1. A GYÓGYSZER NEVE
Jivi 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Jivi 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Jivi 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Jivi 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Jivi 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Jivi 4000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Jivi 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Körülbelül 100 NE (250 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz egy milliliter készítmény a mellékelt oldószerrel történő feloldás után. Jivi 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Körülbelül 200 NE (500 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz egy milliliter készítmény a mellékelt oldószerrel történő feloldás után. Jivi 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Körülbelül 400 NE (1000 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz egy milliliter készítmény a mellékelt oldószerrel történő feloldás után. Jivi 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Körülbelül 800 NE (2000 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz egy milliliter készítmény a mellékelt oldószerrel történő feloldás után. Jivi 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Körülbelül 1200 NE (3000 NE/2,5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz egy milliliter készítmény a mellékelt oldószerrel történő feloldás után. Jivi 4000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Körülbelül 800 NE (4000 NE/5 ml) humán VIII-as véralvadási faktort, alfa-damoktokog-pegolt tartalmaz egy milliliter készítmény a mellékelt oldószerrel történő feloldás után. A hatáserősséget (nemzetközi egység, NE) az Európai Gyógyszerkönyv által előírt kromogén assay-vel határozzák meg. A Jivi fajlagos aktivitásának hozzávetőleges értéke 10 000 NE/mg fehérje. A hatóanyag, az alfa-demoktokog-pegol, újszülött hörcsögvesesejtekben (baby hamster kidney cells – BHK) előállított, 60 kDa molekulatömegű, elágazó polietilén-glikol (két 30 kDa molekulatömegű PEG) molekularésszel helyspecifikusan pegilált, B-domén-deletált, rekombináns humán VIII-as véralvadási faktor. A fehérje molekulatömege körülbelül 234 kDa. A Jivi előállításakor – a sejttenyésztési folyamat, a tisztítás, a pegilálás vagy a végső elkészítés során – nem adnak hozzá semmilyen humán vagy állati eredetű fehérjét.
Ismert hatású segédanyagok 0,08 mg poliszorbát 80-at (E 433) tartalmaz milliliterenként az injekciós oldat. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Por: fehér vagy kissé sárgás színű szilárd por. Oldószer: tiszta oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vérzés kezelése és prophylaxisa A típusú haemophiliában (a VIII-as faktor congenitalis hiánya) szenvedő, korábban már kezelt 7 éves és idősebb betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni a kezelést. A kezelés monitorozása A kezelés során a VIII-as faktor szintjének megfelelő meghatározása ajánlott a megfelelő VIII-as faktor szintek elérésének igazolására. Az egyes betegek VIII-as faktorra adott válasza eltérő lehet, ami eltérő felezési időkben és faktorszint-emelkedésben (recovery) nyilvánulhat meg. A testtömegen alapuló dózis a túlsúlyos betegeknél módosítást igényelhet. Különösen a nagy műtéti beavatkozások esetén elengedhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása véralvadás-vizsgálat (plazma VIII-as faktoraktivitás) segítségével. Amennyiben a beteg vérmintáiban jelen lévő VIII-as faktoraktivitás meghatározásához in vitro aktivált parciális tromboplasztin időn (aPTI) alapuló egylépéses alvadási assay-t alkalmaznak, a plazma VIII-as faktor aktivitási eredményeit jelentősen befolyásolhatja mind a teszt során alkalmazott aPTI-reagens típusa, mind a referenciastandard, ami a VIII-as faktor eredmény túl- vagy alulbecslését eredményezheti. Megjegyzendő, hogy az aPTI-alapú egylépéses alvadási assay-hez és a kromogén assay-hez alkalmazott specifikus reagensekkel kapott eredmények között jelentős eltérések lehetnek. Ennek akkor van jelentősége, ha a Jivi VIII-as faktor aktivitását monitorozzák, vagy ha változik a vizsgálatot végző laboratórium és/vagy a teszt során alkalmazott reagens. Ez a módosított, hosszú hatástartamú VIIIas- faktort tartalmazó készítményekre is vonatkozik. Azoknak a laboratóriumoknak, amelyek a Jivi aktivitásának mérését szándékoznak végezni, ellenőrizniük kell az eljárásaik pontosságát. Egy helyszíni vizsgálat azt mutatta, hogy a Jivi VIII-as faktor aktivitása specifikus reagensek használatával pontosan mérhető a plazmában akár validált kromogén szubsztrátos (chromogenic substrate, CS) assay-vel, akár egylépéses (one-stage, OS) alvadási assay-vel. A Jivi esetében néhány szilícium-dioxid-alapú egylépéses assay (például APTT-SP, STA-PTT) alulbecsülheti a plazmamintákban a Jivi VIII-as faktor aktivitását, míg egyes reagensek, mint például a kaolin alapú aktivátorok, a túlbecslés lehetőségét hordozzák. A kezelés eredményességének értékelésében a VIII-as faktor klinikai hatása a legfontosabb tényező. Az egyéni dózis betegenkénti beállítása lehet szükséges a kielégítő klinikai eredményekhez. Ha a számított adag beadásával nem sikerül elérni a várt VIII-as faktor szintet, vagy ha a vérzés a számított adag alkalmazásával nem kontrollálható, keringő VIII-as- faktor inhibitor vagy anti-PEG-antitestek jelenlétére kell gondolni a betegnél (lásd 4.4 pont).
Adagolás A faktorpótló kezelés adagját és időtartamát a VIII-as faktor hiány súlyosságának, a vérzés helyének és mértékének, illetve a beteg klinikai állapotának függvényében kell meghatározni. A VIII-as faktor beadott egységeinek száma Nemzetközi Egységben (NE) kerül kifejezésre, a WHO érvényben levő, VIII-as faktor készítményekre vonatkozó koncentrátumszabványa alapján. A VIII-as faktor aktivitását a plazmában százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva) vagy lehetőleg inkább NE-ben (a plazmában lévő VIII-as faktorra vonatkozó nemzetközi szabványhoz viszonyítva) fejezik ki. A VIII-as faktor aktivitásának egy NE-e megfelel az 1 ml normál emberi plazmában lévő VIIIas faktor mennyiségének.
