Ivemend 150 mg por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

IVEMEND 150 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

150 mg foszaprepitantnak megfelelő foszaprepitant-dimeglumin injekciós üvegenként, mely 130,5 mg aprepitantnak felel meg. Feloldás és hígítás után az oldat 1 mg foszaprepitantot tartalmaz milliliterenként (1 mg/ml) (lásd 6.6 pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz.

Fehér, törtfehér színű, amorf por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az erősen és közepesen emetogén hatású, daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás

megelőzése felnőtteknél, serdülőknél és legalább 6 hónapos gyermekeknél.

Az IVEMEND 150 mg kombinált kezelés részeként kerül beadásra (lásd 4.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Az IVEMEND javasolt adagja 150 mg, egy 20-30 percen át adott infúzióban kerül beadásra, az

1. napon, mintegy 30 perccel a kemoterápia előtt kezdve (lásd 6.6 pont). Az IVEMEND-et az alábbi

táblázatban meghatározottak szerint, egy kortikoszteroiddal és egy 5-HT3 antagonistával kell együtt adni.

Az alábbi adagolási sémák ajánlottak az emetogén hatású daganatellenes kemoterápiával járó

hányinger és hányás megelőzésére:

1. táblázat: Ajánlott adagolás az erősen emetogén hatású kemoterápiás kezeléssel járó hányinger

és hányás megelőzésére felnőtteknél

1. nap 2. nap 3. nap 4. nap

IVEMEND 150 mg semmi semmi semmi intravénásan

Dexametazon 12 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át, 8 mg szájon át,

naponta naponta

kétszer kétszer

5-HT3-antagonisták Az 5-HT3- semmi semmi semmi antagonisták szokásos adagja.

A megfelelő

adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott

5-HT3antagonista

kísérőirataiban.

A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, a másodiktól a negyedik napig

pedig reggel kell adni. A dexametazont a 3. és 4. napon este is adni kell. A hatóanyag interakciókat a dexametazon adagja magyarázza.

2. táblázat: Ajánlott adagolás a közepesen emetogén hatású kemoterápiás kezeléssel járó

hányinger és hányás megelőzésére felnőtteknél

1. nap

IVEMEND 150 mg intravénásan

Dexametazon 12 mg szájon át

5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-antagonisták

szokásos adagja. A megfelelő

adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-

antagonista kísérőirataiban.

A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt kell adni. A hatóanyag-

interakciókat a dexametazon adagja magyarázza.

Gyermekek és serdülők

Serdülők és gyermekek (legalább 6 hónapos és legalább 6 kg testtömegű) Erősen emetogén hatású kemoterápiában (EEK) vagy közepesen emetogén hatású kemoterápiában

(KEK), az egy- vagy többnapos kemoterápiás kezeléssel járó hányinger és hányás megelőzésére, egy

5-HT3 antagonistával - kortikoszteroiddal vagy anélkül - együttesen alkalmazandó IVEMEND javasolt adagolási rendje a 3. táblázatban található. Az egynapos kemoterápiás kezelések közé tartoznak azok a kezelések, amelyek során a betegek az EEK-t vagy a KEK-t csak egy napig kapják. A többnapos kemoterápiás kezelések közé tartoznak azok a kezelések, amelyek során a betegek az EEK-t vagy a KEK-t 2 vagy több napig kapják.

Az egynapos kemoterápiás kezeléseknél alkalmazható alternatív adagolási séma a 4. táblázatban található.

Adagolás egy- vagy többnapos kemoterápiás kezeléseknél Egy- vagy többnapos EEK- vagy KEK-kezelést kapó gyermekek vagy serdülők esetében az IVEMEND-et intravénás infúzióban kell beadni centrális vénás katéteren keresztül az 1., 2. és

1. napon. Az IVEMEND helyett a 2. és 3. napon EMEND kapszulák vagy EMEND por belsőleges

szuszpenzióhoz alkalmazható a 3. táblázatban foglaltak szerint. A megfelelő adagolásra vonatkozó

utasítások az EMEND kapszulák vagy az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási

előírásában találhatóak.

3. táblázat: Ajánlott adagolás az egy- vagy többnapos EEK- vagy KEK-kezeléssel járó

hányinger és hányás megelőzésére gyermekeknél és serdülőknél

Betegcsoport 1. nap 2. nap 3. nap

* IVEMEND Legalább 12 éves 115 mg 80 mg 80 mg gyermekek és intravénásan intravénásan intravénásan serdülők VAGY VAGY 80 mg per os 80 mg per os (EMEND (EMEND kapszulák) kapszulák)

6 hónapostól 3 mg/ttkg 2 mg/ttkg 2 mg/ttkg kevesebb mint intravénásan intravénásan intravénásan 12 éves korú és VAGY VAGY legalább 6 kg-os Maximális 2 mg/ttkg 2 mg/ttkg testtömegű adag: 115 mg per os per os gyermekek (EMEND (EMEND

belsőleges belsőleges

szuszpenzió) szuszpenzió) Maximális Maximális adag: 80 mg adag: 80 mg

** Dexametazon Valamennyi Egy kortikoszteroid, mint például dexametazon gyermek és serdülő együttes alkalmazásakor az 1-4. napon a kortikoszteroid javasolt adagjának 50%-át kell alkalmazni.

5-HT3 antagonista Valamennyi A javasolt adagolást lásd a kiválasztott 5-HT3

gyermek és serdülő antagonista alkalmazási előírásában.

* 12 éves és idősebb gyermekeknek és serdülőknek az IVEMEND-et intravénásan kell beadni 30 perc

alatt. Az infúzió beadását a kemoterápiás kezelés előtt körülbelül 30 perccel be kell fejezni. A

12 évesnél fiatalabb gyermekeknek az IVEMEND-et intravénásan kell beadni 60 perc alatt. Az infúzió beadását a kemoterápiás kezelés előtt körülbelül 30 perccel be kell fejezni.

** A dexametazont a kemoterápiás kezelés előtt 30 perccel kell beadni az 1. napon.

Alternatív adagolási séma az egynapos kemoterápiás kezelésekhez Az egynapos EEK- vagy KEK-kezelést kapó gyermekek és serdülők esetében az IVEMEND-et intravénás infúzióban kell beadni centrális vénás katéteren keresztül az 1. napon.

4. táblázat: Alternatív adagolás az egynapos EEK vagy KEK kezeléssel járó hányinger és hányás

megelőzésére gyermekeknél és serdülőknél

Betegcsoport 1. nap

* IVEMEND Legalább 12 éves gyermekek és 150 mg serdülők intravénásan

2 évestől kevesebb mint 12 éves 4 mg/ttkg

korú gyermekek intravénásan

Maximális adag: 150 mg

6 hónapostól kevesebb mint 5 mg/ttkg 2 éves korú és legalább 6 kg intravénásan

testtömegű gyermekek

Maximális adag: 150 mg

** Dexametazon Valamennyi gyermek és serdülő Egy kortikoszteroid, mint például dexametazon együttes alkalmazásakor az 1. és 2. napon a kortikoszteroid javasolt adagjának 50%-át kell alkalmazni.

