Javlor 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Javlor 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum milliliterenként 25 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 2 ml-es injekciós üveg 50 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 4 ml-es injekciós üveml; 100 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A 10 ml-es injekciós üveg 250 mg vinflunint tartalmaz (ditartarát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Javlor monoterápiában alkalmazva olyan felnőtt betegeknek javallott, akik előrehaladott vagy metasztatikus átmeneti sejtes urothelialis carcinomában szenvednek, és az esetükben korábban alkalmazott platinatartalmú protokoll hatástalannak bizonyult. A vinflunin hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták 2-es vagy annál magasabb teljesítménystátuszú betegek esetén (performance status, PS ≥ 2;).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A vinflunin-kezelést rákellenes kemoterápiában képzett orvos felügyelete alatt kell megkezdeni. Mivel a vinflunin gyakori mellékhatása a neutropenia, thrombocytopenia és anaemia, mindegyik ciklus megkezdése előtt a teljes vérkép vizsgálatával ellenőrizni kell az abszolút neutrofil-számot (absolute neutrophil count, ANC), a thrombocyta-számot és a haemoglobin-szintet. Adagolás A javasolt dózisa 320 mg/m² vinflunin, 3 hetente adandó 20 perces intravénás infúzióként. Egyes vagy 0-s WHO/ECOG teljesítménystátuszú (PS), korábban medencei besugárzásban részesült betegek kezelését 280 mg/m²-es dózissal kell megkezdeni. Ha az első ciklusban nem lép fel a kezelés késleltetését vagy dóziscsökkentést igénylő haematologiai toxicitás, a dózist a következő ciklusokban a 3 hetente adandó 320 mg/m²-es dózisra kell emelni. Ajánlott kiegészítő gyógyszeres kezelés Az obstipatio megelőzésére az egyes vinflunin-kezeléseket követő 1. naptól az 5. vagy a 7. napig laxatívumok adása és az étrend módosítása ajánlott, a per os hidrálást is beleértve (lásd 4.4 pont).

A dózis halasztása vagy a kezelés leállítása toxicitás miatt

1. táblázat: Toxicitás miatti dóziskésleltetés az egymást követő kezelési ciklusokra

Toxicitás 1. kezelési napon történő kezelés

• A gyógyulásig halasztani (ANC ≥ 1000/mm3 és

Neutropenia (ANC < 1000/mm3) thrombocyta-szám ≥ 100 000/mm3) és szükség vagy esetén módosítani a dózist (lásd 2. táblázat) Thrombocytopenia 3 - Leállítani a kezelést, ha a gyógyulás 2 héten belül (thrombocyta-szám < 100 000/mm ) nem következett be

• Az enyhe fokú vagy nem észlelhető toxicitásból

történő gyógyulásig, illetve a kiindulási állapotba Szervtoxicitás: közepesen súlyos, súlyos történő visszatérésig halasztani, és szükség esetén vagy életet veszélyeztető a dózist módosítani (lásd 2. táblázat)

• Leállítani a kezelést, ha a gyógyulás 2 héten belül

nem következett be Cardialis ischaemia azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében

• A kezelés leállítása

korábbi myocardialis infarctus vagy angina pectoris szerepel A dózis változtatása toxicitás miatt:

2. táblázat: a dózis változtatásai toxicitás miatt

Toxicitás A dózis változtatása

NCI CTC v 2.0* Vinflunin kezdő dózis: 320 mg/m² Vinflunin kezdő dózis:

280 mg/m²

1. esemény 2. egymást 3. egymást 1. esemény 2. egymást

követő követő követő esemény esemény esemény 4-es fokozatú neutropenia (ANC< 500/mm3) több mint 7 napig Lázas neutropenia (ANC< 1000/mm3 és 38,5 °C feletti láz) 2-es fokozatú mucositis A kezelés A kezelés vagy obstipatio ≥ 5 napig, 280 mg/m² 250 mg/m² végleges 250 mg/m² végleges vagy ≥ 3-as fokozat leállítása leállítása bármilyen időtartammal Bármely más, ≥ 3-as fokozatú toxicitás (súlyos vagy életet veszélyeztető) (kivétel a 3-as fokozatú hányás vagy hányinger) *Az USA Nemzeti Onkológiai Intézetének általános mellékhatásskálája, 2.0 változat (National Cancer Institute, Common Toxicity Criteria Version 2.0 (NCI CTC v 2.0)) 1 Az NCI CTC 2-es fokozatú obstipatiót laxatívumokat igénylőként, a 3-as fokozatút manuális ürítést vagy beöntést igénylő obstipatióként, a 4-es fokozatút obstructióként vagy toxikus megacolonként határozzák meg. A 2-es fokozatú mucositist, mint „közepes”, a 3-as fokozatút, mint „súlyos” és a 4es fokozatút, mint „életet veszélyeztető” mértékűt határozzák meg. 2 Az NCI CTC 3-as fokozatú hányingert, mint jelentős mértékű bevitel nélküli, intravénás folyadékpótlást igénylőt határozzák meg. A 3-as fokozatú hányást, mint az előkezelés során 24 órán belül ≥ 6 hányási epizóddal járó, vagy intravénás folyadékpótlást igénylő hányást határozzák meg.

Azon betegek kezelését, akiknél a beadás napján az abszolút neutrofil-szám (ANC) 1000/mm3, vagy a thrombocyta-szám 100 000/mm3 alatt van, el kell halasztani az értékek helyreállásáig (ANC ≥ 1000/mm3, ill. a vérlemezkék száma ≥ 100 000/mm3). Ha ezek az értékek nem állnak helyre 2 héten belül, a kezelést végleg be kell fejezni. Hét napnál tovább tartó 4-es fokozatú neutropenia (ANC < 500/mm3) vagy lázas neutropenia esetén dózisváltoztatás javasolt (lásd a fenti táblázatot). Ha az infúzió napján 2-es fokozatú vagy súlyosabb szervtoxicitás áll fenn, a kezelést el kell halasztani mindaddig, ameddig a beteg állapota vissza nem tér a 0-s vagy az 1-es fokozatra, illetve a kiindulási állapotba. Különleges betegcsoportok: Májkárosodás Megváltozott májfunkciós vizsgálati eredményű betegekkel farmakokinetikai és tolerabilitási fázis I. vizsgálatot végeztek (lásd 5.2 pont). A vinflunin farmakokinetikája az ilyen betegeknél nem változott meg, mivel azonban vinflunin alkalmazása után megváltozhatnak a máj egyes biológiai paraméterei (gamma-glutamil transzferázok (GGT), transzaminázok, bilirubinszint), a következő adagolás javasolt:

• A dózis módosítása nem szükséges azoknál a betegeknél, akiknél
• a protrombinidő a normálérték több mint 70%-a és legalább az egyik alábbi kritériumnak

megfelelnek: [ULN (Upper Limit of Normal – a normálérték felső határa) < bilirubinszint ≤ 1,5 × ULN és/vagy 1,5 x ULN < transzaminázok ≤ 2,5 × ULN és/vagy ULN < GGT ≤ 5 × ULN],.