Szükség szerinti kezelés A VIII-as faktor szükséges adagjának kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy testtömegkilogrammonként 1 NE VIII-as faktor a plazma VIII-a-s faktor aktivitását a normál aktivitás 1,5-2,5%-ával emeli. A Jivi szükséges adagja az alábbi képlettel határozható meg: Szükséges egységek = testtömeg (kg) × kívánt VIII-as faktorszint-emelkedés (% vagy NE/dl) × a megfigyelt faktorszint-emelkedés reciproka (vagyis 2,0%-os faktorszint-emelkedés esetén 0,5). A szükséges mennyiséget és az adagolás gyakoriságát mindig az egyéni klinikai hatásosság alapján kell meghatározni. A kezelési időszakban a következő vérzések esetében a VIII-as faktor aktivitása nem eshet a megadott plazma aktivitási-szint alá (a normálérték %-ában- kifejezve). Vérzéses esemény vagy műtéti beavatkozás esetén az alábbi táblázat ad útmutatást az adagoláshoz:
1. táblázat: Vérzéses esemény vagy műtéti beavatkozás esetén útmutató az adagoláshoz
Vérzés mértéke/sebészeti Szükséges Adagolási gyakoriság (óra)/terápia
beavatkozás típusa VIII-as faktor időtartama (nap)
szint (%) (NE/dl)
Vérzés Korai haemarthros, izom- vagy Az injekció beadása 24–48 óránként 20–40 orális vérzés ismétlendő. Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáig vagy gyógyulásig. Kiterjedtebb haemarthrosis, Az injekció 24–48 óránként ismétlendő, 3-4izomvérzés vagy haematoma 30–60 vagy több napon át, a fájdalom és akut mozgáskorlátozottság elmúltáig. Életveszélyes Haemorrhagiák 60–100 Az injekció 8–24 óránként ismétlendő, a veszély elmúltáig. Sebészeti beavatkozás Kisebb sebészeti beavatkozás, 30–60 Minden 24 órában, legalább 1 napon át a beleértve a foghúzást is gyógyulásig. Nagyobb sebészeti Ismételt dózis 12–24 óránként a seb beavatkozás megfelelő gyógyulásáig; ezt követően még 80–100 (műtét legalább 7 napig tartó terápia a VIII-as faktor előtt és után) 30–60%-os aktivitás (NE/dl) fenntartására.
Profilaxis A megfelelő profilaktikus kezelési rend meghatározása tekintetében a kezeléssel kapcsolatos valamennyi döntést az adott beteg jellemzőinek és terápiára adott válaszának klinikai megítélése alapján kell meghozni. A dózisok és az adagolási időközök módosítása a VIII-as faktor elért szintje és az egyéni vérzési hajlam alapján mérlegelhető. További részletekért lásd a 4.4 és 5.1 pontot. Felnőttek, valamint 12 éves és idősebb serdülők Az ajánlott dózis 45–60 NE/ttkg 5 naponta.
A beteg klinikai jellemzőitől függően a készítmény hét naponta 60 NE/ttkg-os vagy hetente kétszer 30–40 NE/ttkg-os adagolásban is alkalmazható a készítmény (lásd 5.1 és 5.2 pont). 7 és 12 év közötti gyermekek Az ajánlott dózis 40–60 NE/ttkg hetente kétszer (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az ajánlott kezdő dózis 60 NE/ttkg hetente kétszer. Túlsúlyos betegek esetében a profilaxis céljából alkalmazott injekciónkénti maximális adag nem lehet nagyobb mint kb. 6000 NE. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Jivi korábban nem kezelt, illetve 7 évesnél fiatalabb betegek számára nem javallott. Serdülők Szükség szerinti és profilaktikus kezelés esetén a serdülők dózisa megegyezik a felnőtt dózissal. Idősek Korlátozott a tapasztalat a 65 éves és idősebb betegek esetén. Az alkalmazás módja A Jivi intravénás alkalmazásra szolgál. A Jivi-t intravénásan kell beadni 2–5 perc időtartam alatt, az össztérfogattól függően. A beadás sebességét a beteg komfortérzete szerint kell meghatározni (az injekció maximális beadási sebessége: 2,5 ml/perc). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Egér- vagy hörcsögfehérjékkel szembeni ismert túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövetés A biológiai gyógyszerek könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a Jivi alkalmazása során. A gyógyszer nyomokban egér- és hörcsögfehérjéket tartalmazhat. A túlérzékenységi reakciók a PEG-elleni antitestekhez is köthetők (lásd: „A polietilén-glikolra (PEG) adott immunválasz”). Ha túlérzékenység tünetei lépnek fel, akkor a gyógyszer alkalmazásának azonnali abbahagyását és a kezelőorvos felkeresését kell tanácsolni a betegnek. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, köztük a bőrkiütésről, a generalizált csalánkiütésről, a mellkasi szorításról, a sípoló légzésről,
a hypotoniáról és az anaphylaxiáról. Szükség szerint tüneti kezelést és a túlérzékenység kezelésére szolgáló terápiát kell megkezdeni. Anaphylaxia vagy sokk esetén a kezelésre vonatkozó aktuális orvosi protokoll szerint kell eljárni. Inhibitorok A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Bethesda–assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE) fejezik ki. Az inhibitorok kialakulásának kockázata a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozícióval arányos. Ez a kockázat az első 50 expozíciós napon (exposure day, ED) a legmagasabb, de élethosszig fennmarad, ugyanakkor ritkán fordul elő. Ritkán az első 50 expozíciós nap után is megjelenhetnek inhibitorok. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az alacsony titerű inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai választ, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában a VIII-as véralvadási faktor készítményekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e- inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-as faktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett orvosnak kell irányítania. A polietilén-glikolra (PEG) adott immunválasz Anti-PEG antitestek megjelenésével járó, akut túlérzékenység tünetei és/vagy a gyógyszerhatás megszűnése formájában megnyilvánuló klinikai immunválaszt figyeltek meg, elsősorban az első 4 expozíciós napon. A VIII-as faktor beadás utáni alacsony szintje kimutatható VIII-as faktor inhibitorok hiányában azt jelzi, hogy a gyógyszerhatás megszűnése valószínűleg anti-PEG antitestek következménye. Ilyen esetekben a Jivi alkalmazását le kell állítani, és a beteget a korábban eredményesen alkalmazott VIII-as faktor készítmény alkalmazására kell átállítani. A terápiás hatás megszűnésének klinikai gyanúja esetén ajánlott a VIII-as faktor inhibitorok jelenlétének és a VIII-as faktorszint helyreállásának vizsgálata. A PEG-re adott immunválasz kockázatának jelentős mértékű csökkenését figyelték meg az életkor előrehaladtával. Ez a hatás az immunitás fejlődéssel bekövetkező változásával állhat összefüggésben, ennek ellenére nehéz megállapítani a kockázat csökkenésének korbeli határvonalát. Ez a jelenség túlnyomórészt haemophiliás kisgyermekeknél fordul elő. A pegilált fehérjékkel szemben túlérzékenységi reakciót mutató érintett betegekre nézve a potenciális kockázat következményei nem ismertek. Az adatok azt mutatják, hogy az érintett betegeknél, a Jivi-kezelés abbahagyása után, az IgM típusú anti-PEG antitestek titere csökkent, és idővel detektálhatatlanná váltak. Egyéb, nem módosított VIII-as faktor készítményekkel az IgM típusú anti-PEG antitestek keresztreaktivitását nem tapasztalták. Az összes beteget sikeresen lehetett kezelni a betegnél korábban alkalmazott VIII-as faktor készítménnyel. Ezen immunválasz és az IgM típusú anti-PEG antitestek 4–6 héten belüli eltűnésének átmeneti jellege miatt megfontolható a Jivi-kezelés újraindítása, ha a faktorszint-helyreállás normalizálódik (lásd 4.2 pont). A betegeket a kezelés újraindításakor meg kell figyelni a faktorszint-helyreállás szempontjából. A VIII-as faktorszint fokozatos helyreállásának csökkenése
A kezelés megkezdését követően a faktoraktivitás helyreállásának kisebb mértékű csökkenését figyelték meg (helyreállítás 1 NE/dl körül NE/ttkg-onként), ami az IgM típusú anti-PEG antitestek átmenetileg alacsony titeréből adódhat, főként gyermekek esetében. A faktorszint fokozatos helyreállásnak csökkenése alacsonyabb hatásossággal járhat együtt ezen időszak alatt. Javasolt a gyermekgyógyászati betegek megfigyelése, beleértve az adagolást követően a VIII- as faktoraktivitás monitorozást is. Ha a vérzés nem kontrollálható az ajánlott dózissal és/vagy ha a várt VIII-as faktoraktivitási-szint nem érhető el a VIII-as faktorinhibitorok hiánya mellett, akkor megfontolandó a dózis, vagy az adagolási gyakoriság módosítása, illetve a készítmény alkalmazásának abbahagyása. Cardiovascularis események Meglévő cardiovascularis kockázat esetén a VIII-a-s faktor szubsztitúciós terápia növelheti a cardiovascularis kockázatot. Kanüllel kapcsolatos szövődmények Amennyiben centrális vénás kanül alkalmazása szükséges, mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteriaemia és a kanül helyén kialakuló thrombosis kockázatát is. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre, serdülőkre, valamint 7 és 12 éves kor közötti gyermekekreegyaránt vonatkoznak. A Jivi 7 évesnél fiatalabb, illetve korábban nem kezelt betegek számára nem javallott. A segédanyagokkal kapcsolatos információk Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát 80 (E 433) Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 250/500/1000/2000/3000 NE hatáserősségű injekciós üvegenként,és 0,4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 4000 NE hatáserősségű injekciós üvegenként, ami megfelel 0,08 mg/ml koncentrációnak az injekciós oldatban. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A humán VIII-as alvadási faktor (rDNS) készítmények egyéb gyógyszerekkel való kölcsönhatásairól nem számoltak be.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség és szoptatás VIII-as faktorral állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat. A nőknél ritkán előforduló haemophilia A alapján a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Ezért a VIII-as faktor terhesség és szoptatás alatt csak akkor alkalmazható, ha ez egyértelműen javallott.
Termékenység A Jivi-vel patkányokon és nyulakon végzett ismételt adagolású szisztémás toxicitási vizsgálatokban a hímek szaporítószerveire gyakorolt, kezelés összefüggő hatásokat nem tapasztaltak (lásd 5.3 pont). Emberben a termékenységre gyakorolt hatás nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Jivi nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, az injekció beadási helyén jelentkező égő és csípő érzést, hidegrázást, kipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, zsibbadást, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, ami néhány esetben súlyos anaphylaxiáig (a sokkot is beleértve) fejlődhetnek. VIII-as faktorral – így például Jivi-vel – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő betegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg (lásd 5.1 pont). Ha ilyen inhibitorok jelennek meg, ez az állapot elégtelen klinikai válasz formájában nyilvánul meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegek kezelésére specializálódott központtal. Klinikai vizsgálatokban a korábban már kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás, a köhögés és a láz volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Összesen 256 beteg képezte a biztonságossági populációt a 4 pivotális, I. és III. fázisú vizsgálatban (egy I. fázisú és három III. fázisú vizsgálat), köztük 148 serdülő vagy felnőtt, és 108 fő 12 éven aluli gyermek. A klinikai vizsgálatokban a Jivi-kezelésben részesülő teljes betegpopulációra vonatkozó egyénenkénti expozíciós napok medián értéke 195 (minimum 1 – maximum 698) volt. A vizsgálatokban összesen 75 beteget (köztük 39 fő 12 éven aluli beteget) figyeltek meg 5 évnél hosszabb kezelési időszakon keresztül. A klinikai vizsgálatok további részleteit illetően lásd az 5.1 pontot. Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organic Class, SOC és preferált kifejezés) megfelelően készült. A gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka ( < 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során tapasztalt gyógyszermellékhatások gyakorisága