5-HT3 antagonista Valamennyi gyermek és serdülő A javasolt adagolást lásd a kiválasztott 5-HT3 antagonista

alkalmazási előírásában.

* 12 éves és idősebb gyermekeknek és serdülőknek az IVEMEND-et intravénásan kell beadni 30 perc alatt. Az infúzió beadását a kemoterápiás kezelés előtt körülbelül 30 perccel be kell fejezni. A

12 évesnél fiatalabb gyermekeknek az IVEMEND-et intravénásan kell beadni 60 perc alatt. Az infúzió

beadását a kemoterápiás kezelés előtt körülbelül 30 perccel be kell fejezni.

** A dexametazont kemoterápiás kezelés előtt 30 perccel kell beadni az 1. napon.

Az IVEMEND biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél nem igazolták.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Általános információk Más kortikoszteroidokkal és 5-HT3-antagonistákkal való kombináció hatásosságára vonatkozó adatok

korlátozott számban állnak rendelkezésre. A kortikoszteroidokkal történő együttes alkalmazásra

vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók.

Kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott 5-HT3-antagonista gyógyszerek alkalmazási előírását.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65 év)

Idősek esetében az adag módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Nem

A nemek alapján történő adagmódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Az adag módosítására vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő,

hemodialízisben részesülő betegek esetében nincsen szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Közepesen

súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre,

súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre

adat. Az IVEMEND-et óvatosan kell alkalmazni az ilyen betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja Az IVEMEND 150 mg-ot intravénásan kell alkalmazni, nem szabad intramuszkulárisan vagy

szubkután alkalmazni. Felnőtteknél az intravénás alkalmazás legmegfelelőbb módja egy 20-30 perc

alatt lefolyó intravénás infúzió adása. Serdülőknél és legalább 6 hónapos gyermekeknél az intravénás alkalmazás centrális vénás katéteren keresztül javasolt, és a gyógyszert a 12 éves és idősebb betegeknél 30 perc alatt, míg a 12 évesnél fiatalabb betegeknél 60 perc alatt kell beadni (lásd 6.6 pont). Az IVEMEND-et nem szabad bolus injekcióban vagy hígítatlan oldatként beadni.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a poliszorbát 80-nal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott adat áll

rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll

rendelkezésre adat. Az IVEMEND ilyen betegek esetében körültekintéssel alkalmazandó (lásd 5.2 pont).

CYP3A4 interakciók Az IVEMEND körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan hatóanyagokat

kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, és szűk terápiás indikációval

rendelkeznek, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, ergot alkaloid

származékok, fentanil, és kinidin (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekánnal történő együttes

alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott toxicitást eredményezhet.

Warfarinnal (egy CYP2C9 szubsztrát) történő együttes alkalmazás

Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknél a foszaprepitant-kezelést követően 14 napig

szigorúan ellenőrizni kell a Nemzetközi Normalizált Rátát (International Normalised Ratio, INR) (lásd 4.5 pont).

Hormonális fogamzásgátlókkal történő együttes alkalmazás A foszaprepitant adása során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága

csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni a

foszaprepitant-kezelés alatt, és a foszaprepitant alkalmazását követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.5 pont).

Túlérzékenységi reakciók Foszaprepitant infúzió során vagy nem sokkal utána azonnali típusú túlérzékenységi reakció – köztük kipirulás, erythema, dyspnoe és anaphylaxia/anaphylaxiás sokk – következett be. E túlérzékenységi

reakciók általában reagáltak az infúzió felfüggesztésére és a megfelelő kezelés alkalmazására. Az

infúzió adásának újrakezdése nem ajánlott olyan betegek esetében, akiknél túlérzékenységi reakciók lépnek fel.

A beadás módja és az infúzió helyén kialakuló reakciók Az infúzió helyén kialakuló reakciókat jelentettek az IVEMEND alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.8 pont). A súlyos, infúzió helyén kialakuló reakciók többségét – beleértve a thrombophlebitist és a vasculitist is – egyidejű hólyagkeltő hatású (pl.: antraciklin-alapú) kemoterápia alkalmazásakor

jelentették, különösen, amikor az extravasatióval járt. Néhány betegnél, akik egyidejűleg hólyagkeltő

hatású kemoterápiát kaptak, necrosist is jelentettek. A hólyagkeltő hatású kemoterápia nélkül adott magas dózisoknál enyhe fokú trombózist figyeltek meg a beadás helyén.

Az IVEMEND-et nem szabad bolus injekcióként adni, hanem mindig hígítani kell és lassú intravénás infúzióként beadni (lásd 4.2 pont). Az IVEMEND-et nem szabad intramuszkulárisan vagy szubkután alkalmazni (lásd 5.3 pont). Ha helyi irritáció jelei vagy tünetei mutatkoznak, az injekció vagy infúzió beadását abba kell hagyni és egy másik vénában újrakezdeni.

Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Intravénás alkalmazás esetén a foszaprepitant gyorsan aprepitanttá alakul.

A foszaprepitant egyetlen, 150 mg-os adagban adva gyengén gátolja a CYP3A4-et. A foszaprepitant úgy tűnik, hogy nem lép interakcióba a P-glikoprotein transzporterrel, amit az is jelez, hogy a szájon át alkalmazott aprepitant és a digoxin között nincsen kölcsönhatás. Előreláthatólag a foszaprepitant

kisebb vagy nem nagyobb mértékű CYP2C9- és CYP3A4-indukciót és glükuronidációt idéz elő, mint

amit az aprepitant per os adása okozott. A CYP2C8-ra és a CYP2C19-re gyakorolt hatásokra vonatkozó adatok hiányoznak.

A foszaprepitant intravénás beadását követően valószínű, hogy kölcsönhatások alakulnak ki az olyan

egyéb gyógyszerekkel, amelyeknek hatóanyagai kölcsönhatásba lépnek a szájon át alkalmazott aprepitanttal. A többnapos adagolású foszaprepitant-kezelésekkel történő potenciális kölcsönhatások

előfordulása várhatóan nem valószínűbb, mint a szájon át alkalmazott aprepitant-kezeléseknél.

Ennélfogva gyermekeknél és serdülőknél az IVEMEND egyéb gyógyszerekkel történő együttes

alkalmazására vonatkozó javaslatok a felnőttekkel végzett foszaprepitant- és aprepitant-vizsgálatokból

származó adatokon alapulnak. Az IVEMEND és az EMEND kombinált alkalmazásakor olvassa el az

EMEND kapszulák vagy az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásának

4.5 pontját.

Az alábbi információk szájon át alkalmazott aprepitanttal végzett vizsgálatokból, valamint dexametazonnal, midazolámmal vagy diltiazemmel együtt intravénás, egyszeri adagban adott foszaprepitanttal folytatott vizsgálatokból származnak.

