Jemperli 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

JEMPERLI 500 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 500 mg dosztarlimabot tartalmaz injekciós üvegenként. Minden milliliter koncentrátum oldatos infúzióhoz 50 mg dosztarlimabot tartalmaz. A dosztarlimab egy programozott sejthalál receptorfehérje-1 (PD-1, programmed cell death protein-1) gátló, immunglobulin G4 (IgG4) izotípusú, humanizált monoklonális antitest (mAb), amit kínai hörcsög ovárium sejtekből (CHO, Chinese hamster ovary) rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Ismert hatású segédanyag: 2 mg poliszorbát 80 adagolási egységenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó vagy enyhén opálos, színtelen vagy sárga színű, látható szemcséktől teljes mértékben mentes oldat. A koncentrátum oldatos infúzióhoz pH-értéke hozzávetőleg 6,0; ozmolalitása pedig hozzávetőleg 300 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A JEMPERLI karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva első vonalbeli kezelésre javallott szisztémás kezelésre alkalmas felnőtteknél primer előrehaladott vagy kiújuló endometrium carcinoma kezelésére. A JEMPERLI monoterápiaként mismatch repair deficiens (MMR-d) vagy magas mikroszatellitainstabilitású (MSI-H) kiújuló vagy előrehaladott endometrium carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a betegség bármilyen, platina tartalmú kemoterápiás kezelés alatt, vagy azt követően progrediált.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát egy daganatos betegségek kezelésében tapasztalt szakorvosnak kell kezdeményeznie és felügyelnie. A dMMR/MSI-H tumorstátuszt validált tesztmódszerrel – pl. IHC, PCR vagy NGS* – kell megállapítani (a klinikai vizsgálatokban alkalmazott assay-ket lásd az 5.1 pontban).

*IHC = immunhisztokémia; PCR = polimeráz-láncreakció; NGS = következő generációs szekvenálás. Adagolás Karboplatinnal és paklitaxellel kombinált JEMPERLI Amikor a JEMPERLI-t karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva alkalmazzák, figyelembe kell venni a kombinációban szereplő gyógyszerek alkalmazási előírását (lásd még 5.1 pont). Az ajánlott dózis: 500 mg dosztarlimab minden 3 héten karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva az első 6 ciklusban, a további ciklusokban pedig 6 hetente 1000 mg dosztarlimab monoterápiában. A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált adagolási rendet az 1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A karboplatinnal és paklitaxellel kombinált JEMPERLI adagolási rendje

500 mg dosztarlimab egyszer minden 3 héten 1000 mg egyszer minden 6 héten

a

karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva monoterápiában, a betegség

(1 ciklus = 3 hét) progressziójáig vagy toxicitás

elfogadhatatlan mértékéig vagy

legfeljebb 3 évig (1 ciklus = 6 hét)

Ciklus

1. ci 2. cikl 3. cikl 4. cikl 5. cikl 6. cikl 7. cikl 8. cik 9. cikl Az

sorszám

klus us us us us us us lus us adagolás

a

folytatása

Heti

1. 4. 7. 10. 13. 16. 19. 25. 31. 6 hetente

sorszám

3 hét a 6. ciklus és a 7. ciklus között

a A dosztarlimabot, a karboplatin és a paklitaxel beadása előtt, de azonos napon kell beadni. A dosztarlimab alkalmazását a betegség progressziójáig vagy a toxicitás elfogadhatatlan mértékéig, illetve legfeljebb 3 évig a javasolt ütemezés szerint kell folytatni (lásd 5.1 pont). JEMPERLI-monoterápia Monoterápiában a javasolt dózis: 3 hetente 500 mg dosztarlimab az első 4 ciklusban, a további ciklusokban pedig 6 hetente 1000 mg. A monoterápiás adagolási rend a 2. táblázatban látható.

2. táblázat: A monoterápiaként alkalmazott JEMPERLI adagolási rendje

3 hetente egyszer 500 mg 6 hetente egyszer 1000 mg, a betegség progressziójáig

(1 ciklus = 3 hét) vagy elfogadhatatlan toxicitásig (1 ciklus = 6 hét)

Ciklus

1. ciklus 2. ciklus 3. ciklus 4. ciklus 5. ciklus 6. ciklus 7. ciklus

sorszáma Az adagolás folytatása 6 hetente

Hét

1. 4. 7. 10. 13. 19. 25.

sorszáma

3 hét a 4. ciklus és az 5. ciklus között

A dosztarlimab adagolását a javasolt ütemezés szerint kell folytatni a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig (lásd 5.1 pont).

Dózismódosítások A dózis csökkentése nem javasolt. Az adott beteg biztonságát és a tolerálhatóságot egyedileg figyelembe véve szükség lehet az adag késleltetésére vagy az adagolás leállítására. A mellékhatások miatt javasolt módosítások a 3. táblázatban láthatók. Az immunmediált mellékhatások és az infúzióval összefüggő reakciók kezelésére vonatkozó részletes útmutatás a 4.4 pontban olvasható.

3. táblázat: A JEMPERLI javasolt dózismódosításai

a

Immunmediált Súlyosság mértéke Dózismódosítás

mellékhatások

Az adagolást szüneteltetni kell. Az

1. vagy 3. fokozat

adagolás akkor folytatható, amikor a Colitis toxicitás 0. vagy 1. fokúra csökken.

4. A kezelést véglegesen le kell állítani.

b

1. fokozat, ahol a GOT

c d vagy a GPT > 3× ULN, de ≤ 5 × ULN Az adagolást szüneteltetni kell. Az vagy adagolás akkor folytatható, amikor a az toxicitás 0. vagy 1. fokúra csökken. összbilirubin > 1,5 × ULN, de ≤ 3 × ULN Hepatitis

1. vagy magasabb fokozat,

ahol a GOT vagy a GPT > 5 × ULN A kezelést véglegesen le kell állítani e vagy (a kivételt lásd alább) . az összbilirubin > 3 × ULN

Az adagolást szüneteltetni kell. Az 1-es típusú diabetes mellitus 3. vagy 4. fokozat adagolást a megfelelően kezelt, (T1DM) (hyperglycaemia) klinikailag és metabolikusan stabil betegeknél szabad csak folytatni. Az adagolást szüneteltetni kell. Az adagolás akkor folytatható, amikor a toxicitás 0. vagy 1. fokúra csökken. Hypophysitis vagy 2., 3. vagy 4. fokozat A kezelést véglegesen le kell állítani, mellékvese-elégtelenség ha az állapot a megfelelő hormonkezelés ellenére kiújul vagy rosszabbodik. Az adagolást szüneteltetni kell. Az Hypothyreosis vagy adagolás akkor folytatható, amikor a hyperthyreosis 3. vagy 4. fokozat toxicitás 0. vagy 1. fokúra csökken. Az adagolást szüneteltetni kell. Az adagolás akkor folytatható, amikor a

1. fokozat toxicitás 0. vagy 1. fokúra csökken.

Pneumonitis A kezelést véglegesen le kell állítani, ha a 2. fokú pneumonitis kiújul.

1. vagy 4. fokozat A kezelést véglegesen le kell állítani.

3. táblázat: A JEMPERLI javasolt dózismódosításai

a

Immunmediált Súlyosság mértéke Dózismódosítás

mellékhatások

Az adagolást szüneteltetni kell. Az

1. fokozat adagolás akkor folytatható, amikor a

Nephritis toxicitás 0. vagy 1. fokúra csökken.

1. vagy 4. fokozat A kezelést véglegesen le kell állítani.

Az adagolást szüneteltetni kell bármilyen fokozat esetén. Az Feltételezett adagolás akkor folytatható, ha nem igazolt, és amikor a toxicitás 0. vagy Exfoliatív bőrreakciók (pl. f g h 1. fokúra csökken. SJS, TEN, DRESS)

Igazolt A kezelést véglegesen le kell állítani.

Myocarditis 2., 3. vagy 4. fokozat A kezelést véglegesen le kell állítani

Súlyos neurológiai toxicitás (myastheniás szindróma/myasthenia gravis, 2., 3. vagy 4. fokozat A kezelést véglegesen le kell állítani Guillain-Barré-szindróma, encephalitis, transverzális myelitis). Egyéb immunmediált Az adagolást szüneteltetni kell. Az mellékhatások (többek között 3. fokozat adagolás akkor folytatható, amikor a myositis, sarcoidosis, toxicitás 0. vagy 1. fokúra csökken. autoimmun haemolyticus anaemia, pancreatitis, iridocyclitis, uveitis, diabeteses ketoacidosis,

1. fokozat A kezelést véglegesen le kell állítani.

arthralgia, szilárd szervi transzplantátum kilökődése, graft-versus-host betegség) Immunmediált mellékhatások kiújulása, miután egyszer már

1. vagy 1. fokúra csökkent 3. vagy 4. fokozat A kezelést véglegesen le kell állítani.

