Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta 2,5 mg linagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmtabletta 2,5 mg linagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta 19,2 mm × 9,4 mm-es, ovális alakú, mindkét oldalán domború, világos narancssárga filmtabletta, az egyik oldalán „D2/850” mélynyomású jelöléssel, a másikon a vállalat logójával ellátva. Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmtabletta 21,1 mm × 9,7 mm-es, ovális alakú, mindkét oldalán domború, világos rózsaszín filmtabletta, az egyik oldalán „D2/1000” mélynyomású jelöléssel, a másikon a vállalat logójával ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Jentadueto 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére javallott felnőtt betegek számára a glykaemiás kontroll javítására, a diéta és a testmozgás kiegészítőjeként, az alábbi esetekben:

• azoknál a betegeknél, akik az önmagában alkalmazott, maximális tolerálható dózisú

metformin-terápiával nem állíthatók be megfelelően.

• a diabetes kezelésére szolgáló más gyógyszerekkel, például inzulinnal kombinálva, olyan

betegeknél, akik e gyógyszerek és a metfomin kombinációjával nem állíthatók be megfelelően.

• olyan betegeknél, akik már külön tabletták formájában kombinált linagliptin- és

metformin-kezelésben részesülnek. (A különböző kombinációkra vonatkozó adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc) A Jentadueto-val végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési sémája, valamint a hatékonyság és tolerálhatóság alapján egyénileg kell megállapítani, de az 5 mg linagliptint plusz 2000 mg metformin-hidrokloridot jelentő ajánlott maximális napi dózist nem szabad túllépni. Metformin-monoterápia maximális tolerálható adagjával nem megfelelően kontrollált betegek Az önmagában alkalmazott metformin-kezeléssel nem megfelelően kontrollált betegeknél a Jentadueto szokásos kezdeti adagja naponta kétszer 2,5 mg linagliptint (5 mg-os napi összdózist) tartalmaz, a már korábban alkalmazott metformin-dózissal kombinálva.

Linagliptint és metformint együtt alkalmazó betegek átállítása A linagliptin és metformin együttes alkalmazásáról Jentadueto-kezelésre váltó betegeknél a Jentadueto szedését a már korábban alkalmazott metformin- és linagliptin-dózissal kell elkezdeni. Metformin maximális tolerálható adagját és egy szulfanilureát magába foglaló kettős kombinációs kezelés mellett nem megfelelően kontrollált betegek A Jentadueto adagjának naponta kétszer 2,5 mg dózisú linagliptint (5 mg-os napi összdózis), valamint a már korábban alkalmazott adaghoz hasonló metformin-dózist kell tartalmaznia. A linagliptin plusz metformin-hidroklorid szulfanilureával való kombinációban történő alkalmazása esetén, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében, a szulfanilurea alacsonyabb dózisának alkalmazására lehet szükség (lásd 4.4 pont). Metformin maximális tolerálható adagját és inzulint magába foglaló kettős kombinációs kezelés mellett nem megfelelően kontrollált betegek A Jentadueto adagjának naponta kétszer 2,5 mg dózisú linagliptint (5 mg-os napi összdózis), valamint a már korábban alkalmazott adaghoz hasonló metformin-dózist kell tartalmaznia. A linagliptin plusz metformin-hidroklorid inzulinnal való kombinációban történő alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulin alacsonyabb dózisának alkalmazására lehet szükség (lásd 4.4 pont). A metformin különböző dózisaihoz való igazodás céljából a Jentadueto az alábbi hatáserősségű kiszerelésekben áll rendelkezésre: 2,5 mg linagliptin plusz 850 mg metformin-hidroklorid és 2,5 mg linagliptin plusz 1000 mg metformin-hidroklorid. Különleges betegcsoportok Idősek Mivel a metformin a vesén keresztül ürül ki, a Jentadueto alkalmazásakor körültekinetően kell eljárni az életkor előrehaladtával. A metforminhoz társult laktátacidózis megelőzése érdekében a veseműködés rendszeres ellenőrzése szükséges, különösen idősek körében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Jentadueto megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni.

1. táblázat: Adagolás károsodott veseműködésű betegeknél

GFR ml/perc Metformin Linagliptin 60-89 A maximális napi adag 3000 mg. Nem szükséges dózismódosítás A csökkenő veseműködéshez mérten megfontolandó az adagolás csökkentése. 45-59 A maximális napi adag 2000 mg. Nem szükséges dózismódosítás A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. 30-44 A maximális napi adag 1000 mg. Nem szükséges dózismódosítás A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. < 30 A metformin ellenjavallt. Nem szükséges dózismódosítás Májkárosodás A készítmény metformin hatóanyaga miatt a Jentadueto alkalmazása nem javallt májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont). Nincs Jentadueto-val szerzett klinikai tapasztalat májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A hatásosságot 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők esetében klinikai vizsgálatban nem igazolták (lásd a 4.8, 5.1 és 5.2 pontot), ezért gyermekek és serdülők linagliptinnel történő kezelése nem ajánlott. A linagliptint nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek esetében. Az alkalmazás módja A Jentadueto-t a metforminhoz társuló gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni. Minden betegnek folytatnia kell a nap folyamán megfelelő elosztású szénhidrátbevitelt biztosító étrendjét. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell az energiabevitelt megszorító étrendjüket. Amennyiben egy adag bevétele kimarad, az adagot be kell venni, mihelyt az a beteg eszébe jut, de ne vegyen be kétszeres adagot egyidőben. Ilyen esetben ki kell hagyni a kimaradt adagot.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

-	Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis).
-	Diabeteses praecoma.
-	Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc).
-	Olyan akut állapotok, amelyek a veseműködés megváltozását eredményezhetik, mint pl.

dehidráció, súlyos fertőzés, sokk.

• Szöveti hypoxiára hajlamosító betegségek (különösen akut betegségek vagy krónikus

betegségek rosszabbodása), például dekompenzált szívelégtelenség vagy légzési elégtelenség, friss myocardialis infarctus, sokk.

• Májkárosodás, heveny alkoholmérgezés, alkoholizmus (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános figyelmeztetés A Jentadueto nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Hypoglykaemia Ha a linagliptint szulfanilureához adták egyidejű metformin-háttérkezelés mellett, a hypoglykaemia incidenciája a placebo esetében észlelt szint fölé emelkedett. Ismert, hogy a szulfanilureák, illetve az inzulin hypoglykaemiát okoznak. Ezért elővigyázatosság szükséges, ha a Jentadueto-t szulfanilureával és/vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák. Esetleg fontolóra kell venni a szulfanilurea, illetve az inzulin dózisának csökkentését (lásd 4.2 pont). A hypoglykaemia nem szerepel sem a linagliptin-, sem a metformin- sem pedig a linagliptin- plusz metformin-kezelés mellékhatásai között. Klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága összehasonlíthatóan alacsony volt a linagliptint metforminnal kombinációban alkalmazó, illetve a metformint önmagában szedő betegeknél. Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők – NSAID-ok) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a vér csökkent pH-értéke (< 7,35), a plazma emelkedett laktátszintje (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet. Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A

metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés A szívelégtelenségben szenvedő betegek körében nagyobb a hypoxia és a vesekárosodás kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenség esetén a Jentadueto alkalmazható a szív- és a vesefunkció rendszeres monitorozása mellett. Akut és intstabil szívelégtelenségben a Jentadueto alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Idősek Körültekintően kell eljárni 80 éves vagy idősebb korú betegek kezelésekor (lásd 4.2 pont). Korábban jól kontrollált 2-es típusú diabeteses betegek klinikai státuszában bekövetkező változás Mivel a Jentadueto metformint tartalmaz, az olyan, korábbi Jentadueto-kezelés mellett jól kontrollált 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget, akinél laboreltérések vagy klinikai betegség (különösen, ha bizonytalan vagy nehezen meghatározható betegség) alakul ki, azonnal ki kell vizsgálni, hogy nem ketoacidózis vagy laktátacidózis okozza-e az állapotváltozást. A kivizsgálásnak az alábbiakat kell magába foglalnia: szérumelektrolitok és -ketonok, vércukor, valamint – szükség esetén – vér-pH, laktát-, piruvát- és metforminszintek. Amennyiben az acidózis bármelyik formája kialakul, a Jentadueto szedését azonnal abba kell hagyni és egyéb megfelelő korrekciós intézkedéseket kell elkezdeni. Akut pancreatitis A DPP-4-gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. Akut hasnyálmirigy-gyulladást figyeltek meg a linagliptint szedő betegeknél. Egy, a cardiovascularis rendszert és a veseműködést vizsgáló, 2,2 évig tartó átlagos megfigyelési időszakú biztonságossági vizsgálatban (CARMELINA) a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%-ánál, a placebóval kezelt betegek 0,1%-ánál jelentettek akut hasnyálmirigy-gyulladást. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteiről. Amennyiben pancreatitis gyanúja merül fel, azonnal abba kell hagyni a Jentadueto-kezelést. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a Jentadueto adását nem szabad újrakezdeni. Fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a betegek anamnézisében pancreatitis szerepel. Bullosus pemphigoid Bullosus pemphigoid eseteiről számoltak be linagliptint szedő betegeknél. A CARMELINA vizsgálatban a bullosus pemphigoid esetet jelentettek a linagliptinnel kezelt betegrek 0,2%-ánál, míg a placebót kapók közül egyetlen betegnél sem fordult elő. Amennyiben bullosus pemphigoid gyanúja merül fel, a Jentadueto alkalmazását abba kell hagyni. B12-vitamin A metformin csökkentheti a szervezet B12-vitamin-szintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés időtartamának növekedésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12-vitamin-hiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén monitorozni kell a szérum B12-vitamin-szintjét. A B12-vitamin szintjének időszakos monitorozására lehet szükség olyan

betegeknél, akiknél a B12-vitamin hiányát okozó kockázati tényezők állnak fenn. A metforminkezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitaminhiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor a készítmény egyes hatóanyagaival, vagyis a linagliptinnel és a metforminnal végeztek ilyen vizsgálatokat. A linagliptin és a metformin ismételt együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél és betegeknél nem változtatta meg jelentősen sem a linagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját. Linagliptin Az interakciók in vitro értékelése A linagliptin a CYP3A4 izoenzim gyenge kompetitív és gyenge-közepesen erős hatásmechanizmusalapú inhibitora, de más CYP izoenzimet nem gátol. A gyógyszer egyik CYP izoenzimnek sem az induktora. A linagliptin a P-glikoprotein szubsztrátja, és csekély mértékben gátolja a P-glikoprotein által mediált digoxin-transzportot. Ezen eredmények és az in vivo kölcsönhatás-vizsgálatok alapján a linagliptin valószínűleg nem lép kölcsönhatásba más P-gp-szubsztráttal. Az interakciók in vivo értékelése Más gyógyszerek hatása a linagliptinre Az alább ismertetett klinikai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy a klinikailag jelentős interakciók kockázata más gyógyszerekkel történő együttadása esetén alacsony. Metformin: Naponta háromszor 850 mg metformin-hidroklorid ismételt együttadása napi egyszeri 10 mg linagliptinnel egészséges önkénteseknél nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a linagliptin farmakokinetikáját. Szulfanilureák: 5 mg linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikája nem változott meg egyszeri 1,75 mg-os glibenklamid- (gliburid) dózis együttadása esetén. Ritonavir: A linagliptin egyszeri, 5 mg-os per os adása a potens P-glikoprotein- és CYP3A4-inhibitor ritonavir többszöri 200 mg-os per os adagjával körülbelül 2-szeresére növelte a linagliptin AUC-, és 3-szorosára a Cmax-értékét. A nem kötött linagliptin-koncentráció, amely a terápiás dózis mellett általában 1% alatt van, a ritonavirrel való együttadáskor 4-5-szörösére emelkedett. A linagliptin szimulációs dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációi ritonavirrel és anélkül azt mutatták, hogy az expozíció növekedése nem jár együtt az akkumuláció növekedésével. A linagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tartják klinikailag jelentősnek. Ezért nem várható klinikailag releváns interakció más P-glikoprotein-/CYP3A4-inhibitorokkal. Rifampicin: 5 mg linagliptin többszöri együttadása rifampicinnel, a P-glikoprotein és CYP3A4 potens induktorával, a linagliptin egyensúlyi állapotának AUC-értékét 39,6%-kal, Cmax-értékét 43,8%-kal csökkentette, és a mélyponti koncentrációnál a DPP-4-gátlás körülbelül 30%-kal csökkent. Ezek alapján a linagliptin erős P-gp-induktorokkal való együttadása esetén várhatóan nem alakul ki a linagliptin teljes hatása, különösen, ha hosszabb időn keresztül adagolják együtt azokat. Más potens P-glikoprotein- és CYP3A4-induktorokkal – mint pl. karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin – történő együttadását nem vizsgálták. A linagliptin más gyógyszerekre kifejtett hatása A klinikai vizsgálatokban, ahogy az alább ismertetésre kerül, a linagliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a metformin, a gliburid, a szimvasztatin, a warfarin, a digoxin vagy az orális

fogamzásgátlók farmakokinetikájára, amely in vivo bizonyíték arra, hogy kicsi a valószínűsége a CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoprotein és organikuskation-transzporter (OCT) szubsztrátjaival való gyógyszerkölcsönhatásnak. Metformin: Napi 10 mg linagliptin és az OCT-szubsztrát metformin-hidroklorid 850 mg-ja többszöri együttadásának egészséges önkénteseknél nem volt klinikailag releváns hatása a metformin farmakokinetikájára. Ebből következően a linagliptin nem gátlószere az OCT-mediálta transzportnak. Szulfanilureák: Többszöri, orálisan adagolt, 5 mg dózisú linagliptin és egyszeri, orálisan adott, 1,75 mg dózisú glibenklamid (gliburid) együttadása klinikailag nem jelentős mértékben, 14%-kal csökkentette a glibenklamid AUC- és Cmax-értékeit. Mivel a glibenklamid elsősorban a CYP2C9 segítségével metabolizálódik, ezért ezek az adatok alátámasztják azt a következtetést, hogy a linagliptin nem CYP2C9-inhibitor. Klinikailag jelentős interakció egyéb szulfanilureákkal (pl. glipizid, tolbutamid és glimepirid) – amelyek eliminációja a glibenklamidhoz hasonlóan elsősorban a CYP2C9 által történik – sem várható. Digoxin: 5 mg linagliptin többszöri napi dózisának együttadása többszöri, 0,25 mg dózisú digoxinnal egészséges önkénteseknél nem gyakorolt hatást a digoxin farmakokinetikájára. Ezek alapján a linagliptin in vivo nem gátolja a P-glikoprotein által mediált transzportot. Warfarin: 5 mg linagliptin többszöri napi dózisa nem változtatta meg az egyszeri adagban alkalmazott S(-) vagy R(+) warfarin – a CYP2C9 szubsztrátja – farmakokinetikáját. Szimvasztatin: Egészséges önkénteseknél a linagliptin többszöri napi dózisának minimális hatása volt a szimvasztatin

• egy szenzitív CYP3A4-szubsztrát – egyensúlyi farmakokinetikai jellemzőire. A szokványos adag

kétszeresének megfelelő, 10 mg-os dózisban adott linagliptin és egyidejűleg adott 40 mg szimvasztatin hat napig történő alkalmazása esetén a szimvasztatin plazma-AUC-értéke 34%-kal, a plazma-Cmaxértéke pedig 10%-kal emelkedett. Orális fogamzásgátlók: 5 mg linagliptin együttadása nem változtatta meg a levonorgesztrel vagy etinilösztradiol steady-state farmakokinetikáját. Metformin Elővigyázatossággal adható kombinációk A glükokortikoidok (szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett), a béta-2-agonisták és a diuretikumok intrinzik hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzésre van szükség, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés elkezdésekor. Amennyiben szükséges, az antihyperglykaemiás készítmény adagját az ezen gyógyszerekkel folytatott terápia alatt, illetve annak abbahagyásakor módosítani kell. Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Az ilyen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinált alkalmazás során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

Organikuskation-transzporterek (OCT) A metformin az OCT1 és OCT2 transzporternek egyaránt szubsztrátja. A metformin együttadása

• OCT1-inhibitorokkal (például verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát.
• OCT1-induktorokkal (például rifampicin) fokozhatja a metformin gastrointestinalis

felszívódását és hatásosságát.

