1. A GYÓGYSZER NEVE
Jyseleca 100 mg filmtabletta Jyseleca 200 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Jyseleca 100 mg filmtabletta Minden filmtabletta 100 mg filgotinibnek megfelelő filgotinib-maleátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag Minden 100 mg-os filmtabletta 76 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában). Jyseleca 200 mg filmtabletta Minden filmtabletta 200 mg filgotinibnek megfelelő filgotinib-maleátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag Minden 200 mg-os filmtabletta 152 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta Jyseleca 100 mg filmtabletta Bézs színű 12 × 7 mm-es, hosszúkás alakú filmtabletta, egyik oldalán „G” jelzéssel, másik oldalán „100” jelzéssel ellátva. Jyseleca 200 mg filmtabletta Bézs színű, 17 × 8 mm-es, hosszúkás alakú filmtabletta, egyik oldalán „G” jelzéssel, másik oldalán „200” jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Rheumatoid arthritis A Jyseleca közepesen súlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő olyan felnőttek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően, vagy intoleránsak egy vagy több betegségmódosító rheumaellenes gyógyszerre (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs). A Jyseleca monoterápiaként vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban alkalmazható. Colitis ulcerosa
A Jyseleca a közepesen súlyos és súlyos fokú aktív colitis ulcerosa kezelésére javallott azoknak a felnőtt betegeknek, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, akiknél a terápiás válasz megszűnt vagy akiknél intolerancia áll fenn a biológiai hatóanyaggal szemben.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A filgotinib kezelést a rheumatoid arthritis vagy a colitis ulcerosa kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni. Adagolás Rheumatoid arthritis A filgotinib javasolt dózisa felnőtteknek 200 mg, naponta egyszer. A VTE, MACE vagy a malignus betegségek fokozott kockázatának kitett felnőtteknél (lásd 4.4 pont) az ajánlott dózis naponta egyszer 100 mg, amit a betegség elégtelen kontrollja esetén napi egyszeri 200 mg-ra lehet emelni. Hosszú távú kezelés esetén a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Colitis ulcerosa Indukciós kezelés Az indukciós kezelés javasolt dózisa 200 mg naponta egyszer. Azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akiknél nem tapasztalható megfelelő terápiás előny a kezdeti 10 hetes kezelés során, naponta egyszer 200 mg filgotinibbel végzett további 12 hetes indukciós kezelés a tünetek további enyhülését biztosíthatja (lásd 5.1 pont). Azoknak a betegeknek, akiknél nem tapasztalható terápiás előny 22 hetes kezelést követően, abba kell hagyniuk a filgotinib szedését. Fenntartó kezelés A fenntartó kezelés ajánlott dózisa naponta egyszer 200 mg. A VTE, MACE vagy a malignus betegségek fokozott kockázatának kitett felnőtteknél (lásd 4.4 pont) a fenntartó kezelés ajánlott dózisa naponta egyszer 100 mg. A betegség fellángolása esetén a dózist napi egyszeri 200 mg-ra lehet emelni. Hosszú távú kezelés esetén a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Laboratóriumi monitorozás, az adagolás megkezdése vagy felfüggesztése A laboratóriumi monitorozásra, illetve az adagolás megkezdésére vagy felfüggesztésére vonatkozó iránymutatást az 1. táblázat tartalmazza. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a kezelést fel kell függeszteni a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4 pont).
1. táblázat: Laboratóriumi eredmények és monitorozási iránymutatás
Laboratóriumi eredmény Teendő Monitorozási iránymutatás
| A kezelést nem szabad | A kezelés megkezdése előtt, azt |
| megkezdeni vagy fel kell | követően pedig a rutin |
| függeszteni, ha az | betegellátási gyakorlat szerint |
Abszolút neutrophilszám (ANC) 9 ANC <1 × 10 sejt/l, és akkor indítható újra, ha az ANC ezt az értéket ismét meghaladja A kezelést nem szabad megkezdeni vagy fel kell Abszolút lymphocytaszám függeszteni, ha az 9 (ALC) ALC <0,5 × 10 sejt/l, és akkor indítható újra, ha az ALC ezt az értéket ismét meghaladja A kezelést nem szabad megkezdeni vagy fel kell függeszteni, ha a Hb <8 g/dl.A Hemoglobin (Hb) kezelés akkor indítható újra, ha a Hb ezt az értéket ismét meghaladja 12 héttel a kezelés megkezdése A betegeket a hyperlipidaemiára után, azt követően pedig a Lipid paraméterek vonatkozó nemzetközi szakmai hyperlipidaemiára vonatkozó irányelvek szerint kell kezelni nemzetközi szakmai irányelvek szerint Különleges betegcsoportok Idősek Rheumatoid arthritis A 65 éves és ennél idősebb, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél az ajánlott dózis naponta egyszer 100 mg, amit a betegség elégtelen kontrollja esetén napi egyszeri 200 mg-ra lehet emelni (lásd 4.4 pont). Hosszú távú kezelés esetén a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. Colitis ulcerosa A 65 éves és ennél idősebb, colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az indukciós kezelés ajánlott dózisa napi egyszer 200 mg, a fenntartó kezelés ajánlott dózisa napi egyszer 100 mg (lásd 4.4 pont). A betegség fellángolása esetén a dózist napi egyszeri 200 mg-ra lehet emelni. Hosszú távú kezelés esetén a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A filgotinib nem ajánlott 75 éves és ennél idősebb betegeknek, mivel nem állnak rendelkezésre adatok ebben a betegcsoportban. Vesekárosodás Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin clearance [CrCl]: ≥ 60 ml/perc) nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt dózis napi egyszeri 100 mg filgotinib (CrCl: 15–< 60 ml/perc). A filgotinibet nem vizsgálták végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl: < 15 ml/perc), így alkalmazása ebben a betegpopulációban nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos fokú (Child-Pugh A vagy B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A filgotinibet nem vizsgálták súlyos fokú májkárosodásban
szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium), így alkalmazása ebben a betegpopulációban nem ajánlott (lásd 5.2 pont) Gyermekek és serdülők A filgotinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. A Jyseleca étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevehető (lásd 5.2 pont). Nem vizsgálták, hogy a tabletta eltörhető, összetörhető vagy szétrágható-e, ezért javasolt egészben lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberculosis (tbc) vagy aktív súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont). Terhesség (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A filgotinib a következő esetekben csak akkor alkalmazható, ha a betegek számára nem áll rendelkezésre megfelelő kezelési alternatíva:
- 65 éves és annál idősebb betegek;
- olyan betegek akiknek az anamnézisében atherosclerotikus cardiovascularis betegség vagy egyéb
cardiovascularis kockázati tényező (például aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzók) szerepel;
- malignus betegségek kockázati tényezőivel rendelkező betegek (például fennálló malignus
betegség vagy az anamnézisben szereplő malignus betegség) Immunszuppresszív gyógyszerek A filgotinib egyéb potens immunszuppresszánssal (pl. ciklosporin, takrolimusz), biológiai gyógyszerekkel vagy más Janus-kináz (JAK)gátlókkal történő együttes alkalmazása nem javasolt, mert az additív immunszuppresszió kockázata nem zárható ki. Fertőzések A filgotinibbel kezelt betegeknél beszámoltak fertőzésekről, néha súlyos fertőzésekről. A filgotinibbel kapcsolatban közölt leggyakoribb súlyos fertőzés a pneumonia volt (lásd 4.8 pont). Az opportunista fertőzések közül tbc, oesophagealis candidiasis és cryptococcosis eseteket jelentettek a filgotinib alkalmazása kapcsán.
A filgotinib kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a kezelés előnyeit és kockázatait azoknál a betegeknél, akik:
| • | krónikus vagy rekurrens fertőzésben szenvednek; |
| • | tuberculosisnak voltak kitéve; |
| • | a anamnézisükben súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel; |
| • | olyan területen laktak vagy olyan területre utaztak, ahol endémiás tuberculosis vagy endémiás |
gombás fertőzések fordulnak elő; vagy
- olyan alapbetegségük van, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésekre.
