g

1. A GYÓGYSZyER NEVE

I g

vozall 1 mg/ml koncentrátumy oldatos infúzióhoz

sz

e

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGrkI ÖSSZETÉTEL

é

A sz

koncentrátum milliliterenként 1 mg klofarabinít tartalmaz. Egy 20 ml-es injekciós üveg 20 mg klofarabint tatrtmalmaz.

é

Ismert hatású segédanyag n

E y

gy 20 ml-es injekciós üveg 70,77 mg nátriumot tartalmaz.

fo

A r

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. g

a

m

3. GYÓGYSZERFORMA b

a

K

oncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). h

o

Tiszta, gyakorlatilag színtelen oldat, pH értéke 4,5–7,5 és ozmolaritása 270–310 mOsm/l, láthatót részecskéktől mentes. a

e

n

4. KLINIKAI JELLEMZŐK g

e

d

4.1 Terápiás javallatok é

e

Akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) szenvedő, legalább két terápiás protokollal történt kezelés m után relapszusba vagy refrakter stádiumba került gyermekek és serdülők kezelésére, ha semmilyen e más terápiás lehetőség nincs, amely tartós választ eredményezhetne. A biztonságosságot és g

h s

atásosságot az első diagnózis felállításakor ≤ 21 éves betegekkel végzett vizsgálatokban értékelték z (lásd 5.1 pont). ű

n

t

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát akut leukaemiás betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie. Adagolás Felnőttek (az időseket is ideértve) Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a klofarabin biztonságosságának és hatásosságának a felnőtt betegeknél történő megállapítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők (1 éves vagy idősebb) 2 Az ajánlott dózis monoterápiában 52 mg/testfelület m , amelyet 5 egymást követő napon 2 órás intravénás infúzióban kell beadni. Az egyes kezelési ciklusokat megelőzően a testfelületet a beteg tényleges magassága és súlya alapján kell kiszámítani. A kezelési ciklusokat (az előző ciklus kezdőnapjától számítva) 2–6 hetenként kell megismételni a normál haematopoesis (azaz 9 ANC ≥ 0,75 × 10 /l) és a szervfunkciók helyreállása után. Azoknál a betegeknél, akiknél jelentős toxicitás tapasztalható, 25%-os dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd alább). Jelenleg korlátozott

tapasztalatok állnak rendelkezésre a háromnál több kezelési ciklusban részesülő betegekre

v A

onatkozóan (lásd 4.4 pont).

g

A y

klofarabinra reagáló lóegtöbb betegnél 1 vagy 2 kezelési ciklus után mutatkozik terápiás válasz (lásd

5 g

.1 pont). Éppen ezért azoknyál a betegeknél, akiknek állapota hematológiai és/vagy klinikai szempontból két kezelési cikluss uztán nem javult, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásával járó potenciális előnyöeket és kockázatokat (lásd 4.4 pont).

Gyermekek < 20 kg é

A s

szorongás és az ingerlékenység gyakoriságáznak csökkentése és a túlságosan magas maximális

k ít

lofarabin koncentrációk elkerülése érdekében megmfontolandó a 2 óránál hosszabb infúziós idő (lásd 5.2 pont). é

n

G y

yermekek < 1 év

C f

secsemők esetében nincsenek adatok a klofarabin farmakokineotikájáról, biztonságosságáról vagy

h r

atásosságáról. Ezért az 1 évnél fiatalabb betegekre vonatkozóan egyg biztonságos és hatásos dózisajánlást még ki kell dolgozni. a

m

Dóziscsökkentés haematológiai toxicitással érintett betegeknél b

a

A h

mennyiben a kezelési ciklus kezdetétől számított hatodik hétre nem áll helyre az abszolút

n o

eutrofilszám, a lehetséges refrakter jelleg meghatározására csontvelő-aspirációt/biopsziát kzell végezni. Amennyiben nem nyilvánvaló, hogy a leukémia továbbra is fennáll, a következő ciklausban az

9/ ta

addigi dózis 25%-kal csökkentendő, miután az abszolút neutrofilszám elérte a ≥ 0,75 × 10 l értéket.l Amennyiben az abszolút neutrolfilszám az utolsó ciklus kezdetétől számított több mint négy héten i

9 e

át < 0,5 × 10 /l, ajánlatos a dózist 25%-kal csökkenteni. n

g

e

Dóziscsökkentés nem hematológiai toxicitással érintett betegeknél d

F é

ertőzések ly Amennyiben a betegnél klinikailag jelentős fertőzés alakul ki, a klofarabin-kezelés felfüggeszthető, e ameddig a fertőzés klinikailag kontrolálttá nem válik. Ekkor a kezelés a teljes dózissal újraindítható. m Egy második klinikailag jelentős fertőzés esetén a klofarabin-kezelést fel kell függeszteni, ameddig a e fertőzés klinikailag kontrolálttá nem válik, majd a kezelés 25%-os dóziscsökkentés után indítható újra. g

sz

Nem fertőzéses események n Ha a betegeknél egy vagy többféle súlyos toxicitás jelentkezik (USA Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) t általános toxicitás kritériumok (CTC) szerinti 3. fokozatú toxicitás a hányinger és a hányás kivételével), a kezelést addig el kell halasztani, ameddig a toxicitással érintett területen helyreállnak az alapértékek, illetve ameddig a toxicitás már nem tekinthető súlyosnak, és a klofarabin-kezelés folytatásának potenciális előnye meghaladja a kezelés folytatásának kockázatát. Ajánlott a klofarabint 25%-os dóziscsökkentéssel alkalmazni. Amennyiben a betegnél másodszor is ugyanilyen súlyos toxicitás jelentkezik, a kezelést addig kell elnapolni, ameddig a toxicitással érintett területen helyreállnak az alapértékek, illetve ameddig a toxicitás már nem tekinthető súlyosnak, és a klofarabin-kezelés folytatásának potenciális előnye meghaladja a kezelés folytatásának kockázatát. Ajánlott a klofarabint további 25%-os dóziscsökkentéssel alkalmazni. Annál a betegnél, akinél harmadszor is súlyos toxicitás lép fel, és a súlyos toxicitás 14 napon belül nem rendeződik (a kivételeket lásd fent), illetve akinél életveszélyes vagy tartós károsodást okozó toxicitás tapasztalható (az USA NCI CTC szerinti 4. fokozatú toxicitás), meg kell szüntetni a klofarabin-kezelést (lásd 4.4 pont).

Különleges betegcsoportok

g

Vesekárosodásban szeynvedő betegek A rendelkezésre álló korólátozott adatok azt jelzik, hogy a klofarabin akkumulálódhat az olyan

b g

etegekben, akiknél csökkenyt a kreatinin-clearance (lásd 4.4 és 5.2 pont). A klofarabin ellenjavallt a súlyos veseelégtelenségben szesnvzedő betegeknél (lásd 4.3 pont), és körültekintéssel alkalmazandó az enyhe és közepesen súlyos veseelégetelenségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont).

K é

özepes fokú vesekárosodásban szenvedő bsetegeknél (kreatinin-clearance: 30 – < 60 ml/perc) 50%-os dóziscsökkentés szükséges (lásd 5.2 pont). zí

tm

Májkárosodásban szenvedő betegek

N n

incs tapasztalat májkárosodásban szenvedő betegeknél (szyérum bilirubin: a normál érték felső határának több mint másfélszerese, ASAT- és ALAT-aktivitá s:f a normál érték felső határának több

m o

int ötszöröse), és a máj toxicitás szempontjából egy potenciális crélszerv. Ezért a klofarabin a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont), ésg körültekintéssel alkalmazandó

a

enyhe és közepes fokú májkárosodás esetén (lásd 4.4 pont). lo

m

Az alkalmazás módja b

a

Az Ivozall intravénásan alkalmazandó. Az ajánlott dózist intravénás infúzióban kell beadnoi, bár a klinikai vizsgálatok során centrális vénás katétert alkalmaztak. za

Az Ivozall nem elegyíthető, illetve nem adható be egyidejűleg más gyógyszerekkel ugyanazt az li

i

ntravénás szereléket használva (lásd 6.2 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti szűrésére és hígítására e

v n

onatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. g

e

4 d

.3 Ellenjavallatok é

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni e

t m

úlérzékenység.

e

S g

úlyos veseelégtelenségben vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. s

zű

Szoptatás (lásd 4.6 pont). n

t

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Ivozall egy erős hatású daganatellenes szer, melynek potenciálisan jelentős hematológiai és nem hematológiai jellegű mellékhatásai vannak (lásd 4.8 pont). A klofarabin-kezelésben részesülő betegeknél a következő paramétereket szigorúan monitorozni kell:

• Rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet és a thrombocytaszámot; azoknál a betegeknél,

akiknél cytopaenia alakul ki, még gyakoribb ellenőrzést kell végezni.