(kivéve a pneumonitist, lásd fent)

3. táblázat: A JEMPERLI javasolt dózismódosításai

a

Immunmediált Súlyosság mértéke Dózismódosítás

mellékhatások

a

Egyéb mellékhatások Súlyosság mértéke Dózismódosítás

Az adagolást szüneteltetni kell. Ha a leállítás után 1 órán belül megszűnnek a tünetek, a beadás folytatható az eredeti infundálási sebesség 50%-ával, vagy pedig

1. fokozat olyankor folytatható, ha

Az infúzióval összefüggő premedikáció hatására a tünetek reakciók megszűnnek. Ha megfelelő premedikáció ellenére ismét jelentkezik 2. fokú mellékhatás, a kezelést véglegesen le kell állítani.

1. vagy 4. fokozat A kezelést véglegesen le kell állítani.

a A toxicitások súlyossági fokai a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, a National Cancer Institute által meghatározott, a nemkívánatos események krtitériumaira vonatkozó általános terminológia) 5.0-s verziója szerint kerültek megállapításra. b GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz c GPT = glutamát-piruvát-transzamináz d ULN = normálérték felső határa (upper limit of normal) e Azon májáttétes betegek esetében, akiknél már a kezelés kezdetén 2. fokú GOT vagy GPT emelkedés áll fenn: ha a GOT vagy a GPT legalább 50%-kal emelkedik a kiindulási értékhez képest, és ez legalább 1 hétig fennáll, a kezelést le kell állítani. f SJS = Stevens–Johnson-szindróma g TEN = toxikus epidermalis necrolysis h DRESS = eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció Betegkártya A JEMPERLI-t felíró orvosnak tájékoztatnia kell a betegét a betegkártyáról, elmagyarázva, mi a teendő, ha a beteg valamely immunmediált mellékhatás bármely tünetét észleli. Az orvos minden ilyen betegének átad egy betegkártyát. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra a 65. életévüket betöltött betegeknél. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a dosztarlimab 75. életévüket betöltött betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, illetve a végstádiumú, dialízisben részesülő veseelégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A JEMPERLI biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A JEMPERLI kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható. A JEMPERLI-t intravénás infúzióban, infúziós pumpával 30 perc alatt kell beadni. A JEMPERLI-t tilos intravénás lökés vagy bólus injekcióként beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Immunmediált mellékhatások A programozott sejthalál receptorfehérje-1/programozott sejthalál-ligandum-1 (PD-1/PD-L1) útvonalat gátló antitestekkel, így például a dosztarlimabbal kezelt betegeknél felléphetnek immunmediált mellékhatások, amelyek súlyosak vagy akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Habár immunmediált mellékhatások általában a PD-1/PD-L1-gátló antitestekkel történő kezelés közben lépnek fel, a tünetek a kezelés leállítása után is jelentkezhetnek. Immunmediált mellékhatások bármely szervben vagy szövetben kialakulhatnak, és egyszerre több szervrendszert is érinthetnek. A fontosabb immunmediált mellékhatások jelen pontban ismertetett felsorolása nem tartalmazza az összes lehetséges súlyos vagy halálos immunmediált mellékhatást. A PD-1/PD-L1-gátló antitestek biztonságos alkalmazásához elengedhetetlen az esetleges immunmediált mellékhatások korai felismerése és kezelése. A betegeknél monitorozni kell, hogy nem jelennek-e meg náluk immunmediált mellékhatásokra utaló jelek, tünetek. A kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a hematológiai és klinikai kémiai paramétereket, többek között a máj-, vese- és a pajzsmirigyfunkciós értékeket. Immunmediált mellékhatás gyanúja esetén szükséges ezek megfelelő kivizsgálása, amelybe a szakorvosi konzultáció is beletartozik. A mellékhatás súlyosságától függően a dosztarlimab-kezelést szüneteltetni kell vagy véglegesen le kell állítani, és kortikoszteroid- (1–2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű) vagy más megfelelő terápiát kell alkalmazni (lásd alább, valamint a 4.2 pontot). Amikor a mellékhatás súlyossága már nem haladja meg az 1. fokot, meg kell kezdeni a kortikoszteroidok fokozatos csökkentését, amit legalább 1 hónapig kell folytatni. Azon betegek korlátozott adatai alapján, akiknek az immunmediált mellékhatásait klinikai vizsgálatokban nem sikerült kortikoszteroidokkal kontrollálni, fontolóra vehetők más szisztémás immunszuppresszánsok is. Endocrinopathiák esetén indokolt esetben hormonpótló terápia indítható. A dosztarlimab-kezelést véglegesen le kell állítani bármely 3. fokozatú immunmediált mellékhatás kiújulása esetén és bármilyen 4. fokozatú immunmediált toxicitás esetében, kivéve azokat az

endocrinopathiákat, amelyek hormonpótlással kontrollálhatók, illetve hacsak nincs másképp megadva a 3. táblázatban. Immunmediált pneumonitis Dosztarlimabbal kezelt betegeknél pneumonitisről számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a pneumonitis jelei, tünetei. Gyanított pneumonitis igazolására radiológiai képalkotást kell végezni, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Igazolt esetben módosítani kell a dosztarlimab-kezelést, és kortikoszteroid-terápiát kell elkezdeni (lásd 4.2 pont). Immunmediált colitis A dosztarlimab immunmediált colitist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, a colitis jelei és tünetei észlelése érdekében, melyek a dosztarlimab-kezelés módosításával, hasmenés elleni szerekkel vagy kortikoszteroidokkal kezelendők (lásd 4.2 pont). Immunmediált hepatitis A dosztarlimab immunmediált hepatitist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegek májfunkciós paramétereit monitorozni kell időközönként, ahogy a klinikai értékelés indokolja, és igazolt esetben a dosztarlimabkezelés módosításával és kortikoszteroidokkal kezelendő (lásd 4.2 pont). Immunmediált endocrinopathiák Dosztarlimabbal kezelt betegeknél beszámoltak immunmediált endocrinopathiákról, mint például: hypothyreosis, hyperthyreosis, thyreoiditis, hypophysitis, 1-es típusú diabetes mellitus, diabéteszes ketoacidózis valamint mellékvese-elégtelenség (lásd 4.8 pont). Hypothyreosis és hyperthyreosis Dosztarlimabbal kezelt betegeknél előfordult immunmediált hypothyreosis és hyperthyreosis (beleértve a thyreoditist), és a hyperthyreosist hypothyreosis követheti. A betegek pajzsmirigyfunkcióját monitorozni kell a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt rendszeresen, valamint amikor a klinikai értékelés ezt indokolja. Az immunmediált hypothyreosis és hyperthyreosis (beleértve a thyreoiditist) esetén a 4.2 pontban leírt ajánlások szerint kell eljárni. Mellékvese-elégtelenség Dosztarlimabbal kezelt betegeknél előfordult immunmediált mellékvese-elégtelenség. A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk a mellékvese-elégtelenség klinikai jelei, tünetei. Tüneteket produkáló mellékvese-elégtelenség esetén a 4.2 pontban leírt ajánlások szerint kell eljárni. Immunmediált nephritis A dosztarlimab immunmediált nephritist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegek vesefunkciós paramétereit monitorozni kell és igazolt esetben a dosztarlimab-kezelés módosításával és kortikoszteroidokkal kezelendő (lásd 4.2 pont). Immunmediált, bőrt érintő mellékhatások Dosztarlimabbal kezelt betegeknél beszámoltak immunmediált bőrkiütésekről, beleértve a pemphigoid csoportot is (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a bőrkiütések jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. Dosztarlimab-kezeléssel összefüggésben beszámoltak Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS), amely életveszélyes vagy halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.8 pont). PD-1-gátlóval kezelt betegeknél beszámoltak toxicus epidermalis necrolysis eseteiről is. A súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről tájékoztatni kell a betegeket, és szoros monitorozásuk szükséges a bőrreakciók kialakulásának észlelése érdekében. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha ilyen reakciókra utaló jeleket és tüneteket észlelnek. Súlyos bőrreakció (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) gyanúja esetén szakorvoshoz kell irányítani a beteget további kivizsgálás és kezelés céljából, illetve a 4.2 pontban ismertetett ajánlásoknak megfelelően kell eljárni. Kellő óvatossággal kell eljárni, ha a dosztarlimab alkalmazását olyan betegnél tervezik, akinél korábban más immunstimuláns daganatellenes szerrel végzett kezelés hatására súlyos vagy életveszélyes bőrreakció lépett fel.