A betegeket a filgotinib kezelés alatt és a kezelés után is szorosan monitorozni kell fertőzés kialakulásának jelei és tünetei szempontjából. Ha a filgotinib kezelés alatt fertőzés alakul ki, a beteget gondosan monitorozni kell, illetve a filgotinib kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, ha a beteg nem reagál a standard antimikrobiális terápiára. A filgotinib kezelés a fertőzés megszűnése után indítható újra. Mivel az idősek és általában a diabetesben szenvedő betegek körében nagyobb a fertőzések előfordulási gyakorisága, az idősek és a diabetesben szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni. A 65 éves és ennél idősebb betegeknél csak akkor szabad alkalmazni a a filgotinib, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva (lásd 4.2 pont). Tuberculosis A filgotinib kezelés megkezdése előtt a betegeket szűrni kell tuberculosisra. A filgotinib nem adható aktív tbc-fertőzésben szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). A látens tbc-fertőzésben szenvedő betegeknél a filgotinib alkalmazása előtt standard antimycobacterialis kezelést kell kezdeni. A betegeket ellenőrizni kell a tbc jelei és tünetei kialakulása szempontjából, ideértve azokat a betegeket is, akiket a kezelés megkezdése előtt negatívnak teszteltek látens tbc-fertőzésre. Vírus-reaktiváció A klinikai vizsgálatokban vírus-reaktivációt, többek között herpes vírus (pl. herpes zoster) reaktiváció eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a herpes zoster fertőzés kockázata magasabbnak mutatkozott a nőbetegek, az ázsiai, az 50 éves vagy annál idősebb betegeknél, valamint azoknál, akiknek anamnézisében szerepelt herpes zoster fertőzés, krónikus tüdőbetegség és akiket filgotinib napi egyszeri 200 mg-os dózisával kezeltek. Ha a betegnél herpes zoster fertőzés lép fel, a filgotinib kezelést átmenetileg fel kell függeszteni a fertőzés megszűnéséig. A vírusos hepatitis szűrését és a reaktiválódás monitorozását a filgotinib kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt is el kell végezni a klinikai irányelvekkel összhangban. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik hepatitis C antitest- és hepatitis C-vírus RNS-pozitívak voltak. Kizárták továbbá a klinikai vizsgálatokból azokat a betegeket is, akik hepatitis B felszíni antigén- vagy hepatitis B-vírus DNS-pozitívak voltak. Malignus betegségek Lymphoma és egyéb malignus betegségek előfordulásáról számoltak be JAK-gátlókat, köztük filgotinibet kapó betegeknél. Egy nagy, randomizált, aktív kontrollos, tofacitinibbel (egy másik JAK-gátlóval) 50 éves és ennél idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel rendelkező, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a rosszindulatú daganatok, különösen a tüdőrák, a lymphoma és a nem melanoma típusú bőrrák (NMSC) nagyobb arányban észlelték meg a tofacitinib alkalmazása esetén a TNF-gátlókhoz képest. A 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, aktuálisan vagy korábban hosszú ideig dohányzó, valamint a malignus betegségek egyéb kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél (pl. jelenlegi vagy anamnézisben
szereplő szereplő malignus betegség) a filgotinib csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Nem melanoma típusú bőrrák A filgotinibbel kezelt betegeknél beszámoltak NMSC eseteiről. Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata a betegek mindegyikénél, különösen azoknál, akiknél fokozott a bőrdaganat kialakulásának kockázata. Hematológiai rendellenességek A rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban a betegek ≤1%-ánál, a colitis ulcerosa vizsgálatokban a 9 9 betegek <3%-ánál ANC <1 × 10 sejt/l (lásd 4.8 pont) és ALC <0,5 × 10 sejt/l szintről számoltak be. A kezelést nem szabad megkezdeni vagy fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél az 9 9 ANC <1 × 10 sejt/l, az ALC <0,5 × 10 sejt/l vagy a hemoglobin <8 g/dl a rutin ellátás során (lásd 4.2 pont). Védőoltások Élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazása nem javasolt a filgotinib kezelés alatt vagy közvetlenül előtte. A filgotinib kezelés megkezdése előtt javasolt, hogy a betegeknél végezzék el az összes immunizációt, beleértve a profilaktikus zoster-oltásokat, az érvényben lévő immunizációs irányelvek szerint. Lipidek A filgotinib kezeléssel összefüggésben a szérum lipid paraméterek dózisfüggő emelkedését jelentették, beleértve az összkoleszterin és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) emelkedését, illetve az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) enyhe emelkedését is (lásd 4.8 pont). Az LDL-koleszterin értéke a kezelés előtti szintre csökkent a legtöbb olyan betegnél, akinél a filgotinib alkalmazása közben sztatin kezelést kezdtek el. A lipid paraméterek ilyen emelkedésének a kardiovaszkuláris morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását nem állapították meg (monitorozási iránymutatás: lásd 4.2 pont). Súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE) A filgotinibbel kezelt betegeknél MACE események előfordulását figyelték meg. A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) egy nagy, randomizált, aktív kontrollos, 50 éves és ennél idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél végzett vizsgálatban a cardiovascularis eredetű halálozásként, nem halálos myocardialis infarctusként (MI) és nem halálos stroke-ként definiált súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE) nagyobb arányát figyelték meg a tofacitinib alkalmazása esetén a TNF-gátlókhoz képest. Emiatt a 65 éves és idősebb betegeknél, az aktuálisan dohányzó vagy korábban hosszú ideig dohányzó, valamint azoknál a betegeknél, akik anamnézisében atherosclerotikus cardiovascularis betegség vagy egyéb cardiovascularis kockázati tényezők vannak jelen, a filgotinib kizárólag csak akkor alkalmazható, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Vénás thromboembolisatio (VTE) Mélyvénás thrombosis (MVT) és pulmonalis embolisatio (PE) eseményeiről számoltak be JAK-gátlókat, köztük filgotinibet kapó betegeknél Egy nagy, randomizált, aktív kontrollos, tofacitinibbel (egy másik JAK-gátlóval) 50 éves és ennél idősebb, legalább egy további cardiovascularis kockázati tényezővel élő, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a VTE, beleértve a mélyvénás thrombosis és a pulmonalis embolisatio dózistól függő nagyobb arányát figyelték meg a tofacitinib alkalmazása esetén a TNF-gátlókhoz képest.
A cardiovascularis vagy malignus betegségek kockázati tényezőivel érintett betegeknél (lásd 4.4 „Súlyos nemkívánatos cardiovascularis események (MACE)” és „Malignus betegségek”) a filgotinib csak akkor alkalmazható, ha nem állnak rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Az olyan betegeknél, akik a cardiovascularis vagy malignus betegségek kockázati tényezőitől eltérő ismert a VTE kockázati tényezők állnak fenn, a filgotinib körültekintően alkalmazandó. A cardiovascularis vagy malignus betegségek kockázati tényezőitől eltérő VTE kockázati tényezők közé tartozik a korábbi VTE, nagyműtéten áteső betegek, immobilizáció, kombinált hormonális fogamzásgátlók vagy hormonpótló terápia alkalmazása, örökletes véralvadási zavar. A betegek állapotát a filgotinib-kezelés alatt rendszeresen újra kell értékelni a VTE-kockázat változásainak felmérése érdekében. VTE-re utaló jelek vagy tünetek esetén azonnal el kell végezni az értékelést, és a VTE gyanúja esetén az érintett betegeknél abba kell hagyni a filgotinib alkalmazását függetlenül az adagolástól. Alkalmazás 65 éves és ennél idősebb betegeknél Figyelembe véve azt, hogy a MACE, a malignitások, a súlyos fertőzések és bármely ok miatti halálozás emelkedett kockázatát észlelték 65 éves és ennél idősebb betegek körében, a tofacitinib (egy másik JAKgátlóval) amint azt egy nagy, randomizált klinikai vizsgálatban megfigyelték, a filgotinib kizárólag akkor alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más megfelelő kezelési alternatíva. Laktóztartalom Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a filgotinibre A filgotinibet elsősorban a karboxil-észteráz 2 (CES2) metabolizálja, amely in vitro gátolható olyan gyógyszerekkel, mint a fenofibrát, a karvedilol, a diltiazem vagy a szimvasztatin. Ennek a kölcsönhatásnak a klinikai jelentősége nem ismert. A filgotinib hatása egyéb gyógyszerekre A filgotinib nem klinikailag jelentős inhibitora vagy induktora a gyógyszerkölcsönhatásokban általában részt vevő enzimeknek vagy transzportereknek, mint például a citokróm P450 (CYP) enzimeknek és az UDP-glükuronoszil-transzferázoknak (UGT). Az in vitro vizsgálatok nem meggyőzőek a filgotinib CYP2B6 indukálására való képességét illetően. Az in vivo indukció nem zárható ki. Az in vitro vizsgálatok nem meggyőzőek a filgotinib CYP1A2 gátlására vagy indukálására való képességét illetően. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat CYP1A2 szubsztrátokkal való kölcsönhatások vizsgálatára, és ezáltal a filgotinib CYP1A2 egyidejű in vivo indukálására és gátlására való képessége nem ismert. Óvatosan kell eljárni, ha a filgotinibet egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP1A2 szubsztrátokkal adják be. Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban a filgotinibbel való együttes alkalmazás esetén nem figyeltek meg a kombinált fogamzásgátló etinilösztradiol és a levonorgesztrel farmakokinetikájára gyakorolt hatást, ezért nincs szükség az orális fogamzásgátlók dózisának módosítására.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a filgotinib kezelés alatt és azt követően legalább 1 hétig. Terhesség A filgotinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek eredményei alapján a filgotinib foetális károsodást okozhat, ezért ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a filgotinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve nem lehet kizárni a kockázatot. Ezért a Jyseleca alkalmazása nem javallott a szoptatás alatt. Termékenység Állatkísérletekben csökkent termékenységet, károsodott spermatogenezist és a hím reproduktív szervekre kifejtett hisztopatológiai hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Inflammatoricus arthritisben és gyulladásos bélbetegségben szenvedő férfi betegeken a herék biztonságának értékelésére végzett két célzott, II. fázisú klinikai vizsgálatból (MANTA és MANTA RAy, n = 240) származó adatok nem mutattak különbséget a kezelési csoportok között az olyan betegek arányának tekintetében, akiknél a kiinduláshoz képest az ondóparaméterek 50%-os vagy azt meghaladó csökkenését figyelték meg a
- héten (összevont elsődleges végpont: filgotinib 6,7%, placebo 8,3 %) és a 26. héten. Továbbá, az
adatok nem mutattak jelentős változást a nemi hormonok szintjében és az ondóparaméterek kiindulási értékekhez viszonyított változása tekintetében a kezelési csoportokban. Összességében véve, ezek a klinikai adatok nem utaltak a filgonitibbel kapcsolatos, a herék működését érintő hatásokra. Állatkísérletekben nem igazoltak a nőstény termékenységre kifejtett hatásokat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A filgotinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Jyseleca kezelés alatt beszámoltak szédülésről és vertigóról (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Rheumatoid arthritis A leggyakrabban jelentett mellékhatások: hányinger (3,5%), felső légúti fertőzés (3,3%), húgyúti fertőzés (1,7%), szédülés (1,2%) és lymphopenia (1,0%). Colitis ulcerosa
Általánosságban a filgotinibbel kezelt, colitis ulcerosában szenvedő betegek körében megfigyelt átfogó biztonságossági profil általában megegyezett a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében megfigyelt biztonságossági profillal. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatások klinikai vizsgálatokra alapulnak (2. táblázat). A mellékhatások szervrendszerenkénti besorolás és gyakoriság alapján vannak megadva. A gyakoriságok meghatározása a következő: gyakori (≥1/100 – <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100).