A foszaprepitant hatása más hatóanyagok farmakokinetikájára CYP3A4 gátlás A CYP3A4 gyenge inhibitoraként az egyetlen, 150 mg-os adagban adott foszaprepitant átmenetileg

megemelheti azon egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok plazmakoncentrációját, amelyek a

CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. Egyetlen, 150 mg-os adag foszaprepitant együttes adását

követően a CYP3A4 szubsztrátok teljes expozíciója akár a kétszeresére is nőhet az 1. és a 2. napon. A

foszaprepitantot tilos pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal egyidejűleg

alkalmazni. A CYP3A4 foszaprepitant általi gátlása ezeknek a hatóanyagoknak a plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes

reakciókhoz is vezethet (lásd 4.3 pont). Óvatosság tanácsolt a foszaprepitant és az olyan, szűk terápiás

szélességű hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek elsősorban a CYP3A4 által

metabolizálódnak, mint pl. a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil, és kinidin (lásd 4.4 pont).

Kortikoszteroidok Dexametazon: A foszaprepitanttal történő együttes alkalmazáskor a dexametazon per os dózisát körülbelül 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). A dexametazon az 1., 2. és 3. napon 8 mg-os per os, egyszeri adagban történő alkalmazásakor az 1. kezelési napon egyszeri, intravénás infúzióban adott 150 mg foszaprepitant a dexametazon (CYP3A4 szubsztrát) AUC0-24h-értékét 100%-kal növelte az 1. napon, 86%-kal a 2. napon és 18%-kal a 3. napon.

Kemoterápiás gyógyszerek A 150 mg foszaprepitanttal és a kemoterápiás gyógyszerekkel gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban szájon át adott aprepitanttal és docetaxellel, valamint vinorelbinnel végzett vizsgálatok alapján az IVEMEND 150 mg várhatóan nem lép klinikailag jelentős interakcióba az

intravénásan adott docetaxellel és vinorelbinnel. Nem zárható ki az interakció a főként vagy részben a

CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, orálisan alkalmazott kemoterápiás gyógyszerekkel

(pl. etopozid, vinorelbin). Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a fokozott ellenőrzés azon

betegek esetében, akik főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszereket kapnak (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően az aprepitant és ifoszfamid együttes alkalmazása után neurotoxicitási eseményeket jelentettek – melyek az ifoszfamid potenciális mellékhatásai.

Immunszuppresszánsok

Egyetlen, 150 mg-os foszaprepitant dózis adását követően egy átmeneti, talán két napig tartó enyhe

emelkedést követő mérsékelt csökkenés várható a CYP3A4 által metabolizálódó immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, everolimusz, és szirolimusz) expozíciójában. A

megnövekedett expozíció rövid időtartamára való tekintettel az IVEMEND adása napján és az azt

követő napon nem javasolt az immunszuppresszáns terápiás gyógyszerszint monitorozás alapján

történő dóziscsökkentése.

Midazolám Az 1. napon egyetlen, intravénás adagban adott 150 mg foszaprepitant az 1. napon a midazolám AUC0-∞-jét 77%-kal emelte, de a 4. napon nem volt hatása, ha a midazolámot az 1. és a 4. napon egyetlen, 2 mg-os per os adagban adták egyidejűleg. Az 1. napon egyetlen, intravénás adagban adott 150 mg foszaprepitant az 1. napon gyengén gátolta a CYP3A4-et, míg a 4. napon a CYP3A4 inhibíciójára vagy indukciójára utaló bizonyítékot nem észleltek.

A midazolám vagy más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepin (alprazolám, triazolám) és az IVEMEND együttes alkalmazása esetén figyelembe kell venni ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációjának lehetséges hatásait.

Diltiazem A 150 mg foszaprepitanttal és a diltiazemmel nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Azonban a

150 mg-os IVEMEND-nek diltiazemmel történő együttes alkalmazásakor az alábbi, 100 mg

foszaprepitanttal végzett vizsgálat eredményeit figyelembe kell venni. Enyhe vagy közepes fokú hipertóniában szenvedő betegeknél 100 mg foszaprepitant 15 percen keresztüli alkalmazása naponta háromszor adott 120 mg diltiazemmel, a diltiazem AUC-értékének 1,4-szeres emelkedését és

kismértékű, de klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést eredményezett, de nem volt klinikailag

jelentős hatása a szívfrekvenciára vagy a PR intervallumra.

Indukció A midazolámmal végzett interakciós vizsgálatban az egyetlen adagban adott 150 mg foszaprepitant az

1. és a 4. napon nem indukálta a CYP3A4-et. Előreláthatólag az IVEMEND kisebb vagy nem nagyobb

mértékű CYP2C9- és CYP3A4-indukciót és glükuronidációt idéz elő, mint amit a 3 napos aprepitant

kezelési séma per os alkalmazása okozott, amely egy átmeneti indukció, és aminek a maximális hatását az első aprepitant adag után 6-8 nappal észlelték. A 3 napos per os aprepitant kezelési séma alkalmazása a CYP2C9-szubsztrátok AUC-jének megközelítőleg 30-35% csökkenését, valamint az etinil-ösztradiol mélykoncentrációk legfeljebb 64%-os emelkedését eredményezte. A CYP2C8 és a

CYP2C19-re kifejtett hatásokat illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott ebben a

periódusban a warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin, illetve egyéb olyan hatóanyagok

IVEMEND-del történő együttes alkalmazása esetén, amelyekről ismert, hogy a CYP2C9 enzim által

metabolizálódnak.

Warfarin Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknél a kemoterápia indukálta hányinger és hányás

megelőzésére alkalmazott IVEMEND-kezelés alatt és azt követően 14 nap során szigorúan ellenőrizni

kell a protrombinidőt (INR) (lásd 4.4 pont).

Hormonális fogamzásgátlók A foszaprepitant-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága

csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni

foszaprepitant-kezelés alatt, és a foszaprepitant alkalmazását követő 2 hónapon keresztül.

5-HT3-antagonisták A 150 mg foszaprepitanttal és 5-HT3 antagonistákkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Azonban a klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban a per os aprepitant kezelési séma az ondánszetron, graniszetron és hidrodolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást. Ezért az IVEMEND 150 mg és az 5-HT3 antagonisták együttes alkalmazása esetén nincs interakcióra utaló bizonyíték.

Más gyógyszerek hatása a 150 mg foszaprepitant adásából származó aprepitant farmakokinetikájára A foszaprepitant együttes alkalmazása a CYP3A4 aktivitását gátló hatóanyagokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és proteáz inhibitorok), óvatosságot igényel, mivel a kombináció várhatóan az aprepitant plazmakoncentrációjának többszörös emelkedését eredményezi (lásd 4.4 pont). A ketokonazol megközelítőleg 3-szorosára emelte a szájon át adott aprepitant terminális felezési idejét.

