Itovebi 3 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Itovebi 3 mg filmtabletta Itovebi 9 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Itovebi 3 mg filmtabletta 3 mg inavolizibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 22 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Itovebi 9 mg filmtabletta 9 mg inavolizibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 66 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Itovebi 3 mg filmtabletta Piros, kerek, domború felületű filmtabletta, egyik oldalán "INA 3" mélynyomású jelzéssel ellátva. Átmérője körülbelül 6 mm. Itovebi 9 mg filmtabletta Rózsaszínű, ovális filmtabletta, egyik oldalán "INA 9" mélynyomású jelzéssel ellátva. Mérete körülbelül 13 mm (hosszúság) × 6 mm (szélesség).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Itovebi palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban, PIK3CA-mutációt hordozó, ösztrogénreceptor (ER)-pozitív, humán epidermalis növekedési faktor-receptor 2- (HER2)-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, a betegség adjuváns endokrin kezelése során vagy annak befejezése után, 12 hónapon belüli kiújulását követően (lásd 5.1 pont).

A korábban (neo)adjuváns CDK4/6-inhibitor-kezelésben részesült betegek esetében legalább 12 hónapnak kell eltelnie a CDK4/6-inhibitorral történő kezelés befejezése és a kiújulás észlelése között. A pre-/perimenopausában lévő nőknél, valamint a férfiaknál az endokrin terápiát luteinizálóhormonfelszabadító hormon (LHRH) -agonistával kell kombinálni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Itovebi-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. A ER-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeket tumor- vagy plazmamintákból származó, egy vagy több PIK3CA-mutáció jelenléte alapján kell Itovebi-kezelésre kiválasztani, aminek kimutatására CE-jelöléssel ellátott, meghatározott rendeltetésű in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel végzett vizsgálat alkalmazandó (lásd 5.1 pont). Ha CE-jelöléssel ellátott IVD eszköz nem áll rendelkezésre, más validált tesztet kell alkalmazni. Abban az esetben, ha a mutáció nem volt kimutatható az egyik mintatípusból, akkor – amennyiben rendelkezésre áll – a másik mintatípust kell vizsgálni. Adagolás Az Itovebi javasolt dózisa naponta egyszer 9 mg szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve. Az Itovebi-t palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban kell alkalmazni. A palbociklib javasolt dózisa 125 mg szájon át, naponta egyszer bevéve, 21 egymást követő napon át, amit 7 kezelés nélküli nap követ a 28 napos teljes ciklusban. A fulvesztrant ajánlott dózisa 500 mg, intramuscularisan adva az 1., 15. és 29. napon, majd ezt követően havonta egyszer. További információkért kérjük olvassa el a palbociklib és a fulvesztrant alkalmazási előírását. A pre-/perimenopausában lévő nők, valamint a férfiak Itovebi-kezelése során LHRH-agonistát is kell alkalmazni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően. A kezelés időtartama A betegek Itovebi-vel történő kezelése a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig javasolt. Késve bevett vagy kimaradt dózisok A betegeket arra kell ösztönözni, hogy a dózisukat minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban vegyék be. Ha az Itovebi egy dózisa kimaradt, az a szokásos bevétel időpontját követő 9 órán belül bevehető. Ha több mint 9 óra eltelt, az aznapi dózist ki kell hagyni. A következő napon az Itovebi-t a szokásos időpontban kell bevenni. Ha a betegnél az Itovebi bevételét követően hányás jelentkezik, akkor aznap már nem szabad további dózist bevennie, és másnap a szokásos időpontban és adagolási rend szerint kell a gyógyszer szedését folytatnia. Dózismódosítás A mellékhatások kezelése érdekében az Itovebi-kezelés átmeneti felfüggesztésére, a dózis csökkentésére és/vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség. A mellékhatásokra vonatkozó ajánlott dóziscsökkentési irányelveket az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: A mellékhatásokra vonatkozó dóziscsökkentési ajánlások

Dózisszint Dózis és adagolási rend

Kezdő dózis 9 mg naponta Első dóziscsökkentés 6 mg naponta

a Második dóziscsökkentés 3 mg naponta

a Az Itovebi-kezelést végleg abba kell hagyni, ha a beteg a napi 3 mg-os dózist sem tolerálja. A betegnek a kezelőorvos által végzett klinikai értékelése alapján lehet az Itovebi dózisát napi maximális 9 mg-os dózisra visszaemelni. A bizonyos mellékhatásokra vonatkozó dózismódosítási útmutatást a 2-4. táblázat foglalja össze. Hyperglykaemia

2. táblázat: Hyperglykaemia esetén szükséges dózismódosítás és kezelés

a

Éhomi vércukorszint Ajánlás

>ULN – 160 mg/dl • Nem szükséges az Itovebi dózisának módosítása. (>ULN – 8,9 mmol/l) • Étrend módosítása (pl. alacsony szénhidráttartalmú étrend) megfontolandó és a megfelelő hidratálás biztosítandó.

• b

Fontolóra kell venni az orális antihyperglykaemiás kezelés elkezdését vagy intenzifikálását olyan betegek esetében, c akiknél fennállnak a hyperglykaemia kockázati tényezői. >160 – 250 mg/dl • Az Itovebi-kezelés megszakítása, amíg az éhomi (>8,9 – 13,9 mmol/l) vércukorszint nem csökken ≤160 mg/dl-es (≤8,9 mmol/l) szintre.

Az antihyperglykaemiás kezelés elkezdése vagy

b intenzifikálása.

Az Itovebi-kezelés folytatása ugyanazon a dózisszinten.
Ha az éhomi vércukorszint megfelelő antihyperglykaemiás

kezelés mellett is >200 – 250 mg/dl (>11,1 – 13,9 mmol/l) szinten marad 7 napon keresztül, javasolt a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel konzultálni. >250 – 500 mg/dl • Az Itovebi-kezelést meg kell szakítani. (>13,9 – 27,8 mmol/l) • Az antihyperglykaemiás kezelés elkezdése vagy b intenzifikálása.

Szükség esetén biztosítson megfelelő hidratálást.
Ha az éhomi vércukorszint 7 napon belül ≤160 mg/dl-re

(≤8,9 mmol/l) csökken, az Itovebi-kezelést az eredeti dózissal kell folytatni.

