1. A GYÓGYSZER NEVE
Jorveza 0,5 mg szájban diszpergálódó tabletta Jorveza 1 mg szájban diszpergálódó tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Jorveza 0,5 mg szájban diszpergálódó tabletta 0,5 mg budezonidot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag 26 mg nátriumot tartalmaz 0,5 mg-os szájban diszpergálódó tablettánként. Jorveza 1 mg szájban diszpergálódó tabletta 1 mg budezonidot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. Ismert hatású segédanyag 26 mg nátriumot tartalmaz 1 mg-os szájban diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Szájban diszpergálódó tabletta Jorveza 0,5 mg szájban diszpergálódó tabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán sík, 7,1 mm átmérőjű és 2,2 mm magas. Az egyik oldalon „0.5” mélynyomású jelzés található. Jorveza 1 mg szájban diszpergálódó tabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán sík, 7,1 mm átmérőjű és 2,2 mm magas.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Jorveza eosinophil oesophagitis (EoE) kezelésére javallott felnőtteknél (18 évesnél idősebbeknél).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát ezzel a gyógyszerrel gasztroenterológusnak vagy az eosinophil oesophagitis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás A remisszió elérése Az ajánlott napi dózis 2 mg budezonid, egy 1 mg-os tabletta reggel és egy 1 mg-os tabletta este. Az indukciós kezelés szokásos időtartama 6 hét. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a 6 hét alatt, a kezelés legfeljebb 12 hétre meghosszabbítható.
A remisszió fenntartása Az ajánlott napi dózis 1 mg budezonid, egy 0,5 mg-os tabletta reggel és egy 0,5 mg-os tabletta este, vagy 2 mg budezonid, egy 1 mg-os tabletta reggel és egy 1 mg-os tabletta este, a beteg egyéni klinikai igényétől függően. Naponta kétszer 1 mg budezonid fenntartó dózis ajánlott olyan betegeknél, akiknél régóta fennáll a betegség és/vagy akiknek nagymértékű nyelőcsőgyulladása volt a betegség akut szakaszában, lásd 5.1 pont. A fenntartó kezelés időtartamát a kezelő orvos határozza meg. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Jelenleg nincsenek rendelkezésre álló adatok vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban. Mivel a budezonid nem a vesén keresztül választódik ki, az enyhe - közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek körültekintéssel kezelhetők a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél alkalmazott dózisokkal. A budezonid alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára nem ajánlott. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél, más budezonid tartalmú gyógyszerekkel végzett kezelés során emelkedett a budezonid szintje, de a májkárosodás különböző fokozatait módszeresen értékelő vizsgálat nem áll rendelkezésre. Májkárosodásban szenvedő betegek nem kezelhetők (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Jorveza biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A szájban diszpergálódó tablettákat a buborékcsomagolásból való kivétel után azonnal be kell venni. A szájban diszpergálódó tablettát étkezés után kell bevenni. A szájban diszpergálódó tablettát a nyelv hegyére kell helyezni, és óvatosan a szájpadláshoz kell nyomni, ahol szétesik. Ez általában legalább két percet vesz igénybe, de akár 20 percig is tarthat. A tabletta pezsgése azután kezdődik, hogy a Jorveza érintkezett a nyállal, ami további nyáltermelődést stimulál. A budezoniddal telített nyálat apránként le kell nyelni, amíg a szájban diszpergálódó tabletta szét nem esik. A szájban diszpergálódó tablettát nem szabad folyadékkal vagy étellel bevenni. Evés, ivás vagy fogápolás előtt legalább 30 percet kell várni. Bármilyen belsőleges oldatot, sprayt, vagy rágótablettát legalább 30 perccel a Jorveza alkalmazása előtt, vagy az után kell alkalmazni. A szájban diszpergálódó tablettát nem szabad szétrágni vagy feloldatlan állapotban lenyelni. Ily módon, a nyálban található mucinok adhéziós tulajdonságai segítségével biztosítható a nyelőcsőnyálkahártyán az optimális hatóanyag-expozíció.