1. A GYÓGYSZER NEVE
Jayempi 10 mg/ml belsőleges szuszpenzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A szuszpenzió 10 mg azatioprint tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag A szuszpenzió 1,5 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Belsőleges szuszpenzió Sárga színű, viszkózus szuszpenzió
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Jayempi más immunszuppresszív szerekkel kombinációban a szervkilökődés megelőzésére javallott allogén vese-, máj-, szív-, tüdő- vagy hasnyálmirigy-átültetésben részesülő betegeknél. Az azatioprin immunszuppresszív terápiákban javallt a kezelés alapjául szolgáló immunszuppresszív szerek (bázis immunszuppresszió) kiegészítéseként. A Jayempi-t immunszuppresszív antimetabolitként, önmagában vagy gyakrabban egyéb, az immunválaszra ható gyógyszerekkel (rendszerint kortikoszteroidokkal) és/vagy terápiás eljárásokkal kombinálva alkalmazzák. A Jayempi olyan betegek számára javallott, akik nem tolerálják a glükokortikoidokat, vagy ha a terápiás válasz a nagy dózisú glükokortikoidokkal végzett kezelés ellenére sem megfelelő, az alábbi betegségek esetében:
- súlyos aktív rheumatoid arthritis (krónikus polyarthritis), amely kevésbé toxikus szerekkel
(DMARD-okkal, a betegség lefolyását módosító antireumatikus gyógyszerekkel) nem kontrollálható
| - | autoimmun hepatitis |
| - | szisztémás lupus erythematosus |
| - | dermatomyositis |
| - | polyarteritis nodosa |
| - | pemphigus vulgaris és bullosus pemphigoid |
| - | Behçet-kór |
| - | meleg típusú IgG antitestek által okozott refrakter autoimmun haemolyticus anaemia |
| - | krónikus, refrakter idiopathiás thrombocytopeniás purpura |
A Jayempi-t súlyos vagy közepesen súlyos gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa) kezelésére alkalmazzák olyan betegeknél, akik kortikoszeteroid-kezelést igényelnének, de azt nem tolerálják, illetve akiknek a betegsége nem reagál az egyéb, elsőként választott szokásos kezelésekre.
A Jayempi relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél is javallott, ha immunmoduláns kezelés javallott, de a béta-interferon kezelés nem lehetséges, vagy egy korábbi azatioprin-kezeléssel sikerült stabilizálni a betegséget. A Jayempi a generalizált myasthenia gravis kezelésére is javallott. A betegség súlyosságától függően a Jayempi-t glükokortikoidokkal együtt kell alkalmazni a kezelés elején a lassú hatáskezdet miatt, és a glükokortikoid-dózist több hónapos kezelés után fokozatosan csökkenteni kell.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Jayempi-kezelést az immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása és monitorozása terén jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Transzplantáció A kiválasztott immunszuppresszív kezeléstől függően a terápia első napján legfeljebb 5 mg/ttkg/nap dózis adható. A fenntartó dózis 1-4 mg/ttkg/nap, amelyet a klinikai szükséglet és a haematologiai tolerancai alapján kell meghatározni. Az azatioprin-kezelést a szervkilökődés kockázata miatt korlátlan ideig kell folytatni, még abban az esetben is, ha csak alacsony fenntartó dózis szükséges. Sclerosis multiplex (csak felnőttek) A sclerosis multiplex relapszáló formájának kezelésére a szokásos dózis 2–3 mg/ttkg/nap. A hatás jelentkezéséig 1 évnél hosszabb ideig tartó kezelés is szükséges lehet, és legalább 2 évre lehet szükség a betegség tényleges kontrollálásához. Myasthenia gravis A myasthenia gravis kezelésére ajánlott dózis 2–3 mg/ttkg/nap. A kezelés hatása általában a kezelés megkezdése után 2–6 hónappal észlelhető először. A betegség súlyosságától függően a Jayempi-t a kezelés kezdetén glükokortikoidokkal kombinálva kell alkalmazni a hatás lassú kialakulása miatt. A glükokortikoidok adagja több hónap alatt fokozatosan csökkenthető. A Jayempi-kezelést legalább 2-3 évig kell folytatni. Krónikus aktív autoimmun hepatitis A kezdő dózis általában 1,0–1,5 mg/ttkg/nap, a fenntartó dózis pedig legfeljebb 2 mg/ttkg/nap. Adagolás más betegségek esetén A kezdő dózis általában 1–3 mg/ttkg/nap, amelyet a klinikai válasz (mely esetleg csak hetek, hónapok múlva észlelhető), valamint a haematologiai tolerancia alapján kell meghatározni. A terápiás hatás jelentkezésekor mérlegelni kell a fenntartó dózis csökkentését arra a legalacsonyabb szintre, amely mellett még fennmarad a terápiás válasz. Ha 3–6 hónapon belül a beteg állapota nem javul, megfontolandó a kezelés leállítása. A szükséges fenntartó dózis 1 mg/ttkg/nap-nál kisebb dózistól 3 mg/ttkg/nap dózisig terjedhet, a kezelt betegségtől és a beteg egyéni reakciójától függően, beleértve a haematologiai toleranciát is. A gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél azonban megfontolandó a legalább 12 havi kezelés; klinikai válasz 3-4 hónapon át tartó kezelésnél hamarabb nem várható.
Kölcsönhatások xantin-oxidáz-inhibitorokkal Xantin-oxidáz-inhibitorokkal – úgymint allopurinollal, oxipurinollal és a tiopurinollal – egyidejűleg történő alkalmazás esetén az azatioprin dózisát az eredeti dózis negyedére kell csökkenteni, mert az allopurinol, az oxipurinol és a tiopurinol csökkenti az azatioprin metabolizmusát (lásd 4.5 pont). Az alábbi táblázat a dózis (mg) és térfogat (ml) átváltását mutatja be a kétféle szájfecskendő használata esetén, életkor, testtömeg és előírt dózis szerinti bontásban.
