Kaletra (80 mg+20 mg)/ml belsőleges oldat alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml belsőleges oldat

A Kaletra belsőleges oldat milliliterenként 80 mg lopinavirt tartalmaz 20 mg ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásnövelővel. Ismert hatású segédanyagok: Milliliterenként 356,3 mg alkoholt (42,4%v/v), 168,6 mg magas fruktóztartalmú kukoricaszirupot, 152,7 mg propilénglikolt (15,3 m/v%) (lásd 4.3 pont), 10,2 mg makrogol-glicerin-hidroxisztearát 40-et és 4,1 mg aceszulfám-káliumot (lásd 4.4 pont) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat. Az oldat halványsárga vagy narancssárga színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kaletra más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 14 napos és idősebb gyermekek kezelésére javallott. A Kaletra-kezelést proteázinhibitorral már kezelt HIV-1-fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd 4.4 pont és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kaletra-t csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel. Adagolás Felnőttek és serdülők A Kaletra ajánlott adagja 5 ml belsőleges oldat (400/100 mg) naponta kétszer, étkezés közben bevéve. Gyermekek (14 napos és idősebb) és serdülők A belsőleges oldat gyógyszerformával történő kezelési mód javasolt a testfelület* vagy testtömeg alapján legpontosabban meghatározható mennyiség alkalmazása érdekében. Ha 40 kg-nál kisebb súlyú 2 vagy 0,5–1,4 m testfelületű gyermekek kezelése során a szilárd orális gyógyszerforma adását ítélik szükségesnek, és a beteg le tudja nyelni a tablettát, a Kaletra 100 mg/25 mg tabletta adható. A Kaletra tabletta felnőtt dózisa (400/100 mg naponta kétszer) azoknál a gyerekeknél alkalmazható, akiknek a 2 testsúlya legalább 40 kg vagy a testfelülete legalább 1,4 m . A Kaletra tablettát szájon át kell bevenni, egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni. Kérjük, olvassa el a Kaletra 100 mg/25 mg filmtabletta Alkalmazási előírását.

A csecsemőknek adott valamennyi gyógyszer, így a Kaletra belsőleges oldat teljes alkohol és propilénglikol mennyiségét figyelembe kell venni, hogy el lehessen kerülni ezeknek a segédanyagoknak a toxicitását (lásd 4.4 pont). Ajánlott adagolás gyermekgyógyászati betegek részére (14 napostól 6 hónapos korig).

Adagolási útmutató gyermekek számára

2 hetestől 6 hónapos korig

Testtömeg alapján Testfelület alapján Gyakoriság

(mg/ttkg) (mg/m )*

2 16/4 mg/ttkg 300/75 mg/m Naponta kétszer, 2 (0,2 ml/ttkg-nak felel (3,75 ml/m -nek felel étkezés közben meg) meg) bevéve *A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki: 2 Testfelület (m ) = √ (magasság (cm)×testtömeg (kg) / 3600) 6 hónaposnál fiatalabb betegeknél a Kaletra alkalmazása efavirenzzel vagy nevirapinnal kombinációban nem javasolt. Ajánlott adagolás gyermekek és serdülők részére (6 hónapostól 18 éves korig) Egyidejű efavirenz- vagy nevirapin-kezelés nélkül: Az alábbi táblázatok a Kaletra belsőleges oldatra vontkozó adagolási irányelveket tartalmazzák testtömeg, valamint testfelület alapján.

Adagolási útmutató gyermekek esetén testtömeg alapján*

>6 hónapostól 18 éves korig

Testtömeg (kg) Napi kétszeri belsőleges oldat A belsőleges oldat térfogata

dózisa naponta kétszer, étkezés

(dózis mg/ttkg-ban) közben bevéve

(80 mg lopinavir/20 mg

ritonavir milliliterenként)**

7 – <15 kg 12/3 mg/ttkg 7 – 10 kg 1,25 ml >10 – <15 kg 1,75 ml ≥15 – 40 kg 10/2,5 mg/ttkg 15 – 20 kg 2,25 ml

> 20 – 25 kg	2,75 ml
> 25 – 30 kg	3,50 ml
> 30 – 35 kg	4,00 ml
> 35 – 40 kg	4,75 ml

≥0 kg Lásd a felnőtt adagolási javaslatot *a testtömeg alapján történő adagolási javaslat korlátozott adatokon alapszik ** a belsőleges oldat térfogata (ml) a testtömeg-tartomány átlagos dózisát mutatja

Adagolási útmutató gyermekek esetében 230/57,5 mg/m dózishoz

>6 hónapostól <18 éves korig

Testfelület* (m ) Napi kétszeri adag (dózis mg-ban)

0,25 0,7 ml (57,5/14,4 mg) 0,40 1,2 ml (96/24 mg) 0,50 1,4 ml (115/28,8 mg) 0,75 2,2 ml (172,5/43,1 mg) 0,80 2,3 ml (184/46 mg) 1,00 2,9 ml (230/57,5 mg) 1,25 3,6 ml (287,5/71,9 mg)

1,3	3,7 ml (299/74,8 mg)
1,4	4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5	4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7	5 ml (402,5/100,6 mg)

*A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki: 2 Testfelület (m ) = √(magasság (cm) × testtömeg (kg) / 3600) Egyidejű kezelés: efavirenzzel vagy nevirapinnal 2 A 230/57,5 mg/m dózis elégtelen lehet egyes gyermekeknél az efavirenzzel vagy nevirapinnal történő 2 egyidejű kezelés esetén. Ezeknél a betegeknél a Kaletra dózisát 300/75 mg/m -re kell megemelni. Az ajánlott, naponta kétszeri 533/133 mg vagy 6,5 ml dózist nem szabad túllépni. 14 naposnál fiatalabb gyermekek és koraszülött csecsemők A Kaletra belsőleges oldatot nem szabad adni újszülötteknek a poszt-menstruális életkor (az anya utolsó menstruációjának első napjától a szülésig plusz a szülés óta eltelt idő) 42. hetéig, illetve a szülést követő legalább 14. napig (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a lopinavir expozíciójában körülbelül 30%-os emelkedést észleltek, melynek azonban klinikai jelentősége nem várható (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A Kaletra-t ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Mivel a lopinavir és a ritonavir renalis-clearance-e elhanyagolható, ezért a beszűkült veseműködésű betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat. Az alkalmazás módja A Kaletra per os alkalmazandó és mindig étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Az adagot egy kalibrált 2 vagy 5 ml-es adagoló szájfecskendővel kell beadni a felírt mennyiségnek való legjobb megfelelés érdekében.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni ismert túlérzékenység. Súlyos májelégtelenség. A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz, mindkét hatóanyag a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek clearance-e erősen CYP3A-függő, és

amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat okoznak. E hatóanyagok a következők:

Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat

Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz

Alfa1-adrenoreceptor– Alfuzozin Az alfuzozin plazmakoncentrációja antagonista magasabb lesz, ami súlyos hypotensiot eredményezhet. Az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Antianginás szerek Ranolazin A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Antiarrhythmiás Amiodaron, dronedaron Az amiodaron és a dronedaron szerek plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért a ritmuszavarok és egyéb súlyos mellékhatások kockázata megnő (lásd 4.5 pont). Antibiotikum Fuzidinsav A fuzidinsav plazmakoncentrációja magasabb lesz. Bőrgyógyászati fertőzések esetén a fuzidinsav egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Daganatellenes szerek Neratinib A megemelkedett neratinib plazmakoncentrációja növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont) Venetoklax Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.5 pont). Köszvényellenes Kolchicin A kolchicin plazmakoncentrációja szerek magasabb lesz. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és 4.5 pont). Antihisztaminok Asztemizol, terfenadin Az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények fokozzák a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). Antipszichotikumok / Lurazidon A lurazidon plazmakoncentrációja Neuroleptikumok magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Pimozid A pimozid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítmény fokozza a súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont).

Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat

Kvetiapin Megnövekedett kvetiapin– plazmakoncentráció, ami kómához vezethet. A kvetiapin egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Ergot alkaloidok Dihidro-ergotamin, ergonovin, Az ergotszármazékok ergotamin, metil-ergonovin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami akut ergot-intoxikációhoz, ezen belül vasospasmushoz és ischaemiahoz vezethet (lásd 4.5 pont). Gasztrointesztinális Ciszaprid A ciszaprid plazmakoncentrációja motilitást fokozó magasabb lesz. Ezért ez a készítmény anyagok növeli a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). Hepatitis C-vírusra Elbasvir/grazoprevir Növekszik a glutamát-piruvátdirekt ható antivirális transzamináz- (GPT) szint szerek emelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). Lipidszint-módosító szerek HMG-CoA-reduktáz Lovasztatin, szimvasztatin A lovasztatin és a szimvasztatin gátlók plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért megnő a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.5 pont). Mikroszomális Lomitapid Megnő a lomitapid triglicerid plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). transzferfehérje- (MTTP) inhibitor Foszfodiészteráz Avanafil Megnövekedett avanafil (PDE5) gátlók plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szildenafil Ellenjavallt, ha csak pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére alkalmazzák. A szildenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért nagyobb valószínűséggel alakulhat ki szildenafil alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos esemény (beleértve a hypotoniat és az ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a szildenafil egyidejű alkalmazásáról erectilis dysfunctioban szenvedő betegeknél. Vardenafil A vardenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szedatívumok, Orális midazolám, triazolám Az orális midazolám és triazolám altatószerek plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények a nagyfokú szedáció és a légzésdepresszió kockázatát fokozzák. A parenteralisan alkalmazott midazolám egyéb veszélyével kapcsolatban lásd a 4.5 pontot.

Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat

Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz

Gyógynövények Orbáncfű A közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények a lopinavir- és a ritonavirplazmakoncentráció csökkenésének és a klinikai hatásosságuk csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont). A Kaletra belsőleges oldat alkalmazása ellenjavallt 14 naposnál fiatalabb gyermekek, terhes nők, májvagy vesekárosodásban szenvedő betegek, továbbá diszulfirámmal vagy metronidazollal kezelt betegek esetében a propilénglikol segédanyag toxicitásának potenciális kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Egyéb betegségben szenvedő betegek Májkárosodás A Kaletra hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőkben. A Kaletra használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepaticus mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait. Régebb óta fennálló májkárosodásban (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó. A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1–vírussal fertőzötteknél, és posztexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt. A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni. Vesekárosodás Mivel a lopinavir és a ritonavir vese-clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel. Hemofília Proteáz-inhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteáz-inhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére.

Pancreatitis Kaletra-t szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata. Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a terápiát fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. PR-távolság megnyúlása A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Kaletra csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont). Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Gyógyszerkölcsönhatások A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont).

Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása). A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc-szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását). Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3Ainhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont). A Kaletra kombinációja:

nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd

4.5 pont);

-	nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd 4.5 pont).

A Kaletra és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, illetve fontolóra kell venni a dózis csökkentését a Kaletra és a rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoA reduktáz inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont). PDE5-inhibitorok Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A Kaletra együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Kaletra-val történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Különös óvatosság szükséges Kaletra és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén,. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Kaletra-val folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont). A Kaletra rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Kaletra-val együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Kaletra-t nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont). A Kaletra és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid és triamcinolon, egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei

meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont). Egyéb A belsőleges oldatot szedő betegeket, különösen a vesekárosodottakat, illetve a propilénglikol metabolizálására csökkent képességűeket (pl. ázsiai származású betegek) megfigyelés alatt kell tartani a propilénglikol-toxicitással potenciálisan kapcsolatos mellékhatások (pl. görcsrohamok, stupor, tachycardia, hiperozmolaritás, tejsav-acidózis, vesetoxicitás, haemolysis) vonatkozásában (lásd 4.3 pont). A Kaletra nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-t. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS. A fent említett propilénglikolon kívül a belsőleges oldat etanolt (42% v/v) is tartalmaz, amely ártalmas lehet májkárosodásban, alkoholizmusban, epilepsziában, agykárosodásban vagy más agykárosodásban szenvedők, valamint terhes nők és gyermekek esetén. Az etanol megváltoztathatja vagy fokozhatja más gyógyszerek hatásait. A Kaletra belsőleges oldat adagonként max. 0,8 g fruktózt is tartalmaz. Amennyiben az adagolási útmutató szerint alkalmazzák, veleszületett fruktóz intolerancia esetén óvatosan adható. A belsőleges oldat adagonként maximum 0,3 g glicerint tartalmaz. Csak gondatlanság esetén bevett magas adagok esetén okozhat fejfájást és gastrointestinális zavarokat. Az oldatban levő polioxil 40 hidrogénezett ricinusolaj és a kálium csak gondatlanság esetén bevett magas adagok esetén okozhat gastrointestinális zavarokat. Az alacsony káliumtartalmú diétán levő betegeket figyelmeztetni kell erre. A toxicitás fokozott kockázata a Kaletra belsőleges oldat alkohol és propilénglikol tartalma miatt Az egészségügyi dolgozóknak tudatában kell lenniük, hogy a Kaletra belsőleges oldat nagymértékben koncentrált, 42,2% alkoholt (v/v) és 15,3% propilénglikolt (w/v) tartalmaz. A Kaletra belsőleges oldat 1 ml-enként 356,3 mg alkoholt és 152,7 mg propilénglikolt tartalmaz. Fokozott figyelmet kell szentelni a Kaletra adagjának pontos kiszámolásakor, a recept értelmezésekor, az információ és az adagolásra vonatkozó utasítások átadásakor, hogy a gyógyszerelési hibák és a túladagolás kockázatát minimalizálják. Ez különösen fontos csecsemők és kisgyermekek esetében. A csecsemőknek adott valamennyi gyógyszer teljes alkohol és propilénglikol mennyiségét figyelembe kell venni, hogy el lehessen kerülni ezen segédanyagok toxicitását. A csecsemőket szorosan meg kell figyelni a Kaletra belsőleges oldat alkalmazásával kapcsolatos toxicitás miatt: hyperosmolaritas tejsavas acidózissal vagy anélkül, vesetoxicitás, a központi idegrendszer depressziója (köztük stupor, kóma, apnoe), görcsrohamok, hypotonia, szívritmuszavar és EKG változások, hemolízis. Életveszélyes kardiotoxikus (köztük harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk, bradycardia és cardiomyopathia), laktát acidózis, akut veseelégtelenség, központi idegrendszeri depresszió eseteiről és halálos kimenetelű légúti szövődményekről számoltak be posztmarketing tapasztalatok alapján, főleg koraszülötteknél, akik Kaletra belsőleges oldatot kaptak (lásd 4.3 és 4.9 pont). Gyermekeknél végzett klinikai vizsgálatból kapott eredmények alapján (a megfigyelt expozíció a felnőttekhez képest hozzávetőlegesen 35%-kal kisebb AUC12- és 75%-kal kisebb Cmin-értéket mutatott), a 14 napos és 3 hónapos kor közötti fiatal gyermekeknél az expozíció az optimálistól elmaradhat, ami a nem megfelelő virológiai szupresszió és a rezisztencia megjelnésének potenciális veszélyét hordozza (lásd 5.2 pont). Mivel a Kaletra belsőleges oldat alkoholt tartalmaz, poliuretán etetőcsővel való használata a lehetséges inkompatibilitás miatt nem ajánlott. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiásés a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a Kaletra nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd 4.3 pont). A Kaletra in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti. Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra. Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását. Interakciós táblázat A Kaletra és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” jelzi, a „QD” a naponta egyszer, a „BID” a naponta kétszer és a „TID” a naponta háromszor). Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antiretrovirális szerek

Nukleozid/Nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) Lamivudin Lopinavir: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Abakavir, Zidovudin Abakavir, Zidovudin: A csökkent abakavir- és A lopinavir/ritonavir fokozott zidovudin-koncentrációk klinikai glükuronidációja következtében a jelentősége nem ismert. koncentrációk csökkenhetnek.

Tenofovir-dizoproxil-	Tenofovir:	Dózismódosítás nem szükséges.
fumarát (DF), 300 mg	AUC: ↑ 32%	A magasabb
QD	Cmax: ↔	tenofovir-koncentrációk

Cmin: ↑ 51% potenciálhatják a tenofovirral járó (245 mg tenofovir- nemkívánatos eseményeket, dizoproxillal Lopinavir: ↔ köztük a vesebetegségeket. egyenértékű)

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Lásd a 4.2 pontot a Kaletra

AUC: ↓ 20%	adagolására vonatkozóan, vagy
Cmax: ↓ 13%	vegye fontolóra más terápia
Cmin: ↓ 42%	alkalmazását.

Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: Lásd a 4.2 pontot a Kaletra

AUC: ↓ 27%	adagolására vonatkozóan, vagy
Cmax: ↓ 19%	vegye fontolóra más terápia
Cmin: ↓ 51%	alkalmazását.

Etravirin Etravirin: Dózismódosítás nem szükséges. AUC: ↓ 35% (Lopinavir/ritonavir Cm : ↓ 45% in tabletta 400/100 mg C ↓ 30% max: BID) Lopinavir: AUC: ↔ Cm : ↓ 20% in Cm : ↔ ax Rilpivirin Rilpivirin: A Kaletra és a rilpivirin együttes AUC: ↑ 52% adása megnöveli a rilpivirin plazmakoncentrációját, de (Lopinavir/ritonavir Cm : ↑ 74% in dózismódosítás nem szükséges. kapszula 400/100 mg C : ↑ 29% max BID) Lopinavir: AUC: ↔ Cm : ↓ 11% in Cm : ↔ ax (a CYP3A enzimek gátlása) HIV CCR 5 antagonista Maravirok Maravirok: A maravirok dózisát naponta

AUC: ↑ 295%	kétszer 150 mg-ra kell
Cmax: ↑ 97%	csökkenteni naponta kétszer
a lopinavir/ritonavir által okozott	400/100 mg Kaletra egyidejű
CYP3A-gátlás miatt	adása esetén.

Integrázinhibitor Raltegravir Raltegravir: Dózismódosítás nem szükséges. AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30% Lopinavir: ↔ Egyéb HIV-proteázinhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazás A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteázinhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Fozamprevanir/	Fozamprevanir:	Proteázinhibitorokat már kapott
ritonavir (700/100 mg	Az amprenavir koncentrációk	betegeknél a megemelt
BID)	jelentősen csökkennek.	fozamprevanir (1400 mg BID) és

Kaletra belsőleges oldat (Lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) dózisok 400/100 mg BID) együttes alkalmazása a nemkívánatos gastrointestinalis vagy események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek Fozamprevanir szintjének növekedését (1400 mg BID) eredményezte, miközben a kombinációs rezsim nem növelte (Lopinavir/ritonavir a virológiai hatásosságot, ha a 533/133 mg BID) fozamprevanir/ritonavir standard dózisaival hasonlították össze. Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása nem javasolt. Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Ezeknek a gyógyszereknek az (500/100 mg BID) AUC: ↓ 55% együttes alkalmazása nem Cmin: ↓ 70% javasolt. Cmax: ↓ 47% Savcsökkentő szerek Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Lopinavir: ↔ Ranitidin (egyszeri Ranitidin: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. 150 mg-os adag) Alfa1-adrenoreceptor gátlók Alfuzozin Alfuzozin: A Kaletra és az alfuzozin együttes

A lopinavir/ritonavir okozta	adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont),
CYP3A-gátlás miatt az alfuzozin	mivel megnő az alfuzozin
koncentrációja várhatóan megnő.	adásával összefüggő toxicitás,

beleértve a hypotensiot. Analgetikumok Fentanil Fentanil: A mellékhatások (különösen a

a mellékhatások fokozott	légzésdepresszió, de a szedáció
kockázata (légzésdepresszió,	is) gondos monitorozása javasolt,
szedáció) a lopinavir/ritonavir	ha a fentanil és a Kaletra egyidejű
CYP3A4 gátlása által okozott	alkalmazására kerül sor.

nagyobb plazma-koncentrációk miatt.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antianginás szerek

A lopinavir/ritonavir alkalmazása esetén P-glikoprotein gátlása elővigyázatosság indokolt, és

Antibiotikumok Klaritromicin Klaritromicin: A vesekárosodásban szenvedő

A lopinavir/ritonavir okozta	betegeknél (kreatinin-clearance
CYP3A-gátlás következtében a	<30 ml/min) mérlegelni kell a
klaritromicin-AUC közepes	klaritromicin adagjának
mértékű emelkedése várható.	csökkentését (lásd 4.4 pont).

Óvatosnak kell lenni, ha a klaritromicint a Kaletra-val együtt károsodott máj- vagy veseműködésű betegeknek adják.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Daganatellenes szerek és kinázgátlók Abemaciklib A ritonavir CYP3A-gátló hatása Az abemaciklib és a Kaletra miatt a szérumkoncentráció együttes alkalmazását kerülni emelkedhet. kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib Alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell. Apalutamid Az apalutamid közepes-erős A Kaletra csökkent expozíciója

CYP3A4-induktor, ennek	miatt megszűnhet a virológiai
következtében csökkenhet a	válasz.
lopinavir/ritonavir expozíciója.	Ezenkívül az apalutamid és a

Kaletra egyidejű alkalmazása a

A lopinavir/ritonavir	magasabb apalutamidszintek
CYP3A-gátló hatása miatt az	miatt súlyos mellékhatásokhoz –
apalutamid szérumkoncentrációja	például görcsrohamokhoz –
emelkedhet.	vezethet. A Kaletra apalutamiddal

történő együttes alkalmazása nem javasolt. Afatinib Afatinib: A Kaletra afatinibbel való AUC: ↑ együttes alkalmazásakor (naponta kétszer 200 mg Cmax: ↑ elővigyázatosság szükséges. Az ritonavir) adagolás módosítására vonatkozó A növekedés nagysága a ritonavir ajánlást lásd az afatinib alkalmazásának időzítésétől függ. Alkalmazási előírásában. Az afatinibbel kapcsolatos A lopinavir/ritonavir mellékhatásokat monitorozni kell. BCRP- (emlő carcinoma rezisztencia fehérje/ABCG2) és akut P-gp-gátló hatása miatt. Ceritinib A lopinavir/ritonavir CYP3A- és A Kaletra ceritinibbel való P-gp-gátló hatása miatt a együttes alkalmazásakor szérumkoncentráció növekedhet. elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib Alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. A legtöbb tirozinkináz- A legtöbb tirozinkináz-gátló, pl. a E daganatellenes szerek gátló, pl. a dazatinib és a dazatinib és a nilotinib, valamint a toleranciára irányuló gondos nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin is: a monitorozása ajánlott. vinkrisztin és a fokozottabb mellékhatások vinblasztin kockázata a lopinavir/ritonavir CYP3A4gátlása által okozott nagyobb szérumkoncentrációk miatt.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Enkorafenib A lopinavir/ritonavir A Kaletra-val történő egyidejű CYP3A-gátló hatása miatt a alkalmazáskor megnőhet az szérumkoncentráció emelkedhet. enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások

például megnyúlt

QT-intervallum – kockázatát is. Az enkorafenib és a Kaletra együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Kaletra használata szükséges, a betegeket gondosan monitorozni kell a biztonságosság tekintetében. Fosztamatinib Növekedik a fosztamatinib R406 A fosztamatinib és a Kaletra metabolitjának expozíciója. egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket – például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést – okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról. Ibrutinib A lopinavir/ritonavir Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű CYP3A-gátló hatása miatt a alkalmazása megemelheti az szérumkoncentráció növekedhet. ibrutinib szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Kaletra-t feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Neratinib A ritonavir CYP3A-gátló hatása A neratinib és a Kaletra együttes miatt a szérumkoncentráció alkalmazása ellenjavallt a emelkedhet. lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont). Venetoklax A lopinavir/ritonavir A szérumkoncentráció CYP3A-gátló hatása miatt. növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). A betegeknél szorosan monitorozni kell a venetoklax toxicitására utaló jeleket. Antikoagulánsok Warfarin Warfarin: Az INR (nemzetközi normalizált A lopinavir/ritonavir arány) ellenőrzése javasolt. kombinációval történő együttes alkalmazáskor a CYP2C9-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. Rivaroxabán Rivaroxabán: A rivaroxabán és a Kaletra (naponta kétszer 600 mg AUC: ↑ 153% együttes adása megemelheti a ritonavir) Cmax: ↑ 55% rivaroxabán szintjét, ami A lopinavir/ritonavir által okozott fokozhatja a vérzés kockázatát. CYP3A- és P-gp-gátlás miatt. A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Kaletrakezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Dabigatrán etexilát, Dabigatrán etexilát, Megfontolandó a klinikai Edoxabán Edoxabán: monitorozás és/vagy a direkt

A szérumkoncentráció	orális véralvadásgátló
növekedhet a lopinavir/ritonavir	dóziscsökkentése, amikor a
P-gp-gátló hatása miatt.	Kaletra-t olyan direkt orális

véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és az edoxabánt. Antikonvulzív szerek Fenitoin Fenitoin: A fenitoin Kaletra-val történő A dinamikus egyensúlyi állapotú együttes alkalmazása esetén koncentrációk a óvatosan kell eljárni. lopinavir/ritonavir okozta

CYP2C9- és CYP2C19-indukció	A Kaletra-val történő együttes
következtében közepes mértékben	alkalmazás esetén a fenitoin-
csökkentek.	szintet monitorozni kell.

Lopinavir:	Fenitoinnal történő együttes
A fenitoin okozta	alkalmazás esetén a Kaletra
CYP3A-indukció következtében a	adagjának emelésére lehet
koncentrációk csökkennek.	szükség. A dózismódosítást a

klinikai gyakorlatban nem értékelték. Karbamazepin és Karbamazepin: A Kaletra karbamazepinnel vagy fenobarbitál A lopinavir/ritonavir okozta fenobarbitállal történő együttes CYP3A-gátlás következtében a alkalmazás esetén szérumkoncentrációk elővigyázatosság szükséges. növekedhetnek. A karbamazepin- és a

Lopinavir:	fenobarbitál-szinteket a
A koncentrációk a karbamazepin	Kaletra-val történő együttes adás
és fenobarbitál okozta	esetén monitorozni kell.

CYP3A-indukció következtében csökkenhetnek. Karbamazepinnel vagy fenobarbitállal történő együttes alkalmazás esetén a Kaletra adagjának emelésére lehet szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Lamotrigin és valproát Lamotrigin: A betegeket szorosan ellenőrizni

AUC: ↓ 50%	kell a csökkent valproinsav hatás
Cmax: ↓ 46%	miatt, ha a Kaletra-t együttesen
Cmin: ↓ 56%	alkalmazzák valproinsavval vagy

valproáttal. A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt. Kaletra-kezelést kezdő vagy abbahagyó betegek, akik Valproát: ↓ egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Kaletra megkezdésekor, illetve csökkentése a Kaletra abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazmakocentrációját monitorozni kell, különösen a Kaletra-kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további két hétig annak eldöntésére, hogy szükséges-e a lamotrigin dózismódosítása. Kaletra-t szedő betegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek alkalmazni: valószínűleg nem szükséges a lamotrigin ajánlott dózistitrálásának módosítása. Antidepresszánsok és anxiolitikumok

Trazodon, egyszeri Trazodon: Nem ismert, hogy a Kaletra a dózis AUC: ↑ 2,4-szeres trazodon-expozíció hasonló emelkedését okozza-e. A (Ritonavir, 200 mg BID) A trazodon és a ritonavir egyidejű kombinációt óvatosan kell

adását követően nemkívánatos	alkalmazni, és mérlegelni kell
eseményként hányingert,	alacsonyabb trazodon dózis
szédülést, hypotoniát és ájulást	alkalmazását.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Vorikonazol Vorikonazol: A vorikonazol és az alacsony A koncentrációk csökkenhetnek. dózisú ritonavir (100 mg BID), ahogy azt a Kaletra is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékelése az adott betegnél indokolja a vorikonazol alkalmazását. Köszvény elleni szerek Kolchicin – egyszeri Kolchicin: A Kaletra és a kolchicin együttes dózis AUC: ↑ 3-szoros alkalmazása ellenjavallt csökkent Cmax: ↑ 1,8-szeres vese- és/vagy májműködésű (Ritonavir 200 mg BID) A ritonavir okozta P-gp- és/vagy betegeknél a kolchicin adásával CYP3A4-gátlás miatt. összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. neuromuszkuláris toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy a kolchicin-kezelés felfüggesztése javasolt a Kaletra-kezelés szükségessége esetén. Lásd a kolchicin Alkalmazási előírását. Antihisztaminok Asztemizol A szérumkoncentráció A Kaletra és az asztemizol és terfenadin növekedhet a lopinavir/ritonavir terfenadin együttes adása CYP3A-gátló hatása miatt ellenjavallt, mivel ezek a készítmények fokozhatják a súlyos ritmuszavarok kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Fertőzés elleni szerek Fuzidinsav Fuzidinsav: A Kaletra és a fuzidinsav együttes

A lopinavir/ritonavir okozta	adása ellenjavallt bőrgyógyászati
CYP3A-gátlás miatt a	indikációkban a fuzidinsav
koncentrációja megnőhet.	alkalmazásával összefüggő

nemkívánatos események fokozott kockázata, különösen a rhabdomyolysis miatt (lásd 4.3 pont). Ha osteoarticularis fertőzésekben alkalmazzák, ahol az egyidejű adás elkerülhetetlen, különösen javasolt az izomeredetű nemkívánatos eseményekre irányuló szoros klinikai monitorozás (lásd 4.4 pont). Mycobacterium-ellenes szerek Bedakvilin Bedakvilin: A bedakvilin okozta (egyszeri dózis) AUC: ↑ 22 % nemkívánatos események Cmax: ↔ kockázata miatt a bedakvilin és a (Lopinavir/ritonavir Kaletra kombinált adását kerülni 400 /100 mg BID, A bedakvilin kell. Amennyiben az együttes többszöri dózis) plazma-expozíciójára gyakorolt alkalmazás haszna felülmúlja a

erőteljes hatás figyelhető meg a	kockázatot, a bedakvilint és a
lopinavir/ritonavir hosszan tartó	Kaletra-t körültekintően kell
együttes alkalmazása során.	együtt alkalmazni. Az

elektrokardiogramm és a

CYP3A4 gátlás valószínűleg a	transzaminázszintek gyakoribb
lopinavir/ritonavir alkalmazás	monitorozása javasolt (lásd
következménye.	4.4 pont valamint a bedakvilin

Alkalmazási előírása). Delamanid (100 mg Delamanid: A DM-6705 összefüggésbe BID) AUC: ↑ 22% hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így (Lopinavir/ritonavir DM-6705 (delamanid aktív amennyiben a delamanid és a 400 /100 mg BID) metabolit): Kaletra együttes adása szükséges, AUC: ↑ 30% nagyon gyakori EKG monitorozás ajánlott a teljes

A DM-6705 expozícióra	delamanid kezelési időszak alatt
gyakorolt erőteljesebb hatás	(lásd 4.5 pont és a delamanid
figyelhető meg a	Alkalmazási előírása).

lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin (az anyavegyület és az A Kaletra és a rifabutin egyidejű

aktív 25-O-dezacetil metabolit):	alkalmazása esetén a rifubatin
AUC: ↑ 5,7-szeres	javasolt dózisa hetente háromszor
Cmax: ↑ 3,5-szeres	150 mg, maghatározott napokon

(pl. hétfőn, szerdán és pénteken). A rifabutin-koncentráció várható növekedése miatt indokolt a rifabutinnal kapcsolatos mellékhatások, köztük a neutropenia és az uveitis szorosabb ellenőrzése. Javasolt a rifabutin dózisát tovább csökkenteni hetente kétszer 150 mg-ra a hét meghatározott napjain azoknál a betegeknél, akik a heti háromszor 150 mg-os dózist nem tolerálják. Szemelőtt kell tartani, hogy a heti kétszer 150 mg-os dózis nem feltétlenül biztosít optimális rifabutin koncentrációt, ami rifamicinrezisztencia kockázatához és sikertelen kezeléshez vezethet. A Kaletra esetén dózis módosítására nincs szükség.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Lurazidon A CYP3A lopinavir/ritonavir Lurazidonnal történő egyidejű általi gátlása miatt várhatóan nő a alkalmazása ellenjavallt (lásd

mechanizmusa

Szildenafil Szildenafil: A Kaletra és a tadalafil egyidejű AUC: ↑ 11-szeres alkalmazása nem javasolt. A lopinavir/ritonavirokozta CYP3A-gátlás következtében. Erectilis dysfunctióban: ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek, akkor különös elővigyázatosság szükséges, valamint a nemkívánatos események, köztük a hypotonia, az ájulás, a látászavar és a tartós erectio fokozott monitorozása (lásd 4.4 pont). Ha a Kaletra-val egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szildenafil dózisa 48 óra alatt semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot, és a tadalafil adagja 72 óra alatt nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Vardenafil Vardenafil: A vardenafil és a Kaletra együttes AUC: ↑ 49-szeres alkalmazása ellenjavallt (lásd A lopinavir/ritonavir okozta 4.3 pont). CYP3A-gátlás következtében. Ergot-alkaloidok

Dihidro-ergotamin,	A szérumkoncentráció	A Kaletra és az ergot alkaloidok
ergonovin, ergotamin,	növekedhet a lopinavir/ritonavir	egyidejű alkalmazása ellenjavallt,
metil-ergonovin	CYP3A-gátló hatása miatt.	mivel akut ergot-toxicitáshoz

vezethet, beleértve a vasospasmust és az ischaemiát is (lásd 4.3 pont). Gasztrointesztinális motilitást fokozó anyagok Ciszaprid A szérumkoncentráció A Kaletra és a ciszaprid egyidejű növekedhet a lopinavir/ritonavir alkalmazása ellenjavallt, mivel ez CYP3A-gátló hatása miatt. a készítmény növelheti a súlyos ritmuszavar kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

pibrentaszvir emelkedhet a lopinavir/ritonavir Kaletra együttes alkalmazása nem

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Közönséges orbáncfű Lopinavir: Az orbáncfüvet tartalmazó

Lipidszintcsökkentők

(lásd 4.3 pont). Lipidszint-módosító szerek

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

4.4 pont).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Pajzsmirigyhormon-pótló terápia

monitorozni kell.