MedDRA szerinti szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság
osztályozás
a Vérképzőszervi és nyirokrendszeri VIII-as faktor gátlás Nem gyakori (PTP-k)
betegségek és tünetek
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Túlérzékenység | gyakori |
| Pszichiátriai kórképek | Insomnia | gyakori |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | Fejfájás | nagyon gyakori |
Szédülés gyakori
Dysgeusia nem gyakori
Érbetegségek és tünetek Kipirulás nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés gyakori
mediastinalis betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, hányinger, gyakori
hányás
c d
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Erythema , bőrkiütés gyakori
tünetei
Pruritus nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén Az injekció beadási helyén gyakori
b fellépő reakciók jelentkező reakciók , láz PTP-k (previously-treated patients): korábban már kezelt betegek a A gyakoriság az összes VIII-as faktor készítménnyel végzett vizsgálatokon alapul, amelyekben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. b Beletartozik az injekció beadásának helyén jelentkező pruritus, az injekció beadásának helyén jelentkező bőrkiütés, az infúzió beadásának helyén jelentkező fájdalom és az érpunkció helyén jelentkező pruritus c Beletartozik az erythema és az erythema multiforme d Beletartozik a bőrkiütés és a papulosus bőrkiütés A PROTECT VIII és a PROTECT Kids kiterjesztett pediátriai vizsgálat során a biztonságossági profil nem változott. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Immunogenitás Az immunogenitást a Jivi-vel végzett klinikai vizsgálatok során 159 fő (a sebészeti betegeket is beleértve), olyan korábban már kezelt serdülőkorú (12 éves vagy idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, n = 14), valamint felnőtt (n = 145) beteg esetében értékelték, akiknél súlyos haemophilia A-t (FVIII: C<1%) diagnosztizáltak, és a korábbi expozíciós napok száma legalább 150 volt; valamint 108 fő, 12 évesnél fiatalabb (n = 60; 7 és 12 év közötti) olyan korábban már kezelt, gyermek és serdülő korú beteg esetében értékelték, akiknél a korábbi expozíciós napok száma legalább 50 volt. VIII-as faktor inhibitorok VIII-as faktor elleni inhibitorok képződésének de novo vagy igazolt esete nem fordult elő. Egy esetben számoltak be alacsony titerű VIII-as faktor inhibitor (1,7 BU/ml) nem megerősített pozitív eredményéről egy – műtéten áteső – felnőtt betegnél. PEG elleni antitestek IgM típusú specifikus anti-PEG antitestek kialakulásával járó PEG elleni immunogenitást 2 betegnél figyeltek meg. Egy 12 évesnél idősebb beteg esetében az immunválaszt klinikai túlérzékenységi reakció kísérte 4 Jivi injekció beadását követően. A Jivi alkalmazásának leállítása után a PEG elleni antitestek eltűntek. Egy 7 évesnél idősebb gyermeknél az első 4 expozíciós napon belül IgM típusú, neutralizáló anti-PEG antitestek magas titere alakult ki, ami a gyógyszerhatás elvesztésével járt együtt. Az antitestek a
kezelés leállítása után eltűntek, és a betegnél 2 hónappal később biztonságosan újrakezdték a Jivikezelést. Néhány betegnél az első 4 expozíciós napon belül az IgM izotípusú anti-PEG antitestek átmenetileg alacsony titerét figyelték meg, ami a faktoraktivitás helyreállásának kisebb mértékű csökkenését eredményezte. Az 5. expozíciós naptól kezdődően a kiterjesztett vizsgálatok végéig nem figyeltek meg klinikai jellegű immunválaszt, mint amilyen a gyógyszer hatásosságának az elvesztése vagy a hiperszenzitivitás. A PROTECT Kids vizsgálatban részt vevő gyermekek és serdülők A befejezett klinikai vizsgálatban – amelybe 73 fő, korábban már kezelt gyermek és serdülő beteget vontak be (44 beteget, aki 6 évesnél fiatalabb és 29 beteget, aki 6 és- < 12 éves kor közötti volt) –a PEG-re adott immunválasz következtében fellépett mellékhatásokat figyeltek meg a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Ebben a 6 évesnél fiatalabb korcsoportban 44-ből 10 betegnél (23%) figyeltek meg gyógyszerhatás megszűnést a neutralizáló anti-PEG antitestek jelenléte miatt az első 4 expozíciós nap folyamán. 44-ből 3 betegnél (7%) a gyógyszerhatás megszűnése túlérzékenységi reakciókkal járt együtt (lásd 4.4 pont). A PEG-re adott immunválaszt kiváltó vagy előrejelző tényezőket nem lehetett azonosítani. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatokban egy esetben fordult elő túladagolás. Nemkívánatos eseményeket nem jelentettek.