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Fertőzések A gyulladásra adott válasz és az immunrendszer szuppressziója növeli a fertőzésekre való hajlamot és azok súlyosságát. Előfordulhat, hogy a fertőzések tünetei atípusosak vagy el vannak fedve. A Jorveza-val végzett klinikai vizsgálatokban oralis, oropharyngealis és oesophagealis candida-fertőzést figyeltek meg nagy gyakorisággal (lásd 4.8 pont). Ha javallott, a szájüreg és a garat tünetekkel járó candidiasisa lokális vagy szisztémás gombaellenes terápiával kezelhető, miközben a Jorveza-kezelés folytatható. A varicella, a herpes zoster és a morbilli súlyosabb lefolyású lehet glükokortikoszteroidokkal kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban nem fordultak elő ezek a betegségek, ellenőrizni kell a vakcináltsági állapotot, és különösen ügyelni kell az expozíció kerülésére. Vakcinák Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák és a glükokortikoszteroidok együttes alkalmazását kerülni kell, mert ez valószínűleg csökkenti a vakcinákra adott immunválaszt. Az egyéb vakcinákra adott ellenanyagválasz csökkenhet. Különleges betegcsoportok Tuberculosisban, hypertoniában, diabetes mellitusban, osteoporosisban, peptikus fekélyben, glaucomában vagy cataractában szenvedő betegeknél, továbbá a családi anamnézisben előforduló diabetes vagy glaucoma esetén magasabb lehet a szisztémás glükokortikoidok okozta mellékhatások (lásd alább és 4.8 pont) jelentkezésének kockázata, és ezért ezen mellékhatások előfordulását monitorozni kell. A csökkent májműködés befolyásolhatja a budezonid eliminációját, így magasabb szisztémás expozíciót okozva. A mellékhatások (szisztémás glükokortikoid hatások) kockázata megnő. Mindazonáltal nincsenek szisztematikus adatok. Májkárosodásban szenvedő betegek ezért nem kezelhetők. Glükokortikoszteroidok szisztémás hatásai Glükokortikoszteroidok szisztémás hatásai (pl. Cushing-szindróma, mellékvesekéreg-szuppresszió, a növekedés visszamaradása, cataracta, glaucoma, a csont ásványianyag-sűrűség csökkenése és a pszichiátriai zavarok széles skálája) fordulhatnak elő (lásd még 4.8 pont). A mellékhatások a kezelés időtartamától, az egyidejű és korábbi glükokortikoszteroid-kezeléstől és az egyéni érzékenységtől függenek. Angiooedema A Jorveza alkalmazásával kapcsolatban angiooedemáról számoltak be, többnyire allergiás reakciók részeként, amelyek bőrkiütéssel és viszketéssel jártak. Ha az angiooedema jeleit észlelik, a kezelést abba kell hagyni. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben egy beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaucoma vagy olyan ritka
betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroidok alkalmazása után jelentettek. Egyéb A glükokortikoszteroidok a hypothalamus-hypophysis-mellékvesekéreg (HPA) tengely szuppresszióját okozhatják, és csökkenthetik a stresszre adott választ. Ezért, ha a beteg műtétnek vagy egyéb stressznek van kitéve, kiegészítő szisztémás glükokortikoszteroid-kezelés ajánlott. A ketokonazollal vagy egyéb CYP3A-inhibitorral történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.5 pont). Szerológiai vizsgálatok megzavarása Mivel a budezonid-kezelés gátolhatja a mellékvese működését, a hypophysis elégtelenségének diagnosztizálására szolgáló ACTH-stimulációs teszt téves eredményt (alacsony értéket) adhat. Nátriumtartalom A Jorveza 0,5 mg és a Jorveza 1 mg szájban diszpergálódó tabletta 52 mg nátriumot tartalmaz, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,6%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
CYP3A4-inhibitorok Az egyidejű kezelés erős hatású CYP3A inhibitorokkal, pl. ketokonazollal, ritonavirrel, itrakonazollal, klaritromicinnel, kobicisztáttal, továbbá a grépfrútlé a budezonid plazmakoncentrációjának nagyfokú növekedését okozhatja, és várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Emiatt az egyidejű alkalmazás kerülendő, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeknél monitorozni kell a szisztémás kortikoszteroid mellékhatásokat. A naponta egyszer, szájon át adott 200 mg ketokonazol kb. hatszorosára növelte az együttesen alkalmazott budezonid (3 mg-os egyszeri dózis) plazmakoncentrációját. Ha a ketokonazolt körülbelül 12 órával a budezonid bevétele után adták, a budezonid plazmakoncentrációja kb. a 3-szorosára nőtt. Ösztrogének, orális fogamzásgátlók Emelkedett plazmaszintekről és fokozott glükokortikoszteroid hatásokról számoltak be olyan nőknél, akik ösztrogént is kaptak vagy orális fogamzásgátlót szedtek. Budezonid és kis dózisú kombinált fogamzásgátlók egyidejű szedésekor ilyen hatást nem figyeltek meg. Szívglikozidok A glikozid hatását a káliumhiány felerősítheti – ez a glükokortikoidok lehetséges, ismert melléhatása. Diuretikumok Glükokortikoidok egyidejű alkalmazása fokozott káliumürítést és súlyosabb hypokalaemiát okozhat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A terhesség alatti alkalmazást kerülni kell, hacsak nincs nyomós oka a Jorveza-val történő kezelésnek. A budezonid terhességi alatti orális alkalmazásával kapcsolatban kevés a humán adat.