Immunmediált arthralgia Dosztarlimabbal kezelt betegeknél beszámoltak immunmediált arthralgiáról (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk az arthralgia jelei, tünetei. Immunmediált arthralgia gyanúja esetén azt igazolni kell, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Igazolt esetben a dosztarlimab-kezelés módosításával és kortikoszteroiddal kezelendő (lásd 4.2 pont). Egyéb immunmediált mellékhatások A dosztarlimab hatásmechanizmusa alapján más immunmediált mellékhatások is előfordulhatnak, beleértve potenciálisan súlyos eseményeket is (pl. myositis, myocarditis, encephalitis, demyelinizációs neuropathia [beleértve a Guillain-Barré-szindrómát], sarcoidosis). Klinikai vizsgálatokban a dosztarlimab-monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentett klinikailag jelentős mellékhatások közé tartozik az encephalitis, autoimmun haemolyticus anaemia, a pancreatitis, az iridocyclitis és az uveitis. A betegeket monitorozni kell, hogy nem jelentkeznek-e náluk immunmediált mellékhatások jelei és tünetei, és igazolt esetben a 4.2 pontban leírtak szerint kell ezeket kezelni. PD-1-gátlókkal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően beszámoltak szilárd szervi transzplantátum kilökődéséről. Szervi transzplantátum recipiensek dosztarlimab-kezelése fokozhatja a kilökődés kockázatát. Ilyen betegeknél mérlegelni kell a dosztarlimab-kezelés várható előnyét a lehetséges szervkilökődés kockázatával szemben. Allogén haematopoetikus őssejttranszplantációban (HSCT) részesült betegeknél halálos kimenetelű vagy más súlyos szövődmények léphetnek fel, ha akár az átültetés előtt, akár utána PD-1/PD-L1-gátló antitest-terápiát alkalmaznak. A transzplantációhoz kapcsolódó szövődmények közé tartozhatnak a következők: hiperakut graft-versus-host betegség (GvHD), akut GvHD, krónikus GvHD, hepatikus veno-occlusiv betegség a csökkentett intenzitású kondicionálás után, valamint szteroidot igénylő lázszindróma (azonosított fertőzés nélkül). Ezek a szövődmények annak ellenére felléphetnek, hogy a PD-1/PD-L1-blokád és az allogén HSCT között volt egy köztes beavatkozó terápia. A betegeket szorosan monitorozni kell a transzplantációval kapcsolatos esetleges szövődmények tekintetében, és ilyenek észlelése esetén haladéktalanul be kell avatkozni. Ha allogén HSCT előtt vagy után terveznek PD-1/PD-L1-gátló antitest-terápiát, mindenképpen mérlegelni kell ennek előnyeit és kockázatait. Az infúzióval összefüggő reakciók A dosztarlimab az infúzióval összefüggő reakciókat okozhat, amelyek súlyosak is lehetnek (lásd 4.8 pont). Az infúzióval összefüggő súlyos (3. fokozatú) vagy életveszélyes (4. fokozatú) reakciók esetén az infúzió beadását abba kell hagyni, és a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek A GARNET vizsgálatban nem vehettek részt a következő státuszú betegek: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménypontszám (PS) a kiinduláskor ≥ 2; nem kontrollált központi idegrendszeri áttét vagy meningitis carcinomatosa; egyéb malignus betegség az elmúlt 2 évben; immundeficiencia vagy immunszuppresszív kezelés 7 napon belül; aktív HIV, hepatitis B vagy hepatitis C fertőzés; szisztémás kezelést igénylő aktív autoimmun betegség az elmúlt 2 évben, a pótlóterápia kivételével; interstitialis tüdőbetegség a kórtörténetben; élő vakcinával történt oltás 14 napon belül. A RUBY vizsgálatból kizárták a következő státuszú betegeket: akik egyidejűleg malignus betegségben szenvedtek, vagy akiknél korábban nem az endometriumot érintő invazív malignus betegség fordult elő és kevesebb mint 3 éve betegségmentesek vagy az elmúlt 3 év során az adott malignus betegség miatt bármilyen aktív kezelésben részesültek; akiknél kezeletlen központi idegrendszeri metasztázis vagy meningitis carcinomatosa, vagy mindkettő jelen van; akiknek az anamnézisében ismert HIVvagy aktív hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzés szerepel; akik immunhiányosak vagy az előző 7 napban immunszuppresszív-kezelést kaptak; akik súlyos, nem ellenőrzött betegség, nem malignus szisztémás betegség vagy szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés miatt orvosi szempontból kedvezőtlen kockázatúnak minősülnek; illetve akik élő kórokozót tartalmazó vakcinát kaptak a vizsgálati kezelés első dózisát megelőző 30 napban, a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó dózisát követő 180 napig.

A megnövekedett potenciális kockázat gondos mérlegelése után ezeknél a betegeknél a pembrolizumab a megfelelő orvosi ellátás mellett alkalmazható. Poliszorbát 80-tartalom Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz (lásd 2. pont), amely allergiás reakciókat okozhat. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz 500 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióban hígítható. Ezt a kontrollált nátriumtartalmú diétán lévő betegek esetében figyelembe kell venni (lásd 6.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A monoklonális antitestek (mAb) – amilyen a dosztarlimab is

• nem szubsztrátjai a citokróm P450 enzimnek vagy az aktív transzportereknek. A dosztarlimab nem

egy citokin, és nem valószínű, hogy citokinmodulátor lenne. Továbbá nem várható, hogy a dosztarlimab farmakokinetikai kölcsönhatásba lépne kismolekulás hatóanyagokkal. Nincs bizonyíték olyan kölcsönhatásra, amelyet antitestek esetében a lizoszóma-degradáció nem specifikus clearance-e mediálna.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás Fogamzóképes korú nőknél kockázatos a dosztarlimab alkalmazása. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a dosztarlimab-kezelés alatt, valamint az utolsó dosztarlimab dózist követően legalább 4 hónapig. Terhesség A dosztarlimab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A hatásmechanizmusa alapján a dosztarlimabnak káros farmakológiai hatásai lehetnek a magzatra, ha azt terhesség alatt alkalmazzák. A dosztarlimabbal nem végeztek a reprodukcióra vagy a fejlődésre vonatkozó állatkísérleteket, de a PD-1/PD-L1 útvonal gátlása a fejlődő magzat immunmediált kilökődésének fokozott kockázatával jár, így magzatvesztést okozhat (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán immunglobulinok (IgG4) átjutnak a placentán, ezért IgG4-ként a dosztarlimab is átjuthat az anya szervezetéből a fejlődő magzatéba. A JEMPERLI alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a dosztarlimab, illetve a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A JEMPERLI alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt és nem szabad szoptatni a dosztarlimab utolsó dózisát követően még legalább 4 hónapig. Termékenység Nem végeztek termékenységre vonatkozó vizsgálatokat a dosztarlimabbal (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A JEMPERLI nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A dosztarlimab alkalmazásához a leggyakrabban immunmediált mellékhatások társultak. Ezek többsége – beleértve a súlyos reakciókat is – megszűnt a megfelelő orvosi kezelés megkezdését követően vagy a dosztarlimab leállítása után (lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című részt alább). Dosztarlimab-monoterápia A dosztarlimab biztonságosságát 605 olyan betegnél értékelték, akik endometriumrákban vagy más előrehaladott szolid tumorban szenvedtek, és dosztarlimab-monoterápiát kaptak a GARNET klinikai vizsgálatban; köztük 153 olyan beteg volt, aki dMMR/MSI-H típusú, előrehaladott vagy kiújuló endometriumrákban szenvedett. A betegek 3 hetente 500 mg-os dózist kaptak az első 4 ciklusban, majd pedig 6 hetente 1000 mg-os dózist az összes további ciklusban. Az előrehaladott vagy kiújuló szolid tumorban szenvedő betegek (n = 605) körében a leggyakoribb (> 10%) mellékhatások a következők voltak: anaemia (28,6%), hasmenés (26,0%), hányinger (25,8%), hányás (19,0%), arthralgia (17,0%), pruritus (14,2%), bőrkiütés (13,2%), láz (12,4%), a glutamátoxálacetát-transzamináz emelkedett szintje (11,2%) és hypothyreosis (11,2%). A JEMPERLI-kezelést 38 betegnél (6,3%) állították le véglegesen mellékhatások miatt, melyek többsége immunmediált esemény volt. A betegek 11,2%-ánál alakult ki súlyos mellékhatás, a legsúlyosabbak az immunmediált mellékhatások voltak (lásd 4.4 pont). A GARNET vizsgálatban részt vevő, dMMR/MSI-H típusú endometriumrákban szenvedő betegek (n = 153) esetében a biztonságossági profil nem tért el a monoterápiával kezelt általános populációétól, amelyet a 4. táblázat mutat be. Karboplatinnal és paklitaxellel kombinált dosztarlimab A dosztarlimab biztonságosságát 241 olyan betegnél értékelték, akik primer előrehaladott vagy kiújuló endometriumrákban szenvedtek, és karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva kaptak dosztarlimabot a RUBY klinikai vizsgálatban. A betegek 3 hetente 500 mg dosztarlimabot kaptak az első 6 ciklusban, a további ciklusokban pedig 6 hetente 1000 mg-ot. A primer előrehaladott vagy kiújuló endometriumrákban szenvedő betegeknél (n = 241) a leggyakoribb (≥ 10%) mellékhatások a következők voltak: bőrkiütés (23,2%), maculopapulosus bőrkiütés (14,5%), hypothyreosis (14,5%), láz (12,9%) megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz szint (12,9%), megemelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz szint (12,0%) és bőrszárazság (10,0%). A JEMPERLI-kezelést 12 betegnél (5%) állították le véglegesen zömében immunmediált mellékhatások miatt. A betegek 5,8%-ánál alakult ki súlyos mellékhatás. A leggyakoribb (>1%) súlyos mellékhatás a láz volt (2,9%). A leggyakoribb (>10%) immunmediált mellékhatás a hypothyreosis (12,0%), és a leggyakoribb (>1%), a kezelés megszakításához vezető immunmediált mellékhatás a maculo-papulosus bőrkiütés (1,2%) volt (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A dosztarlimabot monoterápiában, illetve kemoterápiával kombinálva alkalmazó klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva a