• OCT2-inhibitorokkal (például cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib,

izavukonazol) csökkentheti a metformin renalis eliminációját, ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethet.

• az OCT1-et és OCT2-t egyaránt gátló gyógyszerekkel (például krizotinib, olaparib)

módosíthatja a metformin hatásosságát és renalis eliminációját. Ezért elővigyázatosság javasolt, amennyiben ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a metformin plazmakoncentrációja megnövekedhet. Szükség esetén megfontolható a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT-inhibitorok/-induktorok módosíthatják a metformin hatásosságát. Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A linagliptin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a metformin terhes nőknél való alkalmazása nem jár együtt a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatával. A metforminnal, állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A nem klinikai reprodukciós vizsgálatok nem mutattak a linagliptin és a metformin együttes alkalmazásának tulajdonítható additív teratogén hatást. A Jentadueto nem alkalmazható a terhesség alatt. Amennyiben a beteg terhességet tervez vagy teherbe esik, a Jentadueto-kezelést abba kell hagyni és minél hamarabb inzulin-kezelésre kell áttérni annak érdekében, hogy csökkentsék a kóros vércukorszintekhez társuló magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát. Szoptatás Az állatkísérletes adatok alapján a linagliptin és a metfomin is kiválasztódik a szoptató patkányok anyatejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a linagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Jentadueto alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A Jentadueto humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. A linagliptin semmilyen, a termékenységre gyakorolt mellékhatását nem figyelték meg hím- és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Jentadueto nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor fel kell hívni a betegek figyelmét a hypoglykaemia kockázatára, ha a Jentadueto-t egyéb, ismerten hypoglykaemiát okozó antidiabetikus készítményekkel (pl. szulfanilureákkal) kombinációban alkalmazzák.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A naponta kétszer 2,5 mg (vagy a bioekvivalensnek számító naponta egyszer 5 mg) dózisú, metforminnal kombinációban alkalmazott linagliptin biztonságosságát több mint 6800, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegen értékelték. Placebokontrollos vizsgálatokban több mint 1800 beteget kezeltek naponta kétszer 2,5 mg linagliptin terápiás adagjával (vagy a bioekvivalensnek számító naponta egyszer 5 mg-mal), metforminnal kombinációban, ≥ 12/24 hetes kezelés során. A hét placebokontrollos vizsgálat összesített analízisében a nemkívánatos események összesített incidenciája a placebo + metformin kombinációval kezelt betegeknél hasonló volt a 2,5 mg linagliptin + metformin kombinációval történő kezelés mellett észlelt gyakorisághoz (54,3 és 49,0%). A kezelés nemkívánatos események jelentkezése miatti abbahagyásának aránya a placebo + metformin kombinációval kezelt betegeknél és a linagliptin + metformin kombinációs kezelést kapó betegeknél észlelt gyakorisághoz hasonló volt (3,8% és 2,9%). A linagliptin és metformin együttes alkalmazásával összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (1,6%) volt, melynek gyakorisága a metformin- és placebo-kezelés mellett észlelt gyakorisághoz (2,4%) hasonló mértékű. Hypoglykaemia előfordulhat a Jentadueto szulfanilureával történő együttadása esetén (≥ 1 eset 10 betegből). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a linagliptin+metformin kombináció vagy az egy komponensből (linagliptin vagy metformin) álló kezelés klinikai vizsgálatai során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt összes mellékhatását mutatja szervrendszerek szerint osztályozva. Az egyedi hatóanyagok esetén korábban jelentett mellékhatások a Jentadueto lehetséges mellékhatásai közé tartoznak, még abban az esetben is, ha a mellékhatás nem fordult elő a klinikai vizsgálatok során. A mellékhatások a szervrendszerek és az abszolút gyakoriság alapján kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások

linagliptin+metformin-kezelést önmagában (egykomponensű vagy kombinációs kezelés) vagy más antidiabetikumokkal kombinálva kapó betegeknél

Szervrendszereri kategória

Mellékhatás gyakorisága

Mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nasopharyngitis nem gyakori

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység nem gyakori (pl. bronchiális hiperreaktivitás)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és

tünetek

1 Hypoglykaemia nagyon gyakori § Laktátacidózis nagyon ritka B12-vitamin szintjének csökkenése/B12-vitamin- § gyakori , † hiány

Idegrendszeri betegségek és tünetek

§ Ízérzészavar gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

Köhögés nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Étvágytalanság nem gyakori Hasmenés gyakori Hányinger gyakori # Pancreatitis ritka Hányás nem gyakori 2 Székrekedés nem gyakori § Hasi fájdalom nagyon gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

2 Májfunkciós zavarok nem gyakori § Hepatitis nagyon ritka

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Angiooedema ritka Urticaria ritka §

Erythema	nagyon ritka
Bőrkiütés	nem gyakori
Viszketés	nem gyakori

# Bullosus pemphigoid ritka

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Magas amilázszint a vérben nem gyakori Magas lipázszint a vérben* gyakori

• A klinikai vizsgálatokban megfigyelt > 3×ULN (a normál érték felső határának {upper limit of normal,

ULN} 3-szorosát meghaladó) mértékű lipázszint-emelkedés alapján # A linagliptin cardiovascularis rendszerre és veseműködésre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CARMELINA) alapján, lásd alább § A metformin-monoterápia azonosított mellékhatásai. További információért lásd a metformin alkalmazási előírását † Lásd 4.4 pont 1 A Jentadueto és szulfanilurea kombinációja esetén megfigyelt mellékhatások 2 A Jentadueto és inzulinkezelés kombinációja esetén megfigyelt mellékhatások Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia Egy vizsgálatban a linagliptint metformin és szulfanilurea kombinációja mellé adták. Linagliptin és metformin szulfanilureával történő egyidejű alkalmazása esetén a hypoglykaemia volt a

leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény (linagliptin+metformin+szulfanilurea 23,9%, placebo+metformin+szulfanilurea 16,0%). Amikor a linagliptint és a metformint inzulinnal kombinációban alkalmazták, akkor is a hypoglykaemia volt a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény, azonban hasonló gyakorisággal fordult elő, mint a placebo+metformin+inzulin csoportban (linagliptin+metformin+inzulin esetén 29,5%-ban, míg placebo+metformin+inzulin esetén 30,9%-ban), és a súlyos (segítségnyújtást igénylő) epizódok aránya alacsony volt (1,5% és 0,9%). Egyéb mellékhatások Azok az emésztőrendszeri betegségek, mint pl. hányinger, hányás, hasmenés és étvágytalanság és hasi fájdalom leggyakrabban a Jentadueto- vagy metformin-hidroklorid-kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán meg is szűnnek. Megelőzésképpen javasolt a Jentadueto-t étkezés közben vagy étkezés után bevenni. A metformin-hidroklorid adagjának fokozatos emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri tolerálhatóságot. A linagliptin cardiovascularis rendszerre és veseműködésre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CARMELINA vizsgálat) A CARMELINA biztonságossági vizsgálat a linagliptin hatását értékelte a placebóval szemben, a cardiovascularis rendszerre és a veseműködésre vonatkozóan, olyan 2-es típusú diabéteszes és emelkedett cardiovascularis kockázatú betegeknél, akiknek a kórtörténetében bizonyított macrovascularis vagy vesebetegség szerepel (lásd 5.1 pont). A vizsgálatban 3494 beteget kezeltek linagliptinnel (5 mg) és 3485 beteget kezeltek placebóval. Mindkét kezelést a standard ellátás részeként alkalmazták, amellyel a HbA1c és a cardiovascularis kockázati tényezők regionális mértékeit vették célba. A linagliptint kapó betegeknél a nemkívánatos események és a súlyos mellékhatások összes előfordulása hasonló volt a placebót kapó betegeknél tapasztaltakhoz. Ezen vizsgálat biztonságossági adatai összhangban vannak a linagliptin korábbi, ismert biztonságossági profiljával. A kezelt populációban, súlyos hypoglykaemiás eseményeket (orvosi segítséget igénylő) jelentettek a linagliptinnel kezelt betegek 3,0%-ánál és a placebót kapók 3,1%-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor szulfanilureát alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia 2,0% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 1,7% a placebóval kezelt betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor inzulint alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia előfordulása 4,4% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 4,9% a placebóval kezelt betegeknél. A vizsgálat teljes megfigyelési időszakában a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek akut hasnyálmirigy-gyulladást, míg ugyanez a placebóval kezelt betegeknél 0,1% volt. A CARMELINA vizsgálatban a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek bullosus pemphigoidot, míg a placebóval kezelt csoportban nem fordult elő egyszer sem. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabéteszben szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a linagliptin biztonságossági profilja összességében a felnőtt populációban megfigyeltekhez hasonló volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Linagliptin Az egészséges önkénteseken végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban 600 mg-os egyszeri dózisig (amely a javasolt dózis 120-szorosának felel meg) a linagliptin okozta mellékhatások dózisfüggő növekedése nem volt igazolható. 600 mg feletti dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok. Metformin Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin-hidroklorid 85 g-os adagjáig, habár ilyen esetben laktátacidózis előfordult. A metformin jelentős túladagolása vagy a kísérő rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin-hidroklorid leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis. Kezelés Túladagolás esetén javasolt a szupportív kezelések alkalmazása, azaz a fel nem szívódott szer eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás, és szükség esetén kórházi kezelés alkalmazható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére használt gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentő készítmények kombinációi, ATC kód: A10BD11 A Jentadueto két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás gyógyszer kombinációját tartalmazza a 2-es típusú diabeteses betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében: a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) gátló linagliptint és a biguanidok terápiás osztályába tartozó metformin-hidrokloridot. Linagliptin Hatásmechanizmus A linagliptin a DPP-4 (dipeptidil-peptidáz-4) enzim inhibitora, ez az enzim játszik szerepet a GLP-1 és GIP (glukagon-szerű peptid-1, glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok inaktivációjában. A DPP-4 enzim gyorsan lebontja ezeket a hormonokat. Mindkét inkretin hormon szerepet játszik a glükózhomeosztázis fiziológiás szabályozásában. Az inkretinek bazális szekréciója a nap folyamán alacsony, és étkezés után szintjük azonnal megemelkedik. A GLP-1 és a GIP normális és emelkedett vércukorszint esetén is fokozzák az inzulin bioszintézisét és a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből történő szekrécióját. A GLP-1 csökkenti továbbá a glukagon szekrécióját a pancreas alfa-sejtjeiből, ami a hepatikus glükózkibocsátás csökkenését eredményezi. A linagliptin nagyon hatékonyan, reverzibilis módon kötődik a DPP-4-hez, és ezáltal tartósan emeli és megnyújtja az aktív inkretinszinteket. A linagliptin glükózdependens módon fokozza az inzulinszekréciót és csökkenti a glukagonszekréciót, amely a glükózhomeosztázis általános javulását eredményezi. A linagliptin szelektíven kötődik a DPP-4-hez, és in vitro ez a szelektivitás> 10 000-szeres a DPP-8-cal vagy DPP-9-cel szembeni aktivitáshoz képest. Metformin Hatásmechanizmus A metformin-hidroklorid antihyperglykaemiás hatással rendelkező biguanid, amely csökkenti mind a bazális, mind a postprandialis plazma-glükózszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin-hidroklorid három mechanizmus által fejtheti ki a hatását: (1) a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásával csökkenti a máj glükóztermelését;

(2) fokozza a vázizmok inzulinérzékenységét, ezáltal javítja a perifériás glükózfelvételt és -felhasználást; (3) késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását. A metformin-hidroklorid a glikogénszintetáz befolyásolásán keresztül serkenti az intracelluláris glikogénszintézist. A metformin-hidroklorid fokozza az ez idáig ismert összes típusú membránglükóztranszporter (GLUT) szállító kapacitását. Embernél – a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül – a metformin-hidrokloridnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Terápiás adaggal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin-hidroklorid csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterinés a trigliceridszinteket. Klinikai hatásosság és biztonságosság Linagliptin kiegészítő kezelés metformin-terápia mellé adva A linagliptin hatásosságát és biztonságosságát metforminnal kombinációban egy kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatban értékelték olyan betegeken, akiknek metformin-monoterápia mellett elégtelen volt a glykaemiás kontrollja. A metforminhoz hozzáadott linagliptin az átlagos kiindulási 8%-os HbA1c-értékről szignifikánsan javította a HbA1c-szintet (-0,64%-os változás a placebóval összehasonlítva). A linagliptin szignifikáns mértékben javította az éhomi plazmaglükózszinteket (fasting plasma glucose, FPG) (-21,1 mg/dl-es változás) és a 2-órás posztprandiális glükózszinteket (postprandial glucose, PPG) (-67,1 mg/dl-es változás) a placebóhoz képest, valamint a betegek nagyobb hányada érte el a < 7,0%-os HbA1c-célértéket (28,3% linagliptinversus 11,4% placebo-kezelés mellett). A hypoglykaemia észlelt incidenciája a linagliptinnel kezelt betegeknél a placebóhoz hasonló volt. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. Egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálatban kiindulási kezelésként alkalmazva a metforminnal (naponta kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban alkalmazott, naponta kétszer adott 2,5 mg linagliptin a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte bármelyik monoterápiával összehasonlítva, a 3. táblázatban foglaltaknak megfelelően (átlagos kiindulási HbA1c 8,65%).

1. táblázat Glykaemiás paraméterek a záróviziten (24 hetes vizsgálat) a linagliptin és a metformin

vonatkozásában, a hatóanyagokat önmagukban és kombinációban alkalmazva, diéta és testmozgás mellett, nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél

Placeb Linaglipti Metformin Linaglipti Metformin Linagliptin

o n 5 mg - n 2,5 mg - 2,5 mg

naponta hidroklorid naponta hidroklorid naponta

1 1 1

egyszer 500 mg kétszer + 1000 mg kétszer +

naponta metformin naponta metformin-

kétszer HCl kétszer hidroklori

500 mg	d 1000 mg
naponta	naponta
kétszer	kétszer

HbA1c (%)

Betegek száma n = 65 n = 135 n = 141 n = 137 n = 138 n = 140 Kiindulás 8,7 8,7 8,7 8,7 8,5 8,7 (átlag) Kiinduláshoz képest bekövetkező 0,1 -0,5 -0,6 -1,2 -1,1 -1,6 változás (korrigált átlag) Különbség a -- -0,6 -0,8 -1,3 -1,2 -1,7 placebóhoz (-0,9, -0,3) (-1,0, -0,5) (-1,6, -1,1) (-1,5, -0,9) (-2,0, -1,4) képest (korrigált átlag) (95% CI) < 7%-os HbA1c-t elérő 7 (10,8) 14 (10,4) 27 (19,1) 42 (30,7) 43 (31,2) 76 (54,3) betegek (n, %) Mentőkezelésr e szoruló 29,2 11,1 13,5 7,3 8,0 4,3 betegek aránya (%) Éhomi plazmaglükóz (FPG)

(mg/dl)