Bár a budezonid nagy számú terhes nőnél inhaláció útján történt alkalmazására vonatkozó adatok alapján mellékhatás nem lépett fel, a Jorveza alkalmazása során a maximális plazmakoncentráció várhatóan magasabb lesz, mint az inhalált budezonid alkalmazásakor. Vemhes állatoknál a budezonid a többi glükokortikoszteroidhoz hasonlóan fejlődési rendellenességeket okozott a magzatban (lásd 5.3 pont). Ennek jelentőségét a humán alkalmazásra nézve nem igazolták. Szoptatás A budezonid kiválasztódik a humán anyatejbe (inhalációs alkalmazás utáni kiválasztódásra vonatkozó adatok állnak rendelkezésre). Ugyanakkor a terápiás dózistartományban alkalmazva a szoptatott gyermekre nézve csak enyhe hatások várhatók a Jorveza per os alkalmazása után. A Jorveza alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincs humán adat a budezonid termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. Állatkísérletekben a budezonid-kezelés nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Jorveza nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Jorveza-val végzett klinikai vizsgálatok alatt a leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a szájüreg, a garat és a nyelőcső gombás fertőzései voltak. A BUL-1/EEA és a BUL-2/EER klinikai vizsgálatokban a Jorveza-val kezelt 268 betegből összesen 44 betegnél (16,4%) fordult elő klinikai tünetekkel járó, feltételezett gombás fertőzés, amely minden esetben enyhe, illetve közepes intenzitású volt. A fertőzések teljes száma (ideértve a tünetmentes, endoszkópiával és szövettani vizsgálattal diagnosztizált eseteket is) 92 volt, ezek a 268 beteg közül 72-nél (26,9%) fordultak elő. A Jorveza-val végzett hosszú távú, legfeljebb 3 évig tartó kezelés (48 hét a BUL-2/EER vizsgálatban, majd 96 hetes nyílt elrendezésű kezelés) nem növelte a mellékhatások arányát, beleértve a helyi candidiasist is. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Jorveza-val végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerinti felsorolása az alábbi táblázatban található. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
szervrendszer
Fertőző betegségek és Oesophagealis Nasopharyngitis, parazitafertőzések candidiasis, oralis pharyngitis és/vagy oropharyngealis candidiasis Immunrendszeri Angiooedema betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Alvászavar Szorongás, agitatio
Idegrendszeri Fejfájás, ízérzés zavara Szédülés betegségek és tünetek Szembetegségek és Szemszárazság szemészeti tünetek
| Érbetegségek és tünetek | Hypertensio |
| Légzőrendszeri, | Köhögés, száraz |
| mellkasi és | torok, |
| mediastinalis | oropharyngealis |
| betegségek és tünetek | fájdalom |
Emésztőrendszeri Gastrooesophagealis reflux Hasi fájdalom, betegségek és tünetek betegség, hányinger, oralis haspuffadás, paraesthesia, dyspepsia, dysphagia, erozív felhasi fájdalom, gastritis, szájszárazság, nyelvfájdalom, gyomorfekély, a nyelv rendellenessége, ajakoedéma, oralis herpes ínyfájdalom A bőr és a bőr alatti Kiütés, szövet betegségei és csalánkiütés tünetei Általános tünetek, az Fáradtság Idegentest érzés alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Csökkent kortizolszint a Csökkent vizsgálatok eredményei vérben oszteokalcinszint, testtömeggyarapodás A gyógyszercsoportra (kortikoszteroidok, budezonid) jellemző alábbi ismert mellékhatások szintén előfordulhatnak a Jorveza alkalmazásakor (gyakoriság = nem ismert).