2. táblázat: Mellékhatások
a
Gyakoriság Mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori húgyúti fertőzés felső légúti fertőzés Nem gyakori herpes zoster pneumonia sepsis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori lymphopenia Nem gyakori neutropenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori hypercholesterolaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori szédülés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori vertigo Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hányinger Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori csökkent foszforszint a vérben Nem gyakori emelkedett kreatin-foszfokinázszint a vérben a Gyakoriság a placebokontrollos, életmentő kezelés előtti periódus alapján (12. hét) a FINCH 1 és 2 vizsgálatot, valamint a DARWIN 1 és 2 vizsgálatot összevonva, a 200 mg filgotinibbel kezelt, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A SELECTION vizsgálatban colitis ulcerosában szenvedő, 200 mg filgotinibet kapó betegeknél közölt gyakoriság általában megegyezett a rheumatoid arthritis vizsgálatokban közöltekkel. Laboratóriumi értékek változása Kreatinin A filgotinib kezeléssel a szérum kreatininszint emelkedése fordult elő. A III. fázisú vizsgálatokban (FINCH 1, 2 és 3) a 24. héten a szérum kreatinin kiinduláshoz viszonyított átlagos (SD) emelkedése a 100 mg filgotinib esetében 0,07 (0,12) mg/dl, míg a 200 mg filgotinib esetében 0,04 (0,11) mg/dl volt. Az átlagos kreatinin értékek a normál tartományban maradtak. Lipidek A filgotinib kezelés az összkoleszterin és a HDL értékek dózisfüggő emelkedésével, illetve az LDL értékek enyhe emelkedésével járt együtt. Az LDL/HDL arány általában nem változott. A lipidszint változását a filgotinib kezelés első 12 hetében észlelték, ezt követően a szintek stabilak maradtak.
Szérum foszfát A filgotinib-kezelés általában a szérum foszfát szint enyhe, átmeneti vagy időszakos és dózis-függő csökkenésével járt együtt, és a kezelés megszakítása nélkül helyreállt. A III. fázisú vizsgálatok (FINCH 1, 2 és 3) 24. hetében 2,2 mg/dl-nél (a normál érték alsó határánál) alacsonyabb szérum foszfát szintet jelentettek a filgotinib 200 mg-os dózisával kezelt betegek 5,3%-ánál, valamint a filgotinib 100 mg-os dózisával kezelt betegek 3,8%-ánál; 1 mg/dl-es értéknél alacsonyabb szintről nem számoltak be. A 12 héten át DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, III. fázisú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (FINCH 1 és FINCH 2) 2,2 mg/dl-nél alacsonyabb szérum foszfát szintet jelentettek a placebocsoportba sorolt betegek 1,6%-ánál, a 200 mg-os filgotinib dózissal kezeltek 3,1%-ánál, valamint a 100 mg-os filgotinib dózissal kezeltek 2,4%-ánál. Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések Rheumatoid arthritis A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 és DARWIN 2), 12 hét alatt a fertőzés gyakorisága a 200 mg filgotinib csoportban 18,1%, míg a placebo csoportban 13,3% volt. A FINCH 3 MTX-kontrollos vizsgálatban 24 hét alatt a fertőzés gyakorisága a 200 mg filgotinib monoterápiával kezelt csoportban 25,2%, míg a 200 mg filgotinib + MTX kombinációval kezelt csoportban 23,1% volt a MTX csoportban kapott 24,5%-hoz képest. Mind a hét II. és III. fázisú vizsgálatot (2267 beteget) tekintve a 200 mg filgotinib csoportban a fertőzések összesített, expozíció szerint korrigált incidenciája (exposure adjusted incidence rate, EAIR) 26,5 esemény/100 betegév volt. A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban 12 hét alatt a súlyos fertőzés gyakorisága a 200 mg filgotinib csoportban 1,0%, míg a placebo csoportban 0,6% volt. A FINCH 3 MTX-kontrollos vizsgálatban 24 hét alatt a súlyos fertőzés gyakorisága a 200 mg filgotinib monoterápiával kezelt csoportban 1,4%, míg a 200 mg filgotinib + MTX kombinációval kezelt csoportban 1,0% volt a MTX csoportban kapott 1,0%-hoz képest. Mind a hét II. és III. fázisú vizsgálatot (2267 beteget) tekintve a 200 mg filgotinib csoportban a súlyos fertőzések összesített EAIR aránya 1,7 esemény/100 betegév volt. A leggyakoribb súlyos fertőzés a pneumonia volt. A súlyos fertőzések EAIR aránya stabil maradt a hosszú távú expozíció alatt. A rheumatoid arthritisszel végzett klinikai vizsgálatokban a 65 éves és ennél idősebb betegeknél magasabb volt a súlyos fertőzések incidenciája. A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban 12 hét alatt a fertőző ADR-k gyakorisága a 200 mg filgotinib csoportban a következő volt a placebóhoz képest: felső légúti fertőzés (3,3%, illetve 1,8%), húgyúti fertőzés (1,7%, illetve 0,9%), pneumonia (0,6%, illetve 0,4%), valamint herpes zoster (0,1%, illetve 0,3%). A herpes zoster esetek többsége egyetlen dermatómát érintett, és nem minősült súlyosnak. Mind a hét II. és III. fázisú klinikai vizsgálatot (2267 és 1674 összbetegszám a 200 mg-os, illetve a 100 mg-os csoportban) tekintve a herpes zoster fertőzések összesített EAIR aránya 1,6 és 1,1 esemény/100 betegév volt a 200 mg-os, illetve a 100 mg-os csoportban. Colitis ulcerosa A colitis ulcerosa klinikai vizsgálatokban megfigyelt súlyos fertőzések típusai általában hasonlóak voltak a filgotinib monoterápia kezelési csoportokkal végzett rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban közöltekhez. A két placebokontrollos indukciós vizsgálatban a súlyos fertőzések gyakorisága 0,6% volt a 200 mg filgotinib csoportban, 1,1% a 100 mg filgotinib csoportban, és 1,1% a placebocsoportban. A placebokontrollos fenntartó vizsgálatban a súlyos fertőzések gyakorisága 1% volt a 200 mg filgotinib
csoportban, szemben a megfelelő placebocsoport 0%-ával. A fenntartó vizsgálat 100 mg filgotinib csoportjában a súlyos fertőzések gyakorisága 1,7% volt, szemben a megfelelő placebocsoport 2,2%-ával. Opportunista fertőzések (kivéve tbc) A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos rheumatoid arthritis klinikai vizsgálatokban 12 hét alatt nem volt opportunista fertőzéses eset a 200 mg filgotinib csoportban vagy a placebo csoportban. A FINCH 3 MTX-kontrollos vizsgálatban 24 hét alatt az opportunista fertőzések gyakorisága a 200 mg filgotinib monoterápiával kezelt csoportban 0%, míg a 200 mg filgotinib + MTX kombinációval kezelt csoportban 0,2% volt a MTX csoportban kapott 0%-hoz képest. Mind a hét II. és III. fázisú rheumatoid arthritis vizsgálatot (2267 beteget) tekintve a 200 mg filgotinib csoportban az opportunista fertőzések összesített EAIR aránya 0,1 esemény/100 betegév volt. Hányinger A hányinger általában átmeneti volt és a filgotinib kezelés első 24 hetében számoltak be róla. Kreatin-foszfokináz A kreatin-foszfokináz (CPK) értékek dózisfüggő emelkedését figyelték meg a filgotinib kezelés első 12 hetében, ezt követően az értékek stabilak maradtak. A III. fázisú vizsgálatokban (FINCH 1, 2 és 3) a
- héten a CPK kiinduláshoz viszonyított átlagos (SD) emelkedése a placebo esetében -16 (449) E/l, a
200 mg filgotinib esetében 61 (260) E/l, míg a 100 mg filgotinib esetében 33 (80) E/l volt. A DMARD bázisterápiával kombinációban alkalmazott, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokban (FINCH 1 és FINCH 2) a 12. hétig a normál érték felső határának (ULN) 5-szörösét elérő vagy azt meghaladó CPK emelkedést a placebo esetében a betegek 0,5%-ánál, a 200 mg filgotinib esetében a betegek 0,3%-ánál, míg a 100 mg filgotinib esetében a betegek 0,3%-ánál jelentettek. Az ULN 5-szörösét elérő vagy azt meghaladó emelkedés az esetek többségében nem tette szükségessé a kezelés megszakítását. A hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokban szerzett tapasztalat Rheumatoid arthritis A DARWIN 3 hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban a DARWIN 1 vizsgálatból bevont betegek (n = 497) napi egyszer kaptak filgotinibet átlagosan 5,3 éven keresztül; a DARWIN 2 vizsgálatból bevont betegek (n = 242) napi egyszer kapott filgotinibet átlagosan 5,6 éven keresztül. A FINCH 4 hosszú távú kiterjesztett klinikai vizsgálatban 1530 beteg napi egyszer 200 mg filgotinibet kapott, 1199 beteg pedig napi egyszer 100 mg filgotinibet kapott 1,5 év medián időtartamon keresztül. A filgotinib biztonságossági profilja hasonló volt a II. és III. fázisú vizsgálatokban megfigyelthez. Colitis ulcerosa Azok a betegek, akik részt vettek a SELECTION vizsgálatban, a hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban (SELECTION LTE) 200 mg filgotinibet (n = 871), 100 mg filgotinibet (n = 157) vagy placebót kaptak (n = 133) átlagosan 55, 36, illetve 32 héten keresztül. A filgotinib biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult a SELECTION indukciós és fenntartó vizsgálatokéhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
- függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatokban a filgotinibet egyszeri és napi egyszeri 450 mg dózisban is alkalmazták dóziskorlátozó toxicitás nélkül. A mellékhatások hasonlóak voltak az alacsonyabb dózisoknál megfigyelt