A foszaprepitant együttes alkalmazása a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó hatóanyagokkal (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti, ami a hatásosság csökkenéséhez vezethet. Foszaprepitant és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénytartalmú készítmények együttes alkalmazása nem ajánlott. A rifampicin 68%-kal csökkentette a szájon át adott aprepitant átlagos terminális felezési idejét.

Diltiazem A 150 mg foszaprepitanttal és a diltiazemmel nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Azonban a

150 mg-os IVEMEND diltiazemmel történő együttes alkalmazásakor az alábbi, 100 mg

foszaprepitanttal végzett vizsgálat eredményeit figyelembe kell venni. Száz milligramm foszaprepitant 15 perces infúzión keresztüli alkalmazása napi háromszor adott 120 mg diltiazemmel, az aprepitant AUC-értékének 1,5-szeres emelkedését eredményezte. Ezen hatást nem tekintették klinikailag

jelentősnek.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

A foszaprepitant-kezelés alatt és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni foszaprepitant-kezelés alatt és az utolsó foszaprepitant-adag után 2 hónapon keresztül (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Terhesség A foszaprepitanttal és aprepitanttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. A

foszaprepitant és az aprepitant lehetséges reprodukciós toxicitását nem jellemezték teljes körűen,

mivel az állatkísérletek során nem tudták elérni az emberben kialakuló terápiás expozíciót meghaladó

expozíciós szinteket. Ezek az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati

fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló

hatásra (lásd 5.3 pont). A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az IVEMEND-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás

A foszaprepitant intravénás alkalmazása után illetve az aprepitant szájon át történő alkalmazása után is

az aprepitant kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. Nem ismert, hogy az aprepitant kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ezért az IVEMEND-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott.

Termékenység A foszaprepitant és az aprepitant termékenységre gyakorolt lehetséges hatásait nem jellemezték

teljeskörűen, mivel az állatkísérletek során nem tudták elérni az emberben kialakuló terápiás

expozíciót meghaladó expozíciós szinteket. Ezek a fertilitási vizsgálatok nem igazoltak a párzási

teljesítményre, a fertilitásra, az embryo/foetalis fejlődésre vagy a spermiumok számára, illetve

motilitására gyakorolt direkt vagy indirekt káros hatásokat (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az IVEMEND csak kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az IVEMEND használatát követően szédülés és fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban a foszaprepitant különböző gyógyszerformáit összesen 2687 felnőttnél,

valamint 299 gyermeknél és serdülőnél vizsgálták, akik közül 371 vizsgálati alany egészséges volt, 2084 beteg pedig kemoterápia-indukálta hányinger és hányás (CINV) elleni kezelést kapott. Mivel a

foszaprepitant aprepitanttá alakul, az aprepitantra jellemző mellékhatások várhatóan a foszaprepitant

alkalmazásakor is előfordulnak. Az aprepitant biztonságossági profilját hozzávetőleg 6500 felnőttnél,

valamint 184 gyermeknél és serdülőnél értékelték.

Per os aprepitant Az EEK-kezelésben részesülő felnőtteknél leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyeknek

incidenciája nagyobb volt az aprepitant-kezelésben részesülők között, mint a hagyományos kezelésben

részesülők között, a következők voltak: csuklás (4,6% szemben a 2,9%-kal), emelkedett alanin-

aminotranszferáz (GPT/ALAT)-érték (2,8% szemben az 1,1%-kal), dyspepsia (2,6% szemben a 2,0%-kal), székrekedés (2,4% szemben a 2,0%-kal), fejfájás (2,0% szemben az 1,8%-kal) és étvágycsökkenés (2,0% szemben a 0,5%-kal). A KEK-kezelésben részesülő betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatás, amelyeknek incidenciája nagyobb volt az aprepitant-kezelésben részesülők

között, mint a hagyományos kezelésben részesülők között, a következő volt: fáradtság (1,4% szemben

a 0,9%-kal).

A leggyakoribb mellékhatások, amelyeket az emetogén hatású, daganatellenes kemoterápiában

részesülő, aprepitanttal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a kontroll kezeléshez képest nagyobb

előfordulási gyakorisággal jelentettek, a csuklás (3,3% szemben a 0,0%-kal) és a kipirulás (1,1% szemben a 0,0%-kal) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása - aprepitant Az alábbi mellékhatásokat a felnőttek vagy gyermekek és serdülők bevonásával végzett EEK és a KEK vizsgálatok összesített elemzése során nagyobb arányban figyelték meg az oralis aprepitant– kezelés, mint a hagyományos kezelés során vagy a forgalomba hozatalt követően.

A táblázatban szereplő gyakorisági kategóriák a felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokon

alapulnak. A gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban megfigyelt előfordulás

gyakorisága hasonló vagy alacsonyabb volt. Néhány, a felnőtteknél jelentkező, kevésbé gyakori

mellékhatást a gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg.

A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem

gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

5. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása – aprepitant

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

Fertőző betegségek és candidiasis, Staphylococcus-fertőzés ritka

parazitafertőzések

Vérképzőszervi és lázas neutropenia, anaemia nem gyakori nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és túlérzékenységi reakciók, beleértve az nem ismert tünetek anaphylaxiás reakciókat

Anyagcsere- és táplálkozási étvágycsökkenés gyakori betegségek és tünetek

polydipsia ritka

Pszichiátriai kórképek szorongás nem gyakori

tájékozódási zavar, eufóriás hangulat ritka

Idegrendszeri betegségek és fejfájás gyakori tünetek

szédülés, somnolentia nem gyakori

kognitív zavar, letargia, az ízérzékelés zavara ritka

Szembetegségek és szemészeti conjunctivitis ritka tünetek

A fül és az egyensúly-érzékelő tinnitus ritka szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és a szívvel palpitatio nem gyakori

kapcsolatos tünetek bradycardia, cardiovascularis zavarok ritka

Érbetegségek és tünetek hőhullámok/kipirulás nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és csuklás gyakori mediastinalis betegségek és

tünetek oropharyngealis fájdalom, tüsszögés, köhögés, ritka váladékcsorgás a garat hátsó falán, torokirritáció

Emésztőrendszeri betegségek és székrekedés, dyspepsia gyakori

tünetek

• *

eructatio, hányinger , hányás , nem gyakori gastrooesophagealis reflux betegség, hasi fájdalom, szájszárazság, felfúvódás

perforáló duodenális fekély, stomatitis, ritka haspuffadás, kemény széklet, neutropeniás colitis

A bőr és a bőr alatti szövet kiütések, acne nem gyakori

betegségei és tünetei

fényérzékenység, hyperhidrosis, seborrhoea, ritka

bőr laesio, pruritus-szerű kiütések, Stevens–

Johnson-szindróma/toxicus epidermalis necrolysis

pruritus, urticaria nem ismert

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

A csont- és izomrendszer, izomgyengeség, izomspasmus ritka

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti betegségek és dysuria nem gyakori

tünetek pollakisuria ritka

Általános tünetek, az fáradtság gyakori

alkalmazás helyén fellépő

reakciók asthenia, rossz közérzet nem gyakori

oedema, mellkasi discomfort, járászavarok ritka

Laboratóriumi és egyéb emelkedett GPT/ALAT-érték gyakori vizsgálatok eredményei

emelkedett GOT/ASAT-érték, emelkedett nem gyakori alkalikus foszfatáz-szint a vérben

vörösvértestek jelenléte a vizeletben, csökkent ritka nátriumszint a vérben, testtömeg-csökkenés, neutrophilszám-csökkenés, glükóz jelenléte a vizeletben, a vizelet mennyiségének növekedése

* A hányinger és a hányás hatásossági paraméternek számított a kemoterápiás kezelést követő első 5 nap során, és csak azt követően jelentették e két tünetet mellékhatásként.