MedDRA szervrendszer Mellékhatások
Immunrendszeri betegségek és tünetek Fertőzés fokozott kockázata Endokrin betegségek és tünetek Cushing-szindróma, mellékvesekéreg-szuppresszió, a növekedés visszamaradása gyermekeknél Anyagcsere- és táplálkozási Hypokalaemia, hyperglykaemia betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Depresszió, ingerlékenység, eufória, pszichomotoros hyperaktivitás, agresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Pseudotumor cerebri – a papillaoedemát is beleértve – serdülőknél Szembetegségek és szemészeti tünetek Glaucoma, (pl. subcapsularis) cataracta, centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), homályos látás (lásd még 4.4 pont) Érbetegségek és tünetek Thrombosis fokozott kockázata, vasculitis (elvonási szindróma hosszan tartó terápia után) Emésztőrendszeri betegségek és Nyombélfekély, pancreatitis, székrekedés tünetek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Allergiás exanthema, petechiák, elhúzódó sebgyógyulás, kontakt dermatitis, ecchymosis
| A csont- és izomrendszer, valamint a | Izom- és ízületi fájdalom, izomgyengeség és -rángatózás, |
| kötőszövet betegségei és tünetei | osteoporosis, osteonecrosis |
| Általános tünetek, az alkalmazás | Rossz közérzet |
helyén fellépő reakciók
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Rövid ideig tartó túladagolás esetén sürgősségi ellátás nem szükséges. Nincs specifikus antidotum. Ezt követően tüneti és szupportív kezelés alkalmazandó.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: hasmenésgátlók, valamint a bél gyulladásos és fertőzéses megbetegedéseinek szerei, lokálisan ható kortikoszteroidok, ATC kód: A07EA06 Hatásmechanizmus A budezonid nem halogénezett glükokortikoszteroid, ami a glükokortikoid-receptorhoz kötődve elsősorban gyulladásgátló hatást fejt ki. Az eosinophil oesophagitis Jorveza-val történő kezelése során a budezonid gátolja számos proinflammatorikus jelmolekula, például a thymus stromalis lymphopoetinje, az interleukin-13 és az eotaxin-3 antigén-stimulált szekrécióját a nyelőcső hámjában, aminek következtében jelentősen csökken a nyelőcső eosinophilek okozta gyulladásos infiltrációja. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy randomizált, placebokontrollos, kettős vak, III. fázisú klinikai vizsgálatban (BUL-1/EEA), amelybe 88 , aktív eosinophil oesophagitisben szenvedő felnőtt beteget vontak be (randomizálási arány: 2:1), a szájban diszpergálódó tabletta formájában 6 héten át napi kétszeri 1 mg budezonid 59 beteg közül 34 betegnél (57,6%) idézett elő klinikopatológiai remissziót (meghatározás szerint a 2 nyelőcső biopsziás mintában maximum < 16 eosinophil sejt/mm nagy felbontású látóterenként, emellett nyeléskor nem áll fenn vagy csak minimális mértékű a fájdalom és a dysphagiás tünet), ezzel szemben a placebo-csoport 29 betege közül egy betegnél sem (0%). A kettős vak szakaszban remissziót nem mutató betegeknél a naponta kétszer alkalmazott 1 mg budezonid szájban diszpergálódó tablettával végzett kezelés további 6 hétre történt nyílt elrendezésű kiterjesztése 84,7%-ra növelte a klinikopatológiai remisszió előfordulási gyakoriságát. Egy randomizált, placebo-konrollos, kettős vak, III. fázisú klinikai vizsgálatban (BUL-2/EER), amelybe 204, klinikopatológiai remissziót mutató eosinophil oesophagitisben szenvedő felnőtt beteget vontak be. A betegeket a következők szerint randomizálták: kezelés napi kétszer egy 0,5 mg-os budezoniddal, napi kétszer egy 1 mg-os budezoniddal és placebo (minden esetben szájban diszpergálódó tablettát adtak) 48 héten át. Az elsődleges végpont a kezelési hiba nélküli betegek aránya volt úgy, hogy a kezelési hibát klinikai visszaesésként határozták meg (a dysphagia súlyossága vagy a nyelés alatti fájdalom ≥ 4 pont egy 0–10 közötti numerikus skálán), és/vagy hisztológiai 2 visszaesés (a csúcs ≥ 48 eosinophil/mm nagy nagyítású látóterenként), és/vagy endoszkópiás beavatkozást igénylő ételhatás, és/vagy endoszkópiás tágítás szükségessége, és/vagy idő előtti megszakítás bármilyen okból. A placebo-csoporthoz képest (4,4%) szignifikánsan több beteg volt kezelési hiba nélküli a napi kétszer 0,5 mg-os (73,5%) és a napi kétszer 1 mg-os (75,0%) csoportban a
- héten.