mellékhatásokhoz, és nem azonosítottak specifikus toxicitást. Az egészséges önkénteseknél egy 100 mgos filgotinib dózist követően kapott farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy az alkalmazott adag körülbelül 50%-a a beadástól számított 24 órán belül, míg 90%-a 72 órán belül kiválasztódik. Túladagolás esetén javasolt a beteget monitorozni, nem jelentkeznek-e nála mellékhatások tünetei. A filgotinib túladagolásának kezelése általános tüneti beavatkozásokból áll, melyek közé a vitális jelek ellenőrzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése tartozik. Nem ismert, hogy a filgotinib eltávolítható-e dialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Janus-asszociált kináz- (JAK-) gátlók, ATC kód: L04AF04 Hatásmechanizmus A filgotinib a JAK-család egyik adenozin-trifoszfát (ATP)-kompetitív és reverzibilis inhibitora. A Januskinázok (JAK) intracelluláris enzimek, amelyek a citokin- és a növekedési faktor-receptor interakciókból eredő jeleket továbbítják a sejtmembránon. A JAK1 fontos szerepet játszik a gyulladásos citokin szignálok közvetítésében, a JAK2 a myelopoiesis és az eritropoiesis közvetítésében, a JAK3 pedig kritikus szerepet játszik az immunhomeosztázisban és a limfopoézisben. A jelátviteli útvonalon belül a JAK-ok foszforilálják és aktiválják a STAT fehérjéket (signal transducers and activators of transcription – a transzkripció szignáltranszdukciójáért és aktiválásáért felelős fehérjéket), amelyek az intracelluláris működést modulálják, a génexpressziót is ideértve. A filgotinib a STAT-ok foszforilálásának és aktiválásának megakadályozásával modulálja ezeket a jelátviteli útvonalakat. Biokémiai assay vizsgálatokban a filgotinib elsődlegesen a JAK1 hatását gátolta, és > 5-szörös erősséget mutatott a JAK1re a JAK2, JAK3 és TYK2 kinázokkal szemben. Humán sejtassay-ekben a filgotinib elsősorban a JAK1/JAK3-közvetített jelátvitelt gátolta – az interleukin (IL)-2, IL-4 és IL-15, a JAK1/2-mediált IL-6 és a JAK1/TYK2-mediált I. típusú interferonok heterodimer citokinreceptorai után, funkcionális szelektivitást mutatva a jelet a JAK2 vagy JAK2/TYK2 párokon keresztül átvivő citokinreceptorokra. A GS-829845, a filgotinib elsődleges metabolitjának aktivitása körülbelül 10-szer alacsonyabb volt, mint a filgotinib aktivitása in vitro assay-kben, bár hasonló JAK1-gátló hatást mutatott. Egy in vivo patkány modellben az általános farmakodinámiás hatást elsősorban a metabolit határozta meg. Farmakodinámiás hatások Az IL-6 által indukált STAT1 foszforiláció gátlása A filgotinib dózisfüggő módon gátolta az IL-6 által indukált STAT1 foszforilációt egészséges önkéntesek teljes vérében. A filgotinib alkalmazása nem befolyásolta a JAK2-vel összefüggő GM-CSF által indukált STAT5 foszforilációt. Immunglobulinok A FINCH 1, 2 és 3 vizsgálatban a szérum IgG, IgM és IgA értékek mediánja és interkvartilis tartományai legnagyobb részt a normál referenciatartományban maradtak a 24 hetes filgotinib kezelés alatt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében, illetve a colitis ulcerosában szenvedő betegek körében az 58 hetes kezelés során. Hematológiai hatások A FINCH 1, 2 és 3 vizsgálatban a rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a filgotinib kezelés az átlag ALC kis, átmeneti emelkedésével járt együtt, amely a normál referenciatartományban maradt, majd a
- héten a folyamatos kezelés hatására fokozatosan visszatért a kiindulási szintre vagy ahhoz közeli
szintre. A FINCH 1, 2 és 3 vizsgálatban a medián hemoglobin értékek stabilan a normál referenciatartományban maradtak a 24 hetes filgotinib kezelés alatt. A medián vérlemezkeszám enyhe
csökkenése fordult elő a filgotinib kezelés első 4 hetében, ezt követően ez az érték 24 héten keresztül stabil maradt. A medián vérlemezkeszám a normál tartományban maradt. A SELECTION vizsgálatban a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a medián haemoglobin értékek stabilak maradtak az 58 hetes filgotinib kezelés során. C-reaktív protein A szérum C-reaktív protein (CRP) csökkenését már a filgotinib kezelés első 2 hete után megfigyelték, ezt követően ezen a szinten maradt a 24 hetes kezelés alatt a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében, illetve a colitis ulcerosában szenvedő betegek körében az 58 hetes kezelés során. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis A napi egyszeri filgotinib hatásosságát és biztonságosságát három III. fázisú vizsgálatban (FINCH 1, 2 és
- értékelték. Ezek randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatok voltak, amelyeket közepesen
súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő betegeken végeztek, akiket az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology, ACR)/Európai Reumaellenes Liga (European League Against Rheumatism, EULAR) 2010. évi besorolási kritériumai alapján diagnosztizáltak. A FINCH 1 52 hetes vizsgálat volt, amelyben 1755, rheumatoid arthritisben szenvedő beteg vett részt, akik nem reagáltak megfelelően a metotrexátra. A betegek napi egyszer 200 mg filgotinibet, napi egyszer 100 mg filgotinibet, kéthetente adalimumabot vagy placebót kaptak; ezek mindegyikét a MTX alapkezelés mellett alkalmazták. A 24. héten a placebóval kezelt betegeket a napi egyszeri 100 mg vagy 200 mg filgotinibbel kezelt csoportba randomizálták újra az 52. hétig. Az elsődleges végpont a 12. héten ACR20 választ elérő betegek aránya volt. A FINCH 2 24 hetes vizsgálat volt, amelyben 448, rheumatoid arthritisben szenvedő beteg vett részt, akik nem reagáltak megfelelően a bDMARD-ra. A betegek napi egyszer 200 mg filgotinibet, napi egyszer 100 mg filgotinibet vagy placebót kaptak; ezek mindegyikét folyamatos, stabil hagyományos szintetikus DMARD (csDMARD[s]: MTX, hidroxiklorokin, szulfaszalazin vagy leflunomid) alapkezelés mellett alkalmazták. Az elsődleges végpont a 12. héten ACR20 választ elérő betegek aránya volt. A FINCH 3 52 hetes vizsgálat volt, amelyben 1249, rheumatoid arthritisben szenvedő beteg vett részt, akik korábban nem kaptak metotrexát kezelést. A betegek napi egyszer 200 mg filgotinibet + heti egyszer MTX-ot, napi egyszer 100 mg filgotinibet + heti egyszer MTX-ot, napi egyszer 200 mg filgotinibet (monoterápia) vagy heti egyszer MTX-ot (monoterápia) kaptak. Az elsődleges végpont a 24. héten ACR20 választ elérő betegek aránya volt. Klinikai válasz Az ACR20 válaszok aránya már 2 hét után nagyobb volt, mint a placebo vagy MTX kezelés mellett; a válaszok 52 héten keresztül fennmaradtak. A filgotinib 200 mg kezelés minden egyes ACR komponens javulásához vezetett (ideértve az érzékeny, duzzadt ízületek számát, a beteg és az orvos globális értékelését, az Egészségfelmérő kérdőív – rokkantsági mutató (Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI) segítségével kapott eredményeket, a fájdalom értékelését és a nagy érzékenységű CRP-t is) a placebóhoz vagy a MTX kezeléshez képest. Két III. fázisú vizsgálatban (FINCH 1 és FINCH 3) a MTX vagy a csDMARD(-ok) mellett a placebóhoz viszonyított összehasonlítást végeztek (lásd a fentiekben). Alacsony betegségaktivitás és remisszió A III. fázisú vizsgálatokban a 200 mg filgotinibbel és MTX-tal vagy egyéb csDMARD-val kezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányánál figyeltek meg alacsony betegségaktivitást és/vagy remissziót (DAS28-CRP ≤ 3,2 és DAS28-CRP < 2,6) a 12. és a 24. héten, mint a placebo vagy MTX kezelés mellett.
A FINCH 1 vizsgálatban a filgotinib 200 mg hatásossága nem maradt el (non-inferioritás) az adalimumabétól a 12. héten a DAS28-CRP ≤ 3,2 esetében (3. táblázat).
3. táblázat: Klinikai válasz 12, 24 és 52 hét után a FINCH 1, 2 és 3 vizsgálatban
FINCH 1 FINCH 2 FINCH 3
MTX-IR bDMARD-IR MTX-tal nem kezelt
FIL FIL FIL FIL FIL FIL FIL
ADA PBO PBO
Kezelés 200 mg 100 mg 200 mg 100 mg 200 mg 100 mg 200 mg MTX
+ MTX + csDMARD + MTX + MTX mono
n 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416
Hét
ACR20 (betegek százalékos aránya)
***¶ *** *** 12 77 70 71 50 66 58*** 31 77††† 72†† 71†† 59
††† ††† ††† ††† *** * 24 78 78 74 59 69 55 34 81 80 78 71
††† †† ††† 52 78 76 74 − − − − 75 73 75 62
ACR50 (betegek százalékos aránya)
†††¶¶¶ ††† ††† ††† ††† ††† ††† 12 47 36 35 20 43 32 15 53 44 46 28
††† ††† ††† †† ††† †† †† 24 58 53 52 33 46 35 19 62 57 58 46
††† †† ††† 52 62 59 59 − − − − 62 59 61 48
ACR70 (betegek százalékos aránya)
†††¶¶¶ ††† ††† † ††† ††† ††† 12 26 19 14 7 22 14 7 33 27 29 13
†††¶ ††† ††† †† ††† ††† ††† 24 36 30 30 15 32 20 8 44 40 40 26
††† †† ††† 52 44 38 39 − − − − 48 40 45 30
DAS28-CRP ≤3,2 (betegek százalékos aránya)
***### *** *** *** ††† ††† ††† 12 50 39 43 23 41 37 16 56 50 48 29
†††§§§¶¶ †††§§§ ††† ††† ††† ††† ††† 24 61 53 50 34 48 38 21 69 63 60 46
¶ ††† †† ††† 52 66 59 59 − − − − 69 60 66 48
DAS28-CRP <2,6 (betegek százalékos aránya)
†††§§§¶¶¶ †††§§ ††† ††† ††† ††† ††† 12 34 24 24 9 22 25 8 40 32 30 17
***§§§¶¶¶ ***§§§ ††† †† *** *** ††† 24 48 35 36 16 31 26 12 54 43 42 29
††† †† ††† 52 54¶ 43 46 − − − − 53 43 46 31
CDAI: változás a kiinduláshoz képest (átlag)
††† ††† ††† ††† ††† ††† ††† 12 -26,0 -23,3 -23,5 -20,3 -26,2 -23,8 -17,3 -27,8 -26,1 -27,5 -22,7
††† ††† ††† †† ††† ††† ††† 24 -30,6 -28,6 -28,4 -26,3 -30,9 -27,8 -25,4 -31,3 -30,0 -31,3 -28,2
† – †† † 52 -32,9 -30,9 -31,6 − − − − -33,8 -31,9 † -31,2 †† 33,6 ADA: adalimumab; bDMARD: biológiai DMARD; csDMARD: hagyományos szintetikus DMARD; DMARD: betegségmódosító rheumaellenes gyógyszer; FIL: filgotinib; IR: inadekvát reszponder; mono: monoterápia; MTX: metotrexát; PBO: placebo. * p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 a placebóhoz képest (MTX-tal összehasonlítva a FINCH 3 vizsgálatban) (statisztikailag szignifikáns különbség multiplicitásra való korrigálással). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 a placebóhoz képest (MTX-tal összehasonlítva a FINCH 3 vizsgálatban) (nominális p-érték). # p ≤ 0,05; ## p ≤ 0,01; ### p ≤ 0,001 az adalimumabbal összehasonlítva a FINCH 1 vizsgálatban (non-inferioritás teszt, statisztikailag szignifikáns különbség multiplicitásra való korrigálással) (csak a DAS28-CRP ≤3,2 és <2,6 páronkénti összehasonlításának elemzése). § p ≤ 0,05; §§ p ≤ 0,01; §§§ p ≤ 0,001 az adalimumabbal összehasonlítva a FINCH 1 vizsgálatban (non-inferioritás teszt, nominális p-érték) (csak a DAS28-CRP ≤3,2 és <2,6 páronkénti összehasonlításának elemzése). ¶ p ≤ 0,05; ¶¶ p ≤ 0,01; ¶¶¶ p ≤ 0,001 az adalimumabbal összehasonlítva a FINCH 1 vizsgálatban (szuperioritás teszt, nominális p-érték) (csak az ACR20/50/70 és DAS28-CRP ≤3,2 és <2,6 páronkénti összehasonlításának elemzése). Megjegyzés: Az összehasonlításokat a stabil MTX (FINCH 1) vagy csDMARD(-ok) (FINCH 2) alapkezelés mellett végezték.