Boszentán:	kell, és a betegeket szorosan
AUC: ↑ 5-szörös	obszerválni kell a boszentán
Cmax: ↑ 6-szoros	toxicitása irányában, különösen
Kezdetben, boszentán Cmin: ↑kb.	az egyidejű alkalmazás első

48-szorosával a lopinavir/ritonavir hetében.

A lopinavir/ritonavir-kombinációt több mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több, mint ezret

Az 1989. januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett poszt-marketing

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló

A Kaletra belsőleges oldat 42% v/v alkoholt tartalmaz.

A Kaletra biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II-IV fázisú klinikai

később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II-IV. fázisú vizsgálatokban résztvevők 7%-a esetében vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához.

beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A Kaletra-terápia során a PR intervallum

gyermek betegeknél

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing

megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés parazitafertőzések Gyakori Alsó légúti fertőzés, bőrfertőzések, köztük cellulitis, folliculitis és furunkulus Vérképzőszervi és Gyakori Anaemia, leucopenia, neutropenia, nyirokrendszeri betegségek és lymphadenopathia tünetek Immunrendszeri betegségek és Gyakori Túlérzékenység, közte urticaria és angioedema tünetek Nem gyakori Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Hypogonadismus Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Vércukor-rendellenességek, köztük diabetes betegségek és tünetek mellitus, hypertriglycerinaemia, hypercholesterinaemia, testtömeg-csökkenés, étvágycsökkenés Nem gyakori Testtömeg-gyarapodás, étvágyfokozódás Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Nem gyakori Szokatlan álmok, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás (közte migrén), neuropathia (közte tünetek perifériás neuropathia), szédülés, insomnia Nem gyakori Cerebrovascularis történés, görcsök, dysgeusia, ageusia, tremor Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori Látáskárosodás tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő Nem gyakori Tinnitus, vertigo szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori Atherosclerosis, pl. myocardialis infarctus, kapcsolatos tünetek atrioventricularis block, tricuspidalis billentyűelégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Nem gyakori Mélyvénás thrombosis Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori Hasmenés, émelygés 1 és tünetek Gyakori Pancreatitis , hányás, gastrooesophagealis reflux betegség, gastroenteritis és colitis, hasi fájdalom (felhasi és alhasi), hasi feszülés, dyspepsia, aranyeres csomók, haspuffadás Nem gyakori Gastrointestinalis vérzés, közte gastrointestinalis fekély, duodenitis, gastritis és rectalis vérzés, stomatitis és szájüregi fekélyek, széklet-inkontinencia, székrekedés, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori Hepatitis, közte GOT-, GPT- és GGTtünetek emelkedések Nem gyakori Sárgaság, hepatikus steatosis, májmegnagyobbodás, cholangitis, hyperbilirubinaemia A bőr és a bőralatti szövet Gyakori Bőrkiütés, közte maculopapulás bőrkiütés, betegségei és tünetei dermatitis/bőrkiütés, közte ekcéma és seborrhoeás dermatitis, éjszakai izzadások, pruritus Nem gyakori Alopecia, capillaritis, vasculitis Ritka Stevens–Johnson szindróma, erythema multiforme

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing

megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

A csont- és izomrendszer, Gyakori Myalgia, csont-izomrendszeri fájdalom, közte valamint a kötőszövet artralgia és hátfájás, izomrendellenességek, pl. betegségei és tünetei gyengeség és görcsök Nem gyakori Rhabdomyolysis, osteonecrosis Vese- és húgyúti Nem gyakori Csökkent kreatinin-clearance, nephritis, rendellenességek és tünetek haematuria Nem ismert Vesekövesség A nemi szervekkel és az Gyakori Erectilis dysfunctio, menstruációs zavarok emlőkkel kapcsolatos amenorrhoea, menorrhagia betegségek és tünetek Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság, közte asthenia alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 Lásd a 4.4 pontban a pancreatitist és a lipideket

Válogatott mellékhatások leírása

Ritonavirt és inhalációsan, illetve intranasalisan adagolt flutikazon-propionátot kapó betegeknél Cushing-szindrómát jelentettek; ez más, a P450 3A úton metabolizált kortikoszteroidokkal, pl. budezoniddal is előfordulhat (lásd 4.4 és 4.5 pont). Kreatinin-foszfokináz (CPK)-szint-emelkedést, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteázgátlókkal, különösen nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal történő együttes adagoláskor. Metabolikus paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségeket (például Graves-kórt és autoimmun hepatitist) is jelentettek, ugyanakkor a betegség kialakulásáig eltelt idő eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis esetekről számoltak be, különösen az általánosan elismert kockázati tényezőkkel rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A 14 napos és idősebb gyermekeknél a biztonságossági profil jellege a felnőtteknél látotthoz hasonló (lásd a táblázatot a b. pontban) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ezidáig humán tapasztalat a Kaletra akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre. Léteznek beszámolók a Kaletra belsőleges oldat túladagolásáról (köztük halálos kimenetelről is). A következő nemkívánatos eseményekről számoltak be koraszülötteknél nem szándékos túladagolással összefüggésben: harmadfokú AV-blokk, cardiomyopathia, laktátacidózis és akut veseelégtelenség. Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányok és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés. Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a Kaletra erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására. Azonban dialízissel eltávolítható az alkohol és a propilénglikol is a Kaletra belsőleges oldat túladagolása esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk; ATC-kód: J05AR10 Hatásmechanizmus A Kaletra vírusellenes hatásáért a lopinavir felelős. A lopinavir a HIV-1- és a HIV-2-proteáz inhibitora. A HIV-proteáz gátlása megakadályozza a gag-pol poliprotein hasadását, ennek következtében éretlen, nem-fertőző vírus jön létre. Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás A QTcF-intervallumot randomizált, placebo- és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték 39 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a 3. napon. A QTcF-intervallum maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbségei a placebóhoz viszonyítva napi kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir esetében 3,6 (6,3), míg a szupraterápiás napi kétszer 800/200 mg lopinavir/ritonavir esetében 13,1 (15,8) volt. A QRS-intervallum nagy dózisú lopinavir/ritonavir (napi kétszeri 800/200 mg) által indukált, 6 ms-ról 9,5 ms-ra történő meghosszabbodása hozzájárul a QT-megnyúláshoz. A két rezsim a 3. napon olyan expozíciós értékeket eredményezett, amelyek körülbelül 1,5-szer, illetve 3-szor voltak nagyobbak, mint azok, amiket az ajánlott napi egyszeri vagy kétszeri lopinavir/ritonavir dózisok esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyítva -60 ms értéket meghaladó QTcF-megnyúlást, illetve olyan QTcF-intervallumot, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 ms küszöbértéket. Ugyanebben a vizsgálatban a PR-távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavirkezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 ms és 24,4 ms között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 286 ms volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd 4.4 pont).

In vitro vírusellenes hatás A lopinavir laboratóriumi és klinikai HIV-törzsekkel szemben mutatott in vitro antivirális aktivitását akutan fertőzött lymphoblastos sejtvonalakon, illetve perifériás vér lymphocytákon értékelték. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke öt különböző HIV-1 laboratóriumi törzzsel szemben 19 nM volt. Humán szérum hiányában, illetve 50% humán szérum jelenlétében a lopinavir IC50 átlagértéke HIV-1IIIB -el szemben az MT4-es sejtekben 17 nM, illetve 102 nM volt. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke 6,5 nM volt számos klinikai HIV-1 izolátumon. Rezisztencia A rezisztencia in vitro szelekciója: A lopinavirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1-izolátumok szelektálódtak ki in vitro. A HIV-1 vírusokat in vitro tovább oltották csak lopinavirral, és lopinavir+ritonavir olyan arányú koncentrációjával, ami megegyezik a Kaletra-terápia során megfigyelt plazmakoncentrációs aránnyal. Ezen vizsgálatok során kiszelektálódott vírusok geno- és fenotípusos vizsgálatai arra utalnak, hogy ezen koncentrációs arányok mellett a ritonavir jelenléte nem befolyásolja mérhető módon a lopinavir-rezisztens vírusok szelektálódását. Összességében, a lopinavir és más proteáz inhibitorok közötti keresztrezisztencia in vitro fenotípusos jellemzése azt mutatja, hogy a lopinavirral szembeni csökkent érzékenység szoros összefüggésben volt a ritonavirral és indinavirral szembeni csökkent érzékenységgel, de nem állt szoros összefüggésben az amprenavirral, szakvinavirral és nelfinavirral szembeni érzékenység csökkenésével. A rezisztencia elemzése ARV-naív betegekben: Klinikai tanulmányokban, amelyekben korlátozott számú izolátumot elemeztek, nem figyelték meg a lopanivirrel szembeni rezisztencia szelekcióját jelentős kiindulási proteázgátló-rezisztencia nélküli ARV-naív betegeknél. A klinikai vizsgálatok részletes leírását lásd lentebb. A rezisztencia elemzése proteázgátlókkal korábban már kezelt betegekben: A lopinavirra rezisztens vírusok szelektálódását olyan betegeken vizsgálták, akiken kudarcot vallott a korábbi proteázgátló-kezelés. Két II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat 19, proteázgátlóval már kezelt résztvevőjének terápiája során longitudinális izolátumokat elemeztek. E betegeknél vagy nem volt teljes mértékű a virológiai szuppresszió, vagy virális rebound következett bea Kaletra-ra adott kezdeti terápiás választ követően, továbbá a kezelés elkezdésétől a rebound kialakulásáig egyre növekvő mértékű in vitro rezisztencia volt kimutatható (új mutációk jelentek meg, vagy kétszeresen változott a fenotípusos lopinavir-érzékenység). A növekvő rezisztencia azokban a betegekben volt a leggyakoribb, akiknek a kezelés előtt vett izolátumai számos proteázgátlóval összefüggő mutációt, de negyvenszeresnél kisebb mértékben csökkent kiindulási lopinavir-érzékenységet mutattak. Leggyakrabban V82A, I54V és M46I mutációk következtek be. Ezen kívül L33F, I50V mutációt, valamint V32I és I47V/A mutációk kombinációját is megfigyelték. A 19 izolátumban – a kezelés elkezdése előtt vett mintákhoz képest – az IC50 4,3-szeres növekedését mutatták ki (a vad típusú vírussal összevetve 6,2-szeresről 43-szorosra). Egyéb proteáz inhibitorok által kiszelektálódott vírusokban a lopinavir iránt csökkent fenotípusos érzékenység a genotípussal korrelációt mutat. A lopinavir in vitro vírusellenes aktivitását 112 olyan klinikai izolátummal szemben vizsgálták, amelyek egy vagy több proteáz inhibitorral sikertelenül kezelt betegből származtak. Ezekben az izolátumokban a HIV-proteáz következő mutációi társultak a lopinavirral szembeni csökkent in vitro érzékenységgel: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V és L90M. A lopinavir EC50 középértéke a fenti aminosav pozíciók 0 − 3, 4 − 5, 6 − 7, illetve 8 − 10 mutációkkal rendelkező izolátumokkal szemben 0,8, 2,7, 13,5, illetve 44,0-szeresen volt magasabb, mint a vad típusú HIV-vel szembeni EC50. Azon 16 vírus mindegyike, amelyek érzékenysége >20-szoros változást mutatott, mindegyike rendelkezett a 10-es, 54-es, 63-as plusz 82-es és/vagy 84-es pozíciókon lévő mutációkkal. Ezen kívül átlagban 3-at tartalmaztak a 20-as, 24-es, 46-os, 53-as, 71-es és 90-es aminosav pozícióknál lévő mutációk közül. A fent ismertetett mutációkon kívül V32I és I47A mutációkat is megfigyeltek Kaletra-t szedő, protázgátlóval korábban már kezelt betegektől, a virális rebound kialakulása után vett, csökkent lopinavir-érzékenységű izolátumokban, valamint I47A és L76V mutációkat észleltek a

Kaletra-kezelést kapó, korábban már proteázgátlót kapott betegekből vett, csökkent lopinavir-érzékenységű rebound-izolátumokban. A konkrét mutációk vagy mutáció-mintázatok jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok hatására változnak, ezért a rezisztencia-teszt eredmények elemzésekor minden esetben ajánlott utánanézni az aktuális értékelő rendszereknek. A Kaletra vírusellenes hatása sikertelen proteáz-inhibitor terápiában részesült betegekben: A lopinavirral szembeni in vitro csökkent érzékenység klinikai jelentőségét 56 olyan Kaletra terápiát kapó betegben vizsgálták, akiknél előzőleg több proteáz-inhibitorral sikertelenül végeztek kezelést, a virológiai válasz értékelése alapján, figyelembe véve a vírus kezdeti geno- és fenotípusát. A lopinavir EC50 tartománya az 56 alap izolált vírussal szemben 0,6-96-szor volt magasabb, mint a vad típusú HIV vírusokkal szemben. Kaletra-val, efivarenz-el és nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal végzett 48 hetes kezelést követően 400 kópia/ml plazma HIV RNS értéket figyeltek meg az adatok elemzése során a megadott sorrendben a betegek 91%-a (21/23), 71%-a (15/21), illetve 33%-a (2/6) esetében, a lopinavir érzékenység alapértékhez viszonyított <10-szeres, 10-40-szeres, és >40-szeres csökkenésével. Továbbá, virológiai választ figyeltek meg olyan betegek 96%-a (24/25), 76%-a (16/21) és 33%-a (2/6) esetén, akik a fenti in vitro lopinavir-érzékenység csökkentéssel összefüggő 0-5, 6-7 és 8-10 HIV-proteáz-mutációkkal, rendelkeznek. Mivel ezeket a betegeket előzőleg nem kezelték sem Kaletra-val, sem efivarenzzel, a jelenség egy része az efivarenz vírusellenes hatásának tudható be, különösen azoknál a betegeknél, akiknél erősen lopinavir-rezisztens vírus található. Ez a vizsgálat Kaletra-t nem kapó betegek kontrollcsoportját nem foglalta magában. Keresztrezisztencia Más proteázgátlók Kaletra-kezelés után lopinavirra egyre inkább rezisztenssé vált izolátumok ellen kifejtett hatása proteázgátlókkal korábban már kezelt betegek esetében: a más proteázgátlókkal szemben kialakult keresztrezisztenciát 18, a virális rebound kialakulása után vett izolátumban elemezték. Ezen izolátumok esetében a proteázgátló-kezelésben már részesült betegek körében végzett 3 II. fázisú és egy III fázisú tanulmány során reszisztencia kialakulását igazolták. Ebben a 18 izolátumban a lopinavir IC50 értékének változása (medián érték) a kezelés elkezdése előtt 6,9-szeres, míg a rebound kialakulásakor 63-szoros volt (a vad típusú vírussal összevetve). Általában véve, a rebound izolátumokban vagy fennmaradt a (már a kezelés elkezdése előtt is fennálló) keresztrezisztencia, vagy jelentős mértékű keresztrezisztencia alakult ki az indinavirrel, a szakvinavirrel és az atazanavirrel szemben. Az amprenavir aktivitásának csekély mértékű csökkenését is észlelték: az IC50 (medián) növekedése a kezelés előtti izolátumokban 3,7-szeres, míg a virális rebound bekövetkezése utáni izolátumokban 8-szoros volt. Az izolátumok érzékenyek maradtak tipranavirral szemben: a kezelés előtti, illetve a rebound utáni izolátumokban rendre 1,9-szeres, illetve 1,8-szeres volt az IC50 medián növekedése (a vad típusú vírushoz viszonyítva). A tipranavir lopinavir-rezisztens HIV-1 fertőzés kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos további tájékoztatást (többek között a várható terápiás hatást előre jelző genotípusos jellemzőket) lásd az Aptivus Alkalmazási előírásában. Klinikai eredmények A Kaletra hatásait (egyéb antiretrovirális szerekkel való kombinációban) a biológiai markerekre (plazma HIV RNS szintek és CD4+T sejtszám) 48–360 hetes időtartamú kontrollos vizsgálatokban, tanulmányozták. Felnőttek kezelése Antiretrovirális terápiában előzőleg nem részesült betegek M98-863 randomizált, kettős vak vizsgálat során 653 antiretrovirális szerekkel nem kezelt (terápianaiv) betegben tanulmányozták a Kaletra hatását (400/100 mg naponta kétszer) nelfinavirral (750 mg naponta háromszor), plusz sztavudinnal és lamivudinnal összehasonlítva. A kezdeti CD4+T-sejtszám 3 3 átlagértéke 259 sejt/mm volt (2–949 sejt/mm ) és a kezdeti plazma HIV-1 RNS értéke 4,9 log10 kópia/ml (2,6–6,8 log10 kópia/ml) volt.