1. táblázat: Dózis (mg) és térfogat (ml) átváltás a kétféle szájfecskendő használata esetén
Testtöm Dózis†
Életkor
eg* 1 mg/ttkg 2 mg/ttkg 3 mg/ttkg 4 mg/ttkg 5 mg/ttkg
(év)
(kg) mg ml mg ml mg ml mg ml mg ml
0 3,3 3,3 0,3 6,6 0,7 9,9 1,0 13,2 1,3 16,5 1,7
| 1 hónap | 4,5 | 4,5 | 0,5 | 9,0 | 0,9 | 13,5 | 1,4 | 18,0 | 1,8 | 22,5 | 2,3 |
| 2 hónap | 5,6 | 5,6 | 0,6 | 11,2 | 1,1 | 16,8 | 1,7 | 22,4 | 2,2 | 28,0 | 2,8 |
| 3 hónap | 6,4 | 6,4 | 0,6 | 12,8 | 1,3 | 19,2 | 1,9 | 25,6 | 2,6 | 32,0 | 3,25 |
| 4 hónap | 7,0 | 7,0 | 0,7 | 14,0 | 1,4 | 21,0 | 2,1 | 28,0 | 2,8 | 35,0 | 3,50 |
| 5 hónap | 7,5 | 7,5 | 0,8 | 15,0 | 1,5 | 22,5 | 2,3 | 30,0 | 3,0 | 37,5 | 3,75 |
| 6 hónap | 7,9 | 7,9 | 0,8 | 15,8 | 1,6 | 23,7 | 2,4 | 31,6 | 3,25 | 39,5 | 4,00 |
| 1,0 | 9,6 | 9,6 | 1,0 | 19,2 | 1,9 | 28,8 | 2,9 | 38,4 | 3,75 | 48,0 | 4,75 |
| 1,5 | 10,9 | 10,9 | 1,1 | 21,8 | 2,2 | 32,7 | 3,25 | 43,6 | 4,25 | 54,5 | 5,50 |
| 2,0 | 12,2 | 12,2 | 1,2 | 24,4 | 2,4 | 36,6 | 3,75 | 48,8 | 5,00 | 61,0 | 6,00 |
| 3,0 | 14,3 | 14,3 | 1,4 | 28,6 | 2,9 | 42,9 | 4,25 | 57,2 | 5,75 | 71,5 | 7,25 |
| 4,0 | 16,3 | 16,3 | 1,6 | 32,6 | 3,25 | 48,9 | 5,00 | 65,2 | 6,50 | 81,5 | 8,25 |
| 5,0 | 18,3 | 18,3 | 1,8 | 36,6 | 3,75 | 54,9 | 5,50 | 73,2 | 7,25 | 91,5 | 9,25 |
6,0 20,5 20,5 2,1 41,0 4,00 61,5 6,25 82,0 8,25 102,5 10,25 7,0 22,9 22,9 2,3 45,8 4,50 68,7 7,00 91,6 9,25 114,5 11,50
| 8,0 | 25,4 | 25,4 | 2,5 | 50,8 | 5,00 | 76,2 | 7,50 | 101,6 10,25 127,0 12,75 |
| 9,0 | 28,1 | 28,1 | 2,8 | 56,2 | 5,50 | 84,3 | 8,50 | 112,4 11,25 140,5 14,00 |
| 10,0 | 31,2 | 31,2 | 3,0 | 62,4 | 6,25 | 93,6 | 9,25 | 124,8 12,50 156,0 15,50 |
12,0 38,2 38,2 3,75 76,4 7,75 114,6 11,50 152,8 15,25 191,0 19,00 15,0 55,5 55,5 5,50 111,0 11,00 166,5 16,75 222,0 22,25 277,5 27,75 18,0 67,0 67,0 6,75 134,0 13,50 201,0 20,00 268,0 26,75 335,0 33,50 *50. percentilis fiúknál, a WHO (0–10 éves) és az Egyesült Királyság (11–18 éves) növekedés táblázataiból †A legfeljebb 30 mg‑os dózisokat a 3 ml‑es, 0,1 ml (1 mg) skálabeosztású szájfecskendővel kell felszívni. A 30 mg‑nál nagyobb dózisokat a 10 ml‑es, 0,25 ml (2,5 mg) skálabeosztású szájfecskendővel kell felszívni (szürkített mezők a táblázatban). Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Transzplantáció Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás megegyezik a felnőtteknél előírttal. Myasthenia gravis Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás megegyezik a felnőtteknél előírttal. Krónikus aktív autoimmun hepatitis Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás megegyezik a felnőtteknél előírttal. Adagolás más betegségekben Gyermekeknél és serdülőknél az adagolás megegyezik a felnőtteknél előírttal.
Juvenilis idiopathiás arthritis A Jayempi biztonságosságát és hatásosságát 0–16 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Sclerosis multiplex Gyermekek és serdülők esetén a Jayempi-nek a sclerosis multiplex javallat kapcsán nincs releváns alkalmazása. Túlsúlyos gyermekek A túlsúlyosnak számító gyermekek esetében a dózistartomány felső határához közeli dózisra lehet szükség, ezért a kezelésre adott válasz szoros monitorozása javasolt (lásd 5.2 pont). Idősek Javasolt a vese- és a májfunkció monitorozása, és károsodott funkció esetén az dózis csökkentése (lásd 5.2 pont). A normál tartomány alsó határához közeli dózist kell alkalmazni. A vérkép ellenőrzésével kapcsolatban lásd a 4.4 pontot. Vese- és májkárosodás Máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál tartomány alsó határához közeli dózist kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). TPMT-hiányban szenvedő betegek A tiopurin‑S‑metiltranszferáz (TPMT) aktivitásának öröklötten alacsony szintjével vagy az enzim aktivitásának teljes hiányával élő betegek az azatioprin szokásos dózisainak alkalmazásakor súlyos azatioprin-toxicitás kockázatának vannak kitéve, ezért az ilyen betegeknél általában jelentős dóziscsökkentés szükséges. A homozigóta TPMT-hiányban szenvedő betegek optimális kezdő dózisát még nem határozták meg (lásd 4.4 és 5.2 pont). A heterozigóta TPMT-hiányban szenvedő betegek legtöbbje jól tolerálja az azatioprin ajánlott dózisait, de néhányuknál szükséges lehet a dózis csökkentése. Rendelkezésre állnak a TPMT‑vel kapcsolatos genotipizáló és fenotipizáló vizsgálatok (lás 4.4 és 5.2 pont). NUDT15-génvariánssal rendelkező betegek Az öröklött NUDT15-génmutációval rendelkező betegek esetében magasabb a súlyos azatioprintoxicitás kockázata (lásd 4.4 pont). Az ilyen betegeknél általában dóziscsökkentésre van szükség, különösen azoknál, akik a NUDT15-génvariáns homozigóta formájával rendelkeznek. Az azatioprinkezelés megkezdése előtt mérlegelhető a NUDT15-variánsok genotipizálási vizsgálata. Minden esetben szükséges a vérkép szoros monitorozása (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A Jayempi szájon át alkalmazandó, és a beadás előtt fel kell rázni az újbóli diszpergálás érdekében. Az előírt adagolásnak megfelelő térfogat (ml) kiméréséhez a csomagolás kétféle szájfecskendőt tartalmaz: egy 3 ml‑est és egy 10 ml‑est. A szájfecskendők skálabeosztása 0,1 ml‑es (1 mg‑os), illetve 0,25 ml‑es (2,5 mg‑os). A kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a beteget vagy gondozóját, hogy melyik fecskendőt kell használni a gyógyszer megfelelő mennyiségének beadásához. Nyelészavarban nem szenvedő felnőtteknél megfelelőbb és kényelmesebb lehet szilárd, szájon át alkalmazandó készítmények alkalmazása. A Jayempi-t legalább 1 órával étkezés vagy tejfogyasztás előtt, vagy pedig 2 órával utána kell bevenni. Minden dózis bevétele után vizet kell inni, hogy a dózis teljes mennyisége a gyomorba jusson.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával, az azatioprinnel, a 6‑merkaptopurinnal (az azatioprin
metabolitjával) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Bármely élő kórokozót tartalmazó vakcina, különösen a BCG vakcina, valamint a fekete himlő
és a sárgaláz elleni vakcinák (lásd 4.5 pont).
- Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Monitorozás Már fennálló súlyos fertőzések, súlyos máj- vagy csontvelőbetegségek, illetve hasnyálmirigygyulladás esetében a Jayempi-kezelést csak az előnyök és kockázatok gondos mérlegelése után, az alább ismertetett óvintézkedések betartásával szabad megkezdeni. Különös figyelmet kell fordítani a vérkép monitorozására. Szükség esetén a fenntartó dózist a klinikai válasz fenntartásához elegendő legalacsonyabb dózisra kell csökkenteni. Az azatioprint csak akkor szabad felírni, ha a kezelés teljes időtartama alatt biztosítható a beteg megfelelő monitorozása a hematológiai és a májra vonatkozó hatások tekintetében. A kezelés első 8 hetében a teljes vérképet – beleértve a thrombocytaszámot is – legalább hetente egyszer ellenőrizni kell. Ennél gyakrabban kell ellenőrizni a vérképet:
| - | nagy dózis alkalmazásakor; |
| - | időseknél; |
| - | vesekárosodás esetén. Ha hematológiai toxicitás lép fel, a dózist csökkenteni kell (lásd még |
4.2 és 5.2 pont).