Betegek száma n = 61 n = 134 n = 136 n = 135 n = 132 n = 136 Kiindulás 203 195 191 199 191 196 (átlag) Kiinduláshoz képest bekövetkező 10 -9 -16 -33 -32 -49 változás (korrigált átlag) Különbség a -- -19 -26 -43 -42 -60 placebóhoz (-31, -6) (-38, -14) (-56, -31) (-55, -30) (-72, -47) képest (korrigált átlag) (95%-os CI) 1 A linagliptin napi összdózisa 5 mg. A HbA1c-szint kiinduláshoz viszonyított átlagos csökkenése általában véve nagyobb mértékű volt a

magasabb kiindulási HbA1c-értékekkel rendelkező betegeknél. A plazmalipidekre gyakorolt hatások általában semlegesek voltak. A linagliptin és metformin kombinációja mellett észlelt testtömegcsökkenés hasonló volt az önmagában alkalmazott metformin vagy placebo mellett észlelthez, és nem történt testtömegváltozás a kiinduláshoz képest az önmagában alkalmazott linagliptin-kezelés mellett. A hypoglykaemia gyakorisága hasonló volt az egyes kezelési csoportokban (placebo 1,4%, linagliptin 5 mg 0%, metformin 2,1% és linagliptin 2,5 mg plusz metformin naponta kétszer 1,4%). A naponta kétszer 2,5 mg linagliptin hatásosságát és biztonságosságát a naponta egyszer 5 mg-os dózissal szemben – a készítményt metforminnal kombinációban alkalmazva metformin-monoterápia mellett elégtelen glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél – egy kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban értékelték. A naponta egyszer 5 mg és a naponta kétszer 2,5 mg linagliptin-dózis a placebóhoz képest egymással összemérhető nagyságú (konfidenciaintervallum (CI): -0,07; 0,19), -0,80%-os (7,98%-os kiindulási értékről) és -0,74%-os (7,96%-os kiindulási értékről) szignifikáns HbA1c-szint-csökkenést eredményezett. Az észlelt hypoglykaemia-incidencia a linagliptinnel kezelt betegeknél hasonló volt a placebokezelés mellett észlelthez. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. Linagliptin kiegészítő kezelés, metformin és szulfanilurea kombinációs kezelés mellé adva Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az 5 mg linagliptin hatásosságát és biztonságosságát a placebóhoz képest olyan betegeknél, akiket metformin és szulfanilurea kombinációjával nem sikerült megfelelően kezelni. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (-0,62%-os változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 8,14%-os HbA1c-értékről. A linagliptin szignifikáns javulást eredményezett a < 7,0%-os HbA1c-célértéket elérő betegek arányában (31,2% linagliptin- versus 9,2% placebo-kezelés mellett), valamint az éhomi plazmaglükóz (FPG) vonatkozásában is, a placebóhoz viszonyított -12,7 mg/dl-es csökkenéssel. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. Linagliptin kiegészítő kezelés, metformin és empagliflozin kombinációs kezelés mellé adva A metforminnnal és empagliflozinnal (10 mg (n = 247) vagy 25 mg (n = 217)) nem megfelelően beállított betegeknél a, 24 hetes kiegészítő 5 mg-os linagliptin-kezelés mellett a HbA1c-szint-csökkenés korrigált középértéke a kiinduláshoz képest sorrendben -0,53% (ami szignifikáns különbség a hozzáadott placebóval szemben, ahol ez a csökkenés -0,32% (95%-os CI -0,52; -0,13), illetve -0,58% volt (ami szignifikáns különbség a hozzáadott placebóval szemben, ahol ez a csökkenés -0,47% (95%-os CI -0,66; -0,28) volt). A kiinduláskor HbA1c ≥ 7,0% értékkel rendelkező, és 5 mg linagliptinnel kezelt betegek statisztikailag jelentősen nagyobb hányada érte el a < 7%-os HbA1c-célértéket, mint a placebo csoport betegei. Linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva Egy 24 hetes placebokontrollos vizsgálatban értékelték a (naponta egyszer adott 5 mg) linagliptin hatásosságát és biztonságosságát inzulinnal kombinálva, metformin mellett vagy anélkül. Ebben a vizsgálatban a betegek 83%-a szedett metformint inzulinnal kombinációban. A linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva jelentősen javította a HbA1c-t ebben az alcsoportban, a kiinduláshoz képest (átlagos kiindulási HbA1c 8,28%) az illesztett átlagos változás -0,68% volt (CI: -0,78; -0,57) a metformin+inzulin kombinációhoz adott placebóhoz viszonyítva. A kiindulási értékekhez képest a testtömeg egyik csoportban sem változott jelentősen. A linagliptinre vonatkozó 24 hónapos adatok, metformin-kezelés kiegészítéseként, a glimepiriddel összehasonlítva Egy vizsgálatban, melyben az 5 mg dózisú linagliptin vagy (átlagosan 3 mg dózisú) glimepirid hozzáadott kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a metforminmonoterápia nem biztosított megfelelő glykaemiás kontrollt, a linagliptin-csoportban a HbA1c-szint átlagos változása -0,16% (átlagos kiindulási HbA1c-szint 7,69%), a glimepirid csoportban pedig -0,36% volt (átlagos kiindulási HbA1c-szint 7,69%), az átlagos kezelési különbség így 0,20% volt (97,5%-os CI: 0,09, 0,299). A hypoglykaemia incidenciája a linagliptin-csoportban (7,5%) szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a glimepirid-csoportban (36,1%). A linagliptinnel kezelt betegek a kiinduláshoz képest szignifikáns átlagos testtömegcsökkenést mutattak, míg a glimepiridet

kapó betegek testtömege szignifikánsan nőtt (-1,39 versus +1,29 kg). Linagliptin kiegészítő kezelés 2-es típusú diabetesben szenvedő idősek (70 éves vagy idősebb betegek) körében A 2-es típusú diabetesben szenvedő idős (70 éves vagy idősebb) betegeknek adott linagliptin kiegészítő kezelés hatékonyságát és biztonságosságát 24 hétig tartó, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban figyelték meg. A betegek háttérkezelésként metformint és/vagy szulfanilureát és/vagy inzulint kaptak. A beállítás azután vált lehetővé, hogy az első 12 hétben a háttérkezelésként adott antidiabetikus terápia adagjait állandó szinten tartották. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c-értéket (24 hét után a változás -0,64%-os a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 7,8%-os HbA1c-értékről. A linagliptin szignifikáns javulást mutatott az éhomi plazmaglükóz (FPG) vonatkozásában is a placebóhoz képest. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. Idős (70 éves vagy idősebb), 2-es típusú diabetesben szenvedő (n = 183), báziskezelésként metformint szedő és alapkezelésként inzulint adagoló betegek adatainak összesített elemzése során azt találták, hogy a linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva jelentősen javította a HbA1c-t; a kiinduláshoz képest az illesztett átlagos változás -0,81% volt (CI: -1,01; -0,61) a metformin plusz inzulin kombinációhoz adott placebóhoz viszonyítva (a kiindulási HbA1c-érték 8,13% volt). A linagliptin cardiovascularis rendszerre és veseműködésre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CARMELINA vizsgálat) A CARMELINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6979, 2-es típusú diabéteszben szenvedő, a kórtörténetben szereplő macrovascularis vagy vesebetegség miatt bizonyítottan emelkedett cardiovascularis kockázatú beteg vett részt, akiket 5 mg linagliptinnel (3494 fő) vagy placebóval (3485 fő) kezeltek a standard ellátás részeként a HbA1c, a cardiovascularis rendszer és a vesefunkciók kockázati tényezőinek regionális mértékeit megcélozva. A vizsgálati populáció 1211 betege (17,4%-a) 75 éves vagy idősebb volt és 4348 betege (62,3%) vesebetegségben szenvedett. A populáció 2 2 körülbelül 19%-ának volt 45 ml/perc/1,73 m vagy nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m értéknél kisebb az 2 eGFR értéke, és a populáció 28%-ának volt 30 ml/perc/1,73 m vagy annál nagyobb, de 2 2 45 ml/perc/1,73 m -nél kisebb eGFR értéke, és 15%-ának volt 30 ml/perc/1,73 m -nél kisebb eGFR értéke. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 8,0% volt. A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges cardiovascularis végpont non-inferioritását, amely a cardiovascularis halál vagy a nem halálos myocardialis infarctus (MI) vagy a nem halálos stroke (3P-MACE) első előfordulásának kompozit végpontja volt. A renalis kompozit végpontot vese eredetű halálozásként vagy tartós végstádiumú vesebetegségként vagy 40%-os vagy annál nagyobb mértékű eGFR-csökkenésként határozták meg. A 2,2 éves medián utánkövetés után a linagliptin a standard ellátás mellett alkalmazva nem növelte a major cardiovascularis események vagy a vesekimenetelű események kockázatát. A további végpontként definiált szívelégtelenség miatti kórházi felvétel rizikója nem növekedett azokhoz a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva, akik a standard ellátáshoz nem kaptak linagliptint (lásd 4. táblázat).

