Kadcyla 160 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kadcyla 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Kadcyla 160 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kadcyla 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg trasztuzumab-emtanzint tartalmaz injekciós üvegenként a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. 20 mg/ml koncentrációjú trasztuzumab-emtanzin-oldatot tartalmaz feloldást követően egy injekciós üveg (5 ml) (lásd 6.6 pont). Kadcyla 160 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 160 mg trasztuzumab-emtanzint tartalmaz injekciós üvegenként a por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. 20 mg/ml koncentrációjú trasztuzumab-emtanzin-oldatot tartalmaz feloldást követően egy injekciós üveg (8 ml) (lásd 6.6 pont). Ismert hatású segédanyagok 1,38 mg nátriumot és 1,1 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 100 milligramm hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként. 2,24 mg nátriumot és 1,7 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 160 milligramm hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. A trasztuzumab-emtanzin egy antitest–gyógyszer-konjugátum, ami trasztuzumabot, egy emlőssejtszuszpenzió-kultúrával (kínaihörcsög-petefészek) előállított, humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, ami az MCC-n (4-[N-maleimidometil] ciklohexán-1-karboxilát), egy stabil tioéter összekötő molekulán keresztül kovalensen kötődik a DM1-hez, egy mikrotubulus-gátlóhoz.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Korai emlőkarcinóma (EBC) A Kadcyla önmagában alkalmazva olyan HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő felnőtt betegek adjuváns kezelésére javallott, akiknek az emlőben és/vagy a nyirokcsomóban invazív reziduális betegségük van, a neoadjuváns taxán-alapú és a HER2-célzott kezelés után. Metasztatikus emlőkarcinóma (MBC) A Kadcyla önmagában alkalmazva olyan HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinómában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban trasztuzumabot és egy taxánt kaptak, külön-külön vagy kombinálva. Kizárólag olyan betegeknek adható:

akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegségük miatt korábban már részesültek

kezelésben, vagy

akiknek betegsége az adjuváns kezelés ideje alatt vagy a kezelés befejezését követő

hat hónapon belül kiújult.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kadcyla-t kizárólag a daganatos betegek kezelésében jártas orvos írhatja fel, és kizárólag a daganatos betegségek kezelésében gyakorlattal rendelkező egészségügyi szakember felügyelete mellett adható be intravénás infúzió formájában, (olyan helyen, ahol az allergiás/anaphylaxiás infúziós reakciók kezeléséhez és az újraélesztéshez minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont)). Trasztuzumab-emtanzin-kezelést csak olyan betegek kaphatnak, akiknek HER2 tumor státusza pozitív, vagyis definíció szerint az immunhisztokémiai (IHC) festés eredménye 3 + vagy CE (európai megfelelőség) jelöléssel rendelkező in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel meghatározott in situ hibridizáció- (ISH) vagy fluoreszcens in situ hibridizáció- (FISH) arány ≥2,0. Amennyiben CE jelöléssel rendelkező IVD-eszköz nem áll rendelkezésre, a HER2 státuszt más, validált módszerrel kell meghatározni. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Kadcyla (trasztuzumabemtanzin), nem pedig bármilyen más trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab vagy trasztuzumab-deruxtekán). Adagolás A trasztuzumab-emtanzin ajánlott dózisa 3,6 mg/ttkg 3 hetente (21 napos ciklus), intravénás infúzióban. A kezdő dózist 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. A betegeket az infúzió alatt és az első infúziót követően még legalább 90 percig megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem lép-e fel láz, hidegrázás vagy más infúziós reakció. Az infúzió beadásának helyét az adagolás folyamán szorosan ellenőrizni kell, nem szivárog-e az oldat a szubkután szövetek felé. Extravasatiót követően késleltetett epidermalis károsodást vagy necrosist figyeltek meg a forgalomba hozatal utáni időszakban (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben az előző infúziót a beteg jól tolerálta, a további trasztuzumab-emtanzin infúziókat 30 perc alatt be lehet adni. A betegeket az infúzió alatt és az infúzió befejezését követően még legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a betegnél infúziós reakció tünetei jelentkeznek (lásd 4.4 és 4.8 pont), a trasztuzumab-emtanzin infúzió sebességét csökkenteni kell vagy az infúziót meg kell szakítani. Életveszélyes infúziós reakció esetén a trasztuzumab-emtanzint le kell állítani. A kezelés időtartama Korai emlőkarcinóma (EBC) A betegeknek összesen 14 ciklus kezelést kell kapniuk, kivéve ha a betegség kiújul vagy kezelhetetlen toxicitás alakul ki. Metsztatikus emlőkarcinóma (MBC) A betegeknek kezelést kell kapniuk a betegség progressziójáig vagy kezelhetetlen toxicitás kialakulásáig. Dózismódosítás Tüneteket okozó mellékhatások esetén a kezelés átmenetileg felfüggeszthető, a dózis csökkentése vagy a trasztuzumab-emtanzin-kezelés leállítása válhat szükségessé az 1. és 2. táblázatban található útmutatások szerint.

Ha dóziscsökkentésre került sor, a trasztuzumab-emtanzin dózisát a későbbiek során már nem szabad ismét megemelni.

1. táblázat A dóziscsökkentés menete

A dóziscsökkentés menete Alkalmazandó dózis

(kezdő dózis: 3,6 mg/ttkg)

Első dóziscsökkentés	3 mg/ttkg
Második dóziscsökkentés	2,4 mg/ttkg
További szükséges dóziscsökkentés	Kezelés leállítása

2. táblázat Dózismódosítási útmutató

Dózismódosítási útmutató EBC (korai emlőkarcinóma) esetén

Mellékhatás Súlyossági fokozat Kezelés módosítása

Thrombocytopenia 2–3-as fokozat a kezelés Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a tervezett napján vérlemezkeszám vissza nem tér ≤ 1-es 3 3 (25 000 – < 75 000/mm) fokozatúra (≥ 75 000/mm), majd alkalmazza ugyanazt a dózisszintet. Ha thrombocytopenia miatt a beteg kezelését kétszer halasztani szükséges, megfontolandó a dózis csökkentése egy szinttel. 4-es fokozat, bármely Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a időpontban, vérlemezkeszám vissza nem tér ≤ 1-es 3 3 < 25 000/mm fokozatúra (≥ 75 000/mm), majd csökkentse a dózist egy szinttel. Emelkedett glutamát- 2–3-as fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a piruvát -transzamináz- (> 3,0 – ≤ 20 × ULN a kezelés vérlemezkeszám vissza nem tér ≤ 1-es szint (GPT) tervezett napján) 3 fokozatúra (≥ 75 000/mm), majd csökkentse a dózist egy szinttel. 4-es fokozat Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin (> 20 × ULN bármely alkalmazását. időpontban) Emelkedett glutamát- 2-es fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a oxálacetát transzamináz- (> 3,0 – ≤ 5 × ULN a kezelés GOT-szint vissza nem tér ≤ 1-es szint (GOT) tervezett napján) fokozatúra, majd alkalmazza ugyanazt a dózisszintet. 3-as fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a (> 5,0 – ≤ 20 × ULN a kezelés GOT-szint vissza nem tér ≤ 1-es tervezett napján) fokozatúra, majd csökkentse a dózist egy szinttel. 4-es fokozat Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin (> 20 × ULN bármely alkalmazását. időpontban) Hyperbilirubinaemia Összbilirubin Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az > 1,0 – ≤ 2,0 × ULN a kezelés összbilirubin-szint vissza nem tér ≤ 1-es tervezett napján fokozatúra, majd csökkentse a dózist egy szinttel. Összbilirubin Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin > 2 × ULN bármely időpontban alkalmazását.

Dózismódosítási útmutató EBC (korai emlőkarcinóma) esetén

Mellékhatás Súlyossági fokozat Kezelés módosítása

Gyógyszer által kiváltott A szérumtranszaminázok A májenzim- és bilirubin-szint emelkedés májkárosodás szintje > 3 × ULN és egy másik valószínűsíthető okának (pl. egyidejűleg az összbilirubin- májmetasztázis, egyidejű szint > 2 × ULN gyógyszerszedés) hiányában a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását véglegesen állítsa le. Nodularis regeneratív Minden fokozat A trasztuzumab-emtanzin alkalmazását hyperplasia (NRH) véglegesen állítsa le. Peripherias neuropathya 3–4-es fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az érték vissza nem tér ≤ 2-es fokozatúra. Bal kamrai diszfunkció LVEF < 45% Ne adjon trasztuzumab-emtanzint. 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. Ha az LVEF < 45% megerősítést nyer, állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. LVEF 45% – < 50% és a Ne adjon trasztuzumab-emtanzint. csökkenés ≥ 10 százalékpont a 3 héten belül ismételje meg az LVEF kiindulási értékhez képest* vizsgálatát. Ha az LVEF < 50% fennáll és nem tér vissza a kiindulási értékhez képest < 10 százalékpontos értékre, állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. LVEF 45% – < 50% és a Folytassa a trasztuzumab-emtanzincsökkenés < 10 százalékpont a kezelést. kiindulási értékhez képest* 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. LVEF ≥ 50% Folytassa a trasztuzumab-emtanzinkezelést. Szívelégtelenség Tüneti CHF (pangásos Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin szívelégtelenség), alkalmazását. 3–4-es fokozatú LVSD vagy 3– 4-es fokozatú CHF, vagy 2-es fokozatú szívelégtelenség az LVEF < 45%-os értékével kísérve. Pulmonáris toxicitás Intersticialis tüdőbetegség A trasztuzumab-emtanzin alkalmazását (ILD) vagy pneumonitis véglegesen állítsa le.

Irradiációs pneumonitis 2-es fokozat Ha standard kezeléssel nem normalizálódik, állítsa le a trasztuzumabemtanzin alkalmazását. 3–4-es fokozat Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását.

Dózismódosítási útmutató MBC (metasztatikus emlőkarcinóma) esetén

Mellékhatás Súlyossági fokozat Kezelés módosítása

Thrombocytopenia 3-as fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a 3 (25 000 – < 50 000/mm ) vérlemezkeszám vissza nem tér ≤ 1-es

3 fokozatúra (≥ 75 000/mm), majd alkalmazza ugyanazt a dózisszintet. 4-es fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a 3 (< 25 000/mm ) vérlemezkeszám vissza nem tér ≤ 1-es

3 fokozatúra (≥ 75 000/mm), majd csökkentse a dózist egy szinttel. Emelkedett 2-es fokozat Ugyanazzal a dózisszinttel kezeljen. transzamináz-szint (> 2,5 – ≤ 5 × ULN) (GOT/GPT) 3-as fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg a (> 5 – ≤ 20 × ULN) GOT/GPT-szint vissza nem tér ≤ 2-es fokozatúra, majd csökkentse a dózist egy szinttel. 4-es fokozat Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin (> 20 × ULN) alkalmazását. Hyperbilirubinaemia 2-es fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az (> 1,5 – ≤ 3 × ULN) összbilirubin-szint vissza nem tér ≤ 1-es fokozatúra, majd alkalmazza ugyanazt a szintű dózist. 3-as fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az (> 3 – ≤ 10 × ULN) összbilirubin-szint vissza nem tér ≤ 1-es fokozatúra, majd csökkentse a dózist egy szinttel. 4-es fokozat Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin (> 10 × ULN) alkalmazását. Gyógyszer által A szérumtranszaminázok szintje A májenzim- és bilirubin-szint emelkedés kiváltott májkárosodás > 3 × ULN és egyidejűleg az egy másik valószínűsíthető okának (pl. összbilirubin-szint > 2 × ULN májmetasztázis, egyidejű gyógyszerszedés) hiányában a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását véglegesen állítsa le. Nodularis regeneratív Minden fokozat A trasztuzumab-emtanzin alkalmazását hyperplasia (NRH) véglegesen állítsa le.