Kiválasztott mellékhatások leírása A mellékhatásprofilok a felnőttek bevonásával végzett EEK és a KEK vizsgálatok ún. „Multiple- Cycle” kiterjesztésében, akár 6 további kemoterápiás ciklus esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban.

Egy további, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, melynek során 1169 felnőtt beteg részesült aprepitant- és erősen emetogén hatású kemoterápiás kezelésben, a mellékhatás-profil általában hasonló

volt az egyéb, aprepitanttal végzett, erősen emetogén hatású kemoterápiás vizsgálatok során

megfigyelthez.

Nem CINV-vizsgálatok További mellékhatásokat figyeltek meg a posztoperatív hányinger és hányás megelőzése céljából aprepitanttal kezelt felnőtt betegeknél az ondánszetron esetében megfigyeltnél magasabb incidenciával: felhasi fájdalom, rendellenes bélhangok, székrekedés*, dysarthria, dyspnoe,

hypoaesthesia, álmatlanság, pupillaszűkület, hányinger, érzékelési zavarok, hasi diszkomfort,

subileus*, látásélesség csökkenése, zihálás.

• Az aprepitant magasabb dózisát szedő betegeknél jelentették.

Foszaprepitant

Egy erősen emetogén hatású kemoterápiában részesülő felnőtt betegeken végzett aktív kontrollos

klinikai vizsgálatban a biztonságosságot 1143, 150 mg egynapos IVEMEND-kezelést kapó betegen értékelték, 3 napos aprepitant-kezelést kapó 1169 beteggel összehasonlítva. Továbbá, egy közepesen emetogén hatású kemoterápiában részesülő felnőtt betegeken végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatban a biztonságosságot 504 , egyszeri 150 mg-os IVEMEND adagot kapó betegen értékelték, a kontroll kezelési sémának megfelelően kezelt 497 beteggel összehasonlítva.

Az egynapos iv. adagolás biztonságosságát 3, aktív kontrollos klinikai vizsgálat összesített elemzésében vizsgálták 139 gyermek- és serdülőkorú beteg (6 hónapostól 17 éves korig) esetében, akik vagy EEK- vagy KEK-kezelést és az IVEMEND egyszeri adagját kapták a javasolt egynapos vagy afeletti adagolási rend szerint.

A háromnapos iv. adagolás biztonságosságát egy egykaros klinikai vizsgálatban vizsgálták 100 gyermek- és serdülőkorú beteg (6 hónapostól 17 éves korig) bevonásával, akik vagy EEK- vagy KEK-kezelést és az IVEMEND javasolt adagját kapták háromnapos adagolási rend szerint (lásd

4.2 pont). A háromnapos iv. foszaprepitant-kezelés biztonságossági profilja gyermek- és serdülőkorú betegnél hasonló az egynapos foszaprepitant kezeléséhez.

A foszaprepitant biztonságossági profilja felnőtt-, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél

általában hasonló volt az aprepitantnál megfigyelthez.

A mellékhatások táblázatos felsorolása - foszaprepitant

Az alábbiakban kerülnek felsorolásra a klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően

foszaprepitantot kapó felnőtt betegek körében jelentett mellékhatások, melyekről a fentiekben

ismertetett aprepitant-kezelés mellett nem tettek említést. A táblázatban szereplő gyakorisági

kategóriák a felnőttek bevonásával végzett vizsgálatokon alapulnak. A gyermekek és serdülők

bevonásával végzett vizsgálatokban megfigyelt előfordulási gyakoriság hasonló vagy alacsonyabb

volt. Néhány, a felnőtteknél jelentkező, kevésbé gyakori mellékhatást a gyermekek és serdülők

bevonásával végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg. Az infúzió helyén kialakuló reakciókat jelentettek az IVEMEND alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont).

A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 –

< 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

6. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása – foszaprepitant

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság

Érbetegségek és tünetek kipirulás, thrombophlebitis (főként az infúzió nem gyakori

beadása helyén fellépő thrombophlebitis)

A bőr és a bőr alatti szövet erythema nem gyakori

betegségei és tünetei

Általános tünetek, az erythema az infúzió beadása helyén, fájdalom nem gyakori alkalmazás helyén fellépő az infúzió beadása helyén, pruritus az infúzió reakciók beadása helyén

induratio az infúzió beadása helyén ritka

azonnali túlérzékenységi reakciók, beleértve a nem ismert kipirulást, erythemát és dyspnoét, anaphylaxiás reakciók/anaphylaxiás sokk

Laboratóriumi és egyéb emelkedett vérnyomás nem gyakori vizsgálatok eredményei

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a foszaprepitant alkalmazását fel kell függeszteni, és általános támogató kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetogén hatású, a gyógyszer indukálta hánytatás nem biztos, hogy eredményre vezet.

Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: A04A D12

A foszaprepitant az aprepitant prodrugja és intravénás beadás esetén gyorsan aprepitanttá alakul (lásd 5.2 pont). A foszaprepitant hozzájárulása a teljes antiemetogén hatáshoz még nem teljesen ismert, de egy átmeneti hozzájárulás a kezdeti fázisban nem kizárható. Az aprepitant a humán Panyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája. A foszaprepitant farmakológiai hatása az aprepitantnak tulajdonítható.

Egynapos foszaprepitant-kezelés felnőtteknél Erősen emetogén hatású kemoterápia (EEK) Egy randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban ciszplatint

2

(≥ 70 mg/m) tartalmazó, erősen emetogén hatású kemoterápiát kapó felnőtt betegeknél az IVEMEND

150 mg-os kezelést (N=1147) hasonlították össze a 3 napos aprepitant kezelési sémával (N=1175). A foszaprepitant kezelési séma az 1. napon adott 150 mg foszaprepitant, az 1. napon intravénásan adott 32 mg ondanszetron, valamint az 1. napon adott 12 mg, a 2. napon adott 8 mg és a 3. és 4. napon adott, naponta kétszer 8 mg dexametazon kombinációját tartalmazta. Az aprepitant kezelési séma az

1. napon adott 125 mg és a 2. és 3. napon adott napi 80 mg aprepitant, az 1. napon intravénásan adott

32 mg ondanszetron, valamint az 1. napon adott 12 mg, majd a 2-tól a 4-ik napig naponta adott 8 mg dexametazon kombinációját tartalmazta. A vak elrendezés biztosítása érdekében foszaprepitant-placebót, aprepitant-placebót valamint dexametazon-placebót (a 3. és a 4. nap este) alkalmaztak (lásd 4.2 pont). Habár klinikai vizsgálatokban az ondánszetron 32 mg-os intravénás

adagját alkalmazták, már nem ez a javasolt adag. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat

lásd a kiválasztott 5-HT3-antagonista kísérőirataiban.