Ha az éhomi vércukorszint legalább 8 nap alatt csökken

≤160 mg/dl-re (≤8,9 mmol/l), akkor az Itovebi-kezelést eggyel alacsonyabb dózisszint dózisával kell folytatni (lásd

táblázat).

Ha a >250 – 500 mg/dl (>13,9 – 27,8 mmol/l) éhomi

vércukorszint 30 napon belül visszatér, szakítsa meg az Itovebi-kezelést, amíg az éhomi vércukorszint nem csökken ≤160 mg/dl-re (≤8,9 mmol/l). Az Itovebi-kezelést eggyel alacsonyabb dózisszinten kell folytatni (lásd 1. táblázat).

a

Éhomi vércukorszint Ajánlás

>500 mg/dl • Az Itovebi-kezelést meg kell szakítani. (>27,8 mmol/l) • Az antihyperglykaemiás kezelés elkezdése vagy b intenzifikálása.

Fel kell mérni a volumenhiányt és a ketózist, és megfelelő

hidratálást kell végezni.

Ha az éhomi vércukorszint ≤160 mg/dl-re (≤8,9 mmol/l)

csökken, az Itovebi-kezelést eggyel alacsonyabb dózisszinten kell folytatni (lásd 1. táblázat).

Ha az >500 mg/dl (>27,8 mmol/l) éhomi vércukorszint

30 napon belül visszatér, az Itovebi-kezelést végleg abba kell hagyni.

ULN = (upper limit of normal) a normálérték felső határa a A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell az éhomi vércukorszintet. A táblázatban említett éhomi vércukorszintek a CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events – a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) 4.03 verziójának megfelelő hyperglykaemiás fokozatbesorolást tükrözik. b Kezdje el a megfelelő antihyperglykaemiás kezelést, például a metformin, nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT2)-gátlók, inzulinérzékenyítők (mint a tiazolidindionok), dipeptidil peptidáz-4 (DPP-4)-gátlók vagy inzulin alkalmazását, és nézze át a készítmények alkalmazási előírásában az adagolásra, valamint a dózistitrálásra vonatkozó ajánlásokat, továbbá a hyperglykaemia kezelésére vonatkozó hazai protokollt. Az INAVO120 vizsgálatban a metformin volt a javasolt kezdő hatóanyag. Lásd 4.4 és 4.8 pont. c A hyperglykaemia kockázati tényezőit lásd a 4.4 pontban. Stomatitis

3. táblázat: Stomatitis esetén szükséges dózismódosítás és kezelés

a

Fokozat Ajánlás

1-es fokozat • Nem szükséges módosítani az Itovebi dózisát.

Klinikailag indokolt esetben megfelelő gyógyszeres kezelést

kell elkezdeni vagy intenzifikálni (pl. kortikoszteroid-tartalmú szájvíz). 2-es fokozat • Az Itovebi-kezelést fel kell függeszteni mindaddig, ameddig a stomatitis ≤1-es fokozatúra nem javul.

Megfelelő gyógyszeres kezelést kell elkezdeni vagy

intenzifikálni. Az Itovebi-kezelést azonos dózisszinten kell folytatni.

Kiújuló, 2-es fokozatú stomatitis esetén az Itovebi-kezelést fel

kell függeszteni mindaddig, ameddig ≤1-es fokozatúra nem javul, majd az Itovebi-kezelést eggyel alacsonyabb dózisszinten kell folytatni (lásd 1. táblázat). 3-as fokozat • Az Itovebi-kezelést fel kell függeszteni mindaddig, ameddig a stomatitis ≤1. fokozatúra nem javul.

Megfelelő gyógyszeres kezelést kell elkezdeni vagy

intenzifikálni. Az Itovebi-kezelést eggyel alacsonyabb dózisszinten kell folytatni (lásd 1. táblázat). 4-es fokozat • Az Itovebi-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

a A CTCAE 5.0 verziója alapján.

Egyéb mellékhatások

4. táblázat: Egyéb mellékhatások esetén szükséges dózismódosítás és kezelés

a

Fokozat Ajánlás

Minden fokozatra: szupportív terápiát kell kezdeni és monitorozni a beteg állapotát, ahogy klinikailag indokolt. 1-es fokozat • Nem szükséges módosítani az Itovebi dózisát. 2-es fokozat • Amennyiben klinikailag indokolt, mérlegelni kell az Itovebikezelés megszakítását mindaddig, ameddig a mellékhatás ≤1es fokozatúra nem javul.

Az Itovebi-kezelést azonos dózisszinten kell folytatni.

3-as fokozat, első esemény • Az Itovebi-kezelést meg kell szakítani mindaddig, ameddig a mellékhatás ≤1-es fokozatúra nem javul.

Az Itovebi-kezelést a klinikai értékelés alapján, azonos vagy

eggyel alacsonyabb dózisszinten kell folytatni (lásd 1. táblázat). 3-as fokozat, kiújuló • Az Itovebi-kezelést meg kell szakítani mindaddig, ameddig a VAGY mellékhatás ≤1-es fokozatúra nem javul. 4-es fokozat, nem • Az Itovebi-kezelést eggyel alacsonyabb dózisszinten kell folytatni életveszélyes (lásd 1. táblázat).

4-es fokozat, életveszélyes • Az Itovebi-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

