1. A GYÓGYSZER NEVE

Ivabradine JensonR 5 mg filmtabletta Ivabradine JensonR 7,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ivabradine JensonR 5 mg filmtabletta n 5 mg ivabradin filmtablettánként (hidroklorid só formájában). ű

I z

smert hatású segédanyag: s 36,73 mg laktóz (vízmentes formában) filmtablettánként. g

e

Ivabradine JensonR 7,5 mg filmtabletta m 7,5 mg ivabradin filmtablettánként (hidroklorid só formájában).

I e

smert hatású segédanyag: y 55,09 mg laktóz (vízmentes formában) filmtablettánként. l

é

A d

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

g

n

3. GYÓGYSZERFORMA e

Filmtabletta. ta

a

Ivabradine JensonR 5 mg filmtabletta z Rózsaszín, ovális alakú, mindkét oldalán domború, otörővonallal ellátott, hozzávetőlegesen 7,9 mm × 4,15 mm nagyságú filmbevonatú tabl ethta, egyik oldalán „I 5”, a másik oldalán „M” mélynyomással. a

A tabletta egyenlő adagokra osztható. m

Ivabradine JensonR 7,5 mg filmtaabletta Rózsaszín, kerek, lekerekített sgzélű, mindkét oldalán domború, hozzávetőlegesen 6,65 mm átmérőjű filmbevonatú tabletta, egyik orldalán „I 7”, a másik oldalán „M” mélynyomással.

4. KLINIKAI JeELLEMZŐK

z

4 s

.1 Terápiyás javallatok

g

Krónikuós stabil angina pectoris tüneti kezelése Az ivaybradin krónikus, stabil angina pectoris tüneti kezelésére javallott koszorúér-betegségben

s g

z envedő felnőtteknél, normális szinuszritmus és szívfrekvencia ≥ 70/perc fennállása esetén. Az Aivabradin javallott:

• olyan felnőttek számára, akiknél a béta-blokkolók alkalmazása ellenjavallt vagy nem tolerálják

azt,

• vagy béta-blokkolókkal kombinációban olyan betegeknél, akik optimális béta-blokkoló adaggal

nem tünetmentesíthetők.

Krónikus szívelégtelenség kezelése Az ivabradin szisztolés diszfunkcióval társuló, NYHA II-IV stádiumú, krónikus szívelégtelenségben szenvedő olyan betegeknél javallott, akiknek szinuszritmusuk van, és akiknek a szívfrekvenciája ≥ 75/perc, béta-blokkolóval folytatott kezelést is tartalmazó standard kezeléssel kombinálva, vagy olyan esetekben, amikor a béta-blokkolók alkalmazása ellenjavallt vagy a beteg nem tolerálja azt (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás t

n

Az eltérő adagok biztosításához 5 mg, illetve 7,5 mg ivabradint tartalmazó filmtabletta áll ű

r z

endelkezésre. s

g

Krónikus, stabil angina pectoris tüneti kezelése e Ajánlatos, hogy a kezelés megkezdése vagy a dózis beállítása olyan helyen történjen, ahmol lehetőség van a szívfrekvencia sorozatos ellenőrzésére, EKG vagy 24 órás ambuláns monitorozá s elvégzésére.

A e

z ivabradin kezdő dózisa nem haladhatja meg a napi kétszer 5 mg-ot 75 évesnél yfiatalabb betegek esetében. Három-négyhetes kezelés után, amennyiben a betegnek továbbra is tünletei vannak, a kezdő

a é

dag jól tolerálható, és a nyugalmi szívfrekvencia 60/perc fölött marad, az addag megemelhető a következő magasabb dózisra azoknál a betegeknél, akik naponta kétszer 2e,5 mg-ot vagy kétszer 5 mgot szedtek. A fenntartó adag nem haladhatja meg a napi kétszer 7,5 mgg-ot.

n

Amennyiben az angina tünetei nem javulnak a kezelés megkezdé seét követő három hónapon belül, az ivabradin-kezelést meg kell szakítani. li Továbbá meg kell fontolni a kezelés megszakítását, ha csakt amérsékelt tüneti válasz mutatkozik, és ha három hónapon belül a nyugalmi szívfrekvencia nem csöakken klinikailag jelentős mértékben. Amennyiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvenciaz tartósan 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket észlel magán, opéldául szédülést, fáradtságérzést vagy alacsony vérnyomást tapasztal, az adagot titrálással csökk ehnteni kell, beleértve a legalacsonyabb, napi kétszer 2,5 mg-os dózisig (fél 5 mg-os tabletta, naponata kétszer). A dóziscsökkentés után a szívfrekvenciát monitorozni kell. A kezelést meg kell szakbítani, ha tartósan fennáll az 50/percnél kisebb szívfrekvencia vagy a bradycardia tünetei az adag csökmkentése ellenére sem múlnak el.

Krónikus szívelégtelenség kezeléase A kezelést csak stabil szíveléggtelenség esetén szabad megkezdeni. Ajánlatos, hogy a kezelőorvos jártas legyen a krónikus szívelégtelrenség kezelésében.

A o

z ivabradin szokásos ja vfasolt kezdő dózisa napi kétszer 5 mg. Kéthetes kezelés után, ha a nyugalmi szívfrekvencia tartósanr 60/perc fölött van, az adag napi kétszer 7,5 mg-ra növelhető, illetve ha a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50/perc alá csökken vagy a beteg bradycardiával összefüggő tüneteket észlel mzagán, például szédülést, fáradtságot vagy alacsony vérnyomást, akkor napi kétszer

2 s

,5 mg-ra csöykkenthető (fél 5 mg-os tabletta, naponta kétszer). Amennyibegn a szívfrekvencia 50-60/perc között van, a napi kétszer 5 mg-os adagot fenn kell tartani. Amennyóiben a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycyardiával összefüggő tüneteket észlel magán, a naponta kétszer 7,5 vagy 5 mg-ot szedő

b g

e tegeknél az adagot titrálással a következő alacsonyabb adagra kell csökkenteni. Ha a nyugalmi Aszívfrekvencia tartósan 60/perc fölé emelkedik, akkor a napi kétszer 2,5 vagy 5 mg-ot szedő betegeknél az adagot titrálással a következő magasabb adagra kell emelni. A kezelést meg kell szakítani, ha az 50/percnél kisebb szívfrekvencia tartósan fennáll vagy a bradycardia tünetei nem múlnak el (lásd 4.4 pont).

