Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmtabletta Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmtabletta 37,5 mg ivakaftort (ivacaftor), 25 mg tezakaftort (tezacaftor) és 50 mg elexakaftort (elexacaftor) tartalmaz filmtablettánként. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmtabletta 75 mg ivakaftort (ivacaftor), 50 mg tezakaftort (tezacaftor) és 100 mg elexakaftort (elexacaftor) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmtabletta Halvány narancssárga színű, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „T50” felirattal, a másik oldala sima (méret: 6,4 mm × 12,2 mm). Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmtabletta Narancssárga színű, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „T100” felirattal, a másik oldala sima (méret: 7,9 mm × 15,5 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kaftrio tabletta ivakaftor tablettával együtt, kombinált kezelés formájában javallott olyan 6 éves és idősebb, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő betegek kezelésére, akik legalább egy, nem I. osztályú mutációt hordoznak a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) génen (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kaftrio-t kizárólag a CF kezelésében jártas egészségügyi szakemberek rendelhetik. Ha a beteg genotípusa nem ismert, pontos és validált genotipizálási módszert kell alkalmazni a legalább egy, klinikai és/vagy in vitro adatok alapján reszponzív CFTR mutáció jelenlétének igazolására, egy genotípus teszt segítségével (lásd 5.1 pont). A Kaftrio csak CF-sal diagnosztizált betegeknél alkalmazható. A CF diagnózisát diagnosztikai irányelvek és klinikai megítélés alapján kell felállítani. Kevés olyan beteg van, aki az 5. táblázatban nem szereplő, Kaftrio-ra potenciálisan reszponzív mutációkat hordoz. Ezekben az esetekben a Kaftrio alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi

felügyelet alatt áll. Ez kizárja a két I. osztályú (null) mutációval (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) rendelkező betegeket, mivel ők várhatóan nem reagálnak a modulátor terápiára (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). A transzaminázok [GPT(ALAT) és GOT(ASAT)] és az összbilirubin monitorozása minden betegnél javasolt a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd azt követően évente. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében májkárosodás vagy transzamináz-szint emelkedés szerepel, megfontolandó a gyakoribb monitorozás (lásd 4.4 pont). Adagolás Felnőtteknél, 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél az 1. táblázatban foglaltak szerint kell meghatározni a dózist.

1. táblázat: Adagolási ajánlások 6 éves és idősebb betegek számára

Életkor Testtömeg Reggeli dózis Esti dózis

Két 37,5 mg ivakaftor/25 mg Egy 75 mg-os 6-< 12 év < 30 kg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta ivakaftor tabletta Két 75 mg ivakaftor/50 mg Egy 150 mg-os 6-< 12 év ≥ 30 kg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta ivakaftor tabletta Két 75 mg ivakaftor/50 mg Egy 150 mg-os 12 éves és idősebb tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta ivakaftor tabletta A reggeli és az esti dózist körülbelül 12 órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd: „Az alkalmazás módja”). Kihagyott dózis Ha a kihagyott reggeli vagy esti dózis esedékes bevételi időpontja óta 6 óra vagy kevesebb idő telt el, a beteg mihamarabb vegye be a kihagyott dózist, majd a szokásos rend szerint folytassa a gyógyszer szedését. Ha több mint 6 óra telt el:

a kihagyott reggeli dózis esedékes bevételi időpontja óta, a beteg vegye be mihamarabb a

kihagyott dózist, és ne vegye be az esti dózist. A következő beütemezett reggeli dózist a szokásos időpontban kell bevenni.

VAGY

a kihagyott esti dózis esedékes bevételi időpontja óta, a beteg ne vegye be a kihagyott dózist. A

következő beütemezett reggeli dózist a szokásos időpontban kell bevenni. A reggeli és esti dózist nem szabad egyszerre bevenni. CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal (például flukonazol, eritromicin, verapamil) vagy erős CYP3A-inhibitorokkal (például ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin és klaritromicin) együtt történő alkalmazás esetén a 2. táblázatban foglaltak szerint kell csökkenteni a dózist (lásd 4.4 és 4.5 pont).

2. táblázat: A közepesen erős és erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó

adagolási ajánlások

Életkor Testtömeg Erős CYP3A-

Közepesen erős CYP3A-inhibitorok

inhibitorok

Két 37,5 mg ivakaftor/25 mg Minden nap váltakozva: tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta

Két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg

hetente kétszer, 6-< 12 év < 30 kg elexakaftor tabletta az első napon körülbelül 3-4 nap

Egy 75 mg ivakaftor tabletta a következő napon

különbséggel. Nincs esti ivakaftor tabletta dózis. Nincs esti ivakaftor tabletta dózis. Két 75 mg ivakaftor/50 mg Minden nap váltakozva: tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta

Két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg

hetente kétszer, 6-< 12 év ≥ 30 kg elexakaftor tabletta az első napon körülbelül 3-4 nap

Egy 150 mg ivakaftor tabletta a következő napon

különbséggel. Nincs esti ivakaftor tabletta dózis. Nincs esti ivakaftor tabletta dózis. Két 75 mg ivakaftor/50 mg Minden nap váltakozva: tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta

Két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg

12 éves és hetente kétszer,

elexakaftor tabletta az első napon

idősebb körülbelül 3-4 nap

Egy 150 mg ivakaftor tabletta a következő napon

különbséggel. Nincs esti ivakaftor tabletta dózis. Nincs esti ivakaftor tabletta dózis. Különleges betegcsoportok Idősek Az időskorú betegpopulációban dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A közepesen súlyos fokú (Child-Pugh „B” stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek kezelése nem javasolt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a Kaftrio alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha arra orvosi szempontból egyértelműen szükség van erre, és az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Ilyen esetben elővigyázatossággal kell alkalmazni, csökkentett dózisban (lásd a 3. táblázatot). Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh „C” stádiumú) szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat, de az expozíció várhatóan magasabb, mint közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak Kaftrio-kezelést. Enyhe fokú (Child-Pugh „A” stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 3. táblázat) (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

3. táblázat: Az alkalmazásra vonatkozó ajánlások májkárosodásban szenvedő, 6 éves és

idősebb betegek esetében

6-< 12 év <30 kg Nincs Alkalmazása nem ajánlott. Közepesen Nem dózismódosítás súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alkalmazható betegek kezelését csak akkor szabad fontolóra venni, amennyiben az orvos egyértelműen szükségesnek tartja, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a Kaftrio-t elővigyázatossággal kell alkalmazni, az alábbiak szerinti csökkentett dózisban:

1. nap: két 37,5 mg

ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta reggel

2. nap: 37,5 mg ivakaftor/25 mg

tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta reggel Ezt követően váltogatva kell folytatni az

napi és a 2. napi adagolást.

Az ivakaftor tabletta esti dózisát nem szabad bevenni. 6-< 12 év ≥ 30 kg Nincs Alkalmazása nem ajánlott. Közepesen Nem dózismódosítás súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alkalmazható betegek kezelését csak akkor szabad fontolóra venni, amennyiben az orvos egyértelműen szükségesnek tartja, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a Kaftrio-t elővigyázatossággal kell alkalmazni, az alábbiak szerinti csökkentett dózisban:

1. nap: két 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel

2. nap: egy 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel Ezt követően váltogatva kell folytatni az

napi és a 2. napi adagolást.

Az ivakaftor tabletta esti dózisát nem szabad bevenni.

3. táblázat: Az alkalmazásra vonatkozó ajánlások májkárosodásban szenvedő, 6 éves és

idősebb betegek esetében

12 éves - Nincs Alkalmazása nem ajánlott. Közepesen Nem és dózismódosítás súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alkalmazható idősebb betegek kezelését csak akkor szabad fontolóra venni, amennyiben az orvos egyértelműen szükségesnek tartja, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a Kaftrio-t elővigyázatossággal kell alkalmazni, az alábbiak szerinti csökkentett dózisban:

1. nap: két 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel

2. nap: egy 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel Ezt követően váltogatva kell folytatni az

napi és a 2. napi adagolást.

Az ivakaftor tabletta esti dózisát nem szabad bevenni. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az ivakaftorral (IVA) kombinációban alkalmazott Kaftrio biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A tablettákat lenyelés előtt nem szabad szétrágni, porrá törni vagy kettétörni, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek az egyéb alkalmazási módokat alátámasztanák; a tablettát nem javasolt szétrágni vagy porrá törni. A Kaftrio-t zsírtartalmú étellel kell bevenni. Ilyen ételek például a vajjal vagy különböző olajokkal készült ételek, vagy a tojást, sajtféléket, dióféléket, teljes tejet vagy húst tartalmazó ételek (lásd 5.2 pont). A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok a Kaftrio-kezelés alatt kerülendők (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás Transzplantációhoz vezető májelégtelenség eseteiről számoltak be a kezelés első 6 hónapjában az eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben szenvedő és nem szenvedő betegeknél egyaránt. CF-ban szenvedő betegeknél gyakori a transzaminázszintek megemelkedése. Klinikai vizsgálatokban az ivakaftorral (IVA) kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel kezelt betegeknél gyakrabban figyeltek meg emelkedett transzamináz-szinteket, mint placebo-kezelés esetén. Az IVA-t IVA/TEZ/ELX kombinációs kezelés mellett szedő betegeknél ezek a transzaminázszint-emelkedések néha együtt jártak az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével. Minden betegnél javasolt a transzaminázszintek [GPT(ALAT) és GOT(ASAT)], valamint az összbilirubinszint meghatározása a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, azt követően pedig évente (lásd 4.2 pont). Minden olyan betegnél, akinél előfordult már májbetegség vagy a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a gyakoribb ellenőrzés. Ha a beteg májkárosodásra utaló klinikai tüneteket vagy jeleket mutat, szakítsa meg a kezelést, és haladéktalanul mérje meg a szérum transzaminázok és az összbilirubin szintjét. Az adagolást meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél a GPT(ALAT)- vagy a GOT(ASAT)-szint meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét vagy a GPT(ALAT)- vagy GOT(ASAT)-szint meghaladja az ULN háromszorosát, emellett az összbilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét. A kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni az értékek ellenőrzésére. Rendeződés után mérlegelje a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait. A kezelést a megszakítás után újrakezdő betegeket szorosan monitorozni kell. Eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél az IVA/TEZ/ELX és IVA kombinációt kellő körültekintéssel kell alkalmazni, és csak akkor, ha a várható előnyök meghaladják a kockázatokat (lásd 4.2., 4.8. és 5.2. pont). Májkárosodás A közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelése nem javasolt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az IVA/TEZ/ELX alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha arra orvosi szempontból egyértelműen szükség van, és az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Ilyen esetben elővigyázatossággal kell alkalmazni, csökkentett dózisban (lásd a

táblázatot).

Kisgyermekeknél (2–5 évesek) az IVA/TEZ/ELX kezelés során viselkedésbeli változásokról számoltak be, amelyek általában a kezelés megkezdését követő első két hónapban jelentkeztek. Egyes esetekben a kezelés abbahagyása után a tünetek javulásáról számoltak be. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat, ezért ebben a betegcsoportban óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). Modulátor terápiára valószínűleg nem reagáló mutációk Azok a betegek, akiknek a genotípusa két CFTR-mutációból áll, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR-fehérjét (azaz két I. osztályú mutáció), várhatóan nem reagálnak a Kaftrio-kezelésre. Az IVA/TEZ/ELX-et a TEZ/IVA- vagy IVA-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok Nem végeztek klinikai vizsgálatot az IVA/TEZ/ELX és a TEZ/IVA vagy IVA közvetlen összehasonlítására F508del variánsokat nem hordozó betegek körében. Szervtranszplantáción átesett betegek Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX alkalmazását nem vizsgálták olyan CF-os betegeknél, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért transzplantált betegeknél nem javasolt az alkalmazása. A gyakran alkalmazott immunszuppresszánsokkal előforduló kölcsönhatásokat illetően lásd 4.5 pont. Bőrkiütések A kiütéses események általában a kezelés első hónapjában fordulnak elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és ritka esetekben a bőrkiütés további tünetekkel, például lázzal vagy arcduzzanattal járt. Az esetek többségében az IVA/TEZ/ELX alkalmazását folytatták, és a bőrkiütés kezelés nélkül megszűnt. A gyermekeknél magasabb az előfordulási arány, mint a felnőtteknél. A bőrkiütések gyakorisága nőknél szintén nagyobb volt a férfiakhoz képest, különösen a hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél (lásd 4.8 pont). A bőrkiütések előfordulásánál nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés lép fel, meg kell fontolni az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütések megszűnése után megfontolandó, hogy az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók újrakezdése is megfontolható (lásd 4.8 pont). Idősek Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 éves és idősebb beteg ahhoz, hogy meg lehessen határozni, különbözik-e a terápiás válasz ezeknél a betegeknél a fiatalabb felnőttekhez képest. Az adagolási ajánlások az IVA-ral kombinációban alkalmazott tezakaftorral/ivakaftorral (TEZ/IVA) és IVAmonoterápiával végzett vizsgálatok farmakokinetikai profilján és ismeretein alapulnak (lásd 4.2 és 5.2 pont). Kölcsönhatások gyógyszerekkel CYP3A-induktorok CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazásakor az IVA-expozíció szignifikánsan csökkent, az ELX- és a TEZ-expozíció pedig várhatóan csökken, ami potenciálisan az IVA/TEZ/ELX és az IVA csökkent hatásosságát eredményezheti. Ezért az együttes alkalmazás erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont).

CYP3A-inhibitorok Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazásuk esetén az ELX, a TEZ és az IVA expozíciója növekedett. Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazásuk esetén az IVA/TEZ/ELX és az IVA dózisát módosítani kell (lásd a 4.5 pontot és a 2. táblázatot a 4.2 pontban). Szürkehályog A látást nem befolyásoló, nem veleszületett lencsehomály eseteiről számoltak be IVA-t tartalmazó kezelést kapó gyermekeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők voltak jelen (például kortikoszteroidok alkalmazása, sugárexpozíció), az IVA-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelést megkezdő gyermekgyógyászati betegeknél javasolt a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálatot, majd azt követően szemészeti kontrollvizsgálatokat végezni (lásd 5.3 pont). Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ELX, a TEZ és/vagy az IVA farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek CYP3A-induktorok Az ELX, a TEZ és az IVA a CYP3A szubsztrátjai (az IVA a CYP3A szenzitív szubsztrátja). Az erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás csökkent expozíciókat eredményezhet, ezáltal mérsékelheti az IVA/TEZ/ELX hatásosságát. Az IVA együttes alkalmazása az erős CYP3A-induktor rifampicinnel, jelentősen, 89%-kal csökkentette az IVA AUC-értékét [görbe alatti terület (area under the curve)]. Az erős CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazás ideje alatt az ELX és a TEZ-expozíció csökkenése is várható, ezért az együttes alkalmazás erős CYP3A-induktorokkal nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Erős CYP3A-induktorok például:

rifampicin, rifabutin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű (Hypericum

perforatum). CYP3A4-inhibitorok Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazollal együtt történt alkalmazáskor az ELX AUC-értéke 2,8-szeresére, a TEZ AUC-értéke 4-4,5-szeresére nőtt. Itrakonazollal való együttadáskor az IVA AUC-értéke 15,6-szeresére, ketokonazollal együtt adva pedig 8,5-szeresére nőtt. Erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazás esetén az IVA/TEZ/ELX és az IVA dózisát csökkenteni kell (lásd a 2. táblázatot a 4.2 és a 4.4 pontban). Erős CYP3A-inhibitorok például:

ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol és vorikonazol;
telitromicin és klaritromicin.

Szimulációk arra utalnak, hogy a közepesen erős CYP3A-inhibitor flukonazollal, eritromicinnel és verapamillal történő együttes alkalmazás körülbelül 1,9-2,3-szeresére növelheti az ELX és a TEZ AUC-értékét. Flukonazol együttes adásakor az IVA AUC-értéke 2,9-szeresére emelkedett. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazás esetén az IVA/TEZ/ELX és az IVA dózisát csökkenteni kell (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontban).

Közepesen erős CYP3A-inhibitorok például:

flukonazol;
eritromicin.

A készítmény alkalmazásának ideje alatt a CYP3A-t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé egyidejű fogyasztása fokozhatja az ELX-, a TEZ- és az IVAexpozíciót. A grépfrútot tartalmazó italok, illetve ételek az IVA/TEZ/ELX- és az IVA-kezelés alatt kerülendők (lásd 4.2 pont). Ciprofloxacin Az ELX/TEZ/IVA és a ciprofloxacin egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. A ciprofloxacinnak azonban nem volt klinikailag releváns hatása a TEZ vagy az IVA expozíciójára, és várhatóan nem lesz klinikailag releváns hatása az ELX expozíciójára. Ezért az IVA/TEZ/ELX és a ciprofloxacin egyidejű alkalmazása során nincs szükség dózismódosításra. A transzporterekkel való kölcsönhatások lehetősége In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az ELX a P-gp efflux transzporter és az emlőrákrezisztenciafehérje (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP) szubsztrátja, de nem szubsztrátja az OATP1B1 és OATP1B3 transzportereknek. Az ELX magas intrinszik permeabilitása és változatlan formában való kiürülésének kis valószínűsége miatt a P-gp- és BCRP-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan nem befolyásolja jelentős mértékben az ELX-expozíciót. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a TEZ az OATP1B1 uptake transzporter, valamint a P-gp és a BCRP efflux transzporterek szubsztrátja. A TEZ az OATP1B3 transzporternek nem szubsztrátja. Nagymértékű intrinszik permeabilitása és a változatlan formában történő kiválasztódás kis valószínűsége miatt OATP1B1-, P-gp- vagy BCRP-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan nem befolyásolja a TEZ-expozíciót. Ugyanakkor az M2-TEZ (egy TEZ metabolit) esetében a P-gp-inhibitorok fokozhatják az expozíciót. Ezért P-gp-inhibitorok (pl. ciklosporin) IVA/TEZ/ELX kombinációval együtt történő alkalmazásakor óvatosság szükséges. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az IVA nem szubsztrátja az OATP1B1-, OATP1B3-, illetve P-gp-transzportereknek. Az IVA és metabolitjai in vitro a BCRP szubsztrátjai. Nagyfokú intrinszik permeabilitása és a változatlan formában való kiválasztódás kis valószínűsége miatt BCRP-inhibitorok együttadása várhatóan nem befolyásolja az IVA- és az M1-IVA-expozíciót, míg az M6-IVA-expozíciók potenciális változásainak várhatóan nincs klinikai jelentőségük. Az ELX, a TEZ és/vagy az IVA által befolyásolt gyógyszerek CYP2C9-szubsztrátok Az IVA gátolhatja a CYP2C9-et, ezért az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX warfarinnal együtt történő alkalmazása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) értékének ellenőrzése javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek óvatosan alkalmazandók. A transzporterekkel való kölcsönhatások lehetősége A digoxin – egy szenzitív P-gp-szubsztrát – és IVA vagy TEZ/IVA együttes alkalmazásakor a digoxin AUC-értéke 1,3-szeresére emelkedett, ami összhangban van a P-gp IVA általi gyenge gátlásával. Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal és takrolimusszal történő egyidejű alkalmazás esetén óvatosság és a beteg megfelelő ellenőrzése szükséges. Az ELX és az M23-ELX in vitro gátolja az OATP1B1 és az OATP1B3 általi felvételt. A TEZ/IVA 1,2-szeresére növelte az OATP1B1-szubsztrát pitavasztatin AUC-értékét. az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel való egyidejű alkalmazás esetén növekedhet azoknak a hatóanyagoknak az expozíciója, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai, mint például a

sztatinok, a gliburid, a nateglinid és a repaglinid. OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazva elővigyázatossággal kell eljárni, és a beteget megfelelően monitorozni kell. A bilirubin egy OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrát. A 445-102. sz. vizsgálatban az átlagos összbilirubinszint kismértékű emelkedését (kiindulástól legfeljebb 4,0 µmol/l) figyelték meg. Ez az eredmény összhangban van az OATP1B1 és OATP1B3 bilirubin-transzporterek ELX és M23-ELX általi in vitro gátlásával. Az ELX és az IVA a BCRP inhibitorai. Az IVA/TEZ/ELX és az IVA egyidejű alkalmazása növelheti a BCRP-szubsztrát hatóanyagok, mint például a rozuvasztatin expozícióját. BCRP-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazás esetén megfelelő monitorozás szükséges. Hormonális fogamzásgátlók Egy etinil-ösztradiol/levonorgesztrel tartalmú orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazva vizsgálták az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítményt, és ennek során nem figyeltek meg a hormonális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt klinikailag releváns hatást. Az IVA/TEZ/ELX és az IVA várhatóan nem befolyásolja a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az ELX, a TEZ vagy IVA terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300–1000 terhesség kimenetelének eredménye) azt igazolja, hogy az ELX-nak, a TEZ-nak vagy az IVA-nak nincs malformatív vagy föto/neonatalis toxikus hatása terhes nőknél. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az IVA/TEZ/ELX alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló korlátozott adatok szerint az ELX, a TEZ és az IVA kiválasztódnak a humán anyatejbe és a mennyiségüket meghatározták a kezelt nők anyatejjel táplált újszülöttjének/csecsemőjének plazmájában. Nincs elegendő információ az IVA/TEZ/ELX újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. Az IVA/TEZ/ELX alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az ELX, a TEZ és az IVA termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. A TEZ klinikailag releváns expozíciók esetén a hím és nőstény patkányok termékenységét, illetve reprodukciós teljesítménymutatóit nem befolyásolta. Az ELX és az IVA befolyásolta a patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelésben, az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA kezelésben, valamint az IVA-monoterápiában részesülő betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szédülést tapasztaló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem csökkennek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Azoknál a 12 éves és idősebb betegeknél, akik IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak IVA-ral kombinációban, a leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a fejfájás (17,3%), a hasmenés (12,9%), a felső légúti fertőzés (11,9%) és az emelkedett aminotranszferáz-szint (10,9%) voltak. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel kezelt, 12 éves és idősebb betegek 1,5%-ánál számoltak be súlyos mellékhatásként fellépő bőrkiütésről (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat mutatja be az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX, az IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA és az IVA-monoterápia esetén megfigyelt mellékhatásokat. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri osztályok és gyakoriság szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - <1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat: Mellékhatások

MedDRA szervrendszeri osztály Mellékhatások Gyakoriság

* Fertőző betegségek és felső légúti fertőzés , nasopharyngitis nagyon gyakori

parazitafertőzések * *

rhinitis , influenza gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási *

hypoglykaemia gyakori

betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és

túlérzékenység nem ismert

tünetek

Pszichiátriai kórképek depresszió, viselkedésbeli változások nem ismert

Idegrendszeri betegségek és * *

fejfájás , szédülés nagyon gyakori

tünetek

fülfájás, diszkomfortérzés a fülben, A fül és az egyensúly érzékelő tinnitus, hyperaemiás dobhártya, gyakori

szerv betegségei és tünetei vestibularis zavar

pangó váladék a fülben nem gyakori * oropharyngealis fájdalom, orrdugulás nagyon gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és *

rhinorrhoea , pangó váladék a

mediastinalis betegségek és

sinusokban, belövellt garat, kóros gyakori

tünetek *

légzés * sípoló légzés nem gyakori

hasmenés , hasi fájdalom nagyon gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és *

hányinger, gyomortáji fájdalom , tünetek * gyakori flatulencia emelkedett transzamináz-szintek nagyon gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve

glutamát-piruvát-transzamináz-szint tünetek * nagyon gyakori emelkedése

4. táblázat: Mellékhatások

MedDRA szervrendszeri osztály Mellékhatások Gyakoriság

glutamát-oxálacetát-transzamináz-

nagyon gyakori

szint emelkedése † májkárosodás , az összbilirubinszint nem ismert † megemelkedése *

A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés nagyon gyakori

betegségei és tünetei acne , pruritus gyakori csomó az emlőben gyakori

A nemi szervekkel és az

emlőgyulladás, gynaecomastia, az

emlőkkel kapcsolatos

emlőbimbó rendellenessége, az nem gyakori

betegségek és tünetek

emlőbimbó fájdalma baktériumok jelenléte a köpetben, Laboratóriumi és egyéb emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a nagyon gyakori *

vizsgálatok eredményei vérben

* emelkedett vérnyomás nem gyakori * Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások. † A májkárosodást [a GPT(ALAT) és GOT(ASAT), valamint az összbilirubinszint megemelkedése] az IVA/TEZ/ELX kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentették. A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az alábbi vizsgálatokból származó biztonságossági adatok összhangban voltak az 445-102. sz. vizsgálatban megfigyelt biztonságossági adatokkal:

Egy 4 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat 107, 12 éves és annál

idősebb beteg részvételével (445-103. sz. vizsgálat).