- májkárosodás esetén. Ebben az esetben a májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell, és ha
hepatológiai vagy hematológiai toxicitás lép fel, az dózist csökkenteni kell (lásd még 4.2 és 5.2 pont). Különösen a májkárosodásban szenvedő betegek esetében szükséges fokozott megfigyelés az azatioprin alkalmazásakor, mivel több esetben életveszélyes májkárosodást jelentettek (lásd 4.8 pont). Ez különösen fontos a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, és az azatioprint csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után szabad alkalmazni. Az azatioprin hepatotoxikus, ezért a májfunkciót rutinszerűen monitorozni kell a kezelés során. Még gyakoribb monitorozás javasolt olyan betegek esetében, akik már korábban májbetegségben szenvedtek, vagy egyéb, potenciálisan hepatotoxikus kezelésben részesülnek. A nem cirrhosisos portalis hypertensio/portalis-sinusoidalis érbetegség eseteiről számoltak be. A korai klinikai jelek közé tartoznak a májenzimszint-eltérések, az enyhe sárgaság, a thrombocytopenia és a splenomegalia (lásd 4.8 pont). A beteget tájékoztatni kell a májkárosodás tüneteiről, és fel kell hívni a figyelmét, hogy azonnal forduljon kezelőorvosához, ha ezek jelentkeznek. A vérképvizsgálatok gyakorisága 8 hétnyi kezelés után csökkenthető, innentől kezdve a vérképet havonta vagy esetleg még ritkábban, de legalább negyedévente kell ellenőrizni. Az első olyan alkalommal, amikor a vérkép kóros változására utaló jelet észlelnek, a kezelést azonnal abba kell hagyni, mert a leukociták és vérlemezkék száma tovább csökkenhet, még a kezelés befejezése után is. Fel kell hívni az azatioprint kapó betegek figyelmét arra, hogy fertőzésre utaló tünetek, látszólag ok nélkül kialakult véraláfutások vagy vérzések, vagy a myelosuppressio egyéb jeleinek észlelésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. A myelosuppressio reverzibilis lehet, ha az azatioprin-kezelést haladéktalanul felfüggesztik.
Tiopurin-metiltranszferáz (TPMT) Genetikai polimorfizmus következtében a betegek kb. 10%‑ánál csökkent a tiopurin-metil-transzferáz (TPMT) enzim aktivitása. Különösen a homozigóta mutációval rendelkező egyéneknél korlátozott az azatioprin lebomlása, így az ő esetükben nagyobb a myelotoxikus hatások kockázata. Ezt a problémát súlyosbíthatja olyan gyógyszereknek az azatioprinnel történő együttes alkalmazása, amelyek gátolják a TPMT-t, mint például az olszalazin, a meszalazin vagy a szulfaszalazin (lásd 4.5 pont). Azt is megfigyelték, hogy összefüggés lehet a csökkent TPMT-aktivitás és a szekunder leukémia és myelodysplasia kialakulása között olyan betegeknél, akik 6-merkaptopurint (az azatioprin aktív metabolitja) kapnak más citosztatikumokkal kombinációban (lásd 4.8 pont). A kezelés előtt javasolt a TPMT-hiány tesztelése, különösen olyankor, ha magas dózisban kell alkalmazni az azatioprint, vagy ha gyorsan romlik a beteg vérképe. NUDT15-génvariánssal rendelkező betegek Az öröklött NUDT15-génmutációval rendelkező betegeknél a szokásos adagolású tiopurin-kezelés esetén magasabb a súlyos azatioprin-toxicitás – mint például a korai leukopenia és alopecia – kockázata. Náluk általában dóziscsökkentésre van szükség, különösen azoknál, akik a NUDT15variáns homozigóta formájával rendelkeznek (lásd 4.2 pont). A NUDT15 c.415C>T gyakoriság etnikai variabilitása a következő: körülbelül 10% a kelet-ázsiaiak, 4% a hispánok, 0,2% az európaiak és 0% az afrikaiak körében. Minden esetben szükséges a vérkép szoros monitorozása. Lesch-Nyhan-szindróma Korlátozott mennyiségű bizonyíték arra mutat, hogy az azatioprin nem hatásos az öröklött hipoxantinguanin-foszforibozil-transzferáz-hiányban (Lesch-Nyhan szindróma) szenvedő betegeknél. Ezért az ilyen betegeknél az azatioprin nem alkalmazható. Varicella zoster vírus fertőzés A varicella zoster vírus okozta fertőzések (VZV; varicella, herpes zoster) súlyosbodhatnak immunszuppresszív szerek alkalmazása során (lás 4.8 pont). Az immunszuppresszív kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak tisztáznia kell, volt-e a beteg anamnézisében VZV-fertőzés. A korábbi expozíció meghatározását szerológiai vizsgálat segítheti. Azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében nincs VZV-expozíció, kerülniük kell az érintkezést bárányhimlős vagy övsömörös személyekkel. VZV‑nek kitett betegek esetében fokozott elővigyázatosság szükséges a bárányhimlő vagy övsömör kifejlődésének megelőzése érdekében, ezért esetükben fontolóra kell venni a varicella-zoster immunglobulinnal történő passzív immunizálást. Ha a betegnek VZV-fertőzése van, meg kell tenni a szükséges intézkedéseket, úgymint az azatioprinkezelés leállítását, továbbá antivirális terápiát és szupportív kezelést kell megkezdeni. Progresszív multifocalis leucoencephalopathia (PML) A PML a JC vírus által okozott opportunista fertőzés, amelyet olyan betegek esetében jelentettek, akik az azatioprint más immunszuppresszív szerrel kombinációban kapták (lásd 4.8 pont). A PML‑re utaló első jel vagy tünet jelentkezéskor fel kell függeszteni az immunszuppresszív terápiát, és megfelelő vizsgálatokat kell végezni a diagnózis felállítása érdekében. Mutagenitás Kromoszóma-rendellenességeket mutattak ki az azatioprinnel kezelt férfi- és nőbetegekben egyaránt. Nehéz megítélni, hogy ezen rendellenességek kialakulásában mekkora az azatioprin szerepe.