• a transzaminázok szintje ≤ 2,5 x ULN (< 5 x ULN csak májáttétek esetén)

• A vinflunin javasolt dózisa háromhetente egyszer 250 mg/m² enyhe májkárosodásban szenvedő

betegeknél (Child-Pugh A stádium) vagy azoknál a betegeknél, akiknél a protrombinidő nagyobb vagy egyenlő a normálérték (Normal Value, NV) 60%-ával és a bilirubinszint legalább másfélszer meghaladja a normálérték felső határát, de annak háromszorosával egyenlő vagy annál kisebb, és legalább az egyik alábbi feltételnek megfelelnek: [transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határát és/vagy GGT-szint meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét].

• A vinflunin javasolt dózisa háromhetente egyszer 200 mg/m² a közepesen súlyos

májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B stádium) vagy azoknál a betegeknél, akiknél a protrombinidő nagyobb vagy egyenlő, mint a normálérték 50%-a és a bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, valamint a transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határát és a GGT-szint meghaladja a normálérték felső határát. A vinflunint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádium) betegek esetén, vagy a normálérték 50%-ánál rövidebb protrombinidejű, vagy a normálérték felső határát legalább ötszörösen meghaladó bilirubinszinttel, vagy a normálérték felső határát legalább két és félszeresen meghaladó transzaminázszinttel (a normálérték felső határát ötszörösen meghaladó vagy azzal megegyező transzaminázszint csak májáttétek esetén), vagy a normálérték felső határát legalább tizenötszörösen meghaladó GGT-szinttel rendelkező betegek esetén. Vesekárosodás A klinikai vizsgálatokba olyan betegeket is bevontak, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) > 60 ml/perc volt, és e betegeket is a javasolt adaggal kezelték. A közepesen súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő (40 ml/perc ≤ CrCl ≤ 60 ml/perc) betegek esetén a javasolt dózis háromhetente egyszer adott 280 mg/m². A súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (20 ml/perc ≤ CrCl < 40 ml/perc) a javasolt dózis háromhetente egyszer adott 250 mg/m² (lásd 5.2 pont). A további kezelési ciklusokhoz toxicitási esemény fellépte esetén módosítani kell a dózist, amint azt alább, a 3. táblázat mutatja.

Idősek (≥ 75 év) A 75 év alatti betegek esetén nincs szükség az adagolás módosításra (lásd 5.2 pont). A legalább 75 éves betegek esetén a javasolt dózisok a következők:

• legalább 75 éves, de 80 év alatti betegek esetén az alkalmazandó vinflunindózis háromhetente

egyszer 280 mg/m².

• 80 éves vagy annál idősebb betegek esetén az alkalmazandó vinflunindózis háromhetente

egyszer 250 mg/m². A további ciklusok során a dózist módosítani kell a toxicitási eseményeknek megfelelően, ahogyan azt a 3. táblázat mutatja:

3. táblázat: A toxicitás miatti adagolásmódosítások vesekárosodásban szenvedő vagy idős

betegeknél

Dózismódosítás

Toxicitás

Vinflunin kezdődózisa Vinflunin kezdődózisa

(NCI CTC v 2.0)*

280 mg/m² 250 mg/m²

2., egymást 2., egymást követő

1. esemény 1 esemény követő

esemény esemény 4-es fokozatú neutropenia (ANC< 500/mm3) > 7 nap Lázas neutropenia (ANC < 1000/mm3 és láz ≥ 38,5 °C) 2-es fokozatú mucositis vagy obstipatio, ≥ 5 napig, A kezelés A kezelés végleges vagy ≥ 3-as fokozat bármilyen 250 mg/m² 225 mg/m² végleges leállítása időtartammal leállítása Bármilyen más toxicitás, amelynek fokozata ≥ 3 (súlyos vagy életet veszélyeztető) (kivéve a 3-as fokozatú hányást vagy hányingert) *National Cancer Institute, Common Toxicity criteria Version 2.0 (NCI CTC v 2.0) 1 Az NCI CTC 2-es fokozatú obstipatiót laxatívumokat igénylőként, a 3-as fokozatút manuális ürítést vagy beöntést igénylő obstipatióként, a 2-es fokozatút obstructióként vagy toxikus megacolonként határozzák meg. A 2-es fokozatú mucositist, mint „közepes”, a 3-as fokozatút, mint „súlyos” és a 4es fokozatút, mint „életet veszélyeztető” mértékűt határozzák meg. 2 Az NCI CTC 3-as fokozatú hányingert, mint jelentős mértékű bevitel nélküli, intravénás folyadékpótlást igénylőt határozzák meg. A 3-as fokozatú hányást, mint az előkezelés során 24 órán belül ≥ 6 hányási epizóddal járó, vagy intravénás folyadékpótlást igénylő hányást határozzák meg. Gyermekek Alkalmazása gyermekek esetén – a Javlornak nincs releváns indikációja gyermekek esetén. Az alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A Javlor alkalmazás előtt hígítandó. A Javlor kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Javlor KIZÁRÓLAG intravénásan alkalmazható. A Javlort 20 perces intravénás infúzióként kell beadni; TILOS intravénás bolusként alkalmazni.