A hatásosságot az alábbi, összetett értékelési szempontok alapján határozták meg: teljes válasz mind a

teljes, mind a késői fázisokban, valamint nem fordult elő hányás a teljes fázis alatt. Kimutatták, hogy

az IVEMEND 150 mg nem volt rosszabb („non-inferior”), mint a 3 napos aprepitant kezelési séma.

Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalását a 7. táblázat mutatja.

7. táblázat: Az erősen emetogén hatású kemoterápiában részesülő, a kezelésre reagáló

felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként – 1. ciklus

• †

VÉGPONTOK Foszaprepi- Aprepitant Különbségek

tant kezelési kezelési séma (95% CI)

**

séma (N = 1134)

**

(N =1106) %

%

‡

Teljes válasz

§ Teljes fázis 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3)

§§ Késői fázis 74,3 74,2 0,1 (-3,5, 3,7)

Nem volt hányás

§ Teljes fázis 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)

* Az elsődleges végpont vastagon van szedve.

** N: A teljes válasz elsődleges analízisébe bevont felnőtt betegek száma. † A különbséget és a konfidencia intervallumot (CI) a Miettinen és Nurminen által javasolt

módszer felhasználásával számították ki, és a nemre korrigálták. ‡ Teljes válasz = nem volt hányás és nem volt szükség kiegészítő kezelésre.

§ Teljes fázis = 0-120 órával a ciszplatin kemoterápia megkezdése után.

§§ Késői fázis = 25-120 órával a ciszplatin kemoterápia megkezdése után.

Közepesen emetogén hatású kemoterápia (KEK) Egy randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, a közepesen emetogén hatású kemoterápiát kapó felnőtt betegeknél a 150 mg IVEMEND és ondanszetron/dexametazon kombinációt (N=502) hasonlították össze a csak ondanszetron/dexametazon (kontroll kezelési séma) (N=498) kezeléssel. A foszaprepitant kezelési séma az 1. napon 150 mg foszaprepitant, 2 dózisban adott 8 mg oralis ondanszetron, és 12 mg oralis dexametazon kombinációját tartalmazta. A 2. és 3. napon a foszaprepitant csoportban lévő betegek 12 óránként odanszetron-placebót kaptak. A kontroll kezelési séma az 1. napon intravénásan adott 150 mg foszaprepitant-placebo, 2 dózisban adott 8 mg oralis ondanszetron, és 20 mg oralis dexametazon kombinációját tartalmazta. A 2. és 3. napon a kontroll kezelési csoportban lévő betegek 12 óránként 8 mg oralis odanszetront kaptak. A vak elrendezés biztosítása érdekében foszaprepitantplacebót és dexametazon-placebót (1. nap) alkalmaztak.

A foszaprepitant hatásosságát a 8. táblázatban felsorolt elsődleges és másodlagos végpontok alapján

értékelték, és kimutatták, hogy felülmúlja a kontroll kezelési sémáét a teljes válasz tekintetében a késői és teljes fázisokban.

8. táblázat: A közepesen emetogén hatású kemoterápiában részesülő, a kezelésre reagáló

felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként

*

VÉGPONTOK Foszaprepitant Kontroll P-érték

kezelési séma kezelési séma

** **

(N =502) (N =498)

% % †

Teljes válasz

‡ Késői fázis 78,9 68,5 < 0,001 † Teljes válasz

§ Teljes fázis 77,1 66,9 < 0,001

§§ Akut fázis 93,2 91 0,184

* Az elsődleges végpont vastagon van szedve.

** N: A kezelendő populációba bevont felnőtt betegek száma. † Teljes válasz = nem volt hányás és nem volt szükség kiegészítő kezelésre.

‡Késői fázis = 25–120 órával a kemoterápia megkezdése után. § Teljes = 0-120 órával a kemoterápia megkezdése után.

§§ Akut= 0-24 órával a kemoterápia megkezdése után.

Az első hányási eseményig eltelt időt az 1. ábra a Kaplan-Meier-görbe segítségével ábrázolja.

1. ábra: Közepesen emetogén hatású kemoterápiában részesülő felnőtt betegek százalékos aránya,

akiknél hányás nem fordult elő, az idő függvényében

Betegek százalékos aránya

100

80

60

40

20 Foszaprepitant kezelési séma (N=502)

Kontroll kezelési séma (N=498)

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Eltelt idő (óra) az első KEK beadásától

Gyermekek és serdülők

3, aktív kontrollos, nyílt klinikai vizsgálatban 6 hónapostól 17 éves korú gyermekek és serdülők

részesültek erősen vagy közepesen emetogén hatású kemoterápiában és kaptak a javasolt 1 napos vagy

afeletti adagban (139 beteg) vagy 3 napos vagy afeletti adagban (199 beteg) foszaprepitantot ondanszetronnal kombinációban, dexametazonnal vagy anélkül.

Egynapos foszaprepitant-kezelést kapó gyermekek és serdülők

A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott foszaprepitant-kezelés hatásosságát az 1 napos

foszaprepitant-kezelést kapó felnőtteknél tapasztaltakból extrapolálták, amelynek leírása az „1 napos foszaprepitant-kezelés felnőtteknél” alfejezetben szerepel.

A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott 1 napos foszaprepitant-kezelés hatásossága várhatóan hasonló az 1 napos foszaprepitant-kezelést kapó felnőtteknél észlelthez.

Háromnapos foszaprepitant-kezelést kapó gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott 3 napos foszaprepitant-kezelés hatásossága a 3 napos per os aprepitant-kezelést kapó gyermekeknél és serdülőknél tapasztaltakon alapult.

A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott 3 napos foszaprepitant-kezelés hatásossága várhatóan hasonló a 3 napos per os aprepitant-kezeléséhez. A szájon át alkalmazott aprepitanttal végzett vizsgálatokra vonatkozó részletes klinikai információk az EMEND kapszulák és az EMEND por

belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásában találhatóak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A foszaprepitant az aprepitant prodrugja és intravénás beadás esetén gyorsan aprepitanttá alakul. A

foszaprepitant plazmakoncentrációja az infúzió beadását követő 30 percen belül a mérhetőség határa

alá kerül.

Aprepitant a foszaprepitant beadását követően

A foszaprepitant egyszeri, 150 mg-os dózisának 20 percen át tartó intravénás alkalmazását követően egészséges felnőtt önkénteseknél az aprepitant átlag AUC0-∞ értéke 35,0 µg×h/ml volt és az átlagos maximális aprepitant koncentráció 4,01 µg/ml volt.