Az azatioprinnel kezelt betegek esetében kromoszóma-rendellenességeket mutattak ki a betegek utódainak limfocitáiban, amelyek idővel eltűntek. A rendkívül ritka esetektől eltekintve az azatioprinnel kezelt betegek utódaiban nem találtak rendellenességre utaló, egyértelmű fizikai bizonyítékot. Az azatioprin és a hosszú hullámhossz-tartományú ultraibolya fény tekintetében igazolták, hogy szinergista klasztogén hatás lép fel a különféle rendellenességek miatt azatioprinnel kezelt betegekben. Karcinogenitás Immunszuppresszív, köztük azatioprin-kezelésben részesülő betegeknél fokozott a lymphoproliferatív betegségek és egyéb malignus folyamatok, különösen a bőrrák (melanoma és nem melanoma), a szarkómák (Kaposi és nem Kaposi) és az in situ méhnyakrák kialakulásának a kockázata (lásd 4.8 pont). A fokozott kockázat valószínűleg az immunszuppresszió intenzitásával és időtartamával van összefüggésben. Beszámoltak arról, hogy az immunszuppresszió megszakítása a lymphoproliferatív betegség részleges regressziójához vezethet. A többféle immunszuppresszív gyógyszert (köztük tiopurinokat) tartalmazó kezelést ezért körültekintően kell alkalmazni, mivel az lymphoproliferatív betegségekhez vezethet, amikkel összefüggésben egyes esetekben halálesetekről számoltak be. Több immunszuppresszáns kombinációja egyidejűleg adva fokozza az Epstein-Barr vírushoz (EBV) társuló lymphoproliferatív betegségek kockázatát. Beszámoltak hepatosplenicus T-sejtes lymphomáról IBD-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknél az azatioprint TNF-ellenes gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazták. Azoknál a betegeknél, akik többféle immunszuppresszív szert kapnak, fennáll a túlzott immunszuppresszió kockázata. Ezért az ilyen kezelést a legalacsonyabb hatásos dózisszinten kell tartani. Mint általában olyan betegeknél, akiknél fokozott a bőrrák kockázata, a napfénynek és az UV-fénynek való expozíciót korlátozni kell, és a betegeknek védőruházatot kell viselniük és magas védőfaktorú fényvédő készítményt kell használniuk a bőrrák és a fényérzékenység kockázatának minimalizálása érdekében (lásd még 4.8 pont). Makrofág aktivációs szindróma A makrofág aktivációs szindróma (MAS) egy ismert, életveszélyes betegség, amely autoimmun betegségekben, főként gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő betegeknél alakulhat ki, és az azatioprin-kezelés fokozhatja a betegnek erre a betegségre való fogékonyságát. Amennyiben MAS jelentkezik, vagy annak gyanúja merül fel, a kivizsgálást és a kezelést a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és az azatioprin-kezelést fel kell függeszteni. Az orvosoknak figyelniük kell a fertőzések, például az EBV és a citomegalovírus (CMV) tüneteire, mivel ezek a MAS ismert kiváltói. Teratogenitás, fogamzásgátlás Preklinikai vizsgálatokban az azatioprin mutagén és teratogén volt (lásd 5.3 pont). Mivel a humán alkalmazást illetően az azatioprin teratogén potenciálját illetően ellentmondásos eredmények születtek, a reproduktív korban lévő férfi- és nőbetegeknek az azatioprin-kezelés alatt mindvégig és a kezelés befejezését követően még legalább hat hónapig fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ez vonatkozik a krónikus urémia miatt károsodott termékenységű betegekre is, mert ezekben az esetekben a transzplantációt követően a fertilitás általában helyreáll. A beszámolók szerint az azatioprin befolyásolta a méhen belüli fogamzásgátló eszközök hatásosságát (spirál vagy T-alakú rézspirál). Ezért helyettük vagy mellettük másik fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt (lásd még 4.6 pont).
Neuromuszkuláris blokkolók Fokozott elővigyázatosság szükséges az azatioprin és neuromuszkuláris blokkolók – mint például atrakurium, rokurónium, ciszatrakurium vagy szuxametónium (más néven szukcinilkolin) egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.5 pont). Műtét előtt az aneszteziológusnak ellenőriznie kell, hogy a beteg szede azatioprint. Védőoltások Az élő organizmusokat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás fertőzést okozhat a legyengült immunrendszerű betegekben. Ezért javasolt, hogy az azatioprin-kezelésben részesülő betegek a kezelésük alatt és a kezelés befejezését követően még legalább 3 hónapig ne kapjanak élő organizmust tartalmazó vakcinát (lásd 4.5 pont). Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek A purinanalógok alkalmazása (azatioprin és merkaptopurin) megzavarhatja a niacinútvonalat, potenciálisan nikotinsavhiányhoz/pellagrához vezetve. Az azatioprin alkalmazásával kapcsolatban jelentettek néhány esetet, különösen a krónikus gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegek esetében. Fontolóra kell venni a pellagra diagnózisát azoknál a betegeknél, akiknél lokalizált pigmentált bőrkiütés, gastroenteritis és a kognitív képességek romlását magába foglaló kiterjedt neurológiai deficitek jelentkeznek. El kell kezdeni a niacin/nikotinamid pótlásával végzett megfelelő orvosi ellátást, és meg kell fontolni az azatioprin dózisának csökkentését vagy adagolásának megszakítását. Ribavirin A ribavirin és az azatioprin egyidejű alkalmazása nem javasolt. A ribavirin csökkentheti az azatioprin hatásosságát és növelheti annak toxicitását (lásd 4.5 pont). Myelosuppressiv szerek Myelosuppressiv szerekkel történő együttes alkalmazás esetén az azatioprin dózisát csökkenteni kell. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) A posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) eseteit jelentették azatioprint alkalmazó betegek körében. Ha az azatioprint alkalmazó betegnél a PRES-re utaló tünetek jelentkeznek – úgymint fejfájás, módosult tudatállapot, görcsrohamok, hypertonia és látászavarok – diagnosztikus képalkotást kell végezni. Ha a betegnél PRES-t diagnosztizálnak, megfelelő vérnyomás- és görcsrohamkontroll, valamint az azatioprin azonnali abbahagyása javasolt. A legtöbb jelentett eset meggyógyult az azatioprin alkalmazásának megszakítását és megfelelő kezelést követően. Segédanyagok Nátrium-benzoát Ez a gyógyszer 1,5 mg nátrium-benzoátot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel 300 mg/200 ml‑nek. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Vakcinák Az azatioprin immunszuppresszív hatása atípusos és potenciálisan káros válaszreakciót eredményezhet élő kórokozót tartalmazó vakcinákra. Ezért az azatioprin-kezelésben részesülő betegek számára nem javasolt az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása a kezelésük alatt és annak befejezését követően még legalább 3 hónapig (lásd 4.4 pont). Immunszupprimált betegeket nem szabad beoltani élő kórokozót tartalmazó vakcinával, mert fennáll annak a kockázata, hogy megfertőződnek az élő kórokozó által (lásd 4.4 pont). Az inaktivált vagy toxoid vakcinák esetében csökkent immunválasz valószínűsíthető. Ilyet figyeltek meg hepatitis B vakcinával beoltott olyan betegeknél, akiket azatioprin és kortikoszteroidok kombinációjával kezeltek. A vakcináció sikerességét mindig ellenőrizni kell a titer meghatározásával. Egy kisebb klinikai vizsgálat azt jelezte, hogy az azatioprin szokásos terápiás dózisainak alkalmazása nem befolyásolja károsan a polivalens pneumococcus vakcinára adott immunválaszt (ezt a specifikus tokellenes antitest-koncentráció átlagértékével mérték fel). Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása az azatioprinre Ribavirin A ribavirin az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz (IMPDH) enzimet gátolja, ami az aktív 6‑tioguanin nukleotidok csökkent képződéséhez vezet. Súlyos myelosuppressiót jelentettek az azatioprin és a ribavirin egyidejű alkalmazása után, ezért az egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Citosztatikus/myelosuppressiv szerek Amikor lehet, kerülni kell a citosztatikus gyógyszerek, illetve a potenciálisan myelosuppressiv hatású gyógyszerek – például a penicillamin – és az azatioprin egyidejű alkalmazását (lásd 4.4 pont). Ellentmondásos klinikai beszámolók érkeztek az azatioprin és a trimetoprim/szulfametoxazol közötti kölcsönhatásra vonatkozóan, amely kölcsönhatás súlyos hematológiai eltérésekhez is vezethet. Beszámoltak esetekről, amelyek arra utalnak, hogy az azatioprin és az ACE‑gátlók egyidejű alkalmazása hematológiai eltérésekhez vezethet. Feltételezik, hogy a cimetidin és az indometacin myelosuppressiv hatású lehet, amit tovább súlyosbíthat az azatioprin egyidejű alkalmazása. Allopurinol/oxipurinol/tiopurinol és egyéb xantin-oxidáz-inhibitorok Az allopurinol, az oxipurinol és a tiopurinol gátolja a xantin-oxidáz enzim működését, ezáltal csökken a biológiailag aktív 6‑tioinozinsav átalakulása a biológiailag inaktív 6-tiohúgysavvá. Allopurinol, oxipurinol és/vagy tiopurinol 6‑merkaptopurinnal vagy azatioprinnel történő együttes alkalmazásakor a 6‑merkaptopurin és az azatioprin dózisát az eredeti dózis negyedére kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). Halálos eseteket jelentettek olyan betegek körében, akik egyidejűleg azatioprin- és allopurinolkezelésben részesültek. Nem klinikai adatok alapján az egyéb xantin-oxidáz-inhibitorok – mint például a febuxosztát – megnyújthatják az azatioprin hatástartamát, ami feltehetően növeli a myelosuppressiót. Egyidejű alkalmazásuk nem ajánlott, mivel a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az azatioprin megfelelő dóziscsökkentésének meghatározásához. Aminoszalicilsav-származékok In vitro és in vivo bizonyítékok vannak arra, hogy az aminoszalicilsav-származékok (pl. olszalazin, meszalazin vagy szulfaszalazin) gátolják a TPMT enzimet. Ezért aminoszalicilsav-származékokkal történő együttes alkalmazáskor meg kell fontolni az azatioprin dózisának csökkentését (lásd 4.4 pont).