a A CTCAE 5.0 verziója alapján. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az Itovebi biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a 65 éves és idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 65 éves és idősebb betegekkel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (30 – <60 ml/perc közötti eGFR-érték a CKD-EPI képlet alapján) az Itovebi ajánlott kezdő dózisa 6 mg naponta egyszer, szájon át adva. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR: 60 – <90 ml/perc) nincs szükség a dózis módosítására. Az Itovebi biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint >ULN – ≤1,5 × ULN, vagy GOT-szint >ULN és összbilirubinszint ≤ULN) nem szükséges a dózis módosítása. Az Itovebi biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja Az Itovebi szájon át alkalmazandó. A tablettákat étkezés közben, vagy attól függetlenül is be lehet venni. A tablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, összetörni, feloldani vagy kettéosztani.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hyperglykaemia Az Itovebi biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták 1-es típusú diabetes mellitusban vagy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, folyamatos antihyperglykaemiás terápiát igénylő betegeknél, mivel ezek a betegek ki voltak zárva az INAVO120 vizsgálatból. Az INAVO120 vizsgálatban összesen egy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő beteg került beválasztásra az Itovebi-karra, amit figyelembe kell venni az Itovebi diabetes mellitusban szenvedő betegeknek való rendelésekor. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében diabetes mellitus szerepel, az Itovebi-kezelés alatt intenzív antihyperglykaemiás kezelésre és gyakoribb éhomi vércukorszint-mérésre lehet szükség. Az Itovebi-kezelést nem szabad megkezdeni addig, ameddig az éhomi vércukorszintet nem állították be. Az Itovebi-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel való konzultációt. Gyakran jelentettek hyperglykaemiát az Itovebi-vel kezelt betegeknél. Előfordultak súlyos hyperglykaemiás esetek, beleértve a halálos szövődményekkel járó ketoacidosist is. Az INAVO120 vizsgálatban a hyperglykaemiát antihyperglykaemiás kezeléssel és az Itovebi dózisának klinikailag indokolt módosításával kezelték (lásd 4.8 pont). A hyperglykaemia mentő kezelésére gyors hatású inzulin alkalmazható. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az Itovebikezelés alatt inzulint kapó betegekre vonatkozóan. Figyelembe kell venni a hyperglykaemia kezelése érdekében alkalmazott antihyperglykaemiás gyógyszerek (pl. inzulin, szulfonilureák) okozta hypoglykaemia lehetőségét, mielőtt az Itovebi-kezelést felfüggesztik vagy abbahagyják. Az Itovebi-kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell a hyperglykaemia jeleiről és tüneteiről (pl.: nagymértékű szomjúságérzet, a szokásosnál gyakoribb vizeletürítés, homályos látás, zavartság, légzési nehézség vagy fogyás melletti megnövekedett étvágy) és, hogy a tünetek megjelenésekor azonnal forduljanak egészségügyi szakemberhez. A kezelés előtt és alatt az optimális hidratálást biztosítani kell. Az Itovebi-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a betegeknél az éhomi vércukorszintet és a HbA1c-értéket (lásd 5. táblázat). A hyperglykaemia kockázatának kitett vagy hyperglykaemiás betegek esetén meg kell fontolni az otthon történő éhomi vércukor-monitorozás bevezetését. A hyperglykaemia kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél mérlegelhető a metforminnal végzett premedikáció. Minden beteget oktatni kell az életmódváltoztatásra (pl.: étrendi változtatások, testmozgás).

5. táblázat: Az éhomi vércukor- és a HbA1c-szint monitorozásának ütemezése

Az éhomi vércukor- és HbA1c-szint monitorozására javasolt időrend,

minden Itovebi-vel kezelt betegnél

Szűréskor, az Az éhomi vércukorszint és a HbA1c-szint mérése és a beteg Itovebi-kezelés vércukorszintjének optimalizálása (lásd a 2. táblázatot).

megkezdése előtt

Az Itovebi-kezelés Az éhomi vércukorszintet az első héten (1 – 7. nap) 3 naponta egyszer, megkezdése után majd a következő 3 héten (8 – 28. nap) hetente egyszer, az azt következő 8 hétben pedig 2 hetente egyszer, majd ezt követően 4 hetente kell * ellenőrizni/megmérnie a betegnek, valamint ha klinikailag indokolt . Megfontolandó az éhomi vércukorszintnek a klinikailag indokoltnál * gyakrabban történő ellenőrzése egészségügyi szakember/a beteg által a hyperglykaemia kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél, például, de 2 nem kizárólag: (pre)diabetes, ≥5,7% HbA1c-szint, ≥30 kg/m BMI-érték és legalább 45 éves életkor, illetve az anamnesisben szereplő gesztációs diabetes vagy a családi anamnesisben szereplő diabetes mellitus. A glükózanyagcsere károsodásának súlyosbodása és az esetleges komplikációk, így a diabéteszes ketoacidózis megelőzése érdekében gyakoribb éhomi vércukorszint-mérés szükséges egyidejű kortikoszteroidkezelés, a kezelés során jelentkező fertőzés vagy egyéb, intenzív vércukorszint-beállítást igénylő betegség esetén. Ezeknél a betegeknél az éhomi vércukorszint mellett a HbA1c-érték és a ketontestek (lehetőleg a vérben mért) monitorozása is javasolt. Az antihyperglykaemiás kezelést szükség szerint el kell kezdeni, vagy módosítani kell (lásd 4.2 pont). A HbA1c-szintet 3 havonta ellenőrizni kell. Ha az Itovebi-kezelés Az éhomi vércukorszintet a klinikailag indokolthoz képest szorosabban *

megkezdése után	kell monitorozni .
hyperglykaemia	A hyperglykaemia súlyossága alapján az Itovebi-kezelés megszakítható, a
alakul ki	dózis csökkenthető vagy a kezelés leállítható a 2. táblázatban leírtak

szerint (lásd 4.2 pont). Az antihyperglykaemiás kezelés ideje alatt az éhomi vércukorszintet legalább hetente egyszer, 8 héten át ellenőrizni kell, majd ezt követően * 2 hetente egyszer, illetve ahogyan klinikailag indokolt .

* A vércukorszint-ellenőrzést mindig az orvos megítélése szerint kell elvégezni, a klinikailag indokolt módon. Stomatitis Itovebi-vel kezelt betegeknél stomatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A stomatitis súlyossága alapján az Itovebi-kezelés megszakítható, a dózis csökkenthető vagy a kezelés véglegesen leállítható (lásd

táblázat).

Az INAVO120 vizsgálatban kortikoszteroid-tartalmú szájvíz alkalmazása volt ajánlott a stomatitis megelőzésére. Az Itovebi-t palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 19,1%-ánál dexametazont, valamint a betegek 1,2%-ánál triamcinolont alkalmaztak profilaktikusan. A betegeknek javasolni kell, hogy a stomatitis első tünetének megjelenésekor kezdjék el az alkoholmentes kortikoszteroidos szájvíz alkalmazását, és kerüljék az alkohol- vagy peroxid-tartalmú szájvizek használatát, mivel ezek súlyosbíthatják az állapotot (lásd 4.8 pont). Meg kell fontolni az étrend módosítását (pl. a fűszeres ételek kerülését).