Egy 192 hetes, nyílt biztonságossági és hatásossági vizsgálat (445-105. sz. vizsgálat) a 445-102.

és a 445-103. sz. vizsgálatokból gyógyszerváltással („rollover”) átvett 506 beteg részvételével.

Egy 8 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, amelyet 258, 12 éves és

annál idősebb beteg bevonásával végeztek (445-104. sz. vizsgálat).

Egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat (445-106. sz. vizsgálat), amelyet 66, 6 évesnél

idősebb, de 12 évesnél fiatalabb beteggel végeztek.

Egy 24 hetes, randomizált, placebokontrollos vizsgálat (445-116. sz. vizsgálat), amelyet 121,

6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb beteggel végeztek.

Egy 192 hetes, kétrészes (A-rész és B-rész), nyílt elrendezésű biztonságossági és hatásossági

vizsgálat (445-107. sz. vizsgálat), amelyet 64, olyan 6 éves és idősebb beteg bevonásával végeztek, akik a 445-106. sz. vizsgálatból léptek át.

Egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat (445-111. sz. vizsgálat), amelyet 75, 2 évesnél

idősebb, de 6 évesnél fiatalabb beteggel végeztek.

Egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (445-124. sz. vizsgálat),

Bőrkiütések A 12 év feletti betegekkel végzett vizsgálatokban a bőrkiütések (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) incidenciája 10,9% volt (445-102. sz. vizsgálat) az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 6,5% volt a placebóval kezelt betegeknél. A gyermekek esetében magasabb volt az incidenciák aránya (további részletekért lásd a Gyermekek és serdülők pontot). A betegek neme szerint a bőrkiütések incidenciája férfiaknál 5,8%, nőknél 16,3% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél, illetve férfiaknál 4,8%, nőknél pedig 8,3% volt a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél a bőrkiütések incidenciája 20,5% volt azoknál a nőknél, akik hormonális fogamzásgátlót szedtek, és 13,6% azoknál a nőknél, akik nem szedtek hormonális fogamzásgátlót (lásd 4.4 pont). Összességében a kiütéses események jellemzően a kezelés első hónapjában fordulnak elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és ritka esetekben a bőrkiütés további tünetekkel, például lázzal vagy arcduzzanattal járt. Az esetek többségében az IVA/TEZ/ELX alkalmazását folytatták, és a bőrkiütés kezelés nélkül megszűnt. Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint A 445-102. sz. vizsgálatban a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét meghaladó maximális kreatinin-foszfokináz-szint incidenciája 10,4% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 5,0% volt a placebóval kezelt betegeknél. A megfigyelt kreatin-foszfokináz-szint emelkedések általában átmenetiek és tünetmentesek voltak, és sok esetben testgyakorlás után jelentkeztek. Emelkedett vérnyomás A 445-102. sz. vizsgálatban a szisztolés és diasztolés vérnyomás kiindulástól mért maximális emelkedése 3,5 Hgmm, illetve 1,9 Hgmm volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél (kiindulás: szisztolés vérnyomás 113 Hgmm, diasztolés vérnyomás 69 Hgmm) és 0,9 Hgmm, illetve 0,5 Hgmm a placebóval kezelt betegeknél (kiindulás: szisztolés vérnyomás 114 Hgmm, diasztolés vérnyomás 70 Hgmm). A legalább két alkalommal mért 140 Hgmm feletti szisztolés vérnyomású vagy 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomású betegek aránya sorrendben 5,0% és 3,0% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és sorrendben 3,5% és 3,5% volt a placebóval kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX biztonságossági adatait a 445-102., 445-103., 445-104., 445-106., 445-111. és 445-124. sz. vizsgálatban 272, 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú betegnél értékelték. A gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél tapasztalt biztonságossági profil alapvetően megegyezik. A 445-106. sz. vizsgálat során az ULN nyolcszorosát, ötszörösét, illetve háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek [GPT(ALAT) vagy GOT(ASAT)] incidenciája rendre 0,0%, 1,5% és 10,6% volt 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegek körében. Egyetlen IVA/TEZ/ELX-kombinációval kezelt betegnél sem fordult elő az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel együtt járó, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés vagy a kezelés transzaminászszint-emelkedés miatti leállítása (lásd 4.4 pont). A 445-111. sz. vizsgálat során a 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek körében a maximális transzamináz [GPT(ALAT) vagy GOT(ASAT)] > 8, > 5 és > 3 × ULN incidenciája 1,3%, 2,7% és 8,0% volt. Egyetlen IVA/TEZ/ELX-szel kezelt betegnél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosánál nagyobb transzamináz-emelkedés, amely a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel járt együtt, vagy a kezelés transzamináz-emelkedés miatti megszakítása (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütés Míg a 12 évesnél idősebb betegekkel végzett vizsgálatok 10,9%-os incidenciát mutattak (445-102. sz. vizsgálat), addig a 6 és 11 év közötti betegek körében az incidencia 24,2% volt (445-106. sz. vizsgálat). A 445-111. sz. vizsgálatban a 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek közül 15 alanynál (20,0%) fordult elő legalább egy alkalommal bőrkiütés, akik közül 4 alany (9,8%) volt lány és 11 (32,4%) volt fiú. Lencsehomály Egy betegnél fordult elő mellékhatásként lencsehomály. Viselkedésbeli változások Viselkedésbeli változásokról a legtöbb esetben 2–5 éves kisgyermekeknél számoltak be. Egyéb különleges betegcsoportok A bőrkiütések esetében észlelt nembeli eltérések kivételével az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a betegek összes alcsoportjában, beleértve az életkor, a várt érték százalékában kifejezett kiindulási egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat (ppFEV1) és a földrajzi régiók szerinti elemzést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az IVA/TEZ/ELX túladagolása esetén specifikus antidotum nem áll rendelkezésre. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, melyekbe beletartozik a vitális funkciók ellenőrzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

sejtvonalak paneljének felhasználásával. Az IVA/TEZ/ELX növelte a kloridtranszportot azokban az FRT sejtekben, amelyek bizonyos CFTR mutációkat expresszáltak. Az in vitro CFTR-kloridtranszport válaszküszöböt a kiindulási értékhez képest legalább 10%-os nettó növekedésként határozták meg, mert előrejelzi vagy ésszerűen várható, hogy előrejelzi a klinikai választ. Az egyes mutációk esetében a CFTR által közvetített kloridtranszport kiindulási értékhez viszonyított nettó változásának nagysága in vitro nem korrelál a klinikai válasz nagyságával. CF-ban egy IVA/TEZ/ELX-re reagáló CFTR mutáció jelenléte az FRT-sejteken végzett vizsgálatokból származó in vitro adatok alapján valószínűleg klinikai választ eredményez. Az 5. táblázat a Kaftrio-kezelés javallatában szereplő CFTR-mutációkat sorolja fel. Az ebben a táblázatban felsorolt CFTR-mutációk előfordulása nem alkalmazható a cisztás fibrózis diagnózisa helyett, sem egyedüli meghatározóként gyógyszerfelírási célokra.

5. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján IVA/TEZ/ELX-re reszponzívként azonosított

CFTR-mutációk

293A→G	E264V	H939R	N1088D	S108F
314del9	E282D	H939R;H949L‡	N1195T	S158N
546insCTA	E292K	H954P	N1303I	S182R

* 548insTAC E384K H1054D N1303K S308P

711+3A→G E403D H1079P P5L S341P *

1140-1151dup	E474K	H1085P	P67L	S364P
1461insGAT	E527G	H1085R	P111L	S434P
1507_1515del9	E588V	H1375N	P140S	S492F
2055del9	E822K	H1375P	P205S	S519G
2183A→G	E831X	I86M	P439S	S531P

E1104K I105N P499A S549I

2789+5G→A

2851A/G	E1104V	I125T	P574H	S549N
3007del6	E1126K	I148L	P750L	S549R*
3132T→G	E1221V	I148N	P798S	S557F
3141del9	E1228K	I175V	P988R	S589I
3143del9	E1409K	I331N	P1013H	S589N

-2 *† E1433K I336K P1013L S624R 3272 6A→G

3331del6	F87L	I336L	P1021L	S686Y
3410T→C	F191V	I444S	P1021T	S737F
3523A→G	F200I	I497S	P1372T	S821G
3601A→C	F311del	I502T	Q30P	S898R
3761T→G	F311L	I506L	Q98P	S912L

‡ 3791C/T F312del I506V Q98R S912L;G1244V ‡ *† F433L I506V;D1168G Q151K S912T 3849+10kbC→T ‡ *† 3850G→A F508C;S1251 N I521S Q179K S945L * 3978G→C F508del I530N Q237E S955P ‡ A46D F508del;R1438W I556V Q237H S977F ‡ A62P F575Y I586V Q237P S977F;R1438W ‡

A107G	F587I	I601F	Q359K;T360K	S1045Y
A120T	F587L	I618N	Q359R	S1118F
A141D	F693L(TTG)	I618T	Q372H	S1159F
A155P	F932S	I980K	Q493L	S1159P
A234D	F1016S	I1023R	Q493R	S1188L
A234V	F1052V	I1139V	Q552P	S1251N
A238V	F1074L	I1203V	Q1012P	S1255P
A309D	F1078S	I1234L	Q1209P	T338I
A349V	F1099L	I1234V	Q1291H	T351I
A357T	F1107L	I1269N	Q1291R	T351S

‡ *† G27E I1366N Q1313K T351S;R851L A455E

A455V	G27R	I1366T	Q1352H	T388M
A457T	G126D	K162E	R31L	T465I
A462P	G178E	K464E	R74Q	T501A

‡ A534E G178R K464N R74Q;R297Q T582S ‡ A554E G194R K522E R74Q;V201M;D1270N T908N

5. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján IVA/TEZ/ELX-re reszponzívként azonosított

CFTR-mutációk

A566D G194V K522Q R74W T990I ‡ * A872E G213E K951E R74W;D1270N T1036N ‡ A1006E G213E;R668C K1060T R74W;R1070W;D1270N T1057R ‡ A1025D G213V L15P T1086A ‡ ‡ A1067P G226R L15P;L1253F R74W;S945L T1086I ‡ A1067T G239R L32P R74W;V201M T1246I ‡ A1067V G253R L88S R74W;V201M;D1270N T1299I ‡ ‡ A1081V G314E L102R;F1016S R74W;V201M;L997F T1299K A1087P G314R L137P R75L V11I ‡ A1319E G424S L159S R75Q;L1065P V93D ‡ A1374D G437D L165S R75Q;N1088D V201M ‡ A1466S G461R L167R R75Q;S549N V232A *† † C225R G461V L206W R117C V232D ‡ C491R G463V L210P R117C;G576A;R668C V317A C590Y G480C L293P R117G V322M * C866Y G480D L327P R117H V392G c.1367_1369dupTTG G480S L333F R117L V456A ‡ D58H G500D L333H R117L;L997F V456F D58V G545R L346P R117P V520I ‡ D110E G551A L441P R248K V562I;A1006E *

D110H	G551D	L453S	R258G	V562L
D110N	G551R	L467F	R297Q	V591A
D192G	G551S	L558F	R334L	V603F

‡ D192N G576A;R668C L619S R334Q V920L ‡ D373N G576A;S1359Y L633P R334W V920M * D426N G622D L636P R347H V1008D D443Y G622V L927P R347L V1010D ‡ D443Y;G576A;R668C G628A L967F;L1096R R347P V1153E ‡ G628R L973F R352Q V1240G *† D529G G85E L1011S R352W V1293G D565G G930E L1065R R516S V1293I *†

D567N	G970D	L1077P	R553Q	V1415F
D579G	G970S	L1227S	R555G	W202C
D614G	G970V	L1324P	R600S	W361R
D651H	G1047D	L1335P	R709Q	W496R
D651N	G1047R	L1388P	R751L	W1098C
D806G	G1061R	L1480P	R792G	W1282G
D924N	G1069R	M150K	R792Q	W1282R
D979A	G1123R	M150R	R810G	Y89C
D979V	G1173S	M152L	R851L	Y109H
D985H	G1237V	M152V	R933G	Y109N
D985Y	G1244E	M265R	R1048G	Y122C
D993A	G1244R	M348K	R1066C	Y161C
D993G	G1247R	M394L	R1066G	Y161D

*† D993Y G1249E M469V R1066H Y161S D1152A G1249R M498I R1070P Y301C *† D1152H G1265V M952I R1070Q Y563N * D1270N G1298V M952T R1070W Y913S D1270Y G1349D M961L R1162Q Y919C *† D1312G G149R;G576A;R66 M1101K R1239S Y1014C ‡

D1377H	8C	M1137R	R1283G	Y1032C
D1445N	H139L	M1137V	R1283M	Y1032N
E56K	H139R	M1210K	R1283S	Y1073C
E60K	H146R	N186K	R1438W	Y1092H
E92K	H199Q	N187K	S13F	Y1381H

E116K	H199Y	N396Y	S13P
E116Q	H609L	N418S	S18I
E193K	H620P	N900K	S18N

E217G H620Q S50P

5. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján IVA/TEZ/ELX-re reszponzívként azonosított

CFTR-mutációk

Vannak olyan CF-betegek, akik az 5 táblázatban nem szereplő, két ritka, nem F508del CFTR mutációt hordoznak. Feltéve, hogy nem hordoznak két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) (lásd 4.1 pont), lehetséges, hogy reagálni fognak a kezelésre. Ezekben az esetekben a Kaftrio alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll. A CF egyedi diagnózisának a diagnosztikai iránymutatásokon és a klinikai megítélésen kell alapulnia, mivel a fenotípusban jelentős variabilitás áll fenn az azonos genotípussal rendelkező betegek esetében. ⁎ Klinikai adatokkal alátámasztott mutációk. † Legalább 5 betegtől származó való életbeli adatokkal alátámasztott mutációk. ‡ Komplex/összetett mutációk, ahol a CFTR gén egyetlen allélje többszörös mutációval rendelkezik, ezek a másik allélen lévő mutációk jelenlététől függetlenül léteznek. A nem jelölt mutációk az FRT-teszt alapján szerepelnek, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez. Farmakodinámiás hatások A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások A 445-102. sz. vizsgálatban (egy allélon F508del mutációval rendelkező és a második allélon egy, a CFTR-fehérje termelésének hiányát vagy kloridtranszportra alkalmatlan, és egyéb CFTR modulátorokra [IVA és TEZ/IVA] in vitro nem reszponzív CFTR-fehérjét jelző mutációval rendelkező betegek) a verejték kloridszintjének csökkenését figyelték meg a kiindulástól számított 4. héten, ami a 24 hetes kezelési szakasz alatt fennmaradt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX- és a placebo-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -41,8 mmol/l volt (95%-os CI: -44,4; -39,3; p < 0,0001). A 445-103. sz. vizsgálatban (a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegek) az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-, illetve az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 4. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -45,1 mmol/l volt (95%-os CI: -50,1; -40,1; p < 0,0001). A 445-104. sz. vizsgálatban (az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy kapuzási defektust vagy reziduális CFTR aktivitást eredményező mutációt hordozó betegek) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás az IVA/TEZ/ELX kombinációt IVA-ral együtt alkalmazó csoport esetében -22,3 mmol/l volt (95%-os CI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés és a kontrollcsoport (IVA-csoport vagy IVA-ral együtt alkalmazott TEZ/IVA-csoport) közötti különbség -23,1 mmol/l (95%-os CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001) volt. A 445-106. sz. vizsgálatban (6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek, akik az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől (n=62) a *

hétig (n=60) bekövetkezett átlagos abszolút változás -60,9 mmol/l volt (95%-os CI: -63,7; -58,2) .

A verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 12. hétig (n=59) bekövetkezett átlagos abszolút változás -58,6 mmol/l volt (95%-os CI: -61,1; -56,1). * Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19 járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány. A 445-116. sz. vizsgálatban (6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelés a verejték kloridszintjének csökkenését eredményezte placebóhoz képest a 24. hétig. Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-csoportban a verejték kloridszintjében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében a legkisebb

négyzetösszegek átlagával meghatározott, placebóhoz viszonyított kezelési különbség -51,2 mmol/l volt (95%-os CI: -55,3, -47,1; névleges p-érték < 0,0001). A 445-124. sz. vizsgálatban (6 éves és idősebb, minősített nem F508del, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR mutációval rendelkező betegek [lásd a 6. táblázatot]) a verejték kloridszintjének placebóhoz viszonyított átlagos abszolút változása a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig -28,3 mmol/l volt (95%-os CI: -32,1; -24,5 mmol/l; p-érték < 0,0001). Cardiovascularis hatások A QT intervallumra gyakorolt hatás Az ELX maximálisan ajánlott dózisának legfeljebb kétszeresénél, illetve a TEZ és az IVA maximálisan ajánlott dózisának legfeljebb háromszorosánál egészséges alanyoknál a QT/QTc intervallum nem nyúlt meg klinikailag releváns mértékben. Szívfrekvencia A 445-102. sz. vizsgálatban az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél a szívfrekvencia 3,7-5,8/perces átlagos csökkenését figyelték meg a kiindulástól (76/perc) számítva. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX hatásosságát CF-betegekben hat III. fázisú vizsgálatban igazolták. Az ezen vizsgálatokba bevont betegek az F508del mutáció homozigóta formáját, vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és a második allélen egy minimális funkciót (MF), kapuzási defektust vagy reziduális CFTR aktivitást eredményező mutációt hordoztak. A 445-124. sz. vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik rendelkeztek legalább egy minősített nem F508del, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációval (lásd 6. táblázat). A 445-102. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet olyan betegekkel végeztek, akik egy F508del mutációval rendelkeztek az egyik allélen, és MF mutációval a másik allélen. A vizsgálati részvételre való alkalmassághoz feltétel volt, hogy a betegnél vagy olyan I. osztályú mutációk álljanak fenn, amelyek várhatóan a CFTR fehérje termelésének hiányához vezetnek (köztük nonsense mutációk, kanonikus hasítási mutációk, valamint inszerciós/deléciós frameshift mutációk, kisméretűek (≤ 3 nukleotid), valamint nem kisméretűek (> 3 nukleotid) egyaránt), vagy olyan missense mutációk, amelyek kloridot nem transzportáló CFTR fehérjét eredményeznek, és in vitro nem reagálnak az IVA-ra és a TEZ/IVA kombinációra. A vizsgálatban értékelt leggyakoribb minimális funkciójú allélek a következők voltak: G542X, W1282X, R553X, valamint R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A, továbbá 1898+1G→A; 3659delC és 394delTT; CFTRdele2,3; és N1303K, I507del, G85E, R347P és R560T. Összesen 403, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 26,2 év) beteget randomizáltak és kezeltek placebóval vagy IVA-ral együtt adott IVA/TEZ/ELX kombinációval. A szűréskor a betegek ppFEV1 értéke 40-90% között volt. Az átlag ppFEV1 kiinduláskor 61,4% volt (tartomány: 32,3%, 97,1%). A 445-103. sz. vizsgálat egy 4 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt olyan betegek részvételével, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozták. A 4 hetes nyílt bevezető szakaszban összesen 107, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 28,4 év) beteg kapott TEZ/IVA-kezelést IVA-ral kombinációban, majd a betegeket randomizálták, és egy 4 hetes kettős vak kezelési szakaszban vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelést vagy IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA-kezelést kaptak. A szűréskor a betegek ppFEV1 értéke 40-90% között volt. Az átlag ppFEV1 kiinduláskor, a bevezető szakasz után 60,9% volt (tartomány: 35,0%, 89,0%). A 445-104. sz. vizsgálat egy 8 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt olyan betegek részvételével, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy kapuzási defektust (Gating) vagy reziduális CFTR aktivitást (RF) eredményező mutációt hordoztak. Összesen 258, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 37,7 év) beteg kapott vagy IVA-kezelést (F/Gating) vagy TEZ/IVA-kezelést IVA-ral együtt (F/RF) egy 4 hetes, nyílt elrendezésű, bevezető szakaszban és a F/R117H genotípusú betegek a bevezető szakaszban IVA-t kaptak. A betegeket ezt követően

randomizálás alapján vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak, vagy maradtak a bevezető szakaszban alkalmazott CFTR-modulátor terápián. A betegek szűréskor meghatározott ppFEV1 értéke 40-90% volt. A vizsgálat kezdetén, a bevezető szakasz után az átlagos ppFEV1 67,6% volt (tartomány: 29,7%; 113,5%). A 445-106. sz. vizsgálat egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak. Összesen 66, 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú beteg (a kiindulási átlagéletkor 9,3 év volt) kapott testtömeg szerinti dózist. A vizsgálat megkezdésekor a 30 kg alatti testtömegű betegek két 37,5 mg IVA/25 mg TEZ/50 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 75 mg-os IVA tablettát este. A vizsgálat megkezdésekor 30 kg és afeletti testtömegű betegek két 75 mg IVA/50 mg TEZ/100 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 150 mg-os IVA tablettát este. A betegek szűréskor meghatározott ppFEV1-értéke ≥ 40%, testtömegük pedig 15 kg vagy afeletti volt. Az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 88.8% volt (tartomány: 39,0%; 127,1%). A 445-116. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegekkel (átlagéletkor a vizsgálat kezdetén: 9,2 év) végeztek, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak. Összesen 121 beteget randomizáltak placebo vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX alkalmazására. Azok az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegek, akiknek a testtömege a vizsgálat kezdetén 30 kg alatt volt, két 37,5 mg IVA/25 mg TEZ/50 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 75 mg-os IVA tablettát este. Azok az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegek, akiknek a testtömege a vizsgálat kezdetén legalább 30 kg volt, két 75 mg IVA/50 mg TEZ/100 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 150 mg-os IVA tablettát este. A szűréskor a betegek kiindulási ppFEV1-értéke ≥ 70% [átlagos kiindulási ppFEV1: 89,3% (tartomány: 44,6%, 121,8%)], LCI2.5 eredményük ≥ 7,5 [átlagos LCI2.5 a vizsgálat kezdetén: 10,01 (tartomány: 6,91, 18,36)], és testtömegük legalább 15 kg volt. A 445-124. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, placebokontrollos, kettős vak, parallel csoportos vizsgálat volt, amelyet 6 éves és idősebb betegekkel végeztek. Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatra, akik legalább egy minősített nem F508del, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTRmutációval (lásd a 6. táblázatot) rendelkeztek, és nem volt kizáró (egyéb IVA/TEZ/ELX-re reszponzív) mutációjuk.

6. táblázat: A vizsgálati részvételre alkalmas, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR mutációk

2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L Összesen 307 beteget vontak be és kezeltek életkor és testtömeg szerint. A kiinduláskor <30 kg testtömegű, 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegek (n=31) napi egyszer 100 mg ELX/napi egyszer 50 mg TEZ/12 óránként 75 mg IVA kezelést kaptak. A vizsgálat megkezdésekor ≥30 kg testtömegű, 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegek napi egyszer 200 mg ELX/napi egyszer 100 mg TEZ/12 óránként 150 mg IVA kezelést kaptak. A kiinduláskor ≥12 éves betegek napi egyszer 200 mg ELX/napi egyszer 100 mg TEZ/12 óránként 150 mg IVA kezelést kaptak. A betegek ppFEV1 értéke ≥40% és ≤100% volt, és 6 évesek vagy idősebbek voltak a szűréskor. Az átlagos ppFEV1 kiinduláskor 67,7% volt (tartomány: 34,0%; 108,7%). A fenti vizsgálatokban részt vett betegek folytatták az addigi CF-terápiájukat (pl. bronchodilatátorok, inhalációs antibiotikumok, dornáz-alfa és hipertóniás sóoldat), de abbahagyták a korábbi CFTR-modulátor kezeléseket, a vizsgálati készítményeket kivéve. A betegeknél igazolták a CF diagnózisát. A CFD-016 vizsgálat egy megfigyeléses, retrospektív vizsgálat volt, amely 6 éves és idősebb betegek valós klinikai kimeneteleit értékelte. A betegek rendelkeztek legalább egy IVA/TEZ/ELX-re reszponzív mutációval, és nem volt F508del mutációjuk. Összesen 422 beteget értékeltek, akik közül

összesen 82 rendelkezett IVA/TEZ/ELX-re reszponzív, nem F508del mutációval. Az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 74,15% volt. A 445-102., a 445-103., a 445-104., a 445-106. és a 445-124. sz. vizsgálatokban a pulmonális státusz gyorsabb rosszabbodásával összefüggésbe hozható baktériumok – beleértve, de nem kizárólag a Burkholderia cenocepaciat, a Burkholderia dolosat vagy a Mycobacterium abscessust – által okozott tüdőfertőzésben szenvedő vagy a szűréskor rendellenes májfunkciójú [GPT(ALAT), GOT(ASAT), ALP, vagy GGT ≥ 3 × ULN vagy összbilirubin ≥ 2 × ULN] betegeket kizárták. A 445-102. és a 445-103. sz. vizsgálat betegei átléphettek egy 192 hetes, nyílt, kiterjesztett vizsgálatba (445-105. sz. vizsgálat). A 445-104., 445-106., 445-116. és 445-124. sz. vizsgálatokban részt vett betegek átkerülhettek külön nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatokba. 445-102. sz. vizsgálat A 445-102. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont a ppFEV1 kiindulástól a 24. hét végéig mért átlagos abszolút változása volt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés placebo-kezeléssel összehasonlítva a ppFEV1 szignifikáns, 14,3 százalékpontos javulását eredményezte (95%-os CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (lásd 7. táblázat). A ppFEV1 átlagos javulását a

napon elvégzett első értékeléskor figyelték meg, ami a 24 hetes kezelési szakaszban végig

fennmaradt. A ppFEV1 javulását az életkortól, kiindulási ppFEV1 értéktől, nemtől és földrajzi régiótól függetlenül megfigyelték. A kiindulási ppFEV1 az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegek közül összesen 18 betegnél volt 40 százalékpont alatti. A biztonságosság és a hatásosság ebben az alcsoportban hasonló volt a teljes populációban megfigyelthez. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-terápia és a placebo-kezelés közötti átlagos különbség a ppFEV1 abszolút változásában a 24. hét végéig ebben az alcsoportban 18,4 százalékpont volt (95%-os CI: 11,5; 25,3). Az elsődleges és fő másodlagos végpontok eredményeit illetően lásd a 7. táblázatot.

7. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-102. sz. vizsgálat)

IVA/TEZ/ELX

Placebo IVA-ral

Elemzés Statisztikai paraméter

n=203 kombinációban

n=200

Elsődleges

Kiindulási ppFEV1 Átlag (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)

ppFEV1 abszolút Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 14,3 (12,7; 15,8) változása a p-érték NA p < 0,0001 kiindulástól a 24. hét Csoporton belüli változás (SE) -0,4 (0,5) 13,9 (0,6) végéig (százalékpont)

Fő másodlagos

ppFEV1 abszolút Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 13,7 (12,0; 15,3) változása a p-érték NA p < 0,0001 kiindulástól a 4. hét Csoporton belüli változás (SE) -0,2 (0,6) 13,5 (0,6) végéig (százalékpont) Az események száma 113 (0,98) 41 (0,37) A pulmonalis † (eseménygyakoriság évente ) exacerbációk száma a Incidencia arányszám hányados (rate NA 0,37 (0,25; 0,55) vizsgálat kezdetétől a

ratio, RR (95%-os CI)

hét végéig

p-érték NA p < 0,0001 Kiindulási verejték Átlag (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9) kloridszint (mmol/l)

7. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-102. sz. vizsgálat)

IVA/TEZ/ELX

Placebo IVA-ral

Elemzés Statisztikai paraméter

n=203 kombinációban

n=200

A kiindulási értékhez Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA -41,8 (-44,4; -39,3) képest bekövetkezett p-érték NA p < 0,0001 abszolút verejték Csoporton belüli változás (SE) -0,4 (0,9) -42,2 (0,9) klorid változás a

héten értékelve

(mmol/l) A kiindulási értékhez Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA -41,2 (-44,0; -38,5) képest bekövetkezett p-érték NA p < 0,0001 abszolút verejték Csoporton belüli változás (SE) 0,1 (1,0) -41,2 (1,0) klorid változás a

héten értékelve

(mmol/l) Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri domén Átlag (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9) pontszám (pont) CFQ-R légzőrendszeri Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 20,2 (17,5; 23,0) domén abszolút p-érték NA p < 0,0001 változása a Csoporton belüli változás (SE) -2,7 (1,0) 17,5 (1,0) kiindulástól a 24. hét végéig (pont) CFQ-R légzőrendszeri Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 20,1 (16,9; 23,2) domén abszolút p-érték NA p < 0,0001 változása a Csoporton belüli változás (SE) -1,9 (1,1) 18,1 (1,1) kiindulástól a 4. hét végéig (pont) Kiindulási BMI 21,31 2 Átlag (SD) 21,49 (3,07) (kg/m ) (3,14) A kiindulási értékhez Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 1,04 (0,85; 1,23) képest bekövetkezett p-érték NA p < 0,0001 abszolút BMI változás Csoporton belüli változás (SE) 0,09 (0,07) 1,13 (0,07) a 24. héten értékelve 2 (kg/m ) ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SD: standard deviáció (szórás); SE: standard hiba; NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív; BMI: testtömegindex.

A pulmonalis exacerbációt 4 vagy több, a 12 előre meghatározott sino-pulmonális panasz/tünet

következtében módosított antibiotikus terápiaként (iv., inhalációs vagy oralis) definiálták. † A becsült évenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre. 445-103. sz. vizsgálat A 445-103. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont a ppFEV1 kiindulástól mért átlagos abszolút változása volt a kettős vak kezelési szakaszban a 4. héten. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés az IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA-kezeléssel összehasonlítva a ppFEV1 szignifikáns, 10,0 százalékpontos javulását eredményezte (95%-os CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (lásd 6. táblázat). A ppFEV1 javulását az életkortól, kiindulási ppFEV1 értéktől, nemtől és földrajzi régiótól függetlenül megfigyelték. Az elsődleges és fő másodlagos kimeneteleket a teljes vizsgálati populációban a 8. táblázat foglalja össze.

Egy post hoc elemzésben, amelyet a közelmúltban CFTR-modulátort alkalmazó (n=66), illetve nem alkalmazó (n=41) betegekkel végeztek, a ppFEV1 7,8 százalékpontos javulását (95%-os CI: 4,8, 10,8) figyelték meg a CFTR-modulátort alkalmazók és 13,2 százalékpontos javulását (95%-os CI: 8,5, 17,9) a CFTR-modulátort nem alkalmazók csoportjában.

8. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-103. sz. vizsgálat)

TEZ/IVA IVA/TEZ/ELX

* IVA-ral IVA-ral

Elemzés Statisztikai paraméter

kombinációban kombinációban

n=52 n=55

Elsődleges

Kiindulási ppFEV1 Átlag (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4) ppFEV1 abszolút Kezelések közötti különbség (95%-os változása a kiindulástól CI) NA 10,0 (7,4; 12,6) a 4. hét végéig p-érték NA p < 0,0001 (százalékpont) Csoporton belüli változás (SE) 0,4 (0,9) 10,4 (0,9)

Fő másodlagos

Kiindulási verejték Átlag (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0) kloridszint (mmol/l) A kiindulási értékhez Kezelések közötti különbség (95%-os képest bekövetkezett CI) NA -45,1 (-50,1; -40,1) abszolút verejték klorid p-érték NA p < 0,0001 változás a 4. héten Csoporton belüli változás (SE) 1,7 (1,8) -43,4 (1,7) értékelve (mmol/l) Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri domén Átlag (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2) pontszám (pont) CFQ-R légzőrendszeri Kezelések közötti különbség (95%-os domén CI) NA 17,4 (11,8; 23,0) abszolút változása a p-érték NA p < 0,0001 kiindulástól a 4. hét Csoporton belüli változás (SE) -1,4 (2,0) 16,0 (2,0) végéig (pont) ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SD: standard deviáció (szórás); SE: standard hiba; NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív. * Az elsődleges és fő másodlagos végpontok kiindulását a 4 hetes, IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezeléssel végzett bevezető szakasz végeként definiálták. 445-104. sz. vizsgálat A 445-104. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX kezelési csoportban a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkezett, csoporton belüli átlagos abszolút változás volt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés a ppFEV1 statisztikailag szignifikáns, 3,7 százalékpontos javulását eredményezte a kiindulási értékhez képest (95%-os CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (lásd 9. táblázat). A ppFEV1-értékben összességében megfigyelt javulás független volt az életkortól, a nemtől, a kiindulási ppFEV1-értéktől, a földrajzi helyzettől és a genotípus csoportoktól (F/Gating vagy F/RF). A teljes vizsgálati populációban az elsődleges és másodlagos kimeneteli mutatók összefoglalása tekintetében lásd a 9. táblázatot. Az F/Gating genotípusú betegek alcsoport elemzésében az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés (n=50) és az IVA-kezelés (n=45) között a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében megfigyelt különbség 5,8 százalékpont volt (95%-os CI: 3,5; 8,0). Az F/RF genotípusú betegek alcsoport elemzésében az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés (n=82) és az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelés (n=81)

között a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében megfigyelt különbség 2,0 százalékpont volt (95%-os CI: 0,5; 3,4). Az F/Gating és az F/RF genotípusú betegek alcsoportjában a verejték kloridszintjének javulása és a CFQ-R légzőszervi doménje tekintetében észlelt eredmények összhangban voltak az összességében kapott eredményekkel.

9. táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-104. sz. vizsgálat)

IVA/TEZ/ELX

†

* Statisztikai Kontrollcsoport IVA-ral

Elemzés

paraméter n=126 kombinációban

n=132

Elsődleges

Kiindulási ppFEV1 Átlag (SD) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7) A ppFEV1-értékben a kiinduláshoz Csoporton belüli 0,2 (-0,7; 1,1) 3,7 (2,8; 4,6) képest a 8. hét végéig bekövetkezett változás (95%-os CI) abszolút változás (százalékpont) p-érték NA p < 0,0001

Fő és egyéb másodlagos végpontok

A ppFEV1-értékben a kiinduláshoz Kezelések közötti NA 3,5 (2,2; 4,7) képest a 8. hét végéig bekövetkezett különbség abszolút változás a (95%-os Cl) kontrollcsoporthoz képest p-érték NA p < 0,0001 (százalékpont) Kiindulási verejték kloridszint Átlag (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0) (mmol/l) A verejték kloridszintjében a Csoporton belüli 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 kiinduláshoz képest a 8. hét végéig változás (95%-os CI) (-24,5; -20,2) bekövetkezett abszolút változás p-érték NA p < 0,0001 (mmol/l) Kezelések közötti NA -23,1 A verejték kloridszintjében a különbség (-26,1; -20,1) kiinduláshoz képest a 8. hét végéig (95%-os Cl) bekövetkezett abszolút változás a p-érték NA p < 0,0001 kontrollcsoporthoz képest (mmol/l) Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri Átlag (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6) domén pontszám (pont) A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a Csoporton belüli kiindulástól a 8. hét végéig 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7) változás (95%-os CI) bekövetkezett abszolút változás (pont) A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a Kezelések közötti kiindulástól a 8. hét végéig különbség NA 8,7 (5,3; 12,1) bekövetkezett abszolút változás (95%-os Cl) (pont) a kontrollcsoporthoz képest ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SD: standard deviáció (szórás); NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised). * Az elsődleges és másodlagos végpontok esetében kiindulásként annak a 4 hetes bevezető szakasznak a végét határozták meg, melynek során IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA- vagy TEZ/IVA-kezelést alkalmaztak. † IVA-csoport vagy IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-csoport. 445-105. sz. vizsgálat A 445-105. vizsgálat egy 192 hetes, nyílt, kiterjesztett vizsgálat volt, amelyet az IVA-ral kombinációban alkalmazott hosszú távú IVA/TEZ/ELX-kezelés biztonságosságának és

hatásosságának értékelésére végeztek. Azok a betegek, akik a 445-102. sz. (n=399) és a 445-103. sz. (n=107) vizsgálatokból léptek át IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak IVA-ral kombinációban. A 445-105. vizsgálatban a korábbi vizsgálatok kontroll-karjairól származó betegek a korábbi vizsgálatok során IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesült betegeknél megfigyelthez hasonló javulást mutattak a hatásossági végpontok tekintetében. A korábbi vizsgálatok kontroll-karjairól származó betegek, valamint az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELXkezelésben részesült betegek egyaránt tartós javulást mutattak. A másodlagos hatásossági végpontok összefoglalása a 10. táblázatban olvasható.

10. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzés a 445-105. sz. vizsgálat, teljes elemzési adatkészlet

(F/MF és F/F vizsgálati alanyok)

445-105. vizsgálat 192. hét

Placebo a IVA/TEZ/ELX TEZ/IVA a IVA/TEZ/ELX a

445-102. vizs- a 445-102. vizs- 445-103. vizs- 445-103. vizsgálat-

Statisztikai gálatban gálatban gálatban ban

Elemzés paraméter n=203 n=196 n=52 n=55

A ppFEV1-ben a n 136 133 32 36 * kiinduláshoz képest

LS átlag 15,3 13,8 10,9 10,7

bekövetkezett 95%-os CI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6) (8,1; 13,3) abszolút változás (százalékpont) Az SwCl-ben a n 133 128 31 38 * kiinduláshoz képest

LS átlag -47,0 -45,3 -48,2 -48,2

bekövetkezett 95%-os CI (-50,1; -43,9) (-48,5; -42,2) (-55,8; -40,7) (-55,1; -41,3) abszolút változás (mmol/l)

A PEx száma a Események 385 71 kumulatív hármas száma kombináció [triple Becsült éves combination, TC] eseménygyakori hatásossági 0,21 (0,17; 0,25) 0,18 (0,12; 0,25) ság (95%-os CI) † szakaszban

A BMI-ben a n 144 139 32 42 * kiinduláshoz képest

LS átlag 1,81 1,74 1,72 1,85

bekövetkezett 95%-os CI (1,50; 2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28) abszolút változás 2 (kg/m )

A testtömegben a n 144 139 32 42 * kiinduláshoz képest

LS átlag 6,6 6,0 6,1 6,3

bekövetkezett 95%-os CI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6) abszolút változás (kg)

A CFQ-R RD n 148 147 33 42 pontszámban a

LS átlag 15,3 18,3 14,8 17,6

* kiinduláshoz képest 95%-os CI (12,3; 18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4) bekövetkezett abszolút változás (pont) ppFEV1 = a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SwCl = a verejték kloridszintje; PEx = pulmonalis exacerbáció; BMI = testtömegindex; CFQ-R RD = cysticus fibrosis kérdőív – átdolgozott légzőrendszeri részterület (Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised Respiratory Domain); LS = legkisebb négyzetek; CI = konfidenciaintervallum, n = alcsoport nagysága. * Kiindulás = a korábbi vizsgálat kezdete † Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket azIVA/TEZ/ELX-csoportba randomizáltak, a kumulatív TC hatásossági időszak a korábbi vizsgálatokból származó adatokat tartalmazza a 445-105. vizsgálatban (n=255, beleértve azt a 4 beteget is, akik nem léptek át a 445-105. sz. vizsgálatba) végzett kezelés 192. hetéig. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket a placebo- vagy a TEZ/IVA-csoportba randomizáltak, a kumulatív TC hatásossági időszak csak a 445-105. vizsgálatban (n=255) végzett 192 heti kezelésből származó adatokat tartalmazza.

445-124. sz. vizsgálat Az IVA/TEZ/ELX biztonságosságát és hatásosságát 307, 6 éves és idősebb, F508del mutációval nem rendelkező, de minősített IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációval rendelkező CF-betegnél értékelték (445-124. sz. vizsgálat). A 445-124. sz. vizsgálatban a hatásosság elsődleges végpontja a ppFEV1 átlagos abszolút változása volt a kiindulástól a 24. hétig. A másodlagos végpontok a verejtékklorid, a CFQ-R légzőszervi pontszám, a növekedési paraméterek (BMI, testtömeg) és a PEx számának abszolút változása voltak. Az elsődleges és másodlagos hatásossági kimenetelek összefoglalását lásd a 11. táblázatban.

11. táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-104. sz. vizsgálat)

Placebo IVA/TEZ/ELX

Elemzés Statisztikai paraméter

N=102 N=205

Elsődleges

A ppFEV1-értékben a Kezelések közötti különbség NA 9,2 (7,2; 11,3) kiinduláshoz képest a (95%-os Cl) NA p < 0,0001

hét végéig p-érték -0,4 (0,8) 8,9 (0,6)

bekövetkezett abszolút Csoporton belüli változás változás (százalékpont) (SE)

Másodlagos

A verejték kloridszintjében Kezelések közötti különbség NA -28,3 (a kiinduláshoz képest a (95%-os Cl) NA 32,1; -24,5)

hét végéig p-érték 0,5 (1,6) p < 0,0001

bekövetkezett abszolút Csoporton belüli változás -27,8 (1,1) változás (mmol/l) (SE) A CFQ-R légzőrendszeri Kezelések közötti különbség doménjének pontszámában (95%-os Cl) NA 19,5 (15,5; 23,5) a kiindulástól a 24. hét p-érték NA p < 0,0001 végéig bekövetkezett Csoporton belüli változás -2,0 (1,6) 17,5 (1,2) abszolút változás (pont) (SE) A BMI értéknek a Kezelések közötti különbség kiindulástól a 24. hét (95%-os Cl) NA 0,47 (0,24; 0,69) végéig bekövetkezett p-érték NA p < 0,0001 2 abszolút változása (kg/m ) Csoporton belüli változás 0,35 (0,09) 0,81 (0,07) (SE) A testtömegnek a Kezelések közötti különbség kiindulástól a 24. hét (95%-os Cl) NA 1,3 (0,6; 1,9) végéig bekövetkezett p-érték NA p < 0,0001 abszolút változása (kg) Csoporton belüli változás 1,2 (0,3) 2,4 (0,2) (SE) A PEx száma a 24. hét Arányhányados ratio végéig (95%-os Cl) NA 0,28 (0,15; 0,51) p-érték NA p < 0,0001 Események száma 40 21 Becsült éves 0,63 0,17 eseménygyakoriság BMI: testtömegindex; CFQ-R RD: cysticus fibrosis kérdőív – átdolgozott légzőrendszeri részterület (Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised Respiratory Domain); CI: konfidenciaintervallum; iv.: intravénás; IVA: ivakaftor; LS: legkisebb négyzetek; n: alminta mérete; N: teljes mintaméret; p: valószínűség; PEx: pulmonalis exacerbatio; ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SE: standard hiba; SwCl: verejték klorid; TEZ: tezakaftor

CFD-016. sz. vizsgálat A CFD-016 vizsgálatban 422 homozigóta, nem F508del CF-beteg vett részt, akik in vitro FRT-adatok alapján legalább egy IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációt hordoztak. 1,31 éves medián utánkövetés után a ppFEV1 átlagos változása 4,53% volt (95%-os CI: 3,5; 5,56). Szinte minden CFTRmutáció szerinti alcsoport, amely ≥5 beteget foglalt magában, javulást mutatott a ppFEV1-ben ez idő alatt, kivéve az R74W alcsoportot. Gyermekek és serdülők 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú gyermekek 445-106. sz. vizsgálat A 445-106. sz. vizsgálatban a biztonságosságot és tolerálhatóságot mint elsődleges végpontot értékelték 24 héten át 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegeknél. Másodlagos végpont volt a farmakokinetika és a hatásosság értékelése. A másodlagos hatásossági mutatók összefoglalását lásd a 12. táblázatban.

12. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (n=66) (445-106. sz.

vizsgálat)

Csoporton belüli Csoporton belüli

Kiindulási

abszolút változás abszolút változás a

Elemzés mérés

a 12. hétig 24. hétig (95%-os

Átlag (SD) *

(95%-os CI) CI)

n=62 n=59 n=59 ppFEV1 (százalékpont) 88,8 (17,7) 9,6 (7,3; 11,9) 10,2 (7,9; 12,6) A CFQ-R légzőrendszeri doménjének n=65 n=65 n=65 pontszáma (pont) 80,3 (15,2) 5,6 (2,9; 8,2) 7,0 (4,7; 9,2) Az életkornak megfelelő BMI z-pontszáma n=66 n=58 n=33 † ‡ -0,16 (0,74) 0,22 (0,13; 0,30) 0,37 (0,26; 0,48) Az életkornak megfelelő testtömeg n=66 n=58 n=33 † ± z-pontszáma -0,22 (0,76) 0,13 (0,07; 0,18) 0,25 (0,16; 0,33) n=58 Az életkornak megfelelő testmagasság n=66 n=33 -0,03 (-0,06; ± z-pontszáma -0,11 (0,98) -0,05 (-0,12; 0,01) † 0,00) n=66 ‡ Pulmonalis exacerbációkszáma N/A N/A †† 4 (0,12) n=48 n=53 n=50 LCI2,5 -1,83 (-2,18; - 9,77 (2,68) -1,71 (-2,11; -1,30) 1,49) SD: standard deviáció; CI: konfidenciaintervallum; ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised); BMI: testtömegindex; N/A: nem értelmezhető; LCI: tüdőclearance index (Lung Clearance Index); n: alcsoport nagysága. * Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19 járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány. † A 12. heti értékeléskor. ‡ A 24. heti értékeléskor. †† A pulmonalis exacerbációt 4 vagy több, a 12 előre meghatározott sino-pulmonális panasz/tünet következtében módosított antibiotikus terápiaként (iv., inhalációs vagy oralis) definiálták. § Az események éves számát és a becsült évenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre. 445-107. sz. vizsgálat A 445-107. sz. vizsgálat egy 192 hetes, kétrészes (A-rész és B-rész), nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálat volt az IVA/TEZ/ELX-ral végzett hosszú távú kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére azoknál a betegeknél, akik befejezték a 445-106. sz. vizsgálatot. A hatékonysági

végpontok másodlagos végpontokként szerepeltek. A vizsgálat végső elemzését 64, 6 éves és idősebb gyermek és serdülőkorú betegen végezték el. További 192 hetes kezeléssel a ppFEV1, az SwCl, a CFQ-R RD pontszám és az LCI2.5 tartós javulását mutatták ki, összhangban a 445-106. sz. vizsgálat eredményeivel. 445-116. sz. vizsgálat A 445-116. sz. vizsgálatban az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelés 6 és betöltött

életév közötti életkorú betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges

végpontban (LCI2.5) a 24. hétig. Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-csoportban az LCI2.5-értékben a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében a legkisebb négyzetösszegek átlagával meghatározott, placebóhoz viszonyított kezelési különbség -2,26 volt (95%-os CI: -2,71, -1,81; p < 0,0001). 445-124. sz. vizsgálat A 445-124. sz. vizsgálatban az IVA/TEZ/ELX biztonságosságát és hatásosságát értékelték 6 éves és idősebb, F508del mutációval nem rendelkező CF-ben szenvedő betegeknél. Post hoc hatásossági elemzést végeztek 31, 6-12 éves betegen, akik közül 23 beteg IVA/TEZ/ELX-et kapott. Az átlagos változás (SD) a kiinduláshoz képest 10,2% (16,2) volt a ppFEV1 és -37,7 (18,8) mmol/l a verejtékklorid esetében. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ELX, a TEZ és az IVA farmakokinetikája egészséges felnőtt alanyoknál és CF-ban szenvedő betegeknél hasonló. Az ELX és a TEZ napi egyszeri, illetve az IVA napi kétszeri adagolásának megkezdése után az ELX körülbelül 7 napon belül, a TEZ 8 napon belül, az IVA pedig 3-5 napon belül érte el a dinamikus egyensúlyi állapotot. Az IVA/TEZ/ELX egyensúlyi állapotig történő adagolásakor az akkumulációs arány az ELX esetében körülbelül 3,6, a TEZ esetében 2,8, az IVA esetében pedig 4,7. Az ELX, a TEZ és az IVA legfontosabb farmakokinetikai paramétereit egyensúlyi állapotban CF-ban szenvedő, 12 év feletti betegeknél a 13. táblázat tartalmazza.

13. táblázat: Az ELX, a TEZ és az IVA farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei (SD)

dinamikus egyensúlyi állapotban, CF-ban szenvedő, 12 év feletti betegeknél

AUC0-24h, ss vagy AUC0-12h, ss

Dózis Hatóanyag Cmax (µg/ml)

(µg∙h/ml)*

150 mg IVA ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5) 12 óránként/100 mg TEZ és TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)

200 mg ELX naponta

IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)

egyszer

SD: standard deviáció (szórás); Cmax: megfigyelt maximális koncentráció; AUCss: a koncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban. * AUC0-24h az ELX és a TEZ esetében és AUC0-12h az IVA esetében Felszívódás Az ELX abszolút biohasznosulása étkezés utáni oralis alkalmazást követően körülbelül 80%. Az ELX felszívódása során körülbelül 6 óra medián időtartam (tartomány: 4-12 óra) elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tmax), míg a TEZ körülbelül 3 óra medián időtartam (2-4 óra) elteltével, az IVA pedig 4 óra medián időtartam (3-6 óra) elteltével. Az ELX expozíció (AUC) közepes zsírtartalmú étellel bevéve 1,9-2,5-szeresére emelkedik az éhgyomorra történt bevétellel összehasonlítva. Az IVA-expozíció zsírtartalmú étellel bevéve körülbelül 2,5-4,0-szeresére emelkedik éhgyomorra történt bevétellel összehasonlítva, míg a TEZ expozíciójára a táplálék nincs hatással (lásd 4.2 pont).

Mivel az ELX-expozíciók körülbelül 20%-kal alacsonyabbak voltak az IVA/TEZ/ELX granulátum alkalmazása után a referencia IVA/TEZ/ELX tablettához képest, a gyógyszerformák nem tekinthetők felcserélhetőnek. Eloszlás Az ELX > 99%-a plazmafehérjékhez kötött, míg a TEZ körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, mindkét esetben főként albuminhoz. Az IVA körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként albuminhoz, ezen kívül alfa-1-savas glikoproteinhez és humán gamma-globulinhoz. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX orális alkalmazását követően az átlagos (±SD) látszólagos eloszlási térfogat az ELX esetében 53,7 l (17,7), a TEZ esetében 82,0 l (22,3), az IVA esetében pedig 293 l (89,8) volt. Sem az ELX, sem a TEZ, sem az IVA nem mutat eloszlási preferenciát a humán vörösvértestekbe. Biotranszformáció 14 Az ELX emberben nagy mértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. 200 mg C-ELX egyszeri dózisának egészséges férfi alanyoknál történő oralis alkalmazását követően az egyetlen fő keringő metabolit az M23-ELX volt. Az M23-ELX hatékonysága hasonló az ELX-éhoz, és farmakológiailag aktív vegyületnek tekinthető. A TEZ emberben nagy mértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. Egészséges férfi 14 vizsgálati alanyoknál C-TEZ 100 mg-os egyszeri dózisának szájon át történt alkalmazása után emberben az M1-TEZ, M2-TEZ és M5-TEZ volt a TEZ három fő keringő metabolitja. Az M1-TEZ hatékonysága a TEZ-éhoz hasonló, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M2-TEZ farmakológiailag sokkal kevésbé aktív, mint a TEZ vagy az M1-TEZ, az M5-TEZ pedig nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. Egy másik keringő minor metabolit, az M3-TEZ, a TEZ közvetlen glükuronidációja útján képződik. Az IVA szintén nagymértékben metabolizálódik emberben. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az IVA-t elsősorban a CYP3A4/5 metabolizálja. Emberben az IVA két fő metabolitja az M1-IVA és az M6-IVA. Az M1-IVA az IVA potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6-IVA nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. A CYP3A4*22 heterozigóta genotípus hatása a TEZ-, IVA- és ELX-expozícióra megegyezik egy gyenge CYP3A4-inhibitor együttadásának hatásával, vagyis klinikailag nem releváns. A TEZ, az IVA vagy az ELX dózisának módosítása nem szükséges. CYP3A4*22 homozigóta genotípusú betegeknél a hatás várhatóan erősebb, ugyanakkor ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok. Elimináció Többszöri dózis étkezés utáni állapotban történt alkalmazását követően az átlagos (±SD) látszólagos clearance-érték egyensúlyi állapotban az ELX esetében 1,18 (0,29) l/h, a TEZ esetében 0,79 (0,10) l/h, míg az IVA esetében 10,2 (3,13) l/h volt. A fix dózisú IVA/TEZ/ELX kombinációs tabletta alkalmazása után az átlagos (SD) terminális felezési idő körülbelül 24,7 (4,87) óra volt az ELX, 60,3 (15,7) óra volt a TEZ és 13,1 (2,98) óra az IVA esetében. Az átlagos (SD) hatásos felezési idő a fix dózisú IVA/TEZ/ELX kombinációs tabletta alkalmazása után 11,9 (3,79) óra volt. 14 C-ELX önmagában történő orális alkalmazása után az ELX nagyrészt (87,3%) a széklettel ürült, főként metabolitok formájában. 14 C-TEZ önmagában történő orális beadását követően a dózis túlnyomórészt (72%) a széklettel ürült (változatlan formában vagy M2-TEZ formájában), és körülbelül 14%-át lehetett visszanyerni a vizeletből (főként M2-TEZ formájában), így a dózis beadása utáni 26. napig az átlagosan visszanyert összmennyiség 86% volt.

14 C-IVA önmagában történő orális alkalmazása után az IVA nagyrészt (87,8%) a széklettel ürült, metabolikus átalakulást követően. Az ELX, a TEZ és az IVA esetében a változatlan gyógyszervegyület vizelettel történő ürülése elhanyagolható. Májkárosodás Az önmagában vagy TEZ-ral, illetve IVA-ral kombinációban alkalmazott ELX-t súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh „C” stádium, 10-15 pontszám) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. ELX, TEZ és IVA 10 napon keresztül adott többszöri dózisát követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh „B” stádium, 7-9 pontszám) szenvedő betegeknél az ELX AUC-értéke körülbelül 25%-kal, Cmax értéke körülbelül 12%-kal volt magasabb, az M23-ELX esetében az AUC 73%-kal, a Cmax 70%-kal volt magasabb, a TEZ esetében az AUC 20%-kal volt magasabb, viszont a Cmax értéke hasonló volt, az M1-TEZ esetében az AUC 22%-kal, a Cmax 20%-kal volt alacsonyabb, az IVA esetében pedig az AUC 1,5-szeresére emelkedett, a Cmax pedig 10%-kal volt magasabb az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest. A közepesen súlyos fokú májkárosodás (az ELX és M23-ELX metabolitjának összesített értékei alapján meghatározott) teljes expozícióra gyakorolt hatása az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest 36%-kal magasabb AUC-értékben és 24%-kal magasabb Cmax-értékben nyilvánult meg (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Tezakaftor és ivakaftor TEZ és IVA ismételt dózisainak 10 napos alkalmazását követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél a TEZ AUC-értékében körülbelül 36%-os, Cmax-értékében pedig 10%-os növekedést, míg az IVA AUC-értékében 1,5-szeres növekedést, de hasonló Cmax értéket tapasztaltak az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges egyének értékeihez képest. Ivakaftor Egy önmagában alkalmazott IVA-t értékelő vizsgálatban a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál az IVA Cmax értéke hasonló volt, de az IVA AUC0-∞ körülbelül 2,0-szer magasabb volt az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest. Vesekárosodás Az önmagában vagy TEZ-ral, illetve IVA-ral kombinációban alkalmazott ELX-t súlyos fokú vesekárosodásban [eGFR (becsült glomeruláris filtrációs ráta) 30 ml/min alatt] szenvedő betegeknél, illetve végstádiumú vesebetegeknél nem vizsgálták. Az ELX, TEZ és IVA humán farmakokinetikai vizsgálataiban az ELX, TEZ és IVA eliminációja a vizeletben minimális volt (az összes radioaktivitásnak csak 0,23%-a, 13,7%-a [0,79% a gyógyszer változatlan formájában], illetve 6,6%-a). Populációs farmakokinetikai (PK) elemzés alapján az ELX-expozíció hasonló volt az enyhe fokú vesekárosodásban (n=75, eGFR 60-90 ml/min) szenvedő betegeknél és normál veseműködés (n=341, eGFR legalább 90 ml/min) esetén. Egy 817, a II. vagy III. fázisú vizsgálatokban csak TEZ-ral vagy IVA-ral kombinált TEZ-ral kezelt beteg részvételével végzett populációs PK-elemzés kimutatta, hogy az enyhe fokú vesekárosodás (n=172, eGFR 60-90 ml/min) és a közepesen súlyos fokú vesekárosodás (n=8, eGFR 30-60 ml/min) nem befolyásolta szignifikáns mértékben a TEZ clearance-ét (lásd 4.2 és 4.4 pont). Nem Az ELX (244 férfi 174 nővel összehasonlítva), a TEZ és az IVA farmakokinetikai paraméterei férfiaknál és nőknél hasonlóak.

Rassz Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n=373) és a nem fehér bőrű (n=45) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az ELX expozíciójára. A nem fehér bőrű betegek közül 30 beteg volt fekete bőrű vagy afroamerikai, 1 beteg etnikai háttere összetett volt, és 14 beteg egyéb etnikai hátterű (nem ázsiai) volt. Nagyon korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a fehér bőrű (n=652) és a nem fehér bőrű (n=8) betegeknél a TEZ-expozíció hasonló. A nem fehér bőrű betegek közül 5 beteg volt fekete bőrű vagy afroamerikai, 3 pedig bennszülött Hawaii-i vagy más csendes-óceáni szigeteki. Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n=379) és a nem fehér bőrű (n=29) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az IVA farmakokinetikájára. A nem fehér bőrű betegek közül 27 volt afroamerikai és 2 ázsiai. Idősek Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb betegeket annak megállapítására, hogy ezeknél a betegeknél eltérő-e a válaszreakció, mint a fiatalabb felnőtteknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A III. fázisú vizsgálatokban megfigyelt, populációs PK-elemzéssel meghatározott ELX, TEZ és IVA expozíciók a 14. táblázatban szerepelnek korcsoportok szerint. A 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú betegek ELX, TEZ és IVA expozíciói a 18 éves és idősebb betegeknél megfigyelt tartományba esnek.

14. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt átlagos (SD) ELX, M23-ELX, TEZ, M1-

TEZ- és IVA expozíció korcsoportonként

Életkor-/ ELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA

testtömeg- Dózis AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h, ss AUC0-12h,ss

csoport (µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml)

60 mg IVA reggel egyszer/ 2-< 6 éves, 40 mg TEZ 10 kg - < 14 kg- naponta egyszer/ 128 (24,8) 56,5 (29,4) 87,3 (17,3) 194 (24,8) 11,9 (3,86) os betegek 80 mg ELX (n=16) naponta egyszer és 59,5 mg IVA este egyszer 75 mg IVA 12 óránként/50 mg 2-< 6 éves, TEZ naponta ≥ 14 kg-os 138 (47,0) 59,0 (32,7) 90,2 (27,9) 197 (43,2) 13,0 (6,11) egyszer/100 mg betegek (n=59) ELX naponta egyszer 75 mg IVA 12 óránként/50 mg 6-< 12 éves, TEZ naponta < 30 kg-os 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50) egyszer/100 mg betegek (n=36) ELX naponta egyszer

14. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt átlagos (SD) ELX, M23-ELX, TEZ, M1-

TEZ- és IVA expozíció korcsoportonként

Életkor-/ ELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA

testtömeg- Dózis AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h, ss AUC0-12h,ss

csoport (µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml)

150 mg IVA 12 óránként/ 6-< 12 éves, 100 mg TEZ ≥ 30 kg-os 195 (59,4) 104 (52,0) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97) naponta egyszer/ betegek (n=0) 200 mg ELX naponta egyszer Serdülőkorú 150 mg IVA betegek 12 óránként/100 m (12-< 18 év) g TEZ naponta 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35) (n=72) egyszer/ 200 mg ELX naponta egyszer

Felnőtt betegek	150 mg IVA
(18 év felett)	12 óránként/
(n=179)	100 mg TEZ

168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17) naponta egyszer/ 200 mg ELX naponta egyszer SD: standard deviáció (szórás); AUCss: a koncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Elexakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogén potenciált értékelő – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Termékenység és vemhesség A termékenységgel kapcsolatosan észlelt eltérések esetében hím patkányoknál az a koncentráció, amely mellett nem figyeltek meg ártalmas hatásokat (no observed adverse effect level, NOAEL) 55 mg/ttkg/nap volt (az ELX és metabolitjának összesített AUC-értékei alapján az ajánlott maximális humán dózis (MHRD) kétszerese), nőstény patkányoknál pedig 25 mg/ttkg/nap (az ELX és metabolitjának összesített AUC-értékei alapján az MHRD négyszerese). Patkányoknál a még tolerált maximális dózist (maximum tolerated dose, MTD) meghaladó dózisok esetén a herecsatornák degenerációja és atrófiája összefüggésben volt az oligo-/aspermiával és a mellékherékben lévő sejttörmelékkel. Kutyákkal végzett vizsgálatokban a napi 14 mg/ttkg ELX-t (az ELX és metabolitja összesített AUC-értékei alapján az MRHD 15-szörösét) kapó hímeknél a herecsatornák minimális vagy kismértékű kétoldali degenerációja/atrófiája alakult ki, ami a felépülési szakasz alatt nem szűnt meg, de nem voltak következményei. Ezeknek az eredményeknek a humán relevanciája nem ismert. Az ELX patkányoknál 40 mg/ttkg/nap dózisban, nyulaknál 125 mg/ttkg/nap dózisban nem volt teratogén (az MHRD kb. kilencszerese, illetve négyszerese az ELX és metabolitjának összesített AUC-értékei alapján [patkányoknál] és az ELX AUC-értéke alapján [nyulaknál]). A fejlődéssel kapcsolatos eredmények a ≥ 25 mg/ttkg/nap dózis mellett észlelt alacsonyabb átlagos magzati súlyra korlátozódtak. Az ELX placentalis transzferjét vemhes patkányoknál megfigyelték.

Tezakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Vemhes patkányoknál a TEZ placentán történő átjutását figyelték meg. A 7-35. posztnatális napon expozíciónak kitett patkányokkal végzett juvenilis toxicitási vizsgálatok során mortalitást és moribund állapotot észleltek, még alacsony dózisok mellett is. Az elváltozások dózisfüggőek voltak, és általában súlyosabbnak bizonyultak, ha a tezakaftor adagolását a posztnatális időszak korábbi szakaszában kezdték meg. A 21-49. posztnatális napon történt expozíció patkányoknál nem okozott toxicitást a legmagasabb dózis mellett, amely körülbelül kétszerese volt a tervezett humán expozíciónak. A tezakaftor és metabolitja, az M1-TEZ, a P-glikoprotein szubsztrátja. Fiatalabb patkányoknál a P-glikoprotein aktivitásának alacsonyabb szintje az agyban a tezakaftor és az M1-TEZ magasabb agyi szintjét eredményezte. Ezek az eredmények valószínűleg nem relevánsak a javallatban szereplő 2 éves és idősebb gyermekek esetében, akiknél a P-glikoprotein expressziós szintek megegyeznek a felnőtteknél megfigyelt szintekkel. Ivakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Termékenység és vemhesség A termékenységgel kapcsolatosan észlelt eltérések esetében hím patkányoknál az a koncentráció, amely mellett nem figyeltek meg ártalmas hatásokat (no observed adverse effect level, NOAEL) 100 mg/ttkg/nap volt (az IVA és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján az MHRD ötszöröse), nőstény patkányoknál pedig 100 mg/ttkg/nap (az IVA és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján az MHRD háromszorosa). A pre- és posztnatális vizsgálatban az IVA csökkenést idézett elő a túlélésben, valamint a laktációs mutatókban, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozta. Az utódok életképessége és növekedése tekintetében a NOAEL MRHD-jának az IVA és metabolitjai esetében felnőtt emberben létrejövő szisztémás expozíció kb. háromszorosának megfelelő expozíciós szintet eredményez. Vemhes patkányoknál és nyulaknál az IVA placentán történő átjutását figyelték meg. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél a 7. posztnatális naptól a

posztnatális napig alkalmaztak olyan dózisokat, amelyek az IVA és metabolitjai szisztémás

expozíciója alapján az MRHD 0,21-szorosának megfelelő IVA expozíciós szinteket eredményeznek. Nem figyelték meg a jelenséget a 7. gesztációs naptól a 17 gesztációs napig IVA-ral kezelt anyaállatoktól származó patkánymagzatoknál, a 20. posztnatális napig tej fogyasztása útján IVA-expozíciót elszenvedő patkánykölykök esetében, 7 hetes patkányoknál, valamint IVA-ral kezelt 3,5-5 hónapos kutyakölyköknél. Ezen megfigyelések potenciális jelentősége az emberre nézve nem ismert (lásd 4.4 pont). Ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor A kombináció alkalmazásával végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok – melyek során ELX-t, TEZ-t és IVA-t adtak együtt az additív és/vagy szinergista toxicitás lehetőségének vizsgálata céljából – eredményei nem jeleztek váratlan toxicitást vagy kölcsönhatást. A hímek reprodukciójára gyakorolt szinergista toxicitás lehetőségét nem értékelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag hipromellóz (E464) hipromellóz-acetát-szukcinát nátrium-laurilszulfát (E487) kroszkarmellóz-nátrium (E468) mikrokristályos cellulóz (E460(i)) magnézium-sztearát (E470b) A tabletta filmbevonata hipromellóz (E464) hidroxipropil-cellulóz (E463) titán-dioxid (E171) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg filmtabletta 4 év Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg filmtabletta 4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC (poli(vinil-klorid) fóliára laminált PCTFE (poliklór-trifluor-etilén) fóliából készült buborékcsomagolás, buborékcsomagolás fedőfóliával lezárva. 56 db tablettából álló kiszerelés (4 db, egyenként 14 tablettát tartalmazó kártya formájú buborékcsomagolás).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1468/001 EU/1/20/1468/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. augusztus 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulátum tasakban Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulátum tasakban 60 mg ivakaftort (ivacaftor), 40 mg tezakaftort (tezacaftor) és 80 mg elexakaftort (elexacaftor) tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag 188,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tasakonként. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulátum tasakban 75 mg ivakaftort (ivacaftor), 50 mg tezakaftort (tezacaftor) és 100 mg elexakaftort (elexacaftor) tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag 235,7 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum tasakban (granulátum). Fehér-törtfehér, körülbelül 2 mm átmérőjű granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kaftrio granulátum ivakaftor tablettával együtt, kombinált kezelés formájában javallott olyan 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő gyermekek kezelésére, akik legalább egy, nem I. osztályú mutációt hordoznak a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) génen (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kaftrio-t kizárólag a CF kezelésében jártas egészségügyi szakemberek rendelhetik. Ha a beteg genotípusa nem ismert, pontos és validált genotipizálási módszert kell alkalmazni a legalább egy, klinikai és/vagy in vitro adatok alapján reszponzív CFTR mutáció jelenlétének igazolására (egy genotípus teszt segítségével) (lásd 5.1 pont). A Kaftrio csak CF-sal diagnosztizált betegeknél alkalmazható. A CF diagnózisát diagnosztikai irányelvek és klinikai megítélés alapján kell felállítani. Kevés olyan beteg van, aki az 5. táblázatban nem szereplő, Kaftrio-ra potenciálisan reszponzív mutációkat hordoz. Ezekben az esetekben a Kaftrio alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi

felügyelet alatt áll. Ez kizárja a két I. osztályú (null) mutációval (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) rendelkező betegeket, mivel ők várhatóan nem reagálnak a modulátor terápiára (lásd 4.4 pont). A transzaminázok [GPT(ALAT) és GOT(ASAT)] és az összbilirubin monitorozása minden betegnél javasolt a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd azt követően évente. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében májkárosodás vagy transzamináz-szint-emelkedés szerepel, megfontolandó a gyakoribb monitorozás (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekeknél az 1. táblázatban foglaltak szerint kell meghatározni a dózist.

1. táblázat: Adagolási ajánlások 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek számára

Életkor Testtömeg Reggeli dózis Esti dózis

Egy darab Egy darab 60 mg 59,5 mg-os ivakaftor/40 mg 10 kg – < 14 kg ivakaftor tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot granulátumot tartalmazó tasak tartalmazó tasak 2-< 6 év Egy darab Egy darab 75 mg 75 mg-os ivakaftor/50 mg ≥ 14 kg ivakaftor tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot granulátumot tartalmazó tasak tartalmazó tasak A reggeli és az esti dózist körülbelül 12 órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd: „Az alkalmazás módja”). Kihagyott dózis Ha a kihagyott reggeli vagy esti dózis esedékes bevételi időpontja óta 6 óra vagy kevesebb idő telt el, a beteg mihamarabb vegye be a kihagyott dózist, majd a szokásos rend szerint folytassa a gyógyszer szedését. Ha több mint 6 óra telt el:

a kihagyott reggeli dózis esedékes bevételi időpontja óta, a beteg vegye be mihamarabb a

kihagyott dózist, és ne vegye be az esti dózist. A következő beütemezett reggeli dózist a szokásos időpontban kell bevenni.

VAGY

a kihagyott esti dózis esedékes bevételi időpontja óta, a beteg ne vegye be a kihagyott dózist. A

2. táblázat: A közepesen erős és erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó

adagolási ajánlások

Életkor Testtömeg Erős CYP3A-

Közepesen erős CYP3A-inhibitorok

inhibitorok

Egy darab 60 mg 10 kg-< 14 Minden nap váltakozva: ivakaftor/40 mg 2-< 6 év kg tezakaftor/80 mg elexakaftor

2. táblázat: A közepesen erős és erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra vonatkozó

adagolási ajánlások

Életkor Testtömeg Erős CYP3A-

Közepesen erős CYP3A-inhibitorok

inhibitorok

Egy darab 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg granulátumot

elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak az első tartalmazó tasak napon hetente kétszer,

Egy darab 59,5 mg ivakaftor granulátumot körülbelül 3-4 nap

tartalmazó tasak a következő napon különbséggel. Nincs esti ivakaftor granulátum tasak. Nincs esti ivakaftor granulátum tasak. Egy darab 75 mg ivakaftor/50 mg Minden nap váltakozva: tezakaftor/100 mg elexakaftor

Egy darab 75 mg ivakaftor/50 mg

granulátumot tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak 2-< 6 év ≥ 14 kg tartalmazó tasak az első napon hetente kétszer,

Egy darab 75 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó

körülbelül 3-4 nap tasak a következő napon különbséggel. Nincs esti ivakaftor granulátum tasak. Nincs esti ivakaftor granulátum tasak. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A közepesen súlyos fokú (Child-Pugh „B” stádiumú) májkárosodásban szenvedő, 2 és betöltött

életév közötti életkorú betegek kezelése nem javasolt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban

szenvedő, 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél a Kaftrio alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha arra orvosi szempontból egyértelműen szükség van erre, és az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Ilyen esetben elővigyázatossággal kell alkalmazni, csökkentett dózisban (lásd a 3. táblázatot). Súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh „C” stádiumú) szenvedő betegeknél nem végeztek vizsgálatokat, de az expozíció várhatóan magasabb, mint közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak Kaftrio-kezelést. Enyhe fokú (Child-Pugh „A” stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az dózis módosítására (lásd 3. táblázat) (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

3. táblázat: Az alkalmazásra vonatkozó ajánlások májkárosodásban szenvedő, 2 és betöltött

6. életév közötti életkorú betegek esetében

Alkalmazása nem ajánlott. Közepesen

súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelését csak akkor szabad fontolóra venni, amennyiben az orvos egyértelműen szükségesnek tartja, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Nem 2-< 6 év 10 kg - Nincs alkalmazható < 14 kg dózismódosítás Alkalmazása esetén a Kaftrio-t elővigyázatossággal kell alkalmazni, az alábbiak szerinti csökkentett dózisban:

1-3. nap: egy darab 60 mg

ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak minden nap

4. nap: nincs dózis
5-6. nap: egy darab 60 mg

ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak minden nap

7. nap: nincs dózis

Ezt követően folytatni kell a fenti adagolási rendet. Az ivakaftor granulátum esti dózisát nem szabad bevenni.

Alkalmazása nem ajánlott. Közepesen

súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelését csak akkor szabad fontolóra venni, amennyiben az orvos egyértelműen szükségesnek tartja, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Nincs Nem 2-< 6 év ≥ 14 kg dózismódosítás alkalmazható Alkalmazása esetén a Kaftrio-t elővigyázatossággal kell alkalmazni, az alábbiak szerinti csökkentett dózisban:

1-3. nap: egy darab 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak minden nap

4. nap: nincs dózis
5-6. nap: egy darab 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor

3. táblázat: Az alkalmazásra vonatkozó ajánlások májkárosodásban szenvedő, 2 és betöltött

6. életév közötti életkorú betegek esetében

granulátumot tartalmazó tasak minden nap

7. nap: nincs dózis

Ezt követően folytatni kell a fenti adagolási rendet. Az ivakaftor granulátum esti dózisát nem szabad bevenni. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az ivakaftorral (IVA) kombinációban alkalmazott Kaftrio biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. Minden granulátumos tasak teljes tartalmát össze kell keverni egy teáskanál (5 ml), az életkornak megfelelő lágy étellel vagy folyadékkal, és a keverék teljes mennyiségét el kell fogyasztani. Az ételnek vagy folyadéknak szobahőmérsékletűnek vagy annál alacsonyabb hőmérsékletűnek kell lennie. Minden tasak egyszeri alkalmazásra szolgál. Összekeverés után a termék egy órán át stabilnak bizonyult, ezért ezen időszak alatt be kell venni. A lágy ételek vagy folyadékok néhány példája a pürésített gyümölcs vagy zöldség, a joghurt, a víz, a tej vagy a gyümölcslé. Zsírtartalmú ételt vagy kisétkezést kell elfogyasztani közvetlenül az adagolás előtt vagy után. A Kaftrio-t zsírtartalmú étellel kell bevenni. Ilyen ételek például a vajjal vagy különböző olajokkal készült ételek, vagy a tojást, sajtféléket, dióféléket, teljes tejet vagy húst tartalmazó ételek (lásd 5.2 pont). A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok a Kaftrio-kezelés alatt kerülendők (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

néha együtt jártak az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével. Minden betegnél javasolt a transzaminázszintek [GPT(ALAT) és GOT(ASAT)], valamint az összbilirubinszint meghatározása a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, azt követően pedig évente (lásd 4.2 pont). Minden olyan betegnél, akinél előfordult már májbetegség vagy a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a gyakoribb ellenőrzés. Ha a beteg májkárosodásra utaló klinikai tüneteket vagy jeleket mutat, szakítsa meg a kezelést, és haladéktalanul mérje meg a szérum transzaminázok és az összbilirubin szintjét. Az adagolást meg kell szakítani azoknál a betegeknél, akiknél a GPT(ALAT)- vagy a GOT(ASAT)-szint meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét vagy a GPT(ALAT)- vagy GOT(ASAT)-szint meghaladja az ULN háromszorosát, emellett az összbilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét. A kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni az értékek ellenőrzésére. Rendeződés után mérlegelje a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait. A kezelést a megszakítás után újrakezdő betegeket szorosan monitorozni kell. Eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél az IVA/TEZ/ELX és IVA kombinációt kellő körültekintéssel kell alkalmazni, és csak akkor, ha a várható előnyök meghaladják a kockázatokat (lásd 4.2., 4.8. és 5.2. pont). Májkárosodás A közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelése nem javasolt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az IVA/TEZ/ELX alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha arra orvosi szempontból egyértelműen szükség van, és az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Ilyen esetben elővigyázatossággal kell alkalmazni, csökkentett dózisban (lásd a

táblázatot).

Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak IVA/TEZ/ELX-kezelést (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Depresszió IVA/TEZ/ELX-ral kezelt betegeknél depresszióról (beleértve az öngyilkossági gondolatokat és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében pszichiátriai zavarok szerepeltek (lásd 4.8 pont). Néhány esetben dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása után a tünetek javulásáról számoltak be. A betegek (és a gondozók) figyelmét fel kell hívni arra, hogy a depressziós hangulatot, az öngyilkossági gondolatokat, a viselkedésben bekövetkező szokatlan változásokat, a szorongást vagy az insomniát monitorozni kell, és ha ilyen tünetek jelentkeznek, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Gyermekek és serdülők Kisgyermekeknél (2–5 évesek) az IVA/TEZ/ELX kezelés során viselkedésbeli változásokról számoltak be, amelyek általában a kezelés megkezdését követő első két hónapban jelentkeztek. Egyes esetekben a kezelés abbahagyása után a tünetek javulásáról számoltak be. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat, ezért ebben a betegcsoportban óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). Modulátor terápiára valószínűleg nem reagáló mutációk Azok a betegek, akiknek a genotípusa két CFTR-mutációból áll, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR-fehérjét (azaz két I. osztályú mutáció), várhatóan nem reagálnak a Kaftrio-kezelésre.

Az IVA/TEZ/ELX-et a TEZ/IVA- vagy IVA-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok Nem végeztek klinikai vizsgálatot az IVA/TEZ/ELX és a TEZ/IVA vagy IVA közvetlen összehasonlítására F508del variánsokat nem hordozó betegek körében. Szervtranszplantáción átesett betegek Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX alkalmazását nem vizsgálták olyan CF-os betegeknél, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért transzplantált betegeknél nem javasolt az alkalmazása. A gyakran alkalmazott immunszuppresszánsokkal előforduló kölcsönhatásokat illetően lásd 4.5 pont. Bőrkiütések A kiütéses események általában a kezelés első hónapjában fordulnak elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és ritka esetekben a bőrkiütés további tünetekkel, például lázzal vagy arcduzzanattal járt. Az esetek többségében az IVA/TEZ/ELX alkalmazását folytatták, és a bőrkiütés kezelés nélkül megszűnt. A gyermekeknél magasabb az előfordulási arány, mint a felnőtteknél. A bőrkiütések gyakorisága nőknél szintén nagyobb volt a férfiakhoz képest, különösen a hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél (lásd 4.8 pont). A bőrkiütések előfordulásánál nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés lép fel, meg kell fontolni az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütések megszűnése után megfontolandó, hogy az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók újrakezdése is megfontolható (lásd 4.8 pont). Idősek Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 éves és idősebb beteg ahhoz, hogy meg lehessen határozni, különbözik-e a terápiás válasz ezeknél a betegeknél a fiatalabb felnőttekhez képest. Az adagolási ajánlások az IVA-ral kombinációban alkalmazott tezakaftorral/ivakaftorral (TEZ/IVA) és IVA monoterápiával végzett vizsgálatok farmakokinetikai profilján és ismeretein alapulnak (lásd 5.2 pont). Kölcsönhatások gyógyszerekkel CYP3A-induktorok CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazásakor az IVA-expozíció szignifikánsan csökkent, az ELX- és a TEZ-expozíció pedig várhatóan csökken, ami potenciálisan az IVA/TEZ/ELX és az IVA csökkent hatásosságát eredményezheti. Ezért az együttes alkalmazás erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont). CYP3A-inhibitorok Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazásuk esetén az ELX, a TEZ és az IVA expozíciója növekedett. Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazásuk esetén az IVA/TEZ/ELX és az IVA dózisát módosítani kell (lásd a 4.5 pontot és a 2. táblázatot a 4.2 pontban). Szürkehályog A látást nem befolyásoló, nem veleszületett lencsehomály eseteiről számoltak be IVA-t tartalmazó kezelést kapó gyermekeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők voltak jelen (például kortikoszteroidok alkalmazása, sugárexpozíció), az IVA-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelést megkezdő gyermekgyógyászati betegeknél javasolt a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálatot, majd azt követően szemészeti kontrollvizsgálatokat végezni (lásd 5.3 pont).

Ismert hatású segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

rifampicin, rifabutin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű (Hypericum

ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol és vorikonazol;
telitromicin és klaritromicin.

flukonazol;
eritromicin.

klinikailag releváns hatása az ELX expozíciójára. Ezért az IVA/TEZ/ELX és a ciprofloxacin egyidejű alkalmazása során nincs szükség dózismódosításra. A transzporterekkel való kölcsönhatások lehetősége In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az ELX a P-gp efflux transzporter és az emlőrákrezisztenciafehérje (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP) szubsztrátja, de nem szubsztrátja az OATP1B1 és OATP1B3 transzportereknek. Az ELX magas intrinszik permeabilitása és változatlan formában való kiürülésének kis valószínűsége miatt a P-gp- és BCRP-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan nem befolyásolja jelentős mértékben az ELX-expozíciót. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a TEZ az OATP1B1 uptake transzporter, valamint a P-gp és a BCRP efflux transzporterek szubsztrátja. A TEZ az OATP1B3 transzporternek nem szubsztrátja. Nagymértékű intrinszik permeabilitása és a változatlan formában történő kiválasztódás kis valószínűsége miatt OATP1B1-, P-gp- vagy BCRP-inhibitorok egyidejű alkalmazása várhatóan nem befolyásolja a TEZ-expozíciót. Ugyanakkor az M2-TEZ (egy TEZ metabolit) esetében a P-gp-inhibitorok fokozhatják az expozíciót. Ezért P-gp-inhibitorok (pl. ciklosporin) IVA/TEZ/ELX kombinációval együtt történő alkalmazásakor óvatosság szükséges. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az IVA nem szubsztrátja az OATP1B1-, OATP1B3-, illetve P-gp-transzportereknek. Az IVA és metabolitjai in vitro a BCRP szubsztrátjai. Nagyfokú intrinszik permeabilitása és a változatlan formában való kiválasztódás kis valószínűsége miatt BCRP-inhibitorok együttadása várhatóan nem befolyásolja az IVA- és az M1-IVA-expozíciót, míg az M6-IVA-expozíciók potenciális változásainak várhatóan nincs klinikai jelentőségük. Az ELX, a TEZ és/vagy az IVA által befolyásolt gyógyszerek CYP2C9-szubsztrátok Az IVA gátolhatja a CYP2C9-et, ezért az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX warfarinnal együtt történő alkalmazása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) értékének ellenőrzése javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek óvatosan alkalmazandók. A transzporterekkel való kölcsönhatások lehetősége A digoxin – egy szenzitív P-gp-szubsztrát – és IVA vagy TEZ/IVA együttes alkalmazásakor a digoxin AUC-értéke 1,3-szeresére emelkedett, ami összhangban van a P-gp IVA általi gyenge gátlásával. Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal és takrolimusszal történő egyidejű alkalmazás esetén óvatosság és a beteg megfelelő ellenőrzése szükséges. Az ELX és az M23-ELX in vitro gátolja az OATP1B1 és az OATP1B3 általi felvételt. A TEZ/IVA 1,2-szeresére növelte az OATP1B1-szubsztrát pitavasztatin AUC-értékét. az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel való egyidejű alkalmazás esetén növekedhet azoknak a hatóanyagoknak az expozíciója, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai, mint például a sztatinok, a gliburid, a nateglinid és a repaglinid. OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazva elővigyázatossággal kell eljárni, és a beteget megfelelően monitorozni kell. A bilirubin egy OATP1B1- és OATP1B3-szubsztrát. A 445-102. sz. vizsgálatban az átlagos összbilirubinszint kismértékű emelkedését (kiindulástól legfeljebb 4,0 µmol/l) figyelték meg. Ez az eredmény összhangban van az OATP1B1 és OATP1B3 bilirubin-transzporterek ELX és M23-ELX általi in vitro gátlásával. Az ELX és az IVA a BCRP inhibitorai. Az IVA/TEZ/ELX és az IVA egyidejű alkalmazása növelheti a BCRP-szubsztrát hatóanyagok, mint például a rozuvasztatin expozícióját. BCRP-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazás esetén megfelelő monitorozás szükséges.