Metotrexát 2 2 A 20 mg/m adagban per os alkalmazott metotrexát kb. 31%‑kal, a 2 g/m dózisban intravénásan 2 alkalmazott metotrexát 69%-kal, illetve az 5 g/m dózisban intravénásan alkalmazott metotrexát pedig 93%‑kal növelte a 6‑merkaptopurin AUC-értékét. Ezért ha az azatioprint magas dózisú metotrexáttal egyidejűleg alkalmazzák, akkor az azatioprin dózisát úgy kell módosítani, hogy megfelelő maradjon a fehérvérsejtszám. Infliximab Interakciót figyeltek meg az azatioprin és az infliximab között. Folyamatos azatioprin-kezelést kapó betegeknél a tioguanin-nukleotid szintjének (az azatioprin aktív metabolitja) átmeneti emelkedését tapasztalták, valamint az infliximab-infúziót követő első hetekben az átlagos leukocitaszám csökkenését, amely 3 hónap elteltével visszatért a korábbi szintekre. Az azatioprin hatása az egyidejűleg alkalmazott más gyógyszerekre Antikoagulánsok A warfarin antikoaguláns hatásának csökkenését írták le azatioprinnel történő egyidejű alkalmazás után. Neuromuszkuláris blokkolók Klinikai bizonyítékok szerint az azatioprin gátolja a nem depolarizáló izomrelaxánsok hatását. Vizsgálati adatok megerősítették, hogy az azatioprin visszafordítja a nem depolarizáló szerek által okozott neuromuszkuláris blokádot, viszont felerősíti a depolarizáló szerek által okozott neuromuszkuláris blokádot (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Állatkísérletekben az azatioprin malformációkat okozott. Állatkísérletekben az azatioprin teratogén és embriotoxikus volt (lásd 5.3 pont). A humán alkalmazás kapcsán ellentmondásos eredmények vannak az azatioprin teratogén potenciáljára vonatkozóan. Terhesség alatt az azatioprint csak az előnyök és a kockázatok gondos elemzése után szabad alkalmazni. A reproduktív korú férfi- és nőbetegeknek egyaránt fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az azatioprin alkalmazásakor. A férfiaknak a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezése után legalább 6 hónapig nem szabad gyermeket nemzeniük. Ez vonatkozik a krónikus urémia miatt károsodott termékenységű betegekre is, mert ezekben az esetekben a transzplantációt követően a fertilitás általában helyreáll. Jelentések szerint az azatioprin-kezelés alatt a méhen belüli fogamzásgátló eszközök (spirál vagy Talakú rézspirál) elveszíthetik a hatásosságukat. Ezért helyettük vagy mellettük más fogamzásgátló módszereket kell használni. Ismert, hogy az azatioprin és metabolitjai a placentán és a magzatburkon keresztül jelentős mennyiségben kerülnek át az anyából a magzatba. Több esetben is leukopenia és/vagy thrombocytopenia kialakulását figyelték meg a terhességük alatt azatioprinnel kezelt anyák újszülötteiben. A terhesség alatt különös gondossággal kell monitorozni az anya hematológiai státuszát.
Az azatioprin prednizonnal együtt történő in utero expozíciója után az immunválasz átmeneti csökkenését észlelték újszülöttekben. Intrauterin növekedési retardatiót, koraszülést és alacsony születési tömeget jelentettek az azatioprinnel összefüggésben, különösen kortikoszteroidokkal kombinálva. Spontán abortuszokat is megfigyeltek, akár az anya, akár az apa kapta az azatioprinkezelést. Az azatioprinnel kezelt betegek esetében kromoszóma-eltéréseket mutattak ki a betegek gyermekeinek limfocitáiban, amelyek idővel eltűntek. A rendkívül ritka esetektől eltekintve az azatioprinnel kezelt betegek gyermekeiben fizikális eltérésre vonatkozó egyértelmű bizonyítékot nem találtak. Az azatioprinnal végzett terápiával összefüggésben ritkán terhességi epepangást jelentettek. A korai diagnózis és az azatioprin-kezelés felfüggesztése minimálisra csökkentheti a magzatra gyakorolt hatásokat. Azonban gondosan értékelni kell az anyára gyakorolt előnyt és a magzatra gyakorolt hatásokat, ha igazolták a terhességi epepangást. Szoptatás Azatioprinnel kezelt nők colostrumában és anyatejében kimutatták a 6‑merkaptopurint, az azatioprin aktív metabolitját. A szoptatás és az egyidejű azatioprin-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha az azatioprin-kezelés nélkülözhetetlen, a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre preklinikai vagy klinikai adatok az azatioprin férfiak és nők fertilitására gyakorolt lehetséges hatásáról (lásd 4.4 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Jayempi nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az azatioprin legfontosabb mellékhatásai közé tartozik a csontvelődepresszió, amely leggyakrabban leukopeniában és thrombocytopeniában nyilvánul meg; a vírusos, gombás és bakteriális fertőzések; életveszélyes májkárosodás; túlérzékenység; Stevens–Johnson-szindróma és toxikus epidermalis necrolysis.