3 növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva

beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező

betegeket virológiailag sikertelennek tekintették

113 nelfinavirrel és 74 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt betegnek volt 400 kópia/ml feletti

lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt beteg izolátumát tudták sokszorozni a rezisztencia

Szintén tartós virológiai hatást figyeltek meg a Kaletra-val (nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlókkal kombinálva), egy kisebb, 360 hetes, II. fázisú vizsgálat (M97-720) során. Ebben a vizsgálatban a 100 résztvevőt eredetileg Kaletra-val kezelték (51 beteg 400/100 mg-os, míg 49 beteg 200/100 mg-os vagy 400/200 mg-os adagot szedett, naponta kétszer). A 48-72. hét közötti időszakban az összes beteget naponta kétszer, 400/100 mg-os dózisban adagolt nyílt Kaletra-kezelésre állították át. A vizsgálatot 39 beteg (39%) hagyta abba, köztük 16 (16%) beteg mellékhatások miatt, amelyek közül egy halálos kimenetelű volt. A vizsgálatot 61 beteg fejezte be (35 beteg a vizsgálat teljes időtartama alatt a javasolt, 2×400/100 mg-os napi adagot kapta).

táblázat

3 A CD4+ T–sejtszám (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a 501 kezdeti értéktől számítva

Az M97-765 randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat során 70, egyetlen proteáz inhibitorral kezelt, NNRTI-naiv betegnél két dózisban alkalmazott Kaletra (400/100 mg és 400/200 mg mindkettőt naponta kétszer) és a nevirapin (200 mg naponta kétszer) hatását vizsgálták két NRTI-ral 3 kombinációban A kezdeti CD4 sejtszám átlagértéke 349 sejt/mm volt (72-807 sejt/mm3) és 4,0 log10 kópia/ml (2,9–5,8 log10 kópia/ml) volt.

táblázat

Eredmények a 24. héten: M97-765 vizsgálat

Kaletra 400/100 mg

(N = 36)

HIV RNS <400 kópia/ml (ITT)* 75% HIV RNS <50 kópia/ml (ITT)* 58% 3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a 174 kezdeti értéktől számítva

beválogatás szerinti (intent to treat - ITT) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel

rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették Az M98-957 randomizált, nyílt vizsgálat során 57, több proteáz inhibitorral kezelt, NNRTI-naiv betegnél két dózisban alkalmazott Kaletra (400/100 mg és 533/133 mg, mindkettőt naponta kétszer) és az efivarenz (600 mg naponta egyszer) hatását vizsgálták. A 24. és 48. hét között a randomizáció során a 400/100 mg dózist 533/133 mg mennyiségre változtatták. A kezdeti CD4 sejtszám átlagértéke 3 3 220 sejt/mm volt (13-1030 sejt/mm ) volt.

táblázat

Eredmények a 48. héten: M98-957 vizsgálat

Kaletra 400/100 mg

(N = 57)

HIV RNS < 400 kópia/ml* 65% 3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a 94 kezdeti értéktől számítva

beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező

betegeket virológiailag sikertelennek tekintették Gyermekek és serdülők

táblázat

Eredmények a 48. héten: M98-940 vizsgálat*

Antiretrovirális terápia- Antiretrovirális

naiv betegek kezelésben már

(N = 44) részesült betegek

(N = 56)

HIV RNS <400 kópia/ml 84% 75% 3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) 404 284 növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva *kezelési szándék szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező betegeket virológiailag sikertelennek tekintették. A P1030 jelű nyílt, dóziskereső vizsgálat során a Kaletra belsőleges oldat farmakokinetikai profilját, tolerálhatóságát, biztonságosságát és a hatásosságát értékelték naponta kétszer alkalmazott 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir/négyzetméter dózisban, két NRTI adása mellett, 14 napos vagy idősebb és 6 hónapnál fiatalabb, HIV-1-el fertőzött csecsemőknél. A vizsgálat kezdetekor a medián (tartomány) HIV-1 RNS 6,0 (4,7-7,2) log10 kópia/ml volt, és a medián (tartomány) CD4+ T-sejt százalék 41 (16-59) volt.

táblázat

Eredmények a 24. héten: P1030 vizsgálat

Kor: ≥14 nap és <6 hét Kor: ≥6 hét és

(N = 10) <6 hónap

(N = 21)

HIV RNS < 400 kópia/ml* 70% 48% 3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) - 1% (95% CI: -10, 18) + 4% (95% CI: -1, 9) változásának átlagértéke a (n = 6) (n = 19) kezdeti értéktől számítva *400 kópia/ml-nél kevesebb HIV-1 értékű betegek aránya, akik tovább kapták a vizsgálati kezelést. A P1060 jelű, randomizált, kontrollos vizsgálat során a nevirapint a lopinavir/ritonavir-alapú terápiával összehasonlítva vizsgálták 2–36 hónapos, HIV-1 fertőzött betegeknél, akik ki voltak téve (I. kohorsz) és nem voltak kitéve (II. kohorsz) nevirapin-expozíciónak a terhesség alatt, az anyáról gyermekre történő transzmisszió megakadályozása érdekében. A lopinavir/ritonavir kombinációt naponta kétszer alkalmazták 16/4 mg/ttkg-os dózisban 2–6 hónapos betegeknél, 12/3 mg/ttkg-os dózisban 6 hónapos vagy idősebb és 15 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, 10/2,5 mg/ttkg-os dózisban 6 hónapos vagy idősebb és 15-40 kg testtömegű betegeknél, és 400/100 mg-os dózisban 2 40 kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél. A nevirapin-alapú kezelést 160–200 mg/m dózisban 2 alkalmazták naponta egyszer 14 napig, majd 160-200 mg/m dózisban minden 12 órában. Mindkét 2 kezelési karon alkalmaztak 180 mg/m zidovudint 12 óránként és 4 mg/ttkg lamivudint 12 óránként A medián követési idő 48 hét volt az I. kohorszban és 72 hét a II. kohorszban. A vizsgálat 3 megkezdésekor a medián életkor 0,7 év, a medián CD4+ T-sejtszám 1147 sejt/mm , a medián CD4 Tsejt 19%, és a medián HIV-1 RNS >750 000 kópia/ml volt. A 13, virológiai sikertelenséget mutató beteg közül a rezisztencia-adatokkal rendelkező lopinavir/ritonavir csoportban nem mutattak ki lopinavir/ritonavir rezisztenciát.

táblázat

Eredmények a 24. héten: P1060 vizsgálat

I. kohorsz II. kohorsz

lopinavir/ritonavir nevirapin lopinavir/ritonavir nevirapin

(N = 82) (N = 82) (N = 140) (N = 147)

Virológiai 21,7% 39,6% 19,3% 40,8% sikertelenség* *A virológiai sikertelenség meghatározás szerint: a plazmában kimutatható HIV-1 RNS-érték nagyobb mint 400 kópia/ml a 24. kezelési héten vagy a virális rebound nagyobb mint 4000 kópia/ml a 24. kezelési hetet követően. A teljes sikertelenségi arány összesíti a kezelési különbségeket az életkori sztrátumon belül, súlyozva a becslési pontossággal az egyes életkori sztrátumokon belül p = 0,015 (I. kohorsz); p <0,001 (II. kohorsz) A CHER randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során 3 kezelési stratégiát hasonlítottak össze (késleltetett kezelés, korai kezelés 40 hétig, és korai kezelés 96 hétig) perinatálisan szerzett HIV-1fertőzött gyermekeknél. A kezelési protokollban zidovudin, lamivudin és 300 mg lopinavir/75 mg 2 ritonavir/m szerepelt naponta kétszer 6 hónapos korig, majd 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir/m2 naponta kétszer. Nem jelentettek terápiát korlátozó toxicitásnak tulajdonított sikertelenséget.

táblázat

A halál vagy az első vonalbeli terápia késleltetett anti-retrovirális terápiához

viszonyított sikertelenségének relatív hazárdja: CHER-vizsgálat

40 hetes kezelési kar (N = 13) 96 hetes kezelési kar (N = 13)

Halál vagy terápiás 0,319 0,332 sikertelenség relatív hazárdja

A sikertelenség definíció szerint klinikai, immunológiai betegség progressziója, virológiai

sikertelenség vagy kezelést korlátozó anti-retrovirális toxicitiás. p = 0,0005 (40 hetes kezelési kar); p <0,0008 (96 hetes kezelési kar)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A táplálék hatásai az orális felszívódásra A Kaletra lágy kapszula és folyadék nem éhgyomorra történt bevétellel (mérsékelten zsíros étrend) bioegyenértékű volt. Egyetlen 400/100 mg Kaletra lágy kapszula alkalmazása mérsékelten zsíros étellel (500-682 kcal, 22,7–25,1% zsír) a lopinavir AUC-értékének 48%-os és a Cmax-érékének 23%-os átlagos növekedésével járt együtt, összehasonlítva az éhgyomorra történt bevétellel. A Kaletra belsőleges oldat esetében a lopinavir AUC-, illetve Cmax-érékeinek növekedése 80%, illetve 54% volt. A Kaletra alkalmazása nagyon zsíros étellel (872 kcal, 55,8% zsír) a lopinavir AUC-értékét 96%-kal, illetve a Cmax-értékét 43%-kal növelte lágy kapszulák esetében, és 130%-kal, illetve 56%-kal az belsőleges oldat esetében. A biohasznosulás fokozása és az eltérések csökkentése miatt a Kaletra-t táplálékkal együtt kell alkalmazni. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir kb. 98-99%-ban kötődik a szérum proteinekhez. A lopinavir, mind az alfa-1-acid glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz kötődik, azonban az AAG-hez nagyobb az affinitása. Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir proteinkötődése változatlan marad a naponta kétszer 400/100 mg Kaletra alkalmazását követően megfigyelt koncentráció-tartományon belül. Az egészségesek és a HIV-pozitív betegek között a fehérjekötés mértéke hasonló. Biotranszformáció Humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lopinavir elsődlegesen oxidatív metobolizmuson megy keresztül. Jelentős mértékben metobolizálódik a máj citokróm P450 rendszerén keresztül, majdnem kizárólag a CYP3A izoenzim által. A ritonavir erős CYP3A inhibitor, amely gátolja a lopinavir metabolizmusát és ezért növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Emberekben végzett 14 C-lopinavir vizsgálat kimutatta, hogy egy 400/100 mg Kaletra adagot követően a plazma radioaktivitásának 89%-a változatlan hatóanyagnak tulajdonítható. Emberben legalább 13 lopinavir oxidatív metabolitot azonosítottak. A 4-oxo és 4-hidroximetabolit epimerek a jelentősebb vírusellenes hatással rendelkező metabolitok, de ezek a teljes plazma radioaktivitás csak egészen kis részéért felelősek. A ritonavir indukálja a metabolikus enzimeket, ennek eredményeképpen indukálja a saját, és valószínűleg a lopinavir metabolizmusát. Az adagolás előtti lopinavir koncentrációk a többszörös adagolás során idővel csökkennek és kb. 10 nap - 2 hét után stabilizálódnak. Elimináció 14 14 400/100 mg C-lopinavir/ritonavir adagot követően a C-lopinavir kb. 10,4  2,3%-a, illetve 82,6  2,5%-a található a vizeletben, illetve a székletben, a megadott sorrendben. A beadott lopinavir változatlan formában kb. 2,2%, illetve 19,8%-ban volt kimutatható a vizeletben, illetve a székletben. Többszörös adagolás után, az adag kevesebb, mint 3%-a választódott ki a vizeletben változatlan formában. Tényleges (max.-tól a min.-ig) felezési ideje egy 12 órás adagolási intervallum alatt átlagosan 5-6 óra és a lopinavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) 6-7 l/h. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében a rendelkezésre álló klinikai adatok tartalmazzák a Kaletra 2 300/75 mg/m farmakokinetikájának vizsgálatát, összesen 31, 14 napos és hat hónapos kor közötti gyermeknél, naponta kétszeri adagolás esetén. A nevirapin mellett naponta kétszer adott 2 2 Kaletra 300/75 mg/m és az önmagában napi kétszer adott Kaletra 230/57,5 mg/m farmakokinetikáját összesen 53, hat hónapos és 12 éves kor közötti gyermeknél vizsgálták. A vizsgálatban kapott átlag 2 (SD) értékek az alábbi táblázatban láthatók. A naponta kétszer 230/57,5 mg/m alkalmazása nevirapin

2 nélkül és a 300/75 mg/m nevirapinnal együtt hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint a naponta kétszer 400/100 mg adása nevirapin nélkül felnőtt betegek esetében.

Cmax (g/ml) Cmin (g/ml) AUC12 (g·h/ml)

≥14 napos - < 6 hónapos kohorsz (N = 9):

5,17 (1,84) 1,40 (0,48) 43,39 (14,80)

≥6 hetes - < 6 hónapos kohorsz (N = 18):

9,39 (4,91) 1,95 (1,80) 74,50 (37,87)

≥6 hónapos - <12 éves kohorsz (N = 53):

a a a 8,2 (2,9) 3,4 (2,1) 72,6 (31,1) b b b 10,0 (3,3) 3,6 (3,5) 85,8 (36,9)

c

Felnőttek

12,3 (5,4) 8,1 (5,7) 113,2 (60,5) 2

Kaletra 230/57,5 mg/m belsőleges oldat, naponta kétszer, nevirapin kezelés nélkül

Kaletra 300/75 mg/m belsőleges oldat, naponta kétszer, nevirapin kezeléssel együtt
Kaletra 400/100 mg filmtabletta, naponta kétszer, dinamikus egyensúlyi állapotban