A vinflunin beadásához akár a perifériás vénák, akár egy centrális vénás katéter használhatók. A vinflunin perifériás vénán keresztüli infúzióként adva vénás irritációt okozhat (lásd 4.4 pont). Kis átmérőjű vagy elmeszesedett vénák, vagy lymphoedema esetén, vagy ha ugyanazt a vénát nemrégen szúrták, akkor egy centrális vénás katéter használata előnyben részesítendő. Az extravasatio elkerüléséhez az infúzió megkezdése előtt fontos meggyőződni arról, hogy a tű megfelelően került-e bevezetésre. A véna átöblítéséhez a hígított Javlor beadását mindenkor azonos térfogatú 9 mg/ml (0,9%) infúziós nátrium-klorid oldat vagy 50 mg/ml (5%) infúziós glükózoldat beadásának kell követnie. Az alkalmazásra vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy egyéb vinkaalkaloidokkal szembeni túlérzékenység. Fennálló vagy nemrég (az elmúlt 2 hétben) lezajlott súlyos fertőzés. Kiindulási ANC < 1500/mm3 az első alkalmazáshoz, a kiindulási ANC < 1000/mm3 az ezt követő alkalmazásokhoz (lásd 4.4 pont). Thrombocyta-szám < 100 000/mm3 (lásd 4.4 pont). Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Haematologiai toxicitás A vinflunin gyakori mellékhatásai a neutropenia, leukopenia, anaemia és thrombocytopenia. Ezért mindegyik vinflunininfúzió beadása előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni az abszolút neutrofilszám (ANC), a thrombocyta-szám és a haemoglobin-szint ellenőrzésére (lásd 4.3 pont). A vinflunin-kezelés megkezdése ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási ANC < 1500/mm3 vagy a thrombocyta-szám < 100 000/mm3. A követő kezelésekhez a vinflunin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási ANC < 1000/mm3 vagy a thrombocyta-szám < 100 000/mm3 A javasolt dózist haematologiai toxicitást mutató betegek esetén csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A kezelt betegek 15,3%-ánál 3-as fokozatú vagy súlyosabb obstipatio jelentkezett. Az NCI CTC 3-as fokozatú obstipatiót manuális ürítést vagy beöntést igénylő obstipatióként, a 4-es fokozatút obstructióként vagy toxikus megacolonként határozzák meg. Az obstipatio visszafordítható és különleges étrendi változtatásokkal, mint amilyen az orális hidrálás és rostbevitel, valamint a laxatívumoknak, mint a stimuláns laxatívumoknak vagy a székletlágyítóknak a kezelési ciklus 1. és 5. vagy 7. napjától történő alkalmazásával megelőzhető. Azok a betegek, akiknél az obstipatio kockázata magas (egyidejű opiátokkal folytatott kezelés, carcinosis peritonei carcinomák, hasi terime, korábbi súlyos hasi műtét), a reggeli előtt ozmotikus laxatívummal kezelendők az 1. és a 7. nap között naponta egyszer. Öt napig vagy annál tovább tartó és laxatívumok alkalmazását igénylőként meghatározott 2-es fokozatú, illetve bármely időtartamú 3-as vagy annál magasabb fokozatú obstipatio esetén a vinflunin dózisát módosítani kell (lásd 4.2 pont). Bármilyen 3-as vagy annál magasabb fokozatú gastrointestinalis toxicitás (kivéve a hányást vagy hányingert) vagy mucositis (5 napig vagy annál tovább fennálló 2-es fokozatú, illetve bármely időtartamú 3-as vagy annál magasabb fokozatú) esetén dózismódosításra van szükség. A 2-es fokozatút, mint „közepes”, a 3-as fokozatút, mint „súlyos” és a 4-es fokozatút, mint „életet veszélyeztető” mértékűt határozzák meg (lásd 4.2 pont 2. táblázat).

Szívbetegségek Néhány beteg esetén a vinflunin alkalmazását követően a QT-intervallum megnyúlását figyelték meg. Ez a hatás megemelheti a ventricularis arrhythmiák kockázatát, jóllehet a vinflunin alkalmazása során nem figyeltek meg ventricularis arrhythmiákat. Mindazonáltal a vinflunin óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél proarrhythmiás tényezők vannak jelen (pl. pangásos szívelégtelenség, a QTintervallum megnyúlása a kórtörténetben, hypokalaemia) (lásd 4.8 pont). Két vagy több QT/QTcintervallumot megnyújtó hatású gyógyszer együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Különösen oda kell figyelni, ha a vinflunint olyan betegeknél alkalmazzák, akiknek a kórtörténetben myocardialis infarctus/ischaemia vagy angina pectoris szerepel (lásd 4.8 pont). Ischaemias cardialis események felléphetnek, különösen olyan betegeknél, akiknek cardialis alapbetegsége van. Emiatt a kezelőorvosoknak a Javlorral kezelt betegeknél külön figyelemmel kell kísérniük a cardialis események megjelenését. Óvatosság javasolt az olyan betegek esetén, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel, és e betegeknél a kezelés kockázat/haszon elemzését rendszeres időközönként gondosan értékelni kell. Az olyan betegeknél, akiknél cardialis ischaemia lép fel, meg kell fontolni a vinflunin-kezelés abbahagyását. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) A vinflunin alkalmazását követően PRES eseteket figyeltek meg. A változó mértékben jelentkező típusos klinikai tünetek neurológiai (fejfájás, zavartság, görcsrohamok, látászavarok), szisztémás (hypertonia) és emésztőrendszeri (hányinger, hányás) természetűek. Radiológiai jelei a nagyagy posterior területeiben a fehérállomány rendellenességei. A PRES tüneteit mutató betegeknél a vérnyomást kontroll alatt kell tartani. A diagnózis megerősítéséért az agy képalkotó diagnosztikus vizsgálata ajánlott. A klinikai és radiológiai jelenségek a kezelés megszakítását követően rendszerint következmények nélkül, gyorsan megszűnnek. A vinflunin elhagyását meg kell fontolni a PRES tüneteit mutató betegek esetén (lásd 4.8 pont). Hyponatraemia Súlyos hyponatraemia eseteit figyelték meg a vinflunin alkalmazásakor, köztük olyan eseteket is, amelyeket az antidiuretikus hormon termelési zavar szindróma (SIADH) okozott (lásd 4.8 pont). Ezért a vinflunin kezelés alatt a szérum nátriumszint rendszeres ellenőrzése javasolt. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont) Vesekárosodás Közepes vagy súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Idősek (≥ 75 év) A 75 éves vagy annál idősebb idősebb betegek esetén a javasolt dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Kölcsönhatások Kerülni kell a CYP3A4 hatékony inhibitorainak vagy induktorainak vinfluninnal történő egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Alkalmazás A Javlor intrathecalis alkalmazása halált okozhat. A perifériás vénán keresztül infundált vinflunin 1-es (a betegek 22%-a, a ciklusok 14,1%-a), 2-es (a betegek 11,0%-a, a ciklusok 6,8%-a) vagy 3-as fokozatú (a betegek 0,8%-a, a ciklusok 0,2%-a) vénás irritációt okozhat. Valamennyi ilyen eset a kezelés abbahagyása nélkül is gyorsan rendeződött. A 6.6 pontban leírt, az alkalmazásra vonatkozó utasításokat követni kell.