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a mellékhatásokat szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint sorolja fel. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások
Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Vírusos, gombás és bakteriális parazitafertőzések fertőzések (transzplantált betegeknél, akik azatioprint kapnak egyéb immunszuppresszív szerekkel kombinációban) Nem gyakori Vírusos, gombás és bakteriális fertőzések (egyéb betegeknél) Nagyon ritka Az azatioprin más immunszuppresszív szerrel kombinációban történő alkalmazását követően JC vírus okozta PML‑es (progresszív multifocalis leucoencephalopathiás) esetekről számoltak be (lásd 4.4 pont) Jó-, rosszindulatú és nem Ritka Neoplazmák, köztük limfoproliferatív
| meghatározott daganatok | betegségek, bőrrák (malignus |
| (beleértve a cisztákat és | melanómák és nem melanómák), |
| polipokat is) | sarcomák (Kaposi-féle és nem Kaposi- |
féle), méhrák, méhnyakcarcinoma, akut myeloid leukemia és myelodysplasiás szindróma (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma (olyan IBD-betegeknél, akik egyidejűleg más TNF-ellenes gyógyszereket is szednek)
| Vérképzőszervi és | Nagyon gyakori | Leukopenia, csontvelő-depresszió |
| nyirokrendszeri betegségek és | Gyakori | Thrombocytopenia |
| tünetek | Nem gyakori | Anaemia |
Ritka Agranulocytosis, pancytopenia, aplasticus anaemia, megaloblastos anaemia, eritroid hipoplázia Nagyon ritka Haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenység tünetek Nagyon ritka Stevens–Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis Idegrendszeri betegségek és Nem ismert Posterior reverzibilis encephalopathia tünetek szindróma (PRES), tremor Anyagcsere- és táplálkozási Nem ismert Pellagra (lásd 4.4 pont) betegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon ritka Pneumonitis (reverzibilis) mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek Gyakori Hányinger, hányás és tünetek Nem gyakori Pancreatitis Nagyon ritka Colitis, diverticulitis és intestinalis perforatio transzplantált betegeknél, (súlyos) hasmenés gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél Nem ismert Sialoadenitis
| Szervrendszer | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Máj- és epebetegségek, illetve | Nem gyakori | Cholestasis |
| tünetek | Ritka | Májkárosodás |
Nem ismert Nem cirrhosisos portalis hypertensio, portalis-sinusoidalis érbetegség A bőr és a bőr alatti szövet Ritka Alopecia betegségei és tünetei Nem ismert Akut febrilis neutrophiliás dermatosis (Sweet-szindróma), fényérzékenységi reakció Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori Kóros májfunkcióteszt vizsgálatok eredményei Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőző betegségek és parazitafertőzések Az azatioprinnel önmagában vagy immunszuppresszív szerekkel – különösen kortikoszteroidokkal – kombinációban kezelt betegek fogékonyabbak a vírusos, gombás és bakteriális fertőzésekre, beleértve a varicella, a herpes zoster, a hepatitis B és egyéb kórokozók által okozott súlyos vagy atípusos fertőzéseket (lásd 4.4 pont). Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Fokozott a non-Hodgkin limfóma és egyéb rosszindulatú betegségek, nevezetesen a bőrrákok (melanoma és nem melanoma), sarcomák (Kaposi-féle és nem Kaposi-féle) és az in situ méhnyakrák kialakulásának kockázata az immuszuppresszív szert kapó, különösen az agresszív kezelésben részesülő transzplantált betegeknél, ezért az ilyen kezelést a legalacsonyabb még hatásos szinten kell tartani (lásd 4.4 pont). A rheumatoid arthritisben szenvedő immunszupprimált betegeknél a non- Hodgkin limfómának az általános populációhoz képest észlelt fokozott kockázata legalábbis részben magával a betegséggel kapcsolatos. Ritka esetekben beszámoltak akut myeloid leukemia és myelodysplasia előfordulásáról (néhány esetben kromoszóma-rendellenességhez társulóan). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Az azatioprin leggyakoribb mellékhatása a dózisfüggő, általában reverzibilis csontvelő-depresszió, amely leggyakrabban leucopenia formájában jelentkezik, de néha anaemia és thrombocytopenia, valamint ritkán agranulocytosis, pancytopenia és aplasticus anaemia is előfordulhat. Ez különösen a csontvelő-depresszióra hajlamos betegeknél, például TPMT-hiány és vese- vagy májkárosodás esetén, illetve azoknál az allopurinolt is kapó betegeknél fordulhat elő, akiknél nem csökkentik az azatioprin dózisát (lásd 4.2 és 4.5 pont). Az azatioprin-kezeléssel kapcsolatban reverzibilis, dózisfüggő macrocytosis és vörösvértest hemoglobin-tartalom növekedés jelentkezett. Megfigyeltek megaloblastos csontvelő-elváltozásokat is, de a súlyos megaloblastos anaemia és az erythroid hypoplasia ritka. Immunrendszeri betegségek és tünetek Azatioprin alkalmazását követően esetenként különféle klinikai szindrómákról számoltak be, amelyek a túlérzékenység idioszinkráziás manifesztációinak tűnnek. A klinikai tünetek közé tartozik az általános rossz közérzet, szédülés, hányinger, hányás, hasmenés, láz, hidegrázás, exanthema, erythema nodosum, vasculitis, myalgia, arthralgia, hypotensio, szívműködési zavar, veseműködési zavar, májműködési zavar és cholestasis. Több esetben ismételt provokációval (re-challenge) bizonyították a tünetek és az azatioprin alkalmazása közötti összefüggést. A nagyon ritkán bekövetkező halálesetekben túlérzékenységi reakciók és más fennálló, jelentős patológiás elváltozások is közrejátszhattak.
Az azatioprin adásának azonnali felfüggesztését és a vérkeringést támogató kezelés alkalmazását követően az esetek többségében megszűntek a reakciók. Az azatioprin által kiváltott túlérzékenységi reakció után körültekintően, egyedileg kell mérlegelni az azatioprin-kezelés folytatásának szükségességét. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Emésztőrendszeri tünetek az azatioprin szájon át történő bevétele után elsősorban hányinger formájában jelentkezhetnek. Kis számú betegnél fordul elő hányinger az azatioprin első bevételekor. A hányinger csökkentése érdekében a dózist étkezés után kell bevenni. Az azatioprinnel kezelt betegeknél – különösen a vesetranszplantáltaknál és gyulladásos bélbetegséggel diagnosztizáltaknál – pancreatitis kialakulását jelentették. Habár nehéz társítani a pancreatitist egy konkrét gyógyszer alkalmazásához, az ismételt provokáció (re-challenge) olykor az azatioprin-kezeléssel való összefüggést igazolta. Szervátültetés után immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeken súlyos szövődmények (pl. colitis, diverticulitis és bélperforáció) kialakulásáról számoltak be. Az ok-okozati kapcsolat azonban nem teljesen tisztázott, és feltehetően a nagydózisú kortikoszteroid-kezelés is közrejátszott kialakulásukban. Gyulladásos bélbetegség miatt azatioprinnel kezelt betegeken súlyos hasmenésről számoltak be, amely újbóli azatioprin-expozíció után ismét jelentkezett. Ezeknél a betegeknél gondolni kell arra, hogy a tünetek fellángolása összefüggésben lehet az azatioprin-kezeléssel. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Azatioprin-kezelés során esetenként dózisfüggő cholestasis kialakulását és a májműködés romlását észlelték, melyek rendszerint reverzibilisek voltak a kezelés abbahagyását követően. Ez egy túlérzékenységi reakció tüneteivel lehet kapcsolatban. A hosszú távú azatioprin-kezeléssel kapcsolatban ritkán előforduló, de életveszélyes májkárosodást észleltek. A szövettani vizsgálat sinusoid dilatációt, peilosis hepatist, veno-occlusiv betegséget és nodularis regenerativ hyperplasiát mutatott ki. Az azatioprin-kezelés felfüggesztését követően egyes betegeknél átmenetileg vagy tartósan javult a máj szövettani képe, és enyhültek a tünetek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Beszámoltak alopeciáról azatioprin-monoterápia és kombinált terápia esetén egyaránt. Az alopecia sok esetben a terápia folytatása ellenére magától megszűnt. Az alopecia és az azatioprin-kezelés közötti összefüggés még mindig nem tisztázott. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Az azatioprin túladagolásának leggyakoribb hatása a kóros vérképpel járó myelosuppressio, amely 9– 14 nap után érheti el a maximumot. A myelosuppressio fő tünetei a száj és a torok kifekélyesedése, bevérzések, ismeretlen etiológiájú láz és mással nem magyarázható fertőzés. Ezenkívül spontán vérzés és rendkívüli kimerültség is jelentkezhet. Ezek a tünetek inkább az enyhe, krónikus túladagolást követően fordulnak elő, nem pedig egy egyszeri, akut túladagolás után.