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókon és kutyákon végzett ismételt adagú toxicitási vizsgálatokban a máj, a vese, a pajzsmirigy, a lép és a keringő vörösvérsejtek bizonyultak célszervnek. A májelváltozások fokális degenerációval járó sejtduzzanatra utaltak. Bár a fenti változásokat okozó gyógyszer-expozíció hasonló vagy kisebb volt, mint a humán klinikai expozíció, az állatoknál alkalmazott adag több, mint 6-szor volt magasabb, mint az ajánlott klinikai dózis. Enyhe renalis tubuláris degenerációt csak egereknél figyeltek meg, az ajánlott humán expozíció több mint kétszeresénél. Patkányok és kutyák veséin nem voltak elváltozások. A csökkent szérum tiroxinszint megnövelte a TSH termelést, ami follicularis sejthipertrófiát okozott a patkányok pajzsmirigyében. Ezek az elváltozások reverzibilisek voltak az adagolás megszüntetésével. Egereknél és kutyáknál nem fordultak elő. Coombs-negatív anisocytosist és poikilocytosist figyeltek meg patkányoknál, azonban egereknél és kutyáknál nem. Histiocytosissal járó lépmegnagyobbodást figyeltek meg patkányoknál, de más fajoknál nem. A szérum koleszterinszint megemelkedett rágcsálóknál, de a kutyáknál nem, míg a trigliceridszintek csak az egereknél emelkedtek meg. In vitro vizsgálatokban, klónozott humán cardialis kálium csatornák (HERG) 30%-a gátlódott a legmagasabb vizsgált koncentrációban alkalmazott lopinavir/ritonavir hatására. Ez a koncentráció az emberi használatra javasolt legmagasabb terápiás dózissal elért teljes, illetve szabad plazma csúcskoncentráció 7-szeresének, illetve 15-szörösének felel meg. Ellenben, kutyából származó cardialis Purkinje rostokban a lopinavir/ritonavir hasonló koncentrációi nem okoztak repolarizációs zavart. Lopinavir/ritonavir alacsonyabb koncentrációi nem okoztak jelentős káliumáramlási (HERG)

blokádot. Szöveti disztribúciót vizsgáló patkány kísérletek alapján úgy tűnik, a hatóanyag nem marad vissza jelentős mértékben a cardialis szövetben, a szívben mérhető 72 órás AUC-érték hozzávetőlegesen 50%-kal volt alacsonyabb, mint a plazmában mérhető AUC. Ennek alapján feltételezhető, hogy a cardialis lopinavir koncentrációk szignifikánsan nem magasabbak, mint a plazmakoncentrációk. Kutyáknál megfigyeltek kiemelkedő U hullámokat az EKG-n, amelyek megnyúlt PR-intervallummal és bradycardiaval társultak. Ezeket a tüneteket feltételezhetően elektrolitzavarok okozták. Ezen preklinikai vizsgálati eredmények klinikai jelentősége nem ismert, azonban a gyógyszer potenciális szívhatása emberben nem zárható ki (lásd 4.4 és 4.8 pont). Patkányoknál magzati toxicitást (vetélés, csökkent magzati életképesség, csökkent magzati testtömeg, csontvázvariációk megnövekedett gyakorisága) és születés utáni fejlődési toxicitást (a kölykök csökkent túlélése) figyeltek meg az anyára nézve toxikus adagok mellett. Az anyapatkányok szisztémás lopinavir/ritonavir expozíciója és a fejlődési toxicitást okozó dózisok alacsonyabbak voltak, mint a terápiás humán expozíció. A lopinavir/ritonavir egerekkel végzett, hosszú távú karciogenitási vizsgálatai a májtumorok nem genotoxikus, mitogén indukcióját tárták fel, általánosságban véve ezek kevéssé relevánsak a humán kockázat tekintetében. Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel tumorkeltő elváltozásokat. A lopinavir/ritonavir nem mutatkozott mutagénnek és clastogennek egy sor in vitro és in vivo vizsgálat során, beleértve az Ames bakteriális reverz mutációs tesztet, az egérlymphoma-vizsgálatot, az egérmikronucleus-tesztet, és kromoszóma rendellenességek vizsgálatát humán lymphocytákban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Belsőleges oldat tartalma: alkohol (42,4% v/v), magas fruktóztartalmú kukoricaszirup, propilénglikol (15,3% w/v), tisztított víz, glicerin, povidon, Magnasweet 110 aroma (monoammónium-glicirrizinát és glicerin keveréke), vanília aroma (p-parahidroxibenzoesav, p-parahidroxibenzaldehid, vanillinsav, vanillin, heliotropin és etil-vanillin tartalmú), makrogol-glicerin-hidroxisztearát 40, vattacukor aroma (etil-maltol, etil-vanillin, acetoin, dihidrokumarin, propilénglikol), aceszulfám-kálium, szacharimid-nátrium, nátrium-klorid, borsmentaolaj, trinátrium-citrát, citromsav, levomentol.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

o o Hűtőszekrényben tárolandó (2 C–8 C). Használat közben, ha hűtőszekrényen kívül tartják, 25C felett nem szabad tárolni, és a fel nem használt mennyiséget 42 nap (6 hét) után meg kell semmisíteni. Célszerű a hűtőszekrényből történő kivétel napját a csomagolásra felírni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Kaletra belsőleges oldat 60 ml-es barna színű, többadagos polietilén tereftalát (PET) palackban kerül forgalomba. A Kaletra belsőleges oldat két kiszerelésben érhető el: 120 ml (2 db 60 ml-es palack), 2 db 2 ml-es, 0,1 ml-es beosztású fecskendővel. Legfeljebb 2 ml-es térfogat kimérésére. Nagyobb térfogat kimérésére alternatív csomagolás áll rendelkezésre. 300 ml (5 db 60 ml-es palack), 5 db 5 ml-es, 0,1 ml-es beosztású fecskendővel 2 ml-nél nagyobb térfogat kimérésére. Kisebb térfogat kimérésére alternatív csomagolás áll rendelkezésre.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/01/172/003 EU/1/01/172/009

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK

/MEGUJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. március 20. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. március 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Kaletra 200 mg/50 mg filmtabletta

200 mg lopinavirt tartalmaz filmtablettánként, 50 mg ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásnövelővel. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Piros, egyik oldalon mélynyomásos „AL” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kaletra más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek kezelésére javallott. A Kaletra-kezelést proteázinhibitorral már kezelt HIV-1-fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd 4.4 pont és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kaletra-t csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel. A Kaletra filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni. Adagolás Felnőttek és serdülők A Kaletra filmtabletta standard ajánlott adagja 400/100 mg (két 200/50 mg-os) tabletta naponta kétszer, táplálékkal vagy attól függetlenül bevéve. Felnőtt betegeknél, azokban az esetekben, amikor a beteg kezelése érdekében a napi egyszeri adagolást tartják fontosnak, a Kaletra tabletta adható naponta egyszer, 800/200 mg-os adagban (négy, 200/50 mg-os tabletta), étkezéssel együtt vagy anélkül. A napi egyszeri adagolást csak azokra a felnőtt betegekre szabad korlátozni, akiknél csak nagyon kevés proteázinhibitorral (PI) összefüggő mutáció (azaz a klinikai vizsgálati eredményekkel összhangban kevesebb mint 3 PI-mutáció, a populáció teljes jellemzését lásd az 5.1 pontban) figyelhető meg, és számításba kell venni egy alacsonyabb szintű virológiai szuppresszió fenntartásának kockázatát (lásd 5.1 pont) és a hasmenés magasabb kockázatát (lásd 4.8 pont), mint az ajánlott, standard, napi kétszeri adagolás esetén. Nyelési nehézséggel küzdő betegek esetében a belsőleges oldat alkalmazható. Adagolási útmutatásért tanulmányozza át a Kaletra belsőleges oldat Alkalmazási előírását. Gyermekek (2 éves és idősebb életkor) és serdülők 2 Legalább 40 kg testtömegű, illetve 1,4 m feletti testfelületű* gyermekek esetében a Kaletra tabletta felnőtt adagja (400/100 mg kétszer naponta) alkalmazható. 40 kg-nál kisebb testtömegű vagy 0,5 - 2 1,4 m közötti testfelületű és a tabletták lenyelésére képes gyermekek esetében kérjük, tanulmányozza át a Kaletra 100 mg/25 mg filmtabletta Alkalmazási előírását. A filmtablettákat lenyelni képtelen

gyermekek esetében tanulmányozza át a Kaletra belsőleges oldat Alkalmazási előírását. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a Kaletra nem adható napi egyszeri adagolással gyermekeknek (lásd 5.1 pont).

A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki:

2 Testfelület (m ) = √ (magasság (cm) × testtömeg (kg) / 3600) 2 évesnél fiatalabb gyermekek A Kaletra biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Egyidejűleg alkalmazott terápia: efavirenz vagy nevirapin Az alábbi táblázat a Kaletra filmtablettákra vagy a belsőleges oldatra vonatkozó adagolási irányelveket tartalmazza a testfelület alapján olyan gyermekek számára, akik kombinált kezelésként efavirenzt vagy nevirapint is kapnak.

Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenzel vagy

nevirapinnal való egyidejű kezelés esetén

2 Ajánlott lopinavir/ritonavir adagolás (mg Testfelület (m ) vagy ml) naponta kétszer*.

0,5 – <0,8	200/50 mg tabletta
0,8 – <1,2	300/75 mg tabletta
1,2 – <1,4	400/100 mg tabletta

1,4 6,5 ml belsőleges oldat**

A Kaletra filmtablettákat nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni.

** A Kaletra belsőleges oldat adagolására vonatkozóan olvassa el az alkalmazási előírást. A Kaletra 200/50 mg filmtabletta monoterápiás vagy a Kaletra 100/25 mg filmtablettával történő kombinált alkalmazása is mérlegelhető az ajánlott adagolás elérésére. Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a lopinavir expozíciójában körülbelül 30%-os emelkedést észleltek, melynek azonban klinikai jelentősége nem várható (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A Kaletra-t ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Mivel a lopinavir és a ritonavir renalis clearance-e elhanyagolható, ezért a beszűkült veseműködésű betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat. Terhesség és postpartum

A lopinavir/ritonavir dózisát nem szükséges terhesség során és szülést követően módosítani.
A lopinavir/ritonavir napi egyszeri adagolása nem ajánlott terhes nőknek a farmakokinetikai és

klinikai adatok hiánya miatt. Az alkalmazás módja A Kaletra filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni. A Kaletra tabletták étkezéstől függetlenül szedhetők.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz, mindkét hatóanyag a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra em adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek clearance-e erősen CYP3A-függő, és amelyek esetében a megnövekedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatásokat okoznak. E hatóanyagok a következők:

Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat

Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz

Alfa1-adrenoreceptor Alfuzozin Az alfuzozin plazmakoncentrációja antagonista magasabb lesz, ami súlyos hypotensiot eredményezhet. Az alfuzozin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Antianginás szerek Ranolazin A ranolazin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Antiarrhythmiás Amiodaron, dronedaron Az amiodaron és a dronedaron szerek plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért a ritmuszavarok és egyéb súlyos mellékhatások kockázata megnő (lásd 4.5 pont). Antibiotikum Fuzidinsav A fuzidinsav plazmakoncentrációja magasabb lesz. Bőrgyógyászati fertőzések esetén a fuzidinsav egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Daganatellenes szerek Neratinib Emelkedik a neratinib plazmakoncentrációja, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont) Venetoklax Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.5 pont). Köszvényellenes Kolchicin A kolchicin plazmakoncentrációja szerek magasabb lesz. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és 4.5 pont). Antihisztaminok Asztemizol, terfenadin Az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények fokozzák a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). Antipszichotikumok / Lurazidon A lurazidon plazmakoncentrációja Neuroleptikumok magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont).

Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat

Pimozid A pimozid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítmény fokozza a súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Kvetiapin Megnövekedett kvetiapinplazmakoncentráció, ami kómához vezethet. A kvetiapin egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Ergot alkaloidok Dihidro-ergotamin, ergonovin, Az ergotszármazékok ergotamin, metil-ergonovin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami akut ergot-intoxikációhoz, ezen belül vasospasmushoz és ischaemiahoz vezethet (lásd 4.5 pont). Gasztrointesztinális Ciszaprid A ciszaprid plazmakoncentrációja motilitást fokozó magasabb lesz. Ezért ez a készítmény anyagok növeli a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont) Hepatitis C-vírusra Elbasvir/grazoprevir Növekszik a glutamát-piruvátdirekt ható antivirális transzamináz- (GPT) szint szerek emelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). Lipidszint-módosító szerek HMG-CoA- Lovasztatin, szimvasztatin A lovasztatin és a szimvasztatin reduktázgátlók plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért megnő a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.5 pont). Mikroszomális Lomitapid Megnő a lomitapid triglicerid plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). transzferfehérje- (MTTP) inhibitor Foszfodiészteráz- Avanafil Megnövekedett avanafil (PDE5) gátlók plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szildenafil Ellenjavallt, ha csak pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére alkalmazzák. A szildenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért nagyobb valószínűséggel alakulhat ki szildenafil alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos esemény (beleértve a hypotoniat és az ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a szildenafil egyidejű alkalmazásáról erectilis dysfunctioban szenvedő betegeknél. Vardenafil A vardenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat

Szedatívumok, Orális midazolám, triazolám Az orális midazolám és triazolám altatószerek plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények a nagyfokú szedáció és a légzésdepresszió kockázatát fokozzák. A parenteralisan alkalmazott midazolám egyéb veszélyével kapcsolatban lásd a 4.5 pontot.

Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Egyéb betegségben szenvedő betegek Májkárosodás A Kaletra hatékonyságát és biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedőkben. A Kaletra használata súlyos májelégtelenségben ellenjavallott (lásd 4.3 pont). Krónikus hepatitis B és C vírusfertőzésben szenvedő és kombinált retrovirális kezelésben részesülő betegeknél nagyobb a súlyos és potenciálisan halálos hepaticus mellékhatások előfordulásának kockázata. Egyidejűleg alkalmazott hepatitis B vagy C elleni antivirális kezelés esetén kérjük olvassa el e készítmények Alkalmazási előírásait. Régebb óta fennálló májkárosodásban (beleértve a krónikus hepatitist is) szenvedő betegek kombinált antiretroviralis kezelése alatt nagyobb gyakorisággal fordulhatnak elő májfunkciós rendellenességek, ezért a szokásos gyakorlatnak megfelelően ezen esetekben a májfunkció ellenőrzése szükséges. Ha ezen betegek májfunkciójának rosszabbodását tapasztaljuk, a kezelés megszakítása vagy végleges felfüggesztése megfontolandó. A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1-vírussal fertőzötteknél, és postexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt. A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni. Vesekárosodás Mivel a lopinavir és a ritonavir vese-clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel. Hemofília Proteázinhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteázinhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a

hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére. Pancreatitis Kaletra-t szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata. Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a terápiát fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. PR-távolság megnyúlása A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Kaletra csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont). Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Gyógyszerkölcsönhatások A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim

metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont). Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása). A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc-szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás ajánlott a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását). Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3Ainhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont). A Kaletra kombinációja:

nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd

4.5 pont);

-	nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd 4.5 pont).

A Kaletra és az atorvasztatin kombinációja nem javasolt. Ha az atorvasztatin alkalmazását feltétlenül szükségesnek tartják, akkor a biztonságosság gondos monitorozása mellett az atorvasztatin lehető legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni. Óvatosság szükséges, illetve fontolóra kell venni a dózis csökkentését Kaletra és rozuvasztatin együttadásakor. Amennyiben HMG-CoA reduktáz inhibitorral történő kezelés javasolt, pravasztatin vagy fluvasztatin alkalmazása ajánlott (lásd 4.5 pont). PDE5-inhibitorok Különleges elővigyázatosság szükséges, ha a Kaletra-t kapó betegeknek szildenafilt vagy tadalafilt rendelnek az erectilis dysfunctio kezelésére. A Kaletra együttes alkalmazása ezen gyógyszerekkel várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Kaletra-val történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Különös óvatosság szükséges Kaletra és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén,. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Kaletra-val folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont). A Kaletra rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Kaletra-val együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Kaletra-t nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont).

A Kaletra és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid és triamcinolon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont). Egyéb A Kaletra nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-t. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. In vitro mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra együttes alkalmazása elsődlegesen a CYP3A által metabolizálódó gyógyszerekkel megnövelheti ezen gyógyszerek plazmakoncentrációját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja a terápiásés a mellékhatásokat. Klinikailag alkalmazott koncentrációban a Kaletra nem gátolja a CYP2D6, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2E1, a CYP2B6 vagy a CYP1A2 izoenzimet (lásd 4.3 pont). A Kaletra in vivo bizonyítottan indukálja saját metabolizmusát és megnöveli néhány, a citokróm P450 enzimek (köztük a CYP2C9 és a CYP2C19) által és glukuronidációval metabolizálódó gyógyszer biotranszformációját. Ez alacsonyabb plazmakoncentrációkat és az együttesen alkalmazott gyógyszereknél a hatékonyság potenciális csökkenését eredményezheti. Azok a gyógyszerek, amelyek konkrétan a várható jelentős kölcsönhatások és a potenciálisan súlyos mellékhatások fellépése miatt ellenjavalltak, a 4.3 pontban kerültek felsorolásra. A összes interakciós vizsgálatot, hacsak külön nem hívják fel a figyelmet ennek ellenkezőjére, a Kaletra lágy kapszulával végezték, melynél a lopinavir expozíciója 20%-kal alacsonyabb, mint a 200/50 mg tabletta esetén. Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását. Interakciós táblázat A Kaletra és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” jelzi, a „QD” a naponta egyszer, a „BID” a naponta kétszer és a „TID” a naponta háromszor). Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antiretrovirális szerek

Nukleozid/Nukleotid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NRTI-k) Lamivudin Lopinavir: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Abakavir, Zidovudin Abakavir, Zidovudin: A csökkent abakavir- és A lopinavir/ritonavir fokozott zidovudin-koncentrációk klinikai glükuronidációja következtében a jelentősége nem ismert. koncentrációk csökkenhetnek.

