1. A GYÓGYSZER NEVE

g

JETREA 0,375 mg/0,y3 ml koncentrátum oldatos injekcióhoz

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

M r * inden injekciós üveg 0,375 mg okriplkazmint tartalmaz 0,3 ml oldatban (1,25 mg/ml). Ezáltal biztosítható az egyszeri adag, azazé 0,1 ml beadása, amely 0,125 mg okriplazmint tartalmaz.

sz

*A ít

z okriplazmin a humán plazmin csonkolt formájma, amelyet Pichia pastoris expressziós rendszerben, rekombináns DNS technológiával állítanak elő. é

n

A y

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA a

O m

ldatos injekció (injekció). b Tiszta és színtelen oldat. a

o

4 z

. KLINIKAI JELLEMZŐK a

4.1 Terápiás javallatok li

e

n

A JETREA felnőtteknél a vitreomacularis tractio (VMT) kezelésére javallott, ideértve a 400 mikron g

v e

agy annál kisebb átmérőjű macula lyukkal társult eseteket is (lásd 5.1 pont). d

é

4 ly

.2 Adagolás és alkalmazás e

A m

JETREA-t az intravitrealis injekciók beadásában jártas, szakképzett szemészorvosnak kell beadnia.

A e

vitreomacularis tractio (VMT) diagnózisához teljes klinikai képre van szükség, amelynek magában g kell foglalnia a kórtörténetet, a klinikai vizsgálatot és a jelenleg elfogadott diagnosztikai eszközökkel sz végzett vizsgálatot, úgymint az optikai koherencia tomográfiát (OTC). ű

n

A t

dagolás A JETREA 0,375 mg/0,3 ml koncentrátum oldatos injekcióhoz egy „már hígított” kiszerelés, további hígításra nincs szükség. A javasolt adag 0,125 mg 0,1 ml oldatban az érintett szembe intravitrealis injekcióban alkalmazva, egy alkalommal, egyszeri adagban. Minden injekciós üveg egyetlen alkalommal és egy szem kezelésére használható. A másik szem JETREA-val történő egyidejű vagy az első injekció beadását követő 7 napon belüli kezelése nem ajánlott, hogy megfigyelhető legyen a beadást követő változás, ideértve az injektált szem lehetséges látásromlását is Az ismételt alkalmazás ugyanabba a szembe nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Az injekció beadását követő megfigyelési útmutatásért lásd a 4.4 pontot. Különleges betegcsoportok Beszűkült vesefunkciók Beszűkült vesefunkciójú betegek esetében a JETREA-val nem végeztek szabványos vizsgálatokat. Beszűkült vesefunkciójú betegek esetében nem szükséges az adag módosítása vagy különleges megfontolások szem előtt tartása (lásd 5.2 pont). Beszűkült májfunkciók Beszűkült májfunkciójú betegek esetében a JETREA-val nem végeztek szabványos vizsgálatokat. Beszűkült májfunkciójú betegek esetében nem szükséges az adag módosítása vagy különleges megfontolások szem előtt tartása (lásd 5.2 pont).

I A

dősek Idősek körében véggeztek klinikai vizsgálatokat. Nem szükséges az adag módosítása.

y

G g

yermekek és serdülők y A JETREA-nak vitreomaculariss tzractio (VMT) esetében 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása, ideértve a 40e0 mikron vagy annál kisebb átmérőjű macula lyukkal társuló formáit is. A jelenleg rendelkezésre álrlók, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó adatok leírása az 5.1 pontban található. é

sz

A ít

z alkalmazás módja m Egyszeri használatra szolgáló injekciós üveg, kizárólag intravitrealis alkalmazásra.

n

A y

műtétet megelőzően a kezelést végző szemészorvos belátás a szerint antibiotikum tartalmú

s f

zemcsepp alkalmazható. o

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt a

A lo

z injekciót aszeptikus körülmények között kell beadni, ami magában foglalmja a sebészi kézfertőtlenítést, steril kesztyű viselését, steril kendő és steril szemhéjterpesztő (bvagy annak megfelelő eszköz) alkalmazását és a steril körülmények között elvégezhető paracentézis lehetaőségét (amennyiben szükséges). A szem körüli bőrt, a szemhéjat és a szem felszínét fertőtleníteni kell, val amhint az injekció beadása előtt megfelelő érzéstelenítést és széles spektrumú lokális mikrobaellenes kezelésot kell

a z

lkalmazni, a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően. a

Az üvegben összesen lévő 0,3 ml-ből csak 0,1 ml-t kell beadni. A felesleges mennyiséget beadást li megelőzően ki kell nyomni annak érdekében, hogy 0,1 ml-nyi egyszeri adag kerüljön beadásra, amely e 0,125 mg okriplazmint tartalmaz. A gyógyszer felhasználásához lásd a 6.6 pontot. g

e

Az injekciós tűt 3,5-4,0 mm-rel a limbus mögött kell bevezetni az üvegtesti tér közepe felé haladva, é

e ly

lkerülve a horizontális meridiánt. Ekkor kell beadni a 0,1 ml-es adagot az üvegtest középső részébe. e

4 m

.3 Ellenjavallatok

e

g

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni sz túlérzékenység. ű Aktív vagy feltételezett szem- vagy szemkörnyéki fertőzés. n