1. táblázat Cardiovascularis és renalis kimenenetelek a kezelési csoportok alapján a CARMELINA

vizsgálatban

Linagliptin 5 mg Placebo Relatív

hazárd

Alanyok Előfordulás/ Alanyok Előfordulás/ (95%-os CI) száma 1000 BÉ* száma 1000 BÉ* (%) (%) Betegek száma 3494 3485 Elsődleges cardiovascularis 434 57,7 420 56,3 1,02 kompozit (cardiovascularis halál, (12,4) (12,1) (0,89; 1,17)** nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke) Másodlagos renalis kompozit 327 48,9 306 46,6 1,04 (renalis eredetű halálozás, (9,4) (8,8) (0,89; 1,22) ESRD, azaz végstádiumú veseelégtelenség, vagy az eGFR 40%-os, tartós csökkenése) Összhalálozás 367 46,9 373 48,0 0,98 (10,5) (10,7) (0,84; 1,13) Cardiovascularis eredetű halál 255 32,6 264 34 0,96 (7,3) (7,6) (0,81; 1,14) Szívelégtelenség miatti kórházi 209 27,7 226 30,4 0,90 ellátás (6,0) (6,5) (0,74; 1,08)

• BÉ = betegév

** A non-inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a relatív hazárd 95%-os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb, mint 1,3. Az albuminuria progressziójának elemzése során (változás a normoalbuminuriától a mikro- vagy makroalbuminuriára vagy a mikroalbuminuriáról makroalbuminuriára) a becsült relatív hazárd 0,86 (95%-os CI: 0,78; 0,95) a linagliptinnél a placebóval szemben. A linagliptin cardiovascularis rendszerre gyakorolt hatásának biztonságossági vizsgálata (CAROLINA vizsgálat) A CAROLINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6033, 2-es típusú, korai diabéteszben szenvedő és emelkedett cardiovascularis kockázatú vagy bizonyítottan szövődményekkel rendelkező beteg vett részt, akiket 5 mg linagliptinnel (3023 fő) vagy 1-4 mg glimepiriddel kezeltek (3010 fő) a standard ellátás mellett (ideértve a háttérkezelésként adott metformint a betegek 83%-ánál), a cardiovascularis rendszer kockázati tényezőire és a HbA1c-re vonatkozó regionális standardoknak megfelelő célértékek elérése érdekében. A vizsgálati populáció átlagéletkora 64 év volt, és 2030 beteg (34%) volt 70 éves vagy idősebb. A vizsgálati populációból 2089 beteg (35%) élt cardiovascularis betegséggel és 1130 beteg (19%) élt vesekárosodással, amelyben az eGFR értéke a kiinduláskor 2 kevesebb mint 60 ml/perc/1,73 m volt. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 7,15% volt. A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja a non-inferioritást az elsődleges cardiovascularis végpont esetében, amely a cardiovascularis halál vagy a nem halálos myocardialis infarktus (MI) vagy a nem halálos stroke (3P-MACE) első előfordulásának összetett végpontja volt. A 6,25 éves medián utánkövetés után a szokásos ellátás mellett adott linagliptin a glimepiridhez képest nem növelte a major cardiovascularis események kockázatát (5. táblázat). Az eredmények konzisztensek voltak a metformint kapó és nem kapó betegeknél.

1. táblázat Major cardiovascularis események (MACE) és mortalitás a kezelési csoportok alapján

a CAROLINA vizsgálatban

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Relatív

hazárd

Alanyok Előfordulás/ Alanyok Előfordulás/ (95%-os CI) száma 1000 BÉ* száma 1000 BÉ* (%) (%) Betegek száma 3023 3010 Elsődleges cardiovascularis 356 20,7 362 21,2 0,98 kompozit (cardiovascularis halál, (11,8) (12,0) (0,84; 1,14)** nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke) Összhalálozás 308 16,8 336 18,4 0,91 (10,2) (11,2) (0,78; 1,06) Cardiovascularis eredetű halál 169 9,2 168 9,2 1,00 (5,6) (5,6) (0,81; 1,24) Szívelégtelenség miatti kórházi 112 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 felvétel (3,7) (0,92; 1,59)

• BÉ = betegév

** A non-inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a relatív hazárd 95%-os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb, mint 1,3. A teljes kezelési időszakban (a kezelés medián időtartama 5,9 év volt) a mérsékelt vagy súlyos hypoglykaemiát tapasztaló betegek aránya 6,5% volt a linagliptin-kezelés esetében és 30,9% a glimepirid-kezelés esetében, súlyos hypoglykaemia a linagliptint kapó betegek 0,3%-ánál, míg a glimepiridet kapó betegek 2,2%-ánál jelentkezett. Metformin A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat igazolta az intenzív vércukorszintkontroll hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diétás kezelés elégtelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta:

• a diabétesszel összefüggő bármilyen szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns

csökkenése a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév) az önmagában alkalmazott diétás kezeléshez képest (43,3 esemény/1000 betegév); p = 0,0023, valamint a kombinált szulfanilurea- és inzulin-monoterápia kezelési csoportokhoz képest (40,1 esemény/1000 betegév); p = 0,0034.

• a diabétesszel összefüggő bármely halálozás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése,

metformin-csoport: 7,5 esemény/1000 betegév, csak diétás kezelésben részesülők csoportja: 12,7 esemény/1000 betegév); p = 0,017.

• az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése, metformin-csoport:

13,5 esemény/1000 betegév, szemben a csak diétás kezelésben részesülők csoportjával: 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), valamint a kombinált szulfanilurea- és inzulin-monoterápia kezelési csoportokkal: 18,9 esemény/1000 betegév (p = 0,021).

• a myocardialis infarctus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése, metformin-csoport:

11 esemény/1000 betegév, csak diétás kezelésben részesülők csoportja: 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01). Gyermekek és serdülők A napi egyszeri 10 mg-os, szükség szerint 25 mg-ra emelhető dózisú empagliflozin és a napi egyszeri 5 mg-os linagliptin hatásosságát és biztonságosságát 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők bevonásával vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálatban (DINAMO) 26 héten keresztül, egy legfeljebb 52 hétre kiterjesztett kettős vak, aktív kezelésű biztonságossági időszakkal kiegészítve. A kiindulási átlagos HbA1c 8,03% volt. Az 5 mg linagliptinnel végzett kezelés nem mutatott