Dózismódosítási útmutató MBC (metasztatikus emlőkarcinóma) esetén

Mellékhatás Súlyossági fokozat Kezelés módosítása

Bal kamrai diszfunkció Tüneti CHF (pangásos Állítsa le a trasztuzumab-emtanzin szívelégtelenség) alkalmazását.

LVEF < 40% Ne adjon trasztuzumab-emtanzint. 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. Ha az LVEF < 40% megerősítést nyer, állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását.

LVEF 40% – ≤ 45% és a	Ne adjon trasztuzumab-emtanzint.
csökkenés ≥ 10 százalékpont a	3 héten belül ismételje meg az LVEF
kiindulási értékhez képest	vizsgálatát. Ha az LVEF nem emelkedett a

kiindulási értékhez képest 10 százalékponton belüli értékre, állítsa le a trasztuzumab-emtanzin alkalmazását. LVEF 40% – ≤ 45% és a Folytassa a trasztuzumab-emtanzincsökkenés < 10 százalékpont a kezelést. kiindulási értékhez képest 3 héten belül ismételje meg az LVEF vizsgálatát. LVEF > 45% Folytassa a trasztuzumab-emtanzinkezelést. Peripherias neuropathia 3–4-es fokozat Ne adjon trasztuzumab-emtanzint, amíg az érték vissza nem tér ≤ 2-es fokozatúra. Pulmonáris toxicitás Intersticialis tüdőbetegség (ILD) A trasztuzumab-emtanzin alkalmazását vagy pneumonitis véglegesen állítsa le.

GPT = glutamát-piruvát-transzamináz, GOT = glutamát-oxálacetát transzamináz, CHF (congestive heart failure) = pangásos szívelégtelenség, LVEF (left ventricular ejection fraction) = bal kamrai ejekciós frakció, LVSD (left ventricular systolic dysfunction) = bal kamrai szisztolés diszfunkció, TBILI (Total Bilirubin) = Összbilirubin, ULN = a normálérték felső határa

A trasztuzumab-emtanzin kezelés megkezdése előtt.

Későn beadott vagy kihagyott dózisok Amennyiben egy tervezett dózis kimarad, azt a következő tervezett ciklusig történő várakozás nélkül a lehető leghamarabb be kell adni. Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy a dózisok közötti 3 hetes intervallumok megmaradjanak. A következő dózist a fent leírt, adagolásra vonatkozó ajánlások szerint kell beadni. Perifériás neuropathia Azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú perifériás neuropathia alakul ki, a trasztuzumab-emtanzint átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a neuropathia 2-es vagy annál kisebb fokozatúra nem javul. A kezelés újraindításakor fontolóra kell venni a dózis csökkentését, a dóziscsökkentés menete szerint (lásd 1. táblázat). Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A biztonságosság és a hatásosság igazolásához nem áll rendelkezésre elegendő adat a 75 éves vagy annál idősebb betegek esetében, mivel erre az alcsoportra vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ugyanakkor, a 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében az MO28231 vizsgálatból származó, 345 beteget tartalmazó alcsoportelemzés tendenciát mutat a 3., 4. és 5. fokozatú nemkívánatos események, súlyos nemkívánatos események és a kezelés abbahagyásához / megszakításához vezető

nemkívánatos események gyakoribb előfordulásában, de ez hasonló a kezeléssel összefüggő 3. és magasabb kategóriájú nemkívánatos események incidenciájához. A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor nincs klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikájára (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont) nincs szükség a kezdő dózis módosítására. Elegendő adat hiányában nem állapítható meg, hogy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükség van-e dózismódosításra, ezért a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő dózis módosítására. A trasztuzumab-emtanzint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Körültekintően kell végezni a májkárosodásban szenvedő betegek kezelését a trasztuzumab-emtanzinnal megfigyelt ismert hepatotoxicitás miatt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Kadcyla biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, mivel gyermekeknél a gyógyszernek nincs releváns alkalmazása emlőcarcinóma indikációban. Az alkalmazás módja A Kadcyla-t intravénásan kell alkalmazni. A trasztuzumab-emtanzin feloldását és hígítását kizárólag egészségügyi szakember végezheti el, és a gyógyszert intravénás infúzióban kell beadni. A gyógyszert intravénás lökés vagy bolus formájában tilos beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Kadcyla (trasztuzumabemtanzin), nem pedig bármilyen más trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab vagy trasztuzumab-deruxtekán). Thrombocytopenia A trasztuzumab-emtanzin alkalmazásával összefüggésben gyakran beszámoltak thrombocytopeniáról vagy csökkent vérlemezkeszámról. A kezelés megszakításához vezető mellékhatások közül ez volt a leggyakoribb (lásd 4.8 pont). Klinikai vizsgálatokban az ázsiai betegeknél a thrombocytopenia gyakrabban fordult elő, és súlyosabb volt (lásd 4.8 pont). Javasolt a vérlemezkeszámot minden egyes trasztuzumab-emtanzin-dózis beadása előtt ellenőrizni. A 3 thrombocytopeniás betegeket (≤100 000/mm ) és azokat a betegeket, akik véralvadásgátló kezelésben részesülnek (pl. warfarin, heparin, alacsony molekulasúlyú heparinok), a trasztuzumab-

emtanzin-kezelés ideje alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A trasztuzumab-emtanzint nem 3 vizsgálták olyan betegeknél, akiknek vérlemezkeszáma a kezelés megkezdése előtt 100 000/mm vagy annál alacsonyabb volt. 3-as fokozatú vagy ennél nagyobb mértékű vérlemezkeszám-csökkenés 3 (<50 000/mm ) esetén a trasztuzumab-emtanzin mindaddig nem adható, amíg a vérlemezkeszám el 3 nem éri az 1-es súlyossági fokozatot (≥75 000/mm ) (lásd 4.2 pont). Haemorrhagia Haemorrhagiás eseményeket, köztük központi idegrendszeri, légúti és gastrointestinalis vérzés eseteit jelentették a trasztuzumab-emtanzin-kezelés során. Néhány ilyen vérzéses esemény fatális kimenetelű volt. Az észlelt esetek egy részében a betegek thrombocytopeniában szenvedtek vagy antikoaguláns illetve thrombocytaaggregáció-gátló kezelésben is részesültek, más esetekben nem volt egyéb ismert rizikófaktor. Ezekkel a gyógyszerekkel elővigyázatosság szükséges, és kiegészítő monitorozás mérlegelendő, ha ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása orvosilag szükséges. Hepatotoxicitás Klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab-emtanzin-kezelés ideje alatt hepatotoxicitást figyeltek meg, ami az esetek többségében a transzaminázok vérszintjének tünetmentes emelkedése (1–4-es súlyossági fokozatú transzamináz-emelkedés) volt (lásd 4.8 pont). A transzamináz-szintek rendszerint csak átmenetileg emelkedtek meg, az infúzió beadását követő 8. napon voltak a legmagasabbak, majd csökkentek, és még a következő ciklus előtt elérték az 1-es súlyossági fokozatot vagy a normáltartományt. A transzaminázok tekintetében kumulatív hatást is megfigyeltek (az 1-es vagy 2-es fokozatú glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT)/glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)-eltérést mutató betegek aránya az egymást követő ciklusokban egyre magasabb). A transzamináz-emelkedést mutató betegek enzimszintjei az esetek többségében a trasztuzumabemtanzin utolsó dózisát követő 30 napon belül elérték az 1-es súlyossági fokozatot vagy a normáltartományt (lásd 4.8 pont). A trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek körében súlyos hepatobiliaris rendellenességeket, köztük a máj noduláris regeneratív hyperplasiáját (NRH) és néhány esetben halálos kimenetelű, gyógyszer okozta májkárosodást észleltek. A megfigyelt esetekben a betegek társbetegségei és/vagy az egyidejűleg szedett, ismert hepatotoxikus hatással potenciálisan rendelkező gyógyszerek is szerepet játszhattak. A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, továbbá minden egyes dózis beadása előtt ellenőrizni kell. Azok a betegek, akiknél a kezelés megkezdésekor emelkedett az GPT-szint (pl. májmetasztázis miatt) hajlamosabbak májkárosodásra és nagyobb a kockázata egy 3–5 súlyossági fokozatú májbetegségnek vagy emelkedett májfunkciós értékeknek. Az emelkedett transzamináz- és össz-bilirubinszint esetén szükséges dóziscsökkentésről vagy a kezelés leállításról a 4.2 pontban talál részletes tájékoztatást. Trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek májbiopsziás vizsgálatai során a máj noduláris regeneratív hyperplasiájának (NRH) eseteit azonosították. Az NRH egy ritka májbetegség, melyre jellemző a májparenchima kiterjedt, jóindulatú átalakulása apró, regeneratív nodulusokká. Az NRH nemcirrhoticus eredetű portalis hypertonia kialakulásához vezethet. Az NRH diagnózisa kizárólag szövettani vizsgálattal állítható fel. NRH lehetőségére kell gondolni minden betegnél, akinél a portalis hypertonia klinikai tünetei jelentkeznek és/vagy a máj computer tomographiás (CT) felvételén cirrhosis-szerű minta ábrázolódik, de a transzamináz-szintek nem mutatnak eltérést és egyéb, cirrhosisra utaló jel vagy tünet nem észlelhető. NRH diagnózisa esetén a trasztuzumabemtanzin-kezelést végleg abba kell hagyni. A trasztuzumab-emtanzint nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek a transzamináz-szintje a kezelés megkezdése előtt meghaladta a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szeresét vagy összbilirubinszintje az ULN 1,5-szeresét. Azoknál a betegeknél, akiknek a transzamináz-szérumszintje meghaladja az ULN háromszorosát és össz-bilirubinszintje egyidejűleg az ULN kétszeresét, a kezelést végleg abba kell hagyni. Körültekintően kell végezni a májkárosodásban szenvedő betegek kezelését (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Neurotoxicitás Trasztuzumab-emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatok során perifériás neuropathia előfordulásáról számoltak be, mely főként 1-es súlyossági fokozatú és elsősorban szenzoros volt. Azok a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegek, akiknek kiinduláskor 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb, és azok a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek, akiknek kiinduláskor 2-es fokozatú vagy annál súlyosabb perifériás neuropathiája volt, nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. Azoknál a betegeknél, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú perifériás neuropathia jelentkezik, a trasztuzumab-emtanzin-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a tünetek meg nem szűnnek, vagy legalább 2-es fokozatúra nem mérséklődnek. A betegeknél a neurotoxicitásra utaló jeleket, tüneteket klinikailag folyamatosan monitorozni kell. Bal kamrai diszfunkció Trasztuzumab-emtanzin-kezelésben részesülő betegeknél fokozott a bal kamrai diszfunkció kialakulásának kockázata. Trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek körében 40%-nál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) értékeket figyeltek meg, ezért fennáll a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). A cardialis események általános kockázati tényezői, valamint a trasztuzumab-kezelés adjuváns emlőcarcinómában történő vizsgálatai során azonosított kockázati tényezők többek között az előrehaladott életkor (>50 év), az alacsony kiindulási LVEF értékek (<55%), az adjuváns kezelésként kapott paklitaxel alkalmazása előtt vagy után mért alacsony LVEF szintek, vérnyomáscsökkentő gyógyszerek korábbi vagy egyidejű alkalmazása, a 2 korábbi antraciklin-kezelés és a magas testtömeg-index (BMI >25 kg/m ). A kezelés megkezdése előtt és a kezelés időtartama alatt is rendszeresen (pl. háromhavonta) standard szívműködés-vizsgálatot (echokardiográfia vagy több kapus angiográfia/MUGA) kell végezni. Az adagolást el kell halasztani vagy a kezelést szükség szerint fel kell függeszteni bal kamrai diszfunkció esetén (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatokban a betegek kiindulási LVEF értéke legalább 50% volt. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében pangásos szívelégtelenség, súlyos, kezelést igénylő szívritmuszavar, a randomizációt megelőző 6 hónapban szívizominfarktus vagy instabil angina szerepelt, vagy a randomizáció időpontjában előrehaladott daganatos betegsége miatt nyugalmi nehézlégzése volt, nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. Egy megfigyeléses vizsgálatban (BO39807) a kiindulási értékhez képest > 10%-os LVEF-csökkenés és/vagy pangásos szívelégtelenség eseteit figyelték meg 40–49%-os kiindulási LVEF-értékkel rendelkező metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél valós környezetben. Annak eldöntésére, hogy a trasztuzumab-emtanzin alacsony LVEF-értékkel rendelkező, metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél alkalmazható-e, alapos előny–kockázat-értékelést kell végezni, és ezeknél a betegeknél a szívműködést szorosan monitorozni kell (lásd 4.8 pont). Tüdőtoxicitás A trasztuzumab-emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatokban intersticiális tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD), mint pl. pneumonitis eseteiről számoltak be, melyek közül néhány acut respiratoricus distress szindróma kialakulásához vagy a beteg halálához vezetett (lásd 4.8 pont). Ennek jelei és tünetei lehetnek a nehézlégzés, a köhögés, a fáradtság és tüdőinfiltrációk. Azoknál a betegeknél, akiknél ILD-t vagy pneumonitist diagnosztizálnak, a trasztuzumabemtanzin-kezelés végleges leállítása javasolt, kivéve az adjuváns kezelés alatti irradiációs pneumonitist, melynek előfordulásakor 2-es vagy ≥ 3-as súlyossági fokozatnál a trasztuzumabemtanzin alkalmazását véglegesen le kell állítani, amennyiben standard kezelésre nem reagál. A nyugalmi nehézlégzésben szenvedő betegeknél fokozott lehet a pulmonalis történések kockázata az előrehaladott daganatos megbetegedés, a társbetegségek és az egyidejűleg alkalmazott pulmonalis sugárterápia miatt. Infúziós reakciók A trasztuzumab-emtanzin-kezelést nem vizsgálták olyan betegek körében, akiknél a trasztuzumabbal folytatott kezelést infúziós reakció miatt végleg abba kellett hagyni. A kezelés ilyen betegek esetében