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az injekció beadását követő megfigyelés A JETREA kizárólag intravitrealis injekció formájában alkalmazandó. Az intravitrealis injekciókat összefüggésbe hozták intraocularis gyulladással/fertőzéssel, intraocularis vérzéssel és a megnövekedett intraocularis nyomással (IOP). Mindig megfelelő, aszeptikus injekciózási technikát kell alkalmazni. Az intravitrealis injekció beadását követően a betegeket meg kell figyelni az alábbi, de nem kizárólagos mellékhatások tekintetében: intraocularis gyulladás/fertőzés és az intraocularis nyomás emelkedése. A JETREA injekció alkalmazása után 60 percen belül az intraocularis nyomás átmeneti emelkedését tapasztalták, átmeneti vakságot és a látóideg perfúziós zavarát is beleértve. Az intraocularis nyomás emelkedésének megfigyelése az injekció alkalmazása után a látóidegfő perfúziójának azonnali ellenőrzéséből, illetve az injekció alkalmazását követő 30 percen belüli tonometriából állhat. Az injekciót követő 2. és 7. nap között az intraocularis gyulladás/fertőzés biomikroszkóppal értékelhető. A beteget tájékoztatni kell, hogy intraocularis gyulladásra/fertőzésre utaló tünetek, illetve bármilyen más látás- és szemtünet jelentkezése esetén haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvost. A fent említett események bármelyikének előfordulásakor a beteget a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.

Kétoldali kezelés z egyidejűleg m indkét szemben alkalmazott JETREA biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. Ezért a gmindkét szembe történő egyidejű alkalmazás nem javasolt.

y

I g

smételt alkalmazás y A JETREA ugyanazon szembesn vzaló ismételt alkalmazását nem vizsgálták megfelelően, ezért az nem javasolt. e

Nem, vagy csak korlátozott mennyiségű iénformációval rendelkező populáció

A s

JETREA-t az alábbi állapotokkal rendelkezző betegeknél nem vizsgálták: nagy átmérőjű

( ít

>400 mikron) macula lyuk, nagyfokú rövidlátás (>m8 dioptria szférikus korrekció vagy >28 mm tengelyhossz), aphakia, korábbi rhegmatogen retinalevéálás, a lencsefüggesztő rostok instabilitása, szemműtét vagy intraocularis injekció (a lézerkezelést is nbeleértve) a közelmúltban, proliferatív

r y

etinopathia diabetica, ischaemiás retinopathiák, a retinalis vé nák elzáródásai, időskori exsudatív

m f

aculadegeneráció (AMD) és üvegtesti vérzés. Ezen betegek eseotében a kezelés nem javasolt.

A nonproliferatív retinopathia diabeticában szenvedő betegek, illetve aa kórtörténetben szereplő uveitis

( lo

ideértve a fennálló súlyos gyulladást) vagy a szemet érintő, jelentős, sérülésm esetében korlátozottak a tapasztalatok. Ezen betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. b

a

Egyéb h Nem zárható ki a lencse szubluxatio vagy phacodonesis lehetősége. Ha ez előfordul, akkoor azt a

m z

egszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. A betegek megfelelő megfigyelésérae van

s t

zükség (lásd 4.8 és 5.3 pont). a

Az okriplazmin (különösen vitreomacularis adhesio feloldását kiváltó vagy a teljes üvegtest leválást e

n

[PVD] okozó) hatása kisebb mértékű azoknál a betegeknél, akik epiretinalis membránnal (ERM) vagy g

> e

1500 mikron átmérőjű VMA-val rendelkeznek (lásd 5.1 pont). d

é

A ly

z injekció beadását követő első héten jelentős látásélesség csökkenés alakulhat ki. A betegek e megfelelő megfigyelésére van szükség (lásd 4.8 pont).

m

A e

szemészeti vizsgálati eredmények a normálistól eltérőek lehetnek a JETREA alkalmazását g követően. Ideértve az optikai koherencia tomográfiát (OCT), az oftalmoszkópiát (fovealis reflex), a sz színlátás tesztet (Roth 28-hue) és a teljes területű ERG-t. Ezt figyelembe kell venni, amikor ezeket a ű vizsgálati eredményeket diagnózis felállítása vagy egyéb állapotok megfigyelése céljából végzik n

( t

lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabványos interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az okriplazmin szerin-proteáz aktivitással rendelkező fehérjebontó enzim, amely az intravitrealis injekció alkalmazása után néhány napig van jelen a szemben (lásd 5.2 pont). Más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása, időben egymáshoz közel, ugyanabban a szemben, befolyásolhatja mindkét gyógyszer aktivitását, ezért nem javasolt. Nem áll rendelkezése klinikai adat az okriplazmin és VEGF-inhibitorok egyidejű alkalmazására vonatkozólag, ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt. Szisztémás interakciók nem várhatók.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A JETREA terhes nőknél való alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek. Az intravitrealis injekció után a JETREA

szisztémás expozíciója várhatóan nagyon alacsony. Terhesség alatt a JETREA csak akkor

a A

lkalmazható, ha a klinikai előny meghaladja a potenciális kockázatokat.

g

S y

zoptatás ó

N g

em ismert, hogy a JETREAy kiválasztódik-e az anyatejbe. Szoptatás alatt a JETREA csak akkor alkalmazható, ha a klinikai előnyz meghaladja a potenciális kockázatokat.

e

Termékenység rk A JETREA termékenységre gyakorolt hatéásáról nem állnak rendelkezésre adatok.

sz

4 ít

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshmez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

é

A JETREA intravitrealis injekciója közepes mértékben bnefolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

k y

ezeléséhez szükséges képességeket a lehetséges átmeneti látá szavarok következtében (lásd 4.8. pont).