Alkalmazás korábban CDK4/6-inhibitort kapott betegek esetében Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az Itovebi, palbociklib és fulvesztrant kombinációjának hatásosságáról azoknál a betegeknél, akik korábban neoadjuváns vagy adjuváns kezelés részeként CDK4/6-inhibitort kaptak. Ezeknél a betegeknél a hatásosság alacsonyabb lehet. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. CYP-inhibitorok és -induktorok Klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy az inavolizib döntően nem a CYP enzimrendszeren keresztül metabolizálódik, és a metabolizmus fő útvonala a hidrolízis volt. Ez az inavolizib és a CYP-inhibitorok vagy -induktorok közötti klinikailag releváns interakció alacsony valószínűségére utal. CYP-szubsztrátok In vitro vizsgálatokban az inavolizib indukálta a CYP3A-enzimet, valamint annak időfüggő inhibitora volt. Ezért az inavolizib körültekintéssel alkalmazandó érzékeny, szűk terápiás indexű CYP3A4szubsztrátokkal (pl.: alfentanil, asztemizol, ciszaprid, ciklosporin, kinidin, szirolimusz, takrolimusz), mivel az inavolizib növelheti vagy csökkentheti ezen szubsztrátok szisztémás expozícióját. Ezenkívül az inavolizib in vitro indukálta a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és a CYP2C19 enzimeket. Ezért az inavolizib csak körültekintéssel alkalmazható kombinációban ezen enzimek érzékeny, szűk terápiás indexű szubsztrátjaival (pl. paklitaxel, warfarin, fenitoin, S-mefenitoin), mivel az inavolizib csökkentheti szisztémás expozíciójukat, és ennek következtében csökkentheti hatásosságukat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Nők A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy hatékony, nem hormonális fogamzásgátlást alkalmazzanak az Itovebi-kezelés alatt és az utolsó Itovebi-dózis beadását követő 1 hétig. Férfiak Nem ismert, hogy az inavolizib jelen van-e a spermában. A terhesség alatti potenciális magzati expozíció elkerülése érdekében a fogamzóképes vagy terhes nő partnerrel rendelkező férfi betegeknek óvszert kell használniuk az Itovebi-kezelés alatt és az utolsó Itovebi-dózis beadását követő 1 hétig.

Terhesség A fogamzóképes nőknél a terhességet az Itovebi-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell. A terhes nőket egyértelműen tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatokról. Az inavolizib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Itovebi alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az inavolizib vagy az inavolizib metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Itovebi alkalmazásának ideje alatt és az utolsó dózis alkalmazását követő 1 hétig a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok az inavolizib termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére. Állatokon végzett vizsgálatok eredményei alapján a fogamzóképes nőknél és a nemzőképes férfiaknál az inavolizib befolyásolhatja a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Itovebi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel az Itovebi-kezelés során fáradtságról számoltak be.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Itovebi-kezelésben részesülő betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a hyperglykaemia (59,9%), a stomatitis (51,2%), a hasmenés (48,1%), a thrombocytopenia (48,1%), a fáradtság (37,7%), az anaemia (37%), a hányinger (27,8%), a csökkent étvágy (23,5%), a kiütés (22,8%), a fejfájás (21%), a testtömegcsökkenés (17,3%), a hányás (14,8%), és a húgyúti fertőzés (13%) voltak. Az Itovebi-kezelésben részesülő betegeknél leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások az anaemia (1,9%), a hasmenés (1,2%) és a húgyúti fertőzés (1,2%) voltak. Mellékhatások miatt az Itovebi-kezelést a betegek 3,1%-ánál kellett véglegesen leállítani. Az Itovebikezelés végleges leállításához vezető mellékhatások a hyperglykaemia (1,2%), a stomatitis (0,6%), a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) szintjének emelkedése (0,6%) és a testtömegcsökkenés (0,6%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 6. táblázatban szereplő, MedDRA szervrendszeri kategóriánként felsorolt mellékhatások az INAVO120 III. fázisú, randomizált vizsgálatban részt vevő, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, Itovebi-t palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban kapó 162 betegtől származó adatokon, illetve a forgalomba hozatalt követő felügyelet során gyűjtött adatokon alapulnak. Az elemzés elvégzésekor az Itovebi-kezelés medián időtartama 9,2 hónap volt (0 – 38,8 hónap). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak rangsorolva, és először a leggyakoribb reakciók szerepelnek. Az egyes mellékhatások gyakorisága az alábbi kategóriákba sorolható: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a

gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat: Az Itovebi-kezelésben részesült betegeknél megfigyelt mellékhatások

Itovebi + palbociklib + fulvesztrant

Szervrendszeri kategória n = 162

Mellékhatás Gyakorisági kategória Minden fokozat 3–4-es fokozat

(minden fokozat) (%) (%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Húgyúti fertőzés nagyon gyakori 13 1,2*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Thrombocytopenia nagyon gyakori 48,1 14,2 Anaemia nagyon gyakori 37 6,2*

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

a Hyperglykaemia nagyon gyakori 59,9 5,6* Csökkent étvágy nagyon gyakori 23,5 0 Hypokalaemia nagyon gyakori 16 2,5 Hypocalcaemia gyakori 8,6 1,2*

b Ketoacidosis nem gyakori - -

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás nagyon gyakori 21 0

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemszárazság gyakori 8,6 0

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Stomatitis	nagyon gyakori	51,2	5,6*
Hasmenés	nagyon gyakori	48,1	3,7*
Hányinger	nagyon gyakori	27,8	0,6*
Hasi fájdalom	nagyon gyakori	15,4	0,6*
Hányás	nagyon gyakori	14,8	0,6*

Dysgeusia gyakori 8,6 0 Dyspepsia gyakori 8 0

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

d Kiütés nagyon gyakori 22,8 0 Alopecia nagyon gyakori 18,5 0

e Bőrszárazság nagyon gyakori 13 0

f Dermatitis gyakori 2,5 0 Folliculitis gyakori 1,2 0

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fáradtság nagyon gyakori 37,7 1,9*

Itovebi + palbociklib + fulvesztrant

Szervrendszeri kategória n = 162

Mellékhatás Gyakorisági kategória Minden fokozat 3–4-es fokozat

(minden fokozat) (%) (%)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett glutamát- nagyon gyakori 17,3 3,7* piruvát-transzamináz-szint Testtömegcsökkenés nagyon gyakori 17,3 3,7* Emelkedett inzulinszint a gyakori 6,2 0 vérben

Osztályozás a CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events – a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) 5.0 verziója szerint.