Különleges populáció Idős betegek A 75 éves vagy idősebb korosztályban megfontolandó a kisebb kezdő adag (naponta kétszer 2,5 mg, tehát naponta kétszer fél 5 mg-os tabletta), majd szükség esetén az adag titrálással növelhető. Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél 15 ml/perc feletti kreatinin-clearance mellett nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Nem áll rendelkezésre adat a 15 ml/perc alatti kreatinin-clearance-ű betegekről. Ebben a populációban t az ivabradint óvatosan kell alkalmazni. n

ű

M z

ájkárosodás s Enyhe májkárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. A közepesen súlyos májkárogsodásban szenvedő betegek ivabradin kezelésekor óvatosan kell eljárni. Ellenjavallt az ivabradin alkaelmazása súlyos májműködési elégtelenségben, mivel ezt a betegpopulációt nem vizsgálták, és felmtehetően jelentősen növekszik a gyógyszer szisztémás expozíciója (lásd 4.3 és 5.2 pont).

e

G ly

yermekek és serdülők é Az ivabradin biztonságosságát és hatásosságát a krónikus szívelégtelenség kdezelésére vonatkozóan 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. e A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontokban talgálható, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. n

e

Az alkalmazás módja li

ta

A tablettát szájon át kell szedni, naponta két alkalommala, reggel és este, étkezés közben (lásd 5.2 pont).

z

4.3 Ellenjavallatok o

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1a pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység; b

• 70/perc alatti nyugalmi szívfrekvmencia a kezelés előtt;
• Kardiogén sokk; lo

-	Akut myocardialis infarctuas;
-	Súlyos hipotenzió (< 90g/50 Hgmm);
-	Súlyos májelégtelenségr;

- o

Sick sinus szindró mfa;

• Sinoatrialis blokrk;
• Instabil vagy eakut szívelégtelenség;

- z

Pacemakser-függőség (a szívfrekvenciát kizárólag a pacemaker tartja fenn);

-	Instabiyl angina pectoris;
-	Harmgadfokú AV-blokk;
-	Aó citokróm P450 3A4-rendszer erős gátlószereivel való kombináció, mint az azol típusú

ygombaellenes szerek (ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumok (klaritromicin,

ge

ritromicin per os, jozamicin, telitromicin), HIV-proteáz-inhibitorok (nelfinavir, ritonavir) és A nefazodon (lásd 4.5 és 5.2 pont);

-	Kombináció verapamillal vagy diltiazemmel, amik a CYP3A4 mérsékelt gátlói, és
-	szívfrekvencia-csökkentő hatással rendelkeznek (lásd 4.5 pont);
-	Terhesség, szoptatás és megfelelő fogamzásgátló módszert nem alkalmazó fogamzóképes korú

nők (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Különleges figyelmeztetések A klinikai kimenetelre vonatkozó jótékony hatás hiánya szimptómás krónikus stabil angina pectorisban szenvedő betegek esetében Krónikus stabil angina pectoris esetén az ivabradin csak tüneti terápiaként javallt, mert az ivabradinnak nincs a kardiovaszkuláris kimenetelt (pl. szívinfarktus, kardiovaszkuláris halál) befolyásoló jótékony hatása (lásd 5.1 pont).

Szívfrekvencia mérése n Mivel a szívfrekvencia jelentős ingadozást mutathat egy adott időszak során, az ivabradin-kezelés ű

m z

egkezdése előtt, illetve a már ivabradin-kezelés alatt álló betegek esetében a dózismódosítás s felmerülésekor a nyugalmi szívfrekvencia meghatározása érdekében többszöri szívfrekvencia-gmérésre, EKG-ra vagy 24 órás ambuláns monitorozásra van szükség. Ugyanez vonatkozik azokra a beetegekre is, akiknek a szívfrekvenciája alacsony, különösen akkor, amikor a szívfrekvencia 50/perc malá esik, vagy dóziscsökkentés után (lásd 4.2 pont).

e

S ly

zívritmuszavarok é Az ivabradin nem hatékony a szívritmuszavarok kezelésében vagy prevencidójában, és valószínűleg elveszíti hatását, amikor tachyarrhythmia (például kamrai vagy supraventericularis tachycardia) áll fenn. Az ivabradin alkalmazása tehát nem javallt pitvarfibrillációban vagy eggyéb – a szinuszcsomó megfelelő működését befolyásoló – szívritmuszavar fennállásakor. n Az ivabradinnal kezelt betegeknél a pitvarfibrilláció kialakulásán aek kockázata fokozott (lásd 4.8 pont). A pitvarfibrilláció gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiketl piárhuzamosan amiodaronnal vagy potens I. osztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezeltekt. aAz ivabradinnal kezelt betegek rendszeres klinikai ellenőrzése ajánlott pitvarfibrilláció (tartós vagya paroxizmális) fellépésének irányába, és EKG monitorozást is végezni kell, amennyiben az klinikailazg indokolt (pl. súlyosbodó angina, palpitatio vagy szabálytalan pulzus esetén). o A betegeket tájékoztatni kell a pitvarfibrilláció j ehleiről és tüneteiről, valamint tanácsolni kell nekik, hogy ezek észlelésekor lépjenek kapcsolatba akezelőorvosukkal. Amennyiben pitvarfibrilláció alakul ki a kebzelés ideje alatt, újra alaposan át kell gondolni az ivabradinkezelés folytatásának haszon/kockázat megyensúlyát. Azokat a krónikus szívelégtelenséglboen szenvedő betegeket, akiknek kamrai vezetési zavaruk (bal vagy jobb Tawara-szár blokk) vagy kaamrai aszinkróniájuk van, szoros megfigyelés alatt kell tartani.

g

Alkalmazás másodfokú AV-blrokk esetén

M o

ásodfokú AV-blokkba nf szenvedő betegeknél nem javallt az ivabradin alkalmazása.

Alkalmazás alacsoney szívfrekvencia esetén Ivabradin–kezelész nem indítható, ha a terápia megkezdése előtti nyugalmi szívfrekvencia nem éri el a

7 s

0/percet (lásyd 4.3 pont). Amennyibegn a kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia tartósan 50/perc alá csökken, vagy a beteg bradycaródiával összefüggő tüneteket észlel magán, például szédülést, fáradtságérzést, vagy alacsony vérnyoymást tapasztal az adagot titrálással csökkenteni kell, vagy a kezelést meg kell szakítani, ha

t g

ar tósan fennáll az 50/percnél kisebb szívfrekvencia vagy a bradycardia tünetei nem múlnak el (lásd A4.2 pont). Kalciumcsatorna-blokkolókkal való kombináció Ellenjavallt az ivabradin együttes alkalmazása a szívfrekvenciát csökkentő kalcium-antagonistákkal, mint a verapamil vagy a diltiazem (lásd 4.3 és 4.5 pont). Nem merült fel biztonságosságot érintő kérdés az ivabradin nitrátokkal vagy dihidropiridin típusú kalcium-antagonistákkal pl. amlodipinnel való kombinálásakor. Dihidropiridin típusú kalcium-antagonistákkal való együttadáskor nem állapították meg az ivabradin additív hatékonyságát (lásd 5.1 pont).

Krónikus szívelégtelenség Az ivabradin-kezelés csak akkor kerülhet szóba, ha a szívelégtelenség stabil. Mivel ebben a populációban csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, NYHA IV. stádiumú krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az ivabradint fokozott körültekintéssel kell alkalmazni. Stroke Közvetlenül stroke után nem javasolt az ivabradin adása, mivel az ilyen helyzetre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vizuális funkciók t Az ivabradin befolyásolja a retina működését (lásd 5.1 pont). Nincs bizonyíték az ivabradin-kezelés n retinára gyakorolt toxikus hatására, de egy évnél hosszabb ivabradin-kezelés hatásai a retina ű

m z

űködésére jelenleg nem ismertek.. Ha bármilyen váratlan látásromlás lép fel, mérlegelni kell a s kezelés abbahagyását. Retinitis pigmentosa esetén óvatosan kell alkalmazni. g

e

Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések m

A e

lacsony vérnyomású betegek y Az enyhe- és a közepes fokú hipotenziós betegekre vonatkozó adatok korlátozottl számban állnak

r é

endelkezésre, ezért az ivabradint az ilyen betegeknél óvatosan kell alkalmadzni. Az ivabradin alkalmazása súlyos hipotenzió (vérnyomás < 90 /50 Hgmm) esetén ellenjeavallt (lásd 4.3 pont).