nem ajánlott. A betegeknél - különösen az első infúzió alkalmával - gondosan figyelni kell, nem lép-e fel infúziós reakció. Infúziós reakció (melyet citokinfelszabadulás okoz) eseteiről számoltak be, a következő tünetek közül egy vagy több jelentkezésével: kipirulás, hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotonia, sípoló légzés, bronchospasmus és tachycardia. Ezek a tünetek általában nem voltak súlyosak (lásd 4.8 pont). A legtöbb betegnél ezek a reakciók az infúzió leállítása után több órával vagy legfeljebb egy nap elteltével megszűntek. Súlyos infúziós reakció esetén a kezelést a panaszok és tünetek megszűnéséig meg kell szakítani. A kezelés újraindításáról a reakció súlyosságának klinikai értékelése alapján kell dönteni. Életveszélyes infúziós reakció esetén a kezelést végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Túlérzékenységi reakciók A trasztuzumab-emtanzin-kezelést nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek trasztuzumab-kezelését túlérzékenység miatt végleg abba kellett hagyni; a trasztuzumab-emtanzin-kezelés ilyen betegek esetében nem ajánlott. A betegeket szorosan meg kell figyelni, hogy nem lép-e fel náluk túlérzékenységi/allergiás reakció, melynek klinikai képe megegyezhet az infúziós reakcióéval. Trasztuzumab-emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatokban súlyos, anafilaxiás reakciókat figyeltek meg. Az ilyen reakciók kezelésére gyógyszereknek valamint az azonnali beavatkozásra alkalmas életmentő felszerelésnek rendelkezésre kell állnia. Valódi túlérzékenységi reakció esetén (melynél a reakció intenzitása az egymást követő infúziók alkalmával egyre fokozódik), a trasztuzumab-emtanzin-kezelést végleg abba kell hagyni. Reakciók az injekció beadási helyén A trasztuzumab-emtanzin extravasatiója intravénás injektálás közben helyi fájdalmat, kivételes esetekben súlyos szöveti elváltozást (erythema, vesiculatio) és epidermalis necrosist válthat ki. Extravasatio esetén az infúziót azonnal le kell állítani, és a beteget rendszeresen meg kell vizsgálni, mivel a necrosis az infúzió beadását követően napokon vagy heteken belül jelentkezhet. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 1,1 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 100 milligramm hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként, valamint 1,7 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 160 milligramm hatóanyagot tartalmazó injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Humán májmikroszómákon végzett in vitro metabolizációs vizsgálatok arra utalnak, hogy a DM1-et, a trasztuzumab-emtanzin egyik összetevőjét főként a CYP3A4, míg kisebb mértékben a CYP3A5 enzim metabolizálja. A DM1-expozíció növekedésének és a toxicitás fokozódásának lehetősége miatt kerülendő az erős CYP3A4-gátlók (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) trasztuzumab-emtanzinnal történő egyidejű alkalmazása, és olyan helyettesítő gyógyszer alkalmazása javasolt, ami a CYP3A4 enzimet egyáltalán nem vagy csak minimális mértékben gátolja. Amennyiben az erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen és lehetőség van rá, fontolóra kell venni a trasztuzumabemtanzin-kezelés elhalasztását mindaddig, amíg az erős CYP3A4-gátlók ki nem ürültek a vérkeringésből (az inhibitorok kb. 3 eliminációs féléletideje). Ha egyidejűleg erős CYP3A4-gátlót alkalmaznak, és a trasztuzumab-emtanzin-kezelés nem halasztható el, a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, nem alakulnak-e ki mellékhatások.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a trasztuzumabemtanzin-kezelés ideje alatt, és a trasztuzumab-emtanzin utolsó dózisának beadását követően 7 hónapig. A férfibetegeknek vagy női partnerüknek szintén hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A trasztuzumab-emtanzin terhességben történő alkalmazására nem állnak rendelkezésre adatok. A trasztuzumab-emtanzin egyik összetevője a trasztuzumab a magzat károsodását vagy halálát okozhatja, ha terhességben adják. Trasztuzumab-kezelésben részesülő terhes nőknél a forgalomba hozatalt követően oligohydramnion eseteiről számoltak be, mely néhány esetben halálos kimenetelű pulmonalis hypoplasiával társult. A maytanzinnal, egy, a DM1-hez hasonlóan a maytanzinoidok csoportjába tartozó, a DM1-hez közeli kémiai rokonságban álló vegyülettel végzett állatkísérletek eredményei arra utalnak, hogy a DM1, a trasztuzumab-emtanzin mikrotubulust gátló citotoxikus összetevője feltehetően teratogén és potenciálisan embriotoxikus (lásd 5.3 pont). A trasztuzumab-emtanzin alkalmazása terhes nőknek nem ajánlott, és a nőbetegeket teherbeesés előtt tájékoztatni kell a magzati károsodás veszélyéről. Azoknak a nőknek, akik teherbe esnek, azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat. Ha egy terhes nőt trasztuzumab-emtanzinnal kezelnek, multidiszciplináris szakmai csoport általi szoros ellenőrzése javasolt. Szoptatás Nem ismert, hogy a trasztuzumab-emtanzin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel számos gyógyszer kiválasztódik a humán anyatejbe, és a szoptatott csecsemőknél súlyos mellékhatások alakulhatnak ki, a nőknek a trasztuzumab-emtanzin-kezelés megkezdése előtt abba kell hagyniuk a szoptatást. A nők a kezelés befejezése után 7 hónappal kezdhetnek el szoptatni. Termékenység A trasztuzumab-emtanzinnal reprodukciós- és fejlődési toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A trasztuzumab-emtanzin kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A jelentett mellékhatások, mint pl. fáradtság, fejfájás, szédülés és homályos látás jelentősége a gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükséges képességek szempontjából nem ismert. Azoknak a betegeknek, akiknél infúziós reakció lép fel (bőrpír, hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotensio, zihálás, bronchospasmus, tachycardia), a tünetek enyhüléséig nem szabad vezetniük és gépeket kezelniük.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A trasztuzumab-emtanzin biztonságosságát 2611, emlőcarcinómában szenvedő betegnél értékelték a klinikai vizsgálatokban. Ebben a betegpopulációban:

a leggyakoribb súlyos mellékhatások (a betegek > 0,5%-ánál) a vérzés, a láz, a thrombocytopenia,

a nehézlégzés, a hasi fájdalom, a musculoskeletalis fájdalom és a hányás voltak;

a trasztuzumab-emtanzin leggyakoribb (≥25%) mellékhatásai a hányinger, a fáradtság, a

musculoskeletalis fájdalom, a vérzés, a fejfájás, az emelkedett transzamináz-szintek a thrombocytopenia és a perifériás neuropathia voltak. A jelentett mellékhatások többsége 1-es vagy 2-es súlyossági fokozatú volt;

az NCI-CTCAE (National Cancer Institute – a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó

általános terminológia) alapján 3-as vagy annál magasabb súlyossági fokozatúnak minősülő leggyakoribb (>2%) mellékhatás a thrombocytopenia, az emelkedett transzamináz-szintek, az anaemia, a neutropenia, a fáradtság és a hypokalaemia volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A trasztuzumab-emtanzinnal kezelt 2611 betegnél tapasztalt mellékhatásokat a 3. táblázat mutatja be. A mellékhatások a táblázatban MedDRA-szervrendszer (SOC) és gyakorisági kategória szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a megfogalmazás szerint a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon és szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatásokat a toxicitás értékelésére használt NCI-CTCAE szerint jelentették.