Tenofovir-dizoproxil-	Tenofovir:	Dózismódosítás nem szükséges.
fumarát (DF), 300 mg	AUC: ↑ 32%	A magasabb
QD	Cmax: ↔	tenofovir-koncentrációk

Cmin: ↑ 51% potenciálhatják a tenofovirral járó (245 mg tenofovir- nemkívánatos eseményeket, dizoproxillal Lopinavir: ↔ köztük a vesebetegségeket. egyenértékű) Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k) Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Lásd a 4.2 pontot a Kaletra

AUC: ↓ 20%	adagolására vonatkozóan, vagy
Cmax: ↓ 13%	vegye fontolóra más terápia
Cmin: ↓ 42%	alkalmazását.

A Kaletra-t – efavirenzzel együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni. Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: Lásd a 4.2 pontot a Kaletra

AUC: ↓ 27%	adagolására vonatkozóan, vagy
Cmax: ↓ 19%	vegye fontolóra más terápia
Cmin: ↓ 51%	alkalmazását.

A Kaletra-t – nevirapinnal együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Etravirin Etravirin: Dózismódosítás nem szükséges. AUC: ↓ 35% (Lopinavir/ritonavir Cm : ↓ 45% in tabletta 400/100 mg C ↓ 30% max: BID) Lopinavir: AUC: ↔ Cm : ↓ 20% in Cm : ↔ ax Rilpivirin Rilpivirin: A Kaletra és a rilpivirin együttes AUC: ↑ 52% adása megnöveli a rilpivirin (Lopinavir/ritonavir Cm : ↑ 74% plazmakoncentrációját, de in kapszula 400/100 mg C : ↑ 29% dózismódosítás nem szükséges. max BID) Lopinavir: AUC: ↔ Cm : ↓ 11% in Cm : ↔ ax (a CYP3A enzimek gátlása) HIV CCR 5 antagonista Maravirok Maravirok: A maravirok dózisát naponta

AUC: ↑ 295%	kétszer 150 mg-ra kell
Cmax: ↑ 97%	csökkenteni naponta kétszer
a lopinavir/ritonavir által okozott	400/100 mg Kaletra egyidejű
CYP3A-gátlás miatt	adása esetén.

Integrázinhibitor Raltegravir Raltegravir: Dózismódosítás nem szükséges. AUC: ↔ Cmax : ↔ C12: ↓ 30% Lopinavir: ↔

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Egyéb HIV-proteázinhibitorokkal (PI-k) történő egyidejű alkalmazás A jelenleg érvényben lévő terápiás ajánlásoknak megfelelően a proteázinhibitorokkal végzett kettős terápia általában nem javasolt.

Fozamprevanir/	Fozamprevanir:	Proteázinhibitorokat már kapott
ritonavir (700/100 mg	Az amprenavir koncentrációk	betegeknél a megemelt
BID)	jelentősen csökkennek.	fozamprevanir (1400 mg BID) és

Kaletra belsőleges oldat (Lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) dózisok 400/100 mg BID) együttes alkalmazása a nemkívánatos gastrointestinalis vagy események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek Fozamprevanir szintjének növekedését (1400 mg BID) eredményezte, miközben a kombinációs rezsim nem növelte (Lopinavir/ritonavir a virológiai hatásosságot, ha a 533/133 mg BID) fozamprevanir/ritonavir standard dózisaival hasonlították össze. Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása nem javasolt. A Kaletra-t – amprenavirral együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni. Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Ezeknek a gyógyszereknek az (500/100 mg BID) AUC: ↓ 55% együttes alkalmazása nem Cmin: ↓ 70% javasolt. Cmax: ↓ 47% Savcsökkentő szerek Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Lopinavir: ↔ Ranitidin (egyszeri Ranitidin: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. 150 mg-os adag) Alfa1-adrenoreceptor gátlók Alfuzozin Alfuzozin: a lopinavir/ritonavir A Kaletra és az alfuzozin együttes

okozta CYP3A-gátlás miatt az	adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont),
alfuzozin koncentrációja	mivel megnő az alfuzozin
várhatóan megnő.	adásával összefüggő toxicitás,

beleértve a hypotensiot. Analgetikumok Fentanil Fentanil: A mellékhatások (különösen a

a mellékhatások fokozott	légzésdepresszió, de a szedáció
kockázata (légzésdepresszió,	is) gondos monitorozása javasolt,
szedáció) a lopinavir/ritonavir	ha a fentanil és a Kaletra egyidejű
CYP3A4gátlása által okozott	alkalmazására kerül sor.

nagyobb plazma-koncentrációk miatt.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antianginás szerek

A lopinavir/ritonavir P- alkalmazása esetén glikoprotein gátlása elővigyázatosság indokolt, és

Antibiotikumok Klaritromicin Klaritromicin: A vesekárosodásban szenvedő

A lopinavir/ritonavir okozta	betegeknél (kreatinin-clearance
CYP3Agátlás következtében a	<30 ml/min) mérlegelni kell a
klaritromicin-AUC közepes	klaritromicin adagjának
mértékű emelkedése várható.	csökkentését (lásd 4.4 pont).

Óvatosnak kell lenni, ha a klaritromicint a Kaletra-val együtt károsodott máj- vagy veseműködésű betegeknek adják.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

CYP3A4-induktor, ennek	miatt megszűnhet a virológiai
következtében csökkenhet a	válasz.
lopinavir/ritonavir expozíciója.	Ezenkívül az apalutamid és a

Kaletra egyidejű alkalmazása a

A lopinavir/ritonavir	magasabb apalutamidszintek
CYP3A-gátló hatása miatt az	miatt súlyos mellékhatásokhoz –
apalutamid szérumkoncentrációja	például görcsrohamokhoz –
emelkedhet.	vezethet. A Kaletra apalutamiddal

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Ceritinib A lopinavir/ritonavir CYP3A-és A Kaletra ceritinibbel való P-gp-gátló hatása miatt a együttes alkalmazásakor szérumkoncentráció növekedhet. elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib Alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. A legtöbb tirozinkináz- A legtöbb tirozinkináz-gátló, pl. a E daganatellenes szerek gátló, pl. a dazatinib és a dazatinib és a nilotinib, valamint a toleranciára irányuló gondos nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin is: a monitorozása ajánlott. vinkrisztin és a fokozottabb mellékhatások vinblasztin kockázata a lopinavir/ritonavir CYP3A4-gátlása által okozott nagyobb szérum-koncentrációk miatt Enkorafenib A lopinavir/ritonavir A Kaletra-val történő egyidejű CYP3A-gátló hatása miatt a alkalmazáskor megnőhet az szérumkoncentráció emelkedhet. enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások

például megnyúlt

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Ibrutinib A lopinavir/ritonavir Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű CYP3A-gátló hatása miatt a alkalmazása megemelheti az szérumkoncentráció növekedhet. ibrutinib szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Kaletra-t feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket. Neratinib A ritonavir CYP3A-gátló hatása A neratinib és a Kaletra együttes miatt a szérumkoncentráció alkalmazása ellenjavallt a növekedhet. lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont). Venetoklax A lopinavir/ritonavir A szérumkoncentráció CYP3A-gátló hatása miatt. növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). A betegeknél szorosan monitorozni kell a venetoklax toxicitására utaló jeleket.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antikoagulánsok Warfarin Warfarin: Az INR (nemzetközi normalizált A lopinavir/ritonavir arány) ellenőrzése javasolt. kombinációval történő együttes alkalmazáskor a CYP2C9-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. Rivaroxabán Rivaroxabán: A rivaroxabán és a Kaletra (naponta kétszer 600 mg AUC: ↑ 153% együttes adása megemelheti a ritonavir) Cmax: ↑ 55% rivaroxabán szintjét, ami A lopinavir/ritonavir által okozott fokozhatja a vérzés kockázatát. CYP3A- és P-gp-gátlás miatt. A rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Kaletrakezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont). Dabigatrán etexilát, Dabigatrán etexilát, Megfontolandó a klinikai Edoxabán Edoxabán: monitorozás és/vagy a direkt

A szérumkoncentráció	orális véralvadásgátló
növekedhet a lopinavir/ritonavir	dóziscsökkentése, amikor a
P-gp-gátló hatása miatt.	Kaletra-t olyan direkt orális

CYP2C9- és CYP2C19-indukció	A Kaletraval történő együttes
következtében közepes mértékben	alkalmazás esetén a fenitoin-
csökkentek.	szintet monitorozni kell.

Lopinavir: Fenitoinnal történő együttes A fenitoin okozta alkalmazás esetén a Kaletra CYP3A-indukció következtében a adagjának emelésére lehet koncentrációk csökkennek. szükség. A dózismódosítást a klinikai gyakorlatban nem értékelték. A Kaletra-t – fenitoinnal együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Karbamazepin és Karbamazepin: A Kaletra karbamazepinnel vagy fenobarbitál A lopinavir/ritonavir okozta fenobarbitállal történő együttes

CYP3A-gátlás következtében a	alkalmazás esetén
szérumkoncentrációk	elővigyázatosság szükséges.
növekedhetnek.	A karbamazepin- és a
Lopinavir:	fenobarbitál-szinteket a
A koncentrációk a karbamazepin	Kaletra-val történő együttes adás
és fenobarbitál okozta	esetén monitorozni kell.

nem szabad naponta egyszer

adni. Lamotrigin és valproát Lamotrigin: A betegeket szorosan ellenőrizni

AUC: ↓ 50%	kell a csökkent valproinsav hatás
Cmax: ↓ 46%	miatt, ha a Kaletra-t együttesen
Cmin: ↓ 56%	alkalmazzák valproinsavval vagy

valproáttal. A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt. Kaletra-kezelést kezdő vagy abbahagyó betegek, akik Valproát: ↓ egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Kaletra megkezdésekor, illetve csökkentése a Kaletra abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazmakocentrációját monitorozni kell, különösen a Kaletra-kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további két hétig annak eldöntésére, hogy szükséges-e a lamotrigin dózismódosítása. Kaletra-t szedő betegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek alkalmazni: Valószínűleg nem szükséges a lamotrigin ajánlott dózistitrálásának módosítása.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antidepresszánsok és anxiolitikumok

adását követően nemkívánatos	alkalmazni, és mérlegelni kell
eseményként hányingert,	alacsonyabb trazodon dózis
szédülést, hypotoniát és ájulást	alkalmazását.

észleltek. Gombaellenes szerek Ketokonazol és Ketokonazol, itrakonazol: A A ketokonazol és itrakonazol itrakonazol lopinavir/ritonavir okozta magas dózisai (>200 mg/nap) CYP3A-gátlás következtében a nem ajánlottak. szérumkoncentrációk növekedhetnek. Vorikonazol Vorikonazol: A vorikonazol és az alacsony A koncentrációk csökkenhetnek. dózisú ritonavir (100 mg BID), ahogy azt a Kaletra is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékelése az adott betegnél indokolja a vorikonazol alkalmazását. Köszvény elleni szerek Kolchicin – egyszeri Kolchicin: A Kaletra és a kolchicin együttes dózis AUC: ↑ 3-szoros alkalmazása ellenjavallt csökkent Cmax: ↑ 1,8-szeres vese- és/vagy májműködésű (Ritonavir 200 mg BID) A ritonavir okozta P-gp- és/vagy betegeknél a kolchicin adásával CYP3A4-gátlás miatt. összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. neuromuszkuláris toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy a kolchicin-kezelés felfüggesztése javasolt a Kaletra-kezelés szükségessége esetén. Lásd a kolchicin Alkalmazási előírását.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antihisztaminok Asztemizol, terfenadin A szérumkoncentráció A Kaletra és az asztemizol és növekedhet a lopinavir/ritonavir terfenadin együttes adása CYP3A-gátló hatása miatt. ellenjavallt, mivel ezek a készítmények fokozhatják a súlyos ritmuszavarok kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Fertőzés elleni szerek Fuzidinsav Fuzidinsav: A Kaletra és a fuzidinsav együttes

A lopinavir/ritonavir okozta	adása ellenjavallt bőrgyógyászati
CYP3A-gátlás miatt a	indikációkban a fuzidinsav
koncentrációja megnőhet.	alkalmazásával összefüggő

erőteljes hatás figyelhető meg a	kockázatot, a bedakvilint és a
lopinavir/ritonavir hosszan tartó	Kaletra-t körültekintően kell
együttes alkalmazása során.	együtt alkalmazni. Az

elektrokardiogramm és a

CYP3A4 gátlás valószínűleg a	transzaminázszintek gyakoribb
lopinavir/ritonavir alkalmazás	monitorozása javasolt (lásd
következménye.	4.4 pont valamint a bedakvilin

Alkalmazási előírása).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Delamanid (100 mg Delamanid: A DM-6705 összefüggésbe BID) AUC: ↑ 22% hozható a QTc-szakasz megnyúlásának kockázatával, így (Lopinavir/ritonavir DM-6705 (delamanid aktív amennyiben a delamanid és a 400 /100 mg BID) metabolit): Kaletra együttes adása szükséges, AUC: ↑ 30% nagyon gyakori EKG monitorozás ajánlott a teljes

A DM-6705 expozícióra	delamanid kezelési időszak alatt
gyakorolt erőteljesebb hatás	(lásd 4.5 pont és a delamanid
figyelhető meg a	Alkalmazási előírása).

lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során. Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin (az anyavegyület és az A Kaletra és a rifabutin egyidejű

aktív 25-O-dezacetil metabolit):	alkalmazása esetén a rifubatin
AUC: ↑ 5,7-szeres	javasolt dózisa hetente háromszor
Cmax: ↑ 3,5-szeres	150 mg, maghatározott napokon

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Lurazidon A CYP3A lopinavir/ritonavir A lurazidonnal történő egyidejű általi gátlása miatt várhatóan nő a alkalmazás ellenjavallt (lásd

általi gátlása miatt várhatóan nő a alkalmazása ellenjavallt, mivel ez

hematológiai eltérések és egyéb súlyos mellékhatások kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont).

általi gátlása miatt várhatóan nő a alkalmazása ellenjavallt, mivel ez

Boszentán:	obszerválni kell a boszentán
AUC: ↑ 5-szörös	toxicitása irányában, különösen
Cmax: ↑ 6-szoros	az egyidejű alkalmazás első
Kezdetben, bosentan Cmin: ↑kb.	hetében.

48-szorosával a lopinavir/ritonavir

A lopinavir/ritonavir kombinációt több mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több, mint ezret

Az 1989. januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett posztmarketing

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló

A Kaletra biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II-IV. fázisú klinikai

később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II-IV fázisú vizsgálatokban résztvevők 7%-a esetében vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához.

beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A Kaletra-terápia során a PR-intervallum

gyermek betegeknél

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing

megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing

megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Immunrendszeri betegségek és Gyakori Túlérzékenység, közte urticaria és angioedema tünetek Nem gyakori Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori Hypogonadismus Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Vércukor-rendellenességek, köztük diabetes betegségek és tünetek mellitus, hypertriglycerinaemia, hypercholesterinaemia, testtömeg-csökkenés, étvágycsökkenés Nem gyakori Testtömeg-gyarapodás, étvágyfokozódás Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Nem gyakori Szokatlan álmok, csökkent libido Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás (közte migrén), neuropathia (közte tünetek perifériás neuropathia), szédülés, insomnia Nem gyakori Cerebrovascularis történés, görcsök, dysgeusia, ageusia, tremor Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori Látáskárosodás tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő Nem gyakori Tinnitus, vertigo szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori Atherosclerosis, pl. myocardialis infarctus, kapcsolatos tünetek atrioventricularis block, tricuspidalis billentyű-elégtelenség Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Nem gyakori Mélyvénás thrombosis Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Hasmenés, émelygés 1 tünetek Gyakori Pancreatitis , hányás, gastrooesophagealis reflux betegség, gastroenteritis és colitis, hasi fájdalom (felhasi és alhasi), hasi feszülés, dyspepsia, aranyeres csomók, haspuffadás Nem gyakori Gastrointestinalis vérzés, közte gastrointestinalis fekély, duodenitis, gastritis és rectalis vérzés, stomatitis és szájüregi fekélyek, széklet-inkontinencia, székrekedés, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori Hepatitis, közte GOT-, GPT- és GGTtünetek emelkedések Nem gyakori Sárgaság, hepatikus steatosis, májmegnagyobbodás, cholangitis, hyperbilirubinaemia A bőr és a bőralatti szövet Gyakori Bőrkiütés, közte maculopapulás bőrkiütés, betegségei és tünetei dermatitis/bőrkiütés, közte ekcéma és seborrhoeás dermatitis, éjszakai izzadások, pruritus Nem gyakori Alopecia, capillaritis, vasculitis Ritka Stevens–Johnson szindróma, erythema multiforme A csont- és Gyakori Myalgia, csont-izomrendszeri fájdalom, közte izomrendszer,valamint a artralgia és hátfájás, izomrendellenességek, pl. kötőszövet betegségei és tünetei gyengeség és görcsök Nem gyakori Rhabdomyolysis, osteonecrosis

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing

megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Vese- és húgyúti Nem gyakori Csökkent kreatinin-clearance, nephritis, rendellenességek és tünetek haematuria Nem ismert Vesekövesség A nemi szervekkel és az Gyakori Erectilis dysfunctio, menstruációs zavarok emlőkkel kapcsolatos amenorrhoea, menorrhagia betegségek és tünetek Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság, közte asthenia alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 Lásd a 4.4 pontban a pancreatitist és a lipideket

Válogatott mellékhatások leírása

Gyermekek és serdülők

A 2 éves és idősebb gyermekeknél a biztonságossági profil jellege a felnőtteknél látotthoz hasonló (lásd a táblázatot a b. pontban) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ezidáig humán tapasztalat a Kaletra akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre.

Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányok és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés. Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a Kaletra erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Rezisztencia A rezisztencia in vitro szelekciója A lopinavirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1 izolátumok szelektálódtak ki in vitro. A HIV-1 vírusokat in vitro tovább oltották csak lopinavirral, és lopinavir+ritonavir olyan arányú koncentrációjával, ami megegyezik a Kaletra terápia során megfigyelt plazmakoncentrációs aránnyal. Ezen vizsgálatok során kiszelektálódott vírusok geno- és fenotípusos vizsgálatai arra utalnak, hogy ezen koncentrációs arányok mellett a ritonavir jelenléte nem befolyásolja mérhető módon a lopinavir-rezisztens vírusok szelektálódását. Összességében, a lopinavir és más proteázinhibitorok közötti keresztrezisztencia in vitro fenotípusos jellemzése azt mutatja, hogy a lopinavirral szembeni csökkent érzékenység szoros összefüggésben volt a ritonavirral és indinavirral szembeni csökkent érzékenységgel, de nem állt szoros összefüggésben az amprenavirral, szakvinavirral és nelfinavirral szembeni érzékenység csökkenésével. A rezisztencia elemzése ARV-naív betegekben Klinikai tanulmányokban, amelyekben korlátozott számú izolátumot elemeztek, nem figyelték meg a lopanivirrel szembeni rezisztencia szelekcióját jelentős kiindulási proteázgátló-rezisztencia nélküli ARV-naív betegeknél. A klinikai vizsgálatok részletes leírását lásd lentebb. A rezisztencia elemzése proteázgátlókkal korábban már kezelt betegekben A lopinavirra rezisztens vírusok szelektálódását olyan betegeken vizsgálták, akiken kudarcot vallott a korábbi proteázgátló-kezelés. Két II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat 19, proteázgátlóval már kezelt résztvevőjének terápiája során longitudinális izolátumokat elemeztek. E betegeknél vagy nem volt teljes mértékű a virológiai szuppresszió, vagy virális rebound következett bea Kaletra-ra adott kezdeti terápiás választ követően, továbbá a kezelés elkezdésétől a rebound kialakulásáig egyre növekvő mértékű in vitro rezisztencia volt kimutatható (új mutációk jelentek meg, vagy kétszeresen változott a fenotípusos lopinavir-érzékenység). A növekvő rezisztencia azokban a betegekben volt a leggyakoribb, akiknek a kezelés előtt vett izolátumai számos proteázgátlóval összefüggő mutációt, de negyvenszeresnél kisebb mértékben csökkent kiindulási lopinavir-érzékenységet mutattak. Leggyakrabban V82A, I54V és M46I mutációk következtek be. Ezen kívül L33F, I50V mutációt, valamint V32I és I47V/A mutációk kombinációját is megfigyelték. A 19 izolátumban – a kezelés elkezdése előtt vett mintákhoz képest – az IC50 4,3-szeres növekedését mutatták ki (a vad típusú vírussal összevetve 6,2-szeresről 43-szorosra). Egyéb proteáz inhibitorok által kiszelektálódott vírusokban a lopinavir iránt csökkent fenotípusos érzékenység a genotípussal korrelációt mutat. A lopinavir in vitro vírusellenes aktivitását 112 olyan klinikai izolátummal szemben vizsgálták, amelyek egy vagy több proteázinhibitorral sikertelenül kezelt betegből származtak. Ezekben az izolátumokban a HIV proteáz következő mutációi társultak a lopinavirral szembeni csökkent in vitro érzékenységgel: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V és L90M. A lopinavir EC50 középértéke a fenti aminosav pozíciók 0-3, 4-5, 6-7, illetve 8-10 mutációkkal rendelkező izolátumokkal szemben 0,8, 2,7, 13,5, illetve 44,0-szeresen volt magasabb, mint a vad típusú HIV-vel szembeni EC50. Azon 16 vírus mindegyike, amelyek érzékenysége >20-szoros változást mutatott, mindegyike rendelkezett a 10-es, 54-es, 63-as plusz 82-es és/vagy 84-es pozíciókon lévő mutációkkal. Ezen kívül átlagban 3-at tartalmaztak a 20-as, 24-es, 46-os, 53-as, 71-es és 90-es aminosav pozícióknál lévő mutációk közül. A fent ismertetett mutációkon kívül V32I és I47A mutációkat is megfigyeltek Kaletra-t szedő, protázgátlóval korábban már kezelt betegektől a virális rebound kialakulása után vett, csökkent lopinavir-érzékenységű izolátumokban, valamint I47A és L76V mutációkat észleltek a Kaletra-kezelést kapó, korábban már proteázgátlót kapott betegekből vett, csökkent lopinavir-érzékenységű rebound-izolátumokban. A konkrét mutációk vagy mutációmintázatok jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok hatására változnak, ezért a rezisztencia-teszt eredmények elemzésekor minden esetben ajánlott utánanézni az aktuális értékelő rendszereknek.

A Kaletra vírusellenes hatása sikertelen proteázinhibitor terápiában részesült betegekben A lopinavirral szembeni in vitro csökkent érzékenység klinikai jelentőségét 56 olyan Kaletra terápiát kapó betegben vizsgálták, akiknél előzőleg több proteáz-inhibitorral sikertelenül végeztek kezelést, a virológiai válasz értékelése alapján, figyelembe véve a vírus kezdeti geno- és fenotípusát. A lopinavir EC50 tartománya az 56 alap izolált vírussal szemben 0,6-96-szor volt magasabb, mint a vad típusú HIV vírusokkal szemben. Kaletra-val, efivarenz-el és nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal végzett 48 hetes kezelést követően 400 kópia/ml plazma HIV RNS értéket figyeltek meg az adatok elemzése során a megadott sorrendben a betegek 91%-a (21/23), 71%-a (15/21), illetve 33%-a (2/6) esetében, a lopinavir érzékenység alapértékhez viszonyított <10-szeres, 10-40-szeres, és >40-szeres csökkenésével. Továbbá, virológiai választ figyeltek meg olyan betegek 96%-a (24/25), 76%-a (16/21) és 33%-a (2/6) esetén, akik a fenti in vitro lopinavir érzékenység csökkentéssel összefüggő 0 − 5, 6 − 7 és 8 − 10 HIV proteáz mutációkkal, rendelkeznek. Mivel ezeket a betegeket előzőleg nem kezelték sem Kaletra-val, sem efivarenzzel, a jelenség egy része az efivarenz vírusellenes hatásának tudható be, különösen azoknál a betegeknél, akiknél erősen lopinavir rezisztens vírus található. Ez a vizsgálat Kaletra-t nem kapó betegek kontroll csoportját nem foglalta magában. Keresztrezisztencia Más proteázgátlók Kaletra-kezelés után lopinavirra egyre inkább rezisztenssé vált izolátumok ellen kifejtett hatása proteázgátlókkal korábban már kezelt betegek esetében: a más proteázgátlókkal szemben kialakult keresztrezisztenciát 18, a virális rebound kialakulása után vett izolátumban elemezték. Ezen izolátumok esetében a proteázgátló-kezelésben már részesült betegek körében végzett 3 II. fázisú és egy III fázisú tanulmány során reszisztencia kialakulását igazolták. Ebben a 18 izolátumban a lopinavir IC50 értékének változása (medián érték) a kezelés elkezdése előtt 6,9-szeres, míg a rebound kialakulásakor 63-szoros volt (a vad típusú vírussal összevetve). Általában véve, a rebound izolátumokban vagy fennmaradt a (már a kezelés elkezdése előtt is fennálló) keresztrezisztencia, vagy jelentős mértékű keresztrezisztencia alakult ki az indinavirrel, a szakvinavirrel és az atazanavirrel szemben. Az amprenavir aktivitásának csekély mértékű csökkenését is észlelték: az IC50 (medián) növekedése a kezelés előtti izolátumokban 3,7-szeres, míg a virális rebound bekövetkezése utáni izolátumokban 8-szoros volt. Az izolátumok érzékenyek maradtak tipranavirral szemben: a kezelés előtti, illetve a rebound utáni izolátumokban rendre 1,9-szeres, illetve 1,8-szeres volt az IC50 medián növekedése (a vad típusú vírushoz viszonyítva). A tipranavir lopinavir-rezisztens HIV-1 fertőzés kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos további tájékoztatást (többek között a várható terápiás hatást előre jelző genotípusos jellemzőket) lásd az Aptivus Alkalmazási előírásában. Klinikai eredmények A Kaletra hatásait (egyéb antiretrovirális szerekkel való kombinációban) a biológiai markerekre (plazma HIV RNS szintek és CD4 + T-sejtszám) 48 – 360 hetes időtartamú kontrollos vizsgálatokban tanulmányozták. Felnőttek kezelése Antiretrovirális terápiában előzőleg nem részesült betegek M98-863 randomizált, kettős vak vizsgálat során 653 antiretrovirális szerekkel nem kezelt (terápianaiv) betegben tanulmányozták a Kaletra hatását (400/100 mg naponta kétszer) nelfinavirral (750 mg naponta háromszor), plusz sztavudinnal és lamivudinnal összehasonlítva. A kezdeti CD4-sejtszám 3 3 átlagértéke 259 sejt/mm volt (2-949 sejt/mm ) és a kezdeti plazma HIV-1 RNS értéke 4,9 log10 kópia/ml (2,6-6,8 log10 kópia/ml) volt.

3 növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva

beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező

betegeket virológiailag sikertelennek tekintették

113 nelfinavirrel és 74 lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt betegnek volt 400 kópia/ml feletti

lopinavir/ritonavir kombinációval kezelt beteg izolátumát tudták sokszorozni a rezisztencia

Az M05-730-as vizsgálat egy randomizált, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, ami 664, anti-retrovirális kezelést még nem kapott beteg esetén hasonlította össze a napi egyszeri Kaletra 800/200 mg plusz tenofovir DF és emtricitabin-kezelést a napi kétszeri Kaletra 400/100 mg plusz tenofovir DF és emtricitabin-kezeléssel. A Kaletra és a tenofovir közötti ismert kölcsönhatásra való tekintettel (lásd 4.5 pont), ennek a vizsgálatnak az eredményeit nem lehet pontosan extrapolálni, amikor más, a Kaletra-val együtt más háttér-rezsimet alkalmaznak. A betegek random módon, 1:1 arányban kaptak Kaletra 800/200 mg-ot, naponta egyszer (n = 333) vagy Kaletra 400/100 mg-ot, naponta kétszer (n = 331). Minden egyes csoporton belül 1:1 arányban további stratifikáció történt (tabletta, illetve lágy kapszula). A betegeknek vagy tablettát, vagy lágy kapszula gyógyszerformát adtak 8 héten át, majd ezt követően a vizsgálat hátralévő idejében minden betegnek tabletta gyógyszerformát adtak, naponta egyszer vagy naponta kétszer. A betegeknek naponta egyszer 200 mg emtricitabint és naponta egyszer 300 mg tenofovir DF-et adtak (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű). A napi egyszeri adagolásnak a protokollban meghatározott, napi kétszeri adagoláshoz viszonyított non-inferioritását („nem rosszabb, mint”) akkor tekintették igazoltnak, ha a kezelésre reagáló betegek arányának a különbsége (a napi egyszeri adagolás mellett, mínusz a napi kétszeri adagolás mellett) esetén a 95%-os konfidencia intervallum -12%-os alsó határát a 48. héten kizárták. A beválogatott betegek átlag életkora 39 év volt (tartomány: 19–71); 75%-uk fehér, 78%-uk férfi volt. 3 3 Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 216 sejt/mm (tartomány: 20–775 sejt/mm ), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 5,0 log10 kópia/ml volt (tartomány: 1,7–7,0 log10 kópia/ml).

táblázat

Virológiai válasz a vizsgálati alanyoknál a 48. héten és a 96. héten

48. hét 96. hét

Naponta Naponta Különbség Naponta Naponta Különbség

egyszer kétszer [95% CI] egyszer kétszer [95% CI]

NC = sikertelenség 257/333 251/331 1,3 % 216/333 229/331 -4,3% (77,2%) (75,8%) [-5,1, 7,8] (64,9%) (69,2%) [-11,5, 2,8] Megfigyelt adatok 257/295 250/280 -2,2% 216/247 229/248 -4,9% (87,1%) (89,3%) [-7,4, 3,1] (87,4%) (92,3%) [-10,2, 0,4] A CD4+ T-sejtszám 186 198 238 254 3 (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva A 96. hét során a naponta egyszeri kezelést kapó csoportból 25, a naponta kétszeri kezelést kapó csoportból 26 olyan beteg genotípusos rezisztencia vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik inkomplett virológiai választ mutattak. A naponta egyszeri kezelést kapó csoportban egyetlen beteg sem mutatott lopinavir rezisztenciát, míg a naponta kétszeri kezelést kapó csoportban 1 olyan betegnél találtak a vizsgálatban további lopinavir rezisztenciát, aki a kiindulási időpontban jelentős proteázgátló rezisztenciával rendelkezett. Szintén tartós virológiai hatást figyeltek meg a Kaletra-val (nukleozid/nukleotid reverztranszkriptázgátlókkal kombinálva), egy kisebb, 360 hetes, II. fázisú vizsgálat (M97-720) során. Ebben a vizsgálatban a 100 résztvevőt eredetileg Kaletra-val kezelték (51 beteg 400/100 mg-os, míg 49 beteg 200/100 mg-os vagy 400/200 mg-os adagot szedett, naponta kétszer). A 48-72. hét közötti időszakban az összes beteget naponta kétszer, 400/100 mg-os dózisban adagolt nyílt Kaletra-kezelésre állították át. A vizsgálatot 39 beteg (39%) hagyta abba, köztük 16 (16%) beteg mellékhatások miatt, amelyek közül egy halálos kimenetelű volt. A vizsgálatot 61 beteg fejezte be (35 beteg a vizsgálat teljes időtartama alatt a javasolt, 2×400/100 mg-os napi adagot kapta).

táblázat

3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a 501 kezdeti értéktől számítva

Az M06-802 egy olyan randomizált, nyílt vizsgálat volt, ami 599, olyan kimutatható vírusterheltségű betegnél hasonlította össze a napi egyszeri és a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir tabletta biztonságosságát, tolerabilitását és vírusellenes aktivitását, akik közben továbbra is kapták az akkori antivirális kezelésüket. A betegek korábban nem kaptak lopinavir/ritonvir-kezelést. Egy-egy arányban vagy naponta egyszer 800/200 mg lopinavir/ritonavir-kezelést (n = 300) vagy naponta kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir-kezelést kaptak (n = 299). A betegeknek legalább két, a vizsgálatot végző által kiválasztott nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz-gátlót adtak. A beválogatott

populáció esetén a PI-expozíció közepes mértékűnek mondható, mert a betegek több mint a fele korábban sose kapott PI-t, és a betegek megközelítőleg 80%-ának volt 3 PI-mutációnál kevesebb mutációval bíró vírustörzse. A beválogatott betegek átlagos életkora 41 év volt (szélső értékek: 21–– 3 73), 51%-uk volt fehér és 66%-uk volt férfi. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 254 sejt/mm volt 3 (szélsőértékek: 4–952 sejt/mm ), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,3 log10 kópia/ml volt (szélsőértékek: 1,7–6,6 log10 kópia/ml). A betegek mintegy 85%-ának vírusterheltsége volt <100 000 kópia/ml.