g

Pitvarfibrilláció – szívritmuszavarok n Nincs rá bizonyíték, hogy (súlyos) bradycardia alakulna ki a szin ueszritmus visszatérésekor, ha az ivabradinnal kezelt betegnél gyógyszeres kardioverziót kezdemliényeznek. Kiterjedt adatok hiányában azonban az ivabradin utolsó bevételét követő 24 órában a nteam sürgős elektromos kardioverzió végzése megfontolandó. a

z

Alkalmazás örökletes QT-szindrómában vagy a QT-ointervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén Az ivabradin alkalmazását örökletes QT-szindró mhában vagy a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek adása esetén kerülni kell (lásd 4a.5 pont). Ha a kombináció alkalmazása szükségesnek tűnik, a beteg kardiológiai állapotának szorbos követésére van szükség. A szívfrekvencia ivabradin által okozotmt csökkenésével a QT-megnyúlás fokozódhat, amely súlyos ritmuszavarokat, különösen torsadelso de pointes arrhythmiát válthat ki.

a

Magas vérnyomásban szenvedgő betegek, akiknél módosítani kell a vérnyomáscsökkentő kezelést A SHIFT-vizsgálatban az ivarbradinnal kezelt csoportban gyakrabban (7,1%) fordultak elő magas vérnyomással járó epizó dfok, mint a placebóval kezelt csoportban (6,1%). Ezek az epizódok legtöbbször röviddel ar vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása után jelentkeztek, átmenetiek voltak, és nem befolyásoltáek az ivabradin terápiás hatását. Ivabradinnal kezelt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegekz vérnyomáscsökkentő kezelésének változtatásakor a vérnyomást kellő időközönként

m s

onitorozni kyell (lásd 4.8 pont).

g

Segédanóyagok Mively a tabletta laktózt tartalmaz, a ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, a lapp-laktázhiányban

v g

a gy glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek ezt a gyógyszert nem szedhetik.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiás kölcsönhatások Nem javasolt az együttes alkalmazás A QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek

• A QT-intervallumot megnyújtó kardiovaszkuláris gyógyszerek (pl. kinidin, dizopiramid,

bepridil, szotalol, ibutilid, amiodaron).

• A QT-intervallumot megnyújtó nem kardiovaszkuláris gyógyszerek (pl. pimozid, zipraszidon,

szertindol, meflokvin, halofantrin, pentamidin, ciszaprid, intravénás eritromicin). Óvatos együttes alkalmazás lehetséges Kálium-ürítő diuretikumok (tiazid diuretikumok és kacs-diuretikumok): a hypokalaemia növelheti a ritmuszavar kockázatát. Mivel az ivabradin bradycardiát okozhat, a hypokalaemia és a bradycardia következményes kombinációja súlyos ritmuszavarok kialakulására hajlamosít, különösen a hosszú QTszindrómás betegeknél, függetlenül attól, hogy az veleszületett vagy gyógyszer-indukálta. Farmakokinetikai kölcsönhatások t

n

Citokróm P450 3A4 (CYP3A4) ű

A z

z ivabradint kizárólag a CYP3A4 enzim metabolizálja, és ez nagyon gyenge gátlója ennek a s citokrómnak. Kimutatták, hogy az ivabradin a CYP3A4 más szubsztrátjainak (gyenge, közepegs erősségű vagy erős inhibitorainak) metabolizmusát, plazmakoncentrációját nem befolyásoljea. A CYP3A4 gátlói és indukálói azonban hajlamosak kölcsönhatásba lépni az ivabradinnal éms klinikailag jelentős mértékben befolyásolni annak metabolizmusát és farmakokinetikáját. A gyógy szerek

k e

ölcsönhatását értékelő vizsgálatok megállapították, hogy a CYP3A4-gátlók növeylik az ivabradin plazmakoncentrációját, míg a CYP3A4 indukálói csökkentik azt. Az ivabradin nalgyobb

p é

lazmakoncentrációi növelhetik a súlyos bradycardia kialakulásának kockázdatát (lásd 4.4 pont).

e

Együttes alkalmazása ellenjavallt g A CYP3A4 erős gátlóinak, mint az azol típusú gombaellenes szerek n(ketokonazol, itrakonazol), makrolid antibiotikumok (klaritromicin, eritromicin per os, jozam eicin, telitromicin), HIV-proteázinhibitorok (nelfinavir, ritonavir) és nefazodon egyidejű alkalmliazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az erős CYP3A4-gátló ketokonazol (200 mg naponta egyszer)t aés jozamicin (1 g, naponta kétszer) 7-8 szorosára növeli az ivabradin átlagos plazmakoncentráciaóját.

z

Mérsékelten erős CYP3A4 gátlók: a specifikus kölcosönhatásokat elemző, egészséges önkénteseken és betegeken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy ahz ivabradin kombinálása a szívfrekvenciát csökkentő diltiazemmel vagy verapamillal növeli a szervaezet ivabradin expozícióját (az AUC 2-3 szoros növekedését eredményezi) és 5/perccel tovbább csökkenti a szívfrekvenciát. Az ivabradin együttes alkalmazása ezekkel a gyógyszerekkel mellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Együttes alkalmazása nem ajánloatt Grépfrútlé: az ivabradin expozgíciója kétszeresére növekedett grépfrútlével történő együttes alkalmazást követően. Emiatt a grépfrútlér fogyasztását kerülni kell.

Ó

vatos együttes alkalmrazás lehetséges

• A CYP3A4 meérsékelt erősségű gátlói: az ivabradin és a CYP3A4 egyéb mérsékelt erősségű

gátlói (pl. flzukonazol) együttes adása megfontolható, napi kétszer 2,5 mg-os kezdő adag

a s

lkalmyazása és 70/perc feletti nyugalmi szívfrekvencia esetén, a szívfrekvencia

• A CYgP3A4 indukálói: A CYP3A4 indukálói (pl. rifampicin, barbiturátok, fenitoin, Hypericum

peórforatum [orbáncfű]) csökkentik a szervezet ivabradin-expozícióját és a gyógyszer aktivitását. yA CYP3A4 indukálóinak egyidejű alkalmazásakor az ivabradin dózisának módosítására lehet

gs

zükség. Az ivabradin napi kétszer 10 mg-os adagjának orbáncfűvel való kombinálásakor az A ivabradin AUC-értékének felére csökkenését állapították meg. Az ivabradin kezelés idején ezért korlátozni kell az orbáncfű alkalmazását.