1. táblázatban. Ahol nincs másképp feltüntetve, a „Dosztarlimab-monoterápia” oszlopban szereplő

mellékhatások gyakorisága a GARNET vizsgálatban medián 24 hétig (tartomány: 1 hét – 229 hét) dosztarlimab monoterápiában részesülő 605, előrehaladott vagy kiújult szolid tumoros betegnél

azonosított összes mellékhatás gyakoriságán alapul. Ahol nincs külön megjegyzés, a „Kemoterápiával kombinált dosztarlimab-terápia” oszlopban felsorolt mellékhatások gyakorisága a RUBY vizsgálatban medián 43 hétig (tartomány: 3 hét – 193 hét) karboplatinnal és paklitaxellel kombinált dosztarlimabterápiában részesülő 241, primer előrehaladott vagy kiújult endometriumrákban szenvedő betegnél azonosított összes mellékhatás gyakoriságán alapul. A karboplatin + paklitaxel + dosztarlimab kombinált kezelés további biztonságossági információiért olvassa el a kombinációban szereplő többi gyógyszer alkalmazási előírását. A dosztarlimab-monoterápia, illetve a karboplatin vagy a paklitaxel önmagában történő alkalmazása során ismerten előforduló mellékhatások ezen gyógyszerek kombinált alkalmazása esetén is előfordulhatnak, még akkor is, ha ezeket a mellékhatásokat nem jelentették a dosztarlimabot karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva alkalmazott klinikai vizsgálatok során. A táblázat a mellékhatásokat szervrendszerenként sorolja fel, előfordulási gyakoriságonként csoportosítva. A gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat: A dosztarlimabbal kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatások

Dosztarlimab- Kemoterápiával

monoterápia kombinált dosztarlimab

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

a Nagyon gyakori anaemia

Endokrin betegségek és tünetek

b e Nagyon gyakori hypothyreosis* hypothyreosis Gyakori hyperthyreosis*, hyperthyreosis mellékvese-elégtelenség* c d Nem gyakori thyreoiditis* , hypophysitis thyreoiditis, mellékveseelégtelenség

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nem gyakori 1-es típusú diabetes 1-es típusú diabetes mellitus mellitus, diabeteses ketoacidosis

Idegrendszeri betegségek és tünetek

† Nem gyakori encephalitis, myasthenia myastheniás szindróma , †f gravis Guillain-Barré-szindróma

Szembetegségek és szemészeti tünetek

g Nem gyakori uveitis uveitis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

†h Nem gyakori myocarditis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

i Gyakori pneumonitis* pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori hasmenés, hányinger, hányás j k †l Gyakori colitis*, pancreatitis , colitis , pancreatitis gastritis † Nem gyakori oesophagitis immunmediált gastritis , † gastrointestinalis vasculitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

m Gyakori hepatitis*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

n o Nagyon gyakori bőrkiütés* , pruritus bőrkiütés , bőrszárazság Nem gyakori Stevens– † Johnson-szindróma

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori arthralgia* Gyakori myalgia Nem gyakori immunmediált arthritis, immunmediált arthritis, † polymyalgia rheumatica, myositis immunmediált myositis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

p Nem gyakori nephritis*

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori láz láz Gyakori hidegrázás Nem gyakori szisztémás gyulladásos † válasz szindróma

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori transzaminázok emelkedett glutamát-piruvátq szintje transzamináz emelkedett szintje, glutamát-oxálacetáttranszamináz emelkedett szintje

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Gyakori infúzióval összefüggő

r

reakció* † Beleértve az egyéb klinikai vizsgálatokban azonosított eseményeket is – ezekben a vizsgálatokban a szolid tumoros betegek monoterápiaként vagy különböző típusú daganatellenes terápiákkal kombinációban kapták a dosztarlimabot. * Lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” című részt. a Beleértve: anaemia, autoimmun haemolyticus anaemia b Beleértve: hypothyreosis és autoimmun hypothyreosis c Beleértve: thyreoiditis, autoimmun thyreoiditis d Beleértve: hypophysitis és lymphocytás hypophysitis e Beleértve: hypothyreosis és immunmediált hypothyreosis f Beleértve: Guillain-Barré-szindróma és demyelinizáló polyneuropathia

g Beleértve: uveitis és iridocyclitis h Beleértve: myocarditis és immunmediált myocarditis i Beleértve: pneumonitis, interstitiális tüdőbetegség és immunmediált tüdőbetegség j Beleértve: colitis, enterocolitis és immunmediált enterocolitis k Beleértve: pancreatitis és akut pancreatitis l Beleértve: colitis és enteritis m Beleértve: hepatitis, autoimmun hepatitis és hepatic cytolysis n Beleértve: bőrkiütés, maculopapulosus kiütés, erythema, maculosus kiütés, viszkető kiütés, erythemás kiütés, papulosus kiütés, erythema multiforme, bőrmérgezés, gyógyszeres bőrkiütés, toxikus bőrkiütés, exfoliativ kiütés, pemphigoid o Beleértve: bőrkiütés és maculopapulosus bőrkiütés p Beleértve: nephritis és tubulointerstitialis nephritis q Beleértve: transzaminázok emelkedett szintje, alanin-aminotranszferáz (GPT) emelkedett szintje, aszpartátaminotranszferáz (GOT) emelkedett szintje, hypertransaminasaemia r Beleértve: az infúzióval kapcsolatos reakció és a túlérzékenység. Kiválasztott mellékhatások leírása Az alább leírt kiválasztott mellékhatások a dosztarlimab kombinált monoterápiás biztonságossági adatbázisán alapulnak, amelyet az 605, endometriumrákban és más előrehaladott szolid tumorban szenvedő beteg részvételével végzett GARNET vizsgálatból nyertek. Az immunmediált mellékhatások meghatározásakor a legalább 2. súlyossági fokozatú eseményeket vették figyelembe; az alábbi gyakoriságokban nem szerepelnek az 1. fokozatú események. Az ilyen mellékhatások esetén javasolt eljárás a 4.2 pontban olvasható.

Immunmediált mellékhatások (lásd 4.4 pont) Immunmediált pneumonitis 14 betegnél (2,3%) fordult elő immunmediált pneumonitis; az esetek között voltak 2. súlyossági fokúak (1,3%) és 3. súlyossági fokúak (0,8%) valamint 4. súlyossági fokúak (0,2%). Pneumonitis miatt 8 betegnél (1,3%) állították le a dosztarlimab-kezelést. A pneumonitist tapasztaló mind a 11 beteg (78,6 %) esetében szisztémás kortikoszteroid-kezelésre volt szükség (prednizon ≥ 40 mg/nap vagy ezzel egyenértékű). 11 beteg (78,6%) kigyógyult a pneumonitisből. Immunmediált colitis 8 betegnél (1,3%) fordult elő colitis; az esetek között voltak 2. súlyossági fokozatúak (0,7%) és