Radiológiai válasz A strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlását a módosított teljes Sharp pontszámmal (mTSS) és annak komponenseivel, az eróziós pontszámmal és az ízületi tér szűkülésének pontszámával mérték fel a FINCH 1 és FINCH 3 vizsgálatokban a 24. és az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a metotrexátra, a filgotinib és MTX kezelés szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális ízületi károsodás progresszióját 24 hét után, mint a placebo és MTX kombináció (4. táblázat). Az eróziót és az ízület tér szűkülését mérő pontszámok értékei összhangban voltak az összpontszámmal.
4. táblázat: Radiológiai válasz 24 és 52 hét után a FINCH 1, illetve FINCH 3 vizsgálatban
FINCH 1 FINCH 3
MTX-IR MTX-tal nem kezelt
FIL FIL FIL FIL FIL
ADA PBO
Kezelés 200 mg 100 mg 200 mg 100 mg 200 mg MTX
+ MTX + MTX + MTX mono
n 475 480 325 475 416 207 210 416
Hét
Módosított teljes Sharp pontszám (mTSS), átlagos (SD) változás a kiinduláshoz képest
0,13 0,17 0,16 0,37 0,21 0,22 -0,04 0,51 24 *** *** †† (0,94) (0,91) (0,95) (1,42) (1,68) (1,53) (1,71) (2,89) 0,21 0,50 0,58 0,31 0,23 0,33 0,81 52 − † †† †† †† (1,43) (2,10) (3,62) (1,81) (1,11) (1,90) (3,09)
a
Radiológiai progressziót nem mutató betegek aránya
** † † 24 88% 86% 86% 81% 81% 77% 83% 72%
†† 52 88% 81% 82% − 81% 76% 77% 71% ADA: adalimumab; FIL: filgotinib; IR: inadekvát reszponder; mono: monoterápia; MTX: metotrexát; PBO: placebo. a Nem figyeltek meg progressziót (definíció: mTSS változás ≤0).
- p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 a placebóhoz képest (statisztikailag szignifikáns különbség
multiplicitásra való korrigálással). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 a placebóhoz képest (MTX-tal összehasonlítva a FINCH 3 vizsgálatban) (nominális p-érték). A fizikális funkcióban bekövetkezett válasz és az egészséggel kapcsolatos kimenetelek A 200 mg filgotinibbel végzett kezelés szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a fizikális funkciókban a HAQ-DI kiinduláshoz viszonyított változása alapján megítélve (lásd 5. táblázat).
5. táblázat: A HAQ-DI átlagos változása a kiinduláshoz képest 12, 24 és 52 hét után a FINCH 1, 2 és
3 vizsgálatban
Átlagos változás a kiinduláshoz képest
FINCH 1 FINCH 2 FINCH 3
MTX-IR bDMARD-IR MTX-tal nem kezelt
FIL FIL FIL FIL FIL FIL
ADA PBO PBO FIL
200 mg 100 mg 200 mg 100 mg 200 mg 100 mg
Kezelés 200 mg MTX
+ +
+ MTX + csDMARD mono
MTX MTX
n 475 480 325 475 147 153 148 416 207 210 416
Hét
Egészségfelmérő kérdőív – rokkantsági mutató (HAQ-DI)
Kiindulási
1,59 1,55 1,59 1,63 1,70 1,64 1,65 1,52 1,56 1,56 1,60
pontszám
*** *** *** *** ††† ††† ††† 12 -0,69 -0,56 -0,61 -0,42 -0,55 -0,48 -0,23 -0,85 -0,77 -0,76 -0,61
††† ††† ††† †† *** ** † 24 -0,82 -0,75 -0,78 -0,62 -0,75 -0,60 -0,42 -0,94 -0,90 -0,89 -0,79
††† † 52 -0,93 -0,85 -0,85 − − − − -1,00 -0,97 -0,95 -0,88 ADA: adalimumab; bDMARD: biológiai DMARD; csDMARD: hagyományos szintetikus DMARD; DMARD: betegségmódosító rheumaellenes gyógyszer; FIL: filgotinib; IR: inadekvát reszponder; mono: monoterápia; MTX: metotrexát; PBO: placebo.
- p ≤ 0,05; ** p ≤ 0,01; *** p ≤ 0,001 a placebóhoz képest (statisztikailag szignifikáns különbség
multiplicitásra való korrigálással). † p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001 a placebóhoz képest (MTX-tal összehasonlítva a FINCH 3 vizsgálatban) (nominális p-érték). Az egészséggel összefüggő eredmények értékelése a Rövid Egészségfelmérés (Short Form health survey, SF-36) segítségével történt. A 200 mg filgotinibbel és MTX-tal vagy egyéb csDMARD-val kezelt betegeknél a SF-36 fizikai komponense összpontszámának és a Krónikus Betegség Terápiájának Funkcionális Felmérését szolgáló kérdőív fáradtságra vonatkozó pontszámának (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue, FACIT-Fatigue) numerikusan nagyobb mértékű javulása volt megfigyelhető a kiinduláshoz képest, mint a placebo+MTX/csDMARD kombinációval vagy MTX-tal a
- és a 24. héten.
Hosszú távú hatásosság A DARWIN 3 egy hosszú távú, nyílt kiterjesztett vizsgálat volt olyan betegeknél, akik részt vettek a DARWIN 1 vagy DARWIN 2 originátor vizsgálatok egyikében (filgotinib vs. placebo, MTX-tal vagy anélkül), és akik a vizsgáló véleménye szerint továbbra is tapasztalnák a filgotinib-kezelés előnyét. Összesen 739 beteget vontak be. Az utánkövetés átlagos időtartama 5,4 év volt, legfeljebb 8 éves időtartammal. A DARWIN 3 vizsgálat bármely időpontjában a betegek 70%-ánál számoltak be egyidejű MTX-használatról. A 396. héten az ACR20/50/70 válaszarány 87,3%/65,4%/47,8% volt azoknál a betegeknél, akik MTX-tal vagy anélkül alkalmazott filgotinib-kezelésen maradtak (n = 228/739). A DAS28 (CRP) ≤ 3,2 alacsony betegségaktivitás és a DAS28 (CRP) < 2,6 klinikai remissziós arány 75,5% és 62,8% volt a 396. héten azoknál a betegeknél, akik MTX-tal vagy anélkül alkalmazott filgotinib-kezelésen maradtak (n = 196/739). Colitis ulcerosa A naponta egyszer kapott filgotinib hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, kombinált II.b/III. fázisú vizsgálatban (SELECTION) értékelték közepesen súlyos és súlyos aktív colitis ulcerosában (Mayo klinika pontszám: 6–12; endoszkópiás alpontszám: ≥ 2; rectalis vérzés alpontszám: ≥ 1; széklet gyakoriság alpontszám ≥ 1; és az orvos átfogó értékelése alpontszám: ≥ 2)
szenvedő betegek körében. A SELECTION két indukciós vizsgálatot (UC-1 és UC-2) foglalt magában, amelyeket fenntartó vizsgálat (UC-3) követett, így a terápia teljes időtartama 58 hét volt. A betegeknek megengedték, hogy a colitis ulcerosára egyidejűleg alkalmazott kezeléseket használjanak stabil dózisban, többek között orális aminoszalicilátokat, orális kortikoszteroidokat (legfeljebb 30 mg/nap prednizonnak megfelelő dózisban), illetve immunmodulátorokat (azatioprin, 6-MP vagy metotrexát). Az UC-1 egy 11 hetes indukciós vizsgálat volt 659, colitis ulcerosában szenvedő beteggel, akiket korábban nem kezeltek biológiai terápiával, és nem reagáltak megfelelően, a terápiás válasz megszűnt vagy intoleránsak voltak kortikoszteroidokra vagy immunmodulátorokra. A betegek naponta egyszer 200 mg filgotinibet (n = 245), naponta egyszer 100 mg filgotinibet (n = 277) vagy placebót (n = 137) kaptak. A kiinduláskor a betegek 56%-ának volt 3 az endoszkópos alpontszáma; 24% kapott kizárólag oralis kortikoszteroidokat, 23% kizárólag immunmodulátorokat, 7% kortikoszteroidokat és immunmodulátorokat és 47% sem kortikoszteroidokat, sem immunmodulátorokat nem kapott. Az UC-2 egy 11 hetes indukciós vizsgálat volt 689, colitis ulcerosában szenvedő beteggel, akiket korábban biológiai gyógyszerrel kezeltek, és akik nem megfelelően reagáltak, a terápiás válasz megszűnt vagy intoleránsak voltak tumornekrózis-faktor (TNF-) blokkolókra vagy vedolizumabra. A betegek naponta egyszer 200 mg filgotinibet (n = 262), naponta egyszer 100 mg filgotinibet (n = 285) vagy placebót (n = 142) kaptak. A kiinduláskor a betegek 78%-ának volt 3 az endoszkópos alpontszáma; 85%nál volt sikertelen legalább 1 korábbi TNF-blokkoló; 52%-nál volt sikertelen a vedolizumab és 43%-nál volt sikertelen legalább 1 TNF-blokkoló és a vedolizumab; 36% kapott kizárólag orális kortikoszteroidokat, 13% kizárólag immunmodulátorokat, 10% kortikoszteroidokat és immunmodulátorokat és 41% sem kortikoszteroidokat, sem immunmodulátorokat nem kapott. Az UC-1 és UC-2 vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akik a 10. hétre klinikai remissziót értek el. A klinikai remisszió meghatározása a következő volt: 0 vagy 1 MCS endoszkópos alpontszám (a 0 endoszkópos alpontszám normál vagy inaktív betegséget, az 1 alpontszám erythema jelenlétét, csökkent vascularis mintázatot határoz meg és nincs morzsalékonyság), 0 rectalis vérzés alpontszám (nincs rectalis vérzés) és a széklet gyakorisági alpontszám legalább egypontos csökkenése a kiinduláshoz képest, 0 vagy 1 alpontszám elérésével. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt az MCS remisszió, az endoszkópos remisszió és a szövettani remisszió a 10. héten. Az UC-3 vizsgálat egy 47 hetes fenntartó vizsgálat volt 558, colitis ulcerosában szenvedő beteg körében, akik klinikai választ vagy remissziót értek el a filgotinibtől a 10. hétre az UC-1 (n = 320) vagy az UC-2 (n = 238) vizsgálatban. A klinikai válasz meghatározása a következő volt: az MCS pontszám csökkenése ≥ 3 ponttal és ≥ 30%-os csökkenés a kiinduláshoz képest, amelyet a rectalis vérzés alpontszám ≥ 1 pontos csökkenése, illetve 0 vagy 1 abszolút rectalis vérzés alpontszám kísér. A betegeket a 11. héten újrarandomizálták, hogy megkapják az indukciós filgotinib dózisukat vagy placebót az 58. hétig. Ahogy az UC-1 és UC-2 vizsgálatban is, a betegeknek megengedték, hogy orális aminoszalicilátok vagy immunmodulátorok stabil dózisát alkalmazzák, a kortikoszteroidokat azonban a vizsgálatba lépést követő három héttel fokozatosan csökkenteni kellett. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik elérték a klinikai remissziót az 58. hétre. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontok az MCS remisszió, a tartós klinikai remisszió, a 6 hónapos kortikoszteroidmentes klinikai remisszió, az endoszkópos remisszió és az 58. héten a szövettani remisszió voltak. Klinikai kimenetelek Az UC-1 és UC-2 vizsgálatokban a 200 mg filgotinibet kapó betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el klinikai remissziót a 10. hétre a placebóhoz képest (6. táblázat). A biológiai gyógyszerekkel nem kezelt (UC-1), 200 mg filgotinibet kapó betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el MCS remissziót, endoszkópos remissziót és szövettani remissziót a 10. hétre a placebóhoz képest (6. táblázat). A hatásosság a 100 mg filgotinib csoportban a placebóhoz képest nem volt statisztikailag szignifikánsabb a 10. héten sem az UC-1, sem az UC-2 vizsgálatban.
6. táblázat: A hatásossági végpontokat elérő betegek aránya az UC-1 és UC-2 indukciós
vizsgálatokban
UC-1 UC-2
a
biológiai gyógyszerrel nem kezelt biológiai gyógyszerrel kezelt
n = 659 n = 689
FIL Kezelési FIL Kezelési
Végpont 200 mg Placebo különbség és 200 mg Placebo különbség és
n (%) n = 245 n = 137 95%-os CI n = 262 n = 142 95%-os CI
10.8% 7,2% Klinikai 64 21 30 6 b (2,1%, 19,5%) (1,6%, 12,8%) remisszió (26,1%) (15,3%) (11,5%) (4,2%) p = 0,0157 p = 0,0103 Sikertelen TNF és 8/120 1/64
- - - -
vedolizumab (6,7%) (1,6%) c egyaránt 12,1% 5,3% MCS 60 17 25 6 d (3,8%, 20,4%) (−0,1%, remisszió (24,5%) (12,4%) (9,5%) (4,2%) p = 0,0053 10,7%) 8,6% Endoszkópos 30 5 9 3 1,3% e (2,9%, 14,3%) remisszió (12,2%) (3,6%) (3,4%) (2,1%) (−2,5%, 5,1%) p = 0,0047 19,0% Szövettani 86 22 52 12 11,4% f (9,9%, 28,2%) remisszió (35,1%) (16,1%) (19,8%) (8,5%) (4,2%, 18,6%) p < 0,0001 CI: konfidencia-intervallum; FIL: filgotinib; MCS: Mayo klinika pontszám. a Olyan, biológiai gyógyszerrel kezelt betegek, akik korábban nem reagáltak megfelelően, a terápiás válasz megszűnt vagy intoleránsak voltak TNF-blokkolóra vagy a vedolizumabra. b Elsődleges végpont. A klinikai végpont meghatározása a következő volt: 0 vagy 1 MCS endoszkópos alpontszám (a 0 endoszkópos alpontszám normál vagy inaktív betegséget, az 1 alpontszám erythema jelenlétét, csökkent vascularis mintázatot határoz meg és nincs morzsalékonyság), 0 rectalis vérzés alpontszám (nincs rectalis vérzés) és a széklet gyakorisági alpontszám legalább egypontos csökkenése a kiinduláshoz képest, 0 vagy 1 alpontszám elérésével. c Alcsoport-elemzés a korábban TNF-blokkolóra és vedolizumabra egyaránt sikertelen kezelést mutató betegek alapján. d Az MCS remisszió meghatározása: MCS ≤ 2, > 1 egyéni alpontszám nélkül. e Az endoszkópos remisszió meghatározása. 0 MCS endoszkópos alpontszám. f A szövettani remissziót a Geboes-féle szövettani pontszámok segítségével értékelték, és a következőképpen határozták meg: 0. osztály: ≤ 0,3, 1. osztály: ≤ 1,1, 2a. osztály: ≤ 2A.3, 2b. osztály: 2B.0, 3. osztály: 3,0, 4. osztály: 4,0, és 5. osztály: 5,0. Az UC-1 vizsgálatban klinikai választ elérő betegek aránya 66,5%, az UC-2 vizsgálatban 53,1% volt a 200 mg filgotinibet kapó betegek esetén, míg a placebót kapó betegeknél az arány 46,7%, illetve 17,6% volt a 10. héten. A fenntartó vizsgálatban (UC-3) a 200 mg filgotinibet vagy 100 mg filgotinibet kapó betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el klinikai remissziót az 58. hétre a placebóhoz képest. A klinikai remissziót elérő betegek aránya a 7. táblázatban látható. A 200 mg filgotinibet kapó betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el MCS remissziót, tartós klinikai remissziót, 6 hónapos kortikoszteroidmentes klinikai remissziót, endoszkópos remissziót és szövettani remissziót az 58. hétre a placebóval összehasonlítva. A legfontosabb másodlagos hatásossági kimenetelek a 100 mg filgotinib kezelés esetén nem voltak statisztikailag szignifikánsak a placebóhoz képest az 58. hétre.
7. táblázat: Az 58. hétre a hatásossági végpontokat teljesítő betegek aránya az UC-3 fenntartó
vizsgálatban
Indukció FIL 200 mg
Végpont
FIL 200 mg Placebo Kezelési különbség
n (%) n = 199 n = 98 és 95%-os CI
26,0% a 74 11
b
Klinikai remisszió (16,0%, 35,9%)
(37,2%) (11,2%) p < 0,0001 Biológiai gyógyszerrel 52/107 9/54 nem kezelt (48,6%) (16,7%) Biológiai gyógyszerrel 22/92 2/44 kezelt (23,9%) (4,5%) 25,5% c 69 9
MCS remisszió (16,0%, 35,0%)
(34,7%) (9,2%) p < 0,0001 13,0% d 36 5
b
Tartós klinikai remisszió (5,3%, 20,6%)
(18,1%) (5,1%) p = 0,0024 Biológiai gyógyszerrel 25/107 4/54 nem kezelt (23,4%) (7,4%) Biológiai gyógyszerrel 11/92 1/44 kezelt (12,0%) (2,3%)
6 hónapos 20,8%
25/92 3/47
kortikoszteroidmentes (7,7%, 33,9%)
b (27,2%) (6,4%)
klinikai remisszió p = 0,0055
Biológiai gyógyszerrel 18/43 2/22 nem kezelt (41,9%) (9,1%) Biológiai gyógyszerrel 7/49 1/25 kezelt (14,3%) (4,0%) 9,5% f 31 6
Endoszkópos remisszió (1,8%, 17,1%)
(15,6%) (6,1%) p = 0,0157 24,9% g 76 13
Szövettani remisszió (14,6%, 35,2%)
(38,2%) (13,3%) p < 0,0001 CI: konfidencia-intervallum; FIL: filgotinib; MCS: Mayo klinika pontszám. a Elsődleges végpont. A klinikai végpont meghatározása a következő volt: 0 vagy 1 MCS endoszkópos alpontszám (a 0 endoszkópos alpontszám normál vagy inaktív betegséget, az 1 alpontszám erythema jelenlétét, csökkent vascularis mintázaot határoz meg és nincs morzsalékonyság), 0 rectalis vérzés alpontszám (nincs rectalis vérzés) és a széklet gyakorisági alpontszám legalább egypontos csökkenése az indukció kiindulásához képest, 0 vagy 1 alpontszám elérésével. b Alcsoport-elemzés az UC-1 (biológiai gyógyszerrel nem kezelt) vagy az UC-2 (biológiai gyógyszerrel kezelt; TNF-blokkoló és/vagy vedolizumab) vizsgálatban részt vevő betegek alapján. c Az MCS remisszió meghatározása: MCS ≤ 2, > 1 egyéni alpontszám nélkül. d A tartós klinikai remisszió meghatározása: klinikai remisszió a 10. héten és az 58. héten egyaránt. e A 6 hónapos kortikoszteroidmentes klinikai remisszió meghatározása: klinikai remisszió az 58. héten olyan betegeknél, akik az UC-3 kiindulásakor kortikoszteroidot kaptak, és akik az 58. hét előtt legalább 6 hónapig nem kaptak kortikoszteroidokat. f Az endoszkópos remisszió meghatározása. 0 MCS endoszkópos alpontszám. g A szövettani remissziót a Geboes-féle szövettani pontszámok segítségével értékelték, és a következőképpen határozták meg: 0. osztály: ≤ 0,3, 1. osztály: ≤ 1,1, 2a. osztály: ≤ 2A.3, 2b. osztály: 2B.0, 3. osztály: 3,0, 4. osztály: 4,0, és 5. osztály: 5,0.