4-es fokozatú eseményt nem észleltek.

a Beleértve a hyperglykaemiát, az emelkedett vércukorszintet, a hyperglykaemiás krízist, az emelkedett glikált szérumfehérjeszinteket, a csökkent glükóztoleranciát, a diabetes mellitust, a 2-es típusú diabetes mellitust és az emelkedett glikozilált hemoglobinszintet.

b A forgalombahozatalt követő felügyelet során jelentett mellékhatás. A gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálatokban Itovebi-vel kezelt betegek teljes száma alapján számított 95%-os konfidenciaintervallum felső határaként becsülték meg.

c Beleértve az aftás fekélyt, a glossitist, a glossodyniát, az ajakfekélyt, a szájnyálkahártya-fekélyt, a nyálkahártya-gyulladást és a stomatitist.

d Beleértve a bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, a maculopapulosus bőrkiütést, a papularis bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést és a pustulosus bőrkiütést.

e Beleértve a száraz bőrt, a bőrrepedéseket, a xerosist és a xerodermát.

f Beleértve a dermatitist, a dermatitis acneiformist és a bullosus dermatitist. Kiválasztott mellékhatások leírása Hyperglykaemia Az INAVO120 vizsgálatban bármely fokozatú hyperglykaemiát az Itovebi-kezelést palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 59,9%-ánál jelentettek; 2-es fokozatú eseményeket a betegek 38,3%-ánál, 3-as fokozatú eseményeket pedig a betegek 5,6%-ánál jelentettek (a CTCAE 5.0 verziója alapján). A hyperglykaemiát tapasztaló betegek között a hyperglykaemiás események első kialakulásának aránya a kezelés első két hónapja alatt volt a legmagasabb és az első megjelenésig eltelt medián időtartam 7 nap volt (tartomány: 2 – 955 nap). 97 betegből, akik az Itovebi-t palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban kapták és hyperglykaemiát tapasztaltak, 74,2%-uk (72/97) kapott antihyperglykaemiás gyógyszereket, beleértve az SGLT2-gátlókat, tiazolidindionokat és DPP-4-gátlókat profilaktikusan vagy a hyperglykaemia kezelése céljából. Minden antihyperglykaemiás kezelésben részesülő beteg kapott metformint monoterápiában vagy más antihyperglykaemiás gyógyszerekkel kombinálva (pl. inzulin, DPP-4-gátlók és szulfonilureák); továbbá 11,3%-uk (11/97) részesült inzulin-kezelésben (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az éhomi vércukorszint >160 mg/dl (>8,9 mmol/l) volt és legalább egy szintet javult (lásd a 2. táblázat) (n=52), a javulásig eltelt medián időtartam 8 nap volt (tartomány: 2 – 43 nap). A hyperglykaemia következtében az Itovebi-kezelést a betegek 27,8%-ánál függesztették fel, az Itovebi dózisát a betegek 2,5%-ánál csökkentették, és a betegek 1,2%-ánál állították le a kezelést.

Stomatitis Stomatitist a palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban adott Ivotebi-kezelésben részesülő betegek 51,2%-ánál jelentettek; 1-es fokozatú eseményt a betegek 32,1%-ánál, 2-es fokozatú eseményt a betegek 13,6%-ánál és 3-as fokozatú eseményt a betegek 5,6%-ánál jelentettek. Azoknál a betegeknél, akik stomatitist tapasztaltak, az első megjelenésig eltelt medián időtartam 13 nap volt (tartomány: 1 – 610 nap). A stomatitis az Itovebi-kezelés felfüggesztéséhez vezetett a betegek 9,9%-ánál, az Itovebi dózisának csökkentéséhez vezetett a betegek 3,7%-ánál és az Itovebi-kezelés leállításához vezetett a betegek 0,6%-ánál. Az Itovebi-t palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 24,1%-ánál dexametazont tartalmazó szájvizet alkalmaztak a stomatitis kezelésére (lásd. 4.4 pont). Hasmenés Hasmenést az Itovebi-t palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 48,1%-ánál jelentettek; 1-es fokozatú eseményeket a betegek 27,8%-ánál, 2-es fokozatú eseményeket a betegek 16,7%-ánál és 3-as fokozatú eseményeket a betegek 3,7%-ánál jelentettek. A hasmenést tapasztaló betegek között az első megjelenésig eltelt medián időtartam 15 nap volt (tartomány:2 – 602 nap). A hasmenés az Itovebi-kezelés felfüggesztéséhez vezetett a betegek 6,8%-ánál, illetve az Itovebi dózisának csökkentéséhez vezetett a betegek 1,2%-ánál, és egyetlen betegnél sem vezetett az Itovebikezelés végleges leállításához. Hasmenés elleni gyógyszereket (pl. loperamidot) az Itovebi-t palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 28,4%-ánál alkalmaztak a tünetek kezelésére. Idősek Az Itovebi biztonságossági elemzése során összehasonlították a 65 éves és annál idősebb betegeket (14,8%) a fiatalabb (85,2%) betegekkel, és az eredmények az Itovebi-dózis módosításának/a kezelés felfüggesztésének gyakoribb előfordulását mutatták az idősebb korcsoportban (79,2% szemben a 68,1%-kal). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az INAVO120 vizsgálatban az Itovebi legnagyobb dózisa 18 mg volt egy betegnél. Ez a véletlen túladagolás egy nap alatt megszűnt és nem tett szükségessé kezelést, illetve nem vezetett a vizsgálati gyógyszerek dózisának módosításához. Túladagolás esetén a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani, és szupportív kezelést kell alkalmazni. Az Itovebi-nek nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, PI3K-gátlók, ATC kód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus Az inavolizib gátolja a foszfatidilinozitol-4,5-biszfoszfát 3-kináz (PI3K) katalitikus alegységét, az alfa izoformájú (p110α; a PIK3CA gén által kódolt) fehérjét. Továbbá az inavolizib elősegíti a mutált p110α lebontását is (mutáns degradátor). A HR-pozitív emlőkarcinómában jellemző a PI3K jelátviteli útvonal szabályozási zavara, amit gyakran az aktiváló PIK3CA-mutációk okoznak. Kettős hatásmechanizmusával az inavolizib gátolja a downstream PI3K útvonal-targetek aktivitását, beleértve az AKT-t (protein-kináz B), ami csökkent sejtproliferációt és az apoptózis indukcióját eredményezi a PIK3CA-mutáns emlőkarcinóma sejtvonalakban. Klinikai hatásosság és biztonságosság Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinóma Az INAVO120 vizsgálat adatai alapján olyan endokrin terápia rezisztens (azaz a betegség az adjuváns endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követő 12 hónapon belül kiújult) betegek tartoznak ide, akik korábban nem kaptak kezelést lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségükre. INAVO120 Az Itovebi hatásosságát palbociklibbel és fulvesztranttal kombinációban, egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték PIK3CA-mutáns, HR-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegeknél, akiknek a betegsége az endokrin adjuváns kezelés alatt vagy annak befejezését követő 12 hónapon belül progrediált (azaz endokrin terápia rezisztens), és akik nem kaptak korábban szisztémás terápiát lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségre. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik előzetesen CDK4/6-inhibitort is tartalmazó (neo)adjuváns endokrin terápiában részesültek és a progressziós esemény a (neo)adjuváns terápia CDK4/6-inhibitort tartalmazó részének befejezése óta több mint 12 hónappal jelentkezett, valamint akiknek a HbA1c-értéke <6%, az éhomi vércukorszintje pedig <126 mg/dl volt. A vizsgálatból kizárták az olyan 1-es típusú diabetes mellitusban vagy 2es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeket, akik a vizsgálat kezdetén folyamatos antihyperglykaemiás terápiát igényeltek; az olyan betegeket, akik korábban fulvesztrant-kezelésben részesültek (kivéve a neoadjuváns kezelés részeként, melynek időtartama ≤6 hónap); valamint olyan betegeket, akik ismert és nem kezelt, vagy aktív (progrediáló, vagy a tünetek kezelésére antikonvulzív szert vagy kortikoszteroidot igénylő) központi idegrendszeri metasztázisban szenvedtek. A PIK3CA-mutációs státuszt prospektív módon határozták meg, vagy a plazmából származó, keringő tumor DNS-ből (ctDNS) egy központi laboratóriumban (87,4%) végzett újgenerációs szekvenálási ® (next generation sequencing, NGS) módszerrel (FoundationOne Liquid CDx teszt vagy TM PredicineCARE ) végzett vizsgálattal; vagy a helyi laboratóriumokban (12,6%), tumorszöveten vagy plazmán végzett különböző, validált polimeráz láncreakció (PCR) vagy az NGS vizsgálatok segítségével.A következő aminosav-pozícióknál jelentkező PIK3CA-mutációt hordozó betegek voltak bevonhatók a vizsgálatba: H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/Y, G1049A/C/D/R/S, E545A/D/G/K/L/Q/R/V, E453A/D/G/K/Q/V, E542A/D/G/K/Q/R/V, K111N/R/E, Q546E/H/K/L/P/R, G106A/D/R/S/V, N345D/H/I/K/S/T/Y, G118D, C420R, R88Q és M1043I/T/V. A vizsgálatba bevont betegek mintáinak mindegyikéből kimutatható volt legalább az egyik féle aminosav-pozíciónál jelentkező, beválasztási PIK3CA-mutáció. ® A központi laboratóriumban végzett FoundationOne Liquid CDx teszt eredményei alapján a leggyakoribb PIK3CA-mutációk a H1047 (n=115; 42,6%), az E545 (n=58; 21,5%) és az E542 (n=39; 14,4%) aminosavaknál található rövid variánsok voltak. 25 betegnél fordult elő olyan minta, ahol