Fogamzásgátlás Nemzőképes férfiaknak és fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés időtartama alatt és az utolsó vinflunin-adagot követő 4 hónapban (férfiak esetén), illetve 7 hónapban (nők esetén) (lásd 4.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatokban a vinflunin nem mutatott CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A4 enzimeken induktor hatásokat, sem a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 enzimek aktivitását nem gátolta. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a vinflunin hasonlóan a többi vinkaalkaloidhoz egy Pgpszubsztrát, de kisebb affinitású, mint az említett vegyületek. Ezért a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata nem valószínű. Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást olyan betegeknél, akik a vinflunint ciszplatinnal, karboplatinnal, kapecitabinnal vagy gemcitabinnal kombinálva kapták. Nem figyeltek meg farmakokinetikai kölcsönhatást olyan betegeknél, akik a vinflunint doxorubicinnal kombinálva kapták. Ugyanakkor ez a kombináció a haematologiai toxicitás kifejezetten magas kockázatával társult. Egy fázis I. klinikai vizsgálat, amelyben a ketokonazol (egy erős CYP3A4-inhibitor) kezelés hatását vizsgálták a vinflunin farmakokinetikájára, azt mutatta, hogy ketokonazol (400 mg, 8 napig naponta egyszer orálisan adva) egyidejű alkalmazásának hatására a vinflunin és metabolitja, a 4-O-deacetilvinflunin (DVFL) plazmakoncentrációja 30, ill. 50%-kal emelkedett. Következésképpen a vinflunin együttadása erős CY3A4-inhibitorokkal (mint a ritonavir, ketokonazol, itrakonazol és a grépfrútlé) vagy erős induktorokkal (mint a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum)) kerülendő, mert ezek növelhetik vagy csökkenthetik a vinflunin és a DVFL koncentrációját (lásd 4.4 és 5.2 pont). A vinflunin együttadását kerülni kell más olyan gyógyszerekkel, amelyek megnyújtják a QT/QTcintervallumot (lásd 4.4 pont). A vinflunin és a pegilált/liposzómás doxorubicin között farmakokinetikai kölcsönhatást figyeltek meg, amelynek eredménye a vinfluninexpozíció 15-30%-os látszólagos csökkenése, valamint a doxorubicin AUC-értékének 2-3-szoros látszólagos csökkenése volt, míg a doxorubicinol esetén e metabolit koncentrációját nem befolyásolta a kölcsönhatás. Egy in vitro vizsgálat alapján ezek az eltérések a vinflunin liposzómákra történő adszorbeálódásával lehetnek kapcsolatosak, illetve azzal, hogy mindkét anyag megoszlása a vérben megváltozik. Emiatt ilyen típusú kombináció alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Egy in vitro kísérletben a paklitaxel ill. docetaxel (CYP3-szubsztrátok) és a vinflunin lehetséges interakciójára (a vinflunin metabolizmus gyenge gátlására) következtettek. A vinflunin és e vegyületek kombinációjával még nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat. Opioidok egyidejű alkalmazása növelheti az obstipatio kockázatát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A vinflunin genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3 pont) mind a férfi-, mind a nőbetegeknek megfelelő és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint férfiak esetén a kezelés befejezését követően még 4 hónapig, nők esetén még 7 hónapig.

Terhesség A vinflunin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során embriotoxicitást és teratogenitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletek eredményei, valamint a gyógyszer farmakológiai hatása alapján fennáll az embrionális és a magzati fejlődési rendellenességek veszélye. Ezért a vinflunin nem alkalmazható terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben. Amennyiben a terhesség a kezelés során következik be, a beteget tájékoztatni kell a lehetséges magzatkárosító hatásról és gondosan monitorozni kell. Ebben az esetben meg kell fontolni a genetikai tanácsadás lehetőségét. Genetikai tanácsadás javasolt olyan betegeknél is, akik gyermeket szeretnének a kezelést követően. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést követően még 7 hónapig. Szoptatás Nem ismert, hogy a vinflunin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A gyermekeket esetlegesen igen súlyosan károsító hatásai miatt a szoptatás a vinflunin-kezelés alatt ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Termékenység A kezelés megkezdése előtt tanácsot kell kérni a spermiumkonzerválással kapcsolatban, mivel fennáll a vinflunin-kezelés miatt kialakuló visszafordíthatatlan meddővé válás veszélye.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat a gépjárművezetési és gépkezelési képességre gyakorolt hatásokkal kapcsolatban. A Javlorral kapcsolatban azonban a következő mellékhatásokról számoltak be: fáradtság, szédülés, vertigo, látászavar és syncope (lásd 4.8 pont). Utasítani kell a beteget, hogy egészségügyi szakember tanácsa nélkül ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Két fázis II., valamint egy fázis III. klinikai vizsgálatból, amely vizsgálatokat átmeneti sejtes urothelialis carcinomában szenvedő betegekkel végeztek (450 vinfluninnal kezelt beteg) a kezelés leggyakoribb mellékhatásai az alábbiak voltak: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek, főként neutropenia és anaemia; emésztőrendszeri betegségek és tünetek, különösen obstipatio, anorexia, hányinger, stomatitis/mucositis, hányás, hasi fájdalom és diarrhoea, valamint általános tünetek, mint gyengeség/kimerültség. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszerenkénti csoportosításban, gyakoriság és súlyosság (NCI CTC 2.0-s verzió) szerint, az alábbiakban kerültek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a következő konvenciót követi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat: az urothelium átmeneti sejtes carcinomájában szenvedő betegek vinflunin-kezelése

során megfigyelt mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások A legsúlyosabb NCI fokozat

betegenként (%)