szignifikáns javulást a HbA1c értékében. 26 hét elteltével a linagliptin és a placebo közötti kezelési különbség -0,34% volt (95%-os CI -0,99; 0,30; p = 0,2935) a HbA1c változásának korrigált átlaga alapján. A HbA1c kiindulástól mért változásának korrigált átlaga 0,33% volt a linagliptinnel kezelt betegek esetében és 0,68% a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az egészséges egyéneken végzett bioekvivalencia vizsgálatok igazolták, hogy a Jentadueto (linagliptin/metformin-hidroklorid) kombinációs tabletta bioekvivalens a különálló tabletták formájában együtt alkalmazott linagliptin- és metformin-hidroklorid-kezeléssel. A 2,5/1000 mg dózisú Jentadueto étkezéskor történő alkalmazása során nem változott a linagliptinre vonatkozó teljes expozíció. Metformin-kezelés mellett az AUC nem változott, a metformin szérumcsúcskoncentrációja azonban 18%-kal csökkent étkezés közbeni alkalmazás esetén. A szérumcsúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő 2 órával későbbre csúszott metformin-kezelés mellett, étkezés utáni állapotban. Ezek a változások valószínűleg klinikailag nem jelentősek. Az alábbi megállapítások a Jentadueto egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik. Linagliptin A linagliptin farmakokinetikáját alaposan feltérképezték egészséges egyéneken és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeken is. 5 mg-os dózis egészséges önkénteseknek és betegeknek történő per os adását követően a linagliptin gyorsan felszívódott, a plazma-csúcskoncentráció (medián Tmax) a beadást követően 1,5 órával alakult ki. A linagliptin plazmakoncentrációja trifázisos módon csökken, a felezési idő hosszú (a linagliptin terminális felezési ideje több mint 100 óra), ez főként a linagliptin DPP-4-hez való telíthető, szoros kötődésével magyarázható, és nem járul hozzá a hatóanyag akkumulációjához. A linagliptin akkumulációjának effektív felezési ideje körülbelül 12 óra, ezt 5 mg linagliptin többszöri orális adásával határozták meg. Napi egyszer 5 mg linagliptin adását követően az egyensúlyi plazmakoncentráció a harmadik dózis után alakul ki. A linagliptin plazma-AUC-értéke az 5 mg-os dózisok adását követően körülbelül 33%-kal magasabb egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után. A linagliptin AUC-értékének egyénen belüli és egyének közötti variációs koefficiense nagyon kicsi (12,6% illetve 28,5%). A linagliptin DPP-4-hez való, koncentrációfüggő kötődése miatt a linagliptin farmakokinetikája a teljes expozíció tekintetében nem lineáris. Valójában a linagliptin teljes plazma- AUC-értéke a dózissal arányosnál kisebb mértékben nő, míg a nem kötött AUC hozzávetőleg a dózissal arányosan növekszik. A linagliptin farmakokinetikája általában hasonló volt egészséges személyeknél és 2-es típusú diabetesben szenvedőknél. Felszívódás A linagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 30%. Magas zsírtartalmú étel együttadása a linagliptinnel 2 órával megnyújtja a Cmax kialakulásához szükséges időt, és a Cmax-értékét 15%-kal csökkenti, de az AUC0-72h-ra kifejtett hatást nem figyeltek meg. Klinikailag releváns Cmax- és Tmax-változásra nem kell számítani, ezért a linagliptin bevehető étkezés közben és étkezéstől függetlenül is. Eloszlás A szöveti kötődés eredményeképpen az átlagos látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban egy 5 mg-os linagliptin-dózis intravénás adását követően egészséges egyéneknél körülbelül 1110 liter, amely arra utal, hogy a linagliptin nagymértékben megoszlik a szövetekben. A linagliptin plazmafehérje-kötődése koncentrációfüggő, mértéke az 1 nmol/l-nél észlelt 99%-ról ≥ 30 nmol/l esetén 75-89%-ra csökken, ami arra utal, hogy a DPP-4-kötődés a linagliptin növekvő koncentrációi esetén telíthető. Magas koncentrációk esetén, ahol a DPP-4 teljesen telített, a linagliptin 70-80%-a kötődik a DPP-4-től eltérő egyéb plazmafehérjékhez, így 20-30% található szabadon a plazmában. Biotranszformáció 14 10 mg [ C]linagliptin per os adását követően a radioaktivitás körülbelül 5%-a választódik ki a

vizelettel. A metabolizmus alárendelt szerepet játszik a linagliptin eliminációjában. Egyensúlyi állapotban a linagliptin relatív expozíciójának 13,3%-áért felelős fő metabolit farmakológiailag inaktívnak bizonyult, és így nem járul hozzá a linagliptin plazma-DPP-4-inhibitoros aktivitásához. Elimináció 14 A [ C]linagliptin egészséges egyéneknek történő per os adását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 85%-a ürült a széklettel (80%) vagy a vizelettel (5%) az adagolást követő 4 napon belül. A renalis clearance egyensúlyi állapotban körülbelül 70 ml/perc. Vesekárosodás Egyensúlyi állapotban a linagliptin-expozíció az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges vizsgálati személyekéhez. Közepesen súlyos vesekárosodásban az expozíció mérsékleten, körülbelül 1,7-szeresére nőtt a kontrollal összehasonlítva. Az expozíció a 2-es típusú diabetesben és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,4-szeresére nőtt a 2-es típusú diabeteses, normális vesefunkciójú betegekhez képest. A linagliptin AUC-jére vonatkozó, egyensúlyi állapoti előrejelzések szerint a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek expozíciója hasonló a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőkéhez. Mindezek mellett a linagliptin várhatóan nem eliminálódik a terápia szempontjából szignifikáns mértékben hemodialízissel vagy peritonealis dialízissel. A linagliptin dózisának módosítása vesekárosodás esetén nem szükséges, tehát a linagliptin alkalmazása tovább folytatható egy hatóanyagot tartalmazó tabletta formájában és ugyanolyan 5 mg-os napi összdózisban, ha a Jentadueto szedését a vesefunkció igazolt romlása miatt abba kell hagyni. Májkárosodás Több 5 mg-os linagliptin-dózis adását követően az (Child-Pugh osztályozás szerinti) enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a linagliptin átlagos AUC- és Cmax-értéke hasonló volt az egészséges illesztett kontrollszemélyekéhez. Testtömegindex (BMI) A testtömegindexnek nincs klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I-es és II-es fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. A forgalomba hozatalt 2 megelőző klinikai vizsgálatokat 40 kg/m -es BMI értékig végezték el. Nem A nemnek nincs klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I-es és II-es fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Idősek Az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I-es és II-es fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Idős vizsgálati alanyoknál (a 65-80 évesek korcsoportjában, a legidősebb beteg 78 éves volt) a linagliptin plazmakoncentrációi hasonlóak voltak a fiatalabb vizsgálati személyekéhez. A linagliptin mélyponti koncentrációit is vizsgálták 2-es típusú diabetesben szenvedő, idős (70 éves vagy idősebb) betegeknél, egy 24 hétig tartó, III-as fázisú klinikai vizsgálatban. A vizsgálat során mért linagliptin-koncentrációk azokban a tartományokban voltak, mint amelyeket korábban, fiatalabb 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél észleltek. Gyermekek és serdülők Egy II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban ≥ 10 – < 18 éves, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták 1 mg és 5 mg linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok konzisztensek voltak a felnőtt vizsgálati résztvevőknél megfigyeltekkel. Az 5 mg linagliptin jobbnak bizonyult az 1 mg-os hatáserősségnél a minimális DPP-4-gátlás tekintetében (72% versus 32%, p = 0,0050), valamint számszerűen nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c korrigált átlagos változásának értékét a

kiindulási értékhez képest (-0,63% versus -0,48%, nem szignifikáns). Az adatkészlet korlátozottsága miatt az eredményeket elővigyázatosan kell értelmezni. Egy III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták az 5 mg linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját (a HbA1c kiindulástól mért változásával). A megfigyelt expozíció-válasz összefüggés általánosságban összehasonlítható volt a gyermekgyógyászati és felnőtt betegek között, de a gyermekeknél kisebb becsült gyógyszerhatással. A linagliptin orális adagolása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. A mélyponti koncentrációk megfigyelt geometriai átlaga és az adagolás után 1,5 órával mért koncentrációk geometriai átlaga (a tmax körüli koncentrácónak felel meg) a steady state állapotnál 4,30 nmol/l, illetve 12,6 nmol/l voltak. A megfelelő plazmakoncentrációk felnőtt betegek esetében 6,04 nmol/l és 15,1 nmol/l voltak. Rassz Az etnikai származásnak nem volt nyilvánvaló hatása a linagliptin plazmakoncentrációira a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok összetett elemzése alapján, amelyek europid, hispán, afrikai és ázsiai származású betegeken készültek. Ezen kívül a linagliptin farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a japán, kínai és europid egészséges önkénteseken, valamint 2-es típusú diabeteses afroamerikai betegeken végzett, célzott I-es fázisú vizsgálatokban. Metformin Felszívódás A metformin orális adagjának alkalmazását követően a Tmax 2,5 óra múlva alakul ki. Egy 500 vagy 850 mg-os metformin-hidroklorid-tabletta abszolút biohasznosulása egészséges egyénekben hozzávetőleg 50-60%. Az orális adag alkalmazását követően a székletben fellelhető, fel nem szívódott frakció 20-30% volt. Az orális alkalmazást követően a metformin-hidroklorid felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin-hidroklorid felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A javasolt metformin-hidroklorid-dózisok és -adagolási sémák mellett az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül érhető el, és általában kevesebb mint 1 µg/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin-hidroklorid-plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml-es szintet. Táplálék hatására a metformin-hidroklorid felszívódása csökken, és időben némileg lelassul. 850 mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb plazma-csúcskoncentrációt, 25%-os AUC- (görbe alatti terület) csökkenést, és a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték meg. Ezen csökkenések klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin-hidroklorid bejut az erythrocytákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma-csúcskoncentráció, és hozzávetőleg ugyanabban az időben alakul ki. A vörösvértestek valószínűleg egy másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) a 63-276 l-es tartományban van. Biotranszformáció A metformin-hidroklorid változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél metabolit nem volt kimutatható. Elimináció A metformin-hidroklorid renalis-clearance-értéke > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubuláris szekréció útján eliminálódik. Az orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő körülbelül 6,5 óra. Károsodott vesefunkció esetén a renalis clearance a kreatininnel arányosan csökken, így az