3. táblázat A trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél klinikai vizsgálatokban tapasztalt

mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Húgyúti fertőzés parazitafertőzések Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Thrombocytopenia, Anaemia nyirokrendszeri betegségek és Gyakori Neutropenia, Leukopenia tünetek Immunrendszeri betegségek és Gyakori Gyógyszer túlérzékenység tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Hypokalaemia betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Perifériás neuropathia, tünetek Fejfájás, Gyakori Szédülés Dysgeusia, Memóriazavar Szembetegségek és szemészeti Gyakori Szemszárazság, tünetek Kötőhártyagyulladás, Homályos látás, Fokozott könnyezés Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Bal kamrai diszfunkció kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Vérzés Gyakori Magas vérnyomás Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon gyakori Orrvérzés, Köhögés, mediastinalis betegségek és Nehézlégzés tünetek Nem gyakori Pneumonitis (ILD) Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Stomatitis, Hasmenés, Hányás, és tünetek Hányinger, Székrekedés, Szájszárazság, Hasi fájdalom Gyakori Emésztési zavar, Fogínyvérzés Máj- és epebetegségek, illetve Nagyon gyakori Emelkedett transzamináztünetek szintek Gyakori Vér alkalikus-foszfatáz

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

szintjének emelkedése Vér bilirubinszint emelkedés Nem gyakori Májkárosodás, Nodularis regeneratív hyperplasia, Portalis hypertensio Ritka Májelégtelenség, A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Bőrkiütés, Viszketés, betegségei és tünetei Alopecia, Körömelváltozás, Kéz-láb szindróma, Csalánkiütés

A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalom, valamint a kötőszövet Ízületi fájdalom, Izomfájdalom betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Nagyon gyakori	Fáradtság, Láz, Asthenia
alkalmazás helyén fellépő	Gyakori	Perifériás ödéma, Hidegrázás
reakciók	Nem gyakori	Extravasatio az injekció

beadásának helyén Sérülés, mérgezés és a Gyakori Infúziós reakciók beavatkozással kapcsolatos Nem gyakori Irradiációs pneumonitis szövődmények A 3. táblázat a metasztatikus emlőkarcinómát (MBC) tanulmányozó (N = 1871, a trasztuzumabemtanzin ciklusok medián száma 10 volt) klinikai vizsgálatok és a KATHERINE (N = 740, a ciklusok medián száma 14 volt) klinikai vizsgálat teljes kezelési időtartamából származó összesített adatokat mutatja. Kiválaszott mellékhatások leírása Thrombocytopenia A trasztuzumab-emtanzinnal metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 24,9%-ánál jelentettek thrombocytopeniát vagy csökkent vérlemezkeszámot, és ez volt a kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás (2,6%). A trasztuzumab-emtanzinnal korai emlőkarcinómában (EBC) végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 28,6%-ánál jelentettek thrombocytopeniát, és ez volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás minden súlyossági fokozat esetén, valamint a ≥ 3 súlyossági fokozat esetén is, valamint ez volt a leggyakoribb mellékhatás, amely a kezelés megszakításához (4,2%), a dózis felfüggesztéséhez vagy a dózis csökkentéséhez vezetett. A 3 betegek többségénél 1-es vagy 2-es fokozatú (≥50 000/mm ) volt az esemény, a vérlemezkeszám a

napon volt a legalacsonyabb, és a következő esedékes infúzió időpontjára 0 vagy 1-es súlyossági

3 fokozatúra javult (≥75 000/mm ). Klinikai vizsgálatokban a thrombocytopenia gyakrabban fordult elő 3 és súlyosabb volt ázsiai betegeknél. A 3-as vagy 4-es fokozatú események (<50 000/mm ) gyakorisága metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél 8,7% volt, a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegeknél 18,8% volt, rassztól függetlenül. A thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban. Haemorrhagia Haemorrhagiás eseményeket jelentettek a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatokban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek 34,8%-ánál és súlyos haemorrhagiás esemény (3-as fokozatú, vagy annál súlyosabb) a betegek 2,2-ánál fordult elő. Haemorrhagiás eseményeket jelentettek a korai emlőkarcinómában (EBC) végzett klinikai vizsgálatokban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegek 29,2%-ánál és súlyos haemorrhagiás esemény (3-as fokozatú, vagy annál súlyosabb) a betegek 0,4-ánál fordult elő, beleértve egy 5-ös fokozatú esetet. Az észlelt esetek egy részében a betegek thrombocytopeniában szenvedtek, vagy antikoaguláns illetve thrombocytaaggregáció-gátló kezelésben is részesültek, más esetekben nem volt

egyéb ismert rizikófaktor. Halálos kimenetelű vérzéses eseményeket az MBC és EBC klinikai vizsgálatokban is megfigyeltek. Emelkedett transzamináz-szintek (GOT/GPT) A trasztuzumab-emtanzin-kezelés ideje alatt a transzamináz enzimek vérszintjének emelkedését (1-4es súlyossági fokozat) figyelték meg klinikai vizsgálatok során (lásd 4.4 pont). A transzamináz-szintek emelkedése általában átmeneti volt. A trasztuzumab-emtanzin transzaminázokra gyakorolt kumulatív hatását figyelték meg, ami a kezelés megszakítására általában rendeződött. A metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 24,2%-ánál számoltak be emelkedett transzamináz-szintekről. 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedett GOT- és GPT-szintet a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegek 4,2%-ánál és 2,7%-ánál jelentettek, ami általában a korai kezelési ciklusok (1-6.) során fordult elő. Emelkedett transzamináz-szinteket a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek 32,6%-ánál jelentettek. 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedett transzamináz-szinteket az EBC-ban szenvedő betegek 1,6%-ánál jelentettek. A 3-as fokozatú vagy annál súlyosabb, májat érintő események általában nem társultak rossz klinikai kimenetellel. A későbbiekben mért értékek rendszerint már olyan mértékű javulást mutattak, mely lehetővé tette, hogy a beteg folytassa a vizsgálatot, és a vizsgálati kezelésben a változatlan vagy csökkentett dózist tovább kapja. A trasztuzumab-emtanzin-expozíció (AUC), a trasztuzumab-emtanzin legmagasabb szérumkoncentrációja (Cmax), a teljes trasztuzumab-expozíció (AUC) és a DM1 Cmax-értéke és a transzamináz-szintek emelkedése között nem figyeltek meg összefüggést. Az emelkedett transzamináz-szintek esetén szükséges dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban. Balkamra-diszfunkció A trasztuzumab-emtanzinnal metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 2,2%-ánál számoltak be bal kamrai diszfunkcióról. Az események többsége az LVEF tüneteket nem okozó, 1-es vagy 2-es fokozatú csökkenése volt. 3-as vagy 4-es fokozatú eseményt a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegek 0,4%-ánál jelentettek. Egy megfigyeléses vizsgálatban (BO39807) a metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő, 40–49%-os kiindulási LVEF-értékkel rendelkező betegek körülbelül 22%-ánál (32-ből 7) kezdtek trasztuzumab-emtanzin kezelést, akiknél a kiindulási értékhez képest > 10%-os LVEF-csökkenés és/vagy pangásos szívelégtelenség eseteit figyelték meg, a betegek többségének más kardiovaszkuláris rizikófaktora is volt. Bal kamrai diszfunkció a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek 3%-ánál, 3-as fokozatú esemény a betegek 0,5%-ánál fordult elő, és ennél súlyosabb fokozatú esemény nem fordult elő. Az LVEF-csökkenés eseteire vonatkozó dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban a 2. táblázatban, illetve a 4.4 pontban. Peripherias neuropathia A klinikai vizsgálatokban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél főleg 1-es fokozatú és elsősorban szenzoros peripherias neuropathiát jelentettek. A metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél a peripherias neuropathia összesített gyakorisága 29,0% volt, a 2-es fokozatú, vagy annál súlyosabb eseményre vonatkozóan 8,6% volt. A korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegeknél az öszesített incidencia 32,0% volt, a 2-es fokozatú, vagy annál súlyosabb eseményre vonatkozóan 10,1% volt. Infúziós reakciók Az infúziós reakciók a következők közül egy vagy több tünettel jellemezhetőek: melegségérzet, hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotonia, sípoló légzés, bronchospasmus és tachycardia. A trasztuzumab-emtanzinnal metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatok során a betegek 4,0%-ánál jelentettek infúziós reakciót, hat eset volt 3-as fokozatú, míg egyetlen 4-es fokozatú esemény sem történt. Infúziós reakciókat a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek 1,6%-ánál jelentettek, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú eseményt nem jelentettek. Az infúziós reakciók az infúzió befejezése után több óra vagy legfeljebb egy nap alatt rendeződtek. A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg dózissal való összefüggést. Az infúziós reakciók esetén alkalmazandó dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban.