egynél több PIK3CA-mutáció (azaz többszörös PIK3CA-mutáció) volt jelen, míg 33 betegnél ritkább PIK3CA-mutációk fordultak elő. Összesen 325 beteget randomizáltak 1:1 arányban, szájon át adott, napi egyszeri 9 mg Itovebi-vel (n=161) vagy placebóval (n=164), mindkét karon palbociklibbel és fulvesztránttal kombinációban végzett kezelésre, és a kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig végezték. Ezen felül a pre/perimenopauzában lévő nők valamint a férfiak a kezelés alatt LHRH-agonistát kaptak. A randomizációt a zsigeri betegségek jelenléte (van vagy nincs), az endokrin terápia rezisztencia (elsődleges vagy másodlagos) és a földrajzi régió (Észak-Amerika/Nyugat-Európa, Ázsia, egyéb) alapján stratifikálták. A kiinduláskori demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: a medián életkor 54 év (tartomány: 27–79 év, 18,2% volt ≥65 éves); 98,2% nő; 38,2% pre/perimenopauzában; 58,8% fehér bőrű, 38,2% ázsiai, 2,5% ismeretlen, 0,6% fekete bőrű vagy afroamerikai; 6,2% hispán vagy latin; és az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) szerinti teljesítménystátusz: 0 (63,4%) vagy 1 (36,3%). A leggyakrabban alkalmazott adjuváns endokrin terápiák a tamoxifén (56,9%) és az aromatáz-inhibitorok (50,2%) voltak. Három beteg (0,9%) kapott korábban CDK4/6-inhibitor-terápiát. A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási értékei kiegyensúlyozottak és a vizsgálati karok között hasonlók voltak. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél), 1.1-es verziónak megfelelően. A másodlagos hatásossági végpont mérési elemei az alábbiak voltak: a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), a legjobb teljes válasz (best overall response, BOR), a klinikai haszon arány (clinical benefit rate, CBR), a válasz időtartama (duration of response, DOR) és a fájdalom, a fizikai funkció és a szerepvállalási funkció megerősített romlásáig eltelt idő (time to confirmed deterioration, TTCD) valamint a teljes egészségi állapot/egészséggel kapcsolatos életminőség (health-related quality of life, HRQoL). A hatásossági eredményeket a 7. táblázat és az 1. és 2. ábra foglalja össze. A vizsgáló által értékelt PFS eredményeket a kezelési beosztást nem ismerők által végzett független központi értékelésnek (Blinded Independent Central Review, BICR) konzisztens eredményei támasztották alá.