1. súlyossági fokozatúak (0,6%). Colitis miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a dosztarlimab-

kezelést. 5 beteg (62,5%) esetében volt szükség szisztémás kortikoszteroid-kezelésre (prednizon ≥ 40 mg/nap vagy ezzel egyenértékű). A colitist tapasztaló betegek közül 5 beteg (62,5%) kigyógyult a colitisból. Immunmediált hepatitis 3 betegnél (0,5%) fordult elő hepatitis, amely mindegyik esetben 3. súlyossági fokozatú volt. Szisztémás kortikoszteroid-kezelésre volt szükség 2 (66,7%) beteg esetében (prednizon ≥ 40 mg/nap vagy ezzel egyenértékű). A hepatitis miatt 1 (0,2%) betegnél kellett leállítani a dosztarlimab-kezelést , és 3 beteg közül 2 kigyógyult a hepatitisből. Immunmediált endocrinopathiák 46 betegnél (7,6%) fordult elő hypothyreosis, minden esetben 2. súlyossági fokozatú. Hypothyreosis miatt nem kellett leállítani a dosztarlimab-kezelést egyetlen esetben sem, és 17 beteg (37,0%) kigyógyult a hypothyreosisból. 14 betegnél (2,3%) fordult elő hyperthyreosis, melyek között voltak 2. súlyossági fokozatú (2,1%) és

1. súlyossági fokozatú (0,2%) esetek. Hyperthyreosis miatt nem kellett leállítani a dosztarlimab-

kezelést egyetlen esetben sem, és 10 beteg (71,4 %) kigyógyult a hyperthyreosisból. 3 betegnél (0,5%) fordult elő thyreoiditis; mindegyik 2. súlyossági fokozatú volt. A thyreoiditis egyik esetben sem szűnt meg; thyreoiditis miatt egyetlen esetben sem kellett leállítani a dosztarlimabkezelést. 7 betegnél (1,2%) fordult elő mellékvese-elégtelenség, melyek között voltak 2. súlyossági fokozatú (0,5%) és 3. súlyossági fokozatú (0,7%) esetek. Mellékvese-elégtelenség miatt 1 betegnél (0,2%) állították le a dosztarlimab-kezelést, és 4 beteg (57,1%) kigyógyult a mellékvese-elégtelenségből. Immunmediált nephritis 3 betegnél (0,5%) lépett fel nephritis vagy tubulointerstitialis nephritis; mindhárom eset 2. súlyossági fokozatú volt. 2 nephritises betegnél (66,7%) volt szükség szisztémás kortikoszteroid-kezelésre (prednizon ≥ 40 mg/nap vagy ezzel egyenértékű). Nephritis miatt 1 betegnél (0,2%) állították le a dosztarlimab-kezelést, és mind a 3 beteg kigyógyult a nephritisből. Immunmediált bőrkiütés 31 dosztarlimabbal kezelt betegnél (5,1%) fordult elő immunmediált bőrkiütés (bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, pemphigoid, gyógyszeres bőrkiütés, bőrtoxicitás, toxikus bőrkiütés), melyek között 9 eset (1,5%) 3. súlyossági fokozatú volt. A bőrkiütés megjelenéséig eltelő időtartam mediánja 57 nap volt (tartomány: 2 nap – 1485 nap). 9 bőrkiütéses betegnél (29,0%) volt szükség szisztémás kortikoszteroid-kezelésre (prednizon ≥ 40 mg/nap vagy ezzel egyenértékű). Bőrkiütés miatt l (0,2%) betegnél kellett leállítani a dosztarlimab-kezelést, és 24 betegnél (77,4%) sikerült megszüntetni a bőrkiütést.

Immunmediált arthralgia 34 betegnél (5,6%) fordult elő immunmediált arthralgia. 5 dosztarlimabbal kezelt betegnél (0,8%) jelentettek 3. súlyossági fokozatú immunmediált arthralgiát. Az arthralgia megjelenéséig eltelő időtartam mediánja 94,5 nap volt (tartomány: 1 nap – 840 nap). 3 arthralgiás betegnél (8,8%) volt szükség szisztémás kortikoszteroid-kezelésre (prednizon ≥ 40 mg/nap vagy ezzel egyenértékű). Arthralgia miatt 1 (0,2%) betegnél kellett leállítani a dosztarlimab-kezelést , és 19 betegnél (55,9%) sikerült megszüntetni az arthralgiát. Az infúzióval összefüggő reakciók 6 betegnél (1,0%) lépett fel infúzióval összefüggő reakció, beleértve a túlérzékenységet; az esetek

1. (0,3%) és 3. súlyossági fokozatúak (0,2%) voltak. Minden érintett betegállapota rendeződött az

infúzióval összefüggő reakciók után. Az immunellenőrzőpont-gátlók csoportjára jellemző hatások Más immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett kezelések során a következő mellékhatásokról számoltak be, amelyek a dosztarlimab-kezelés során is előfordulhatnak: coeliakia. Immunogenitás A GARNET vizsgálatban 315 dosztarlimabbal kezelt beteget teszteltek gyógyszer elleni antitestek (ADA) megjelenését keresve, és a dosztarlimab-kezelés közben jelentkező ADA-k incidenciája 2,5% volt. Neutralizáló antitesteket a betegek 1,3%-ában mutattak ki. A karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban történő alkalmazás nem módosította a dosztarlimab immunogenitását. A RUBY vizsgálatban, a karboplatin + paklitaxel + dosztarlimab kombinációval kezelt és az ADA-k megjelenése szempontjából kiértékelhető 225 betegben nem találtak dosztarlimab-kezelés közben jelentkező ADA-t, illetve kezelés közben jelentkező neutralizáló antitestet. Az ADA-kat termelő betegeknél nem észlelték a dosztarlimab hatásosságának vagy biztonságosságának megváltozását. Idősek A dosztarlimab monoterápiával kezelt 605 beteg 51,6 %-a 65 év alatti, 36,9%-a 65-75 év közötti, 11,5%-a pedig 75 éves vagy annál idősebb volt. A 241 beteg közül, aki karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva kapta a dosztarlimabot 52,3%-a 65 év alatti, 36,5%-a 65-75 év közötti, 11,2%-a pedig 75 éves vagy annál idősebb volt. Az idős (≥ 65 éves) és a fiatalabb (< 65 éves) betegek között nem jelentettek jelentős különbségeket a biztonságosság tekintetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás gyanúja esetén megfigyelés alatt kell tartani a beteget, hogy nem jelennek-e meg mellékhatásokra utaló jelek vagy tünetek, és szükség esetén megfelelő tüneti terápiát kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitestgyógyszerkonjugátumok, ATC kód: L01FF07 Hatásmechanizmus A dosztarlimab egy IgG4 izotípusú humanizált monoklonális antitest (mAb), amely a PD-1 receptorokhoz kötődik, és gátolja annak kötődését a ligandumaihoz, a PD-L1-hez és a PD-L2-höz. A PD-1 útvonal által mediált immunválasz gátlása a T-sejtek működésének, például a proliferációnak, a citokintermelésnek és a citotoxikus aktivitásnak a reaktiválásához vezet. A dosztarlimab ugyanakkor potencírozza a T-sejtes választ, így a daganatellenes válaszokat is azáltal, hogy megakadályozza a PD-1 kötődését a PD-L1 és PD-L2 ligandumokhoz. Szingeneikus egér tumormodellekben a PD-1 aktivitás gátlása csökkentette a tumor növekedését. Klinikai hatásosság és biztonságosság RUBY: A primer előrehaladott vagy kiújuló endometriumrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva alkalmazott dosztarlimab randomizált, kontrollos vizsgálata A karboplatinnal + paklitaxellel kombinálva alkalmazott dosztarlimab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték primer előrehaladott vagy kiújuló endometriumrákban szenvedő betegek részvételével. A betegeket 1:1 arányban randomizálták: az egyik kezelési kar 3 hetente 500 mg dosztarlimabot plusz 2 karboplatint (AUC 5 mg/ml/perc) és paklitaxelt (175 mg/m ) kapott az első 6 ciklusban, majd pedig 6 hetente 1000 mg dosztarlimabot (n = 245), a másik kar pedig 3 hetente placebót plusz karboplatint 2 (AUC 5 mg/ml/perc) és paklitaxelt (175 mg/m ) kapott az első 6 ciklusban, majd pedig 6 hetente placebót (n = 249). A randomizálást az MMR/MSI-státusz szerint, az esetleges korábbi külső kismedencei sugárkezelés szerint, valamint a betegség státusza (kiújuló, primer III. stádiumú vagy primer IV. stádiumú) szerint stratifikálták. A kezelést legfeljebb 3 évig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig, a betegség progressziójáig vagy a vizsgálóorvos döntése miatti leállításig folytatták. A tumorstátuszt 6 hetente vizsgálták a 25. hétig, majd 9 hetente az 52. hétig, utána pedig 12 hetente. 37 hónapos mediánértékű utánkövetés után, 245, dosztarlimab plusz karboplatin-paklitaxel kezelésre randomizált beteg közül 27 beteg kapott 3 évnél hosszabb kezelést (adatzárás: 2023. szeptember 22.). A vizsgálat fő alkalmassági kritériumai a következők voltak: FIGO (Nemzetközi Nőgyógyászati és Szülészeti Szövetség, International Federation of Gynecology and Obstetrics) szerinti primer III. vagy IV. stádiumú betegség, beleértve a IIIA–IIIC1. stádiumú betegséget a RECIST v.1.1 szerint kiértékelhető vagy mérhető betegség jelenlétével; IIIC1. stádiumú betegek carcinosarcomával, tiszta sejtes, serosus vagy vegyes szövettan (beleértve ≥ 10% carcinosarcoma, tiszta sejtes vagy serosus szövettan) függetlenül attól, hogy képalkotással kiértékelhető vagy mérhető betegség jelen van-e; IIIC2. vagy IV. stádiumú betegség, függetlenül attól, hogy kiértékelhető vagy mérhető betegség jelen van-e. A vizsgálatba bevontak olyan betegeket is, akiknél első alkalommal kiújuló endometriumrákról volt szó, és a sugárkezelés vagy a műtét akár önmagában, akár kombinációban alkalmazva csak alacsony gyógyulási potenciált jelentett, beleértve olyan betegeket is, akiknél első alkalommal kiújuló betegség volt, és nem kaptak még szisztémás rákellenes kezelést, vagy akik korábban neoadjuváns/adjuváns szisztémás rákellenes kezelésben már részesültek, és a kezelés befejezése után ≥ 6 hónappal kiújult vagy progresszív betegségük volt (első kiújulás). Korábbi sugárkezelés nem volt megengedett a vizsgálati kezelést megelőző 21 napon belül, kivéve a palliatív sugárkezelést, amely megengedett volt egészen a vizsgálati kezelés előtti 7. napig.