Hormonális fogamzásgátlók Egy etinil-ösztradiol/levonorgesztrel tartalmú orális fogamzásgátlóval együtt alkalmazva vizsgálták az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítményt, és ennek során nem figyeltek meg a hormonális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt klinikailag releváns hatást. Az IVA/TEZ/ELX és az IVA várhatóan nem befolyásolja a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat mutatja be az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX, az IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA és az IVA-monoterápia esetén megfigyelt mellékhatásokat. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri osztályok és gyakoriság szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - <1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat: Mellékhatások

MedDRA szervrendszeri osztály Mellékhatások Gyakoriság

* Fertőző betegségek és felső légúti fertőzés , nasopharyngitis nagyon gyakori

parazitafertőzések * *

rhinitis , influenza gyakori

Immunrendszeri betegségek és

túlérzékenység nem ismert

tünetek

Anyagcsere- és táplálkozási *

hypoglykaemia gyakori

betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek depresszió, viselkedésbeli változások nem ismert

Idegrendszeri betegségek és *

* fejfájás , szédülés nagyon gyakori

tünetek

fülfájás, diszkomfortérzés a fülben, A fül és az egyensúly érzékelő tinnitus, hyperaemiás dobhártya, gyakori

szerv betegségei és tünetei vestibularis zavar

pangó váladék a fülben nem gyakori * oropharyngealis fájdalom, orrdugulás nagyon gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és *

rhinorrhoea , pangó váladék a

mediastinalis betegségek és

sinusokban, belövellt garat, kóros gyakori

tünetek *

légzés * sípoló légzés nem gyakori

hasmenés , hasi fájdalom nagyon gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és *

hányinger, gyomortáji fájdalom , tünetek * gyakori flatulencia emelkedett transzamináz-szintek nagyon gyakori glutamát-piruvát-transzamináz-szint

nagyon gyakori

emelkedése

Máj- és epebetegségek, illetve

glutamát-oxálacetát-transzamináztünetek * nagyon gyakori szint emelkedése † májkárosodás , az összbilirubinszint nem ismert † megemelkedése *

A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés nagyon gyakori

betegségei és tünetei acne , pruritus gyakori csomó az emlőben gyakori

A nemi szervekkel és az

emlőgyulladás, gynaecomastia, az

emlőkkel kapcsolatos

emlőbimbó rendellenessége, az nem gyakori

betegségek és tünetek

emlőbimbó fájdalma

baktériumok jelenléte a köpetben,

Laboratóriumi és egyéb

emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a nagyon gyakori

vizsgálatok eredményei *

vérben

4. táblázat: Mellékhatások

MedDRA szervrendszeri osztály Mellékhatások Gyakoriság

* emelkedett vérnyomás nem gyakori * Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások. †A májkárosodást [a GPT(ALAT) és GOT(ASAT), valamint az összbilirubinszint megemelkedése] az IVA/TEZ/ELX kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentették. A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az alábbi vizsgálatokból származó biztonságossági adatok összhangban voltak az 445-102. sz. vizsgálatban megfigyelt biztonságossági adatokkal:

Egy 4 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat 107, 12 éves és idősebb beteg

részvételével (445-103 sz. vizsgálat).

Egy 192 hetes, nyílt biztonságossági és hatásossági vizsgálat (445-105. sz. vizsgálat) a 445-102.

és a 445-103. sz. vizsgálatokból gyógyszerváltással („rollover”) átvett 506 beteg részvételével.

Egy 8 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, amelyet 258, 12 éves és

idősebb beteg bevonásával végeztek (445-104. sz. vizsgálat).

Egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat (445-106. sz. vizsgálat), amelyet 66, 6 évesnél

idősebb, de 12 évesnél fiatalabb beteggel végeztek.

Egy 24 hetes, randomizált, placebokontrollos vizsgálat (445-116. sz. vizsgálat), amelyet 121,

6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb beteggel végeztek.

Egy 192 hetes, kétrészes (A-rész és B-rész), nyílt elrendezésű biztonságossági és hatásossági

vizsgálat (445-107. sz. vizsgálat), amelyet 64, olyan 6 éves és idősebb beteg bevonásával végeztek, akik a 445-106. sz. vizsgálatból léptek át.

Egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat (445-111. sz. vizsgálat), amelyet 75, 2 évesnél

idősebb, de 6 évesnél fiatalabb beteggel végeztek.

Egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (445-124. sz. vizsgálat),

amelyet 307, 6 éves és idősebb beteggel végeztek. Kiválasztott mellékhatások ismertetése A transzaminázszintek emelkedése A 445-102. sz. vizsgálatban a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzamináz [GPT(ALAT) vagy GOT(ASAT)] szintek incidenciája 1,5%, 2,5% és 7,9% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 1,0%, 1,5% és 5,5% volt a placeboval kezelt betegeknél. A transzamináz-szint emelkedéssel járó mellékhatások incidenciája 10,9% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 4,0% volt a placebóval kezelt betegeknél. A nyílt elrendezésű vizsgálatok során néhány beteg abbahagyta a kezelést a megemelkedett transzamináz-szintek miatt. A kezelés emelkedett transzamináz szintek miatti leállításának eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont). Bőrkiütések A 12 év feletti betegekkel végzett vizsgálatokban a bőrkiütések (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) incidenciája 10,9% volt (445-102. sz. vizsgálat) az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 6,5% volt a placebóval kezelt betegeknél. A gyermekek esetében magasabb volt az incidenciák aránya (további részletekért lásd a Gyermekek és serdülők pontot). A betegek neme szerint a bőrkiütések incidenciája férfiaknál 5,8%, nőknél 16,3% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél, illetve férfiaknál 4,8%, nőknél pedig 8,3% volt a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél a bőrkiütések incidenciája 20,5% volt azoknál a nőknél, akik hormonális fogamzásgátlót szedtek, és 13,6% azoknál a nőknél, akik nem szedtek hormonális fogamzásgátlót (lásd 4.4 pont).

Összességében a kiütéses események jellemzően a kezelés első hónapjában fordulnak elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt, és ritka esetekben a bőrkiütés további tünetekkel, például lázzal vagy arcduzzanattal járt. Az esetek többségében az IVA/TEZ/ELX alkalmazását folytatták, és a bőrkiütés kezelés nélkül megszűnt. Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint A 445-102. sz. vizsgálatban a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét meghaladó maximális kreatinin-foszfokináz-szint incidenciája 10,4% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és 5,0% volt a placebóval kezelt betegeknél. A megfigyelt kreatin-foszfokináz-szint emelkedések általában átmenetiek és tünetmentesek voltak, és sok esetben testgyakorlás után jelentkeztek. Emelkedett vérnyomás A 445-102. sz. vizsgálatban a szisztolés és diasztolés vérnyomás kiindulástól mért maximális emelkedése 3,5 Hgmm, illetve 1,9 Hgmm volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél (kiindulás: szisztolés vérnyomás 113 Hgmm, diasztolés vérnyomás 69 Hgmm) és 0,9 Hgmm, illetve 0,5 Hgmm a placebóval kezelt betegeknél (kiindulás: szisztolés vérnyomás 114 Hgmm, diasztolés vérnyomás 70 Hgmm). A legalább két alkalommal mért 140 Hgmm feletti szisztolés vérnyomású vagy 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomású betegek aránya sorrendben 5,0% és 3,0% volt az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél és sorrendben 3,5% és 3,5% volt a placebóval kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX biztonságossági adatait a 445-102., 445-103., 445-104., 445-106., 445.111. és 445-124. sz. vizsgálatban 272, 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú betegnél értékelték. A gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél tapasztalt biztonságossági profil alapvetően megegyezik. A 445-106. sz. vizsgálat során az ULN nyolcszorosát, ötszörösét, illetve háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek [GPT(ALAT) vagy GOT(ASAT)] incidenciája rendre 0%, 1,5% és 10,6% volt 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegek körében. Egyetlen IVA/TEZ/ELX-kombinációval kezelt betegnél sem fordult elő az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel együtt járó, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés vagy a kezelés transzaminászszint-emelkedés miatti leállítása (lásd 4.4 pont). A 445-111. sz. vizsgálat során a 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek körében a maximális transzamináz [GPT(ALAT) vagy GOT(ASAT)] incidenciája > 8, > 5 és > 3 x ULN 1,3%, 2,7% és 8,0% volt. Egyetlen IVA/TEZ/ELX-szel kezelt betegnél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosánál nagyobb transzamináz-emelkedés, amely a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel járt együtt, vagy a kezelés transzamináz-emelkedés miatti megszakítása (lásd 4.4 pont). Bőrkiütés Míg a 12 évesnél idősebb betegekkel végzett vizsgálatok 10,9%-os incidenciát mutattak (445-102. sz. vizsgálat), addig a 6 és 11 év közötti betegek körében az incidencia 24,2% volt (445-106. sz. vizsgálat). A 445-111. sz. vizsgálatban a 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek közül 15 alanynál (20,0%) fordult elő legalább egy alkalommal bőrkiütés, akik közül 4 alany (9,8%) volt lány és 11 (32,4%) volt fiú. Lencsehomály Egy betegnél fordult elő mellékhatásként lencsehomály. Viselkedésbeli változások Viselkedésbeli változásokról a legtöbb esetben 2–5 éves kisgyermekeknél számoltak be.

Egyéb különleges betegcsoportok A bőrkiütések esetében észlelt nembeli eltérések kivételével az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a betegek összes alcsoportjában, beleértve az életkor, a várt érték százalékában kifejezett kiindulási egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat (ppFEV1) és a földrajzi régiók szerinti elemzést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX32 Hatásmechanizmus Az ELX és a TEZ CFTR korrektorok, amelyek a CFTR-fehérje különböző pontjaihoz kötődnek és az egyes molekulákhoz hasonlítva additív hatással elősegítik a CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét. Az IVA potenciálja a sejtfelszíni CFTR-fehérje csatornanyitási (vagyis kapuzási) valószínűségét. Az ELX, a TEZ és az IVA kombinált hatására növekszik a sejtfelszíni CFTR mennyisége és fokozódik annak működése, ami a CFTR által mediált kloridtranszport alapján mérve a CFTR-aktivitás növekedését eredményezi. CFTR kloridtranszport assay mutáns CFTR-t expresszáló Fischer patkány pajzsmirigy (FRT) sejtekben A mutáns CFTR fehérje IVA/TEZ/ELX-re adott kloridtranszport válaszát Ussing kamrát alkalmazó elektrofiziológiai vizsgálatokban határozták meg, egyedi CFTR mutációkkal transzfektált FRT sejtvonalak paneljének felhasználásával. Az IVA/TEZ/ELX növelte a kloridtranszportot azokban az FRT sejtekben, amelyek bizonyos CFTR mutációkat expresszáltak. Az in vitro CFTR-kloridtranszport válaszküszöböt a kiindulási értékhez képest legalább 10%-os nettó növekedésként határozták meg, mert előrejelzi vagy ésszerűen várható, hogy előrejelzi a klinikai választ. Az egyes mutációk esetében a CFTR által közvetített kloridtranszport kiindulási értékhez viszonyított nettó változásának nagysága in vitro nem korrelál a klinikai válasz nagyságával. CF-ban egy IVA/TEZ/ELX-re reagáló CFTR mutáció jelenléte az FRT-sejteken végzett vizsgálatokból származó in vitro adatok alapján valószínűleg klinikai választ eredményez.

Az 5. táblázat a Kaftrio-kezelés javallatában szereplő CFTR-mutációkat sorolja fel. Az ebben a táblázatban felsorolt CFTR-mutációk előfordulása nem alkalmazható a cisztás fibrózis diagnózisa helyett, sem egyedüli meghatározóként gyógyszerfelírási célokra.

5. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján IVA/TEZ/ELX-re reszponzívként azonosított CFTR-

mutációk

293A→G E264V H939R N1088D S108F ‡ 314del9 E282D H939R;H949L N1195T S158N 546insCTA E292K H954P N1303I S182R * 548insTAC E384K H1054D N1303K S308P

711+3A→G E403D H1079P P5L S341P *

1140-1151dup	E474K	H1085P	P67L	S364P
1461insGAT	E527G	H1085R	P111L	S434P
1507_1515del9	E588V	H1375N	P140S	S492F
2055del9	E822K	H1375P	P205S	S519G
2183A→G	E831X	I86M	P439S	S531P

2789+5G→A	E1104K	I105N	P499A	S549I
2851A/G	E1104V	I125T	P574H	S549N
3007del6	E1126K	I148L	P750L	S549R*
3132T→G	E1221V	I148N	P798S	S557F
3141del9	E1228K	I175V	P988R	S589I
3143del9	E1409K	I331N	P1013H	S589N

*†

3272-26A→G	E1433K	I336K	P1013L	S624R
3331del6	F87L	I336L	P1021L	S686Y
3410T→C	F191V	I444S	P1021T	S737F
3523A→G	F200I	I497S	P1372T	S821G
3601A→C	F311del	I502T	Q30P	S898R
3761T→G	F311L	I506L	Q98P	S912L

‡ 3791C/T F312del I506V Q98R S912L;G1244V *† ‡ 3849+10kbC→T F433L I506V;D1168G Q151K S912T ‡ *† 3850G→A F508C;S1251 N I521S Q179K S945L * 3978G→C F508del I530N Q237E S955P ‡ A46D F508del;R1438W I556V Q237H S977F ‡ A62P F575Y I586V Q237P S977F;R1438W ‡

A107G	F587I	I601F	Q359K;T360K	S1045Y
A120T	F587L	I618N	Q359R	S1118F
A141D	F693L(TTG)	I618T	Q372H	S1159F
A155P	F932S	I980K	Q493L	S1159P
A234D	F1016S	I1023R	Q493R	S1188L
A234V	F1052V	I1139V	Q552P	S1251N
A238V	F1074L	I1203V	Q1012P	S1255P
A309D	F1078S	I1234L	Q1209P	T338I
A349V	F1099L	I1234V	Q1291H	T351I
A357T	F1107L	I1269N	Q1291R	T351S

*† ‡

A455E	G27E	I1366N	Q1313K	T351S;R851L
A455V	G27R	I1366T	Q1352H	T388M
A457T	G126D	K162E	R31L	T465I
A462P	G178E	K464E	R74Q	T501A

‡ A534E G178R K464N R74Q;R297Q T582S ‡ A554E G194R K522E R74Q;V201M;D1270N T908N A566D G194V K522Q R74W T990I ‡ * A872E G213E K951E R74W;D1270N T1036N ‡ ‡ A1006E G213E;R668C K1060T R74W;R1070W;D1270N T1057R ‡ A1025D G213V L15P R74W;S945L T1086A ‡ ‡ A1067P G226R L15P;L1253F R74W;V201M T1086I ‡ A1067T G239R L32P R74W;V201M;D1270N T1246I ‡ A1067V G253R L88S R74W;V201M;L997F T1299I ‡ A1081V G314E L102R;F1016S R75L T1299K ‡ A1087P G314R L137P R75Q;L1065P V11I ‡ A1319E G424S L159S R75Q;N1088D V93D ‡ A1374D G437D L165S R75Q;S549N V201M † A1466S G461R L167R R117C V232A

5. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján IVA/TEZ/ELX-re reszponzívként azonosított CFTR-

mutációk

*† ‡ C225R G461V L206W R117C;G576A;R668C V232D C491R G463V L210P R117G V317A * C590Y G480C L293P R117H V322M C866Y G480D L327P R117L V392G ‡

c.1367_1369dupTTG	G480S	L333F	R117L;L997F	V456A
D58H	G500D	L333H	R117P	V456F
D58V	G545R	L346P	R248K	V520I

‡ D110E G551A L441P R258G V562I;A1006E *

D110H	G551D	L453S	R297Q	V562L
D110N	G551R	L467F	R334L	V591A
D192G	G551S	L558F	R334Q	V603F

‡ D192N G576A;R668C L619S R334W V920L ‡ *

D373N	G576A;S1359Y	L633P	R347H	V920M
D426N	G622D	L636P	R347L	V1008D
D443Y	G622V	L927P	R347P	V1010D

‡ ‡ D443Y;G576A;R668C G628A L967F;L1096R R352Q V1153E D529G G628R L973F R352W V1240G *† D565G G85E L1011S R516S V1293G D567N G930E L1065R R553Q V1293I *†

D579G	G970D	L1077P	R555G	V1415F
D614G	G970S	L1227S	R600S	W202C
D651H	G970V	L1324P	R709Q	W361R
D651N	G1047D	L1335P	R751L	W496R
D806G	G1047R	L1388P	R792G	W1098C
D924N	G1061R	L1480P	R792Q	W1282G
D979A	G1069R	M150K	R810G	W1282R
D979V	G1123R	M150R	R851L	Y89C
D985H	G1173S	M152L	R933G	Y109H
D985Y	G1237V	M152V	R1048G	Y109N
D993A	G1244E	M265R	R1066C	Y122C
D993G	G1244R	M348K	R1066G	Y161C

*† D993Y G1247R M394L R1066H Y161D D1152A G1249E M469V R1070P Y161S *† D1152H G1249R M498I R1070Q Y301C *

D1270N	G1265V	M952I	R1070W	Y563N
D1270Y	G1298V	M952T	R1162Q	Y913S
D1312G	G1349D	M961L	R1239S	Y919C

‡ *†

D1377H	G149R;G576A;R668C	M1101K	R1283G	Y1014C
D1445N	H139L	M1137R	R1283M	Y1032C
E56K	H139R	M1137V	R1283S	Y1032N
E60K	H146R	M1210K	R1438W	Y1073C
E92K	H199Q	N186K	S13F	Y1092H
E116K	H199Y	N187K	S13P	Y1381H

E116Q	H609L	N396Y	S18I
E193K	H620P	N418S	S18N
E217G	H620Q	N900K	S50P

Vannak olyan CF-betegek, akik az 5. táblázatban nem szereplő, két ritka, nem F508del CFTR mutációt hordoznak. Feltéve, hogy nem hordoznak két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) (lásd 4.1 pont), lehetséges, hogy reagálni fognak a kezelésre. Ezekben az esetekben a Kaftrio alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll. A CF egyedi diagnózisának a diagnosztikai iránymutatásokon és a klinikai megítélésen kell alapulnia, mivel a fenotípusban jelentős variabilitás áll fenn az azonos genotípussal rendelkező betegek esetében. ⁎ Klinikai adatokkal alátámasztott mutációk. † Legalább betegtől származó való életbeli adatokkal alátámasztott mutációk. ‡ Komplex/összetett mutációk, ahol a CFTR gén egyetlen allélje többszörös mutációval rendelkezik, ezek a másik allélen lévő mutációk jelenlététől függetlenül léteznek. A nem jelölt mutációk az FRT-teszt alapján szerepelnek, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez.

Farmakodinámiás hatások A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások A 445-102. sz. vizsgálatban (egy allélon F508del mutációval rendelkező és a második allélon egy, a CFTR-fehérje termelésének hiányát vagy kloridtranszportra alkalmatlan, és egyéb CFTR modulátorokra [IVA és TEZ/IVA] in vitro nem reszponzív CFTR-fehérjét jelző mutációval rendelkező betegek) a verejték kloridszintjének csökkenését figyelték meg a kiindulástól számított 4. héten, ami a 24 hetes kezelési szakasz alatt fennmaradt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX- és a placebo-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -41,8 mmol/l volt (95%-os CI: -44,4; -39,3; p < 0,0001). A 445-103. sz. vizsgálatban (a F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegek) az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-, illetve az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 4. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében -45,1 mmol/l volt (95%-os CI: -50,1; -40,1; p < 0,0001). A 445-104. sz. vizsgálatban (az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy kapuzási defektust vagy reziduális CFTR aktivitást eredményező mutációt hordozó betegek) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás az IVA/TEZ/ELX kombinációt IVA-ral együtt alkalmazó csoport esetében -22,3 mmol/l volt (95%-os CI: -24,5; -20,2; p < 0,0001). Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés és a kontrollcsoport (IVA-csoport vagy IVA-ral együtt alkalmazott TEZ/IVA-csoport) közötti különbség -23,1 mmol/l (95%-os CI: -26,1; -20,1; p < 0,0001) volt. A 445-106. sz. vizsgálatban (6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek, akik az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől (n=62) a

hétig (n=60) bekövetkezett átlagos abszolút változás -60,9 mmol/l volt (95%-os CI: -63,7; -58,2)*.

A verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 12. hétig (n=59) bekövetkezett átlagos abszolút változás -58,6 mmol/l volt (95%-os CI: -61,1; -56,1).

Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes

utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19 járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány. A 445-116. sz. vizsgálatban (6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelés a verejték kloridszintjének csökkenését eredményezte placebóhoz képest a 24. hétig. Az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-csoportban a verejték kloridszintjében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében a legkisebb négyzetösszegek átlagával meghatározott, placebóhoz viszonyított kezelési különbség -51,2 mmol/l volt (95%-os CI: -55,3, -47,1; névleges p-érték < 0,0001). A 445-111. sz. vizsgálatban (2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegek, akik az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoznak) a verejték-klorid átlagos abszolút változása a kiinduláshoz képest a

hétig -57,9 mmol/l volt (95%-os CI: -61,3; -54,6).