Túlérzékenységi reakció A trasztuzumab-emtanzinnal metasztatikus emlőkarcinómában (MBC) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 2,6%-ánál számoltak be túlérzékenységről, egy 3-as és egy 4-es súlyossági fokozatú eseményt jelentettek. Túlérzékenységi reakciót a korai emlőkarcinómában (EBC) szenvedő betegek 2,7%-ánál, 3-as fokozatú eseményt a betegek 0,4%-ánál jelentettek, és ennél súlyosabb fokozatú esemény nem fordult elő.. Összességében a túlérzékenységi reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és kezelésre rendeződött. A túlérzékenységi reakciók esetén szükséges dózismódosításokat lásd a 4.2 és 4.4 pontokban. ImmunogenitásAhogy minden terápiás fehérjével, úgy a trasztuzumab-emtanzinnal szemben is lehetséges, hogy immunválasz lép fel. A trasztuzumab-emtanzinnal szembeni anti-terápiás antitest (ADA) választ hét klinikai vizsgálatban összesen 1243 betegen vizsgálták több időpontban. Adagolást követően a trasztuzumab-emtanzin elleni antitestekre a betegek 5,1%-ánál (64/1243) volt pozitív a teszt eredménye egy vagy több, adagolás utáni időpontban. Az I. és II. fázisú vizsgálatokban a betegek 6,4%-a (24/376) adott pozitív teszteredményt a trasztuzumab-emtanzin elleni antitestekre. Az EMILIA vizsgálatban (TDM4370g/BO21977) a betegek 5,2%-a (24/466) volt pozitív a trasztuzumab-emtanzin elleni antitestekre, ebből 13 beteg a neutralizáló antitestekre is pozitív volt. A KATHERINE (BO27938) vizsgálatban a betegek 4,0%-a (16/401) adott pozitív választ a trasztuzumab-emtanzin elleni antitestekre, és közülük 5 beteg a neutralizáló antitestekre is pozitív volt. Az anti-terápiás antitest alacsony előfordulása miatt ezeknek az antitesteknek nem ismert a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikájára, farmakodinámiájára, biztonságosságára és/vagy hatékonyságára gyakorolt hatása. Extravasatio Trasztuzumab-emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatok során extravasatio nyomán kialakuló reakciókat figyeltek meg. Ezek a reakciók többnyire enyhék vagy középsúlyosak voltak, és az infúzió beadásának helyén fellépő bőrpírral, érzékenységgel, bőrirritációval, fájdalommal vagy duzzanattal jártak. Ezek a reakciók az infúzió beadását követő 24 órában gyakrabban fordultak elő. A forgalomba hozatal utáni időszakban az infúzió beadása után napokon vagy heteken belül kialakuló epidermalis károsodást vagy necrosist figyeltek meg extravasatiót követően. Jelenleg nem ismert a trasztuzumabemtanzin-extravasatio esetén alkalmazandó speciális kezelés (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi eltérések A 4. és 5. táblázat mutatja a TDM4370g/BO21977 (EMILIA) és BO27938 (KATHERINE) vizsgálatokban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt betegeknél megfigyelt laboratóriumi eltéréseket.

4. táblázat A TDM4370g/BO21977 (EMILIA) vizsgálatban trasztuzumab-emtanzinnal

kezelt betegeknél megfigyelt laboratóriumi eltérések

Trasztuzumab-emtanzin (N = 490)

Összes 3-as 4-es

súlyossági súlyossági súlyossági

Paraméter fokozat (%) fokozat (%) fokozat (%)

Máj

Emelkedett bilirubin	21	<1	0
Emelkedett GOT	98	8	<1
Emelkedett GPT	82	5	<1

Haematológia

Csökkent vérlemezkeszám	85	14	3
Csökkent hemoglobin	63	5	1
Csökkent neutrofilszám	41	4	<1

Kálium

Csökkent káliumszint 35 3 <1

5. táblázat A BO27938 (KATHERINE) vizsgálatban trasztuzumab-emtanzinnal kezelt

betegeknél megfigyelt laboratóriumi eltérések

Trasztuzumab-emtanzin (N = 740)

Összes 3-as 4-es

súlyossági súlyossági súlyossági

Paraméter fokozat (%) fokozat (%) fokozat (%)

Máj

Emelkedett bilirubin	11	0
Emelkedett GOT	79	<1
Emelkedett GPT	55	<1

Haematológia

Csökkent vérlemezkeszám	51	4	2
Csökkent hemoglobin	31	1	0
Csökkent neutrofilszám	24	1	0

Kálium

Csökkent káliumszint 26 2 <1 Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A trasztuzumab-emtanzin túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakulnak-e ki nála mellékhatásra utaló jelek vagy tünetek, illetve nincs-e szükség megfelelő tüneti kezelés elindítására. A trasztuzumab-emtanzin-kezeléssel összefüggésben túladagolási esetekről számoltak be, melyek többségében thrombocytopenia alakult ki, halál egy esetben következett be. A halálos kimenetelű esetben a beteg helytelenül, 6 mg/ttkg trasztuzumab-emtanzint kapott, majd kb. 3 héttel a túladagolást követően meghalt. A trasztuzumabemtanzinnal való ok-okozati kapcsolatot nem igazolták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek és immunmodulátorok, daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, HER2-gátlók, ATC-kód: L01FD03 Hatásmechanizmus A Kadcyla, a trasztuzumab-emtanzin egy HER2-receptor ellen irányuló antitest-gyógyszer konjugátum, mely humanizált, HER2 elleni IgG1-et (trasztuzumabot) tartalmaz, ami egy stabil tioéter linkeren, az MCC molekulán (4-[N-maleimidometil] ciklohexán-1-karboxilát) keresztül kovalensen kötődik a mikrotubulus gátló DM1-hez (egy maytanzin származékhoz). Az emtanzin elnevezés az MCC-DM1 komplexre utal. Egy trasztuzumab molekulához átlagosan 3,5 DM1 molekula kötődik. A DM1 HER2-t fokozottan expresszáló tumorsejtek iránti szelektivitását a citotoxikus szer trasztuzumabhoz való kötődése biztosítja, melynek köszönhetően több DM1 kerül közvetlenül a daganatos sejtekbe. A HER2-receptorhoz történő kötődést követően a trasztuzumab-emtanzin

receptor-mediált internalizáción, majd lizoszomális degradáción megy keresztül, ami DM1-et tartalmazó citotoxikus katabolitok (elsősorban lizin-MCC-DM1) felszabadulásához vezet. A trasztuzumab-emtanzin mind a trasztuzumab, mind a DM1 hatásmechanizmusával rendelkezik:

A trasztuzumabhoz hasonlóan a trasztuzumab-emtanzin is a HER2 extracelluláris domain (ECD)

IV-es domain-jéhez, valamint az Fcγ receptorokhoz és a C1q komplementhez kötődik. A trasztuzumabhoz hasonlóan a trasztuzumab-emtanzin gátolja továbbá a HER2 extracelluláris domain-jének leválását, a foszfatidilinozitol 3-kináz- (PI3-K) útvonalon keresztül gátolja a jelátvitelt, valamint az antitest-függő sejt-közvetítette citotoxicitás (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) mediátora a HER2-t fokozottan expresszáló humán emlőcarcinóma sejtekben.

A DM1, a trasztuzumab-emtanzin citotoxikus összetevője a tubulinhoz kötődik. A sejteket mind a

DM1, mind a trasztuzumab-emtanzin a tubulin polimerizáció gátlásán keresztül a sejtciklus G2/M fázisában tartja, ami végül apoptotikus sejthalálhoz vezet. In vitro citotoxicitás vizsgálatok eredményei szerint a DM1 a taxánoknál és a vinka-alkaloidoknál 20-200-szor erélyesebb.

Az MCC kötőmolekulát úgy fejlesztették ki, hogy korlátozza a DM1 szisztémás felszabadulását,

és növelje annak célzott szállítását, amit a plazmában mért rendkívül alacsony szabad DM1szintek is igazolnak. Klinikai hatásosság Korai emlőkarcinóma (EBC) BO27938 (KATHERINE) A BO27938 (KATHERINE) egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyet 1 486 HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő, az emlő nyirokcsomóiban és/vagy az axilláris nyirokcsomókban invazív reziduális tumorral rendelkező (a patológiai teljes választ (pCR) el nem érő) betegekkel végeztek a preoperatív szisztémás – beleértve a kemoterápiát és a HER2-célzott terápiát – kezelés befejezése után. A betegek több HER2-célzott kezelést is kaphattak. A betegek a vizsgálati kezeléssel egyidejűleg a helyi irányelvek szerint sugárkezelést és/vagy hormonális terápiát kaptak. Az emlődaganat-mintáknak fokozott HER2-expressziót kellett mutaniuk, amelyet 3+ IHC vagy ≥2,0 ISH amplifikációs arányként definiáltak a központi laboratóriumban. A betegeket trasztuzumab vagy trasztuzumab-emtanzin kezelésére randomizálták (1:1). A betegeket randomizálták a prezentáció időpontjában megfigyelhető klinikai stádium (operálható vs. nem operálható), a hormonreceptor-státusz, a preoperatív HER2-célzott terápia (trasztuzumab, trasztuzumab plusz további HER2-célzott hatóanyag(ok)), valamint stratifikálták a nyirokcsomók preoperatív terápia után értékelt patológiai státusza szerint. A trasztuzumab-emtanzint intravénásan adták be 3,6 mg/ttkg dózisban a 21 napos ciklus első napján. A trasztuzumabot intravénásan adták be 6 mg/kg dózisban a 21 napos ciklus első napján. A betegeket összesen 14 cikluson keresztül kezelték trasztuzumab-emtanzinnal vagy trasztuzumabbal, kivéve, ha a betegség kiújult, a beteg visszavonta a beleegyezését vagy elfogadhatatlan toxicitás lépett fel, attól függően, hogy melyik következett be előbb. Azoknál a betegeknél, akiknél megszakították a trasztuzumab-emtanzin-kezelést, adott esetben – a toxicitási megfontolások figyelembe vételével és a vizsgáló belátása alapján – trasztuzumabbal fejezhették be a HER2-célzott vizsgálati kezelés 14 ciklusra tervezett időtartamát. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az invazív betegségmentes túlélés (IDFS) volt. Az IDFS-t a randomizáció időpontjától az emlőkarcinóma azonos oldali invazív kiújulásának első bekövetkeztéig, az emlőkarcinóma azonos oldali helyi vagy regionális invazív kiújulásig, távoli kiújulásáig, a kontralaterális invazív emlőkarcinóma megjelenéséig vagy a bármely okból eredő halálozásig eltelt időben határozták meg. A további végpontok az IDFS, beleértve a második primer nem emlőkarcinóma megjelenését, a betegségmentes túlélés (DFS), a teljes túlélés (OS) és a távoli kiújulásmentes időszak (DRFI) voltak.

A betegek demográfiai adatai és kiindulási tumor jellemzői a kezelési karok között kiegyensúlyozottak voltak. A medián életkor kb. 49 év (23–80 év) volt, a betegek 72,8%-a fehérbőrű, 8,7%-a ázsiai és 2,7%-a feketebőrű vagy afro-amerikai volt. 5 beteg kivételével minden beteg nő volt; 3 férfit a trasztuzumab-karra és 2 férfit a trasztuzumab-emtanzin karra randomizáltak. A betegek 22,5%-a Észak-Amerikában, 54,2%-a Európában és 23,3%-a a világ többi részén volt a vizsgálatba bevonva. A daganatok prognosztikai jellemzői – beleértve a hormonreceptor-státuszt (pozitív: 72,3%, negatív: 27,7%), a klinikai stádiumot a prezentáció időpontjában (nem operálható: 25,3%, operálható: 74,8%) és a nyirokcsomók patológiai státuszát a preoperatív terápia után (nyirokcsomó-pozitív: 46,4%, nyirokcsomó-negatív vagy nem értékelt: 53,6%) – hasonlóak voltak a vizsgálati karokon. A betegek többsége (76,9%) antraciklint tartalmazó neoadjuváns kemoterápiás kezelést kapott. A betegek 19,5%-a a trasztuzumab mellett egy másik HER2-célzott hatóanyagot is kapott a neoadjuváns terápia részeként; ezeknek a betegeknek a 93,8%-a pertuzumabot kapott. A neoadjuváns terápia részeként minden beteg kapott taxánt. Az elsődleges értékelés idején az IDFS statisztikailag szignifikáns javulása volt megfigyelhető a trasztuzumab-emtanzint kapó betegeknél összehasonlítva a trasztuzumabot kapó betegekkel. Lásd a

táblázatot.