Az elsődleges hatássosági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, a vizsgálóorvos által a RECIST v1.1 szerint kiértékelve, a dMMR/MSI-H típusú primer előrehaladott vagy kiújuló endometriumrákban szenvedő betegeknél, valamint a primer előrehaladott vagy kiújuló endometriumrákban szenvedő összes betegnél (teljes populáció), továbbá a teljes túlélés (overall survival, OS) a primer előrehaladott vagy kiújuló endometriumrákban szenvedő összes betegnél (teljes populáció). A RUBY vizsgálatban összesen 494 endometriumrákos beteget értékeltek ki a hatásosság szempontjából. A kiindulási demográfiai és egyéb jellemzők: életkor mediánja: 65 év (38%-uk 65– 74 éves, 13%-uk 75 éves vagy idősebb); 77% fehérbőrű, 12% feketebőrű, 3% ázsiai; ECOG PS 0 (63%) vagy 1 (37%); primer III. stádium 19%, primer IV. stádium 34%, kiújuló endometriumrák 48%; endometrioid carcinoma 55%, vegyes carcinoma 4%, carcinosarcoma 9%, világossejtes carcinoma 3%, serosus carcinoma 21%, egyéb 8%; valamint korábbi műtét 91%, korábbi sugárterápia (28%), korábbi rákellenes terápia (20%). A dMMR/MSI-H tumorstátusz azonosítását prospektíven határozták meg helyi assay-k (IHC, PCR vagy NGS) alapján, vagy pedig központi teszteléssel (IHC), ha nem állt rendelkezésre helyi eredmény. A hatásossági eredményeket az 5. táblázat és az 1. és 2. ábra mutatja. A PFS az elsődleges elemzésben szerepel 25 hónapos mediánértékű utánkövetéssel. Az OS-eredmények az OS második időközi elemzésén alapulnak 37 hónapos medián utánkövetéssel. A dosztarlimab plusz karboplatin-paklitaxel kezelés a vizsgálóorvos által megállapított PFS (MMR-d/MSI-H populáció és teljes populáció) és az OS (teljes populáció) statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a placebo plusz karboplatinpaklitaxel kezeléshez képest.

5. táblázat: A RUBY vizsgálatból származó, a dMMR/MSI-H endometrium rákban szenvedő

betegekre és a teljes populációra vonatkozó hatásossági eredmények

Végpont Teljes populáció dMMR/MSI-H populáció

Dosztarlimab Placebo + Dosztarlimab + Placebo +

+ karboplatin- karboplatin- karboplatin-

karboplatin- paklitaxel paklitaxel paklitaxel

a a

paklitaxel (n = 249) (n = 53) (n = 65)

(n = 245)

Progressziómentes túlélés

a

(PFS)

Hónapok számának 11,8 (9,6, 7,9 (7,6, 9,5) Nem érte el 7,7 (5,6; 9,7) mediánja (95%-os 17,1) (11,8, NÉ) b CI) Betegek száma (%) 135 (55,1) 177 (71,1) 19 (35,8) 47 (72,3) ilyen eseménnyel Hazárd arány 0,64 (0,51, 0,80) 0,28 (0,16; 0,50) c (95%-os CI) d p-érték <0,0001 < 0,0001

e,f

Teljes túlélés (OS)

Hónapok számának 44,6 (32,6, 28,2 (22,1, Nem érte el 31,4 (20,3, NÉ) mediánja NR) 35,6) (NÉ, NÉ) b (95%-os CI) Betegek száma (%) 109 (44,5) 144 (57,8) 12 (22,6) 35 (53,8) ilyen eseménnyel Hazárd arány 0,69 (0,54, 0,89) 0,32 (0,17; 0,63) c (95%-os CI)

Objektív válaszarány

h

(ORR)

Végpont Teljes populáció dMMR/MSI-H populáció

Dosztarlimab Placebo + Dosztarlimab + Placebo +

+ karboplatin- karboplatin- karboplatin-

karboplatin- paklitaxel paklitaxel paklitaxel

a a

paklitaxel (n = 249) (n = 53) (n = 65)

(n = 245)

ORR, n (%) 149 (70,3) 142 (64,8) 38 (77,6) 40 (69,0) (95%-os CI) (63,6, 76,3) (58,1, 71,2) (63,4, 88,2) (55,5, 80,5)

Válasz időtartama

h, i

(DOR)

Hónapok számának 10,6 6,2 Nem érte el 5,4 mediánja (8,2, 17,6) (4,4, 6,7) (10,1, NÉ) (3,9, 8,1) b (95%-os CI) CI: konfidenciaintervallum; NA: nem értelmezhető; NÉ: nem érte el. a 25 hónapos (medián) utánkövetés (adatzárás: 2022. szept. 28.) b Brookmeyer és Crowley módszerrel. c Stratifikált Cox-regressziós modell alapján. d Egyoldalas p-érték stratifikált log-rang próba alapján. e Az OS csak a teljes populációra nézve elsődleges végpont. f 37 hónapos medián utánkövetés (adatzárás: 2023. szeptember 22.) g Statisztikailag nem szignifikáns, mivel nem végeztek hipotézisvizsgálatot a teljes túlélésre vonatkozóan a dMMR/MSI-H populációban. h A vizsgálóorvos által a RECIST v1.1 szerint kiértékelve. i Részleges vagy teljes választ mutató betegeknél. A PFS és az OS előzetesen meghatározott feltáró elemzését mismatch repair proficiens (MMRp)/mikroszatellita-stabil (MSS) endometrium carcinómában szenvedő betegeken (n=376) végezték el. A PFS HR 0,76 volt (95%-os CI: 0,59, 0,98), a PFS medián 9,9 hónap volt a dosztarlimab plusz karboplatin-paklitaxel (n=192), míg 7,9 hónap volt a placebo plusz karboplatin-paklitaxel (n = 184) esetén (adatzárás: 2022. szeptember 28.). Az OS HR 0,79 volt (95%-os CI: 0,60; 1,04), a PFS medián 34 hónap volt a dosztarlimab plusz karboplatin-paklitaxel, illetve 27 hónap volt a placebo és karboplatin-paklitaxel kezelés esetében (adatzárás: 2023. szeptember 22.).

1. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje vizsgálói értékelésenként az összes

endometrium carcinomában szenvedő betegnél (teljes populáció) (RUBY vizsgálat)

Progressziómentes túlélés valószínűsége

1.0 Dosztarlimab + karboplatin-paklitaxel Placebo + karboplatin-paklitaxel

0.8

0.6 0.4 0.2

0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

Randomizálás után eltelt idő (hónap)

Hazárd arány (Események száma)

Dosztarlimab + 2 157(55) 130(80) 105(103) 94(110) 90(113) 84(118) 78(122) 66(127) 52(128) 34(131) 23(132) 22(132) 12(133) 2(134) 0(135) 45(0) 220(12) 197(25) karboplatin-paklitaxel

Placebo + 144(77) 103(115) 74(141) 59(155) 57(157) 48(166) 42(170) 39(170) 32(172) 20(175) 14(176) 13(176) 5(177) 2(177) 1(177) 1(177) 0(177) 249(0) 219(4) 200(29) karboplatin-paklitaxel

2. ábra: Teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje az összes endometrium carcinomában szenvedő

betegnél (teljes populáció) (RUBY vizsgálat)

Teljes túlélés valószínűsége

1.0

Kezelés

Dosztarlimab + karboplatin- paklitaxel Placebo + karboplatin-paklitaxel

0.8 0 .6 0.4 0.2 0.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

Randomizálás után eltelt idő (hónap)

Hazárd arány

Dosztarlimab + 245 239 232 223 211 201 198 188 184 181 175 168 164 154 146 137 118 95 70 52 37 17 6 2 0 karboplatin-paklitaxel P lacebo + 249 244 239 228 223 210 197 181 168 156 143 135 127 122 117 112 96 78 53 39 22 13 4 2 0 karboplatin-paklitaxel GARNET: kiújuló vagy előrehaladott dMMR/MSI-H típusú endometriumrákban szenvedő felnőtt betegek, akiknek a betegsége egy platinaalapú terápiával történt korábbi kezelés alatt vagy a kezelés után progrediált A dosztarlimab-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát a GARNET elnevezésű, multicentrikus, kontroll nélküli, több párhuzamos kohorszos, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték. A GARNET vizsgálatban bővített kohorszok voltak, amelyekbe kiújuló vagy előrehaladott szolid tumorban szenvedő betegek kerültek, akik számára csak korlátozott kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre. Az A1-es kohorszba dMMR/MSI-H endometriumrákban szenvedő betegek kerültek, akiknek a betegsége egy platinaalapú terápiával történt kezelés alatt vagy után progrediált. A betegek 3 hetente 500 mg dosztarlimabot kaptak az első 4 ciklusban, majd pedig 6 hetente 1000 mg dosztarlimabot. A kezelést elfogadhatatlan toxicitásig vagy a betegség progressziójáig folytatták. A fő hatásossági végpontok a következők voltak: objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR), amelyeket radiológusok által végzett vakosított, független központi kiértékeléssel (blinded independent central review, BICR) mértek fel a RECIST 1.1-es verziója alapján (RECIST: response evaluation criteria in solid tumours / válaszértékelési kritériumok szolid tumorok esetén). A hatásossági populációba azok a betegek kerültek bele, akiknek a kiinduláskor mérhető volt a betegségük a BICR szerint, és legalább 24 hétig utánkövették őket, vagy kevesebb mint 24 hétig történt utánkövetés, és sor került a kezelés megszakítására mellékhatás vagy a betegség progressziója miatt. A GARNET vizsgálatban a hatásosság szempontjából összesen 143 dMMR/MSI-H endometriumrákos beteget értékeltek. E 143 beteg esetében a kiindulási jellemzők a következők voltak: életkor mediánja: 65 év (52% töltötte be a 65. életévét); 77% fehérbőrű, 3,5% ázsiai, 2,8% feketebőrű; az ECOG PS pontszáma pedig 0 (39%) vagy 1 (61%) volt. A diagnózis időpontjában a dMMR/MSI-H

endometriumrákos betegek 21%-a FIGO szerinti IV. stádiumú volt. A vizsgálatba való belépéskor (vagyis a FIGO stádium legfrissebb meghatározásakor) a betegek 67%-a IV. stádiumú volt. A korábbi kezelési vonalak számának mediánja 1 volt: a betegek 63%-a első vonalbeli terápiát, 37%-uk pedig második vagy többedik vonalbeli terápiát kapott. Negyvenkilenc beteg (34%) csak neoadjuváns vagy adjuváns terápiát kapott a vizsgálatban való részvétel előtt. A dMMR/MSI-H tumorstátusz azonosítását prospektíven határozták meg helyi vizsgálat alapján. A vizsgálóhelyeken rendelkezésre álló helyi diagnosztikai assay-ket (IHC, PCR vagy NGS) használták a dMMR/MSI-H expresszió észlelésére a tumor anyagában. A legtöbb vizsgálóhelyen IHC-t alkalmaztak, mert ez volt a legkönnyebben elérhető assay. A 143 beteg hatásossági adatait a 6. táblázat tartalmazza. A teljes kezelés időtartamának medián értéke 34 hét volt (tartomány: 2–220 hét). Huszonnégy százaléka azoknak a betegeknek, akik valamilyen mennyiségben kaptak dosztarlimabot, 102 hétnél (2 évnél) hosszabb ideig kapott kezelést.

6. táblázat: A GARNET vizsgálatból származó, a dMMR/MSI-H endometriumrákban

szenvedő betegekre vonatkozó hatásossági eredmények

Végpont Eredmények

a

(n=143)

Objektív válaszarány (ORR)

ORR n (%) 65 (45,5) (95%-os CI) (37,1; 54,0) Komplett válasz aránya, n (%) 23 (16,1) Részleges válasz aránya, n (%) 42 (29,4)

b

Válasz időtartama (DOR)

Hónapok számának mediánja Nem érte el Betegek, akiknél az időtartam ≥ 12 hónap, n (%) 52 (80,0) Betegek, akiknél az időtartam ≥ 24 hónap, n (%) 29 (44,6) c

Betegség kontroll arány (DCR, disease control rate)

DCR n (%) 86 (60,1) (95%-os CI) (51,6; 68,2) CI: konfidenciaintervallum a Hatásossági adatok 27,6 hónapos (medián) utánkövetéssel (adatzárás: 2021. nov. 1.) b A részleges vagy komplett választ mutató betegeknél. c Beletartoznak azok a betegek, akiknél komplett választ, részleges választ értek el vagy a betegségük legalább 12 hétig stabilizálódott. Hatásosság és PD-L1-státusz Klinikai aktivitást figyeltek meg a tumor IHC által kimutatott PD-L1 kombinált pozitív pontszámától (CPS) függetlenül. A PD-L1-státusz és a hatásosság közötti összefüggést utólag elemezték a GARNET vizsgálat A1-kohorsza hatásossági populációjának azon betegeinél, akiknek rendelkezésre állt szövetmintája (n = 81), 2020. március 1-i adatzárási dátumot alkalmazva. A PD-L1 CPS < 1% értékkel rendelkező 23 beteg között az ORR 30,4% volt (7/23, 95%-os CI: 13,2; 52,9), míg a PD-L1 CPS ≥ 1% értékkel rendelkező 58 beteg körében az ORR 55,2% volt (32/58, 95%-os CI: 41,5; 68,3). Idősek A GARNET vizsgálat hatásossági elemzésében szereplő, dosztarlimabbal kezelt 108 beteg 50,0%-a volt 65 évesnél idősebb. Következetes eredményeket figyeltek meg az időseknél, ahol a BICR szerinti ORR (95%-os CI) 42,6% volt (29,2%; 56,8%) a 65. életévüket betöltött betegeknél.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a dosztarlimab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a malignus neopláziák kategóriájában szereplő összes betegség kezelése tekintetében, kivéve a haematopoetikus és a nyirokszövetet (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dosztarlimab farmakokinetikáját monoterápiaként alkalmazva, valamint karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva is értékelték. A monoterápiában, illetve a karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva alkalmazott dosztarlimabot 869 különféle szolid tumorban, köztük 546 endometriumrákban szenvedő beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzésével jellemezték. A javasolt monoterápiás dózisban (3 hetente 500 mg intravénásan beadva az első 4 ciklusban, majd 6 hetente 1000 mg), illetve a karboplatinnal és paklitaxellel történő kombináció javasolt terápiás dózisában (3 hetente 500 mg intravénásan az első 6 adagnál, majd 6 hetente 1000 mg) a dosztarlimab hozzávetőleg kétszeres akkumulációt mutat (Cmin), ami összhangban áll a készítmény terminális felezési idejével (t1/2). A dosztarlimab-expozíció hasonló volt monoterápiaként és a karboplatinnal + paklitaxellel kombinálva. Felszívódás A dosztarlimabot intravénásan kell beadni, ezért a felszívódásra vonatkozó becslés nem értelmezhető. Eloszlás Egyensúlyi állapotban a dosztarlimab átlagos eloszlási térfogata kb. 5,8 l (CV%: 14,9%). Biotranszformáció A dosztarlimab egy IgG4 izotípusú terápiás monoklonális antitest, amely várhatóan folyadékfázison vagy receptormediált endocitózison keresztül, lizoszómák által katabolizálódik kisméretű peptidekké, aminosavakká és kisméretű szénhidrátokká. A bomlástermékek renális kiválasztással ürülnek ki, vagy visszakerülnek a tápanyagkészletbe biológiai hatás nélkül. Elimináció Egyensúlyi állapotban az átlagos clearance = 0,007 l/óra (CV%: 30,2%). Egyensúlyi állapotban a t1/2 = 23,2 nap (CV%: 20,8%). A dosztarlimab clearance-e a becslések szerint 7,8%-kal alacsonyabb volt, amikor a dosztarlimabot karboplatinnal és paklitaxellel kombinálva adták. Ennek nem volt számottevő hatása a dosztarlimab expozíciójára. Linearitás/nem-linearitás Az expozíció (mind a maximális koncentráció [Cmax], mind a koncentráció–idő görbe alatti terület [AUC0-tau] és [AUC0-inf]) megközelítőleg arányos volt a dózissal. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az expozíciós hatásossági és biztonságossági összefüggések alapján nincs klinikailag jelentős különbség a hatásosságban és a biztonságosságban a dosztarlimab-expozíció kétszeresre emelésekor. A közvetlen PD-1-kötés és az interleukin-2 (IL-2) termelés által egyaránt kimutatott teljes receptorfoglaltságot a teljes adagolási intervallumban sikerült fenntartani a javasolt terápiás adagolási rend mellett.