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: VIII-as véralvadási faktor, ATC-kód: B02BD02. Hatásmechanizmus A VIII-as faktor/von Willebrand faktor komplex két, eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából (VIII-as faktor és von Willebrand faktor) áll. Haemophiliás betegnek beadva a VIII-as faktor hozzákötődik a beteg von Willebrand faktorához. Az aktivált VIII-as faktor az aktivált IX-es faktor kofaktoraként működik, és meggyorsítja a X-es faktor átalakulását aktivált X-es faktorrá. Az aktivált X-es faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin ezután átalakítja a fibrinogént fibrinné, és így létrejöhet a véralvadás. A haemophilia A a véralvadás VIII:C faktor normálisnál alacsonyabb szintjei vagy hiánya által okozott, nemhez kötött örökletes zavara. A betegség az ízületekben, izmokban vagy belső szervekben spontán vagy baleseti, műtéti trauma nyomán fellépő vérzéssel jár. A faktorpótló terápia növeli a VIII-as faktor plazmaszintjét, lehetővé téve ezáltal a faktorhiány és a vérzéshajlam ideiglenes korrigálását. Az alfa-damoktokog-pegol az rFVIII pegilált formája. A helyspecifikus pegilálás csökkenti a VIII-as faktor clearance-ét, ami a felezési idő megnövekedését eredményezi. Ugyanakkor fenntartja a B-domén-deletált rFVIII molekula normál funkcióit (lásd 5.2 pont). Az alfa-damoktokog--pegol nem tartalmaz von Willebrand faktort.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok 267, korábban már kezelt súlyos haemophilia A-ban szenvedő beteget vontak be a klinikai vizsgálati programba, amely egy I. fázisú és három II./III. fázisú klinikai vizsgálatból állt. Közülük 219 beteg volt legalább 7 éves. II/III. fázis PROTECT VIII vizsgálat: A Jivi farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát értékelték szükség szerinti kezelésként, valamint háromféle adagolási rend szerint (hetente kétszer 30 - 40 NE/ttkg, 5 naponta 45–60 NE/ttkg és 7 naponta 60 NE/ttkg). A nagy műtéti beavatkozások alatti vérzéscsillapításra történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát egy multinacionális, nyílt, nem kontrollos, részben randomizált vizsgálatban értékelték, amelyet a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan, PIP) foglaltaknak megfelelően végezték el. Egy kiterjesztett vizsgálatba a fő vizsgálatot már befejezett betegeket vonták be. Az elsődleges hatásossági mutató az évenkénti vérzési gyakoriság (annualized bleed rate, ABR) volt. Száz-harmincnégy, hímnemű, korábban már kezelt (Pre-Treated Patient, PTP) beteg (köztük 13 fő 12– 17 év közötti beteg) kapott legalább egy Jivi injekciót vagy profilaxisként (n = 114) vagy szükség szerinti kezelésként (n = 20) egy 36 hetes időtartam alatt. A kiterjesztett vizsgálatban összesen 121 beteg kapott kezelést; közülük 107 beteg profilaxiscélú- és 14 beteg szükség szerinti kezelést. 36 beteg részesült profilaxis-kezelésben több, mint 5 éven át, de legfeljebb 7 évig. Mind a 121 beteg esetében a vizsgálatban töltött idő teljes medián értéke 3,9 év (tartomány: 0,8–7,0 év) volt. A műtét alatti vérzéscsillapítást 20 nagy-műtéti beavatkozás során, 17 páciensnél értékelték a műtéti szakaszban. III. fázis PROTECT Kids: A Jivi farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát három profilaktikus kezelési rendben (hetente kétszer, 5 naponta és 7 naponta), illetve áttöréses vérzések kezelésére alkalmazva értékelték egy multinacionális, nem kontrollált, nyílt vizsgálatban, 73 gyermekgyógyászati beteg (12 éves életkor alattiak) részvételével egy 50 expozíciós napot magában foglaló, legalább 6 hónapos időszakban. Ezt a vizsgálatot a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati tervben foglaltaknak megfelelően végezték el. Hatvanegy beteg (83,6%) fejezte be a fő vizsgálatot, és 59 beteg folytatta 5,8 éves (tartomány: 1,0– 6,6 év) teljes medián időtartamban az opcionális kiterjesztett vizsgálatban. Alfa PROTECT: Egy nyílt elrendezésű, egyetlen-csoportos, a profilaxisként és a vérzés kezelésére alkalmazott Jivi-infúziók biztonságosságának értékelését célzó vizsgálatban, korábban már kezelt 7 és 12 éves kor közötti, súlyos A-típusú hemofíliában szenvedő gyermekeknél értekelték a polietilénglikolra (PEG) adott immunválaszhoz kapcsolódó túlérzékenység és gyógyszerhatás-vesztés lehetséges kockázatát az első 4 Jivi-expozíció során. A betegeket 6 hónapig kezelték profilaktikusan és felajánlották számukra a kezelés folytatásának lehetőségét egy 18-hónapos kiterjesztett vizsgálatban. Profilaktikus kezelés legalább 12 éves betegeknél A fő vizsgálatban a betegeket elosztották: Jivi-t kaptak profilaxisként hetente kétszer (n = 24), vagy randomizált módon 5 naponta (n = 43) vagy 7 naponta (n = 43), vagy szükség szerinti kezelést kaptak (n = 20). 110-ből kilencvenkilenc (90%) vizsgálati alany maradt az eredetileg beosztott adagolás rend mellett. A „7 naponta” karon tizenegy vizsgálati alanynál kellett megemelni a gyakoriságot. Minden profilaxis adagolásnál a medián 46,9 NE/ttkg/injekció volt. A medián (Q1; Q3) ABR profilaxis alatt 2,09 (0,0; 6,1), minden vérzésre és 0,0 (0,0; 4,2) a spontán vérzésekre, összehasonlítva a „szükség
szerinti kezelés” karral, ahol ez 23,4 (18; 37) volt. A profilaxisban részesülők közül 110-ből negyvenkettő (38,2%) nem tapasztalt vérzéses epizódot. A kiterjesztett vizsgálat teljes időtartama alatt (amelynek medián időtartama 3,2 év – tartomány: 0,1– 6,3 év – volt) 23 beteg kapott hetente kétszer, 33 beteg 5 naponta, 23 beteg 7 naponta kezelést és 28 betegnél módosították a kezelési rendet. A profilaxis medián dózis 47,8 NE/ttkg volt. A teljes medián (Q1; Q2) teljes ABR értéke a kombinált profilaktikus csoportban 1,49 (0,4; 4,8) volt, valamint 0,75 (0,0; 2,9) volt a spontán vérzések tekintetében. A teljes ABR a „szükség szerinti kezelés” csoportban 34,1 volt. Megjegyzés: az ABR nem összehasonlítható a különböző faktorkoncentrációk és a különböző klinikai vizsgálatok között. Vérzéses epizódok kezelése A fő vizsgálatban, a Jivi-vel kezelt 702 vérzéses eseményből 636 főt (90,6%) 1 vagy 2 injekcióval kezeltek, amiből 81,1% volt 1 injekció. Az injekciónkénti medián dózis 31,7 (tartomány: 14–62) NE/ttkg volt. A kiterjesztés során 1902 vérzést kezeltek Jivi-vel: ebből 94% 1 vagy 2 injekcióval történt, amiből 84,9% 1 injekciós kezelés volt. A medián dózis 37,9 (tartomány: 15–64) NE/ttkg/injekció volt. Perioperatív kezelés Összesen 20 nagyobb sebészeti beavatkozás történt és ebből 17 beteget értékeltek ki. A nagyobb műtétek esetén a teljes dózisok mediánja 219 NE/ttkg (50–1500 NE/ttkg, ideértve az operációt követő 3 hetet) volt. Minden nagyobb műtét esetén a perioperatív haemostaticus hatásosság minősítése „jó” vagy „kiváló” volt. További 34 kisebb sebészeti beavatkozás történt 19 betegen. A haemostasis „jó”-ként vagy „kiváló”-ként volt értékelve minden elérhető esetben. 