• Vese- és májfunkció a kezelés megkezdése előtt, az aktív kezelés során és azt követően. A

klofarabin adagolását azonnal meg kell szakítani, ha a kreatinin-, a májenzimek- és/vagy a bilirubin szintjének jelentős mértékű növekedése figyelhető meg.

• Légzésfunkció, vérnyomás, folyadékegyensúly és testtömeg – az 5 napos klofarabin-adagolás

során és közvetlenül az után. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Számítani kell csontvelő-szuppresszióra. Ez általában reverzíbilis, és dózisfüggőnek tűnik. Súlyos csontvelő-szuppressziót, beleértve neutropeniát, anaemiát és thrombocytopaeniát figyeltek meg klofarabinnal kezelt betegeknél. Vérzésről, beleértve a cerebralis, emésztőrendszeri és pulmonalis vérzést is, számoltak be, amely halálos kimenetelű lehet. Az esetek többsége thrombocytopeniával járt együtt (lásd 4.8 pont).

Emellett a kezelés kezdetén a klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek többségénél a leukémia

m A

anifesztációjaké nt hematológiai károsodás jelentkezett. A betegek eleve legyengült immunrendszere és a klofarabin-kezgelés eredményeként esetlegesen kialakuló tartós neutropenia miatt nő a súlyos

o y

pportunista fertőzések,ó így a potenciálisan halálos kimenetelű, súlyos szepszis kialakulásának

k g

ockázata. A betegeknél figyyelni kell a fertőzésre utaló panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell őket. sz

e

Enterocolitis, így neutropeniás colitisr, ckaecitis és C. difficile colitis előfordulásáról számoltak be a klofarabin-kezelés alatt. Ez gyakrabban foérdult elő a kezelés megkezdésétől számított 30 napon belül

é s

s kombinációs kemoterápia esetén. Az enterozcolitis necrosishoz, perforációhoz vagy szepszishez

v ít

ezethet, amely akár halálos kimenetelű is lehet (lámsd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell az enterocolitis okozta panaszokat és tüneteket. é

n

A y

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

B f

eszámoltak Stevens-Johnson szindrómáról (SJS) és toxikus epiodermalis necrolysisről (TEN), beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.8 pont). Meg kellr szgakítani a klofarabin alkalmazását, ha exofiliatív vagy hólyagos bőrkütés jelentkezik, vagy ha SJS-re vagya TEN-re van gyanú.

o

J m

ó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipbokat is) és immunrendszeri betegségek és tünetek a A klofarabin alkalmazása a periférián lévő leukémiás sejtek gyors csökkenését eredm éhnyezi. A klofarabinnal kezelt betegeknél értékelni és monitorozni kell a tumor lysis szindróma és ao citokin-

r z

elease jeleit és tüneteit (pl.: tachypnoe, tachycardia, hypotonia, tüdőödéma), amelyek szisztémaás

g t

yulladásos válasz szindrómává (Systemic Inflammatory Response Syndrome – SIRS) „capillary a leak” szindrómává (fokozott kapilláris-permeabilitás) és/vagy szervi diszfunkcióvá fejlődhetnek (lásldi 4.8 pont). e

n

• Fontolóra kell venni az allopurinol profilaktikus alkalmazását, amennyiben hyperuricaemia g

( e

tumor lysis) kialakulása várható. d

• A tumor lysis és egyéb események hatásának csökkentése érdekében a betegeket intravénás é

f ly

olyadékpótlásban kell részesíteni a klofarabin 5 napos adagolása alatt. e 2

• A szteroidok profilaktikus alkalmazása (pl. 100mg/m hidrokortizon az 1-3. napon) hatékony m

lehet a SIRS vagy „capillary leak” szindróma okozta panaszok és tünetek megelőzésében. e A klofarabin adását azonnal be kell szüntetni, ha a betegnél megjelennek a SIRS „capillary leak” g szindróma első jelei vagy tünetei, illetve ha jelentős szervi diszfunkció lép fel, és megfelelő támogató sz intézkedéseket kell tenni. A klofarabin-kezelést akkor is be kell szüntetni, ha a betegnél az alkalmazás ű

5 n

napja során bármilyen okból hypotonia alakul ki. A klofarabinnal való további kezelés, általában t kisebb dózissal, akkor fontolható meg, amikor stabilizálták a beteg állapotát és a szervfunkció a kiindulási értéken rendeződött. A klofarabinra reagáló legtöbb betegnél 1 vagy 2 kezelési ciklus után mutatkozik terápiás válasz (lásd 5.1 pont). Éppen ezért azoknál a betegeknél, akiknek az állapota hematológiai és/vagy klinikai szempontból két kezelési ciklus után nem javult, a kezelőorvosnak fel kell mérnie a kezelés folytatásával járó potenciális előnyöket és kockázatokat. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A szívbetegségben szenvedő betegeket, valamint azokat, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten befolyásolják a vérnyomást vagy a szívműködést, a klofarabin-kezelés alatt szigorúan monitorozni kell (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A veseelégtelenségben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegekre vonatkozóan (klinikai vizsgálatok során alkalmazott meghatározás szerint a szérum kreatinin: az életkorra vetített normál érték felső határának ≥ 2-szerese) nem áll rendelkezésre klinikai vizsgálatból származó tapasztalat, és a klofarabin kiválasztása túlnyomórészt a veséken keresztül történik. A farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a klofarabin akkumulálódhat az olyan betegekben, akiknél csökkent a kreatinin-clearence (lásd 5.2 pont). Éppen ezért a klofarabin körültekintéssel alkalmazandó az enyhe és közepesen súlyos veseelégtelenségben szenvedőknél (a dózismódosításra vonatkozóan lásd 4.2 pont). A klofarabin

biztonságossági profilja nem ismert súlyos veseelégtelenségben szenvedő vagy vesepótló kezelésben

r A

észesülő betegek nél (lásd 4.3 pont). A vesetoxicitást okozó és a tubularis szekrécióval kiválasztott

g g

yógyszerek, például ya nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok), amfotericin B, metotrexát, aminozidok, szerves plaótina-vegyületek, foszkamet, pentamidin, ciklosporin, takrolimusz, aciklovir és

v g

alganciklovir egyidejű alkalymazását kerülni kell, különösen a klofarabin-kezelés 5 napja alatt: azokat a gyógyszereket kell előnyben srézszesíteni, amelyekről ismert, hogy nem okoznak vesetoxicitást (lásd 4.5 és 4.8 pont). Fertőzések, szepszeis és tumor-lízis szindróma következményeként veseelégtelenséget

v r

agy akut veseelégtelenséget figyeltek kmeg (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a vesetoxicitás

j é

eleit és a klofarabin-kezelést szükség eseténs meg kell szakítani.

zí

K t

ombinációban alkalmazott klofarabin alkalmazásma során a mellékhatások, különösen a fertőzés, a myelosuppressio (neutropenia) és a hepatotoxicitás előéfordulási gyakoriságának emelkedését és

s n

úlyosságának fokozódását figyelték meg. Mindezek tekintyetében a betegek szoros monitorozása szükséges, amikor a klofarabint kombinált terápiában alkalma zfzák.

o

A klofarabinnal kezelt betegeknél hányás és hasmenés fordulhat elő, ezaért fel kell világosítani őket a kiszáradás elkerüléséhez szükséges teendőkről. A betegeket tájékoztatni kleoll arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha szédülést tapasztalnak, ájulás kerülgeti őket, illetve csökken az mürített vizelet mennyisége. Fontolóra kell venni hányáscsillapító gyógyszerek profilaktikus alkbalmazását.