A legszigorúbb másodlagos végpont a „mély betegség remisszió” volt, például a mély klinikai, mély endoszkópiás és hisztológiai remisszió klinikailag relevánsan magasabb hatékonyságot mutatott a napi kétszer 1 mg-os csoportban (52,9%) a napi kétszer 0,5 mg-os csoporthoz (39,7%) képest, amely azt
jelzi, hogy a budezonid nagyobb dózisa előnyösebb a mély betegségi javulás elérésére és fenntartására. A kettős vak időszakot egy választható, 96 hetes, nyílt elrendezésű kezelés követte napi kétszer 0,5 mg budezonid vagy legfeljebb napi kétszer 1 mg budezonid ajánlott dózisával. A betegek több mint 80%-ánál a 96 hetes időszak alatt fennmaradt a klinikai remisszió (meghatározás szerint a heti Eozinofil nyelőcsőgyulladás-aktivitási index-Pro ≤ 20), és csak 2/166 beteg (1,2%) tapasztalt ételhatást. Ezenkívül a BUL-2/EER vizsgálat kezdeti időpontjától a 96 hetes nyílt vizsgálati időszak 2 kezelésének végéig 40/49 beteg (81,6%) maradt mély hisztológiai remisszióban (0 eosinophil/mm nagy nagyítású látóterenként az összes biopszia esetében). A legfeljebb 3 éves időszak alatt (azaz a Jorveza-val végzett 96 hetes nyílt elrendezésű kezelés; 48 hetes, kettős vak, fenntartó Jorveza-kezelést követően) nem észlelték a hatásosság csökkenését. A megfigyelt mellékhatásokra vonatkozó információkat lásd a 4.8 pontban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A Jorveza beadása után a budezonid gyorsan felszívódik. A budezonid 1 mg-os egyszeri dózisainak egészséges egyéneknek, éhgyomorra történt beadását követően két különböző viszgálatban meghatározott farmakokinetikai adatok alapján a medián latenciaidő 0,17 óra (tartomány: 0,00 - 0,52 óra) és a plazma csúcskoncentrációjának kialakulásához szükséges idő mediánja 1,00-1,22 óra (tartomány: 0,50 - 2,00 óra). Az átlagos plazma csúcskoncentrációk 0,44–0,49 ng/ml (tartomány: 0,18–1,05 ng/ml) és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-∞) 1,50-2,23 h*ng/ml (tartomány: 0,81–5,14 h*ng/ml) voltak. A 4 mg budezonid egyszeri adagolásával kapott farmakokinetikai adatok eosinophil oesophagitisben szenvedő, éhomi állapotú betegeknél: a medián latenciaidő 0,00 óra (tartomány: 0,00 – 0,17), a plazma csúcskoncentrációjának kialakulásához szükséges idő mediánja 1,00 óra (tartomány: 0,67 – 2,00 óra), a plazma csúcskoncentráció 2,56 – 1,36 ng/ml és az AUC0-12 8,96 ± 4,21 h*ng/ml volt. Az egészséges egyénekhez képest a betegeknél a plazma csúcskoncentráció 35%-kal, az AUC0-12 pedig 60%-kal magasabb volt. A szisztémás expozíció dózisarányosságát (Cmax és AUC) mutattuk be a 0,5 mg-os szájban diszpergálódó tablettától az 1 mg-os szájban diszpergálódó tablettáig. Eloszlás A budezonid látszólagos eloszlási térfogata 1 mg budezonid egészséges egyéneknek történő, szájon át történőadagolását követően 35,52 ± 14,94 l/kg, 4 mg budezonid eosinophil oesophagitisben szenvedő betegeknek történő adagolását követően pedig 42,46 ± 23,90 l/kg volt. A plazmafehérjékhez való kötődése átlagosan 85-90%. Biotranszformáció A budezonid metabolizmusa eosinophil oesophagitisben szenvedő betegeknél egészséges egyénekhez képest csökkent, ami magasabb budezonid-plazmakoncentrációt okoz. A budezonid jelentős mértékű biotranszformáción esik át a CYP3A4 révén a vékonybél-nyálkahártyában és a májban, melynek során kis glükokortikoszteroid aktivitású metabolitok keletkeznek. A fő metabolitok, a 6β-hidroxi-budezonid és a 16α-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid aktivitása kevesebb mint 1%-a a budezonidénak. A CYP3A5 nem járul hozzá jelentős mértékben a budezonid metabolizmusához. Elimináció