Valamennyi 3-4-es

fokozat fokozat

Fertőző betegségek Gyakori Neutropeniás fertőzés 2,4 2,4 és parazitafertőzések Fertőzések (vírusos, 7,6 3,6 bakteriális, gombás) Nem Neutropeniás sepsis 0,2 0,2 gyakori Jó-, rosszindulatú és Nem Tumoros fájdaloma 0,2 0,2

nem meghatározott gyakori

daganatok

Vérképzőszervi és Nagyon Neutropenia 79,6 54,6 nyirokrendszeri gyakori Leukopenia 84,5 45,2 betegségek és Anaemia 92,8 17,3 tünetek Thrombocytopenia 53,5 4,9 Gyakori Lázas neutropenia 6,7 6,7 Immunrendszeri Gyakori Túlérzékenység 1,3 0,2

betegségek és

tünetek

Endokrin betegségek Nem Antidiuretikus

és tünetek gyakori hormon termelési 0,4b 0,4 b zavar szindróma (SIADH)a

Anyagcsere- és	Nagyon	Hyponatraemia	39,8	11,7
táplálkozási	gyakori	Csökkent étvágy	34,2	2,7
betegségek és	Gyakori	Kiszáradás	4,4	2,0

tünetek

Pszichiátriai Gyakori Insomnia 5,1 0,2

kórképek

Idegrendszeri Nagyon Perifériás szenzoros 11,3 0,9 betegségek és gyakori neuropathia tünetek Gyakori Syncope 1,1 1,1

Fejfájás	6,2	0,7
Szédülés	5,3	0,4
Neuralgia	4,4	0,4

Ízérzészavar 3,3 0 Neuropathia 1,3 0 Nem Perifériás motoros 0,4 0 gyakori neuropathia Ritka Posterior reverzibilis 0,03b 0,03b encephalopathia szindróma Szembetegségek és Nem Látászavar 0,4 0

szemészeti tünetek gyakori

A fül és az Gyakori Fülfájás 1,1 0 egyensúly-érzékelő Nem Vertigo 0,9 0,4 szerv betegségei és gyakori Tinnitus 0,9 0

tünetei

Szívbetegségek és a Gyakori Tachycardia 1,8 0,2 szívvel kapcsolatos Nem Myocardialis 0,7 0,7 tünetek gyakori ischaemia

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások A legsúlyosabb NCI fokozat

betegenként (%)

Valamennyi 3-4-es

fokozat fokozat

Myocardialis 0,2 0,2 infarctus Érbetegségek és Gyakori Hypertonia 3,1 1,6 tünetek Vénás thrombosisc 3,6 0,4 Phlebitis 2,4 0 Hypotonia 1,1 0,2 Légzőrendszeri, Gyakori Dyspnoe 4,2 0,4 mellkasi és Köhögés 2,2 0 mediastinalis Nem Akut respirációs 0,2 0,2 betegségek és gyakori distressz szindróma tünetek Gége- és 0,9 0 garatfájdalom Emésztőrendszeri Nagyon Obstipatio 54,9 15,1 betegségek és gyakori Hasi fájdalom 21,6 4,7 tünetek Hányás 27,3 2,9

Hányinger	40,9	2,9
Stomatitis	27,1	2,7
Diarrhoea	12,9	0,9

Gyakori Ileus 2,7 2,2 Dysphagia 2,0 0,4 Buccalis 4,0 0,2 rendellenességek Dyspepsia 5,1 0,2 Nem Odynophagia 0,4 0,2 gyakori Gyomorpanaszok 0,8 0 Oesophagitis 0,4 0.2 Gingivalis 0,7 0 rendellenességek A bőr és a bőr alatti Nagyon Alopecia 28,9 ismeretlen

szövet betegségei és gyakori

tünetei Gyakori Bőrkiütés 1,8 0

Urticaria	1,1	0
Pruritus	1,1	0
Hyperhidrosis	1,1	0

Nem Száraz bőr 0,9 0 gyakori Erythema 0,4 0 A csont- és Nagyon Myalgia 16,7 3,1

izomrendszer, gyakori

valamint a Gyakori Izomgyengeség 1,8 0,7 kötőszövet Arthralgia 7,1 0,4

betegségei és tünetei Hátfájás 4,9 0,4

Fájdalom az 5,6 0 állkapocsban Végtagfájdalom 2,4 0 Csontfájdalom 2,9 0 Musculoskeletalis 2,7 0,2 fájdalom Vese- és húgyúti Nem Veseelégtelenség 0,2 0,2

betegségek és gyakori

tünetek

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások A legsúlyosabb NCI fokozat

betegenként (%)

Valamennyi 3-4-es

fokozat fokozat

Általános tünetek, az Nagyon Asthenia/Kimerültség 55,3 15,8 alkalmazás helyén gyakori Az injekció 26,4 0,4 fellépő reakciók alkalmazása helyén fellépő reakció Pyrexia 11,7 0,4 Gyakori Mellkasi fájdalom 4,7 0,9 Hidegrázás 2,2 0,2 Fájdalom 3,1 0,2 Oedema 1,1 0 Nem Extravasatio 0,7 0 gyakori Laboratóriumi és Nagyon Súlycsökkenés 24,0 0,4