a

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek o Nincs tapasztalat a májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban (szérum bilirubin: az naormál érték felső határának több mint másfélszerese; ASAT- és ALAT-aktivitás: a normál érték felső ta határának több mint ötszöröse), és a máj toxicitás szempontjából potenciális célszerv. Éppen ezért a li

k

lofarabin körültekintéssel alkalmazandó az enyhe–mérsékelt májkárosodásban szenvedőknél (lásd e

4 n

.2 és 4.3 pont). A májra toxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazását ahol csak lehetséges, kerülni kell g (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ha a betegnél IV. fokú neutropeniával járó 4 hétig, vagy annál hosszabb ideig e

9 d

tartó hematológiai toxicitás észlelhető (ANC <0,5 x 10 /l), akkor a következő ciklusban az adagot é 25%-kal csökkenteni kell. ly

e

m

Annál a betegnél, akinél harmadszor is súlyos nem haematológiai toxicitás jelentkezik (USA NCI CTC 3. fokozatú toxicitás), és a súlyos toxicitás 14 napon belül nem rendeződik (az émelygés és a e

g

hányás kivételével), illetve akinél életet fenyegető vagy tartós károsodást okozó nem fertőzéses, nem s

h z

aematológiai toxicitás tapasztalható (USA NCI CTC szerinti 4. fokozatú toxicitás), meg kell ű szüntetni a kezelést (lásd 4.2 pont). n

t

A korábban haemopoeticus őssejt átültetésen (hematopoietic stem cell transplant – HSCT) átesett 2 2 betegeknél az etopoziddal (100 mg/m ) és ciklofoszfamiddal (440 mg/m ) kombinációban alkalmazott 2 klofarabin-kezelést (40 mg/m ) követően fokozott lehet a veno-occlusiv kórképre (veno-occlusive disease – VOD) emlékeztető hepatotoxicitás kockázata. Halálos kimenetelű VOD-esetekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő időszak alatt gyermekkorú és felnőtt betegeknél. Hepatitis és májelégtelenség, többek között fatális kimenetelű eseteiről is beszámoltak klofarabinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg buszulfán, melfalán és/vagy ciklofoszfamid tartalmú kombinációs kondicionáló kezelésben és teljestest besugárzásban részesült. Súlyos hepatotoxikus eseményekről számoltak be egy jelenleg zajló I/II. fázisú kombinációs vizsgálatban, amelyben a klofarabin hatását vizsgálták relapszáló vagy kezelésre nem reagáló akut leukémiás gyermekeknél. Jelenleg korlátozott adatok állnak rendelkezésre a klofarabin háromnál több kezelési ciklusban történő alkalmazásának biztonságosságáról és hatásosságáról. Ismert hatású segédanyagok Egy injekciós üveg Ivozall 70,77 mg nátriumot tartalmaz. Ez a mennyiség 3,08 mmol (vagy 70,77 mg) nátriumnak felel meg, amely az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által felnőttek számára ajánlott,

2 g-nyi maximális napi nátriumbevitel 3,53%-ával egyenértékű, és figyelembe veendő a korlátozott

n A

átriumbevitelt el őíró diétát tartó betegeknél.

g

4 y

.5 Gyógyszerkölcsöónhatások és egyéb interakciók

g

y

Interakciós vizsgálatokat nem vségzeztek, mindamellett nem ismert, hogy a készítmény klinikailag jelentős mértékben kölcsönhatásba elépne egyéb gyógyszerekkel, vagy befolyásolná a laboratóriumi vizsgálat eredményeit. rk

é

A s

klofarabin citokróm P450 (CYP) enzimrendzszeren keresztül történő metabolizációja nem

k ít

imutatható. Éppen ezért valószínűtlen, hogy intermakcióba lépjen olyan hatóanyagokkal, amelyek gátolják vagy indukálják a citokróm P450 enzimeket. Eémellett valószínűtlen, hogy a klofarabin az 2 52 mg/m /nap adagban adott intravénás infúziót követőenn elért plazmakoncentráció mellett gátolná az

5 y

főbb humán CYP izoforma bármelyikét (1A2, 2C9, 2C19, 2 D6 és 3A4), vagy indukálna kettőt ezen

i f

zoformák közül (1A2 és 3A4). Ennek következtében nem várhaotó, hogy befolyásolja azoknak a hatóanyagoknak a metabolizmusát, amelyek ezeknek az enzimeknerkg az ismert szubsztrátjai.

a

A lo

klofarabin elsősorban a vesén keresztül választódik ki. Így a vesetoxicitástm okozó és a tubularis szekrécióval kiválasztott gyógyszerek, mint például nem-szteroid gyulladáscsökkbentők (NSAID-ok), amfotericin B, metotrexát, aminozidok, szerves platina-vegyületek, foszkamet, penatamidin,

c

iklosporin, takrolimusz, aciklovir és valganciklovir egyidejű alkalmazását kerülni kellh, különösen a

k o

lofarabin-kezelés 5 napja alatt (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). z

a

A ta

máj a toxicitás szempontjából potenciális célszerv. Így a májtoxicitást okozó gyógyszerek egyidejlű alkalmazását kerülni kell, ahol csak lehetséges (lásd 4.4 és 4.8 pont). i

e

n

Azokat a betegeket, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten befolyásolják a vérnyomást g

e

vagy a szívműködést, a klofarabin-kezelés alatt szigorúan monitorozni kell (lásd 4.4 és 4.8 pont). d

é

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e

m

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében e

g

A s

klofarabin genotoxikus kockázata miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes nőknek a klofarabin-kezelés z alatt és a kezelés befejezését követő 6 hónapig hatékony fogamzásgátlo módszereket kell ű

n

alkalmazniuk. t A férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és a gyermeknemzés nem javasolt a klofarabin-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig. Terhesség A klofarabin terhes nőkön történő alkalmazására nincs adat. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, beleértve a teratogenitást is (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt alkalmazott klofarabin komoly születési rendellenességeket okozhat. Ezért az Ivozall-t, különösen a terhesség első harmadában, csak akkor szabad alkalmazni, ha erre egyértelműen szükség van (vagyis csak akkor, ha az anya szempontjából a potenciális előny meghaladja a magzatot fenyegető kockázatot). Amennyiben a beteg a klofarabin-kezelés során lesz terhes, tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatról. Szoptatás Nem ismert, hogy a klofarabin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejben. A klofarabinnak az anyatejben történő kiválasztódását nem vizsgálták állatoknál. Az anyatejjel táplált csecsemőknél azonban a potenciálisan komoly nemkívánatos hatások miatt az Ivozall-lal folytatott kezelést

megelőzően abba kell hagyni a szoptatást és a kezelés alatt, illetve az után sem szabad szoptatni (lásd

4 A

.3 pont).

g

T y

ermékenység ó

g

y

A hím reproduktív szervekre gysazkorolt dózisfüggő toxicitást egerek, patkányok és kutyák esetében figyeltek meg, női reproduktív szerevekre gyakorolt toxicitást pedig egereken (lásd 5.3 pont). Miután a klofarabin-kezelésnek az ember fogamrzkásképességére gyakorolt hatása nem ismert, adott esetben a családtervezést a beteggel meg kell beszéélni.

sz

4 ít

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshmez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

é

A klofarabinnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezelénséhez szükséges képességeket befolyásoló

h y

atásait nem vizsgálták. A betegeket azonban tájékoztatni kel l, hogy a kezelés során nemkívánatos

h f

atásokat tapasztalhatnak, például szédülést, ájulás közeli, illetveo ájulásszerű állapotot, és utasítani kell őket, hogy ilyen körülmények között ne vezessenek gépjárművregt, illetve ne kezeljenek gépeket.