Az együttes alkalmazás egyéb formái A specifikus gyógyszerkölcsönhatásokat elemző vizsgálatok nem mutattak ki az ivabradin farmakokinetikáját és farmakodinamikáját klinikailag jelentős mértékben befolyásoló hatásokat a következő gyógyszerek egyidejű adásakor: protonpumpa-gátlók (omeprazol, lanzoprazol), szildenafil, HMG CoA-reduktáz-gátlók (szimvasztatin), dihidropiridin típusú kalcium-antagonisták (amlodipin, lacidipin), digoxin és warfarin. Ezen felül az ivabradinnak nem volt klinikailag jelentős hatása a szimvasztatin, az amlodipin és a lacidipin farmakokinetikájára, a digoxin és a warfarin farmakokinetikájára és farmakodinamikájára, valamint az aszpirin farmakodinamikájára. A pivotális, fázis-III klinikai vizsgálatokban az alábbi gyógyszereket rutinszerűen kombinálták az ivabradinnal anélkül, hogy a biztonságosságot megkérdőjelező bizonyítékot találtak volna: angiotenzin t konvertáló enzim inhibitorok, angiotenzin II-antagonisták, béta-blokkolók, diuretikumok, n antialdoszteronok, rövid- és hosszú hatású nitrátok, HMG CoA-reduktáz-gátlók, fibrátok, ű

p z

rotonpumpa-gátlók, orális antidiabetikumok, aszpirin és egyéb trombocita-aggregáció-gátló s gyógyszerek. g

e

Gyermekek és serdülők m Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

e

4 ly

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás é

Fogamzóképes nők e A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt megfelelő fogamzásgátló módsgzert kell alkalmazniuk (lásd 4.3 pont). n

e

Terhesség li Az ivabradin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetébetna korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. a Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. zEzen kísérletek során embriotoxikus és teratogén hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). A potenciális ohumán kockázat ismeretlen. Emiatt az ivabradin adása terhesség idején ellenjavallt (lásd 4.3 pont )h.

a

Szoptatás b Az állatkísérleti adatok szerint az ivabrmadin kiválasztódik az anyatejjel. Emiatt az ivabradin adása szoptatás idején ellenjavallt (lásd 4.l3o pont). Azoknak a nőknek, akiknek ivabradin-kezelésre van szükségük, abba kell hagyniuk a aszoptatást, és más módszert kell választaniuk csecsemőjük táplálására.

g

Termékenység r

Á o

llatkísérletekben nem igfazoltak a hím vagy nőstény termékenységre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). r

e

4.7 A készítmézny hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

s

A y

z ivabradgin gépjárművezetői képességeket befolyásoló hatását értékelő, egészséges önkénteseken végzett, óspecifikus vizsgálatok során nem tapasztalták a gépjárművezetői képesség megváltozását. Mindayzonáltal, a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint előfordultak esetek, amikor látási

t g

ün etek miatt károsodtak a vezetési képességek. Az ivabradin átmeneti fényfelvillanási jelenséget – Anagyrészt foszféneket – válthat ki (lásd 4.8 pont). Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor az ilyen fényfelvillanási jelenség előfordulására számítani kell, különösen éjszakai vezetéskor, amikor a fényerősség hirtelen megváltozhat. Az ivabradin nem befolyásolja a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ivabradin hatásait klinikai vizsgálatok közel 45 000 résztvevőjén tanulmányozták.

Az ivabradin leggyakoribb mellékhatásai, a fényfelvillanási jelenségek (foszfének) és a bradycardia, dózisfüggők és összefüggésben állnak a gyógyszer farmakológiai hatásaival. Mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatok során a következő mellékhatásokat jelentették, melyek az egyes gyakorisági kategóriákon belül csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 -< 1/100); ritka (≥ 1/10 000 -< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés t Vérképzőszervi és Nem gyakori Eosinophilia n

n ű

yirokrendszeri betegségek és z tünetek s Anyagcsere- és táplálkozási Nem gyakori Hyperuricaemia g betegségek és tünetek e Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás, általában a kezel éms első tünetek hónapjában. e Szédülés, feltehetőelny a bradycardiával összefüggésben. é Nem gyakori* Ájulás, feltehetdően a bradycardiával összefüggésbeen Szembetegségek és szemészeti Nagyon gyakori Fényfelvilglanási jelenségek (foszfének) tünetek Gyakori Homálynos látás

N e

em gyakori* Dipi lopia Llátáskárosodás

A a

fül és az egyensúly-érzékelő Nem gyakori t Vertigo szerv betegségei és tünetei a

S z

zívbetegségek és a szívvel Gyakori o Bradycardia kapcsolatos tünetek h Elsőfokú AV-blokk (megnyúlt PQ távolság az EKG-n)

a K

b amrai extrasystolék Pitvarfibrilláció Noem gyakori Palpitatio, supraventricularis l extrasystolék aNagyon ritka II. fokú AV-blokk, III. fokú AV-blokk

g S

r ick Sinus szindróma Érbetegségek és tünetek fo Gyakori Kontrollálatlan vérnyomás r Nem gyakori* Hypotensio, feltehetően a bradycardiával e összefüggésben Légzőrendszeri, mzellkasi és Nem gyakori Nehézlégzés

m s

ediastinalisy betegségek és tünetek g Emésztőórendszeri betegségek és Nem gyakori Hányinger tüneteyk Székrekedés g Hasmenés A Hasi fájdalom* A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori* Angiooedema betegségei és tünetei Bőrkiütés Ritka* Erythema Pruritus Urticaria A csont- és izomrendszer, Nem gyakori Izomgörcsök valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Szervrendszer Gyakoriság Preferált kifejezés Általános tünetek, az Nem gyakori* Gyengeség, feltehetően a bradycardiával alkalmazás helyén fellépő összefüggésben reakciók Fáradtság, feltehetően a bradycardiával összefüggésben Ritka* Rosszullét, feltehetően a bradycardiával összefüggésben Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben vizsgálatok eredményei QT-szakasz megnyúlása az EKG-n *A spontán jelentésekből származó nemkívánatos események gyakorisága a klinikai vizsgálatokból t

s n

zámolva ű

z

Kiemelt mellékhatások leírása s Fényfelvillanási jelenségeket (foszfének) jelentettek a betegek 14,5%-ánál, leírása szerint átmegneti, erős fényhatás a látótér körülírt területén. Kiváltó okként rendszerint a fényerősség hirtelen eváltozása szerepel. A foszféneket fényudvarként, széteső képekként (stroboszkóp- vagy kaleidos zmkóp-szerű hatás), élénk, színes fényekként vagy többszörös képekként (retina perzisztencia) is eleírhatják. A foszfének első jelentkezése általában a kezelés első két hónapjára tehető, majd a ljeylenség ismétlődően visszatérhet. A foszfének erősségét enyhe vagy közepes intenzitásúnak írták leé. A kezelés alatt vagy után a foszfének minden esetben megszűntek, nagy részük (77,5%) már a kedzelés alatt. A foszfének miatt a betegek kevesebb, mint 1%-a változtatta meg napi életvitelét vagye hagyta abba a kezelést.

g

Bradycardiát a kezeltek 3,3%-ánál, különösen a kezelés első 2-3 hónapjában jelentettek. A betegek 0,5%-ánál súlyos bradycardiát észleltek, 40/perc vagy ez alatti sz íevfrekvenciával.

A SIGNIFY vizsgálatban az ivabradinos csoportban 5,3%-tban, míg a placebo-csoportban 3,8%-ban észleltek pitvarfibrillációt. Az összes, legalább három hóanapig tartó Fázis II/III-as kettős vak kontrollált vizsgálatban részt vett több mint 40 000 bezteg adatainak együttes elemzése során a pitvarfibrilláció előfordulási gyakorisága 4,86% volot az ivabradinnal kezelt betegek körében,

ö h

sszehasonlítva a kontroll betegek körében muta tkozó 4,08%-kal, ami alapján a relatív hazárd 1,26, 95% CI [1,15-1,39]. a

Feltételezett mellékhatások bejelentésem A gyógyszer engedélyezését követőleon lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyóagyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. rg Az egészségügyi szakembeoreket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbe nf található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4 e

.9 Túladagolázs

s

Tünetek y A túladagoglás súlyos és tartós bradycardia kialakulásához vezethet (lásd 4.8 pont).