Beszámoltak egy esetről, ahol a beteg egyszeri dózisban 7,5 g azatioprint vett be. Az akut tünetek között émelygés, hányás és hasmenés, ezt követően pedig mérsékelt leukopenia és enyhe májfunkciós zavarok jelentkeztek. A beteg a túladagolásból szövődménymentesen gyógyult. Kezelés Mivel specifikus ellenszer nincs, a vérképet szorosan monitorozni kell, és tüneti kezelést, valamint szükség esetén megfelelő vértranszfúziót kell alkalmazni. Túladagolás esetén az aktív intézkedések (mint például aktív szén alkalmazása) valószínűleg csak a bevételt követő 60 percen belül elvégezve hatásosak. Az azatioprin részben dializálható. Ennek ellenére a dialízisből származó előny az azatioprintúladagolás kezelésében nem ismert.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, egyéb immunszuppresszív szerek ATC kód: L04AX01 Hatásmechanizmus Az azatioprin a 6‑merkaptopurin (6‑MP) ún. inaktív „pro-drugja”; a 6‑MP purin-antagonistaként hat, de a sejtbe történő felvétele, valamint a sejten belül tioguanin-nukleotidokká (TGN) történő átalakulása szükséges ahhoz, hogy immunszuppresszív hatását kifejtse. A TGN‑ek és más metabolitok (pl. a 6‑metil-merkaptopurin ribonukleotidok) gátolják a de novo purinszintézist és a purin nukleotidok egymás közötti átalakulását. A TGN‑ek beépülnek a nukleinsavakba is, ami hozzájárul a gyógyszer immunszuppresszív hatásaihoz. Az azatioprin további potenciális hatásmechanizmusai közé tartoznak a következők:
- a nukleinsav-bioszintézis számos útvonalának gátlása, ezáltal az immunválaszban részt vevő
sejtek (B- és T-lymphocyták) proliferációjának és aktivitásának megakadályozása. A fenti mechanizmusok miatt az azatioprin terápiás hatása csak több hétnyi vagy több hónapnyi kezelés után jelentkezhet (lásd 4.2 pont). A 6‑MP‑től eltérően az 1‑metil‑4‑nitro‑5‑tioimidazol nevű azatioprin-metabolit aktivitását még nem sikerült egyértelműen megállapítani. A 6‑MP‑vel összehasonlítva azonban úgy tűnik, hogy módosítja az azatioprin aktivitását több rendszerben is. Egy myasthenia gravisban szenvedő betegekkel végzett kontrollos vizsgálatban az azatioprin (2,5 mg/ttkg/nap) prednizolonnal kombinálva szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint a prednizolon plusz placebo, a kezelés sikertelensége tekintetében. Ezenkívül 15 hónap után glükokortikoid-igényt csökkentő hatást is tapasztaltak. 36 hónap elteltével az azatioprinnel kezelt csoport 63%‑a nem igényelt további glükokortikoidokat, míg a placebocsoportban ez az arány csak 20% volt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az azatioprin felszívódása változó mértékű és nem teljes. A 6‑MP abszolút biológiai hasznosulásának középértéke 50 mg azatioprin alkalmazása után 47% (tartomány: 27–80%). Az azatioprin felszívódásának mértéke hasonló a teljes gyomor-bélrendszer mentén, beleértve a gyomrot, a jejunumot és a vakbelet is. Ugyanakkor a 6‑MP felszívódásának mértéke az azatioprin alkalmazása után változó, és az egyes felszívódási területek között ingadozást mutat, mivel a legnagyobb mértékben a jejunumból szívódik fel, amit ebből a szempontból a gyomor, majd a vakbél követ. Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett összehasonlító biohasznosulási vizsgálatban (n = 29) 50 mg‑os azatioprin belsőleges szuszpenzióról kimutatták, hogy biológiailag egyenértékű az 50 mg‑os referencia tablettával az AUC tekintetében, a Cmax vonatkozásában azonban nem. A Cmax középértéke (90%‑os CI) a belsőleges szuszpenzió esetében 12%‑kal (93% – 135%) magasabb volt, mint a tabletta esetében, bár a Cmax-értékek megfigyelt tartománya többé-kevésbé megegyezett a belsőleges szuszpenzió és a tabletta esetében: 5,7–40,0, illetve 4,4–39,5 ng/ml. Bár az étkezés hatásával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatot az azatioprinnel, a 6‑MP‑vel végzett farmakokinetikai vizsgálatok érvényesek az azatioprinre is. A 6‑MP átlagos relatív biológiai hasznosulása az éhomi állapotban történő bevételhez képest kb. 26%‑kal volt alacsonyabb, amikor étel- és tejfogyasztással együtt történt a bevétel. A 6‑MP tejben nem stabil a xantin-oxidáz jelenléte miatt (30%‑os bomlás 30 percen belül) (lásd „Biotranszformáció”). Az azatioprint legalább 1 órával a tej- vagy ételfogyasztás előtt, vagy pedig legalább 2 órával utána kell bevenni (lásd 4.2 pont). Nincs korreláció az azatioprin és a 6‑merkaptopurin plazmakoncentrációja és az azatioprin terápiás hatásossága vagy toxicitása között. Eloszlás Az azatioprin gyorsan eloszlik a szervezetben. Állandósult egyensúlyi állapotban az azatioprin megoszlási térfogata (Vdss) nem ismert. A 6‑MP látszólagos megoszlási térfogatának középértéke (±SD) 0,9 (±0,8) l/ttkg, bár ez a szám valószínűleg alul van becsülve, mivel a 6‑MP anyagcseréje a szervezetben mindenhol zajlik, nemcsak a májban. Az azatioprin körülbelül 30 %-a kötődik a plazmafehérjékhez. Az azatioprin és metabolitjai átjutnak a központi idegrendszeren. Intravénás beadást vagy szájon át történő bevételt követően a 6‑MP koncentrációja a cerebrospinális folyadékban alacsony vagy elhanyagolható. Biotranszformáció Az azatioprin in vivo a glutation‑S‑transzferáz által gyorsan 6‑MP és az 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol metabolitokra bomlik. A 6‑MP gyorsan átjut a sejtmembránon és nagy mértékben metabolizálódik különféle többlépcsős útvonalakon keresztül aktív és inaktív metabolitokká, amelyben egyetlen enzimnek sincs a többinél lényegesen nagyobb szerepe. A komplex metabolizmus miatt nem lehet egyetlen enzim gátlásával magyarázni az összes olyan esetet, amelyekben a hatásosság elmaradt és/vagy myelosuppressio jelentkezett. A 6‑MP és annak bomlástermékeinek metabolizmusában főbb szerepet játszó enzimek a következők: a tiopurin-metiltranszferáz (TPMT) polimorf enzim (lásd 4.4 és 4.5 pont), a xantin-oxidáz (lásd 4.5 és 5.2 pont), az inozin-monofoszfát-dehidrogenáz (IMPDH) (lásd 4.5 pont) és a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HPRT). Az aktív és inaktív metabolitok képződésében szerepet játszó további enzimek: guanozin-monofoszfát-szintetáz (GMPS, amely a TGN‑ek képződéséért felel) és az inozin-triszfoszfát-pirofoszfatáz (ITP‑áz). Magát az azatioprint az aldehid-oxidáz bontja a valószínűleg aktív 8‑hidroxi‑azatioprinre. Számos további inaktív metabolit képződik más anyagcsere-folyamatokban.