a

4 lo

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások m

A biztonságossági profil összefoglalása a

Majdnem minden beteg (98%) legalább egy olyan mellékhatást tapasztalt, ami a vizsgálóo szerint a

k z

lofarabinnal hozható kapcsolatba. Leggyakrabban hányingerről (a betegek 61%-a), hányásróal (59%),

l t

ázas neutropeniáról (35%), fejfájásról (24%), kiütésről (21%), hasmenésről (20%), pruritusról (20a%), lázról (19%), kéz-láb szindrómáról (15%), fáradtságról (14%), szorongásról (12%), li nyálkahártya-gyulladásról (11%) és kipirulásról (11%) számoltak be. Hatvannyolc beteg (59%) e

n

tapasztalt legalább egy, a klofarabinhoz kapcsolódó súlyos nemkívánatos eseményt. Egy beteg hagyott g

f e

el a kezeléssel a klofarabinnal összefüggésbe hozható IV. fokú hyperbilirubinaemia kialakulása d 2 következtében azt követően, hogy 52 mg/m /nap klofarabint kapott. Három beteg halála következett é

b ly

e, amely a vizsgáló szerint klofarabin okozta súlyos mellékhatásokhoz kötött: egy beteg légzési e distress, hepatocellularis károsodás és „capillary leak” szindróma, egy beteg VRE szepszis és

t m

öbbszervi elégtelenség, egy beteg pedig szeptikus sokk és többszervi elégtelenség miatt halt meg.

e

g

A mellékhatások táblázatos felsorolása sz

Az információ olyan klinikai vizsgálatokból származó adatokra támaszkodik, amelyekben 115 akut n

l t

ymphoblastos leukémiában (ALL), illetve akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő (> 1 és

2 ≤ 21 éves) beteg kapott legalább egy adag klofarabint az ajánlott napi, ötször 52 mg/m -es adagban. A mellékhatások szervrendszerenként csoportosítva, gyakoriság szerint (nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000)) vannak megadva az alábbi táblázatban. Az alábbi táblázatban a forgalomba hozatalt követő időszakban bejelentett mellékhatások is feltüntetésre kerültek a „nem ismert” (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) gyakorisági kategóriában. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva. Az előrehaladott ALL-ben vagy AML-ben szenvedő betegeknél fennállhat olyan zavaró hatású állapotok, amelyek a háttérben meghúzódó betegség sokféle tünete, a betegség progressziója és a számos egyéb gyógyszer egyidejű alkalmazása miatt megnehezíti a nemkívánatos hatások ok-okozati összefüggéseinek értékelését.

A klinikai vizsgálatok során ≥ 1/100 gyakorisággal (azaz > 1/115 betegnél), illetve a forgalomba

hozatalt követően a klofarabinnal összefüggésben jelentkező mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: szeptikus sokk*, szepszis, bacteriaemia, tüdőgyulladás, herpes zoster, herpes simplex, oralis candidiasis Nem ismert gyakoriság: C. difficile colitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott Gyakori: tumor-lysis szindróma*

d A

aganatok (bele értve a cisztákat és

p g

olipokat is) y Vérképzőszervi és nyóirokrendszeri Nagyon gyakori: lázas neutropenia

g G

betegségek és tünetek y yakori: neutropenia Immunrendszeri betegségek sész tünetek Gyakori: túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási beteegségek és Gyakori: kiszáradás, anorexia, csökkent étvágy

rk N

tünetek é em ismert gyakoriság: hyponatremia Pszichiátriai kórképek s Nagyon gyakori: szorongás

zG

ítyakori: izgatottság, nyugtalanság, a mentális állapot memgváltozása Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyoné gyakori: fejfájás

G n

yakori: peyrifériás neuropathia, paraesthesia, aluszékonyság ,f szédülés, remegés

G o

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv yakori: hypacusisr

b g

etegségei és tünetei a Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Gyakori: pericardialis folyloadékgyülem*, tachycardia tünetek m Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: kipirulás* b

G a

yakori: hypotonia*, haematoma, „ca phillary leak” szindróma, o Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis Gyakori: tachypnoe, orrvérzés, dyspnoe, köhzöagés, betegségek és tünetek légzési distressz ta Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányás, hasmenés, hányinger li Gyakori: vérhányás, szájüregi vérzés, hasi fájdalom, e

f n

elhasi fájdalom, ínyvérzés, fekélyképződés a szájban, g proctalgia, stomatitis e

N d

em ismert gyakoriság: Pancreatitis, a szérum amiláz- é és lipázszint emelkedése, enterocolitis, neutropeniás ly colitis, caecitis e

m

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: hyperbilirubinaemia, icterus, veno-occlusiv kórkép, alanin- (ALAT)* és aszpartát (ASAT)* e

g

aminotranszferáz-aktivitás növekedés, májelégtelenség s

N z

em gyakori: hepatitis ű Általános tünetek, az alkalmazás helyén Nagyon gyakori: láz, nyálkahártya-gyulladás, fáradtság n

G t

fellépő reakciók yakori: többszervi elégtelenség, fájdalom, oedema, perifériás oedema, forróságérzet, rossz közérzet, hidegrázás, szisztémás gyulladásos reakció szindróma, ingerlékenység A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Nagyon gyakori: pruritus, palmo-plantáris tünetei erythrodysaesthesia szindróma Gyakori: petechia, gereralizált bőrkiütés, erythema, viszkető bőrkiütés, alopecia, maculo-papulás bőrkiütés, generalizált erythema, erythemás bőrkiütés, bőr hyperpigmentatio, száraz bőr, fokozott izzadás, bőrhámlás Nem ismert gyakoriság: Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxicus epidermalis necrolysis (TEN)

A csont- és izomrendszer, valamint a	Gyakori: mellkasi fájdalom, csontfájdalom, nyak- és
kötőszövet betegségei és tünetei	hátfájás, végtagfájdalom, myalgia, arthralgia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek	Gyakori: haematuria*, veseelégtelenség, akut

veseelégtelenség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori: testtömeg-csökkenés eredményei Sérülés, mérgezés és a beavatkozással Gyakori: zúzódás kapcsolatos szövődmények

• = lásd alább

* A

*Minden olya n mellékhatás feltüntetésre került a táblázatban, amely legalább kétszer előfordult (azaz 2 vagy töbgb reakció [1,7%])

y

E ó

gyes kiválasztott mellékhgatások leírása

y

sz

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri beetegségek és tünetek A klofarabinnal kezelt betegeknél mergfigyelt leggyakoribb hematologiai laboratóriumi eltérések az

a k

naemia (83,3%; 95/114); a leukopenia (8é7,7%; 100/114); a lymphopenia (82,3%; 93/113), a neutropenia (63,7%; 72/113) és a thrombocystozpenia (80,7%; 92/114). Az események többsége 3.vagy magasabb fokozatú volt. ít

m

d é

A forgalomba hozatalt követő i őszak alatt tartós cytopaenniák (thrombocytopenia, anaemia, neutropenia és leukopenia) és csontvelő elégtelenségek előfyordulásáról számoltak be. Vérzéses eseményeket figyeltek meg thrombocytopenia esetén. Vérzésrőfl,o beleértve a cerebralis, emésztőrendszeri és pulmonalis vérzést is, számoltak be, amely halráglos kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). a

É m

rbetegségek és tünetek

A b

115-ből 64 beteg (55,7%) tapasztalt legalább egy, az érbetegségek és tünetek csoaportjába tartozó nemkívánatos reakciót. A 115 betegből 23 észlelt a klofarabinnal összefüggésbe hozh ahtó érbetegséget; a leggyakrabban kipirulásról (13 eset, nem súlyos) és alacsony vérnyomásról (5 eset, meloyből az

ö z

sszes súlyos volt; lásd 4.4 pont) számoltak be. A legtöbb bejelentetett alacsony vérnyomásosa eset olyan betegek esetében fordult elő, akiknek emellett súlyos fertőzésük is volt. ta