K y

ezgelés A súlyos bradycardiát arra specializálódott osztályon, tünetileg kell kezelni. Amennyiben a Abradycardiát rossz hemodinamikai tolerancia kíséri, az intravénás béta-receptor-stimuláló gyógyszerekkel, például izoprenalinnal történő tüneti kezelést mérlegelni lehet. Szükség esetén, időlegesen pacemakert lehet alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek, ATC-kód: C01EB17 Hatásmechanizmus Az ivabradin kizárólag szívfrekvencia-csökkentő készítmény, szelektív és specifikus gátlója a kardiális pacemaker-sejtek If-áramának, amely a szinuszcsomó spontán diasztolés depolarizációját kontrollálja, t és szabályozza a szívfrekvenciát. Kardiális hatásai szinuszcsomó-specifikusak, nem hat a pitvaron n belüli, pitvar-kamrai vagy az intraventrikuláris vezetési időre, sem a myocardium kontraktilitására ű

v z

agy a kamrai repolarizációra. s

g

Az ivabradin kölcsönhatásba léphet a retina Ih-áramával is, amely nagyban hasonlít a szív Ife-áramához. Az erős fényingerek hatására bekövetkező retinális válasz lerövidítésével részt vesz a lámtópályán belül, a temporális lebenyben zajló képfelbontásban. Kiváltó okként szóba jövő körülmények között (például

a e

fényerő gyors változásakor) az ivabradin részlegesen gátolja az Ih-áramot, ami aylapja lehet a betegek által alkalomszerűen tapasztalt fényfelvillanás jelenségeknek. Ezek a fényfelvillalnás jelenségek

( é

foszfének) leírásuk szerint a látótér körülírt területén jelentkező átmeneti, edrős fényhatások (lásd 4.8 pont). e

g

Farmakodinámiás hatások n

e

Az ivabradin fő farmakodinámiás tulajdonsága emberek eseténl ia szívfrekvencia specifikus, dózisfüggő csökkentése. A napi kétszer, akár 20 mg-ig emelt adagok mteallett bekövetkező szívfrekvenciacsökkenés elemzése egy platóeffektus irányába mutató traend kialakulását jelezte, ami egybevág a 40/perc alatti súlyos bradycardia kockázatának csökkeznésével (lásd 4.8 pont). A szokásos ajánlott adag alkalmazásakor a szívfrekovencia-csökkenés nyugalomban és mozgásterheléskor is megközelítőleg 10/perc vo lht. Ez a szív munkaterhelésének és a myocardium oxigénfelhasználásának mérséklődéséhez vezaet. Az ivabradin nem befolyásolja az intracardbialis ingerületvezetést, a kontraktilitást (nincs negatív inotrop hatása) és a kamrai repolarizácimót sem:

• Az elektrofiziológiai klinikail voizsgálatokban az ivabradin nem befolyásolta az atrioventrikuláris

vagy az intraventrikuláris vaezetési időt vagy a korrigált QT-időt;

• bal kamra-diszfunkció fegnnállásakor (30–45% közötti bal kamrai ejekciós frakció (LVEF)

esetén) az ivabradin sermmilyen negatív hatást nem fejtett ki az LVEF-re.

K

linikai hatásosság és rbiztonságosság

e

Az ivabradin antiaznginás és antiischaemiás hatását öt kettős-vak, randomizált vizsgálatban

t s

anulmányoztyák (közülük hármat placebo-kontrollal végeztek, egyet atenolollal, egyet pedig amlodipinngel vetettek össze). A vizsgálatokba összesen 4111, krónikus stabil angina pectorisban szenvedőó beteget vontak be, akik közül 2617-en kaptak ivabradint.

y

g

Az ivabradin napi kétszer 5 mg-os adagjáról kimutatták, hogy a terheléses vizsgálat paramétereit 3-4 hetes kezelés után hatásosan befolyásolja. A hatékonyságot a napi kétszer 7,5 mg-os adaggal is megerősítették. A napi kétszer 5 mg-os adag esetében az atenolollal végzett referencia-kontrollos vizsgálatban további kedvező hatást állapítottak meg: a terhelhetőség teljes ideje a napi kétszer 5 mgos adag egy hónapos alkalmazása után körülbelül 1 perccel növekedett, és további, közel 25 másodperces javulást írtak le az ezt követő három hónapos periódusban, forszírozott titrálással napi kétszer 7,5 mg-ig növelt dózis mellett. Ebben a vizsgálatban az ivabradin antianginás és antiischaemiás előnyeit a 65 éves és idősebb betegek körében is megerősítették. A napi kétszer 5 és 7,5 mg-os adag a terheléses vizsgálat paramétereire (a terhelhetőség összidejét, az angina jelentkezéséig, illetve az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig eltelt időt) gyakorolt hatékonysága a vizsgálatok során t egyenletesnek bizonyult, és az anginás rohamok előfordulási arányának körülbelül 70%-os n csökkenésével járt. Az ivabradin napi kétszeri adagolási protokollja 24 órán át egységes hatékonyságűot

b z

iztosított. s

g

Egy 889 betegen végzett, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban a napi egyszer 50 meg atenolol mellé adott ivabradin a gyógyszerhatás minimumán (a szájon át történő bevétel után 12 mórával) additív hatást mutatott a terheléses vizsgálat minden paramétere esetén.

e

E ly

gy 725 betegen végzett, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban az ivabéradin a napi egyszeri 10 mg amlodipinnel való együttadás esetén nem mutatott additív hatást a gydógyszerhatás minimumán (szájon át történő bevétel után 12 órával), míg a gyógyszerhatás csúcsán (eszájon át történő bevétel után 3-4 órával) további hatékonyságról számoltak be. g

n

Egy 1277 páciens részvételével végzett randomizált, placebo-kon terollos klinikai vizsgálatban az ivabradin esetében statisztikailag szignifikáns mértékű additív ltierápiás hatásosságot (meghatározása szerint az anginás rohamok számának legalább heti 3-mal ttöarténő csökkenése, és/vagy terheléses vizsgálat során az 1 mm-es ST-depresszió kialakulásáig aeltelt idő legalább 60 másodperccel történő megnyúlása) tapasztaltak a napi egyszeri 5 mg amlodizpin vagy napi egyszeri 30 mg nifedipin GITS (gastrointestinal therapeutic system – gasztrointesztoinális terápiás rendszer, nyújtott/állandó sebességű hatóanyagleadás) hatásán felül a gyógyszerhatás hminimumán (az ivabradin szájon át történő bevétele után 12 órával), a 6 hetes kezelési időszak telajes hosszában (OR = 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p = 0,012). A terheléses vizsgálatra vonatkozó másodlbagos végpontok tekintetében az ivabradin a gyógyszerhatás minimumán nem mutatott additív hatásmosságot, a gyógyszerhatás csúcsán (szájon át történő bevételt követően 3-4 órával) azonban additlívo hatás volt igazolható.

a

Az ivabradin hatása teljes mértgékben fennmaradt a hatékonysági vizsgálatok 3-4 hónapos kezelési periódusai alatt. Nem tapasztraltak sem a kezelés alatt kialakuló farmakológiai toleranciára

( o

hatásvesztésre), sem a k efzelés hirtelen megszakítása utáni rebound reakcióra utaló bizonyítékot. Az ivabradin antianginás érs antiischaemiás hatása a szívfrekvencia dózisfüggő csökkenésével és a „ratepressure product” (ae szívfrekvencia és a szisztolés vérnyomásérték szorzata) jelentős, nyugalomban és terheléskor is kimzutatott mérséklődésével függött össze. A vérnyomásra és a perifériás vaszkuláris

r s

ezisztenciáray gyakorolt hatása csekély és klinikailag jelentéktelen volt.

g

A szívfróekvencia tartós csökkenését figyelték meg az ivabradinnal legalább egy évig kezelt betegeken. (n = 7y13 ). Glükóz- vagy lipidanyagcserét befolyásoló hatást nem észlelték.

g

Az ivabradin antianginás és antiischaemiás hatása a diabeteses betegeknél (n = 457 ) is fennállt, a biztonsági profilja a teljes populációéval megegyező volt.