E f

zekben az esetekben a betegeknek a látászavarok megszűnéséigo nem javasolt a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése. rg

a

4 lo

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások m

A biztonságossági profil összefoglalása a Beavatkozással járó klinikai vizsgálatokban több mint 1400 beteget kezeltek a javasol th 0,125 mg JETREA adaggal. o

A t

z összes mellékhatás a szemet érintette. Három klinikai vizsgálatban, melyeknek a követési idejea 6 hónap (a TG-MV-006 és TG-MV-007) és 24 hónap (TG-MV-014) közé esett, a leggyakrabban li jelentett mellékhatások az úszó üvegtesti homály, szemfájdalom, photopsia, chromatopsia, valamint az e

n

injekciózásból adódó kötőhártyavérzés voltak. A mellékhatások többsége az injekció utáni első héten g

b e

elül jelentkezett. Ezek a hatások túlnyomórészt nem voltak súlyosak, enyhe, legfeljebb közepes d intenzitásúak voltak, és 2-3 hét alatt megszűntek. A speciális eseményekről, mint például a é

c ly

hromatopsia és ERG eltérések, részletes információ az „A kiválasztott mellékhatások leírása” rész e vonatkozó bekezdésében olvasható.

m

A e

klinikailag leginkább releváns mellékhatások között volt az átmeneti vakság, retinaszakadás, g retinaleválás, lencse szubluxatio és a macula lyuk állapotának romlása. sz

A mellékhatások táblázatos listája n

A t

következő táblázat a klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba kerülést követően a kezelt szemben tapasztalt mellékhatásokat foglalja össze. Az ellenoldali szemnél vagy bilaterálisan észlelt szemészeti tünetek is jelentésre kerültek. Az injekciós eljárással vagy a JETREA-val ok-okozati összefüggésben lévő mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozás és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szembetegségek Nagyon gyakori * és szemészeti Üvegtesti homályok, szemfájdalom, kötőhártyavérzés, chromatopsia tünetek Gyakori

• 1) 2)

Csökkent látásélesség , látásromlás , látótér kiesés ,homályos látás, retina * vérzés, üvegtesti bevérzés,macula lyuk , maculadegeneráció, retina degeneráció,

1. 4)

macula oedema , retina oedema , retinalis pigment epithelopathia, metamorphopsia, kötőhártya oedema, szemhéj oedema, üvegtest gyulladás, sejtek

az elülső csarnokban, elülső csarnoki „flare”, iritis, photopsia, a kötőhártya

A v

érbősége, ocularis hyperaemia, üvegtest leválás, , szemirritáció, száraz szem, ideygentest érzése a szemben, szemviszketés, kellemetlen érzés a szemben, photoóphobia, fokozott könnyképződés

g

y

Nem gyakorsi z

• *5) *5)

Átmeneti vakságe, lencse subluxatio , retinaszakadás , retinaleválás , éjszakai vakság, károsodottr pkupillareflex, diplopia, hyphaema, miosis, eltérő méretű pupillák, cornea abrasiéo, gyulladás az elülső csarnokban, szemgyulladás,

s

kötőhártya irritáció zí Laboratóriumi Nagyon gyakori tm

• †

és egyéb Kóros retinogram , kóros színlátás évizsgálati eredmény vizsgálatok n

e y

redményei Gyakori

M fo

egnövekedett intraocularis nyomás,kóros maculareflex, kóros optikai

* r

koherencia tomográfiás eredmény (OCT) g

• a

lásd az “A kiválasztott mellékhatások leírása” részt l

1. o

beleértve a homályos látást is m 2) beleértve a scotomát is b 3) beleértve a cystoid macular oedemát is a 4) beleértve a szubretinalis folyadékot is h

1. o

a vitrectomiát megelőzően jelentkezett események z † a a Roth 28-hue színlátás tesztet alkalmazva. Lásd még a 4.4 pontot. t

a

A li

kiválasztott mellékhatások leírása

C e

sökkent látásélesség n A placebo kontrollos, pivotális, III fázisú vizsgálatokban (TG-MV-006 és TG-MV-007) a g

J e

ETREA-val kezelt betegek 7,7%-ánál, a placebóval kezelt betegek 1,6%-ánál a legjobb, korrigált d látásélesség (BCVA) esetében ≥ 2-sornyi (≥ 10 ETDRS betű) akut, csökkenés alakult ki az injekció é

b ly

eadását követő első héten a nélkül, hogy bármilyen egyéb magyarázat lenne a változásra. A e látásélesség-csökkenés a JETREA-val kezelt betegek többségénél (80,6%) visszaállt a vizsgálatok m végére, de volt néhány beteg, akiknél nem múlt el a probléma a vitrectomiás kezelés ellenére sem. A e tünetek megszűnéséhez szükséges medián időtartam 22 nap volt. g A TG-MV-014 vizsgálatban a JETREA-val kezelt betegek 2,8%-ánál, az álkezelést kapók 1,4%-ánál a sz legjobb korrigált látásélesség (BCVA) ≥ 2-sornyi akut csökkenése alakult ki az injekció utáni első ű