A medián eliminációs felezési idő egészséges egyéneknél 2-3 óra (1 mg budezonid bevétele után), eosinophil oesophagitisben szenvedő betegeknél pedig 4-5 óra (4 mg budezonid bevétele után). A budezonid clearence-értéke egészséges egyéneknél körülbelül 13-15 l/óra/kg, és 6,54 ± 4,4 l/kg/óra eosinophil oesophagitisben szenvedő betegeknél. A budezonid, ha ürül egyáltalán, akkor nagyon kis mennyiségben eliminálódik a veséken keresztül. A vizeletben budezonid nem, csak a budezonid metabolitjai voltak kimutathatók. Májkárosodás A budezonid jelentős része a májban metabolizálódik a CYP3A4 révén. Súlyosan károsodott májműködés esetén a budezonid szisztémás expozíciója jelentősen megnő. A Jorveza-val nem végeztek vizsgálatokat károsodott májműködésű betegeken.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Budezonid akut, szubkrónikus és krónikus adagolásával végzett preklinikai toxikológiai vizsgálatok adatai a thymus és a mellékvesekéreg atrófiáját, valamint különösen a lymphocytaszám csökkenését mutatták. A budezonidnak számos in vitro és in vivo vizsgálatban nem volt mutagén hatása. Budezoniddal hosszú ideig kezelt patkányoknál a kontrollhoz képest valamivel több basophil hepaticus csomót találtak. Szignifikánsan nőtt a primer hepatocellularis neoplasmák, astrocytomák (hím patkányokban) és emlőtumorok (nőstény patkányok) előfordulása. Ezek a tumorok valószínűleg a máj specifikus szteroid-receptorai működésének, anabolikus hatásoknak és a máj fokozott metabolikus terhelésének tudhatók be. Ezek olyan hatások, amelyek patkányokkal végzett vizsgálatokban más glükokortikoiddal kapcsolatban is előfordultak, ezért ezek ennél a fajnál jelentkező hatástani csoport-jellemzőknek tekinthetők. Patkányoknál a budezonid nem befolyásolta a fertilitást. Vemhes állatoknál a budezonid, ahogy más glükokortikoidok is, magzati halált okozott, és károsan befolyásolta a magzati fejlődést (kevesebb utód, intrauterin növekedés visszamaradása és a csontváz rendellenességei). Egyes glükokortikoidok állatkísérletekben szájpadhasadék kialakulását idézték elő. Ezeknek az eredményeknek emberre vonatkozó klinikai jelentőségét nem igazolták (lásd 4.6 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Jorveza 0,5 mg és 1 mg szájban diszpergálódó tabletta dinátrium-hidrogén-citrát dokuzát-nátrium makrogol (6000) magnézium-sztearát mannit (E 421) vízmentes mononátrium-citrát povidon (K25) nátrium-hidrogén-karbonát szukralóz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése
Alu/alu buborékcsomagolás. Jorveza 0,5 mg szájban diszpergálódó tabletta Kiszerelések: 20 db, 60 db, 90 db, 100 db vagy 200 db szájban diszpergálódó tabletta Jorveza 1 mg szájban diszpergálódó tabletta Kiszerelések: 20 db, 30 db, 60 db, 90 db, 100 db vagy 200 db szájban diszpergálódó tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstrasse 5. 79108 Freiburg Németország Tel.: +49 (0)761 1514-0 Fax: +49 (0)761 1514-321 E-mail: zentrale@drfalkpharma.de
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Jorveza 1 mg szájban diszpergálódó tabletta EU/1/17/1254/001 EU/1/17/1254/002 EU/1/17/1254/003 EU/1/17/1254/004 EU/1/17/1254/005 EU/1/17/1254/006 Jorveza 0,5 mg szájban diszpergálódó tabletta EU/1/17/1254/007 EU/1/17/1254/008 EU/1/17/1254/009 EU/1/17/1254/010
EU/1/17/1254/011
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.