Egy nagy végpontvizsgálatot, a BEAUTIFUL-t 10 917 olyan, koszorúér-betegségben és balkamra diszfunkcióban (LVEF< 40%) szenvedő beteg részvételével folytatták le, akik teljesen optimális háttérkezelésben részesültek, és a betegek 86,9%-a kapott béta-blokkolókat. A fő hatásossági kritérium a kardiovaszkuláris halálozás, az akut myocardialis infarctus miatti hospitalizáció vagy a szívelégtelenség megjelenése, ill. rosszabbodása miatti hospitalizáció összessége volt. A vizsgálat az elsődleges kompozit végpont arányát tekintve nem mutatott különbséget az ivabradin-csoport és a placebo-csoport között (relatív kockázat ivabradin: placebo 1,00, p = 0,945). A randomizációkor tünetekkel bíró anginás betegeknek egy post-hoc alcsoportjában (n = 1507) nem észleltek a kardiovaszkuláris halálozásra, ill. akut MI vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizációra utaló biztonságossági jeleket (ivabradin 12,0%, placebo 15,5%, p = 0,05). t

n

Egy nagy végpontvizsgálatot, a SIGNIFY-t 19 102, klinikai szívelégtelenség nélküli (LVEF > 40%) ű

s z

zívkoszorúér betegségben szenvedő, teljes optimális háttérkezelésben részesülő beteg részvételésvel folytatták le. Az elfogadott adagolásnál magasabb dózisokat alkalmazó terápiás tervet használgtak (kezdő dózis 7,5 mg naponta kétszer (5 mg naponta kétszer, ha az életkor > 75 év) napi kétsezer 10 mg-ig titrálva). A fő hatásossági kritérium a kardiovaszkuláris halálozás vagy a nem mhalálos myocardialis infarctus összessége volt. A vizsgálat az elsődleges kompozit végpont (PC E) arányát

t e

ekintve nem mutatott különbséget az ivabradin-csoport és a placebo-csoport közöytt (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,08, p = 0,197). Az ivabradin-csoportban a betegek 17,9%-ánlál jelentettek

b é

radycardiát (a placebo-csoportban a betegek 2,1%-ánál). A vizsgálat alatt ad betegek 7,1%-a kapott verapamilt, diltiazemet vagy erős CYP3A4-inhibítort. e A PCE tekintetében kicsi, statisztikailag szignifikáns növekedést figyelgtek meg az anginás betegek előre meghatározott, kiinduláskor CCS II-es vagy magasabb stádiumnú alcsoportjában (n = 12 049) (éves arány 3,4% versus 2,9%, relatív kockázat ivabradin/placeb oe 1,18, p = 0,018), de nem úgy az összes anginás beteg CCS stádium > I alcsoportjában (n = 14 2l8i6) (relatív kockázat ivabradin/placebo 1,11, p = 0,110). ta A vizsgálat során az elfogadottnál magasabb dózisok hasaználata nem magyarázta teljesen ezeket az eredményeket. z

o

A SHIFT-vizsgálat egy nagy, multicentrikus, ne mhzetközi, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos végpontvizsgálat volt, melyet 6,505 felnőtt, NaYHA II.-IV. stádiumú, stabil, krónikus (legalább 4 hete fennálló) szívelégtelenségben (CHF) szenvbedő beteg részvételével folytattak le, akik bal kamrai ejekciós frakciója csökkent volt (LVEFm ≤ 35%) és nyugalmi szívfrekvenciájuk ≥ 70/perc volt. A betegek standard kezelésben részleosültek, ami tartalmazott béta-blokkolókat (89%), ACE-gátlókat, illetve angiotenzin II antagonistáakat (91%), diuretikumokat (3%) és antialdoszteronokat (60%). Az ivabradin-csoportban a betegekg 67%-át napi kétszer 7,5 mg-mal kezelték. Az átlagos követési idő 22,9 hónap volt. Az ivabradin-kezrelés mellett a szívfrekvencia a kiindulási 80/perces értékről átlagosan

1 o

5/perccel csökkent. Az ifvabradin- és a placebo-karok közötti szívfrekvencia-különbség a 28. napon 10,8/perc, a 12. hónapbran 9,1/perc, míg a 24. hónapban 8,3/perc volt.

e

Három hónappal az kezelés megkezdése után a vizsgálat 18%-os, klinikailag és statisztikailag is

s s

zignifikáns ryelatív kockázatcsökkenést mutatott az elsődleges kompozit végpontban, a szív- és érrendszerig halálozásban és a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációban (relatív hazárd: 0,82, 95ó% CI [0,75;0,90] – p < 0,0001). Az abszolút kockázat csökkenése 4,2%-os volt. Az elsődleges végpoynton megmutatkozó eredmény elsősorban a szívelégtelenségnek tudható be: a szívelégtelenség

r g

o sszabbodása miatti hospitalizáció abszolút kockázata 4,7%-kal, míg a mortalitásé 1,1%-kal csökkent.

A kezelés hatása az elsődleges kompozit végpontra, annak összetevőire és a másodlagos végpontokra Ivabradin Placebo Relatív hazárd p-érték (N = 3241) (N = 3264) [95% CI] n (%) n (%) Elsődleges kompozit végpont 793 (24,47) 937 (28,71) 0,82 [0,75; 0,90] < 0,0001 Összetevők:

• kardiovaszkuláris (CV) halálozás 449 (13,85) 491 (15,04) 0,91 [0,80; 1,03] 0,128
• szívelégtelenség rosszabbodása miatti 514 (15,86) 672 (20,59) 0,74 [0,66; 0,83] < 0,0001

hospitalizáció t Egyéb, másodlagos végpontok: n

5 ű

• Összhalálozás 03 (15,52) 552 (16,91) 0,90 [0,80; 1,02] 0,09z2
• Szívelégtelenség miatti halálozás 113 (3,49) 151 (4,63) 0,74 [0,58;0,94] 0,s014
• Összes hospitalizáció 1231 (37,98) 1356 (41,54) 0,89 [0,82;0,96] g0,003
• CV ok miatti hospitalizáció 977 (30,15) 1122 (34,38) 0,85 [0,78; 0,92] e0,0002

m

Az elsődleges végpont csökkenése következetesen függetlennek mutatkozott a nemteől, NYHA osztályozástól, a szívelégtelenség ischaemiás vagy nem ischaemiás eredetétől, ésl ayz anamnézisben szereplő cukorbetegségtől vagy magasvérnyomástól. é