7. táblázat: Az INAVO120 vizsgálatban a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus

emlőcarcinomában szenvedő betegek esetén mutatott hatásossági eredmények

Itovebi+ palbociklib + Placebo + palbociklib +

Hatásossági végpont fulvesztrant fulvesztrant

n = 161 n = 164

a

Vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés

Eseményt mutató betegek 82 (50,9) 113 (68,9) száma, n (%) Medián időtartam, hónapokban 15 (11,3; 20,5) 7,3 (5,6; 9,3) kifejezve (95%-os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,43 (0,32; 0,59) p-érték <0,0001

b,c

Teljes túlélés

Eseményt mutató betegek 72 (44,7) 82 (50) száma, n (%) Medián időtartam, hónapokban 34 (28,4; 44,8) 27 (22,8; 38,7) kifejezve (95%-os CI) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,67 (0,48; 0,94) p-érték 0,0190

Itovebi+ palbociklib + Placebo + palbociklib +

Hatásossági végpont fulvesztrant fulvesztrant

n = 161 n = 164

b,d

Objektív válaszarány

CR-t vagy PR-t mutató betegek 101 (62,7) 46 (28) száma, n (%) 95%-os CI (54,8; 70,2) (21,3; 35,6) p-érték <0,0001 A progressziómentes túlélés valószínűsége

Válasz időtartamab

Medián DOR, hónapokban 19,2 (14,7; 28,3) 11,1 (8,5; 20,2) kifejezve (95%-os CI)

CI=konfidenciaintervallum; CR=teljes válasz; PR=részleges válasz a RECIST 1.1. verzió alapján.Az elsődleges elemzés alapján (klinikai lezárás dátuma 2023. szeptember 29.) b A végső teljes túlélési elemzés alapján. (klinikai lezárás dátuma 2024. november 15.) c A statisztikai szignifikancia előre meghatározott határértéke p <0,0469 volt. d RECIST 1.1. verzió alapján.Az objektív válaszarány (ORR) a vizsgáló által meghatározott azon betegek aránya, akiknél két egymást követő alkalommal ≥4 hetes időközzel CR vagy PR állt fenn.

1. ábra: A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés lokálisan előrehaladott vagy

metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél az INAVO120

vizsgálatban

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

Idő (hónapok)

Placebo+palbociklib+fulvesztrant inavolizib+palbociklib+fulvesztrant Cenzorált

Kockázatnak kitett betegek:

Placebo+palbociklib+fulvesztrant inavolizib+palbociklib+fulvesztrant

Idő (hónapok)

1 ábra: Teljes túlélés lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában

szenvedő betegeknél az INAVO120 vizsgálatban

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Itovebi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőkarcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az inavolizib farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél, valamint lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, PIK3CA-mutációval rendelkező szolid tumorban, többek között emlőrákban szenvedő betegeknél jellemezték, napi 6 mg és 12 mg közötti dózisok szájon át történő adagolása esetén, illetve egészséges önkénteseknél egyszeri 9 mg-os dózis esetén. Az inavolizib farmakokinetikai jellemzői a jóváhagyott ajánlott dózis beadását követően mértani átlagértékként (mértani variációs koefficiens [geo CV]%) kerülnek feltüntetésre, hacsak nincs másképp meghatározva. A populációs farmakokinetikai analízis alapján az inavolizib dinamikus egyensúlyi AUC-értéke 1019 ng×óra/ml (29%), a Cmax-értéke 67 ng/ml (28%) volt. A dinamikus egyensúlyi koncentráció elérése az 5. napra várható. Napi egyszeri 9 mg-os adagolás mellett az akkumulációs arány mértani átlaga körülbelül 2-szeres volt. Felszívódás A maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő (tmax) medián értéke 3 óra (0,5 – 4 óra) volt, az inavolizib napi 9 mg-os dózisának éhgyomorra történő bevételét követően dinamikus egyensúlyi állapotban. Az inavolizib abszolút orális biohasznosulása 76% volt. A táplálék hatása Nem észlelték, hogy a táplálék klinikailag jelentős mértékben befolyásolná az inavolizib expozícióját. Az étkezés utáni állapot és az éhomi állapot összehasonlítása során az AUC 0- 24-érték mértani átlagok aránya (GMR) (90%-os CI) 0,895 (0,737 – 1,09) volt egyszeri dózis után és 0,876 (0,701 – 1,09) a dinamikus egyensúlyi állapotban. A Cmax-érték GMR (90%-os CI) az étkezés utáni állapot és az éhomi

állapot összehasonlításában 0,925 (0,748 – 1,14) volt egyszeri dózis után és 0,910 (0,712 – 1,16) a dinamikus egyensúlyi állapotban. Eloszlás Embernél az inavolizib plazmafehérje kötődése 37%-os, és a vizsgált koncentrációtartományban (0,1 – 10 μM) nem mutatkozott koncentrációfüggőnek. Populációs farmakokinetikai analízis alapján embernél az orálisan alkalmazott inavolizib becsült dinamikus egyensúlyi állapotú megoszlási térfogata 155 l (26%) volt. Biotranszformáció Egészséges önkénteseknél, a radioaktívan jelölt inavolizib egyszeri 9 mg-os dózisának szájon át történő beadását követően az eredeti hatóanyag volt a legjelentősebb, gyógyszerhez kapcsolható vegyület a plazmában és a vizeletben. A metabolizmus fő útvonala a hidrolízis volt. Nem azonosítottak az inavolizib metabolizmusában részt vevő specifikus hidrolizáló enzimeket. Elimináció Egészséges önkénteseknél, a radioaktívan jelölt inavolizib egyszeri 9 mg dózisának szájon át történő beadását követően a teljes beadott mennyiség 48,5%-a volt megtalálható a vizeletben (40,4%-a változatlan formában), további 48%-a pedig a székletben (10,8%-a változatlan formában). Klinikai vizsgálatokban, populációs farmakokinetikai analízis alapján, az inavolizib egyedi eliminációs felezési idejének becsült mértani átlaga 15 óra (24%) volt egyszeri 9 mg-os dózis beadását követően. Az inavolizib teljes clearance-ének becsült értéke 8,8 l/óra (29%). Linearitás/nonlinearitás A korlátozott adatok a vizsgált dózistartományon (6–12 mg) belül dózisarányosságra utalnak az egyszeri dózisú Cmax és AUC0-24, valamint a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0- 24 tekintetében; azonban a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax esetében az adatok aránytalanságra utalnak. Gyógyszerkölcsönhatások Klinikai vizsgálati eredmények alapján az inavolizib döntően nem a CYP enzimrendszeren keresztül metabolizálódik, ami az inavolizib és a CYP-inhibitorok vagy -induktorok közötti klinikailag releváns interakció alacsony valószínűségére utal. Továbbá, in vitro eredmények azt mutatták, hogy az inavolizib nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 enzimeket. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az inavolizib úgy tűnik, hogy nem gátolja a releváns gyógyszer-transzporterek egyikét sem. Továbbá az inavolizib a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátja in vitro. Mindazonáltal, az inavolizib átfogó farmakokinetikai jellemzői alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerinterakció az inavolizib és a P-gp és/vagy a BCRP inhibitorai vagy induktorai között. Különleges betegcsoportok Idősek Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az inavolizib farmakokinetikájában a 65 éves és idősebb, illetve a 65 év alatti betegek között. Az INAVO120 vizsgálatban az Itovebi-t kapó 162 beteg közül 24 beteg volt ≥65 éves.