h n

éten. Abból a 4, JETREA-val kezelt betegből, akiknél akut látásélesség-csökkenés jelentkezett, 3-nál t a tünetek megszűntek a vitrectomiát követően. A megfigyelésre vonatkozó javaslatokat lásd a 4.4 pont pontot. Chromatopsia (beleértve a dyschromatopsiát és a kóros színlátás vizsgálati eredményeket is) A színlátási zavarok (beleértve a sárgalátást és a kóros Roth 28-hue színlátás vizsgálat eredményeket is) a JETREA-val kezelt betegeknél nagyon gyakori mellékhatásként jelentették. Ezen események többsége nem volt súlyos, enyhe volt és általában spontán megszűnt. A tünetek megszűnéséhez szükséges medián időtartam 3 hónap volt. Kóros retinogram Az elektroretinográfiás (ERG) elváltozásokat (a és b hullám amplitúdó csökkenést) a JETREA-val kezelt betegek esetében nagyon gyakori mellékhatásként jelentették; az esetek többségében látáskárosodást és chromatopsiát is jelentettek. A TG-MV-014 vizsgálatban a JETREA-val kezelt betegek egy része, 40 betegERG vizsgálaton esett át. A 40-ből 16 betegnél ERG elváltozásokat tapasztaltak, melyek a többségüknél később megszűntek (a 16-ból 13-nál). A tünetek megszűnéséhez szükséges medián időtartam 6 hónap volt. A látásélesség szempontjából az ERG elváltozások nem jósoltak negatív kimenetelt, a látásélesség a kiindulási értékekhez képest javult vagy szinten tartható volt a 16-ból 15 betegnél.

Retinasérülések (szakadások és leválás) placebo-kontro llos, pivotális, III. fázisú vizsgálatokban (TG-MV-006 és TG-MV-007) retinasérüléseket (sgzakadást és leválást) a JETREA-val kezelt betegek 1,9%-ánál, illetve a placebóval

k y

ezelt betegek 4,3%-ánáól jelentettek. Ezen események nagy része a vitrectomia ideje alatt vagy azt

k g

övetően jelentkezett, mindkyét csoportban. A vitrectomia előtt bekövetkezett retinaleválás előfordulása 0,4% volt a JETREsAz csoportban, és nem fordult elő a placebo csoportban; míg a vitrectomia előtt bekövetkezett retineaszakadás előfordulási gyakorisága (leválás nélkül) 0,2% volt a JETREA, és 0,5% volt a placebo csoprokrtban. A TG-MV-014 vizsgálatban a JETREA-véal kezelt betegek 1,4%-ánál, míg az álkezelést kapók

6 s

,8%-ánál jelentettek retinaszakadást. A retinazleválás előfordulási gyakorisága mindkét karon 1,4%

v ít

olt. Az álkezelést kapó csoportban a vitrectomia emlőtt nem volt semmilyen esemény. A JETREA-val kezelt csoportban 1 betegnél (0,7%) alakult ki retinaszéakadás és retinaleválás az injekciót követő 0. és

1. nap között. n

y

Macula lyuk o A placebo-kontrollos, pivotális, III. fázisú vizsgálatokban (TG-MVr-0g06 és TG-MV-007) a JETREA-val kezelt betegek 6,7%-ánál, míg a placebóval kezelt betegeak 9,6%-ánál jelentettek macula

l lo

yukkal kapcsolatos eseményeket (beleértve annak újonnan történő kialakulámsát vagy a súlyosbodását) a 6. hónapban. b A TG-MV-014 vizsgálatban a JETREA-val kezelt betegek 15,8%-ánál, míg az álkeazelést kapók 13,5%-ánál jelentettek macula lyukkal kapcsolatos eseményeket (beleértve annak újo nnhan történő kialakulását vagy a súlyosbodását) a 24. hónapban. o

A z

teljes vastagságú macula lyuk korai progressziójának aránya (az injekciót követő 7. napig) aa RPE

( t

retina pigment epithelium) szintje magasabb volt a JETREA-val kezelt betegeknél, mint az álkezaelést kapóknál és a placebo csoportnál. A progresszió aránya viszont az álkezelést kapóknál és a placebo li csoportnál magasabb volt 6 hónap után, mint a JETREA-val kezelteknél. A macula lyuk bármilyen e

n

jelenléte vagy progressziója a szokásos gyakorlat szerint kezelendő. g

e

Lencse subluxatio / phacodonesis é

A ly

felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során egy esetben jelentettek lencse subluxatiót / e phacodonesist, amely valószínűleg a JETREA kezeléssel áll összefüggésben. Egy - a JETREA

v m

itrectomiában való kiegészítő szerepét vizsgáló - gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat során az

e e

gyik subluxatiós esetet koraszülött csecsemőnél jelentették, aki egyetlen, 0,175 mg-os JETREA g injekciót kapott. A tervezett klinikai koncentrációt meghaladó okriplazmin koncentrációknál sz 3 állatfajban figyeltek meg lencse subluxatiót (lásd 5.3. pont). ű

n

A t

z okriplazmin fehérjebontó aktivitására, a preklinikai és klinikai tapasztalatokra alapozva a lencse subluxatio vagy a phacodonesis lehetőségét nem lehet kizárni. Ha ez előfordul, akkor azt a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Kóros optikai koherencia tomográfia A TG-MV-014 vizsgálatban a vizsgálat kezdetén nagyon gyakori volt a centrális területeken az inkomplett belső szegmens/külső szegmens sáv (IS/OS), amit ellipszoid zónának is neveznek (65,8% a JETREA-val kezelt betegeknél és 62,2% az álkezelést kapóknál). Ugyanakkor a kezelés után a JETREA-val kezeltek csoportjának nagyobb hányadánál változott a kiinduláskor érintetlen IS/OS sáv nem teljesre a centrális területeken az álkezelést kapó betegekhez képest (7,7% JETREA, 2,8% álkezelést kapó a 28. napon). A betegek 10%-ánál a centrális területen kívül az IS/OS sáv rendellenes aspektusait lehetett megfigyelni a JETREA hatására. Beavatkozással nem járó és forgalomba hozatal utáni vizsgálatokból származó jelentésekben jelezték az ellipszoid zóna szakadását a centrális területeken belül és kívül is. Az esetek többségében 6 hónapon belül gyógyulás következett be. Ezekkel az eseményekkel összefüggésben a szubretinalis folyadékot, valamint károsodott fotoreceptor funkció okozta panaszokat és tüneteket is jelentettek, beleértve a látásélesség (egyes esetekben súlyos) csökkenését is. A megfigyelésre vonatkozó javaslatokat lásd a 4.4 pont alatt. A rutin megfigyelés az összes fenti esetben javasolt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése gyógyszer enge délyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze anngak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k y