Különleges betegcsoportok A betegadatok populációs farmakokinetikai elemzése arra utal, hogy a dosztarlimab clearance-ére nem fejt ki klinikailag jelentős hatást az életkor (tartomány: 24–86 év), a nem, a rassz, az etnikum vagy a tumor típusa. Vesekárosodás A vesekárosodást a becsült kreatinin-clearance [CrCl ml/perc] alapján értékelték (normál: CrCl ≥ 90 ml/perc, n = 305; enyhe: CrCl = 60–89 ml/perc, n = 397; közepesen súlyos: CrCl = 30– 59 ml/perc, n = 164; súlyos: CrCl = 15–29 ml/perc, n = 3 és végstádiumú: CrCl < 15 ml/perc, n = 1). A vesekárosodásnak a dosztarlimab clearance-ére kifejtett hatását populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőket összehasonlítva normál vesefunkciójú személyekkel. Nem találtak klinikailag jelentős különbséget a dosztarlimab clearance-ét illetően az enyhe, ill. közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő és a normál vesefunkciójú betegek között. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Májkárosodás A májkárosodást a US National Cancer Institute májkárosodásra vonatkozó kritériumai, az összbilirubin (TB) és a GOT alapján értékelték (Normál: TB és GOT < = normálérték felső határa (ULN), n = 772; enyhe: TB > ULN, de ≤ 1,5 ULN, vagy GOT > ULN, n = 92; közepesen súlyos: TB > 1,5-3 ULN, bármekkora GOT, n = 5). A májkárosodásnak a dosztarlimab clearance-ére kifejtett hatását populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték enyhe májkárosodásban szenvedőket összehasonlítva normál májfunkciójú személyekkel. Nem találtak klinikailag jelentős különbséget a dosztarlimab clearance-ét illetően az enyhe májkárosodásban szenvedő és a normál májfunkciójú betegek között. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, és nem állnak rendelkezésre adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Közönséges makákókkal végzett, legfeljebb 3 hónapig tartó ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A dosztarlimab karcinogén, illetve genotoxikus potenciáljára vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. A dosztarlimabbal nem végeztek a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási állatkísérleteket. Egerekkel végzett vemhességi modellekben kimutatták, hogy a PD-L1-jelútvonal gátlása megzavarja a magzattal szembeni immuntoleranciát, és fokozza a magzatelhalások előfordulását. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a dosztarlimab terhesség alatti alkalmazása potenciális kockázatot jelent, mert károsíthatja a magzatot, valamint növelheti a vetélés, ill. halvaszületés kockázatát. Majmokkal végzett 1 hónapos és 3 hónapos ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg a hím és a nőstény állatok reprodukciós szerveire kifejtett észlelhető hatást; ezek az eredmények azonban nem feltétlenül tükrözik az összes lehetséges klinikai kockázatot, a kísérletekben részt vevő állatok nem teljesen kifejlett reprodukciós szervrendszere miatt. Ezért a termékenységre kifejtett esetleges toxicitás jelenleg nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

trinátrium-citrát-dihidrát (E331) citromsav-monohidrát (E330)

L-arginin-hidroklorid nátrium-klorid poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 5 év Hígítás után Ha nem használják fel azonnal, a készítmény kémiai és fizikai stabilitását igazoltan megőrzi 24 órán át 2 °C – 8 °C hőmérsékleten tárolva, illetve 6 órán át szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tárolva, a megadott időtartamok az elkészítéstől/hígítástól a beadás végéig értendők.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

500 mg dosztarlimabot tartalmazó 10 ml-es, I-es típusú, átlátszó bórszilikát injekciós üveg, fluorpolimerrel laminált, szürke klórbutil elasztomer dugóval, lepattintható alumíniumkupakkal. Dobozonként egy injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Elkészítés/hígítás A parenterális gyógyszereket beadás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaznak-e szemcséket, illetve nincsenek-e elszíneződve. A JEMPERLI enyhén opálos, színtelen vagy sárga színű oldat. Semmisítse meg az injekciós üveget, ha látható szemcséket észlel az oldatban. A JEMPERLI kompatibilis a di(2-etil-hexil)-ftalátot (DEHP) tartalmazó vagy DEHP-mentes polivinilkloridból (PVC), etilén-vinil-acetátból, polietilénből (PE), polipropilénből (PP), polietilénből (PE) vagy poliolefin keverékből (PP+PE) készült infúziós zsákkal és a polipropilénből (PP) készült fecskendővel. Az 500 mg-os adaghoz szívjon fel 10 ml JEMPERLI-t egy injekciós üvegből, és töltse át egy olyan infúziós zsákba, amely 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz oldatos injekciót tartalmaz. A hígított oldat végső koncentrációjának 2 mg/ml és 10 mg/ml között kell lennie. Az infúziós oldat össztérfogata nem haladhatja meg a

250 ml- t. Ehhez elképzelhető, hogy egy kis mennyiségű hígító oldatot ki kell szívni az infúziós zsákból, mielőtt a JEMPERLI oldatot beletölti.

• Például, ha egy 500 mg-os adagot egy 250 ml hígító oldatot tartalmazó infúziós zsákban készít

el, a 2 mg/ml koncentráció eléréséhez 10 ml hígító oldatot szükséges kiszívni a 250 ml-es infúziós zsákból, majd 10 ml JEMPERLI-t kell felszívni az injekciós üvegből és áttölteni az infúziós zsákba. Az 1000 mg-os adaghoz szívjon fel 10 ml JEMPERLI-t egy injekciós üvegből, majd ugyanennyit egy másikból (összesen 20 ml-t), és töltse át egy olyan infúziós zsákba, amely 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 50 mg/ml (5%) koncentrációjú glükóz oldatos injekciót tartalmaz. A hígított oldat végső koncentrációjának 4 mg/ml és 10 mg/ml között kell lennie. Az infúziós oldat össztérfogata nem haladhatja meg a 250 ml -t. Ehhez elképzelhető, hogy egy kis mennyiségű hígító oldatot ki kell szívni az infúziós zsákból, mielőtt a JEMPERLI oldatot beletölti.

• Például, ha egy 1000 mg-os adagot egy 250 ml hígító oldatot tartalmazó infúziós zsákban készít

el, a 4 mg/ml koncentráció eléréséhez 20 ml hígító oldatot szükséges kiszívni az 250 ml-es infúziós zsákból, majd 10-10 ml-t, összesen 20 ml JEMPERLI-t kell felszívni a két injekciós üvegből és áttölteni az infúziós zsákba. A hígított oldatot óvatos átforgatással keverje össze. Ne rázza fel a végső infúziót tartalmazó zsákot. Az injekciós üvegben esetleg megmaradó, fel nem használt mennyiséget semmisítse meg. Tárolás A fénytől való védelem érdekében az elkészítésig az eredeti dobozban tárolandó. Az elkészített adag kétféleképpen tárolható:

• Szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 6 órán át tárolható, a hígítástól az infúzió

beadásának végéig számolva.

• Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) legfeljebb 24 órán át tárolható, a hígítástól az infúzió beadásának

végéig számolva. Hűtve történő tárolás esetén beadás előtt hagyni kell, hogy a hígított oldat szobahőmérsékletűre melegedjen. Beadás A JEMPERLI-t egészségügyi szakembernek kell beadnia intravénás infúzióban, 30 perc alatt, infúziós pumpával. Az infúziós csőnek polivinil-kloridból (PVC), platinával térhálósított szilikonból vagy polipropilénből (PP), a csatlakozó portoknak polivinil-kloridból (PVC) vagy polikarbonátból, a tűknek rozsdamentes acélból kell készülniük. A JEMPERLI beadása során 0,2 vagy 0,22 mikronos beépített poliéterszulfon (PES), szűrőt kell alkalmazni. A JEMPERLI-t tilos intravénás lökés vagy bólus injekcióként beadni. Egyazon infúziós szereléken keresztül nem szabad más gyógyszert beadni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Írország D24 YK11

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1538/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. február 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.