Eloszlás Az aprepitant nagymértékben, átlagosan 97%-ban kötődik fehérjékhez. Emberben egyetlen, 150 mg-os

foszaprepitant adag intravénás adását követően az aprepitant megoszlási térfogatának becsült mértani

átlaga dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss) körülbelül 82 l.

Biotranszformáció A foszaprepitant emberi májpreparátumon végzett in vitro inkubáció során gyorsan aprepitanttá alakult. Emellett a foszaprepitant gyorsan és majdnem teljesen aprepitanttá alakult más emberi sejtek

S9 preparátumain, beleértve a vese, tüdő és ileum sejtjeit. Ennek megfelelően úgy tűnik, hogy a

foszaprepitant aprepitanttá alakulása több szövetben is létrejöhet. Emberekben az intravénásan

alkalmazott foszaprepitant gyorsan aprepitanttá alakult az infúzió beadásának befejezését követő

30 percen belül.

Az aprepitant nagymértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal

14 100 mg, C-gyel jelzett foszaprepitant, az aprepitant prodrugját intravénásan adva, 72 óra elteltével a

plazma radioaktivitás hozzávetőleg 19%-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a metabolitok

jelentős része jelen van a plazmában. Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi

plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján

keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat eredményez. Emberi

máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant elsősorban a

CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik.

Minden metabolit, amely megjelent a vizeletben, székletben és a plazmában 100 mg intravénás

14 C-gyel jelzett foszaprepitant alkalmazása után, jelen volt szájon át alkalmazott aprepitant adását követően is. 245,3 mg foszaprepitant-dimeglumid (ami 150 mg foszaprepitanttal egyenértékű) aprepitanttá alakulásakor 23,9 mg foszforsav és 95,3 mg meglumid szabadul fel.

Elimináció Az aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén

14 keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal 100 mg, C-gyel jelzett aprepitant prodrugot intravénásan adva, a radioaktivitás 57%-a a vizeletben, és 45%-a a székletben volt kimutatható.

Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris a klinikai dózistartományban. Egy 150 mg-os

foszaprepitant adag intravénás adását követően az aprepitant terminális felezési ideje körülbelül 11 óra

volt. Egy 150 mg-os foszaprepitant adag intravénás adását követően az aprepitant

plazma-clearance-ének geometriai átlaga körülbelül 73 ml/perc volt.

Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban

Májkárosodás: A foszaprepitant különböző májon kívüli szövetekben metabolizálódik, így a

májkárosodás nem várható, hogy befolyásolja a foszaprepitant–aprepitant átalakulást. Enyhe

májkárosodás (Child-Pugh– A stádium) az aprepitant farmakokinetikáját klinikailag jelentős

mértékben nem befolyásolja. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag

módosítására nincs szükség. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh– B stádium) az aprepitant

farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel

kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child-Pugh– C stádium).

Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc),

valamint hemodialízisre szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek egy alkalommal

240 mg aprepitantot adtak szájon át.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az összes aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad)

AUC0--értéke 21%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest.

Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant

AUC0--értéke 42%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant

fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad aprepitant AUC-értéke

a vesekárosodásban szenvedő betegeknél jelentős mértékben nem változott meg, egészséges

egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az

aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt

kimutatható a dializátumban.

Dózismódosításra sem vesekárosodásban szenvedő, sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő,

hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség.

Gyermekek és serdülők: A 3 napos iv./iv./iv. adagolási séma részeként az aprepitant szimulált medián AUC0-24h-értéke medián csúcs plazmakoncentrációval (Cmax) az 1. napon, és a medián koncentrációk az 1. nap, a 2. nap és a 3. nap végén, gyermekeknél és serdülőknél (6 hónapostól 17 éves korig) a

1. táblázatban szerepelnek.

9. táblázat: Az aprepitant farmakokinetikai paraméterei a 3 napos iv. foszaprepitant-kezelésre

vonatkoztatva, gyermek- és serdülőkorú betegeknél

Betegcsoport Háromnapos AUC 0-24h. Cmax C24 C48 C72

iv./iv./iv. adag (ng×h/ml (ng/ml) (ng/ml (ng/ml) (ng/ml)

) )

12–17 évesek 115 mg, 80 mg, 80 mg 21 172 2475 454 424 417

6 - < 12 évesek 25 901 2719 518 438 418

2 - < 6 évesek 3 mg/ttkg, 2 mg/ttkg, 20 568 2335 336 248 232 2 mg/ttkg

6 hónapos – 16 979 1916 256 179 167 < 2 évesek

Az 1 napos iv. foszaprepitant sémában a szimulált medián AUC0-24h-értéke medián csúcs plazmakoncentrációval (Cmax) az 1. napon, és a medián koncentrációk az 1. nap, a 2. nap és a 3. nap végén gyermekeknél (6 hónapos -< 12 éves korig) és a megfigyelt átlagosAUC0-24h-érték medián csúcs plazmakoncentrációval (Cmax) az 1. napon, és az átlagos koncentrációk az 1. nap, a 2. nap és a 3. nap végén, gyermekeknél és serdülőknél (12-17 évesek) a 10. táblázatban szerepelnek.

10. táblázat: Az aprepitant farmakokinetikai paraméterei az 1 napos iv. foszaprepitant kezelésre

vonatkoztatva gyermek- és serdülőkorú betegeknél

Betegcsoport 1 napos AUC 0-24h. Cmax C24 C48 C72

iv. (ng×h/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)

adag

12–17 évesek 150 mg 30 400 3500 735 NR NR

6 - < 12 évesek 35 766 3637 746 227 69,2 4 mg/ttkg

2 - < 6 évesek 28 655 3150 494 108 23,5

6 hónapos – 5 mgttkg 30 484 3191 522 112 24,4 <2 évesek

NR = Nem jelentették

Az aprepitant populációs farmakokinetikai elemzése gyermek- és serdülőkorú betegeknél (6 hónapos –

17 éves) arra utal, hogy a nemnek és a rassznak nincs klinikailag jelentős hatása az aprepitant

farmakokinetikájára.

A koncentráció és hatás közötti kapcsolat

Nagy specificitású NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatal férfiaknak egyszer

150 mg intravénás adag foszaprepitant (n = 8) adag beadását követően a Pozitron Emissziós Tomográfia (PET)-vizsgálatok az agyi NK1 receptorok ≥ 100%-os telítettségét figyelték meg a Tmax-ot követően és a 24. órában, ≥ 97%-os telítettségét a 48. órában, és 41%–75%-os telítettségét a 120. órában. Az agyi NK1-receptorok lekötöttsége ebben a vizsgálatban jól korrelál az aprepitant plazmakoncentrációkkal.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A foszaprepitant intravénás alkalmazása során és az aprepitant szájon át történő alkalmazása során

végzett hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási (beleértve az in vitro vizsgálatokat is), és reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Rágcsálókban a karcinogenitási potenciált csak szájon át alkalmazott aprepitant esetén vizsgálták.