egyéb vizsgálatok gyakori

eredményei Nem Transzaminázszintek 0,4 0 gyakori emelkedése Súlygyarapodás 0,2 0 a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások b a nem-TCCU klinikai vizsgálat alapján számított gyakoriság c beleértve: phlebitis (2,4%), mélyvénás thrombosis (0,4%), superficialis phlebitis (0,2%), thrombophlebitis (0,2%) és superficialis thrombophlebitis (0,2%). Valamennyi indikáció esetén fellépő mellékhatások Az urothelium átmeneti sejtes carcinomájában és az ezen indikációktól eltérő más megbetegedésben szenvedő betegek kezeléséhez kapcsolódó, valamint potenciálisan súlyos hatások vagy mellékhatások, amelyek a vinkaalkaloidok jellemző hatásai, az alábbiak: Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A betegek 43,8%-ánál figyeltek meg 3-as vagy 4-es fokozatú neutropeniát. Kevésbé volt gyakori a súlyos anaemia és thrombocytopenia (a betegek 8,8% illetve 3,1%-ánál). Lázas neutropeniát, amelynek meghatározása: ANC < 1000/mm3 és ismeretlen eredetű láz ≥ 38,5 °C klinikai mikrobiológiai lelettel dokumentálható fertőzés nélkül (NCI CTC 2.0 verzió) a betegek 5,2%-ánál figyeltek meg. A betegek 2,8%-ánál figyeltek meg 3-as vagy 4-es fokozatú neutropeniával járó fertőzést. Összesen 8 beteg (a kezelt populáció 0,6%-a) halt meg a neutropenia szövődményeként kialakuló fertőzésben. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Az obstipatio a vinkaalkaloidokra jellemző hatás: a vinflunin-kezelés alatt a betegek 11,8%-a tapasztalt súlyos székrekedést. A betegek 1,9%-ánál jelentkező 3-as vagy 4-es fokozatú ileus belgyógyászati kezeléssel visszafordítható volt. Az obstipatio belgyógyászatilag kezelhető (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek A perifériás szenzoros neuropathia a vinkaalkaloidokra jellemző hatás. A betegek 0,6%-a tapasztalt 3as fokozatú neuropathiát. Valamennyi eset rendeződött a vizsgálat során. A posterior reverzibilis encephalopathia szindróma ritka eseteit jelentették (lásd 4.4 pont). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A cardialis hatások a vinkaalkaloidokra jellemzőek. A betegek 0,5%-a tapasztalt myocardialis infarctust vagy ischaemiát, és többségüknél már korábban fennállt cardiovascularis betegség vagy rizikófaktor. Egy beteg meghalt a myocardialis infarctus után, egy másik beteg cardiopulmonalis keringésmegállás következtében.

Vinflunin adása után néhány beteg esetén a QT-intervallum megnyúlását figyelték meg. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe a betegek 3,2%-ánál jelentkezett, de ritkán volt súlyos fokú (3-as vagy 4-es fokozat: 1,2%). Bronchospasmus egyetlen betegnél jelentkezett, aki az indikálttól eltérő állapotra kapott vinflunint. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A vinflunin túladagolásának fő toxikus hatása a súlyos fertőzés kockázatával járó csontvelőszuppresszió. A vinflunin túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Túladagolás esetén a beteget az ilyen esetek kezelésére szakosodott osztályon kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan monitorozni kell. Egyéb megfelelő lépéseket kell tenni, pl. vérátömlesztés, vagy antibiotikumok és növekedési faktorok alkalmazása.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, vinca alkaloidok és analógjaik, ATC kód: L01CA05 Hatásmechanizmus A vinflunin a tubulin vinkaalkaloid-kötőhelyeihez vagy azokhoz közel kötődve meggátolja a mikrotubulusok polimerizációját, és ezzel elnyomja a taposómalom-jelenséget (treadmilling), megbontja a mikrotubulusok dinamikus egyensúlyát, megállítja a sejtosztódást, és apoptózist okoz. A vinflunin in vivo jelentős daganatellenes aktivitást mutat egerek humán xenograft modelljeinek széles spektrumán, mind a túlélés meghosszabbítása, mind a daganatnövekedés gátlása tekintetében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy fázis III. és két fázis II. klinikai vizsgálat eredményei támasztják alá a Javlor másodvonalbeli terápiakénti alkalmazásának jogosultságát az urothelium átmeneti sejtes előrehaladott vagy áttétes carcinomájában hatástalan platinatartalmú kezelést követően. A két multicentrikus, nyílt, egykarú fázis II. klinikai vizsgálatban összesen 202 beteget kezeltek vinfluninnal. A multicentrikus, nyílt, kontrollált fázis III. klinikai vizsgálatban 253 beteget randomizáltak a vinflunin + BSC (legjobb tüneti kezelés, best supportive care) karba, és 117 beteget a BSC karba. A teljes túlélés középértéke a kezelni szándékozott (intention to treat, ITT) populációban 6,9 hónap (vinflunin + BSC kar) illetve 4,6 hónap (BSC kar) volt, de a különbség nem ért el statisztikai szignifikanciát: a kockázati arány 0,88 (95% CI 0,69; 1,12). A progressziómentes túlélési (progression free survival, PFS) időben viszont statisztikailag szignifikáns eltérés volt megfigyelhető. A PFS középértékek 3,0 hónap (vinflunin + BSC), illetve 1,5 hónap (BSC) (p = 0,0012) voltak. Továbbá az ITT populáción elvégzett, előzetesen meghatározott többváltozós analízis szerint a vinflunin-kezelés statisztikailag szignifikáns (p = 0,036) hatással volt a teljes túlélésre, amikor a prognosztizáló tényezőket (PS, zsigeri szervek érintettsége, alkalikus foszfatázok, haemoglobin, medencei besugárzás) is figyelembe vették; a kockázati arány 0,77 (95% CI 0,61; 0,98). A beválasztásra alkalmas populációban (amelyben 13 beteget zártak ki, akik klinikailag jelentősen eltértek a protokoll alapjaitól, és ezáltal nem voltak bevonhatók a kezelésbe) statisztikailag