ísérni. Az egészségügyói szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

h g

atóság részére az V. függeléykben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

sz

4.9 Túladagolás e

A JETREA túladagolásának hatásait illetőé klinikai adatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Egyetlen

v s

életlenül bekövetkezett, 0,250 mg okriplazmzinnal (az ajánlott adag kétszeresével) történt túladagolási

e ít

setet jelentettek. A beteg a kiindulási értékéhez kémpest 21 ETDRS betűnyi BCVA romlást mutatott, amely a vizsgálat végén visszatért a kiindulási értéktőlé számított 9 betűs különbségre. A betegnél ugyanakkor enyhe kötőhártya hiperémia, szemgyulladás nés miózis lépett fel, amelyek kortikoszteroid

s y

zemcseppek hatására megszűntek.

Túladagolás esetén szoros megfigyelés javasolt. Ha mellékhatás lépr gfel, azt a megszokott orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. a

m

5 b

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK a

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok o

F t

armakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, Egyéb szemészeti anyagok, ATC kód: S01XAa22.

Hatásmechanizmus e

n

Az okriplazmin fehérjebontó aktivitással rendelkezik az üvegtest és vitreoretinalis felszín (VRI) g

f e

ehérjéinek komponenseivel szemben (pl. laminin, fibronektin és kollagén), amely feloldani hivatott az d abnormális vitreomacularis adhesioért (VMA) felelős fehérjemátrixot. A vitreoretinalis felszín é

m ly

aculáris területén a fehérje komponensek szoros kötődése hozzájárul a vitreomacularis tractióhoz e (VMT), amely látásromlást és/vagy macula lyukakat eredményez.

m

Klinikai hatásosság és biztonságosság g A JETREA klinikai hatásosságát és biztonságosságát a vitreomacularis tractio (VMT) kezelésében sz 3 kettős-vak vizsgálatban vizsgálták.tractio ű

n

T t

G-MV_006 és TG-MV-007 vizsgálatok A JETREA hatásosságát 2 pivotális, multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebo-kontrollos, 6 hónapig tartó vizsgálatban igazolták VMT-ben szenvedő betegeknél. A két vizsgálatban összesen 652 beteget (JETREA 464, placebo 188) randomizáltak. Mindkét pivotális vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél a VMA feloldódott a 28. napra (elsődleges végpont), szignifikánsan (p≤0,003) magasabb volt a JETREA csoportban, mint a placebo csoportban. Mindkét vizsgálatban a 6 hónap során a különbség folyamatosan megtartotta statisztikailag szignifikáns jellegét (p≤0,024). Az integrált adatokat tekintve, a JETREA csoport 26,5%-ánál, míg a placebo csoport 10,1%-ánál sikerült elérni a 28. napra a VMA feloldódását (p<0,001). A különbség a 7. naptól a 6. hónapig fennmaradt (1. ábra).

1. ábra: A VMA feloldódásának százalékos megoszlása 180 napot (6 hónapot) bezáróan

(A

TG- MV-006, TG-MV-007 és integrált adatok)

g

35% y A ó T VMA feloldódás %-os aránya g G-MV-006 JETREA 30% y

sz

e TG-MV-007 25% r JETREA

k

é Kombinált 20% s J z ETREA

1 ít

5% m TG-MV-006 é Placebo

10% n y TG-MV-007 f Placebo 5% o

r K

g ombinált 0 a Placebo

% l

7 14 28 90 o180

A m

zinjekcióbeadásautánelteltnapokszáma b

A a

zinjekcióbeadásautánimindennapotfigyelembe véve, a TG-MV-006 -nélp≤0,024, a TG-MV-007-nél p≤0,009, p<0,001 azintegrált adatokesetében h

o

A kiindulási időpontban ERM nélküli betegeknél nagyobb valószínűséggel oldódott fel a VMA ta

1. napon, szemben azokkal, akiknél a kiindulási időpontban fennállt az ERM. Az integrált adatokaat

t li

ekintve, a VMA feloldódás aránya a 28. napon magasabb volt a JETREA-val kezelt betegek esetében , e a placebo csoporthoz képest, mind az ERM nélküli (37,4% vs. 14,3%, p<0,001), mind az ERM-mel n rendelkező (8,7% vs. 1,5%, p=0,046) alcsoportokban. g

e

A kiindulási időpontban kisebb VMA átmérővel (≤ 1500 mikron) rendelkező betegek esetében é

n ly

agyobb valószínűséggel oldódott meg a VMA a 28. napon, a > 1500 mikron átmérővel rendelkező e betegekhez képest. Az integrált adatokat tekintve, a VMA feloldódás aránya a 28. napon magasabb m volt a JETREA-val kezelt betegek esetében a placebo csoporthoz képest, mind a kiindulási időpontban e ≤ 1500 mikron méretű VMA-val (34,7% vs. 14,6%, p<0,001), mind a kiindulási időpontban g > 1500 mikron méretű VMA-val rendelkező alcsoportokban. sz