eliminációs felezési idő megnövekszik, ami emelkedett metformin-hidroklorid-plazmaszinteket eredményez. Gyermekek és serdülők Egyetlen dózist alkalmazó vizsgálat: 500 mg metformin-hidroklorid egyszeri adását követően hasonló farmakokinetikai profil volt kimutatható beteg gyermekeknél, mint egészséges felnőtteknél. Többszöri dózist alkalmazó vizsgálat: az adatok egyetlen vizsgálat eredményeire korlátozódnak. Naponta kétszer 500 mg ismételt adagjainak beteg gyermekeken történő 7 napos alkalmazását követően a plazma-csúcskoncentráció (Cmax) és a szisztémás expozíció (AUC0-t) körülbelül 33%-kal és 40%-kal volt alacsonyabb azon diabeteses felnőttekhez képest, akik 14 napig kaptak naponta kétszer 500 mg-os ismételt dózisokat. Mivel a készítmény dózisát a glykaemiás kontroll alapján egyénileg titrálják, ezért ennek csak korlátozott klinikai jelentősége van.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Linagliptin plusz metformin Legfeljebb 13 hetes általános toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányokon linagliptin és metformin együttes alkalmazásával. A linagliptin és metformin között megfigyelt egyetlen interakció a testtömeggyarapodás csökkenése volt. Semmilyen egyéb, a linagliptin és metformin kombinációja által okozott additív toxicitást nem észleltek a humán expozíciónál 2-szer és 23-szor magasabb AUC-expozíciós szinteknél. Egy vemhes patkányokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálat a humán expozíciónál 4-szer és 30-szor magasabb AUC-expozíciós szinteknél nem mutatott ki a linagliptin és metformin együttes alkalmazásának tulajdonítható teratogén hatást. Linagliptin Egereken és patkányokon a humán expozíció 300-szorosánál nagyobb, ismételt linagliptin-dózisokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a toxicitás fő célszervei a máj, a vesék és a gastrointestinalis traktus voltak. A humán expozíció több mint 1500-szorosa esetén patkányokon a reproduktív szervekre, a pajzsmirigyre és a nyirokszervekre kifejtett hatásokat észleltek. Erős pszeudoallergiás reakciókat figyeltek meg kutyáknál közepes dózisok esetén, melyek olyan másodlagos cardiovascularis változásokat okoztak, amelyeket kutyára specifikusnak tartanak. A toxicitás célszervei a máj, a vesék, a gyomor, a reproduktív szervek, a thymus, a lép és a nyirokcsomók voltak makákómajmoknál a humán expozíció több mint 450-szerese esetén. A humán expozíció több mint 100-szorosa esetén a gyomorirritáció volt a legjelentősebb eltérés ezeknél a majmoknál. A linagliptin és fő metabolitja nem mutatott genotoxikus potenciált. Kétéves, per os kezelést alkalmazó, patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatokban karcinogenitásra utaló adatot nem találtak a patkányoknál és a hím egereknél. A kizárólag nőstény egereknél, a legmagasabb (a humán expozíciónál több mint 200-szor magasabb) dózisoknál észlelt, szignifikánsan magasabb incidenciával jelentkező malignus lymphomát humán szempontból nem tekintik relevánsnak (magyarázat: nem a kezeléssel függ össze, hanem a nagymértékben változó incidenciájú háttéreseményekkel). Ezen vizsgálatok alapján nincs humán karcinogenitási vonatkozás. A NOAEL-t (legnagyobb, káros hatással még nem járó dózis) a fertilitás, a korai embrionális fejlődés és a teratogenitás szempontjából patkányoknál a humán expozíció több mint 900-szorosaként határozták meg. A NOAEL az anyai, embrionális, magzati és utódokat érintő toxicitás szempontjából a humán expozíció 49-szerese volt patkányoknál. Nem figyeltek meg teratogén hatásokat nyulakon a humán expozíció 1000-szeresét meghaladó expozíció esetén sem. Nyulaknál az embryofoetalis toxicitás számított NOAEL értéke a humán expozíció 78-szorosa, az anyai toxicitás NOAEL értéke pedig a humán expozíció 2,1-szerese. Így a linagliptin a humán terápiás expozíció esetén valószínűleg nem befolyásolja a reprodukciót.

Metformin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Arginin Kopovidon Magnézium-sztearát Kukoricakeményítő Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta Filmbevonat Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Talkum Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Propilén-glikol Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmtabletta Filmbevonat Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Talkum Vörös vas-oxid (E172) Propilén-glikol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Buborékcsomagolás A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tartály A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

• Alumíniumfólia borításból és polivinil-klorid/poliklór-trifluor-etilén/polivinil-klorid alapú

formázó fóliából álló, adagonként perforált buborékcsomagolás 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 és 120 × 1 filmtablettával, dobozban, valamint 120 db (2 csomag 60 × 1), 180 db (2 csomag 90 × 1), 180 db (3 csomag 60 × 1) vagy 200 db (2 csomag 100 × 1) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

• Nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály műanyag csavaros kupakkal, zárófóliával (laminált

alumínium-poliészter fólia) és szilikagél nedvszívóval. 14, 60 vagy 180 db filmtablettát tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Jentadueto 2,5 mg/850 mg filmtabletta EU/1/12/780/001 (10 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/002 (14 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/003 (28 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/004 (30 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/005 (56 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/006 (60 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/007 (84 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/008 (90 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/009 (98 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/010 (100 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/011 (120 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/012 (14 filmtabletta, tartály) EU/1/12/780/013 (60 filmtabletta, tartály) EU/1/12/780/014 (180 filmtabletta, tartály) EU/1/12/780/029 (120 (2 × 60 × 1) filmtabletta) EU/1/12/780/030 (180 (2 × 90 × 1) filmtabletta) EU/1/12/780/031 (200 (2 × 100 × 1) filmtabletta) EU/1/12/780/035 (180 (3 × 60 × 1) filmtabletta) Jentadueto 2,5 mg/1000 mg filmtabletta EU/1/12/780/015 (10 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/016 (14 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/017 (28 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/018 (30 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/019 (56 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/020 (60 × 1 filmtabletta)

EU/1/12/780/021 (84 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/022 (90 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/023 (98 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/024 (100 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/025 (120 × 1 filmtabletta) EU/1/12/780/026 (14 filmtabletta, tartály) EU/1/12/780/027 (60 filmtabletta, tartály) EU/1/12/780/028 (180 filmtabletta, tartály) EU/1/12/780/032 (120 (2 × 60 × 1) filmtabletta) EU/1/12/780/033 (180 (2 × 90 × 1) filmtabletta) EU/1/12/780/034 (200 (2 × 100 × 1) filmtabletta) EU/1/12/780/036 (180 (3 × 60 × 1) filmtabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. március 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.