szignifikáns túlélési különbség (p = 0,040) volt megfigyelhető, a kockázati arány 0,78 (95% CI 0,61; 0,99). A hatásossági elemzésekhez ez tekinthető a legrelevánsabb populációnak, mivel ez tükrözi leginkább a kezelés céljául szánt populációt. Mind ciszplatin kezelésben előzőleg részesült, illetve nem részesült betegek esetén igazolták a hatásosságot. A beválasztásra alkalmas populációban, az alcsoportvizsgálatok, amelyeket a megelőző ciszplatin, ill. BSC kezelések alapján végeztek az OS (teljes túlélés, overall survival)-re nézve a HR (kockázati arány, hazard ratio) (95% CI) = [0,64 (0,40-1,03); p = 0,0821] megelőző ciszplatin kezelés hiányában, és HR (95% CI) = [0,80 (0,60-1,06); p = 0,1263] megelőző ciszplatin kezelés esetén. A prognosztikus faktorokra illesztve, az OS vizsgálata a populációk azon alcsoportjaiban, amelyekben mind ciszplatin kezelésben nem részesült, mind abban részesült betegek szerepeltek, a HR (95% CI) = [0,53 (0,32 – 0,88); p = 0,0143], illetve HR (95% CI) = [0,70 (0,53 – 0,94); p = 0,0174] értékeket mutatott. A megelőző ciszplatin kezelésnek, illetve a BSC-nek a progressziómentes túlélésre gyakorolt hatását vizsgáló alcsoport elemzésének eredményei a következők voltak: HR (95% CI) = [0,55 (0,34 – 0,89); p = 0,0129] megelőző ciszplatin kezelés hiányában, és HR (95% CI) = [0,64 (0,48 – 0,85); p = 0,0040] megelőző ciszplatin kezelés esetén. A prognosztikus faktorokra illesztve az OS vizsgálata a populációk azon alcsoportjaiban, amelyekben mind ciszplatin kezelésben nem részesült, mind abban részesült betegek szerepeltek a HR (95% CI) = [0,51(0,31 – 0,86); p = 0,0111], illetve HR (95% CI) = [0,63 (0,48 – 0,84); p = 0,0016] értékeket mutatott. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Javlor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az ureter- és a húgyhólyagcarcinoma, valamint az emlőcarcinoma kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A vinflunin farmakokinetikája a rákbetegek esetén alkalmazott dózistartományban (30 mg/m²– 400 mg/m2) lineáris. A vinflunin plazmakoncentrációja (AUC) szignifikánsan korrelál a leukopenia, neutropenia és a kimerültség súlyosságával. Eloszlás A vinflunin mérsékelten kötődik a humán plazmafehérjékhez (67,2±1,1%), a koncentrációarány a plazma és a teljes vér között 0,80±±0,12. A fehérjekötődésben főként a nagy sűrűségű lipoproteinek és a szérum albumin érintettek, és ez a betegekben mért koncentrációtartományban nem telíthető. Az alfa-1 savas glikoproteinhez és a thrombocytákhoz történő kötődés elhanyagolható (< 5%). A megoszlási térfogat jelentős, 2422±±676 liter (körülbelül 35 l/kg), ami a szövetekben történő kiterjedt megoszlásra utal. Biotranszformáció Valamennyi azonosított metabolitot a citokróm CYP3A4 izoenzim képezi, a 4-O-deacetil-vinflunin (DVFL) kivételével. Ez az egyetlen aktív metabolit és a vérben található fő metabolit, amelyet több különböző észteráz képez. Elimináció A vinflunin multi-exponenciális koncentrációcsökkenést követően 40 órához közeli terminális felezési idővel (t1/2) eliminálódik. A DVFL lassan képződik, és a vinfluninnál lassabban eliminálódik (t1/2: megközelítőleg 120 óra). A vinflunin és metabolitjai a széklettel (2/3 részben) és a vizelettel (1/3 részben) ürülnek. Egy 372 betegben végzett populációs farmakokinetikai elemzésben (összesen 656 farmakokinetikai profil), a teljesvér-clearance 40 l/óra volt, alacsony inter- és intraindividuális változékonysággal (25%, illetve 8%, változékonysági együtthatóként kifejezve).

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Károsodott májműködés A normális májfunkcióval rendelkező betegeket 25, különböző mértékű májkárosodásban szenvedő beteggel összehasonlítva nem figyeltek meg változásokat a vinflunin és DVFL farmakokinetikájában. Ezt az eredményt a populációs farmakokinetikai elemzés is megerősítette (nincsen kapcsolat a vinflunin-clearance és a májkárosodás biológiai markerei között). Ugyanakkor a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegek esetében javasolt (lásd 4.2 pont). Károsodott veseműködés Károsodott veseműködésű betegek 2 csoportjával elvégeztek egy fázis I. farmakokinetikai vizsgálatot, amelyben a veseműködés károsodását a számított kreatinin-clearance (calculated creatinine clearance (CrCl) értékek alapján osztályozták: az 1. csoportnak (n = 13 beteg) közepes mértékben károsodott (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min) és a 2. csoportnak (n = 20 beteg) súlyos mértékben károsodott (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min) veseműködése volt. E vizsgálat farmakokinetikai eredményei azt mutatták, hogy csökkent kreatinin-clearance esetén a vinflunin-clearance is csökken. Ezt az eredményt a populációs farmakokinetikai elemzés is megerősítette (56 beteg, akiknek kreatinin-clearance-e 20 ml/min és 60 ml/min között volt), ez arra utal, hogy a vinflunin-clearance-t befolyásolja a veseclearance (Cockroft-Gault képlet). A közepes és súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Idősek (≥ 75 év) A vinfluninnal fázis I. farmakokinetikai vizsgálatot végeztek idős betegeken (n=46). A vinflunin adagolást a 3 korosztálynak megfelelően az alábbiak szerint módosították:

Életkor (év) Betegek száma Vinflunin (mg/m²)