A n

z integrált adatok szerint a JETREA- és a placebo-csoportban a vizsgálat megkezdésekor a JETREA- t val és placebóval kezelt betegek közül sorrendben 464 beteg közül 106 (22,8%), illetve 188 beteg közül 47 (25%) betegnél volt jelen a teljes vastagságú macula lyuk. Ezek közül a 28. napra vitrectomia nélküli FTMH záródást elért betegek aránya magasabb volt a JETREA csoportban, mint a placebo csoportban (sorrendben 40,6%, illetve 10,6%; p<0,001). A különbség a klinikai vizsgálatok végéig megmaradt. A JETREA-val kezelt betegek szignifikánsan magasabb százalékában tapasztaltak teljes hátsó üvegtest-leválást a 28. napon, mint a placebóval kezelt betegeknél (integrált adatok: 13,4%, illetve 3,7%; p<0,001). A vizsgálatok során a vizsgálatvezető belátása szerint végezhetett vitrectomiát. A placebóval kezelt betegekkel szemben a JETREA-val kezelt betegek esetében kisebb valószínűséggel volt szükség vitrectomiára a vizsgálat befejezéséig (6. hónap) (integrált adatok: 17,7%, illetve 26,6%; p=0,016). A JETREA-val kezelt betegeknél nagyobb arányban következett be ≥2 vagy ≥3 sornyi javulás a BCVA-ban (vitrectomiától függetlenül) a 6. hónapban (28,0% és 12,3%), a placebóval kezelt betegekhez képest (17,1% és 6,4%) (p=0,003, illetve p=0,024). Szintén a BCVA-ban ≥ 2 or ≥ 3 sornyi javulást elérő, vitrectomia nélküli betegek aránya a 6. hónapban a JETREA-nak kedvezett (23,7% vs. 11,2%, p<0,001, ≥ 2 sornyi javulást tekintve; és 9,7% vs. 3,7%, p=0,008 ≥ 3 sornyi javulást tekintve).

A National Eye Institute Vizuális Felmérő Kérdőív (VFQ-25) integrált elemzésében a JETREA

s A

zámszerű különb séggel kedvezőbbnek mutatkozott a placebóval szemben minden alskála pontszámban, akárcgsak az összpontszámban. Az általános látást felmérő alskála pontszámban a

k y

ülönbség statisztikailagó jelentős volt (6,1 JETREA ill. 2,1 placebo, p=0,024).

g

y

TG-MV-014 vizsgálat sz A JETREA hatásossága további aláetámasztást nyert egy randomizált, kettős-vak, álkezeléssel kontrollált, 24 hónapig tartó vizsgálatrbakn, amit olyan betegeken végeztek, akiknél VMT alakult ki az első engedély jóváhagyása óta. Összesen é220 beteget randomizáltak (146 JETREA-val kezelt,

7 s

4 álkezelést kapó) ebben a vizsgálatban. z

m

Azoknak a betegeknek az aránya, akik a 28. napig (elséődleges cél) meggyógyultak a VMA tekintetében, 41,7% volt a JETREA csoportban, míg 6,2%n az álkezelést kapó csoportban (p<0,001).

E y

z a hatás az idő előrehaladtával megmaradt, és a VMA tekin tetében gyógyultak aránya konzisztensen

m f

agasabb volt a JETREA csoportban az álkezelést kapókhoz képoest minden kontroll vizsgálat alkalmával az injekciót követően. rg

a

E lo

bben a vizsgálatban a vizsgálat megkezdésekor 145 beteg közül 50 (34,5%)m és 73 beteg közül 26 (35,6%) betegnél (rendre a JETREA-val kezeltek és az álkezelést kapók) voltb jelen a teljes vastagságú macula lyuk (FTMH). Ezek közül a JETREA-val kezeltek 30%-ánál és aaz álkezelést kapók 15,4%-ánál észlelték a FTMH nem sebészeti záródását a 24. hónapban. A harmadik h óhnapban mindenkinél ugyanez az eredmény volt megfigyelhető. o

A t

vitrectomiás kezelésen átesett betegek aránya minden felülvizsgálatkor alacsonyabb volt a JETRaEA csoportban, mint az álkezelést kapó csoportban. A 24. hónapban az arányok rendre a következők li voltak: 48/145 (33,3%) és 32/73 (43%). A vitrectomiás kezelés leggyakoribb indoka az FMTH volt (a e

n

JETREA-val kezelteknél 24,8% és 23,3% az álkezelést kapóknál). Azoknak a betegeknek az aránya, g

a e

kiknél VMA/VMT esemény miatt volt szükség vitrectomiás beavatkozásra, 8,3% volt a JETREA d csoportban, és 19,2% az álkezelést kapó csoportban. é

A e

zoknak a betegeknek a hányada, akiknél a 6. hónapra ≥ 2 vagy ≥ 3 sornyi BCVA alakult ki a

v m

itrectomiától függetlenül, enyhén magasabb volt a JETREA csoportban (36,2%, 18,6%), mint az

á e

lkezelést kapóknál (28,6%, 13,1%). A 24. hónapra a kiindulási értékhez képest ≥ 2 sornyi BCVA g javulást tapasztaló betegek aránya magasabb volt a JETREA csoportban, mint az álkezelést kapóknál sz (50,5% szemben a 39,1%-kal). A kiindulási értékekhez képes ≥3 sornyi fejlődést mutató betegek ű hányada csak a JETREA csoportban volt magasabb azokhoz képest, akiknél a kiinduláskor nem volt n