A végső leíró IDFS-elemzés során 385 IDFS-eseményt figyeltek meg, melynek eredményei konzisztensek voltak az elsődleges elemzés eredményeivel (HR=0,54; 95%-os CI: 0,44–0,66), lásd az

ábrát. A második időközi OS-elemzést átlagosan 101 hónapos utánkövetési időtartammal végezték

el, ami az OS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a trasztuzumab-emtanzint kapó betegeknél összehasonlítva a trasztuzumabot kapó betegekkel (nem stratifikált HR=0,66; 95%-os CI: 0,51–0,87; p = 0,0027). Lásd a 6. táblázatot és a 2. ábrát.

6. táblázat A BO27938 (KATHERINE) vizsgálat hatásossági adatainak összefoglalása

Trasztuzumab-

Trasztuzumab emtanzin

N=743 N=743

Elsődleges végpont

1, 3

Invazív betegségmentes túlélés (IDFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 165 (22,2%) 91 (12,2%)

HR [95%-os CI] 0,50 [0,39–0,64]

p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) < 0,0001

2 3 éves eseménymentes arány , % [95%-os CI] 77,02 [73,78–80,26] 88,27 [85,81–90,72]

Másodlagos végpontok

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 126 (17,0%) 89 (12,0%)

HR [95%-os CI] 0,66 [0,51–0,87]

p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) 0,0027

2 7 éves túlélési arány , % [95%-os CI] 84,4 [81,58–87,16] 89,1 [86,71–91,42]

IDFS, beleértve a második primer nem

1, 5

emlőkarcinómát is

Eseményt mutató betegek száma (%) 167 (22,5%) 95 (12,8%)

HR [95%-os CI] 0,51 [0,40–0,66]

p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) < 0,0001

2 3 éves eseménymentes arány , % [95%-os CI] 76,9 [73,65–80,14] 87,7 [85,18–90,18]

1, 5

Betegségmentes túlélés (DFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 167 (22,5%) 98 (13,2%)

HR [95%-os CI] 0,53 [0,41–0,68]

p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) < 0,0001

2 3 éves eseménymentes arány , % [95%-os CI] 76,9 [73,65–80,14] 87,41 [84,88–89,93]

1, 5

Távoli kiújulásmentes időszak (DRFI)

Eseményt mutató betegek száma (%) 121 (16,3%) 78 (10,5%)

HR [95%-os CI] 0,60 [0,45–0,79]

p-érték (log-rank teszt, nem stratifikált) 0,0003

2 3 éves eseménymentes arány , % [95%-os CI] 83,0 [80,10–85,92] 89,7 [87,37–92,01] Rövidítések meghatározása (6. táblázat): HR: relatív hazárd, CI: konfidenciaintervallum 1. Az elsődleges elemzésből származó adatok 2. Kaplan–Meier-becslésből származó, 3 éves eseménymentes arány és 7 éves túlélési arány 3. Az IDFS és az OS tekintetében hierarchikus tesztelést alkalmaztak 4. A második időközi OS-elemzésből származó adatok 5. A másodlagos végpontok nincsenek többszörös összehasonlításhoz igazítva

1. ábra A KATHERINE vizsgálat invazív betegségmentes túlélésének Kaplan–Meier-görbéje

(frissített elemzés)

1,0

Eseménymentesség aránya

0,8
0,6 0,4
0,2															Trasztuzumab	(N = 743)				Trasztuzumab- emtanzin (N=743)
												7évesIDFS
			Trasztuzumab(N=743)									esemény-
0,0			Trasztuzumab-emtanzin Cenzorált				(N=743)					mentes arány				67,1%					80,8%
Trasztuzumab	0	6	12	18	24	30	36	42	48	54 Idő (hónapok)	60	66	72	78		84	90	96	102	108	114	120
Kockázatnak kitett betegek száma	743	677	636	595	556	540	511	495	485	475	460	444	431	421		397	368	238		187	74	42	2
mutató betegek száma	0	22	54	84	115	131	156	169	175	182	188	200	204	210		220	229	235		239	239	239	239
Cenzorált betegek száma	0	44	53	64	72	72	76	79	83	86	95	99	108	112		126	146	270		317	430	462	502
Trasztuzumab-emtanzin Kockázatnak kitett betegek száma	743	708	682	658	637	620	605	591	574	561	548	537	521	516		481	443	281		236	89	50	3
eseményt mutató betegek száma	0	7	23	44	57	70	81	88	98	104	108	116	124	126		131	137	141		142	145	146	146
Cenzorált betegek száma	0	28	38	41	49	53	57	64	71	78	87	90	98	101		131	163	321		365	509	547	594

2. ábra A KATHERINE vizsgálat teljes túlélésének Kaplan–Meier-görbéje (frissített elemzés)

1.0

0.8

0.6

Eseménymentesség aránya

0.4

0.2

Trasztuzumab(N=743) Trasztuzumab-emtanzin (N=743) Cenzorált 0.0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120

Idő(hónapok)

Kockázatnak kitett betegek száma

Trasztuzumab 743 696 677 661 643 625 616 600 586 576 558 549 543 532 511 490 374 280 146 72 9 OSeseményt mutató 0 1 7 16 22 36 43 53 62 68 81 90 92 95 102 110 117 125 126 126 126 betegek száma Cenzorált betegek száma 0 46 59 66 78 82 84 90 96 99 104 104 108 116 130 143 252 338 471 545 608

Trasztuzumab-emtanzin 743 719 702 695 675 662 649 642 626 614 604 597 585 576 554 530 394 312 158 93 14 OSeseményt mutató 0 1 3 8 21 26 34 39 46 53 59 59 64 69 74 83 86 88 89 89 89 betegek száma Cenzorált betegek száma 0 23 38 40 47 55 60 62 71 76 80 87 94 98 115 130 263 343 496 561 640 A KATHERINE vizsgálatban a trasztuzumab-emtanzin konzisztens kezelési előnye az IDFS tekintetében minden előre meghatározott alcsoportban megfigyelhető volt, amely alátámasztja az összesített eredményt. Metsztatikus emlőkarcinóma TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi, nyílt klinikai vizsgálatot végeztek olyan HER2-pozitív, irreszekábilis, lokálisan előrehaladott emlőcarcinómában (LABC) vagy metasztatikus emlőcarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél, akik előzetesen taxánt és trasztuzumab-alapú kezelést kaptak, beleértve azokat a betegeket is, akik korábban adjuváns kezelésként trasztuzumabot és taxánt kaptak, és betegségük az adjuváns kezelés ideje alatt vagy az adjuváns kezelés befejezését követő hat hónapon belül kiújult. Csak az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 vagy 1-es teljesítmény státuszú betegek voltak beválasztva. Vizsgálatba történő belépésük előtt minden betegnél az emlődaganatból származó mintából központilag meg kellett erősíteni a HER2-pozitív státuszt, mely definíció szerint IHC 3 + intenzitás vagy in situ hibridizációval igazolt génamplifikáció volt. A kiindulási beteg- és tumorjellemzők a kezelési csoportokban kiegyensúlyozottak voltak. Azok a betegek, akiknek kezelt agyi metasztázisuk volt, abban az esetben vehettek részt a vizsgálatban, ha tüneteik kontrollálása nem igényelt kezelést. A trasztuzumab-emtanzin-kezelésre randomizált betegek átlagos életkora 53 év volt, a betegek többsége (99,8%) nő volt, többségük kaukázusi (72%), és 57%uk betegsége volt ösztrogén-receptor és/vagy progeszteron-receptor pozitív. A vizsgálat során a trasztuzumab-emtanzin biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze lapatinib plusz kapecitabin kezeléssel. Összesen 991 beteget randomizáltak trasztuzumab-emtanzin vagy lapatinib plusz kapecitabin kezelésre, a következők szerint:

Trasztuzumab-emtanzin kar: 3,6 mg/ttkg trasztuzumab-emtanzin több mint 30–90 percen keresztül

intravénásan adva a 21 napos ciklus 1. napján

Kontroll kar (lapatinib plusz kapecitabin): 1 250 mg/nap lapatinib naponta egyszer a 21 napos

cikluson keresztül plusz 1 000 mg/m2 kapecitabin szájon át adva, a 21 napos ciklus 1–14. napján, naponta kétszer.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjai a független ellenőrző bizottság (IRC) által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak (lásd 7. táblázat és 3., 4. ábra). A klinikai vizsgálat során a tünet progressziójáig eltelt idő is értékelésre került. A tüneti progresszió a vizsgálatban a daganatterápiák funkcionális értékelését szolgáló Functional Assessment of Cancer Therapy - Breast Quality of Life, (FACT-B QoL) kérdőív Trials Outcome Index – Breast (TOI-B) alskálájának alapján számított pontszám 5 pontos csökkenését jelentette. A TOI-B 5 pontos csökkenését klinikailag szignifikáns változásnak tekintik. A Kadcyla, a betegek által jelentett tünetek progressziójáig eltelt időt 7,1 hónapra emelte a kontroll karban tapasztalt 4,6 hónaphoz képest (relatív hazárd 0,796 (0,667; 0,951); p-érték 0,0121). Az adatok egy nyílt vizsgálatból származnak, és biztos következtetéseket nem lehet levonni belőlük.