A betegek ≥ 75/perc szívfrekvenciájú alcsoportjában nagyobb mértékű cseökkenést figyeltek meg az elsődleges kompozit végpontban, ami 24%-kal csökkent (relatív hazárdg: 0,76, 95% CI [0,68;0,85] – p < 0,0001), továbbá az egyéb, másodlagos végpontokban, köztük a bánrmely okú halálozásban (relatív hazárd: 0,83, 95% CI [0,72;0,96] – p = 0,0109) és a kardiovaszku leáris halálozásban (relatív hazárd:

0 li

,83, 95% CI [0,71;0,97] – p = 0,0166). Az ivabradin biztonságossági profilja ebben az alcsoportban összhangban volt a teljes populációban megfigyelhetővel. ta

a

A béta-blokkolóval kezelt betegek teljes csoportjára vzetítve az elsődleges kompozit végpontokon jelentős hatás mutatkozott (relatív hazárd: 0,85, 95%oCI [0,76;0,94]). A betegek ≥ 75/perc

s h

zívfrekvenciájú azon alcsoportjában, akik az aj ánlott céldózisú béta-blokkoló kezelésben is részesültek, statisztikailag szignifikáns javuláas nem volt megfigyelhető sem az elsődleges kompozit végpont (relatív hazárd: 0,97, 95% CI [0,74b;1,28]), sem az egyéb, másodlagos végpontok területén, ide értve a szívelégtelenség rosszabbodása miatti hospitalizációt (relatív hazárd: 0,79, 95% CI [0,56;1,10]), vagy a szívelégtelenség miatti halállozást (relatív hazárd: 0,69, 95% CI [0,31;1,53]).

a

A NYHA osztályozás utolsó rfegljegyzett értékeiben szignifikáns javulás volt: 887 (28%) beteg javult az ivabradinnal kezelt csoporotban, szemben a placebo-csoport 776 (24%) betegével (p = 0,001).

f

Gyermekek és serdüelők

z

E s

gy randomizyált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 116, krónikus szívelégtelenségben (CHF) és dilatatívg cardiomyopathiában (DCM) szenvedő gyermek (17 fő 6-12 hónapos, 36 fő 1-3 év közötti és 63 fő ó3-18 év közötti életkorú) részvételével az ivabradint az optimális bázisterápia kiegészítésekén

v y

izsggálták. 74 beteg kapott ivabradin-kezelést (2:1 arány). A kezdő dózis naponta kétszer 0,02 mg/ttkg vo lt a 6-12 hónapos gyermekeknél, 0,05 mg/ttkg az 1-3 év közötti és a 40 kg alatti testtömegű 3-18 év Aközöttieknél, illetve 2,5 mg a 40 kg feletti testtömegű, 3-18 év közötti pácienseknél. A dózist a terápiás válasz alapján módosították az egyes csoportokban maximálisan naponta kétszer 0,2 mg/ttkg, 0,3 mg/ttkg illetve 15 mg-ra. A vizsgálatban az ivabradint naponta kétszer, belsőleges folyadék vagy tabletta formájában alkalmazták. Egy 24, egészséges felnőtt részvételével végzett nyílt, randomizált, két-periódusú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban a hatóanyag két formulája között nem találtak farmakokinetikai szempontból különbséget. A 2-8 hetes titrálási periódus során bradycardia nélküli 20%-os szívfrekvencia-csökkenést az ivabradint szedő betegek 69,9%-nál értek el, míg a placebocsoportban ez az arány 12,2% volt (esélyhányados: E = 17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).

A 20%-os szívfrekvencia-csökkenés elérését lehetővé tevő ivabradin dózis sorrendben napi kétszer 0,13 ± 0,04 mg/ttkg, 0,10 ± 0,04 mg/ttkg és 4,1 ± 2,2 mg volt az 1-3 éves, a 40 kg alatti 3-18 éves és a 40 kg feletti 3-18 éves korcsoportban. Az átlagos LVEF a 12. hónapra az ivabradin-csoportban 31,8%-ról 45,3%-ra, míg a placebocsoportban 35,4%-ról 42,3%-ra nőtt. Javulás volt a NYHA stádiumban az ivabradint szedő betegek 37,7%-ánál, szemben a placebo-csoport 25%-ával. Ezekben az esetekben a javulás mértéke statisztikailag nem volt szignifikáns. Egy év elteltével a biztonságossági profil a felnőtt, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél leírtakhoz hasonló volt. Az ivabradin hosszú távú, növekedésre, pubertásra és általános fejlődésre kifejtett hatásait, illetve a t gyermekkorban alkalmazott ivabradin-kezelés hosszú távú hatásosságát a kardiovaszkuláris morbiditás n és mortalitás csökkentése tekintetében nem vizsgálták. ű

z

A s

z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a referencgia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől angina pectoris kezeléséree vonatkozóan. Az Európai Gyógyszerügynökség a 6 hónapos kor alatti gyermekek eseténm eltekint az ivabradin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől krónikus szívelégtelen ség kezelésére

v e

onatkozóan. y

l

5 é

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok d

e

Fiziológiás körülmények között az ivabradin gyorsan felszabadul a tabglettákból és nagymértékben vízoldékony (> 10 mg/ml). Az ivabradin az S enantiomer, in vivo nenm mutatták ki biokonverzióját. Az ivabradin fő aktív metabolitja emberben a hatóanyag N-dezmetil áelt származéka.

Felszívódás és biohasznosulás ta Az ivabradin gyorsan és szinte teljes mértékben felszívóadik szájon át történő alkalmazásakor, plazmabeli csúcskoncentrációját üres gyomor esetén kzörülbelül 1 óra alatt éri el. A filmtabletta abszolút biohasznosulása a bélben és a májban zajlóo first-pass effektus miatt 40% körüli. Az étkezés a felszívódást megközelítőleg 1 óráv ahl késlelteti, a plazmaexpozíciót pedig 20-30%-kal növeli. Az expozíció egyének közötti variabilaitásának csökkentése érdekében a tablettát étkezés közben ajánlott bevenni (lásd 4.2 pont). b

m

Eloszlás lo Az ivabradin megközelítőleg 70%a-ban kötődik a plazmaproteinekhez, és a steady state kialakulásakor a megoszlási térfogat megközeglíti a 100 l-t. A tartós alkalmazás utáni maximális plazmakoncentráció az ajánlott, napi kétszer 5 mgr-os adag mellett 22 ng/ml (CV = 29%). Az átlagos plazmakoncentráció a

s o

teady state esetén 10 ng /fml (CV = 38%).

Biotranszformáció e Az ivabradin a mázjban és a belekben oxidáció útján, nagy mértékben metabolizálódik, kizárólag a

c s

itokróm P45y0 3A4 (CYP3A4) enzimen keresztül. Fő aktív metabolitja a hatóanyag N-demetilált származékag (S 18982), amely a kiindulási vegyülethez képest 40%-os expozíciót jelent. Az aktív metaboliót biotranszformációjában szintén a CYP3A4 enzim vesz részt. Az ivabradin CYP3A4affinityása kicsi, nem mutat klinikailag jelentős CYP3A4 indukciót vagy -gátlást, így nem valószínű, ho gy módosítaná a CYP3A4 szubsztrát metabolizmusát vagy a plazmakoncentrációt. Az enzim erős Ainhibitorai és indukálói épp ellenkezőleg, jelentősen befolyásolhatják az ivabradin plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Elimináció Az ivabradin átlagos felezési ideje a plazmában 2 óra (az AUC 70-75%-a), effektív felezési ideje 11 óra. Teljes clearance-e körülbelül 400 ml/perc, a vese-clearance 70 ml/perc körüli. A metabolitok kiválasztása a széklettel és a vizelettel, hasonló mértékben történik. A vizelettel változatlan formában körülbelül az orális adag 4%-a ürül.