F t

TMH (23,4% szemben a 12,8%-kal). A ≥ 2 vagy ≥ 3 sornyi javulás BCVA esetében vitrectomiás beavatkozás nélkül jobb eredményeket mutatott a JETREA esetében, mint az álkezelést kapóknál a

1. hónapban. (rendre 26,8%, 14,0%, szemben a 15,62%, 6,2%-kal), és a 24. hónapban (rendre 31,9%,

16,8% szemben a 11,7%, 4,1%-kal). A JETREA-val kezelt betegek egy nagyobb csoportja a VFQ-25 összetett és alskála eredményei a ≥ 5 pontos javulását mutatott a vitrectomiától függetlenül, minden kontroll látogatás alkalmával. A

1. hónapban a JETREA-val kezelt betegek 51,4%-a mutatott ≥ 5 pontos javulást a VFQ-25 összetett

skála szerint, szemben az álkezelést kapó betegek 20,1%-ával. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a JETREA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vitreomacularis tractio (VMT) kezelésének terén, a 400 mikron vagy annál kisebb átmérőjű macula lyuk érintettsége esetében is (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az okriplazmin hatásosságát és biztonságosságát vitrectomia előtt álló gyermekeknél a TG-MV-009 vizsgálatban vizsgálták. A tervezett vitrectomia elkezdése előtt 30-60 perccel 0,175 mg (a javasolt adag feletti mennyiség) egyszeri intravitrealis injekciót vagy placebót injekcióztak az üvegtest középső részébe a 0-16 éves gyermekek esetén 24 szembe. A vitrectomia szükségességének fő oka a retinaleválás és a retinopathia prematurorum volt. Az okriplazminnal való kezelés során nem volt

kimutatható hatás a hátsó üvegtesti leválás gyakoriságára, az üvegtesti cseppfolyósítás mértékére, a

r A

etina közvetlenül a műtét utáni visszatapadásának gyakoriságára, a proliferatív vitreoretinopathia kialakulására vagy gretinopathia prematurorum stádiumára. A TG-MV-009 vizsgálatban megfigyelt

e y

redmények a biztonságóosság tekintetében megegyeznek a JETREA ismert biztonságossági

p g

rofiljával. Ennek a vizsgálaytnak az eredményei alapján gyermekeknél a vitrectomia mellé kiegészítő JETREA kezelés az üvegtest lesvázlás és eltávolítás elősegítésére nem javasolt.

e

Etnikai csoportok rk A kaukázusitól eltérő etnikai csoportokbaé tartozó betegekkel kapcsolatban korlátozott mennyiségű

t s

apasztalat áll rendelkezésre. z

m

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok é

n

I y

ntravitrealis alkalmazást követően az üvegtest okriplazmin sz intje gyorsan csökken. Egy, a

v f

itrectomiára előjegyzett betegek körében végzett klinikai vizsgáolat során, amelyben a betegek (az üvegtest elméleti, 29 µg/ml kezdő koncentrációjának megfelelő) 0,r12g5 mg JETREA-t kaptak, az átlagos okriplazmin aktivitás az elméleti kezdő koncentráció 9%-a volta az injekció beadását követően

2 lo

-4 óra elteltével, illetve a mérhetőség alsó határa alatt volt a 7. napon. m

Az alkalmazott alacsony dózis (0,125 mg) miatt nem várható, hogy az intravitrealisa beadást követően az okriplazmin mérhető mennyiségben lenne jelen a szisztémás keringésben. h

o

I z

ntravénás alkalmazás esetén az okriplazmin belép az endogén fehérjék lebomlásának folyamaatába,

a t

melyen keresztül az α2-antiplazmin vagy α2-makroglobulin proteáz inhibitorral való kölcsönhatásaa révén gyorsan inaktiválódik. Az inaktív okriplazmin/α2-antiplasmin komplexum néhány órás felezéslii idővel (t ) ürül ki a keringésből. e 1/2

g

B e

eszűkült vesefunkciók d Mivel intravitrealis alkalmazást követően a várható szisztémás expozíció nagyon alacsony, az é

o ly

kriplazmin farmakokinetikáját beszűkült vesefunkciójú betegekben nem vizsgálták. e

B m

eszűkült májfunkciók

M e

ivel intravitrealis alkalmazást követően a várható szisztémás expozíció nagyon alacsony, az g okriplazmin farmakokinetikáját beszűkült májfunkciójú betegekben nem vizsgálták. sz