7. táblázat A TDM4370g/BO21977 (EMILIA) vizsgálat hatásossági eredményeinek

összefoglalása

Trasztuzumab-

Lapatinib + Kapecitabin emtanzin

n = 496 n = 495

Elsődleges végpontok

IRC által megállapított progressziómentes

túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 304 (61,3%) 265 (53,5%)

PFS medián időtartama (hónapok) 6,4 9,6

Relatív hazárd (stratifikált*) 0,650

95%-os CI a relatív hazárdra (0,549–0,771)

p-érték (lograng-próba, stratifikált*) <0,0001

Teljes túlélés (OS)**

Meghalt betegek száma (%) 182 (36,7%) 149 (30,1%)

Túlélés medián időtartama (hónapok) 25,1 30,9

Relatív hazárd (stratifikált*) 0,682

95%-os CI a relatív hazárdra (0,548–0,849)

p-érték (lograng-próba*) 0,0006

Fontosabb másodlagos végpontok

Vizsgáló által megállapított

progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 335 (67,5%) 287 (58,0%)

PFS medián időtartama (hónapok) 5,8 9,4

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,658 (0,560–0,774)

p-érték (lograng-próba*) <0,0001

Objektív válaszarány (ORR)

Mérhető betegségben szenvedő betegek 389 397

Objektív választ mutató betegek (%) 120 (30,8%) 173 (43,6%)

Különbség (95%-os CI) 12,7% (6,0–19,4)

p-érték (Mantel-Haenszel khi-négyzet 0,0002 próba*)

Objektív válasz időtartama (hónapok)

Objektív választ mutató betegek száma 120 173

Medián 95%-os CI 6,5 (5,5–7,2) 12,6 (8,4–20,8) OS: teljes túlélés; PFS: progressziómentes túlélés; ORR: objektív válaszarány; OR: objektív válasz; IRC: független ellenőrző bizottság; HR: relatív hazárd; CI: konfidenciaintervallum *Stratifikálva: világtáj (Egyesült Államok, Nyugat-Európa, egyéb), a helyileg előrehaladott vagy metasztatikus betegségre korábban kapott kemoterápiás kezelések száma (0-1 vs. >1), és viszcerális vs. nem-viszcerális betegség szerint. **A teljes túlélés interim analízisére, akkor került sor, amikor 331 eseményt figyeltek meg. Mivel ennél az elemzésnél átlépték a hatásossági küszöböt, ezt tekintik definitív analízisnek. Kezelési előnyt figyeltek meg azon betegek alcsoportjában, akiknek betegsége az adjuváns kezelés befejezése után 6 hónapon belül kiújult, és metasztatikus betegségükre korábban nem kaptak szisztémás daganatellenes kezelést (n = 118); a PFS-re és az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,51

(95%-os CI: 0,30–0,85), illetve 0,61 (95%-os CI: 0,32–1,16) volt. A PFS és az OS medián időtartama a trasztuzumab-emtanzin csoportban 10,8 hónap volt, és nem érték el, szemben a lapatinib plusz kapecitabin-kezelésben részesülő csoportnál megfigyelt 5,7, illetve 27,9 hónappal.

3. ábra Az IRC által megállapított progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

4. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

A TDM4370g/BO21977 vizsgálatban értékelt, előre meghatározott alcsoportok többségében a trasztuzumab-emtanzin következetes kezelési előnyt mutatott, ami a teljes eredmény erőteljességét támasztja alá. A hormonreceptor-negatív betegségben szenvedő betegek alcsoportjában (n=426) a PFS-re és az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,56 (95%-os CI: 0,44–0,72) és 0,75 (95%-os CI: 0,54– 1,03) volt. A hormonreceptor-pozitív betegségben szenvedő betegek alcsoportjában (n=545) a PFS-re és az OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,72 (95%-os CI: 0,58–0,91) és 0,62 (95%-os CI: 0,46–0,85) volt. Azon betegek alcsoportjában, akiknek betegsége nem volt mérhető (n=205), az IRC által megállapított PFS-re és OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,91 (95%-os CI: 0,59–1,42) és 0,96 (95%-os CI: 0,54–1,68) volt. 65 éves vagy idősebb betegeknél (n=138 mindkét kezelési karban) a progressziómentes túlélésre (PFS) és a teljes túlélésre (OS) vonatkozó relatív hazárd sorrendben 1,06 (95%-os CI: 0,68–1,66) és 1,05 (95%-os CI: 0,58–1,91) volt. A 65–74 éves betegeknél (n=113) az IRC által megállapított PFS-re és OS-re vonatkozó relatív hazárd 0,88 (95%-os CI: 0,53–1,45), illetve 0,74 (95%-os CI: 0,37–1,47) volt. A 75 éves vagy idősebb betegeknél az IRC által megállapított PFS-re és OS-re vonatkozó relatív hazárd 3,51 (95%-os CI: 1,22–10,13), illetve 3,45 (95%-os CI: 0,94–12,65) volt. A 75 éves vagy idősebb betegek alcsoportjában a PFS és az OS tekintetében nem mutatkozott előny, de a betegszám ebben az alcsoportban túl alacsony volt (n=25) ahhoz, hogy bármilyen egyértelmű következtetést le lehessen vonni. A követés során készült, leíró jellegű, teljes túlélési elemzésben a relatív hazárd 0,75 (95%-os CI: 0,64–0.88) volt. A teljes túlélés medián időtartama 29,9 hónap volt a trasztuzumab-emtanzin karon összehasonlítva a lapatinib plusz kapecitabin-karon tapasztalt 25,9 hónappal. A leíró jellegű, követéses, teljes túlélés elemzés idején a betegek összesen 27,4%-át állították át a lapatinib plusz kapecitabin-karról a trasztuzumab-emtanzin-karra. Egy érzékenységi vizsgálatban, amelyben a betegeket az áthelyezés időpontjára cenzorálták, a relatív hazárd 0,69 (95%-os CI: 0,59–0.82) volt. Ezen követés során készült, leíró jellegű, vizsgálati elemzés eredményei összhangban vannak a megerősítő teljes túlélési analízis eredményeivel. TDM4450g A trasztuzumab-emtanzin hatásait a trasztuzumab plusz docetaxel kezeléssel összehasonlítva egy olyan randomizált, multicentrikus, nyílt, II-es fázisú vizsgálatban értékelték, amiben HER2-pozitív metasztatikus emlőcarcinómában szenvedő és metasztatikus betegségük miatt korábban kemoterápiás kezelésben nem részesült betegek vettek részt. A betegek randomizálás alapján 3 hetente 3,6 mg/ttkg trasztuzumab-emtanzint kaptak intravénásan (n=67) vagy trasztuzumabot, egy 8 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően, 3 hetente 6 mg/ttkg dózisban intravénásan, plusz docetaxelt, 3 hetente 75- 2 100 mg/m dózisban, intravénásan (n=70). Az elsődleges végpont a vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS) volt. A PFS medián időtartama 9,2 hónap volt a trasztuzumab plusz docetaxel-karon, míg 14,2 hónap a trasztuzumab-emtanzin-karon (relatív hazárd 0,59; p=0,035), a medián követési idő mindkét karon kb. 14 hónap volt. Az objektív válaszarány (ORR) 58,0% volt a trasztuzumab plusz docetaxel és 64,2% a trasztuzumab-emtanzin-kezelésben részesülők csoportjában. A válasz időtartama a trasztuzumabemtanzin karon nem érte el a medián értéket, míg a kontrollkaron 9,5 hónap volt. TDM4374g A trasztuzumab-emtanzin hatásait HER2-pozitív, gyógyíthatatlan, helyileg előrehaladott emlőcarcinómában (LABC) vagy metasztatikus emlőcarcinómában (MBC) szenvedő betegeknél egy II. fázisú, egykaros, nyílt vizsgálatban értékelték. Helyileg előrehaladott vagy metasztatikus betegségére a vizsgálatban résztvevő valamennyi beteg kapott előzetesen neoadjuváns vagy adjuváns kezelésként HER2-ellenes célzott kezelést (trasztuzumab és lapatinib) és kemoterápiát (antraciklin, taxán és kapecitabin). A betegek által előzetesen, bármilyen vonalban kapott daganatellenes szerek számának mediánja – beleértve valamennyi emlőcarcinóma kezelésére alkalmazott szert – 8,5 (tartomány: 5–19) volt, míg a csak metasztatikus betegségben szenvedő betegeket tekintve 7,0 volt (tartomány: 3–17).

A betegek (n = 110) 3,6 mg/ttkg trasztuzumab-emtanzint kaptak 3 hetente, intravénásan a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A legfontosabb hatásossági elemzés a független radiológiai értékelés és az objektív válasz időtartam alapján az objektív válaszarány (ORR) volt. Mind az IRC, mind pedig a vizsgálók által megítélt ORR 32,7% (95%-os CI: 24,1–42,1) volt, a válaszadók száma n=36 volt. A válasz időtartama az IRC szerint értékelve nem érte el a medián értéket (95%-os CI: 4,6 hónap; nem becsülhető meg). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a trasztuzumabemtanzin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőcarcinóma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Populációs farmakokinetikai elemzés szerint a trasztuzumab-emtanzin expozíciója nem függ a betegség státuszától (adjuváns vs. metasztatikus kezelés). Felszívódás A trasztuzumab-emtanzint intravénásan kell beadni. Más alkalmazási móddal nem végeztek vizsgálatot. Eloszlás A TDM4370g/BO21977 vizsgálatban és a BO29738 vizsgálatban, azoknál a betegeknél, akik 3 hetente 3,6 mg/ttkg trasztuzumab-emtanzint kaptak intravénásan, az 1 ciklusban a trasztuzumabemtanzin átlagos legmagasabb szérumkoncentrációja (Cmax) 83,4 (± 16,5) µg/ml illetve 72,6 (± 24,3) µg/ml volt, sorrendben. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint intravénás alkalmazást követően a trasztuzumab-emtanzin centrális eloszlási térfogata 3,13 l volt, és megközelítette a plazmatérfogatot. Biotranszformáció (trasztuzumab-emtanzin és DM1) A trasztuzumab-emtanzin feltehetően proteolízis útján dekonjugálódik és bomlik le a celluláris lizoszómákban. Humán májmikroszómákon végzett in vitro metabolikus vizsgálatok szerint a DM1-et, a trasztuzumab-emtanzin egy kismolekulájú összetevőjét elsősorban a CYP3A4, míg kisebb mértékben a CYP3A5 enzim metabolizálja. A DM1 in vitro nem gátolta a főbb CYP450 enzimeket. A humán plazmában a trasztuzumab-emtanzin lebontása során keletkező termékek, az MCC-DM1, a Lys-MCC- DM1 és a DM1 csak kis mennyiségben voltak kimutathatók. A DM1 in vitro a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja volt. Elimináció Populációs farmakokinetikai elemzések szerint intravénás alkalmazást követően a trasztuzumabemtanzin clearance-e HER2-pozitív metasztatikus emlőcarcinómában szenvedő betegeknél 0,68 l/nap volt, míg az eliminációs féléletideje (t1/2) kb. 4 nap. Az intravénás infúziók 3 hetente történő ismételt adagolását követően nem tapasztalták a trasztuzumab-emtanzin felhalmozódását. Populációs farmakokinetikai elemzések során a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikai paraméterei szempontjából a következő tényezők bizonyultak statisztikailag szignifikáns kovariánsnak: testtömeg, albumin, a target léziók leghosszabb átmérőinek összege a RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) kritériumok szerint, a HER2-ről levált extracelluláris domain (ECD), kiindulási trasztuzumab koncentrációk és a glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT). Ezen kovariánsok trasztuzumab-emtanzin expozícióra gyakorolt hatásának mértéke alapján valószínűsíthető, hogy a kovariánsok nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a trasztuzumab-emtanzin expozíciót. Feltáró jellegű elemzések továbbá azt mutatták, hogy a kovariánsok (pl. a veseműködés, a rassz és az életkor) hatása a teljes trasztuzumab és DM1 farmakokinetikájára korlátozott volt, és klinikailag nem