12 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők A Jivi alkalmazása 7 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem javallott (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). PROTECT Kids: A III. fázisú vizsgálatban összesen 73, korábban már kezelt gyermekgyógyászati beteg (44 beteg 6 évesnél fiatalabb és 29 beteg 6–12 év éves) hetente kétszer, 5 naponta vagy 7 naponta részesült profilaktikus kezelésben. Annál az 53 betegnél, akik befejezték a fő vizsgálatot, a medián (Q1; Q3) évesített vérzési gyakoriság 2,87 (1,1; 6,1) és a spontán ABR pedig 0,0 (0,0; 2,6) volt. A vérzések 84,4%-a 1 injekció, és 91,9%-a pedig 1 vagy 2 injekció alkalmazásával szűnt meg. A 6 évesnél fiatalabbak korcsoportjában 11 beteg esett ki a vizsgálatból a PEG-ra adott, a hatásosság megszűnésével és/vagy túlérzékenységi reakcióval járó immunválasz miatt az első négy expozíciós napon. A kiterjesztett vizsgálatban részt vevő 59 beteg esetében a teljes medián (Q1; Q3) ABR 1,64 (0,5; 3,1) volt a kiterjesztett szakaszban. A kiterjesztett vizsgálat végén a 30 fő legalább 12 évnél idősebb beteg esetében a medián (Q1; Q3) ABR 1,76 (0,5; 3,3) volt. Alfa PROTECT: Összesen 35 fő (7 és 12 éves kor közötti) korábban már kezelt beteg kapott profilaktikus kezelést hetente kétszer (40–60 NE/ttkg), a medián dózis 55 NE/ttkg volt. A medián (Q1; Q3) évenkénti vérzésszám a hatásossági populációban (32 beteg) 0,0 (0,0; 1,9) volt. A vérzési események 95,2%-a 1 vagy 2 injekció hatására megszűnt. Egy betegnél a PEG-re adott, a hatásosság megszűnésével járó immunválasz alakult ki az első 4 expozíciós napon belül. A betegnél 2 hónapra leállították a kezelést, az antitestek eltűntek, és a betegnél újrakezdhették a kezelést.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A JIVI farmakokinetikáját egy keresztezett, I-es fázisú vizsgálatban a VIII-as faktoréval hasonlították össze. A farmakokinetikát elemezték még 12 fő, 7 és 12 éves kor közötti betegnél [PROTECT Kids] és 22 fő, legalább 12 éves betegnél [PROTECT VIII] is, valamint közülük 16 betegnél értékelték azt a II/III. fázisú vizsgálatban 6 hónappal a profilaxiskezelés után is. A farmakokinetikai adatok (a kromogén assay alapján) azt jelezték, hogy a Jivi csökkent clearance-szel rendelkezik, ami a komparátor rFVIII készítményhez képest 1,4-szeresére megnyúlt terminális felezési időt és 1,4-szer magasabb dózisra normalizált AUC-t eredményez. A 25 és 60 NE/ttkg-os dózis között dózisarányos növekedést figyeltek meg, ami 25 NE/ttkg és 60 NE/ttkg között dózislinearitást jelez. Az 3. táblázat az egyszeri, 60 NE/ttkg dózis beadása után mért farmakokinetikai paramétereket összesíti 12 fő, 7 és 12 éves kor közötti beteg és 22 fő, legalább 12 éves beteg esetében. A legalább 12 évet betöltött betegeknél végzett ismételt farmakokinetikai mérések nem jeleztek semmilyen releváns változást a farmakokinetikai jellemzőkben a hosszú távú kezelést követően.
3. táblázat: A Jivi farmakokinetikai paraméterei (mértani átlag [%CV) és számtani átlag [SD])
60 NE/ttkg-os egyszeri dózis alkalmazása után kromogén assay alapján
Paraméterek (egység) Jivi Jivi
Legalább 12 éves korú 7 és 12 éves kor közötti
betegek betegek
n=22 n=12
PROTECT VIII PROTECT Kids AUC (NE*h/dl) 3710 (33,8) 2842 (20,3) 3900 ± 1280 2892,8 ± 546,83 AUC, norm (h*kg/dl) 62,5 (33,7) 47,5 (19,6) 65,7 ± 21,4 48,3 ± 8,9 Cmax (NE/dl) 163 (14,7) 128 (19,9) 164 ± 23,8 130 ± 25,0 t½ (h) 17,1 (27,1) 15,6 (23,5) 17,6 ± 4,26 16,0 ± 3,6 MRTIV (h) 24,4 (27,5) 23,5 (24,4) 25,2 ± 6,19 24,2 ± 5,7 Vss (dl/kg) 0,391 (16,3) 0,496 (20,2) 0,396 ± 0,0631 0,505 ± 0,099 CL (dl/h/kg) 0,0160 (33,7) 0,0211 (19,6) 0,0168 ± 0,00553 0,0214 ± 0,00433 AUC: görbe alatti terület (area under the curve); AUC, norm: dózis-normalizált AUC; Cmax: maximális gyógyszer-koncentráció t½: terminális felezési idő; MRTIV: a keringésben töltött átlagos idő iv. beadás után VSS: látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban CL: clearance A fokozatos faktoraktivitás helyreállásás mértékét 131 fő, legalább 12 éves korú betegnél határozták meg, több időpontban. A medián (Q1; Q3) helyreállás 2,6 (2,3; 3,0) volt, a kromogén assay alapján. Az 57 fő, 7 és < 12 éves kor közötti betegnél a kromogén assay alapján a fokozatos faktoraktivitáshelyreállás mediánja (tartomány) 1,9 (1,1; 3,8) volt.
Egy populációs farmakokinetikai modell került kifejlesztésre, amely a 3 klinikai vizsgálat révén elérhető összes VIII-as- faktor méréseken (tömörített farmakokinetikai-mintavétel és minden faktoraktivitás-helyreállási minta) alapul. Ez lehetővé tette a különböző vizsgálatokban résztvevő betegek farmakokinetikai-paramétereinek kiszámítását. A 4. táblázatban megtalálhatóak a populációs farmakokinetikai-modell alapján kiszámított értékek.
4. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek (mértani átlag [%CV]) a populációs
farmakokinetikai modell adatai alapján, kromogén assay használatával
Farmakokinetikai 7 és 12 éves kor 12 és 18 éves kor ≥ 18 év Összes (≥ 12 éves)
paraméter (egység) között között n=133 n=145
n=25 n=12
AUC (NE*h/dl) 2694 (23) 3341 (34,2) 4052 (31,1) 3997 (31,6)
AUCnorm (h*kg/dl) 44,9 (23) 57,4 (32,6) 67,5 (30,6) 66,6 (31,0) t1/2 (h) 15,0 (19,3) 16,8 (25,2) 17,4 (28,8) 17,4 (28,4) Vss (dl/kg) 0,481 (15,3) 0,423 (15,5) 0,373 (15,6) 0,376 (15,9) CL (dl/h/kg) 0,0223 (22,9) 0,0174 (34,2) 0,0148 (31,1) 0,0150 (31,6) 60 NE/ttkg-os dózisra kiszámított AUC
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A Jivi-t farmakológiai, egyszeri és ismételt adagolású, valamint juvenilis toxicitási vizsgálatokban értékelték patkányokon és nyulakon. Egy hosszú távú, 6 hónapos krónikus toxicitási vizsgálat nem mutatott PEG felhalmozódást vagy más, a Jivi beadásához köthető hatást. Ezenkívül a Jivi PEG molekularészével 4 hetes toxicitási vizsgálatokat végeztek két fajban. A PEG-hez kötőrészt is vizsgálták egy standard in vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatban, és nem mutatott genotoxikus potenciált. A vizsgálatok humán vonatkozásban biztonságossági problémát nem igazoltak. Patkányokon izotóppal jelölt PEG molekularésszel végzett egyszeri dózisú vizsgálatokban a radioaktivitás állati szervezetben történő visszamaradására vagy irreverzibilis kötődésére utaló jel nem volt tapasztalható. Különösen nem volt kimutatható reziduális aktivitás az agyban, ami azt jelzi, hogy a radioaktívan jelölt vegyület nem jut át a vér-agy gáton. Patkányokon végzett eloszlási és kiválasztódási vizsgálatokban kimutatták, hogy a Jivi 60 kDa-os molekulatömegű PEG molekularésze nagymértékben eloszlik a szervekben és szövetekben, majd eliminálódik onnan, és kiválasztódik a vizeletbe (a beadás utáni 231. napig 68,4%) és a székletbe (a beadás utáni 168. napig 13,8%). A Jivi karcinogén potenciáljának értékelésére irányuló hosszú távú állatkísérleteket, illetve a Jivi reprodukcióra gyakorolt hatásainak megállapítására irányuló vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por Szacharóz Hisztidin Glicin (E 640) Nátrium-klorid Kalcium-klorid-dihidrát (E 509) Poliszorbát 80 (E 433) Jégecet (a pH beállításához) (E 260) Oldószer Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Csak a csomagolásban található eszközök használhatóak, mivel a kezelés hatástalanná válhat, ha a VIII-as faktor egyes injekciós szerelékek belső felületén adszorbeálódik.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Felbontatlan injekciós üveg 2 év. Elkészített oldat A felbontott készítmény feloldás után szobahőmérsékleten tárolva 3 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Feloldás után hűtőszekrényben nem tárolható! Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt feloldást követően azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és az alkalmazás előtti tárolási körülményekért a felhasználó a felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget és az előretöltött fecskendőt tartsa a külső dobozában. A teljes, 2 éves felhasználhatósági időtartamon belül a készítmény (a külső dobozában tárolva) legfeljebb 25°C-on korlátozott ideig, 6 hónapig tárolható. A gyógyszer dobozára fel kell jegyezni a legfeljebb 25°C-os hőmérsékleten való 6 hónapos tárolási időszak végét. Ez a dátum nem lehet későbbi a külső dobozon eredetileg feltüntetett lejárati dátumnál. Ennek az időszaknak a végén a készítményt nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, hanem fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Jivi egyadagos csomag tartalma:
- egy db, port tartalmazó injekciós üveg (10 ml-es, átlátszó 1-es típusú üvegből készült injekciós
üveg szürke, brómbutil gumikeverék dugóval és alumínium zárral)
- egy db, 2,5 ml (250 NE, 500 NE, 1000 NE, 2000 NE és 3000 NE injekciók esetén) vagy 5 ml
(4000 NE injekció esetén) oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő (1-es típusú átlátszó üvegből készült fecskendőhenger szürke, brómbutil gumikeverék dugóval)
| • | egy db fecskendődugattyú |
| • | egy db injekciós üveg adapter (beépített szűrővel) |
| • | egy db vénapunkciós készlet |
Kiszerelések − 1 db egyadagos kiszerelés. − 1 db többadagos kiszerelés 30 db egyadagos kiszereléssel. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Jivi por csak az előretöltött fecskendőben mellékelt oldószerrel (2,5 ml vagy 5 ml injekcióhoz való víz) oldható fel, az injekciósüveg-adapter segítségével. A gyógyszert injekció céljára, aszeptikus
körülmények között kell elkészíteni. Ha a csomag bármelyik összetevőjét kinyitották vagy sérült, akkor ne használja azt az összetevőt. A feloldást követően az oldat tiszta és színtelen, majd vissza kell szívni a fecskendőbe. Alkalmazás előtt a parenteralis készítményeket szemmel ellenőrizni kell, nem tartalmaznak-e szemcséket, illetve nem színeződtek-e el. Az oldatban lehetségesen előforduló szemcsék eltávolítása céljából a feloldott készítményt az alkalmazás előtt át kell szűrni. A szűrést az injekciósüveg-adapter használatával kell elvégezni.
Részletes utasítások a Jivi injekció elkészítéséhez és beadásához
A beadáshoz szüksége lesz alkoholos törlőkendőre, gézlapokra, ragtapaszra és érszorítóra. Ezek az elemek nem részei a Jivi csomagolásának. 1. Szappannal és meleg vízzel alaposan mosson kezet! 2. Melegítsen a tenyerében egy bontatlan injekciós üveget és egy fecskendőt kellemes hőmérsékletűre (ne legyen melegebb 37°C-osnál). 3. Távolítsa el az injekciós üvegről a védőkupakot (A). Törölje le alkoholos törlővel az injekciós üvegen található gumidugót, és az alkalmazás megkezdése előtt hagyja a dugattyút levegőn megszáradni.
4. Helyezze a port tartalmazó injekciós üveget egy szilárd, nem csúszós felületre. Húzza le a papírborítást az injekciósüveg-adapter műanyag foglalatáról. Ne vegye le az adaptert a műanyag foglalatról. Az adaptert, a foglalatánál tartva, helyezze a port tartalmazó injekciós üvegre, és erősen nyomja le (B). Az adapter rápattan az injekciós üveg kupakjára. Ne vegye még le az adapter foglalatát ebben a helyzetben. 5. Tartsa függőlegesen az oldószert tartalmazó előretöltött fecskendőt. Fogja meg a dugattyúrudat, ahogyan az ábrán látható, és határozott mozdulattal, az óramutató járásával megegyező irányba elforgatva csatlakoztassa a rudat a menetes dugóba (C). 6. A fecskendőt a hengernél tartva pattintsa le a fecskendő kupakját a hegyéről (D). A fecskendő hegyét ne érintse meg kezével vagy bármilyen felülettel. Tegye félre a fecskendőt későbbi használatra.