Mindazonáltal megjegyzendő, hogy a rágcsálókon, nyulakon és majmokon végzett toxicitási

vizsgálatok, beleértve a reprodukciós toxicitási vizsgálatokat, korlátozottak, mivel a foszaprepitant vagy aprepitant szisztémás expozíciója csak hasonló vagy alacsonyabb volt, mint a terápiás expozíció felnőtt emberekben. A kutyákon végzett farmakológiai biztonságossági és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a foszaprepitant Cmax-értékei legfeljebb 3-szor, az aprepitant AUC-értékei 40-szer magasabbak voltak, mint a klinikai értékek.

A 14. postnatalis naptól a 42. postnatalis napig foszaprepitanttal kezelt, fiatal kutyákon végzett toxicitási vizsgálatban, a hímeknél csökkent testicularis tömeget és Leydig-sejtméretet észleltek a napi 6 mg/ttkg-os adagnál, valamint a nőstényeknél megnövekedett uterus tömeget, az uterus- és a cervix hypertrophiáját, és a vagina szöveteinek oedemáját észlelték a napi 4 mg/ttkg-os adagnál. A

1. postnatalis naptól a 63. postnatalis napig aprepitanttal kezelt, fiatal patkányokon végzett toxicitási

vizsgálatban, a nőstényeknél a naponta kétszer adott, 250 mg/ttkg-os vagy annál nagyobb adagnál a vagina korai megnyílását, valamint a hímeknél a naponta kétszer adott 10 mg/ttk-os vagy annál nagyobb adagnál a fityma késői elválását észlelték. Nem voltak a kezeléssel összefüggő hatások a párzásra, a termékenységre vagy az embrionális/magzati életképességre, és nem voltak patológiás elváltozások a szaporító szervekben. Az aprepitant klinikailag releváns expozícióinál nem volt

különbség. Rövidtávú kezelésnél ezek a vizsgálati eredmények várhatóan nem tekinthetőek klinikailag

relevánsnak.

Laboratóriumi állatkísérletek során a foszaprepitant kereskedelmi forgalomba nem kerülő

gyógyszerformái vascularis toxicitást és haemolysist okoztak 1 mg/ml-es koncentráció alatt és felett, a gyógyszerformától függően. A foszaprepitant kereskedelmi forgalomba nem kerülő gyógyszerformáival emberi mosott vérsejteken végzett vizsgálatok során 2,3 mg/ml koncentrációnál és afelett szintén jelen voltak a haemolysis jelei, habár a teljes emberi véren végzett vizsgálatok negatívak voltak. Nem észleltek haemolysist a legfeljebb 1 mg/ml-es koncentrációban alkalmazott,

kereskedelmi forgalomba kerülő foszaprepitant gyógyszerforma vizsgálatai során sem a teljes emberi

vér, sem a mosott humán erythrocyták esetén.

Nyulaknál a foszaprepitant kezdetben akut, átmeneti gyulladást okozott paravénás, subcutan és intramuscularis adáskor. A követési periódus végén (8 nappal az adag beadását követően) paravénás és intramuscularis beadás esetén legfeljebb enyhe helyi subacut gyulladást, míg intramuscularis beadás esetén legfeljebb közepes fokális izomdegenerációt/necrosist figyeltek meg izomregenerációval.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-edetát (E386) Poliszorbát 80 (E433) Vízmentes laktóz Nátrium-hidroxid (E524) (pH beállításra) és/vagy Hígított sósav (E507) (pH beállításra)

6.2 Inkompatibilitások

2+ 2+

Az IVEMEND inkompatibilis minden kétértékű kationt (pl. Ca , Mg ) tartalmazó oldattal, beleértve

a Hartmann és a Ringer laktát oldatokat. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Feloldás és hígítás után a készítmény 25 C–on 24 órán keresztül mutatott kémiai és fizikai stabilitást.

Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal

felhasználásra, a használat közbeni tárolási idő és körülmények felhasználás előtt a felhasználó

felelősségét képezik és normál esetben nem haladják meg a 24 órát 2-8 C között.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 C-8 C) tárolandó.

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml-es I. típusú injekciós üveg klórbutil vagy brómbutil gumidugóval és alumínium zárókupakkal, amelynek része egy szürke lepattintható műanyag kupak.

Kiszerelés: 1 db vagy 10 db injekciós üveg.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az IVEMEND-et beadás előtt fel kell oldani és hígítani.

Az IVEMEND 150 mg intravénás beadásának előkészületei:

1. 5 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kell az injekciós üvegbe

fecskendezni. Biztosítani kell, hogy a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való

oldat a habzás megelőzésének érdekében az injekciós üveg fala mellett kerüljön

befecskendezésre. Az injekciós üveget óvatosan meg kell forgatni. Nem szabad rázni és a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot erősen belövellni az injekciós üvegbe.

2. 145 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kell előkészíteni egy

infúziós zsákban (pl. 105 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kiszívva egy 250 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot tartalmazó infúziós zsákból).

3. Az injekciós üvegből a teljes mennyiséget fel kell szívni és a 145 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os)

nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot tartalmazó infúziós tasakhoz kell adni, melynek teljes

térfogata 150 ml és végleges koncentrációja 1 mg/ml lesz. Az infúziós zsákot 2-3 alkalommal

óvatosan meg kell forgatni.

4. Az ajánlott adag alapján határozza meg az elkészített infúziós zsákból beadandó mennyiséget (lásd 4.2 pont).

Felnőttek

Az elkészített infúziós zsák teljes tartalmát (150 ml) be kell adni.

Gyermekek és serdülők

12 éves és idősebb betegeknél a beadandó mennyiséget az alábbiak szerint kell kiszámolni:

• A beadandó mennyiség (ml) megegyezik az ajánlott adaggal (mg)

6 hónapostól kevesebb mint 12 éves betegeknél a beadandó mennyiséget az alábbiak szerint kell kiszámolni:

• A beadandó mennyiség (ml) = ajánlott adag (mg/ttkg) × testtömeg (ttkg)

o Megjegyzés: Ne lépje túl a maximális adagokat (lásd 4.2 pont).

5. Amennyiben szükséges, a 150 ml-nél kisebb mennyiségek esetén a kiszámolt mennyiséget az

infúzió beadása előtt át lehet tölteni egy megfelelő méretű zsákba vagy fecskendőbe.

Az elkészített oldat külleme megegyezik az oldószer küllemével.

Beadás előtt meg kell szemlélni, hogy az elkészített és hígított gyógyszer tartalmaz-e lebegő

részecskéket és elszíneződést.

A fel nem használt oldatot és hulladékot ki kell dobni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Ezt a gyógyszert nem szabad olyan oldatokkal feloldani vagy keverni, amelyekkel a fizikai és kémiai kompatibilitás nem megállapított (lásd 6.2 pont).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/437/003 EU/1/07/437/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. január 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.