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei n

Az okriplazmin intravitrealis toxicitását nyulakban, majmokban és törpemalacokban vizsgálták. Az okriplazmin gyulladásos választ és átmeneti ERG elváltozásokat idézett elő nyulakban és majmokban, míg törpemalacokban nem volt megfigyelhető gyulladás vagy ERG elváltozás. Nyulakban és majmokban az üvegtest sejtes beszűrődése idővel megoldódni látszott. Majmokban szemenként 125 µg (68 µg/ml üvegtest) alkalmazása után az ERG az 55. napot követően teljességgel helyreállt. 41 µg/ml-os vagy ennél nagyobb (a 29 µg/ml-es tervezett klinikai koncentráció fölötti) okriplazmin koncentrációnál mind a 3 fajnál lencse subluxatiót figyeltek meg. Ez hatás valószínűleg az adagolással függ össze, és azt mindegyik, egynél többször intravitrealis okriplazmint kapott állatban megfigyelték. Nyulakban és majmokban intraocularis vérzéssel összefüggő patológiás elváltozásokat figyeltek meg. Még tisztázatlan, hogy ez a vérzés magával az injekciózási procedúrával vagy az okriplazmin alkalmazásával kapcsolatos-e. Az okriplazmin intravitrealis alkalmazását követően szisztémás toxicitást nem figyeltek meg. Az okriplazmin szisztémás toxicitását patkányban és kutyában is vizsgálták. 10 mg/kg intravénás alkalmazását általánosságban a patkányok és a kutyák is jól tolerálták, függetlenül attól, hogy egyszeri vagy ismételt dózist alkalmaztak-e. Karcinogenitási, mutagenitási vagy reprodukcióra, és fejlődésre kifejtett toxicitási adatok nem állnak rendelkezésre.

6 A

. GYÓGYSZ ERÉSZETI JELLEMZŐK

g

6 y

.1 Segédanyagok feólsorolása

g

y

Nátrium-klorid (NaCl) sz Mannit e Citromsav rk Nátrium-hidroxid (NaOH) (pH beállításhoéz)

S s

ósav (HCl) (pH beállításhoz) z

I ít

njekcióhoz való víz m

é

6.2 Inkompatibilitások n

y

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keveorhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam a

3 m

év fagyasztva történő tárolás esetén (-20 °C ± 5 °C). b

a

Felengedés után h A bontatlan injekciós üveg az eredeti csomagolásban, fénytől védve, hűtőszekrényben (2 o°C és 8 °C

k z

özött), legfeljebb 1 hétig tárolható. Az új, beadás előtti lejárati időt a hűtőszekrénybe történőa

b t

ehelyezést megelőzően kell kiszámolni, és feltüntetni a dobozon. a

A fagyasztóból, vagy a hűtőszekrényből kivett gyógyszer 25 °C alatt legfeljebb 8 óráig tárolható. Ezen e

n

időszak végeztével a gyógyszert fel kell használni, vagy meg kell semmisíteni. g

e

Felengedést követően ne fagyassza újra az injekciós üveget. é

F e

elnyitást követően

M m

ikrobiológiai szempontból a gyógyszert felnyitást követően azonnal fel kell használni.

E e

gyszeri használatot követően az injekciós üveg fel nem használt részét el kell dobni. g

sz

6.4 Különleges tárolási előírások ű

n

M t

élyhűtőben tárolandó (-20 °C ± 5 °C). A gyógyszer felengedés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,3 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg), klorobutil gumidugóval és kékszínű polipropilén lepattintható kupakkal lezárva. Egy csomagolás 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az injekciós üvegek kizárólag egyszeri felhasználásra alkalmazhatók. A JETREA 0,375 mg/0,3 ml koncentrátum oldatos injekcióhoz „már felhígított” kiszerelés, további hígításra nincs szükség. Az üvegben lévő 0,3 ml oldatból csupán 0,1 ml-t kell beadni. A felesleges mennyiséget beadást megelőzően ki kell nyomni, hogy biztosítható legyen az egyszeri adag, azaz 0,1 ml beadása, amely 0,125 mg okriplazmint tartalmaz. Használati utasítás 1. Vegye ki az injekciós üveget a mélyhűtőből, és hagyja szobahőmérsékletűre felengedni

(körülbelül 2 percet vesz igénybe).

g

2. Miután teljeseny felengedett, az injekciós üvegről távolítsa el a kékszínű lepaóttintható polipropilén védőkupakot.

g

y

sz

e

é

sz

m J

ETREA 0,375 mg/0,3 ml oldatos injekció

é

n

3 y

. Alkoholos törlővel fertőtlenítse az injekciós üveg tetejé t.

a

m

a

o

J z

ETREA 0,375 mg/0,3 ml oldatoas injekció

4 li

. Vizuálisan ellenőrizze az injekciós üveget, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot. Kizárólag

t e

iszta, színtelen, látható részecskéktől mentes oldatot lehet felhasználni. n

g

5 e

. Aszeptikus technikát alkalmazva megfelelő, steril tűvel d szívja fel az összes hígított oldatot (a felszívás é megkönnyítése érdekében kissé döntse meg az injekciós e üveget), majd az üveg tartalmának felszívása után dobja m el a tűt. Ezt a tűt ne használja fel az intravitrealis e injektáláshoz. g

sz

n

J t

ETREA 0,375 mg/0,3 ml oldatos injekció 6. Cserélje ki a tűt egy megfelelő steril tűre, a dugattyú lassú lenyomásával gondosan távolítsa el a felesleges mennyiséget a fecskendőből úgy, hogy a dugattyú hegye a fecskendőn található 0,1 ml-es jelöléshez kerüljön (ez 0,125 mg okriplazminnak felel meg).

JETREA 0,375 mg/0,3 ml oldatos injekció

1. 0,1 ml oldatot fecskendezzen be azonnal az üvegtest középső részébe.

8. Egyszeri használat után dobja el az injekciós üveget és a megmaradt, fel nem használt oldatot. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

g

7 A FORGALOyMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

I g

nceptua AB y Gustavslundsv. 143 sz 16751 Bromma e Svédország rk

é

sz

8 ít

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDmÉLY SZÁMA(I)

é

EU/1/13/819/002 n

y

o

9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIrAgDÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a

A m

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. március 13. b A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. december a8.

o

1 z

0 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA a

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján li (http://www.ema.europa.eu) található. e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n