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek n A betegek 50% tapasztalt legalább egy, a szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek csoportjába g

t e

artozó nemkívánatos reakciót. 115betegből 11 esetében fordult elő a klofarabinnal összefüggésbe d hozható esemény, amelyek közül egyik sem volt súlyos. A leggyakrabban jelentett szívbetegség vagy é

s ly

zívvel kapcsolatos tünet a tachycardia volt (35%) (lásd 4.4 pont). A tachycardia 6,1%-ban (115/7) e volt összefüggésbe hozható a klofarabinnal. A cardialis mellékhatások többsége az első 2 ciklusban m fordult elő. e

g

N s

emkívánatos reakcióként a betegek 9%-ánál (115/10) számoltak be pericardialis folyadékgyülemről z és pericarditisről. A későbbiekben az események közül hármat hoztak a klofarabinnal összefüggésbe: ű

p n

ericardialis folyadékgyülem (2 eset, ebből egy súlyos) és pericarditis (1 eset, nem súlyos). A betegek t legnagyobb részénél (10/8) a pericardialis folyadékgyülemet és a pericarditist aszimptomatikusnak és az echokardiográfiás vizsgálat során klinikailag jelentéktelennek vagy kis jelentőségűnek ítélték. A pericardialis folyadékgyülem azonban klinikailag jelentős volt két olyan betegnél, akiknél valamely kísérő hemodinamikai zavar állt fenn. Fertőző betegségek és parazitafertőzések A klofarabin-kezelést megelőzően a betegek 48%-ának volt egy vagy több fennálló fertőzése. A betegek 83%-a tapasztalt azonban legalább egy (gombás, vírusos és bakteriális) fertőzést a klofarabinkezelést követően (lásd 4.4 pont). Huszonegy eseményt (18,3%) a klofarabinnal hoztak kapcsolatba, amelyek közül a katéterfertőzést (1 esemény), a szepszist (2 esemény) és a szeptikus sokkot (2 esemény, 1 beteg meghalt [lásd fenn]) súlyosnak tekintették. A forgalomba hozatalt követő időszak alatt bakteriális, gombás és vírusfertőzésekről számoltak be, amelyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Ezek a fertőzések szeptikus sokkhoz, légzési elégtelenséghez, veseelégtelenséghez és/vagy többszervi elégtelenséghez vezethetnek. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek 115 betegből 41 (35,7%) tapasztalt legalább egy, a vese- és húgyúti betegségek és tünetek csoportjába tartozó nemkívánatos reakciót. A leggyakrabban előforduló vesetoxicitás gyermekeknél és serdülőknél az emelkedett kreatininszint volt. A betegek 8%-ánál fordult elő III. vagy IV. fokú emelkedett

kreatininszint. A vesetoxicitáshoz hozzájárulhatnak a vesekárosító hatású gyógyszerek, a tumor-lysis

é A

s a hypeuricaemi a is (lásd 4.3 és 4.4 pont). Haematuria előfordulását összesen a betegek 13%-ánál

f g

igyelték meg. A 115 ybetegből 4 olyan esetében hozták összefüggésbe a vesével összefüggő nemkívánatos reakciót aó klofarabinnal, amelyek közül egy sem volt súlyos: haematuria (3 eset) és akut

v g

eseelégtelenség (1 eset) (lásyd 4.3 és 4.4 pont).

sz

Máj- és epebetegségek, illetve tüneteek

A r

máj klofarabin-toxicitás szempontjábkól potenciális célszerv, és a betegek 25,2%-a tapasztalt

l é

egalább egy, a máj- és epebetegségek és tünsetek csoportjába sorolt nemkívánatos reakciót (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hat eseményt hoztak összefüggésbez aí klofarabinnal, amelyek közül az akut cholecystitist (1 eset), a cholelithiasist (1 eset), a hepatocellulártism károsodást (1 eset, a beteg meghalt [lásd fent]), és hyperbilirubinaemiát (1 eset, a beteg abbahagyta a kezéelést [lásd fent]) súlyosnak tekintettek. Két gyermek esetében (1,7%) a veno-occlusiv kórképet (VODn) összefüggésbe hozták a vizsgálati

g y

yógyszerrel. f

o

H r

alálos kimenetelű VOD-esetekről számoltak be a forgalomba hozatgalt követő időszak alatt gyermek-

é a

s serdülőkorú valamint felnőtt betegeknél (lásd 4.4 pont). l

o

m

Emellett a 113-ból 50, klofarabint kapó betegnél jelentkezett legalább súlyosan ebmelkedett (az USA NCI CTC szerint legalább 3. fokozatú) ALAT-aktivitás, 100-ból 36-nál emelkedetta ASAT-aktivitás és

1 h

14-ből 15-nél emelkedett bilirubinszint. Az ALAT- és ASAT-aktivitás fokozódása legtöobbször a klofarabin beadásától számított 10 napon belül jelentkezett, és 15 napon belül visszatért a IIz. vagy az alacsonyabb fokozatnak megfelelő értékre. Azokban az esetekben, ahol rendelkezésre álltak a utánkövetéses adatok azt tapasztalták, hogy az emelkedett bilirubinszint 10 napon belül visszatért a l

2 i

. vagy alacsonyabb fokozatnak megfelelő értékre. e

n

S g

zisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) vagy „capillary leak” szindróma e A gyermek- és serdülőkorú betegek 5%-ánál (115/6) számoltak be nemkívánatos reakcióként SIRS- d

r é

ől, „capillary leak” szindrómáról (a citokin felszabadulás okozta panaszok és tünetek pl. tachypnoe, ly tachycardia, hypotonia, tüdőödéma) (5 ALL, 1 AML) (lásd 4.4 pont). Tizenhárom esetben számoltak e be tumor-lysis szindrómáról, „capillary leak” szindrómáról vagy SIRS-ről: SIRS (2 eset, mindkettőt m súlyosnak ítélték), „capillary leak” szindróma (4 eset, közülük 3 súlyos és a gyógyszerel összefüggő e volt), és tumor-lysis szindróma (7 eset, amelyből 6-ot tekintettek a gyógyszerrel összefüggőnek és 3-at g súlyosnak). z

n

Kapilláris szivárgás szindróma eseteiről is beszámoltak a forgalomba hozatalt követő időszak alatt, t amelyek egy halálos kimenetellel is jártak (lásd 4.4 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, így neutropeniás colitis, caecitis és C. difficile colitis előfordulásáról számoltak be a klofarabin-kezelés alatt. Az enterocolitis necrosishoz, perforációhoz vagy szepszishez vezethet, amely akár halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont). A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Stevens - Johnson szindrómáról (SJS) és toxikus epidermalis necrolysisról (TEN) – ideértve halálos kimenetelű eseteket is – beszámoltak olyan betegeknél, akik klofarabint kaptak, vagy akiket a közelmúltban klofarabinnal kezeltek. Egyéb exfoliativ bőrelváltozásokról is beszámoltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

g

Tünetek y

T g

úladagolásról nem számoltayk be. Azonban, a túladagolás lehetséges, várható jelei: hányinger, hányás, hasmenés és súlyos csontvelő-sszuzppresszió. Ez ideig az embernek adott legnagyobb napi adag 2 70 mg/m volt, 5 egymást követő neap beadva (2 ALL-ban szenvedő beteg gyermeknek). Ezeknél a betegeknél a toxicitás jelei a következrőkk voltak: hányás, hyperbilirubinaemia, emelkedett transzamináz-aktivitás és maculo-papuloséus bőrkiütés.

sz

K ít

ezelés m

é

Nincsen specifikusan alkalmazható ellenszer. Ajánlott a tnerápia azonnali beszüntetése, a szoros

m y

egfigyelés és a megfelelő támogató intézkedések bevezetése .

fo

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK a

5 m

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok b

a

Farmakoterápiás csoport: L01 Daganatellenes szerek, L01B antimetabolitok, purin an ahlógok, ATC kód: L01BB06 o

H t

atásmechanizmus a

A e

klofarabin egy purin nukleozid antimetabolit. Tumorellenes hatását feltehetően hármas n hatásmechanizmusának köszönheti: g

• e

DNS polimeráz-α gátlás, ami a DNS-lánc elongáció és/vagy a DNS-szintézis/javítás megszakítását d eredményezi, é

• ly

Ribonukleotid-reduktáz gátlás a celluláris dezoxinukleotid-trifoszfát-poolok (dNTP) e csökkentésével, m

• A mitokondriális membrán integritásának megbontása a citokróm C és egyéb proapoptotikus e

tényezők felszabadításával, ami programozott sejthalálhoz vezet még a nem osztódó lymphocyták g esetén is. sz