A 445-124. sz. vizsgálatban (6 éves és idősebb, minősített nem F508del, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR mutációval rendelkező betegek [lásd a 6. táblázatot]) a verejték kloridszintjének placebóhoz viszonyított átlagos abszolút változása a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig -28,3 mmol/l volt (95%-os CI: -32,1; -24,5 mmol/l; p-érték < 0,0001).

Cardiovascularis hatások A QT intervallumra gyakorolt hatás Az ELX maximálisan ajánlott dózisának legfeljebb kétszeresénél, illetve a TEZ és az IVA maximálisan ajánlott dózisának legfeljebb háromszorosánál egészséges alanyoknál a QT/QTc intervallum nem nyúlt meg klinikailag releváns mértékben. Szívfrekvencia A 445-102. sz. vizsgálatban az IVA/TEZ/ELX kombinációval kezelt betegeknél a szívfrekvencia 3,7-5,8/perces átlagos csökkenését figyelték meg a kiindulástól (76/perc) számítva. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX hatásosságát CF-betegekben hét III. fázisú vizsgálatban igazolták. Az ezen vizsgálatokba bevont betegek az F508del mutáció homozigóta formáját, vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és a második allélen egy minimális funkciót (MF), kapuzási defektust vagy reziduális CFTR aktivitást eredményező mutációt hordoztak. A 445-124. sz. vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik rendelkeztek legalább egy minősített nem F508del, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációval (lásd 6. táblázat). A 445-102. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet olyan betegekkel végeztek, akik egy F508del mutációval rendelkeztek az egyik allélen, és MF mutációval a másik allélen. A vizsgálati részvételre való alkalmassághoz feltétel volt, hogy a betegnél vagy olyan I. osztályú mutációk álljanak fenn, amelyek várhatóan a CFTR fehérje termelésének hiányához vezetnek (köztük nonsense mutációk, kanonikus hasítási mutációk, valamint inszerciós/deléciós frameshift mutációk, kisméretűek (≤ 3 nukleotid), valamint nem kisméretűek (> 3 nukleotid) egyaránt), vagy olyan missense mutációk, amelyek kloridot nem transzportáló CFTR fehérjét eredményeznek, és in vitro nem reagálnak az IVA-ra és a TEZ/IVA kombinációra. A vizsgálatban értékelt leggyakoribb minimális funkciójú allélek a következők voltak: G542X, W1282X, R553X, valamint R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A, továbbá 1898+1G→A; 3659delC és 394delTT; CFTRdele2,3; és N1303K, I507del, G85E, R347P és R560T. Összesen 403, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 26,2 év) beteget randomizáltak és kezeltek placebóval vagy IVA-ral együtt adott IVA/TEZ/ELX kombinációval. A szűréskor a betegek ppFEV1 értéke 40-90% között volt. Az átlag ppFEV1 kiinduláskor 61,4% volt (tartomány: 32,3%, 97,1%). A 445-103. sz. vizsgálat egy 4 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt olyan betegek részvételével, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozták. A 4 hetes nyílt bevezető szakaszban összesen 107, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 28,4 év) beteg kapott TEZ/IVA-kezelést IVA-ral kombinációban, majd a betegeket randomizálták, és egy 4 hetes kettős vak kezelési szakaszban vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelést vagy IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA-kezelést kaptak. A szűréskor a betegek ppFEV1 értéke 40-90% között volt. Az átlag ppFEV1 kiinduláskor, a bevezető szakasz után 60,9% volt (tartomány: 35,0%, 89,0%). A 445-104. sz. vizsgálat egy 8 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt olyan betegek részvételével, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy kapuzási defektust (Gating) vagy reziduális CFTR aktivitást (RF) eredményező mutációt hordoztak. Összesen 258, 12 éves és idősebb (átlagéletkor: 37,7 év) beteg kapott vagy IVA-kezelést (F/Gating) vagy TEZ/IVA-kezelést IVA-ral együtt (F/RF) egy 4 hetes, nyílt elrendezésű, bevezető szakaszban és a F/R117H genotípusú betegek a bevezető szakaszban IVA-t kaptak. A betegeket ezt követően randomizálás alapján vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak, vagy maradtak a bevezető szakaszban alkalmazott CFTR-modulátor terápián. A betegek szűréskor meghatározott ppFEV1 értéke 40-90% volt. A vizsgálat kezdetén, a bevezető szakasz után az átlagos ppFEV1 67,6% volt (tartomány: 29,7%; 113,5%). A 445-106. sz. vizsgálat egy 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyben olyan betegeknél értékelték a hatásosságot és a biztonságosságot, akik az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak.

Összesen 66, 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú beteg (a kiindulási átlagéletkor 9,3 év) kapott testtömeg szerinti dózist. A vizsgálat megkezdésekor a 30 kg alatti testtömegű betegek két 37,5 mg IVA/25 mg TEZ/50 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 75 mg-os IVA tablettát este. A vizsgálat megkezdésekor 30 kg és afeletti testtömegű betegek két 75 mg IVA/50 mg TEZ/100 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 150 mg-os IVA tablettát este. A betegek szűréskor meghatározott ppFEV1-értéke ≥ 40%, testtömegük pedig 15 kg vagy afeletti volt. Az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 88.8% volt (tartomány: 39,0%; 127,1%)]. A 445-116. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegekkel (átlagéletkor a vizsgálat kezdetén: 9,2 év) végeztek, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak. Összesen 121 beteget randomizáltak placebo vagy IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX alkalmazására. Azok az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegek, akiknek a testtömege a vizsgálat kezdetén 30 kg alatt volt, két 37,5 mg IVA/25 mg TEZ/50 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 75 mg-os IVA tablettát este. Azok az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegek, akiknek a testtömege a vizsgálat kezdetén legalább 30 kg volt, két 75 mg IVA/50 mg TEZ/100 mg ELX tablettát kaptak reggel, és egy 150 mg-os IVA tablettát este. A szűréskor a betegek kiindulási ppFEV1-értéke ≥ 70% [átlagos kiindulási ppFEV1: 89,3% (tartomány: 44,6%, 121,8%)], LCI2.5 eredményük ≥ 7,5 [átlagos LCI2.5 a vizsgálat kezdetén: 10,01 (tartomány: 6,91, 18,36)], és testtömegük legalább 15 kg volt. A 445-111. sz. vizsgálat egy 24 hetes, nyílt vizsgálat volt, amelyet 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb betegekkel (átlagéletkor a vizsgálat kezdetén: 4,1 év) végeztek. Az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimális funkciót biztosító mutációt hordozó 75 beteget vontak be és kezeltek testtömeg szerinti adagolással. A kiinduláskor 10-14 kg közötti testtömegű betegek minden reggel egy dózis IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg-ot kaptak, este pedig egy dózis 59,5 mg IVA-t. A kiinduláskor 14 kg vagy afeletti testtömegű betegek 12 óránként 75 mg IVA-t/naponta egyszer 50 mg TEZ-t/naponta egyszer 100 mg ELX-t kaptak. A 445-124. sz. vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, placebokontrollos, kettős vak, parallell csoportos vizsgálat volt, amelyet 6 éves és idősebb betegekkel végeztek. Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatra, akik legalább egy minősített nem F508del, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTRmutációval (lásd a 6. táblázatot) rendelkeztek, és nem volt kizáró (egyéb IVA/TEZ/ELX-re reszponzív) mutációjuk.

6. táblázat: A vizsgálati részvételre alkalmas, IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR mutációk

A CFD-016 vizsgálat egy megfigyeléses, retrospektív vizsgálat volt, amely 6 éves és idősebb betegek valós klinikai kimeneteleit értékelte. A betegek rendelkeztek legalább egy IVA/TEZ/ELX-re reszponzív mutációval, és nem volt F508del mutációjuk. Összesen 422 beteget értékeltek, akik közül összesen 82 rendelkezett IVA/TEZ/ELX-re reszponzív, nem F508del mutációval. Az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 74,15% volt. A 445-102., a 445-103., a 445-104., a 445-106., 445-111. és 445-124. sz. vizsgálatokban részt vevő betegek folytatták addigi CF-terápiájukat, de abbahagyták a korábbi CFTR-modulátor kezeléseket, a vizsgálati készítményeket kivéve. A pulmonális státusz gyorsabb rosszabbodásával összefüggésbe hozható baktériumok – beleértve, de nem kizárólag a Burkholderia cenocepaciat, a Burkholderia dolosat vagy a Mycobacterium abscessust – által okozott tüdőfertőzésben szenvedő vagy a szűréskor rendellenes májfunkciójú [GPT(ALAT), GOT(ASAT), ALP, vagy GGT ≥ 3 × ULN vagy összbilirubin ≥ 2 × ULN] betegeket kizárták. A 445-111. sz. vizsgálatból a ≥2 × ULN ALT- vagy AST-szintű betegeket is kizárták. A 445-102. és a 445-103. sz. vizsgálat betegei átléphettek egy 192 hetes, nyílt, kiterjesztett vizsgálatba (445-105. sz. vizsgálat). A 445-104., 445-106., 445-116., 445-111. és 445-124. sz. vizsgálatokban részt vett betegek átkerülhettek külön nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatokba. 445-102. sz. vizsgálat A 445-102. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont a ppFEV1 kiindulástól a 24. hét végéig mért átlagos abszolút változása volt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés placebo-kezeléssel összehasonlítva a ppFEV1 szignifikáns, 14,3 százalékpontos javulását eredményezte (95%-os CI: 12,7; 15,8; p < 0,0001) (lásd 7. táblázat). A ppFEV1 átlagos javulását a

napon elvégzett első értékeléskor figyelték meg, ami a 24 hetes kezelési szakaszban végig

7. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-102. sz. vizsgálat)

IVA/TEZ/ELX

Placebo IVA-ral

Elemzés Statisztikai paraméter

n=203 kombinációban

n=200

Elsődleges

Kiindulási ppFEV1 Átlag (SD) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)

ppFEV1 abszolút Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 14,3 (12,7; 15,8) változása a kiindulástól p-érték NA p < 0,0001 a 24. hét végéig Csoporton belüli változás (SE) -0,4 (0,5) 13,9 (0,6) (százalékpont)

Fő másodlagos

ppFEV1 abszolút Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 13,7 (12,0; 15,3) változása a kiindulástól p-érték NA p < 0,0001 a 4. hét végéig Csoporton belüli változás (SE) -0,2 (0,6) 13,5 (0,6) (százalékpont)

7. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-102. sz. vizsgálat)

IVA/TEZ/ELX

Placebo IVA-ral

Elemzés Statisztikai paraméter

n=203 kombinációban

n=200

Az események száma 113 (0,98) 41 (0,37) A pulmonalis † (eseménygyakoriság évente ) exacerbációk száma a Incidencia arányszám hányados (rate NA 0,37 (0,25; 0,55) vizsgálat kezdetétől a ratio, RR (95%-os CI)

hét végéig*

p-érték NA p < 0,0001 Kiindulási verejték Átlag (SD) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9) kloridszint (mmol/l) A kiindulási értékhez Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA -41,8 (-44,4; -39,3) képest bekövetkezett p-érték NA p < 0,0001 abszolút verejték klorid Csoporton belüli változás (SE) -0,4 (0,9) -42,2 (0,9) változás a 24. héten értékelve (mmol/l) A kiindulási értékhez Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA -41,2 (-44,0; -38,5) képest bekövetkezett p-érték NA p < 0,0001 abszolút verejték klorid Csoporton belüli változás (SE) 0,1 (1,0) -41,2 (1,0) változás a 4. héten értékelve (mmol/l) Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri domén Átlag (SD) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9) pontszám (pont) CFQ-R légzőrendszeri Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 20,2 (17,5; 23,0) domén abszolút p-érték NA p < 0,0001 változása a kiindulástól Csoporton belüli változás (SE) -2,7 (1,0) 17,5 (1,0) a 24. hét végéig (pont) CFQ-R légzőrendszeri Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 20,1 (16,9; 23,2) domén abszolút p-érték NA p < 0,0001 változása a kiindulástól Csoporton belüli változás (SE) -1,9 (1,1) 18,1 (1,1) a 4. hét végéig (pont) Kiindulási BMI 21,31 2 Átlag (SD) 21,49 (3,07) (kg/m ) (3,14) A kiindulási értékhez Kezelések közötti különbség (95%-os CI) NA 1,04 (0,85; 1,23) képest bekövetkezett p-érték NA p < 0,0001 abszolút BMI változás Csoporton belüli változás (SE) 0,09 (0,07) 1,13 (0,07) a 24. héten értékelve 2 (kg/m ) ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SD: standard deviáció (szórás); SE: standard hiba; NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív; BMI: testtömegindex.

A pulmonalis exacerbációt 4 vagy több, a 12 előre meghatározott sino-pulmonális panasz/tünet

következtében módosított antibiotikus terápiaként (iv., inhalációs vagy oralis) definiálták. † A becsült évenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre. 445-103. sz. vizsgálat A 445-103. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont a ppFEV1 kiindulástól mért átlagos abszolút változása volt a kettős vak kezelési szakaszban a 4. héten. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés az IVA-ral kombinációban adott TEZ/IVA-kezeléssel összehasonlítva a ppFEV1 szignifikáns, 10,0 százalékpontos javulását eredményezte (95%-os CI: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (lásd 8. táblázat). A ppFEV1 javulását az életkortól, kiindulási ppFEV1 értéktől, nemtől és földrajzi régiótól függetlenül megfigyelték.

Az elsődleges és fő másodlagos kimeneteleket a teljes vizsgálati populációban a 8. táblázat foglalja össze. Egy post hoc elemzésben, amelyet a közelmúltban CFTR-modulátort alkalmazó (n=66), illetve nem alkalmazó (n=41) betegekkel végeztek, a ppFEV1 7,8 százalékpontos javulását (95%-os CI: 4,8, 10,8) figyelték meg a CFTR-modulátort alkalmazók és 13,2 százalékpontos javulását (95%-os CI: 8,5, 17,9) a CFTR-modulátort nem alkalmazók csoportjában.

8. táblázat: Elsődleges és fő másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (445-

103. sz. vizsgálat)

TEZ/IVA IVA/TEZ/ELX

* IVA-ral IVA-ral

Elemzés Statisztikai paraméter

kombinációban kombinációban

n=52 n=55

Elsődleges

Kiindulási ppFEV1 Átlag (SD) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4) ppFEV1 abszolút Kezelések közötti különbség (95%-os változása a kiindulástól a CI) NA 10,0 (7,4; 12,6)

hét végéig p-érték NA p < 0,0001

(százalékpont) Csoporton belüli változás (SE) 0,4 (0,9) 10,4 (0,9)

Fő másodlagos

Kiindulási verejték Átlag (SD) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0) kloridszint (mmol/l) A kiindulási értékhez Kezelések közötti különbség (95%-os képest bekövetkezett CI) NA -45,1 (-50,1; -40,1) abszolút verejték klorid p-érték NA p < 0,0001 változás a 4. héten Csoporton belüli változás (SE) 1,7 (1,8) -43,4 (1,7) értékelve (mmol/l) Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri domén Átlag (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2) pontszám (pont) CFQ-R légzőrendszeri Kezelések közötti különbség (95%-os domén CI) NA 17,4 (11,8; 23,0) abszolút változása a p-érték NA p < 0,0001 kiindulástól a 4. hét Csoporton belüli változás (SE) -1,4 (2,0) 16,0 (2,0) végéig (pont) ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SD: standard deviáció (szórás); SE: standard hiba; NA: nem értelmezhető; CFQ- R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív. * Az elsődleges és fő másodlagos végpontok kiindulását a 4 hetes, IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezeléssel végzett bevezető szakasz végeként definiálták. 445-104. sz. vizsgálat A 445-104. sz. vizsgálatban az elsődleges végpont az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX kezelési csoportban a ppFEV1-értékben a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkezett, csoporton belüli átlagos abszolút változás volt. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés a ppFEV1 statisztikailag szignifikáns, 3,7 százalékpontos javulását eredményezte a kiindulási értékhez képest (95%-os CI: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (lásd 9. táblázat). A ppFEV1-értékben összességében megfigyelt javulás független volt az életkortól, a nemtől, a kiindulási ppFEV1-értéktől, a földrajzi helyzettől és a genotípus csoportoktól (F/Gating vagy F/RF). A teljes vizsgálati populációban az elsődleges és másodlagos kimeneteli mutatók összefoglalása tekintetében lásd a 9. táblázatot. Az F/Gating genotípusú betegek alcsoport elemzésében az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés (n=50) és az IVA-kezelés (n=45) között a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében megfigyelt különbség 5,8 százalékpont volt (95%-os CI: 3,5;

8,0). Az F/RF genotípusú betegek alcsoport elemzésében az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX-kezelés (n=82) és az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelés (n=81) között a ppFEV1-értékben bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében megfigyelt különbség 2,0 százalékpont volt (95%-os CI: 0,5; 3,4). Az F/Gating és az F/RF genotípusú betegek alcsoportjában a verejték kloridszintjének javulása és a CFQ-R légzőszervi doménje tekintetében észlelt eredmények összhangban voltak az összességében kapott eredményekkel.

9. táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-104. sz. vizsgálat)

IVA/TEZ/ELX

†

* Statisztikai Kontrollcsoport IVA-ral

Elemzés

paraméter n=126 kombinációban

n=132

Elsődleges

Fő és egyéb másodlagos végpontok

A ppFEV1-értékben a kiinduláshoz Kezelések közötti NA 3,5 (2,2; 4,7) képest a 8. hét végéig bekövetkezett különbség abszolút változás a (95%-os Cl) kontrollcsoporthoz képest p-érték NA p < 0,0001 (százalékpont) Kiindulási verejték kloridszint Átlag (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0) (mmol/l) A verejték kloridszintjében a Csoporton belüli 0,7 (-1,4; 2,8) -22,3 kiinduláshoz képest a 8. hét végéig változás (95%-os CI) (-24,5; -20,2) bekövetkezett abszolút változás p-érték NA p < 0,0001 (mmol/l) Kezelések közötti NA -23,1 A verejték kloridszintjében a különbség (-26,1; -20,1) kiinduláshoz képest a 8. hét végéig (95%-os Cl) bekövetkezett abszolút változás a p-érték NA p < 0,0001 kontrollcsoporthoz képest (mmol/l) Kiindulási CFQ-R légzőrendszeri Átlag (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6) domén pontszám (pont) A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kiindulástól a 8. hét Csoporton belüli 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7) végéig bekövetkezett abszolút változás (95%-os CI) változás (pont) A CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a kiindulástól a 8. hét Kezelések közötti végéig bekövetkezett abszolút különbség NA 8,7 (5,3; 12,1) változás (pont) a kontrollcsoporthoz (95%-os Cl) képest ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SD: standard deviáció (szórás); NA: nem értelmezhető; CFQ-R: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised). * Az elsődleges és másodlagos végpontok esetében kiindulásként annak a 4 hetes bevezető szakasznak a végét határozták meg, melynek során IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA- vagy TEZ/IVA-kezelést alkalmaztak. † IVA-csoport vagy IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-csoport.

445-105. sz. vizsgálat A 445-105. vizsgálat egy 192 hetes, nyílt, kiterjesztett vizsgálat volt, amelyet az IVA-ral kombinációban alkalmazott hosszú távú IVA/TEZ/ELX-kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére végeztek. Azok a betegek, akik a 445-102. sz. (n=399) és a 445-103. sz. (n=107) vizsgálatokból léptek át IVA/TEZ/ELX-kezelést kaptak IVA-ral kombinációban. A 445-105. vizsgálatban a korábbi vizsgálatok kontroll-karjairól származó betegek a korábbi vizsgálatok során IVA‑ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesült betegeknél megfigyelthez hasonló javulást mutattak a hatásossági végpontok tekintetében. A korábbi vizsgálatok kontroll-karjairól származó betegek, valamint az IVA‑ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELXkezelésben részesült betegek egyaránt tartós javulást mutattak. A másodlagos hatásossági végpontok összefoglalása a 10. táblázatban olvasható.

10. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzés a 445-105. sz. vizsgálat, teljes elemzési adatkészlet

(F/MF és F/F vizsgálati alanyok)

445-105. vizsgálat 192. hét

Placebo a IVA/TEZ/ELX TEZ/IVA a IVA/TEZ/ELX a

445-102. vizs- a 445-102. vizs- 445-103. vizs- 445-103. vizsgálat-

Statisztikai gálatban gálatban gálatban ban

Elemzés paraméter n = 203 n = 196 n = 52 n = 55

A ppFEV1-ben a n 136 133 32 36 * kiinduláshoz képest

LS átlag 15,3 13,8 10,9 10,7

bekövetkezett 95%-os CI (13,7; 16,8) (12,3; 15,4) (8,2; 13,6) (8,1; 13,3) abszolút változás (százalékpont) Az SwCl-ben a n 133 128 31 38 * kiinduláshoz képest

LS átlag -47,0 -45,3 -48,2 -48,2

bekövetkezett 95%-os CI (-50,1; -43,9) (-48,5; -42,2) (-55,8; -40,7) (-55,1; -41,3) abszolút változás (mmol/l)

A BMI-ben a n 144 139 32 42 * kiinduláshoz képest

LS átlag 1,81 1,74 1,72 1,85

bekövetkezett 95%-os CI (1,50; 2,12) (1,43; 2,05) (1,25; 2,19) (1,41; 2,28) abszolút változás 2 (kg/m ) A testtömegben a n 144 139 32 42 * kiinduláshoz képest

LS átlag 6,6 6,0 6,1 6,3

bekövetkezett 95%-os CI (5,5; 7,6) (4,9; 7,0) (4,6; 7,6) (4,9; 7,6) abszolút változás (kg)

A CFQ-R RD n 148 147 33 42 pontszámban a

LS átlag 15,3 18,3 14,8 17,6

* kiinduláshoz képest 95%-os CI (12,3; 18,3) (15,3; 21,3) (9,7; 20,0) (12,8; 22,4) bekövetkezett abszolút változás (pont)

ppFEV1 = a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SwCl = a verejték kloridszintje; PEx = pulmonalis exacerbáció; BMI = testtömegindex; CFQ-R RD = cysticus fibrosis kérdőív – átdolgozott légzőrendszeri részterület (Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised Respiratory Domain); LS = legkisebb négyzetek; CI = konfidenciaintervallum; n = alcsoport nagysága. * Kiindulás = a korábbi vizsgálat kezdete † Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket azIVA/TEZ/ELX-csoportba randomizáltak, a kumulatív TC hatásossági időszak a korábbi vizsgálatokból származó adatokat tartalmazza a 445-105. vizsgálatban (n=255, beleértve azt a 4 beteget is, akik nem léptek át a 445-105. sz. vizsgálatba) végzett kezelés 192. hetéig. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket a placebo- vagy a TEZ/IVA-csoportba randomizáltak, a kumulatív TC hatásossági időszak csak a 445-105. vizsgálatban (n=255) végzett 192 heti kezelésből származó adatokat tartalmazza. 445-124. sz. vizsgálat Az IVA/TEZ/ELX biztonságosságát és hatásosságát 307, 6 éves és idősebb, F508del mutációval nem rendelkező, de minősített IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációval rendelkező CF-betegnél értékelték (445-124. sz. vizsgálat). A 445-124. sz. vizsgálatban a hatásosság elsődleges végpontja a ppFEV1 átlagos abszolút változása volt a kiindulástól a 24. hétig. A másodlagos végpontok a verejtékklorid, a CFQ-R légzőszervi pontszám, a növekedési paraméterek (BMI, testtömeg) és a PEx számának abszolút változása voltak. Az elsődleges és másodlagos hatásossági kimenetelek összefoglalását lásd a 11. táblázatban.

11. táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-104. sz. vizsgálat)

Placebo IVA/TEZ/ELX

Elemzés Statisztikai paraméter

N=102 N=205

Elsődleges

A ppFEV1-értékben a Kezelések közötti különbség NA 9,2 (7,2; 11,3) kiinduláshoz képest a (95%-os Cl) NA p < 0,0001

hét végéig p-érték -0,4 (0,8) 8,9 (0,6)

bekövetkezett abszolút Csoporton belüli változás változás (százalékpont) (SE)

Másodlagos

A verejték kloridszintjében Kezelések közötti különbség NA -28,3 (a kiinduláshoz képest a (95%-os Cl) NA 32,1; -24,5)

hét végéig p-érték 0,5 (1,6) p < 0,0001

11. táblázat: Elsődleges és másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet

(445-104. sz. vizsgálat)

Placebo IVA/TEZ/ELX

Elemzés Statisztikai paraméter

N=102 N=205

A PEx száma a 24. hét Arányhányados ratio végéig (95%-os Cl) NA 0,28 (0,15; 0,51) p-érték NA p < 0,0001 Események száma 40 21 Becsült éves 0,63 0,17 eseménygyakoriság BMI: testtömegindex; CFQ-R RD: cysticus fibrosis kérdőív – átdolgozott légzőrendszeri részterület (Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised Respiratory Domain); CI: konfidenciaintervallum; iv.: intravénás; IVA: ivakaftor; LS: legkisebb négyzetek; n: alminta mérete; N: teljes mintaméret; p: valószínűség; PEx: pulmonalis exacerbatio; ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SE: standard hiba; SwCl: verejték klorid; TEZ: tezakaftor CFD-016. sz. vizsgálat A CFD 016 vizsgálatban 422 homozigóta, nem F508del CF-beteg vett részt, akik in vitro FRT-adatok alapján legalább egy IVA/TEZ/ELX-re reszponzív CFTR-mutációt hordoztak. 1,31 éves medián utánkövetés után a ppFEV1 átlagos változása 4,53% volt (95%-os CI: 3,5; 5,56). Szinte minden CFTRmutáció szerinti alcsoport, amely ≥5 beteget foglalt magában, javulást mutatott a ppFEV1-ben ez idő alatt, kivéve az R74W alcsoportot. Gyermekek és serdülők 2 és betöltött 12. életév közötti életkorú gyermekek 445-106. sz. vizsgálat A 445-106. sz. vizsgálatban a biztonságosságot és tolerálhatóságot mint elsődleges végpontot értékelték 24 héten át 6 és betöltött 12. életév közötti életkorú betegeknél. Másodlagos végpont volt a farmakokinetika és a hatásosság értékelése. A másodlagos hatásossági mutatók összefoglalását lásd a 12. táblázatban.

12. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (n=66) (445-106. sz.

vizsgálat)

Csoporton belüli Csoporton belüli

Kiindulási

abszolút változás abszolút változás a

Elemzés mérés

a 12. hétig 24. hétig (95%-os

Átlag (SD) *

(95%-os CI) CI)

Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes utánkövetési

vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19 járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány. † A 12. heti értékeléskor. ‡ A 24. heti értékeléskor. †† A pulmonalis exacerbációt 4 vagy több, a 12 előre meghatározott sino-pulmonális panasz/tünet következtében módosított antibiotikus terápiaként (iv., inhalációs vagy oralis) definiálták.

§ Az események éves számát és a becsült évenkénti eseménygyakoriságot 48 hétből számították egy évre. 445-107. sz. vizsgálat A 445-107. sz. vizsgálat egy 192 hetes, kétrészes (A-rész és B-rész), nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálat volt az IVA/TEZ/ELX-ral végzett hosszú távú kezelés biztonságosságának és hatásosságának értékelésére azoknál a betegeknél, akik befejezték a 445-106. sz. vizsgálatot. A hatékonysági végpontok másodlagos végpontokként szerepeltek. A vizsgálat végső elemzését 64, 6 éves és idősebb gyermek és serdülőkorú betegen végezték el. További 192 hetes kezeléssel a ppFEV1, az SwCl, a CFQ-R RD pontszám és az LCI2.5 tartós javulását mutatták ki, összhangban a 445-106. sz. vizsgálat eredményeivel. 445-116. sz. vizsgálat A 445-116. sz. vizsgálatban az IVA-ral kombinációban adott IVA/TEZ/ELX-kezelés 6 és betöltött

életév közötti életkorú betegeknél statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az elsődleges

és az LCI2,5 értéket a kiindulástól a 24. hétig. A másodlagos hatásossági kimenetelek összefoglalását lásd a 13. táblázatban.

13. táblázat: Másodlagos hatásossági elemzések, teljes elemzési adatkészlet (445-111. sz.

vizsgálat)

Csoporton belüli változás

(95%-os CI) IVA-ral

Elemzés

kombinációban alkalmazott

IVA/TEZ/ELX esetében

A verejték-klorid szintjének abszolút változása a n=75 kiindulástól a 24. hétig 24 (mmol/l) -57,9 (-61,3; -54,6) n=63* Az LCI2.5 abszolút változása a kiindulástól a 24. hétig -0,83 (-1,01; -0,66) CI: konfidenciaintervallum; LCI: tüdőclearance index.

Az LCI-t csak a szűréskor 3 éves vagy annál idősebb betegeknél értékelték.

445-124. sz. vizsgálat A 445-124. sz. vizsgálatban az IVA/TEZ/ELX biztonságosságát és hatásosságát értékelték 6 éves és idősebb, F508del mutációval nem rendelkező CF-ben szenvedő betegeknél. Post hoc hatásossági elemzést végeztek 31, 6-12 éves betegen, akik közül 23 beteg IVA/TEZ/ELX-et kapott. Az átlagos változás (SD) a kiinduláshoz képest 10,2% (16,2) volt a ppFEV1 és -37,7 (18,8) mmol/l a verejtékklorid esetében. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

14. táblázat: Az ELX, a TEZ és az IVA farmakokinetikai paramétereinek átlagértékei (SD)

dinamikus egyensúlyi állapotban, CF-ban szenvedő, 12 év feletti betegeknél

AUC0-24h, ss vagy AUC0-12h, ss

Dózis Hatóanyag Cmax (µg/ml)

(µg∙h/ml)*

150 mg IVA ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5) 12 óránként/100 mg TEZ és TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)

200 mg ELX naponta

IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)

egyszer

Az ELX expozíció (AUC) közepes zsírtartalmú étellel bevéve 1,9-2,5-szeresére emelkedik az éhgyomorra történt bevétellel összehasonlítva. Az IVA-expozíció zsírtartalmú étellel bevéve körülbelül 2,5-4.0-szeresére emelkedik éhgyomorra történt bevétellel összehasonlítva, míg a TEZ expozíciójára a táplálék nincs hatással (lásd 4.2 pont). Mivel az ELX-expozíciók körülbelül 20%-kal alacsonyabbak voltak az IVA/TEZ/ELX granulátum alkalmazása után a referencia IVA/TEZ/ELX tablettához képest, a készítmények nem tekinthetők felcserélhetőnek. Eloszlás Az ELX > 99%-a plazmafehérjékhez kötött, míg a TEZ körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, mindkét esetben főként albuminhoz. Az IVA körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként albuminhoz, ezen kívül alfa-1-savas glikoproteinhez és humán gamma-globulinhoz. Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX orális alkalmazását követően az átlagos (±SD) látszólagos eloszlási térfogat az ELX esetében 53,7 l (17,7), a TEZ esetében 82,0 l (22,3), az IVA esetében pedig 293 l (89,8) volt. Sem az ELX, sem a TEZ, sem az IVA nem mutat eloszlási preferenciát a humán vörösvértestekbe. Biotranszformáció 14 Az ELX emberben nagy mértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. 200 mg C-ELX egyszeri dózisának egészséges férfi alanyoknál történő oralis alkalmazását követően az egyetlen fő keringő metabolit az M23-ELX volt. Az M23-ELX hatékonysága hasonló az ELX-éhoz, és farmakológiailag aktív vegyületnek tekinthető. A TEZ emberben nagy mértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. Egészséges férfi 14 vizsgálati alanyoknál C-TEZ 100 mg-os egyszeri dózisának szájon át történt alkalmazása után emberben az M1-TEZ, M2-TEZ és M5-TEZ volt a TEZ három fő keringő metabolitja. Az M1-TEZ hatékonysága a TEZ-éhoz hasonló, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M2-TEZ farmakológiailag sokkal kevésbé aktív, mint a TEZ vagy az M1-TEZ, az M5-TEZ pedig nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. Egy másik keringő minor metabolit, az M3-TEZ, a TEZ közvetlen glükuronidációja útján képződik. Az IVA szintén nagymértékben metabolizálódik emberben. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az IVA-t elsősorban a CYP3A4/5 metabolizálja. Emberben az IVA két fő metabolitja az M1-IVA és az M6-IVA. Az M1-IVA az IVA potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6-IVA nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. A CYP3A4*22 heterozigóta genotípus hatása a TEZ-, IVA- és ELX-expozícióra megegyezik egy gyenge CYP3A4-inhibitor együttadásának hatásával, vagyis klinikailag nem releváns. A TEZ, az IVA vagy az ELX dózisának módosítása nem szükséges. CYP3A4*22 homozigóta genotípusú betegeknél a hatás várhatóan erősebb, ugyanakkor ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok. Elimináció Többszöri dózis étkezés utáni állapotban történt alkalmazását követően az átlagos (±SD) látszólagos clearance-érték egyensúlyi állapotban az ELX esetében 1,18 (0,29) l/h, a TEZ esetében 0,79 (0,10) l/h, míg az IVA esetében 10,2 (3,13) l/h volt. A fix dózisú IVA/TEZ/ELX kombinációs tabletta alkalmazása után az átlagos (SD) terminális felezési idő körülbelül 24,7 (4,87) óra volt az ELX, 60,3 (15,7) óra volt a TEZ és 13,1 (2,98) óra az IVA esetében. Az átlagos (SD) hatásos felezési idő a fix dózisú IVA/TEZ/ELX kombinációs tabletta alkalmazása után 11,9 (3,79) óra volt. 14 C-ELX önmagában történő orális alkalmazása után az ELX nagyrészt (87,3%) a széklettel ürült, főként metabolitok formájában.

14 C-TEZ önmagában történő orális beadását követően a dózis túlnyomórészt (72%) a széklettel ürült (változatlan formában vagy M2-TEZ formájában), és körülbelül 14%-át lehetett visszanyerni a vizeletből (főként M2-TEZ formájában), így a dózis beadása utáni 26. napig az átlagosan visszanyert összmennyiség 86% volt. 14 C-IVA önmagában történő orális alkalmazása után az IVA nagyrészt (87,8%) a széklettel ürült, metabolikus átalakulást követően. Az ELX, a TEZ és az IVA esetében a változatlan gyógyszervegyület vizelettel történő ürülése elhanyagolható. Májkárosodás Az önmagában vagy TEZ-ral, illetve IVA-ral kombinációban alkalmazott ELX-t súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh „C” stádium, 10-15 pontszám) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. ELX, TEZ és IVA 10 napon keresztül adott többszöri dózisát követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child-Pugh „B” stádium, 7-9 pontszám) szenvedő betegeknél az ELX AUC-értéke körülbelül 25%-kal, Cmax értéke körülbelül 12%-kal volt magasabb, az M23-ELX esetében az AUC 73%-kal, a Cmax 70%-kal volt magasabb, a TEZ esetében az AUC 20%-kal volt magasabb, viszont a Cmax értéke hasonló volt, az M1-TEZ esetében az AUC 22%-kal, a Cmax 20%-kal volt alacsonyabb, az IVA esetében pedig az AUC 1,5-szeresére emelkedett, a Cmax pedig 10%-kal volt magasabb az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest. A közepesen súlyos fokú májkárosodás (az ELX és M23-ELX metabolitjának összesített értékei alapján meghatározott) teljes expozícióra gyakorolt hatása az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest 36%-kal magasabb AUC-értékben és 24%-kal magasabb Cmax-értékben nyilvánult meg (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Tezakaftor és ivakaftor TEZ és IVA ismételt dózisainak 10 napos alkalmazását követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél a TEZ AUC-értékében körülbelül 36%-os, Cmax-értékében pedig 10%-os növekedést, míg az IVA AUC-értékében 1,5-szeres növekedést, de hasonló Cmax értéket tapasztaltak az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges egyének értékeihez képest. Ivakaftor Egy önmagában alkalmazott IVA-t értékelő vizsgálatban a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál az IVA Cmax értéke hasonló volt, de az IVA AUC0-∞ körülbelül 2,0-szer magasabb volt az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest. Vesekárosodás Az önmagában vagy TEZ-ral, illetve IVA-ral kombinációban alkalmazott ELX-t súlyos fokú vesekárosodásban [eGFR (becsült glomeruláris filtrációs ráta) 30 ml/min alatt] szenvedő betegeknél, illetve végstádiumú vesebetegeknél nem vizsgálták. Az ELX, TEZ és IVA humán farmakokinetikai vizsgálataiban az ELX, TEZ és IVA eliminációja a vizeletben minimális volt (az összes radioaktivitásnak csak 0,23%-a, 13,7%-a [0,79% a gyógyszer változatlan formájában], illetve 6,6%-a). Populációs farmakokinetikai (PK) elemzés alapján az ELX-expozíció hasonló volt az enyhe fokú vesekárosodásban (n=75, eGFR 60-90 ml/min) szenvedő betegeknél és normál veseműködés (n=341, eGFR legalább 90 ml/min) esetén. Egy 817, a II. vagy III. fázisú vizsgálatokban csak TEZ-ral vagy IVA-ral kombinált TEZ-ral kezelt beteg részvételével végzett populációs PK-elemzés kimutatta, hogy az enyhe fokú vesekárosodás (n=172, eGFR 60-90 ml/min) és a közepesen súlyos fokú vesekárosodás (n=8, eGFR 30-60 ml/min) nem befolyásolta szignifikáns mértékben a TEZ clearance-ét (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem Az ELX (244 férfi 174 nővel összehasonlítva), a TEZ és az IVA farmakokinetikai paraméterei férfiaknál és nőknél hasonlóak. Rassz Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n=373) és a nem fehér bőrű (n=45) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az ELX expozíciójára. A nem fehér bőrű betegek közül 30 beteg volt fekete bőrű vagy afroamerikai, 1 beteg etnikai háttere összetett volt, és 14 beteg egyéb etnikai hátterű (nem ázsiai) volt. Nagyon korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a fehér bőrű (n=652) és a nem fehér bőrű (n=8) betegeknél a TEZ-expozíció hasonló. A nem fehér bőrű betegek közül 5 beteg volt fekete bőrű vagy afroamerikai, 3 pedig bennszülött Hawaii-i vagy más csendes-óceáni szigeteki. Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n=379) és a nem fehér bőrű (n=29) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az IVA farmakokinetikájára. A nem fehér bőrű betegek közül 27 volt afroamerikai és 2 ázsiai. Idősek Az IVA-ral kombinációban alkalmazott IVA/TEZ/ELX készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb betegeket annak megállapítására, hogy ezeknél a betegeknél eltérő-e a válaszreakció, mint a fiatalabb felnőtteknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A III. fázisú vizsgálatokban megfigyelt, populációs PK-elemzéssel meghatározott ELX, TEZ és IVA expozíciók a 15. táblázatban szerepelnek korcsoportok szerint. A 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú betegek ELX, TEZ és IVA expozíciói a 18 éves és idősebb betegeknél megfigyelt tartományba esnek.

15. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt átlagos (SD) ELX, M23-ELX, TEZ, M1-

TEZ- és IVA expozíció korcsoportonként

ELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA

Életkor/testtöm

Dózis AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h, ss AUC0-12h,ss

eg-csoport

(µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml)

15. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt átlagos (SD) ELX, M23-ELX, TEZ, M1-

TEZ- és IVA expozíció korcsoportonként

ELX M23-ELX TEZ M1-TEZ IVA

Életkor/testtöm

Dózis AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h,ss AUC0-24h, ss AUC0-12h,ss

eg-csoport

(µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml) (μg∙h/ml) (µg∙h/ml)

75 mg IVA 12 óránként/50 mg 6-< 12 éves, TEZ naponta < 30 kg-os 116 (39,4) 45,4 (25,2) 67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50) egyszer/100 mg betegek (n=36) ELX naponta egyszer 150 mg IVA 12 óránként/ 6-< 12 éves, 100 mg TEZ ≥ 30 kg-os 195 (59,4) 104 (52,0) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97) naponta egyszer/ betegek (n=30) 200 mg ELX naponta egyszer Serdülőkorú 150 mg IVA betegek 12 óránként/100 m (12-< 18 éves) g TEZ naponta 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35) (n=72) egyszer/ 200 mg ELX naponta egyszer

Felnőtt betegek	150 mg IVA
(18 év felett)	12 óránként/
(n=179)	100 mg TEZ

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ELX placentalis transzferjét vemhes patkányoknál megfigyelték. Tezakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Vemhes patkányoknál a TEZ placentán történő átjutását figyelték meg. A 7-35. posztnatális napon expozíciónak kitett patkányokkal végzett juvenilis toxicitási vizsgálatok során mortalitást és moribund állapotot észleltek, még alacsony dózisok mellett is. Az elváltozások dózisfüggőek voltak, és általában súlyosabbnak bizonyultak, ha a tezakaftor adagolását a posztnatális időszak korábbi szakaszában kezdték meg. A 21-49. posztnatális napon történt expozíció patkányoknál nem okozott toxicitást a legmagasabb dózis mellett, amely körülbelül kétszerese volt a tervezett humán expozíciónak. A tezakaftor és metabolitja, az M1-TEZ, a P-glikoprotein szubsztrátja. Fiatalabb patkányoknál a P-glikoprotein aktivitásának alacsonyabb szintje az agyban a tezakaftor és az M1-TEZ magasabb agyi szintjét eredményezte. Ezek az eredmények valószínűleg nem relevánsak a javallatban szereplő 2 éves és idősebb gyermekek esetében, akiknél a P-glikoprotein expressziós szintek megegyeznek a felnőtteknél megfigyelt szintekkel. Ivakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Termékenység és vemhesség A termékenységgel kapcsolatosan észlelt eltérések esetében hím patkányoknál az a koncentráció, amely mellett nem figyeltek meg ártalmas hatásokat (no observed adverse effect level, NOAEL) 100 mg/ttkg/nap volt (az IVA és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján az MHRD ötszöröse), nőstény patkányoknál pedig 100 mg/ttkg/nap (az IVA és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján az MHRD háromszorosa). A pre- és posztnatális vizsgálatban az IVA csökkenést idézett elő a túlélésben, valamint a laktációs mutatókban, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozta. Az utódok életképessége és növekedése tekintetében a NOAEL MRHD-jának az IVA és metabolitjai esetében felnőtt emberben létrejövő szisztémás expozíció kb. háromszorosának megfelelő expozíciós szintet eredményez. Vemhes patkányoknál és nyulaknál az IVA placentán történő átjutását figyelték meg. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél a 7. posztnatális naptól a

posztnatális napig alkalmaztak olyan dózisokat, amelyek az IVA és metabolitjai szisztémás

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) kroszkarmellóz-nátrium (E468) hipromellóz (E464) hipromellóz-acetát-szukcinát laktóz-monohidrát magnézium-sztearát (E470b) mannit (E421) nátrium-lauril-szulfát (E487) szukralóz (E955)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év Összekeverés után a keverék egy órán át igazoltan megőrzi stabilitását.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Biaxiálisan elhelyezkedő polietilén-tereftalát/polietilén/fólia/polietilén (BOPET/PE/fólia/PE) nyomtatott, laminált fóliatasak. 28 db tasakból álló kiszerelés (4 db, egyenként 7 tasakot tartalmazó heti levél).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1468/003 EU/1/20/1468/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. augusztus 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. május 22

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.