[ 70 – 75 [ 17 320

[ 75 – 80 [ 15 280

≥ 80 14 250 A vinflunin-clearance a 80 éves vagy annál idősebb betegeknél a 70 év alatti kontrollcsoporthoz képest jelentősen csökkent. A vinflunin farmakokinetikája a 70 - 75 éves és a 75 - 80 éves korcsoportokban nem változott. A farmakokinetikai és biztonságossági adatok alapján az idősebb korosztály számára a dózis csökkentése javasolt: 75 - 80 éves korban és 80 éves vagy annál idősebb korban. A további ciklusok során fellépő toxicitás esetén a dózist módosítani kell (lásd 4.2 pont). Egyéb A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatja, hogy sem a beteg neme, sem pedig a teljesítménystátusz (ECOG pontszám) nem befolyásolja a vinflunin-clearance-ét, amely egyenesen arányos a testfelülettel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A patkányokban képalkotó eljárásokkal követett, izotóppal jelzett vinflunin-eloszlás azt mutatta, hogy a vegyület koncentrációja a tüdőben, vesében, májban, a nyál- és belső elválasztású mirigyekben, valamint az emésztőrendszerben hamar a vérben mért érték fölé emelkedett. Preklinikai adatok mérsékelt vagy súlyos fokú neutropeniát és enyhe anaemiát mutattak valamennyi vizsgált fajban; kutyában és patkányban ezen kívül májtoxicitást is (amelyet a májtranszaminázok szintjének dózisfüggő emelkedése, valamint magas dózisoknál hepaticus necrosis/hepatocellularis elváltozások jellemeztek). Ezek a toxikus hatások dózisfüggők voltak, és egy 1 hónapos gyógyulási időszakot követően teljesen vagy részben visszafordíthatók voltak. A vinflunin állatokban nem indukált perifériás neuropathiát.

A vinflunin igazoltan klasztogén hatású (kromoszómatörést indukál) patkányban végzett in vivo mikronukleusz teszten, valamint mutagén és klasztogén hatású volt egy egér-lymphoma vizsgálatban (metabolikus aktiváció nélkül). A vinflunin rákkeltő potenciálját nem vizsgálták. Reprodukciós toxicitási tesztekben a vinflunin magzatelhalást és teratogén hatást mutatott nyulakon, valamint teratogén hatást patkányokon. Patkánnyal végzett pre- és posztnatális fejlődést tanulmányozó vizsgálatban a vinflunin a méh és a hüvely fejlődési rendellenességeit okozta 2 nőstény állatban, károsan befolyásolta a párzást és/vagy a pete beágyazódását, valamint nagymértékben csökkentette a fogamzások számát.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg 3 év Hígított oldat A hígított gyógyszer kémiai és fizikai stabilitását bizonyítottan az alábbi körülmények között őrzi meg:

• fénytől védve polietilén vagy polivinil-klorid infúziós zsákban legfeljebb 6 napig

hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C), vagy legfeljebb 24 óráig 25 °C-on;

• fénynek kitéve polietilén vagy polivinil-klorid infúziós szettben, 25 °C-on, legfeljebb 1 óráig.

Az elkészített oldatot mikrobiológiai okok miatt a hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez normál esetben ne haladja meg a 24 órát 2 ºC és 8 ºC között tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Oldatos infúzióhoz való koncentrátum lepattintható alumínium zárral és szürke laminált butil gumidugóval vagy fekete klór-butil dugóval lezárt, színtelen, I. típusú injekciós üvegekbe kiszerelve, a 2 ml-es (50 mg vinflunin) üveghez sárga, a 4 ml-es (100 mg vinflunin) üveghez rózsaszín, illetve a 10 ml-es (250 mg vinflunin) üveghez narancssárga fedővel. 1-10 injekciós üveget tartalmazó kiszerelések. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítésre és alkalmazásra vonatkozó általános utasítások A vinflunin citotoxikus rákellenes gyógyszer, és emiatt csakúgy, mint más potenciálisan toxikus vegyületek esetében, a Javlor kezelésekor is fokozott figyelemmel kell eljárni. Figyelembe kell venni a rákellenes gyógyszerek szabályos kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó útmutatásokat. A gyógyszerrel történő munkavégzésnél az aszeptikus technikákhoz szigorúan ragaszkodni kell, lehetőség szerint függőleges légáramlású, lamináris biztonsági fülke alkalmazásával. A Javlor oldatos infúziót kizárólag a citotoxikus anyagok kezelésére megfelelően kiképzett személyzet készítheti el és adhatja be. Terhes személyzetnek tilos a Javlorral dolgoznia. Védőkesztyű, védőálarc és védőruha használata ajánlott. Ha az oldat véletlenül a bőrrel érintkezik, azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel és szappannal. Ha az oldat véletlenül a nyálkahártyákkal érintkezik, a nyálkahártyákat azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. A koncentrátum hígítása A vinflunin kiszámított dózisának megfelelő térfogatú Javlor koncentrátumot egy 100 ml-es infúziós zsáknyi 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldathoz kell hozzáadni. 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) infúzióhoz való glükózoldat is alkalmazható. A felhígított oldatot a felhasználásig védeni kell a fénytől (lásd 6.3 pont). Alkalmazás módja KIZÁRÓLAG intravénásan alkalmazható. A Javlor kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. A Javlor koncentrátum hígításával elkészített oldatos infúziót az alábbi módon kell beadni:

• Egy 500 ml-es zsákban lévő, 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) injekciós nátrium-klorid

oldat vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os), infúzióhoz való glükóz oldat beadásához elő kell készíteni egy nagy vénát, lehetőleg az alkar felső részén vagy centrális vénás ágon. A kézfejen lévő, vagy az ízületekhez közel elhelyezkedő vénák kerülendők.

• Az infúziót tetszőleges áramlási sebességgel indítva, az 500 ml-es zsákban lévő

infúzióhoz való 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldat vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os), infúzióhoz való glükóz oldat felét, vagyis 250 ml-t kell beadni a véna átmosásához.

• Annak érdekében, hogy a Javlor infúziót a beadás alatt tovább lehessen hígítani, a Javlor

infúziót piggyback technikával az 500 ml-es zsákhoz legközelebb található oldalsó injekciós bemenethez kell csatlakoztatni.

• A Javlor oldatos infúziót 20 perc alatt kell infundálni.
• Az infúzió beadása közben gyakran kell ellenőrizni, hogy a véna átjárható-e, valamint

folyamatosan fenn kell tartani az extravasatio megelőzésére szolgáló óvintézkedéseket.

• Miután az infúzió lecsepegett, a 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) infúziós nátrium-

klorid oldat vagy az 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) infúziós glükózoldat további 250 ml-ét 300 ml/óra folyási sebességgel kell infundálni. A véna átöblítésére a Javlor beadása után legalább a Javlor oldatos infúzió térfogatával megegyező térfogatú infúzióhoz való 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) infúzióhoz való glükózoldatot kell infundálni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/09/550/001-012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. szeptember 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.