volt releváns. Nem klinikai vizsgálatok adatai alapján a trasztuzumab-emtanzin katabolitjai, beleértve a DM1-et, a Lys-MCC-DM1-et és az MCC-DM1-et, elsősorban az epén keresztül választódnak ki, vizeleten keresztüli eliminációjuk minimális. Linearitás/nem linearitás A 3 hetente intravénásan adagolt trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikája a 2,4–4,8 mg/ttkg tartományba eső dózisok esetén lineárisnak bizonyult. Azoknál a betegeknél, akik 1,2 mg/ttkg-os vagy annál kisebb dózisokat kaptak, a clearance gyorsabb volt. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor nem befolyásolja a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikáját. A 65 évesnél fiatalabb (n=577), a 65–75 éves (n=78) és a 75 évesnél idősebb (n = 16) betegek között nem találtak jelentős különbséget a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikájában. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek körében szabályszerű farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek. A populációs farmakokinetikai elemzések szerint a kreatinin clearance nem befolyásolja a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikáját. Enyhe (kreatinin clearance (CLcr): 60–89 ml/perc, n=254) vagy közepesen súlyos (CLcr: 30–59 ml/perc, n = 53) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikája hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél (CLcr: ≥90 ml/perc, n=361) megfigyeltekhez. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (CLcr: 15–29 ml/perc) vonatkozóan korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre (n=1), ezért nem adható adagolási ajánlás. Májkárosodás A máj az elsődleges szerv a DM1- és a DM1-tartalmú katabolitok eliminációjára. A trasztuzumabemtanzin és a DM1-tartalmú katabolitok farmakokinetikáját HER2+ metasztatikus emlőcarcinómában szenvedő, normál májfunkciójú (n=10), enyhe (Child–Pugh A stádium; n=10) és közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium; n=8) májkárosodásban szenvedő betegeknél értékelték 3,6 mg/ttkg trasztuzumab-emtanzin adagolása után.

A DM1- és DM1-tartalmú katabolitok (Lys-MCC-DM1 és MCC-DM1) plazmaszintje alacsony volt,

és hasonló a májkárosodásban szenvedő és a májkárosodásban nem szenvedő betegeknél.

A trasztuzumab-emtanzin szisztémás expozíciója (AUC) az 1. ciklusban enyhe és közepesen súlyos

májkárosodásban szenvedő betegeknél megközelítőleg 38% volt, 67%-kal alacsonyabb, mint a normál májműködésű betegeknél. A trasztuzumab-emtanzin expozíciója (AUC) a 3. ciklusban ismételt adagolás után enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél azon a tartományon belül volt, amelyet a normál májműködésű betegeknél megfigyeltek. Nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatot, és nem gyűjtöttek populációs farmakokinetikai adatokat súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C-stádium) szenvedő betegeknél. Egyéb különleges populációk A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a rassz nem befolyásolja a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikáját. Mivel a trasztuzumab-emtanzinnal végzett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegek többsége nő volt, a beteg nemének a trasztuzumab-emtanzin farmakokinetikájára gyakorolt hatását formálisan nem értékelték.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állattoxikológia és/vagy farmakológia A trasztuzumab-emtanzin legfeljebb 20 és 10 mg/ttkg-os dózisokig jól tolerálható volt patkányokban

2 és majmokban; ez a dózis mindkét fajban 2040 µg DM1/m dózisnak felel meg, ami nagyjából megegyezik a betegeknél alkalmazott trasztuzumab-emtanzin klinikai dózisával. A helyes

laboratóriumi gyakorlat szerint végzett toxikológiai vizsgálatokban az irreverzibilis perifériás axonális toxicitás (melyet csak a majmoknál, ≥10 mg/ttkg dózis mellett tapasztaltak), valamint a reproduktív szervekre kifejtett toxicitás (melyet csak a patkányoknál, 60 mg/ttkg dózis mellett tapasztaltak) kivételével mindkét állatmodellben részlegesen vagy teljesen reverzibilis, dózisfüggő toxikus hatásokat találtak. A legjelentősebb toxikus hatások patkányoknál és a majmoknál a májat (májenzimemelkedések), sorrendben ≥20 mg/ttkg-os és ≥10 mg/ttkg-os dózisnál, továbbá a csontvelőt (csökkent vérlemezke- és fehérvérsejtszám)/vérképzést, sorrendben ≥20 mg/ttkg-os és ≥10 mg/ttkg-os dózisnál és a nyirokszerveket érintették, sorrendben ≥20 mg/ttkg-os és ≥3 mg/ttkg-os dózisnál. Mutagenitás Egy in vivo egyszeri dózisú, patkány csontvelő micronucleus vizsgálatban a DM1 a trasztuzumabemtanzint kapott személyeknél mért átlagos legmagasabb DM1-koncentrációkhoz hasonló expozíciók mellett aneugénnek és klasztogénnek bizonyult. In vitro bakteriális reverz mutagenitási vizsgálatban (Ames-teszt) a DM1 nem mutatott mutagén hatást. A termékenység károsodása és teratogenitás A trasztuzumab-emtanzin hatásának tanulmányozására nem végeztek termékenységi állatkísérleteket. Állatokon végzett általános toxikológiai vizsgálatok eredményei alapján azonban számítani kell arra, hogy a termékenység tekintetében nemkívánatos hatások lépnek fel. A trasztuzumab-emtanzinnal nem végeztek kifejezetten az embrio-foetalis fejlődés értékelését célzó vizsgálatot állatokon. Trasztuzumab esetében klinikai körülmények között fejlődési toxicitást azonosítottak, habár a nem klinikai program alapján ezt nem volt várható. Továbbá, a maytanzin esetében a nem klinikai vizsgálatok során fejlődési toxicitást igazoltak, ami alapján feltételezhető, hogy a DM1, a trasztuzumab-emtanzin mikrotubulus-gátló citotoxikus maytanzinoid összetevője is hasonlóan teratogén és potenciálisan embriotoxikus.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szukcinilsav Nátrium-hidroxid Szacharóz Poliszorbát 20

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. A feloldáshoz vagy hígításhoz glükóz-oldat (5%-os) nem használható, mivel ez a fehérje kicsapódását okozza.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A bontatlan injekciós üveg 4 év. Az elkészített koncentrátum Az elkészített koncentrátum 2 °C–8 °C-os hőmérsékleten, a legfeljebb 120 órás (5 napos) alkalmazás közben kémiailag és fizikailag stabilnak bizonyult, amennyiben az elkészítéshez steril, injekcióhoz való vizet vagy 4,5 mg/ml koncentrációjú (0,45%-os) nátrium-klorid-oldatot használtak.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználást megelőző tárolási időért és a tárolási körülményekért a felhasználó a felelős, és általában véve a tárolási idő 2 °C–8 °C-os hőmérsékleten legfeljebb 24 órán keresztül történhet, kivéve ha a koncentrátum elkészítése kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. A hígított oldat Az elkészített Kadcyla oldat, a 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy a 4,5 mg/ml koncentrációjú (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval, az infúziós zsákban történő hígítást követően, 2 °C–8 °C-os hőmérsékleten tárolva 24 órán keresztül stabil abban az esetben, ha az oldat elkészítése kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Ha a hígításhoz 0,9%-os nátrium-klorid oldatot használnak, tárolás közben az oldatban apró részecskék jelenhetnek meg (lásd 6.6 pont).

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kadcyla 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Kadcyla 15 ml-es (100 mg), 1-es típusú üvegből készült, fluor-gyanta filmmel bevont szürke butil gumidugóval és fehér, lepattintható műanyag sapkával ellátott, alumíniumkupakkal lezárt, injekciós üvegben kerül forgalomba. A csomagolás 1 injekciós üveget tartalmaz. Kadcyla 160 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Kadcyla 20 ml-es (160 mg), 1-es típusú üvegből készült, fluor-gyanta filmmel bevont szürke butil gumidugóval és lila, lepattintható műanyag sapkával ellátott, alumíniumkupakkal lezárt, injekciós üvegben kerül forgalomba. A csomagolás 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani. A kemoterápiás gyógyszerek elkészítésére vonatkozó megfelelő eljárásokat kell alkalmazni. Az elkészített Kadcyla oldatot polivinil-klorid (PVC) vagy latex- és PVC-mentes poliolefin infúziós zsákban kell hígítani. Ha az infúzióhoz való koncentrátumot 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval hígítják, az infúzióhoz 0,20 µm vagy 0,22 µm-es in-line poliéter-szulfon (PES) szűrőt kell használni. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Kadcyla (trasztuzumabemtanzin), nem pedig bármilyen más trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab vagy trasztuzumab-deruxtekán).

Elkészítési útmutató

100 mg-os trasztuzumab-emtanzin injekciós üveg: Steril fecskendővel lassan fecskendezzen 5 ml

steril, injekcióhoz való vizet vagy 4,5 mg/ml koncentrációjú (0,45%-os) nátrium-klorid-oldatot az injekciós üvegbe.

160 mg-os trasztuzumab-emtanzin injekciós üveg: Steril fecskendővel lassan fecskendezzen 8 ml

steril, injekcióhoz való vizet vagy 4,5 mg/ml koncentrációjú (0,45%-os) nátrium-klorid-oldatot az injekciós üvegbe.

Óvatosan forgassa az üveget addig, amíg a por tökéletesen fel nem oldódik. Nem szabad rázni!

Az elkészült oldatot beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne látható részecskék és nem tapasztalható-e elszíneződés. Az elkészült oldatnak látható részecskéktől mentesnek, átlátszónak vagy enyhén opálosnak kell lennie. Az elkészült oldatnak a színe színtelen vagy halványbarna. Ne használja fel, ha az elkészült oldatban látható részecskék vannak, vagy az oldat zavaros vagy elszíneződést tapasztal. Hígítási útmutató 3,6 mg/ttkg trasztuzumab-emtanzin dózissal számolva határozza meg az elkészített oldat szükséges térfogatát (lásd 4.2 pont): Térfogat (ml) = Teljes beadandó dózis (testtömeg [kg] × dózis [mg/ttkg]) 20 (mg/ml, az elkészített oldat koncentrációja) A megfelelő mennyiségű oldatot fel kell szívni az injekciós üvegből, és hozzá kell adni a 250 ml, 4,5 mg/ml koncentrációjú (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót vagy 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákhoz. Glükóz-oldat (5%) nem használható (lásd 6.2 pont). A 4,5 mg/ml koncentrációjú (0,45%-os) nátrium-klorid-oldatos infúzió 0,20 vagy 0,22 μm-es in-line poliéter-szulfon szűrő (PES) nélkül is használható. Ha az infúzióhoz 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót használnak, 0,20 vagy 0,22 μm-es in-line poliéter-szulfon (PES) szűrő alkalmazása szükséges. Ha az infúzió elkészült, azonnal be kell adni. Az infúzió a tárolás alatt nem fagyasztható, és nem szabad rázni. Megsemmisítés Az elkészített termék nem tartalmaz tartósítószert és csak egyszeri alkalmazásra való. A fel nem használt, megmaradt gyógyszert semmisítse meg. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/885/001 EU/1/13/885/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. november 15. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.