Endoszkópos válasz Az endoszkópos válasz meghatározása 0 vagy 1 endoszkópos alpontszám volt. Az UC-1 vizsgálatban a
- héten endoszkópos választ elérő betegek aránya 33,9%, az UC-2 vizsgálatban 17,2% volt a 200 mg
filgotinibet kapó betegek körében, szemben a placebót kapó betegek 20,4%-ával, illetve 7,7%-ával. Az UC-3 vizsgálatban a 200 mg filgotinibet kapó betegek 40,7%-a ért el endoszkópos választ az 58. hétre, szemben a placebót kapó betegek 15,3%-ával. Az egészségi állapottal összefüggő életminőség (HRQoL) kimenetelei A 200 mg filgotinibet kapó betegek a Gyulladásos bélbetegség kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) összpontszámának és mind a négy dimenziója (béltünetek, szisztémás funkcionálás, érzelmi funkcionálás és társas funkcionálás) pontszámainak emelkedéséről (javulásáról) számoltak be az UC-1 és az UC-2 vizsgálatban a 10. héten, illetve az UC-3 vizsgálatban az 58. héten. Hosszú távú kiterjesztett vizsgálat Azoknak a betegeknek, akik nem értek el klinikai választ vagy remissziót az UC-1 vagy az UC-2 vizsgálat
- hetére, lehetőségük volt arra, hogy nyílt elrendezésben 200 mg filgotinibet kapjanak a
SELECTION LTE vizsgálatban. 200 mg filgotinibbel végzett 12 hetes további kezelést követően a SELECTION LTE vizsgálatban azon betegek aránya az UC-1 vizsgálatból, akik részleges MCS remissziót értek el, 17,1% (12/70), az UC-2 vizsgálatból 16,7% (15/90) volt, részleges MCS választ pedig 65,7% (46/70), illetve 62,2% (56/90) ért el. A részleges MCS remisszió meghatározása részleges MCS ≤ 1, a részleges MCS válasz meghatározása a részleges MCS ≥ 2 pontos csökkenése és az indukciós kiindulási pontszámhoz képest legalább 30%-os csökkenése volt, a rectalis vérzés alpontszám ≥ 1 pontos csökkenése, illetve 0 vagy 1 abszolút rectalis vérzés alpontszám mellett. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a filgotinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a krónikus idiopathiás arthritis és a colitis ulcerosa kezelésében (beleértve a rheumatoid arthritist, a spondylitis ankylopoeticát, az arthritis psoriaticát és a juvenilis idiopathiás arthritist) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A filgotinib per os beadása után gyorsan felszívódott, és a medián plazma csúcskoncentrációja 2-3 órával a dózis beadása után volt megfigyelhető több dózis alkalmazását követően; az elsődleges metabolitja, a GS-829845 medián plazma csúcskoncentrációja 5 órával a dózis beadása után volt megfigyelhető több dózis alkalmazását követően. A filgotinib és a GS-829845 expozíciója (AUC) és Cmax értéke hasonló volt az egészséges felnőtt önkénteseknél és a rheumatoid arthritisben, illetve colitis ulcerosában szenvedő betegeknél. A terápiás dózistartományban a filgotinib és a GS-829845 expozíciója (AUC) és Cmax értéke a dózissal arányos. A filgotinib egyensúlyi koncentrációja 2-3 napon belül érhető el elhanyagolható felhalmozódással a napi egyszeri adagolás után. A GS-829845 egyensúlyi koncentrációja 4 napon belül érhető el kb. 2-szeres felhalmozódással a filgotinib napi egyszeri adagolása után. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a filgotinib magas vagy alacsony zsírtartalmú étellel történő alkalmazása esetén az éhomra történő alkalmazáshoz viszonyítva. A filgotinib étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül alkalmazható. A filgotinib és a GS-829845 dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciós értékeit a 8. táblázat ismerteti.
8. táblázat: A filgotinib és a GS-829845 ismételt dózisának farmakokinetikai paraméterei 200 mg
filgotinib étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül történő per os alkalmazását követően
betegcsoportoknál
a b
Rheumatoid arthritis Colitis ulcerosa
Paraméter c d e f
Filgotinib GS-829845 Filgotinib GS-829845
Átlag (%CV)
e e Cmax (µg/ml) 2,15 (48,1) 4,43 (29,3) 2.12 (50.3) 4.02 (30.5)
f g AUCtau (µg•h/ml) 6,77 (43,7) 83,2 (27,3) 6.15 (28.1) 72.1 (33.9) CV: variációs együttható. a A FINCH 1, FINCH 2 és FINCH 3 vizsgálatok intenzív PK elemzéséből a napi egyszeri 200 mg filgotinibbel kezelt, rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. b A SELECTION vizsgálat intenzív PK elemzéséből colitis ulcerosában szenvedő olyan betegeknél, akik naponta egyszer 200 mg filgotinibet kaptak. c n = 37 d n = 33 e n = 13 f n = 12 g n = 11 Eloszlás A filgotinib és a GS-829845 csak kismértékben kötődik az emberi plazmafehérjékhez (55-59%-os, illetve 39-44%-os kötődés). A filgotinib vér-plazma aránya 0,85-1,1 között mozgott, ami arra utal, hogy a filgotinib és a GS-829845 nem mutat preferenciális eloszlást a vérsejtekben. A filgotinib és a GS-829845 a P-gp transzporter szubsztrátjai. Biotranszformáció A filgotinib nagymértékben metabolizálódik, a per os bevett adag 9,4%-a a vizeletben, míg 4,5%-a a székletben választódik ki változatlan filgotinib formában. A filgotinibet elsősorban a CES2, és kisebb mértékben a CES1 metabolizálja. Mind a CES2, mind a CES1 GS-829845-öt, egy aktív keringő metabolitot képez, amely körülbelül 10-szer gyengébb, mint az anyavegyület. Klinikai farmakológia vizsgálatban a filgotinib és a GS-829845 együttesen képezte a plazmában keringő radioaktivitás legnagyobb részét (2,9%, illetve 92%). Nem azonosítottak egyéb jelentős metabolitot. Mivel mind a filgotinib, mind a GS-829845 hozzájárul a hatásossághoz, expozíciójukat egyetlen paraméterben (AUCeff) kombinálták. Az AUCeff a filgotinib és a GS-829845 AUC-jának összege a molekuláris súlyra és potenciára való korrigálást követően. Elimináció A beadott adag mintegy 87%-a a vizelettel távozott filgotinib és metabolitjai formájában, míg kb. 15%-a a széklettel ürült. A GS-829845 a vizeletből visszanyert, beadott adag kb. 54%-át, míg a székletből visszanyert, beadott adag kb. 8,9%-át tette ki. A filgotinib átlagos terminális felezési ideje körülbelül 7 óra, míg a GS-829845 metabolité 19 óra. Egyéb különleges betegcsoportok Testtömeg, nem, rassz és életkor A testtömeg, nem, rassz és életkor nem volt klinikailag releváns hatással a filgotinib vagy GS-829845 farmakokinetikájára (AUC).