Linearitás/non-linearitás Az ivabradin kinetikája a 0,5-24 mg-os (orális) dózistartományban lineáris. Speciális populációk

• Idős betegek: nem írtak le farmakokinetikai (AUC és Cmax) különbségeket az idősek (≥ 65

évesek) és a nagyon idősek (≥ 75 évesek) esetében az átlagpopulációhoz képest (lásd 4.2 pont).

• Vesekárosodásban szenvedők: a vesekárosodás (15 és 60 ml/perc közötti kreatinin-clearance)

ivabradinra gyakorolt farmakokinetikai hatása minimális, ami azzal függ össze, hogy az ivabradin és fő metabolitja, az S 18982 vese-clearance-e csak kis részét (körülbelül 20%-át) teszi ki a teljes eliminációnak (lásd 4.2 pont). t

• Májkárosodásban szenvedők: enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben (7-es Child-Pugh- n

pontszámig) az ivabradin nem kötött frakciójának és fő aktív metabolitjának AUC-je kb. ű

2 z

0%-kal volt nagyobb, mint a normális májműködésű egyénekben. A mérsékelt s májkárosodásban szenvedő betegek esetében a következtetések levonásához nem áll g rendelkezésre elegendő adat. A súlyos májkárosodásban szenvedőkre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.2 és 4.3 pontok). m

• Gyermekek: Az ivabradin farmakokinetikai profilja a 6 hónap és18 év közötti él etkorú, krónikus

s e

zívelégtelenségben szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetében az éleytkoron és testtömegen alapuló titrálási séma alkalmazása esetén hasonló a felnőtteknlél leírt

f é

armakokinetikai tulajdonságokkal. d

e

Farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK/PD) összefüggések g A PK/PD összefüggések elemzése során kimutatták, hogy a szívfreknvencia csökkenése arányos az ivabradin és az S 18982 plazmakoncentráció növekedésével, nap i ekétszeri 15-20 mg-os adag mellett. Nagyobb dózis esetén a szívfrekvencia csökkenése már nem arláinyos az ivabradin plazmakoncentrációjával és platóérték elérése felé tart. Nagtya ivabradin-koncentrációk mellett, ami akkor fordul elő, ha a CYP3A4 enzim erős gátlóival egyaidejűleg adják, a szívfrekvencia rendkívüli mértékben lecsökkenhet, míg ennek kockázata a CYP3zA4 enzim közepesen erős gátlói mellett kisebb (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Az ivabradinra vonatkozóo PK/PD összefüggés a 6 hónap és 18 év közötti, krónikus szívelégtelenségben szenvedő gyermek ghyógyászati betegeknél hasonló a felnőtteknél leírt PK/PD összefüggéssel. a

5.3 A preklinikai biztonságossági vmizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiaia biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokbgól származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkralmazásakor különös veszély nem várható. A hím és nőstény

p o

atkányokon végzett rep rfodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki fertilitást befolyásoló hatást. Vemhes állatokat az organogenezis szakában közel terápiás expozíciót jelentő dózissal kezelve a patkány magzatoknáel a szívhibák nagyobb incidenciáját, nyulaknál pedig kis számban ectrodactyliás magzatokat észlelztek.

I s

vabradinnal y(napi 2, 7 vagy 24 mg/kg-os adag) egy éven át kezelt kutyákon a retina működésének reverzibilisg zavarát figyelték meg, az ocularis struktúrák károsodása nélkül. Ezek az adatok megfelelónek az ivabradin farmakológiai hatásának, amelynek alapja az ivabradin és retina hiperpyolarizáció aktiválta Ih-áramának kölcsönhatása, mely nagyfokú hasonlóságot mutat a kardiális

p g

a cemaker-sejtek If-áramával. AEgyéb, hosszú távú ismételt dózis- és a karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel klinikailag jelentős eltéréseket. A környezeti ártalmak értékelése (ERA) Az ivabradinnal kapcsolatos környezeti ártalmak értékelését az ERA-ra vonatkozó európai irányelvekkel összhangban végezték. Ezeknek az értékeléseknek az eredményei alátámasztják az ivabradin környezeti ártalmainak hiányát és azt, hogy az ivabradin nem jelent veszélyt a környezetre nézve.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mag Vízmentes laktóz Magnézium-sztearát Maltodextrin Mikrokristályos cellulóz t Hidroxipropil-cellulóz n Vízmentes kolloid szilícium-dioxid ű

z

F s

ilmbevonat g Hipromellóz e Titán-dioxid m Makrogol 400

S e

árga vas-oxid (E172) y Vörös vas-oxid (E172) l

P é

oliszorbát 80 d

e

6.2 Inkompatilibitások g

n

Nem értelmezhető. e

6.3 Felhasználhatósági időtartam ta

a

2 év z Csak a tartály esetében: Felbontás után 6 hónapon boelül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások a

Ez a gyógyszer nem igényel különlegesm tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszaerelése

g

Hidegen préselt buborékcsomragolás (OPA/Alu/PVC) 14, 28, 56, 98, illetve 112 db filmtablettát

t o

artalmazó kiszerelésben .f Hidegen préselt, adagonként perforált buborékcsomagolás (OPA/Alu/PVC) 14 × 1 illetve 56 × 1 dbr filmtablettát tartalmazó kiszerelésben.

e

PVC/Aclar-Alu bzuborékcsomagolás 14, 28, 56, 98 illetve 112 db filmtablettát tartalmazó kiszerelésben.

P s

VC/Aclar-Aylu, adagonként perforált buborékcsomagolás 14 × 1 illetve 56 × 1 db filmtablettát tartalmazó gkiszerelésben.

56, 98y vagy 100 db filmtablettát tartalmazó HPDE tartály átlátszatlan, polipropilén csavaros kupakkal,

i g

nd ukciós forrasztású alumínium fóliával és nedvességmegkötővel.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Jenson R+ Limited Fishleigh Court, Fishleigh Road, Barnstaple, Devon, EX31 3UD, Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) t

n

EU/1/16/1145/001 ű

E z

U/1/16/1145/002 s EU/1/16/1145/003 g EU/1/16/1145/004 e EU/1/16/1145/005 m EU/1/16/1145/006

E e

U/1/16/1145/007 y EU/1/16/1145/008 l

E é

U/1/16/1145/009 d EU/1/16/1145/010 e EU/1/16/1145/011 g EU/1/16/1145/012 n EU/1/16/1145/013 e EU/1/16/1145/014 li EU/1/16/1145/015 ta EU/1/16/1145/016 a EU/1/16/1145/017 z EU/1/16/1145/018 o EU/1/16/1145/019 h EU/1/16/1145/020 a EU/1/16/1145/021 b EU/1/16/1145/022 m EU/1/16/1145/023 lo EU/1/16/1145/024 a EU/1/16/1145/025 g EU/1/16/1145/026 r

E o

U/1/16/1145/027 f EU/1/16/1145/028 r EU/1/16/1145/029 e EU/1/16/1145/030z

E s

U/1/16/1145y/031 EU/1/16/11g45/032 EU/1/16ó/1145/033 EU/1/y16/1145/034

g

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

n

ű

z

s

g

e

m

e

ly

é

e

g

n

e

ta

a

z

o

a

m

a

rg

e

z

s

y

g

y

g