7. Most vegye le, és dobja ki az adapter foglalatát (E).
8. Az óramutató járásával megegyező irányban elforgatva csatlakoztassa az előretöltött fecskendőt a menetes injekciós üveg adapterhez (F).
9. A dugattyúrúd lassú benyomásával fecskendezze be az oldószert (G).
10. Óvatosan forgassa az injekciós üveget, amíg az összes por fel nem oldódik (H). Ne rázza az injekciós üveget! Győződjön meg róla, hogy a por teljesen feloldódott-e. Használat előtt nézze meg az oldatot, hogy nem tartalmaz-e szemcséket, illetve nem színeződött-e el. Ne használjon fel olyan oldatot, ami látható szemcséket tartalmaz, vagy zavaros. 11. Tartsa az injekciós üveget az injekciósüveg-adapter és a fecskendő feletti végénél (I). A dugattyú lassú és egyenletes kihúzásával töltse fel a fecskendőt. Ügyeljen arra, hogy az injekciós üveg teljes tartalma átkerüljön a fecskendőbe. Tartsa a fecskendőt függőlegesen felfelé irányban, és addig nyomja be a dugattyút, amíg az összes levegő eltávozik a fecskendőből. 12. Helyezzen érszorítót a karjára. 13. Határozza meg az injekció beadási helyét, és tisztítsa meg a bőrt. 14. Szúrja meg a vénát, és rögzítse a vénapunkciós készletet ragtapasszal. 15. Az injekciósüveg-adaptert a helyén tartva, vegye le a fecskendőt az injekciósüveg-adapterről (az adapternek az injekciós üveghez csatlakoztatva kell maradnia). Csatlakoztassa a fecskendőt a vénapunkciós készlethez (J). Ügyeljen arra, hogy ne kerüljön vér a fecskendőbe. 16. Távolítsa el az érszorítót!
- 2-5 perc alatt fecskendezze be a vénájába az oldatot, eközben figyeljen oda a tű helyzetére.
Az injekció beadását olyan sebességgel kell végezni, ami kényelmes Önnek;-de ez nem lehet gyorsabb, mint percenként 2,5 ml oldat. 18. Ha további adagra van szükség, használjon egy újabb fecskendőt, amely a fentiekben leírtak szerint feloldott port tartalmaz. 19. Ha nincs szükség további adag beadására, távolítsa el a vénapunkciós készletet és a fecskendőt. Nyújtsa ki a karját, és kb. 2 percig szorítson vattát az injekció szúráspontjára. Végül helyezzen kis nyomókötést az injekció beadásának helyére, és szükség esetén ragassza le ragtapasszal. 20. Javasoljuk, hogy minden alkalommal, amikor a Jivi-t alkalmazza, jegyezze fel a készítmény nevét és gyártási tétel számát. 21. Semmilyen gyógyszert ne dobjon a szennyvízbe vagy a háztartási hulladékba. Kérdezze meg gyógyszerészét vagy kezelőorvosát, hogy mit tegyen a már nem használt gyógyszereivel. Ezek az intézkedések elősegítik a környezet védelmét. A Jivi kizárólag egyszeri használatra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bayer AG 51368 Leverkusen Németország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/18/1324/001 - 1 × (Jivi 250 NE) EU/1/18/1324/002 – 1 × (Jivi 500 NE) EU/1/18/1324/003 - 1 × (Jivi 1000 NE) EU/1/18/1324/004 - 1 × (Jivi 2000 NE) EU/1/18/1324/005 - 1 × (Jivi 3000 NE) EU/1/18/1324/006 – 30 × (Jivi 250 NE) EU/1/18/1324/007 – 30 × (Jivi 500 NE) EU/1/18/1324/008 – 30 × (Jivi 1000 NE) EU/1/18/1324/009 – 30 × (Jivi 2000 NE) EU/1/18/1324/010 – 30 × (Jivi 3000 NE) EU/1/18/1324/011 – 1 × (Jivi 4000 NE) EU/1/18/1324/012 – 30 × (Jivi 4000 NE)
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 22. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. június 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.
ANNEX II
A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI
TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ
B. A KIADÁSRA ÉS A FELHASZNÁLÁSRA VONATKOZÓ
FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK
C. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT EGYÉB
FELTÉTELEK ÉS KÖVETELMÉNYEK
D. A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA
VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK
A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG GYÁRTÓJA ÉS A GYÁRTÁSI TÉTELEK
VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ
A biológiai eredetű hatóanyag gyártójának neve és címe Bayer HealthCare LLC 800 Dwight Way Berkeley CA 94710 Amerikai Egyesült Államok A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Németország Bayer AG Müllerstraße 178 13353 Berlin Németország Az érintett gyártási tétel végfelszabadításáért felelős gyártó nevét és címét a gyógyszer betegtájékoztatójának tartalmaznia kell.
B. A KIADÁSRA ÉS A FELHASZNÁLÁSRA VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY
KORLÁTOZÁSOKFELTÉTELEK
Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont).
C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY BEN FOGLALT EGYÉB FELTÉTELEK
ÉS KÖVETELMÉNYEK
• Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (Periodic safety update report, PSUR)
Erre a készítményre a PSUR-okat a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referenciaidőpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani.
D. A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA
VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK
• Kockázatkezelési terv
A forgalombahozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalombahozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben:
- ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza;
- ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új
információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázatminimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek.
• Forgalomba hozatalt követő intézkedések teljesítésére vonatkozó speciális kötelezettség
A forgalombahozatali engedély jogosultjának a megadott határidőn belül meg kell tennie az alábbi intézkedéseket:
Leírás Lejárat napja
Forgalomba hozatali engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó A végső vizsgálati gyógyszerbiztonsági vizsgálat (post-authorisation safety study, PASS): protokollt a CHMP
| Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk a PEG az agyi chorioid | döntést követő |
| plexusban és egyéb szövetekben/szervekben történő | 3 hónapon belül be kell |
| felhalmozódásának hatásait, a forgalombahozatali engedély jogosultja | nyújtani. |
köteles egy beavatkozással nem járó, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálatot elvégezni és annak eredményeit A végső vizsgálati benyújtani az elfogadott protokoll szerint. jelentést 2028. december 31-ig kell benyújtani.