A n

klofarabinnak először be kell diffundálnia vagy transzport segítségével be kell jutnia a célsejtekbe, t ahol az intracelluláris kinázok először mono- és bifoszfáttá, majd végül az aktív konjugátumá, klofarabin 5'-trifoszfáttá foszforilálják. A klofarabin nagy affinitást mutat az egyik aktiváló foszforiláló enzimmel, a dezoxicitidin-kinázzal szemben, amely affinitás nagyobb, mint a természetes szubsztráté, a dezoxicitidiné. Emellett a klofarabin nagyobb ellenállást mutat az adenozin-deamináz általi lebontással szemben, és kevésbé hajlamos a foszforolitikus hasadásra, mint az osztályába tartozó egyéb hatóanyagok, míg a klofarabin-trifoszfátnak a DNS-polimeráz α-hoz és a ribonukleotid-reduktázhoz való affinitása hasonló, vagy nagyobb, mint a dezoxiadenozin-trifoszfáté. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a klofarabin gátolja a sejtnövekedést és citotoxikus hatása van számos gyorsan proliferáló hematológiai és szolid tumoros sejtvonalban. Ugyancsak aktív volt a nyugalmi állapotú lymphocyták és makrofágokkal szemben. Emellett a klofarabin késlelteti a tumor növekedését és egyes esetekben a tumor regresszióját váltotta ki számos, egerekbe beültetett humánés egértumor xenograft esetében.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

g

Klinikai hatásosság: Ay betegeknél megfigyelt válaszok módszeres értékelése érdekében egy nem-vak Független Válaszfelülviózsgáló Panel (IRRP) határozta meg az alábbi válaszadási mutatókat a Gyermekonkológiai Csoporty által kidolgozott meghatározások alapján:

sz

CR = Teljes remisszió Az alábbi kritériumok mindegyikének megfelelő betegek: rk • Nincs bizonyíték keringő blasztokra vagy extramedulláris é betegségre

s•

z M1-es csontvelő (≤ 5% blaszt)

• Aít perifériás vérkép-értékek helyreállása (thrombocyták

m 9

9 ≥ 100 xé 10 /l és ANC ≥ 1.0 x 10 /l) CRp = Teljes remisszió teljes thrombocyta • A CR-re vnonatkozó valamennyi kritériumnak megfelelő restitúció nélkül betegek, kivéyve a thrombocytaszám helyreállását

9

> 100 x 10 /l-ig fo PR = Részleges remisszió Az alábbi kritériumok mrigndegyikének megfelelő betegek:

• A keringő blasztok teljes ealtűnése
• M2-es csontvelő (≥ 5% és ≤ l2o5% blaszt) és normál

progenitor sejtek megjelenése m

• M1-es csontvelő, amely nem felel mbeg a CR vagy a CRp

k a

ritériumainak

Ö h

sszesített remissziós mutató (OR) - (CR-es betegek száma + CRp-s betegek számao) ÷ Klofarabinnal kezelt, figyelembe vehető betegekz szaáma

A klofarabin biztonságosságát és hatásosságát egy I. fázisú, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító, li

d

óziseszkalációs vizsgálatban értékelték, amelyben 25 relapszusos vagy makacs leukaemiában e szenvedő pediátriai beteg vett részt (17 ALL, 8 AML), akiknél a szokásos kezelési mód nem vált be, n

g

illetve akiknél semmilyen más terápia nem állt rendelkezésre. Az adagolás 11,25-nél kezdődött, ezt e e 2 d melték 15, 30, 40, 52 és 70 mg/m /nap dózisra intravénás infúzióban öt napon át, 2–6 hetente a é toxicitástól és a válaszreakciótól függően. A 17 ALL beteg közül 9-et kezeltek klofarabinnal ly 5 2 e 2 mg/m /nap adagolásban. A 17 ALL-ben szenvedő betegből kettőnél értek el teljes remissziót (12%, CR), kettőnél részleges remissziót (12%, PR) különféle dózisok mellett. A dózist korlátozó toxicitás a m vizsgálatban hyperbilirubinaemiát, emelkedett transzamináz-szinteket és maculo-papulás e

2 g

bőrelváltozást jelentett, ami 70mg/m /nap adag esetén jelentkezett (2 ALL-ban szenvedő beteg, lásd s 4.9 pont). zű

n

Egy multi-centrumos, II. fázisú, nyílt elrendezésű, nem összehasonlító klofarabin vizsgálatot végeztek t a francia-amerikai-brit osztályozás szerint relapszusos vagy refrakter ALL-ben szenvedő, korábban intenzíven kezelt (a kezdeti diagnóziskor ≤ 21 éves) betegeknél az OR (összesített remissziós) mutató 2 meghatározására. Az I. fázisú vizsgálatban meghatározott, 52 mg/m /nap klofarabin dózis feletti maximális tolerált dózist adták intravénás infúzióban 5 napon át, 2–6 hetente. Az alábbi táblázat az ebben a vizsgálatban született kulcsfontosságú hatásossági eredményeket foglalja össze. Az ALL-ban szenvedő betegek nem részesülhettek nagyobb terápiás hatású kezelésben, kétszer vagy többször kellett relapszusba és/vagy refrakter stádiumba kerülniük, ami azt jelenti, hogy náluk legalább 2 korábbi kezelési protokollal sem értek remissziót. A kísérletbe történő felvételt megelőzően a 61 betegből 58 (95%) már részesült 2–4 indukciós kezelésben és a 61 betegből 18-nál (30%) már legalább egyszer végeztek hematológiai őssejt-transzplantációt (HSCT). A kezelt betegek (37 fiú, 24 leány) átlagéletkora 12 év volt. A klofarabin beadása után az alapvonali, mérhető abszolút blaszt számot mutató 33 betegből 31-nél (94%) drámai és gyors csökkenés következett be a perifériás leukémiás sejtekben. Az összesített remissziót (CR + CRp) elérő 12 beteg átlagos túlélési ideje 66,6 hét volt az adatgyűjtés fordulónapján. Az ALL különféle immun-fenotípusaiban mutatkozott válasz, ideértve a pre-B-sejteket és a T-sejteket. Bár a transzplantációs ráta nem volt vizsgálati végpont, a 61 betegből 10 (16%) a klofarabin-kezelés után HSCT-t kapott (3 beteg CR, 2 beteg CRp, 3 beteg PR után, 1 beteg azt követően, hogy az IRRP

sikertelennek minősítette a kezelést, és 1 beteg akkor, amikor az IRRP értékelhetetlennek minősítette).

A A

válasz időtartam a nem értékelhető azoknál a betegeknél, akik HSCT-t kaptak.

g

A y

relapszusos vagy reófrakter ALL-ban szenvedő (az első diagnózis felállításakor ≤ 21 éves), legalább

két korábbi kezelési regzsimen átesett beteg kulcsfontosságú vizsgálatának hatásossági eredményei

V y

álaszkategória ITT* s A remisszió A súlyosbodásig eltelő Teljes túlélési idő

betegek zeidőtartamának idő középértéke középértéke (hét)

(n = 61) közrékpértéke (hét) (hét)** 95% CI

95é% CI 95% CI

Teljes remisszió 12 32,s0 z 38,2 69,5 (CR + CRp) (20%) (9,7 – 47,9)í t (15,4 – 56,1) (58,6 – -) CR 7 47,9 m 56,1 72,4 (12%) (6,1 – -) é (13,7 – -) (66,6 – -) CRp 5 28,6 n 37,0 53,7

( y

8%) (4,6 – 38,3) (f9,1 – 42) (9,1 – -) PR 6 11,0 o14,4 33,0

( r

10%) (5,0 – -) (7,0 – g-) (18,1 – -) CR + CRp + PR 18 21,5 28,7 a 66,6

( lo

30%) (7,6 – 47,9) (13,7 – 56,1) (42,0 – -)

S m

ikertelen kezelés 33 N/A (54%) 4,0 b 7,6

( a

Nem értékelhető 10 N/A 3,4 – 5,1) (6h,7 – 12,6) (16%) o Összes beteg 61 N/A 5,4 12,z9 a (100%) (4,0 – 6,1) (7,9 – 18,1)t *ITT = beválasztás szerinti [intention-to-treat] a