Vannak arra utaló adatok, hogy az azatioprin metabolizmusában szerepet játszó különféle enzimrendszereket kódoló gének polimorfizmusa előre jelezheti az azatioprin-kezelés kapcsán kialakuló mellékhatásokat. Tiopurin‑metil-transzferáz (TPMT) A TPMT aktivitása fordítottan arányos a vörösvérsejtek 6‑MP eredetű tioguanin-nukleotidok koncentrációjával, azaz minél magasabb a tioguanin-nukleotidok koncentrációja, annál nagyobb mértékű fehérvérsejtszám- és neutrofilszám-csökkenés észlelhető. A TPMT‑hiányos egyénekben nagyon magas, citotoxikus szintet elérő TGN‑koncentráció alakul ki. Genotipizáló vizsgálatokkal meg lehet határozni a betegek allélmintázatát. Jelenlegi ismereteink szerint 3 allél – TPMT*2, TPMT*3A és TPMT*3C – felelős a csökkent TPMT‑aktivitású egyének 95%‑áért. Körülbelül a betegek 0,3%‑a (1:300) rendelkezik a TPMT gén két nem működő alléljével (homozigóta-deficiens), így az ilyen betegek TPMT‑aktivitása alacsony, vagy egyáltalán nem észlelhető. A betegek körülbelül 10%‑ában a TPMT gén egy nem működő allélja található (heterozigóta), amely alacsony vagy közepes TPMT‑aktivitásszinthez vezet, az emberek 90%‑a azonban a TPMT gén két működő alléljével rendelkezik, így az aktivitásszintjük normális. Egy körülbelül 2%‑ot kitevő betegcsoport esetében a TPMT‑aktivitásszint nagyon magas. A fenotipizáló vizsgálatok a tiopurin-nukleotidok szintjét vagy a TPMT vörösvérsejtekben mérhető aktivitását határozzák meg, és további információkat is nyújthatnak (lásd 4.4 pont). Elimináció 35 Plazmában a felezési idő 3–5 óra. 100 mg S‑azatioprin per os beadását követően a radioaktivitás 50%‑a vizelettel ürül 24 órán belül, 12%‑a pedig a széklettel ürül 48 órán belül. A vizeletben kiválasztódó legfőbb vegyület az inaktív, oxidált metabolit, a tiohúgysav volt. A vizeletben csak kevesebb mint 2% választódott ki azatioprin vagy 6‑MP formájában. Egészséges alanyokban az azatioprin gyorsan eliminálódik; a teljes clearance nagyobb, mint 3 l/perc. Az azatioprin renális eliminációjára vagy felezési idejére vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. A 6‑MP vese-clearance 2 191 ml/perc/m , felezési ideje pedig 0,9 óra. Azatioprinnel kezelt nők colostrumában és anyatejében kimutatták a 6‑merkaptopurint (a 6‑MP koncentrációja az anyatejben 3,4 ng/ml és 18 ng/ml között volt). Különleges betegcsoportok Idősek Nem végeztek specifikus vizsgálatokat idősekkel (lásd 4.2 pont). Túlsúlyos gyermekek Egy Egyesült Államokban végzett klinikai vizsgálatban 18 (3–14 éves életkorú) gyermeket két egyenlő csoportba osztottak annak alapján, hogy a testtömeg–testmagasság aránya a 75. percentilis alatt vagy felett volt. Minden gyermek fenntartó 6‑MP-kezelésben részesült, és a dózist a testfelszínük alapján számolták ki. A 6‑MP átlagos AUC(0–∞) értéke a 75. percentilis feletti csoportban 2,4‑szer alacsonyabb volt a 75. percentilis alatti csoportban mért értéknél. Ezért bizonyos körülmények között a túlsúlyosnak tartott gyermekeknél a dózistartomány felső határához közelebbi dózisok alkalmazására lehet szükség, és a kezelésre adott válasz szoros monitorozása javasolt (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás Az azatioprinnel végzett klinikai vizsgálatok a 6‑MP farmakokinetikájában nem mutattak ki különbséget az uraemiás és a veseátültetett betegek között. Mivel keveset tudunk az azatioprin aktív metabolitjairól vesekárosodás esetén, ezért csökkent vesefunkciójú betegeknél megfontolandó az dózis csökkentése (lásd 4.2 pont). Az azatioprin és/vagy metabolitjai hemodialízissel kiürülnek szervezetből; a radioaktív metabolitok mintegy 45%‑a távozik egy 8 órás dializáló kezelés során. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél megváltozik az azatioprin metabolizmusa. Korlátozott az aktív metabolitokká történő konverzió. A metabolitok eliminációja csökken (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elvégeztek egy vizsgálatot az azatioprinnel veseátültetett betegek részvételével. Az alanyokat három csoportra osztották: az egyik csoportban nem állt fenn májbetegség, a másikban májkárosodás volt ugyan, de cirrhosis nem, míg a harmadikban májkárosodás és cirrhosis egyaránt fennállt. A vizsgálat azt mutatta, hogy a 6‑merkaptopurin szintje a májbetegséggel nem rendelkező betegekhez képest 1,6‑szer magasabb volt azokban a betegekben, akiknek májkárosodásuk volt cirrhosis nélkül, és 6‑szor magasabb volt azokban a betegekben, ahol májkárosodás és cirrhosis egyaránt fennállt. Ezért májkárosodásban szenvedő betegeknél fontolóra kell venni a dózis csökkentését (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Reprodukciós toxicitás Embriotoxicitási vizsgálatokban az azatioprin számos állatfaj esetében teratogénnek vagy embrioletálisnak bizonyult. Nyulakban az 5–15 /mg/ttkg/nap dózis vázrendszeri rendellenességeket okozott. Egerekben és patkányokban az 1–2 mg/ttkg/nap dózis letális volt az embriókra. Mutagenitás Az azatioprin mutagénnek bizonyult számos in vitro és in vivo genotoxicitási assay‑ben. Karcinogenitás Az azatioprin hosszú távú karcinogenitási vizsgálataiban a humán terápiás dózis legfeljebb 2‑szeresét adták egereknek és patkányoknak, illetve ennél alacsonyabb dózist adtak immunkomprimált egereknek, és azt észlelték, hogy egereknél megnőtt a lymphosarcomák, patkányoknál pedig a laphámsejtes tumorok és carcinomák incidenciája.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-benzoát (E211) szukralóz (E955) banánaroma citromsav-monohidrát mikrokristályos cellulóz és karmellóz-nátrium xantángumi tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év Első felbontás után: 12 hét
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C‑on tárolandó. A palackot tartsa jól lezárva (lásd 6.6 pont).
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
200 ml belsőleges szuszpenziót tartalmazó, III. típusú, borostyánszínű üvegpalack, bontatlanságot igazoló, gyermekbiztos zárral (HDPE, expandált polietilén tömítéssel). Minden doboz egy palackot, egy LDPE palackadaptert, egy 3 ml űrtartalmú, dugattyús, 0,1 ml‑es skálabeosztású, készült adagoló szájfecskendőt, valamint egy 10 ml űrtartalmú, dugattyús, 0,25 ml‑es skálabeosztású, készült adagoló szájfecskendőt tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Jayempi bevétele/beadása előtt és után minden alkalommal kezet kell mosni. Az expozíció kockázatának csökkentése érdekében a szülőknek és a gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a Jayempi kimérésekor és beadásakor. A készítmény ne érintkezzen bőrrel vagy nyálkahártyával. Ha a Jayempi mégis érintkezne bőrrel vagy nyálkahártyával, azonnal alaposan le kell mosni szappanos vízzel. Az esetleges kifröccsenéseket azonnal fel kell törölni. Terhes, illetve gyermekvállalást tervező nők, illetve szoptató anyák nem adhatják be a Jayempi-t. A szülőknek, a gondozóknak és a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a Jayempi-t tartsák gyermekek elől elzárva, lehetőleg kulccsal zárható szekrényben. A véletlen lenyelés gyermekek esetében halálos lehet. A palackot tartsa jól lezárva a termék épségének védelme és a véletlen kifröccsenés kockázatának minimalizálása érdekében. A palackot fel kell rázni annak érdekében, hogy a belsőleges szuszpenzió jól összekeveredjen. Megsemmisítés A Jayempi citotoxikus hatású. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 79576 Weil am Rhein Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1557/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 21.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.