Idősek A filgotinib és a GS-829845 átlagos expozíciójában (AUC és Cmax) nem volt klinikailag jelentős különbség a ≥65 éves betegeknél a < 65 éves betegekhez képest. Vesekárosodás A filgotinib és a GS 829845 farmakokinetikai profilja nem érintett az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl: 60–< 90 ml/perc). A filgotinib és a GS-829845 expozíciójának (AUC), valamint a kombinált AUCeff (≤ 2-szeres) növekedését figyelték meg a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl: 30–< 60 ml/perc). A súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl: 15–< 30 ml/perc) a filgotinib expozíciója (AUC) 2,2-szeresével emelkedett, míg a GS-829845 expozíciója szignifikánsan, 3,5-szörösen emelkedett, ami az AUCeff háromszoros emelkedéséhez vezetett. A filgotinib farmakokinetikáját nem vizsgálták végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (CrCl: < 15 ml/perc). Májkárosodás A közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a filgotinib és a GS-829845 expozíciójában (AUC) külön-külön, illetve ezek kombinált expozíciójában (AUCeff). A filgotinib farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos fokú (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A filgotinib hatása egyéb gyógyszerekre A filgotinib, valamint a vele együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő esetleges interakciók az alábbi, 9. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; egyéb jelzés hiányában a hatástalansági határérték 70–143% között mozog). 1
9. táblázat: A filgotinibbel végzett interakciós vizsgálatok
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A filgotinibbel történő
szerint/A kölcsönhatás hatások. együttes alkalmazásra
lehetséges mechanizmusa Átlagos százalékos változás az vonatkozó ajánlás
AUC- és Cmax-értékekben
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Antimikobakteriális gyógyszerek
Rifampicin (napi egyszeri Filgotinib: Együttes alkalmazáskor 2 600 mg) AUC: ↓ 27% nincs szükség Cmax: ↓ 26% dózismódosításra. (P-gp indukció) GS-829845: AUC: ↓ 38% Cmax: ↓ 19% 6 AUCeff : ↓ 33%
Gombaellenes szerek
Itrakonazol (200 mg-os egyszeri Filgotinib: Együttes alkalmazáskor 3 dózis) AUC: ↑ 45% nincs szükség Cmax: ↑ 64% dózismódosításra. (P-gp indukció) GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔ AUCeff: ↑ 21%
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A filgotinibbel történő
szerint/A kölcsönhatás hatások. együttes alkalmazásra
lehetséges mechanizmusa Átlagos százalékos változás az vonatkozó ajánlás
AUC- és Cmax-értékekben
SAVCSÖKKENTŐ SZEREK
2 Famotidin (40 mg napi kétszer) Filgotinib: Együttes alkalmazáskor AUC: ↔ nincs szükség (Növeli a gyomor pH-t) Cmax: ↔ dózismódosításra. GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔
2 Omeprazol (40 mg napi egyszer) Filgotinib: Együttes alkalmazáskor AUC: ↔ nincs szükség (Növeli a gyomor pH-t) Cmax: ↓ 27% dózismódosításra. GS-829845: AUC: ↔ Cmax: ↔
HMG-CoA REDUKTÁZ GÁTLÓK
Atorvasztatin (40 mg napi Atorvasztatin: Együttes alkalmazáskor 4 egyszer) AUC: ↔ nincs szükség Cmax: ↓ 18% dózismódosításra. (CYP3A4/ OATP/BCRP gátlása) 2-hydroxi-atorvastatin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Pravasztatin (40 mg napi Pravastatin: Együttes alkalmazáskor 4 egyszer) AUC: ↔ nincs szükség Cmax: ↑ 25% dózismódosításra. (OATP gátlása) Rozuvasztatin (10 mg napi Rosuvastatin: Együttes alkalmazáskor 4 egyszer) AUC: ↑ 42% nincs szükség Cmax: ↑ 68% dózismódosításra. (OATP és BCRP gátlása)
ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK
Metformin (850 mg-os egyszeri Metformin: Együttes alkalmazáskor 4 dózis) AUC: ↔ nincs szükség Cmax: ↔ dózismódosításra. (OCT2, MATE1 és MATE-2K gátlása)
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Etinilösztradiol (0,03 mg-os Etinilösztradiol: Együttes alkalmazáskor egyszeri dózis)/levonorgesztrel AUC: ↔ nincs szükség 4 (0,15 mg-os egyszeri dózis) Cmax: ↔ dózismódosításra. Levonorgesztrel: AUC: ↔ Cmax: ↔
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A filgotinibbel történő
szerint/A kölcsönhatás hatások. együttes alkalmazásra
lehetséges mechanizmusa Átlagos százalékos változás az vonatkozó ajánlás
AUC- és Cmax-értékekben
SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK
Midazolám (2 mg-os egyszeri Midazolám: Együttes alkalmazáskor 4,5 dózis) AUC: ↔ nincs szükség Cmax: ↔ dózismódosításra. (CYP3A4 gátlása) 1’OH-midazolám: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-829845: a filgotinib elsődleges metabolitja. 1 Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték. 2 Filgotinib 200 mg-os egyszeri dózissalvégzett vizsgálat. 3 Filgotinib 100 mg-os egyszeri dózissal végzett vizsgálat. 4 Napi egyszeri 200 mg filgotinibbel végzett vizsgálat. 5 Bioekvivalenciahatár 80-125% a midazolám és 1’OH-midazolám esetében. 6 Mivel mind a filgotinib, mind a GS-829845 hozzájárul a hatásossághoz, expozíciójukat egyetlen paraméterben (AUCeff) kombinálták. Az AUCeff a filgotinib és a GS-829845 kombinált AUC-ja a molekuláris súlyra és potenciára való korrigálást követően. A filgotinib lehetséges hatásai egyéb gyógyszerekre Az in vitro adatok arra utalnak, hogy a filgotinib és a GS-829845 nem gátolja a következők aktivitását: CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7 klinikailag jelentős koncentrációkban. Nem ismert a filgotinib azon képessége, hogy in vivo a CYP2B6 konstitutív androsztán receptor (CAR) által mediált metabolizmust indukálná. Nem vonható le következtetés az in vitro adatokból a filgotinib CYP1A2 gátlására vagy indukálására való képességéről. In vivo adatok nem mutattak ki a CYP3A4 pregnán X receptor (PXR) által mediált metabolizmus gátlását vagy indukálását. Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a filgotinib és a GS-829845 nem a P-gp, BCRP, OCT1, BSEP, OAT1, OAT3 vagy OAT4 inhibitora klinikailag jelentős koncentrációkban.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos farmakológiai biztonságossági vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A filgotinib karcinogén potenciálját egy 6 hónapos, rasH2 transzgén egereken végzett vizsgálatban és egy 2 éves, patkányokon végzett vizsgálatban értékelték. A filgotinib nem bizonyult karcinogénnek egereknél a napi 150 mg/kg-os dózisig, ami az embereknél a napi egyszeri 100 mg-os dózis esetében kb. 25-szörös, a napi egyszeri 200 mg-os dózis esetében 12-szeres expozícióhoz vezetett. A 2 éves, patkányokon végzett vizsgálatban a filgotinib a legnagyobb napi 45 mg/kg-os dózisban a jóindulatú Leydig-sejt daganatok incidenciájának növekedéséhez, valamint a latenciájának csökkenéséhez vezetett (az embereknél a napi egyszeri 200 mg-os dózis esetében kb. 4,2-szeres expozíció); ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége csekély. A filgotinib nem volt sem mutagén, sem klasztogén az in vitro bakteriális reverz mutáció vizsgálatokban, az in vitro kromoszomális aberrációkra irányuló vizsgálatokban és az in vivo patkány mikronukleus vizsgálatokban. A metszőfog ameloblasztok degenerációjának/nekrózisának káros következményeit figyelték meg patkányoknál, amikor az expozíció 21–28-szor volt nagyobb, mint a 200 mg-os filgotinib dózis melletti
klinikai expozíció, és a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) expozíciós határértéke 3,5–8-szoros volt. Ezen fogászati eredmények humán jelentőségét alacsonynak tekintik, mivel a felnőtt betegekkel ellentétben a patkányokban lévő ameloblasztok felnőttkorban is fennmaradnak, hogy elősegítsék a metszőfogak egész életen át tartó növekedését. Patkányoknál és kutyáknál a filgotinib kezeléssel károsodott spermatogenezist és a hím reproduktív szervekre (herék, mellékherék) kifejtett hisztopatológiai hatásokat figyeltek meg. A kutyáknál (a legérzékenyebb állatfaj) NOAEL dózisszinten az expozíció 2,7-szeres a napi egyszeri 200 mg-os humán dózisnál. A hisztológiai hatások súlyossága dózisfüggő. A spermatogén és a hisztopatológiai hatások nem voltak teljesen visszafordíthatók a napi egyszeri 200 mg-os humán dózisnál észlelt expozíció kb. 7-9-szeresének megfelelő expozíciónál. A patkányokkal és nyulakkal végzett embriofötális fejlődési vizsgálatok embrioletalitást és teratogenitást mutattak ki a napi egyszeri 200 mg-os humán dózishoz hasonló expozíciónál. A filgotinib minden dózisánál visceralis és skeletalis rendellenességek és/vagy elváltozások voltak megfigyelhetők. A filgotinibet vemhes patkányoknál napi 25, 50, illetve 100 mg/kg-os dózisban alkalmazták. A belső hidrokefália, a dilatált uréterek és a többszörös vertebrális rendellenességek incidenciájának dózisfüggő emelkedését figyelték meg minden dózisszintnél. A napi 100 mg/kg-os dózisnál a korai és kései reszorpciók számának növekedését és az életképes magzatok számának csökkenését figyelték meg. Ezenkívül a fötális testtömeg is csökkent. Nyulaknál a filgotinib elsősorban a tüdőben és a szív-ér rendszerben okozott visceralis elváltozásokat napi 60 mg/kg-os dózisban. A filgotinib a gerincoszlop-régiókat érintő skeletalis elváltozásokat okozott napi 25, illetve 60 mg/kg-os dózisban (elsősorban a csigolyákban, a bordákban és a szegycsontban). A sternalis lécek összenövése is előfordult a filgotinib napi 10 mg/kg-os dózisánál. Késői csontosodást mutattak a napi 60 mg/kg-os dózisnál. Egy filgotinibbel és GS-829845-tel végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban nem figyeltek meg a patkányok pre- és postnatalis fejlődésére gyakorolt nemkívánatos hatásokat. A filgotinibet és a GS-829845-öt kimutatták a szopós patkánykölyköknél, amikor a filgotinibet a szoptató nőstény patkányoknál a gesztáció 6. napjától a 10. postpartum napig adták napi 2, 5, illetve 15 mg/kg-os dózisban, ami valószínűleg azzal magyarázható, hogy a filgotinib jelen van az anyaállatok tejében. A legnagyobb vizsgált dózisban a patkányoknál az anyai szisztémás filgotinib expozíció (AUC) a napi egyszeri 200 mgos humán dózisnál észlelt expozíció kb. 2-szerese volt; a szopós kölyköknél az expozíció a 10. postpartum napon észlelt anyai expozíció kevesebb mint 6%-a volt. Az állatok alacsony expozíciója miatt a pre- /postnatalis fejlődési vizsgálat eredményét nem tekintették egyértelműnek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1. Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Hidegen duzzadó keményítő Kolloid szilícium-dioxid Fumársav Magnézium-sztearát
Filmbevonat Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Fehér, polipropilén (PP), gyermekbiztos kupakkal és indukciós alumínium zárófóliával ellátott, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályok. Minden tartályban nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmazó doboz vagy tasak található. A következő kiszerelések állnak rendelkezésre: 1 darab, 30 filmtablettát tartalmazó tartály, dobozban, valamint 3 darab, összesen 90 (egyenként 30) filmtablettát tartalmazó tartály, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Alfasigma S.p.A. Via Ragazzi del '99, n. 5 40133 Bologna Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Jyseleca 100 mg filmtabletta EU/1/20/1480/001 EU/1/20/1480/002
Jyseleca 200 mg filmtabletta EU/1/20/1480/003 EU/1/20/1480/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. szeptember 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.