* li

*Az utolsó utánkövetés időpontjában életben lévő és remisszióban lévő betegek számát az adott e időpillanatban részleges információként kezelték az elemzés során. n

g

e

Egyedi remissziós és túlélési adatok a CR-t és CRp-t elérő betegeknél d

A é

teljes remisszióig ly

eltelt idő A remisszió időtartama Teljes túlélés e

Legjobb válasz (hét) (hét) (hét) m

Olyan betegek, akik nem estek át transzplantáción e

C g

R 5,7 4,3 66,6 s CR 14,3 6,1 58,6 zű CR 8,3 47,9 66,6 n

C t

Rp 4,6 4,6 9,1 CR 3,3 58,6 72,4 CRp 3,7 11,7 53,7

Olyan betegek, akik transzplantáción estek át a remisszió alatt*

CRp 8,4 11,6+ 145,1+ CR 4,1 9,0+ 111,9+ CRp 3,7 5,6+ 42,0 CR 7,6 3,7+ 96,3+

Olyan betegek, akik transzplantáción estek át alternatív terápiát vagy relapszust követően*

CRp 4,0 35,4 113,3+** CR 4,0 9,7 89,4***

• A remisszió időtartama a transzplantáció időpontjában törlésre került

** A beteg alternatív terápia után esett át transzplantáción *** A beteg relapszus után esett át transzplantáción A klofarabint tartalmazó referenciakészítmény ún. „kivételes forgalomba hozatali engedéllyel” rendelkezik ami azt jelenti, hogy a referenciakészítmény alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem áll rendelkezésre teljes körű információ. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást a referenciakészítmény alkalmazási előírásának megfelelően.

5 A

.2 Farmakok inetikai tulajdonságok

g

y

Felszívódás és eloszlás

g

y

A klofarabin farmakokinetikájást 4z0 relapszusos és refrakter ALL-ben vagy AML-ben szenvedő 2 és 19 éves életkor közötti betegnél vizsgálták. A betegeket egyetlen I. fázisú (n = 12), vagy két II. fázisú

( r

n = 14 / n = 14) biztonságossági és hatkásossági vizsgálatba sorolták, akik intravénás infúzióban több

d é

ózist kaptak (lásd 5.1 pont). s

zí

F t

armakokinetika a relapszusos vagy refrakter ALmL-ben vagy AML-ben szenvedő, 2 és 19 éves életkor

közötti betegekben a klofarabin többféle dózisának iéntravénás infúzióval történő beadását követően

Paraméter Becslések nem knompartment Becslések egyéb analízis

analízis alapyján alapján

( f

n = 14 / n = 14) o

Eloszlás:: rg

2 Megoszlási térfogat (steady state) 172 l/m a Plazmafehérje-kötés lo 47,1% Szérum albumin m 27,0%

Elimináció: b

K a

lofarabin t1/2β 5,2 óra

K h

lofarabin-trifoszfát t1/2 > 24 óroa 2 Szisztémás clearance 28,8 l/h/m z

2 a

Renális clearance 10,8 l/h/m t Vizelettel kiválasztott adag 57% a

e

A többváltozós elemzés megmutatta, hogy a klofarabin farmakokinetikája súlyfüggő, és bár a n

f g

ehérvérsejt-szám esetében megállapították, hogy hatással van a klofarabin farmakoninetikájára, ez e nem elégséges ahhoz, hogy a beteg fehérvérsejt-száma alapján egyedi dózist állapítsanak meg. A d

2 é

klofarabin 52 mg/m intravénás infúzióban beadott adagja széles súlytartományban eredményezett l

e y

gyenértékű expozíciót. A Cmax azonban fordítottan aránylik a beteg súlyához, és ezért e kisgyermekeknél az infúziós kezelés végén magasabb Cm -érték mutatkozik, mint egy tipikus, 40 kg ax m 2 súlyú gyermeknél, a testfelület m -ére vetített ugyanakkora klofarabin adag esetén. Ennek megfelelően e a < 20 kg súlyú gyermekeknél megfontolandó a hosszabb infúziós idő (lásd 4.2 pont). g

sz

B ű

iotranszformáció és elimináció n

t

A klofarabin renális és nem-renális kiválasztás kombinációjával eliminálódik. Huszonnégy óra elteltével az adag kb. 60%-a választódik ki változatlanul a vizelettel. A klofarabin clearance sokkal magasabbnak tűnik, mint a glomeruláris filtrációs ráta, ami a filtrációra és a tubularis szekrécióra utal, mint a vesében zajló eliminációs mechanizmusra. Miután azonban a klofarabin kimutatható módon nem a citokróm P450 (CYP) enzimrendszerben metabolizálódik, a nem-renális elimináció útjai jelenleg még ismeretlenek. Nem figyeltek meg nyilvánvaló farmakokinetikai különbséget az ALL-ban vagy az AML-ben szenvedő, illetve a férfi- és nőbetegeknél. Ebben a populációban nem állapítottak meg összefüggést a klofarabin vagy a klofarabin-trifoszfát expozíció, valamint a hatásosság vagy a toxicitás között. Különleges betegcsoportok Felnőttek (> 21 év és < 65 év) Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat a klofarabin biztonságosságának és hatásosságának a felnőtt betegekben való megállapítására. A relapszusos vagy refrakter AML-ben szenvedő felnőtteknél 2 a klofarabin farmakokinetikája azonban egyetlen 40 mg/m klofarabin dózis 1 órás intravénás infúzióban való beadását követően összehasonlítható volt a relapszusos vagy refrakter ALL-ben vagy

2 AML-ben szenvedő 2–19 éves betegeknél fent leírtakkal 52 mg/m klofarabin 2 órás intravénás

i A

nfúzióban, 5 napo n át való beadását követően. g

( y

Idősek ≥ 65 év) ó

g

y

Jelenleg nem áll rendelkezésre selzégséges adat a klofarabin biztonságosságának és hatásosságának megállapítására 65 éves vagy annále idősebb betegeknél.

Vesekárosodás é

sz

M ít

indez ideig elégtelen adatok állnak rendelkezésrem klofarabin farmakokinetikáját illetően a csökkent a kreatinin-clearance-szel rendelkező gyermekkorú betegéekről. Mindazonáltal a korlátozott adatok azt jelzik, hogy a klofarabin felhalmozódhat ezekben a betegnekben (lásd az alábbi ábrát).

y

A felnőtt- és pediátriai betegek populációjára vonatkozó farmakookinetikai adatok azt valószínűsítik,

h rg

ogy a stabil közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance: 30 - < 60

m a

l/perc) 50%-os dóziscsökkentés esetén hasonló mértékű klofarabin-expolozíciót kapnak, mint az ép vesefunkciójú betegek a szokásos dózis esetén. m

Becsült kreatinin-clearance a relapszusos vagy refrakter ALL-ban vagy AML-ben sazenvedő, 2 és 19 év

(

közötti betegekben a klofarabin AUC0-24 óra görbe alatti terület) alapértéke szherint

(n = 11 / n = 12) a klofarabin több dózisának intravénás infúzióban történt beadását koövetően

( z

kreatinin-clearance becslése a Schwartz-képlet alkalmazásával a

3000 e

n

g

2500 e

Klofarabin d

AUC 0-24 óra é

( ly

ng*h/ml) 2000 e

m

1500 e

g

sz

1000 ű

n

t

500

0 0 50 100 150 200 250

Becsült kreatinin clearance (ml/min)

Májkárosodás Nincs tapasztalat májkárosodásban szenvedő betegekkel (szérum bilirubin: a normál érték felső határának több mint másfélszeres, az ASAT- és ALAT-aktivitás a normál érték felső határának több mint ötszöröse), és a mája toxicitás szempontjából potenciális célszerv (lásd 4.3 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A klofarabinnal egereken, patkányokon és kutyákon végzett toxikológiai vizsgálatok rámutattak, hogy a toxicitás fő célszervei a gyorsan növekvő szövetek. Patkányokban a cardiomyopathiának megfelelő szívre gyakorolt hatást figyeltek meg, melyek hozzájárultak az ismételt kezelési ciklusok után a szívmegállás jeleihez. E toxicitások előfordulási gyakorisága egyaránt függött a klofarabin beadott dózisától és a kezelés időtartamától. Ezekről a

klinikai expozíciónál kb. 7–13-szor, illetve 16–35-ször magasabb expozíciós szinteknél (Cmax)

s A

zámoltak be (3 v agy több adagolási ciklus, illetve egy vagy több adagolási ciklus után). Az alacsonyabb dózisogknál látott minimális hatások tehát azt sugallják, hogy a szívet érintő toxicitásnak

v y

an egy küszöbértéke, éós a nemlineáris plazma farmakokinetika a patkányoknál szerepet játszhat a

m g

egfigyelt hatásokban. Az eymberek esetében a potenciális kockázat nem ismert.