Vesekárosodás A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az enyhe vesekárosodás nem jelent klinikailag jelentős kovariánst az inavolizib expozícióval kapcsolatban. Enyhe vesekárosodásban (eGFR: 60 – <90 ml/perc) az inavolizib farmakokinetikája hasonló volt a normál vesefunkciójú betegekéhez. Az inavolizib AUC-értéke 73%-kal, Cmax-értéke pedig 11%-kal magasabb volt közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint normál vesefunkciójú betegeknél (eGFR ≥90 ml/perc). A súlyos vesekárosodásnak az inavolizib farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem állapították meg. Májkárosodás A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az enyhe májkárosodás nem jelent klinikailag releváns kovariánst az inavolizib expozícióval kapcsolatban. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint >ULN – ≤1,5 × ULN; vagy GOT-szint >ULN és összbilirubinszint ≤ULN) az inavolizib farmakokinetikája hasonló volt a normál májműködésű betegekéhez. A közepesen súlyos és súlyos májkárosodás hatását az inavolizib farmakokinetikájára nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Genotoxicitás Az inavolizib nem volt mutagén a bakteriális mutagenezis vizsgálatban. Az inavolizib klasztogenitást mutatott in vitro; mindazonáltal patkányoknál végzett mikronukleusz- és „üstökösképződési” vizsgálatok (comet-assay) során a 9 mg-os klinikai dózisnál mért expozíció 16szorosának megfelelő maximálisan tolerálható dózisig (MTD) nem volt bizonyíték az inavolizib által indukált in vivo genotoxicitásra (klasztogenitás, aneugenitás vagy DNS-károsodás). Karcinogenitás Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat inavolizibbel. Fejlődési toxicitás Egy Sprague-Dawley patkányokon végzett embryo-foetalis fejlődési vizsgálat az inavolizibbel kapcsolatos dózisfüggő hatásokat azonosított az embryo-foetalis fejlődésre, beleértve a magzati testtömeg és a placenta súlyának csökkenését, a poszt-implantációs veszteséget, alacsonyabb magzati életképességet és teratogenitást (foetalis externális, visceralis és csontozati malformációk), ahol az anyai expozíció a NOAEL (no observed adverse effect level - megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint) esetében a 9 mg-os klinikai dózis melletti expozíció 0,2-szerese volt. Termékenység Nem végeztek célzottan a fertilitást értékelő vizsgálatokat inavolizibbel. Hím patkányoknál dózisfüggő, a prosztata és az ondóhólyag elsorvadását és a szervek tömegének csökkenését figyelték meg anélkül, hogy a mellékherében és a herékben mikroszkóposan észlelhető ezzel kapcsolatban álló eltérések léptek volna fel (a 9 mg-os klinikai dózis esetén észlelhető expozíció 0,4-szeresének megfelelő ΝΟΑΕL-nél nagyobb expozíció mellett). Ezek az eltérések reverzibilisek voltak. Hím kutyáknál 4 hetes adagolást követően (a 9 mg-os klinikai dózis esetén észlelhető expozíció ≥2-szeresénél) a herékben lévő tubulus seminifer-tartalmának és a multinucleált spermatidáknak a fokális vizsgálatát, valamint a mellékhere hámjának degenerációját/nekrózisát figyelték meg. 3 hónapos adagolást követően, 9 mg-os klinikai dózis esetén észlelt expozíció legfeljebb 1,2-szerese esetén az összspermiumszám reverzibilis csökkenését figyelték meg, a 9 mg-os klinikai dózis expozíciójának 0,4-szeresével megegyező NOAEL mellett, ugyanakkor nem figyeltek

meg inavolizibbel kapcsolatos mikroszkóposan észlelhető elváltozásokat a herékben vagy mellékherékben, illetve nem észleltek hatást a sperma koncentrációjára, motilitására vagy morfológiájára. Nőstény patkányokaáln a méh és a hüvely minimális vagy enyhe atrófiája, a petefészek tüszőinek csökkenése és az oestrus-ciklus megszakadására/megváltozására utaló jelenségeket észleltek (a 9 mgos klinikai dózis esetén észlelt expozíciós szint ≥1,2-szeresénél) a 9 mg-os klinikai dózis esetén tapasztalt expozíciós szint 0,5-szörösének megfelelő NOAEL érték mellett. Ezeket a jelenségeket a 4 hetes toxicitási vizsgálatban a gyógyulási időszakot követően nem észlelték. A gyógyulást nem értékelték a patkányokkal végzett 3 hónapos vizsgálatban. Egyéb Klinikai vizsgálatok során nem észlelt, de állatokon végzett vizsgálatokban a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteken megfigyelt mellékhatások közé tartozott a kutyáknál jelentkező gyulladások és a patkányoknál észlelt szemlencse-degeneráció, melyek esetlegesen klinikai jelentőséggel bírhatnak. A gyulladás megfelel a PI3K-gátlás várt farmakológiai hatásainak, és általában dózisfüggő és reverzibilis volt. A szemlencse néhány patkánynál megfigyelt minimális rostdegenerációját (a 9 mg-os klinikai dózis esetén megfigyelt expozíció ≥3,6-szorosa) irreverzibilisnek találták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Itovebi 3 mg és 9 mg tablettamag laktóz-monohidrát magnézium-sztearát (E 470b) mikrokristályos cellulóz (E 460) karboximetilkeményítő-nátrium Itovebi 3 mg filmbevonat részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E 171) makrogol talkum (E 553b) vörös vas-oxid (E 172) Itovebi 9 mg filmbevonat részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E 171) makrogol talkum (E 553b) vörös vas-oxid (E 172) sárga vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 × 1 db filmtablettát tartalmaz Al/Al (alumínium/alumínium) adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozba csomagolva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1942/001 EU/1/25/1942/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. július 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.