sz

Patkányoknál a klinikai görbe alattie területnél (AUC) 3–5-ször magasabb expozíciós szinteknél a klofarabin 6 adagolási ciklusa után glromkerulo-nephropathiaról számoltak be. Ezt a glomerulus bazális membrán kismértékű megvastagodása jelléemezte, csak enyhe tubuláris károsodással járt és nem

k s

ötődött a plazma kémiai változásaihoz. z

ít

m

A klofarabin krónikus alkalmazását követően patkányoékban hepatikus hatásokat figyeltek meg. Ezek valószínűleg degeneratív és regeneratív változások egymnásra vetülését jelentik a kezelési ciklusok

e y

redményeként, és nem kötődtek a plazma kémiai változásaih oz. Magas dózisok akut alkalmazását

k f

övetően kutyákban figyelték meg a hepatikus hatások histológioai bizonyítékát, de ezeket sem kísérték a plazma kémiai változásai. rg

a

E lo

gerekben, patkányokban és kutyákban dózisfüggő toxicitást figyeltek meg hmím reproduktív szervekben. E hatások között szerepelt patkányokban a herecsatornácskák epithebliumának kétoldali degenerációja a spermatidok visszamaradásával és a kötőszöveti sejtek atrófiája hataalmas expozíciós 2 szinteknél (150 mg/m /nap) és kutyákban a mellékhere sejt degenerációja és a herecsathornácskák e 2 o pitheliumának degenerációja klinikailag releváns expozíciós szinteknél (≥ 7,5 mg/m /nap kzlofarabin).

K t

ésleltetett petefészek atrófia vagy degeneráció és a méhnyálkahártya apoptózisa volt megfigyelhaető n 2 l őstény egerekben a klofarabin egyetlen alkalmazott, 225 mg/m /nap dózisa mellett. i

e

n

A klofarabin teratogén volt patkányokban és nyulakban. Patkányokban a klinikai expozíciós szint g ( 2 2 e 54 mg/m /nap) 2–3-szorosát eredményező, nyulakban 12 mg/m /nap klofarabin dózis mellett az d implantáció utáni elhullás növekedéséről, csökkent embrionális súlyról és csökkent alomnagyságról é

s ly

zámoltak be, a fejlődési rendellenességek megnövekedése (bruttó külső, lágyszövetes) és a e csontrendszer elváltozásai mellett (ideértve a késleltetett csontképződést). (Nyulak esetében nincsenek

2 m

expozíciós adatok.) A fejlődést érintő toxicitás küszöbértéke patkányok esetén 6 mg/m /nap, nyulak

2 e

esetén 1,2 mg/m /nap. Patkányoknál az a szint, amely mellett anyai toxicitás még nem volt g m 2 2 s egfigyelhető 18 mg/m /nap volt, míg nyulaknál ez a szint meghaladta a 12 mg/m /nap értéket. z Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek. ű

n

A t

genotoxicitás-vizsgálatok azt mutatták, hogy a klofarabin a bakteriális fordított mutációs vizsgálatban nem volt mutagén, de klasztogén hatásokat váltott ki a nem-aktivált kromoszóma aberrációs vizsgálatban a CHO-sejtekben (kínai aranyhörcsög petefészeksejtek) és az in vivo patkány mikronukleusz vizsgálatban. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

g

Bontatlan injekciós üvyeg: 3 év. ó

g

y

Hígítást követően: sz Felhasználásra kész állapotban kémeiai és fizikai stabilitása szobahőmérsékleten és hűtőben tárolva (2 °C – 8 °C), 0,15 mg/ml és 0,83 mgr/mkl közötti koncentrációban, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-kloriddal történt hígítást követően hét napig igazolté.

M s

ikrobiológiai szempontból a készítményt azzonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal,

a ít

felhasználásig eltelő tárolási időért és a felhasznámlást megelőző feltételekért a felhasználó felel, ami 2 °C-8 °C-on 24 óránál általában nem lehet hosszabb, ékivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált, aszeptikus feltételek mellett történt. n

y

6.4 Különleges tárolási előírások o

Nem fagyasztható! a

A m

gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. b

a

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése h

o

I z

. típusú injekciós üveg szürke klorobutil fluoropolimerrel bevont gumidugóval, lepattintható a

p t

olipropilén lappal és alumínium kupakkal. a

A dobozba csomagolt injekciós üvegek 20 ml koncentrátumot tartalmaznak oldatos infúzióhoz. e

n

Minden egyes doboz 1 injekciós üveget tartalmaz. g

e

d

é

6 e

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

k m

ezelésével kapcsolatos információk

e

g

Az alkalmazásra vonatkozó különleges óvintézkedések sz

Az Ivozall 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt felhasználás előtt fel kell hígítani. n

t

Steril 0,2 mikrométeres fecskendőszűrőn át kell szűrni (hidrofil PVDF fecskendőszűrő használata javasolt), majd 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú intravénás nátrium-kloridot tartalmazó, átlátszó PVC vagy poliolefin (polipropilén) infúziós zsákban – a táblázatban megadott példáknak megfelelően – a teljes térfogatra fel kell hígítani. A végleges hígítási térfogat azonban változhat a beteg klinikai állapotától és a kezelőorvos döntésétől függően. 2

Javasolt hígítási ütemezés a klofarabin javallott 52 mg/m /nap dózisa alapján

2

Testfelület nagysága (m ) Koncentrátum (ml)* Teljes hígított térfogat

≤ 1,44 ≤ 74,9 100 ml 1,45 – 2,40) 75,4 – 124,8) 150 ml 2,41 – 2,50) 125,3 – 130,0) 200 ml *A koncentrátum minden egyes millilitere 1 mg klofarabint tartalmaz. Minden 20 ml-es injekciós üveg 20 mg 2 klofarabint tartalmaz. Ezért a ≤ 0,38 m testfelületű betegek esetén egy injekciós üveg tartalmának csak egy része szükséges a klofarabin ajánlott napi dózisának az előállításához. Azoknál a betegeknél azonban, akiknek 2 a testfelülete > 0,38 m , 1–7 injekciós üveg tartalma szükséges a klofarabin ajánlott napi dózisának az előállításához. A felhígított koncentrátumnak tiszta, színtelen oldatnak kell lennie. Az alkalmazás előtt szemrevételezéssel meg kell állapítani, hogy láthatók-e szilárd szemcsék vagy elszíneződés.

Alacsony, 15 °C alatti hőmérsékleten történő tárolás szemcsék kialakulását eredményezheti, amelyeket

i A

smét fel lehet old ani az injekciós üveg szobahőmérsékleten történő felmelegítésével és óvatos

f g

orgatásával, amíg a lyátható szemcsék fel nem oldódnak.

A g

kezelésre vonatkozó utasítyások

sz

Be kell tartani a daganatellenes szeerek megfelelő kezelésére vonatkozó eljárásokat. A citotoxikus

g r

yógyszereket óvatosan kell kezelni. k

é

sz

Az Ivozall előkészítése során ajánlatos eldobhatíó kesztyűt és védőruházatot használni. Amennyiben a készítmény szembe, bőrre vagy a nyálkahártyára tkmerül, azonnal bő vízzel le kell öblíteni.

é

Terhes nők nem foghatják a kezükbe az Ivozall-t. n

y

Megsemmisítés o

Az Ivozall kizárólag egyszeri felhasználásra való. Bármilyen fel nem haasznált gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerinmt kell végrehajtani.

a

7 h

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

o

t

ORPHELIA Pharma a

8 li

5 boulevard Saint-Michel e 75005 PARIS n Franciaország g

e

d

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) é

E e

U/1//19/1396/001 m

e

g

sz

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ ű

M n

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA t

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. november 14

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.