táblázat

A vizsgálatban résztvevő betegeknél észlelt virológiai válasz a 802. számú vizsgálat 48.

hetében

naponta naponta kétszer Különbség

egyszer [95%-os CI]

NC = sikertelenség 171/300 161/299 (53,8%) 3,2% (57%) [-4,8%, 11,1%] Megfigyelt adatok 171/225 161/223 (72,2%) 3,8% (76,0%) [-4,3%, 11,9%] A CD4+ T-sejtszám 135 122 3 (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva A 48. hét során a naponta egyszeri kezelést kapó csoportból 75, míg a naponta kétszeri kezelést kapó csoportból 76 olyan beteg genotípusos rezisztencia vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik inkoplett virológiai választ mutattak. A naponta egyszeri kezelést kapó csoportban 6/75 betegnél (8%) mutattak ki új primer proteázgátló mutációkat (30., 32., 48., 50., 82., 84., 90. kodon), míg ugyanezt a napi kétszeri kezelést kapó csoportban 12/77 betegnél (16%) észlelték. Gyermekek és serdülők

táblázat

Eredmények a 48. héten: M98-940 vizsgálat

Antiretrovirális terápia- Antiretrovirális

naiv betegek kezelésben már

(N = 44) részesült betegek

(N = 56)

HIV RNS <400 kópia/ml 84% 75% 3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) 404 284 növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva A KONCERT/PENTA 18 egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, melyben a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletta farmakokinetikai profilját, hatásosságát és biztonságosságát értékelték a napi egyszeri adagolással szemben, testtömeg alapján meghatározott dózisú kombinációs antiretrovirális terápia (cART) részeként, virológiailag szupresszált, HIV-1 fertőzőtt gyermekeknél (n = 173). A vizsgálatba 18 évnél fiatalabb, legalább 15 kg testtömegű gyermekeket válogattak be, akik lopinavir/ritonavir tartalmú cART terápiában részesültek, a HIV-1 ribonukleinsav (RNS) <50 kópia/ml volt legalább 24 hétig, és akik le tudták nyelni a tablettákat. A 48. héten a napi kétszer lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablettával kezelt gyermekeknél (n = 87) a hatásossági és biztonságossági eredmények összhangban voltak az előzőleg felnőtteknél- és napi kétszer lopinavir/ritonavirt kapó gyermekeknél végzett hatásossági és biztonságossági eredményekkel. A napi egyszeri lopinavir/ritonavirral kezelt gyermekek között magasabb (12%) volt azoknak az aránya, akiknél >50 kópia/ml virális rebound igazolódott a 48 hetes követés alatt, mint a napi kétszeri lopinavir/ritonavirral kezelt gyermekek között (8%, p = 0,19), főként a napi egyszeri adagolású csoportban lévő alacsonyabb adherencia következtében. A napi kétszeri adagolás előnyös hatásossági adatait megerősítették a farmakokinetikai paraméterek különbségei is, jelentősen előnyösebbnek mutatva a napi kétszeri kezelést (lásd 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lopinavir ritonavirral való együttes alkalmazásának farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben vizsgálták. A két csoport között jelentős eltéréseket nem figyeltek meg. A lopinavir szinte teljesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódik. A ritonavir gátolja a lopinavir metabolizmusát, ezáltal növeli a lopinavir plazma szintjeit. Azokban a vizsgálatokban, melyekben a Kaletra dózisa napi kétszer 400/100 mg volt a lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú plazma koncentrációja 15-20-szor magasabb volt mint a ritonavir koncentrációja HIV-fertőzött betegek esetén. A ritonavir plazmaszintek értéke kisebb, mint azon betegek ritonavir plazmakoncentráció értékének 7%-a, akik 600 mg ritonavirt kaptak naponta két alkalommal. A lopinavir in vitro EC50 értéke megközelítőleg 10-szer alacsonyabb, mint a ritonavir ezen értéke, ezért a Kaletra vírusellenes hatása a lopinavirnak tudható be. Felszívódás Többszöri adagot alkalmazva, napi kétszer 400/100 mg 2 héten keresztül, diétás megszorítások nélkül a bevétel után kb. 4 órával a lopinavir Cmax 12,3  5,4 µg/ml értékét eredményezte. A legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a reggeli adag előtt 8,1  5,7 µg/ml volt. A lopinavir AUC-átlagértéke egy 12 órás adagolási intervallum alatt 113,2  60,5 µg•h/ml volt. A lopinavir abszolút biohasznosulását ritonavirral történő együttadás esetén emberekben nem vizsgálták. A táplálék hatásai az orális felszívódásra A Kaletra tabletta egyszeri 400/100 mg adagjának alkalmazása során nem észleltek jelentős változást a Cmax- és AUCinf-értékekben táplálékfelvétel mellett (magas zsírbevitel, 872 kcal, 56%-a zsírból) az üres gyomorra történt bevételhez képest. Így a Kaletra tablettát be lehet venni táplálékkal vagy attól függetlenül is. A Kaletra tabletta farmakokinetikai tulajdonságai kisebb változékonyságot mutatnak minden táplálkozási körülmény között a Kaletra lágy kapszulához képest.

Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir kb. 98 − 99%-ban kötődik a szérum proteinekhez. A lopinavir, mind az alfa-1-acid glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz kötődik, azonban az AAG-hez nagyobb az affinitása. Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir proteinkötődése változatlan marad a naponta kétszer 400/100 mg Kaletra alkalmazását követően megfigyelt koncentráció-tartományon belül. Az egészségesek és a HIV-pozitív betegek között a fehérjekötés mértéke hasonló. Biotranszformáció Humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lopinavir elsődlegesen oxidatív metobolizmuson megy keresztül. Jelentős mértékben metobolizálódik a máj citokróm P450 rendszerén keresztül, majdnem kizárólag a CYP3A izoenzim által. A ritonavir erős CYP3A inhibitor, amely gátolja a lopinavir metabolizmusát és ezért növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Emberekben végzett 14 C-lopinavir vizsgálat kimutatta, hogy egy 400/100 mg Kaletra adagot követően a plazma radioaktivitásának 89%-a változatlan hatóanyagnak tulajdonítható. Emberben legalább 13 lopinavir oxidatív metabolitot azonosítottak. A 4-oxo és 4-hidroximetabolit epimerek a jelentősebb vírusellenes hatással rendelkező metabolitok, de ezek a teljes plazma radioaktivitás csak egészen kis részéért felelősek. A ritonavir indukálja a metabolikus enzimeket, ennek eredményeképpen indukálja a saját, és valószínűleg a lopinavir metabolizmusát. Az adagolás előtti lopinavir koncentrációk a többszörös adagolás során idővel csökkennek és kb. 10 nap - 2 hét után stabilizálódnak. Elimináció 14 14 400/100 mg C-lopinavir/ritonavir adagot követően a C-lopinavir kb. 10,4  2,3%-a, illetve 82,6  2,5%-a található a vizeletben, illetve a székletben, a megadott sorrendben. A beadott lopinavir változatlan formában kb. 2,2%, illetve 19,8%-ban volt kimutatható a vizeletben, illetve a székletben. Többszörös adagolás után, az adag kevesebb, mint 3%-a választódott ki a vizeletben változatlan formában. Tényleges (max.-tól a min.-ig) felezési ideje egy 12 órás adagolási intervallum alatt átlagosan 5-6 óra és a lopinavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) 6-7 l/h. Napi egyszeri adagolás: a napi egyszeri adagolású Kaletra farmakokinetikáját antiretrovirális kezelést még nem kapott, HIV-fertőzött betegek esetén értékelték. A Kaletra 800/200 mg-ot egy napi egyszeri adagolási rezsim részeként 200 mg emtricitabinnel és 300 mg tenofovir DF-fel kombinációban adták. A napi egyszeri 800/200 mg Kaletra többszöri adagja2 héten át, étkezési megszorítás nélkül adva (n = 16) 14,8 ± 3,5 g/ml-es átlagos ± SD lopinavir plazma csúcskoncentrációt (Cmax) idézett elő, ami megközelítőleg 6 órával az adagolás után alakult ki. A reggeli adag előtt dinamikus egyensúlyi átlagos minimális koncentráció 5,5 ± 5,4 g/ml volt. A 24-órás adagolási intervallum alatt a lopinavir AUC átlagosan 206,5 ± 89,7 g·h/ml volt. A napi egyszeri adagolás a napi kétszeri adagolású rezsimhez viszonyítva a Cmin/Ctrough érték kb. 50%-os csökkenésével járt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők 2 éven aluli gyermekek esetében korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A Kaletra belsőleges oldat farmakokinetikáját összesen 53, hat hónap és 12 év közötti gyermeken 2 2 vizsgálták, napi kétszer 300/75 mg/m és napi kétszer 230/57,5 mg/m dózis esetén. Nevirapin (n = 12) 2 nélkül a Kaletra belsőleges oldat napi kétszer 230/57,5 mg/m adagolása után a lopinavir dinamikus egyensúlyi állapotú AUC, Cmax és Cmin átlagos értékei 72,6  31,1 µg·h/ml, 8,2  2,9 µg/ml, illetve 3,4 2 + 2,1 µg/ml voltak, Kaletra napi kétszer 300/75 mg/m dózisbannevirapinnal (n = 12) történt együttes alkalmazása után ezek az értékek 85,8  36,9 µg·h/ml, 10,0  3,3, illetve 3,6  3,5 μg/ml voltak. A 2 2 napi kétszer 230/57,5 mg/m alkalmazása nevirapin nélkül és a 300/75 mg/m nevirapinnal együtt hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint a napi kétszer 400/100 mg adása nevirapin nélkül felnőtt betegek esetében.

Nem, rassz és életkor A Kaletra farmakokinetikáját idősebb betegeknél nem tanulmányozták. Felnőtt betegek esetében nem figyeltek meg kortól vagy nemtől függő farmakokinetikai eltéréseket. Rassztól függő farmakokinetikai eltéréseket nem állapítottak meg. Terhesség és postpartum Egy nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 12 HIV-fertőzött terhes nőt vizsgáltak, akik még nem töltötték be a 20. gesztációs hetet, és kombinációs antiretrovirális terápiában részesültek. Kezdetben 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavirt kaptak (két 200/50 mg tabletta) naponta kétszer, a 30. gesztációs hétig. A 30. gesztációs héten a dózist 500/125 mg-ra emelték (két 200/50 mg tabletta plusz egy 100/25 mg tabletta) naponta kétszer, a szülést követő 2 hétig. A lopinavir plazmakoncentrációját négy 12 órás periódusban mérték a második trimeszterben (20–24 gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózis emelés előtt (30. gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózisemelés után (32. gesztációs hét) és a szülést követő 8. héten. A dózisemelés nem okozott szignifikáns emelkedést a lopinavir plazmakoncentrációjában. Egy másik nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 19 HIV-fertőzött terhes nő kapott a fogamzást megelőző időszaktól 400/100 mg lopinavir/ritonavirt naponta kétszer a kombinációs antiretrovirális terápia részeként. A lopinavir teljes és szabad plazmakoncentrációjának farmakokinetikai vizsgálatára vérminta sorozatokat gyűjtöttek 12 órás időintervallumokban a dózis adása előtt, a 2. és

trimeszterben, a szülésnél, és a 4-6 héten a szülést követően (azoknál a nőknél, akik a szülést

követően folytatták a kezelést). A 6. táblázat a HIV-1-fertőzött terhes nők farmakokinetikai adatait mutatja, akik napi kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavirt kaptak (lásd 4.2 pont).

táblázat

A lopinavir átlag (%CV) dinamikus egyensúlyi állpotú farmakokinetikai paraméterei HIV

fertőzött terhes nőknél

Farmakokinetikai 2. trimeszter 3. trimeszter Postpartum

paraméter n = 17* n = 23 n = 17**

AUC0-12 μg•hr/mL 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3) Cdózis adás előtt μg /mL 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)

n = 18 Cmax

** n = 16 Cdózis adás előtt Veseelégtelenség A gyógyszer farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél; azonban, mivel a lopinavir vese-clearance-e elhanyagolható, így a teljes testfelületre számított clearance csökkenése veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem várható. Májelégtelenség Enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő HIV fertőzött betegeken a lopinavir farmakokinetikai paramétereit hasonlították össze normál májfunkciójú HIV fertőzött betegekével többdózisú vizsgálatban naponta kétszer alkalmazott 400/100 mg lopinavir/ritonavir adásakor. A lopinavir összkoncentráció mérsékelt, megközelítőleg 30%-os emelkedését észlelték, amelynek klinikai következménye nem várható (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

ajánlott humán expozíció több mint kétszeresénél. Patkányok és kutyák veséin nem voltak elváltozások. A csökkent szérum tiroxinszint megnövelte a TSH termelést, ami follicularis sejthipertrófiát okozott a patkányok pajzsmirigyében. Ezek az elváltozások reverzíbilisek voltak az adagolás megszüntetésével. Egereknél és kutyáknál nem fordultak elő. Coombs-negatív anisocytosist és poikilocytosist figyeltek meg patkányoknál, azonban egereknél és kutyáknál nem. Histiocytosissal járó lépmegnagyobbodást figyeltek meg patkányoknál, de más fajoknál nem. A szérum koleszterinszint megemelkedett rágcsálóknál, de a kutyáknál nem, míg a trigliceridszintek csak az egereknél emelkedtek meg. In vitro vizsgálatokban, klónozott humán cardialis kálium csatornák (HERG) 30%-a gátlódott a legmagasabb vizsgált koncentrációban alkalmazott lopinavir/ritonavir hatására. Ez a koncentráció az emberi használatra javasolt legmagasabb terápiás dózissal elért teljes, illetve szabad plazma csúcskoncentráció 7-szeresének, illetve 15-szörösének felel meg. Ellenben, kutyából származó cardialis Purkinje rostokban a lopinavir/ritonavir hasonló koncentrációi nem okoztak repolarizációs zavart. Lopinavir/ritonavir alacsonyabb koncentrációi nem okoztak jelentős káliumáramlási (HERG) blokádot. Szöveti disztribúciót vizsgáló patkány kísérletek alapján úgy tűnik, a hatóanyag nem marad vissza jelentős mértékben a cardialis szövetben, a szívben mérhető 72 órás AUC-érték hozzávetőlegesen 50%-kal volt alacsonyabb, mint a plazmában mérhető AUC. Ennek alapján feltételezhető, hogy a cardialis lopinavir koncentrációk szignifikánsan nem magasabbak, mint a plazmakoncentrációk. Kutyáknál megfigyeltek kiemelkedő U hullámokat az EKG-n, amelyek megnyúlt PR-intervallummal és bradycardiaval társultak. Ezeket a tüneteket feltételezhetően elektrolitzavarok okozták. Ezen preklinikai vizsgálati eredmények klinikai jelentősége nem ismert, azonban a gyógyszer potenciális szívhatása emberben nem zárható ki (lásd 4.4 és 4.8 pont). Patkányoknál magzati toxicitást (vetélés, csökkent magzati életképesség, csökkent magzati testtömeg, csontvázvariációk megnövekedett gyakorisága) és születés utáni fejlődési toxicitást (a kölykök csökkent túlélése) figyeltek meg az anyára nézve toxikus adagok mellett. Az anyapatkányok szisztémás lopinavir/ritonavir expozíciója és a fejlődési toxicitást okozó dózisok alacsonyabbak voltak, mint a terápiás humán expozíció. A lopinavir/ritonavir egerekkel végzett, hosszú távú karciogenitási vizsgálatai a májtumorok nem genotoxikus, mitogén indukcióját tárták fel, általánosságban véve ezek kevéssé relevánsak a humán kockázat tekintetében. Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel tumorkeltő elváltozásokat. A lopinavir/ritonavir nem mutatkozott mutagénnek és clastogennek egy sor in vitro és in vivo vizsgálat során, beleértve az Ames bakteriális reverz mutációs tesztet, az egérlymphoma-vizsgálatot, az egérmikronucleus-tesztet, és kromoszóma rendellenességek vizsgálatát humán lymphocytákban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta tartalma: Kopovidon Szorbitán-laurát Vizmentes kolloid szilícium-dioxid Nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat: Hipromellóz Titán-dioxid Makrogol 400 (polietilénglikol 400) Hidroxipropilcellulóz

Talkum Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Makrogol 3350 (polietilénglikol 3350 Vörös vas-oxid E172 Poliszorbát 80

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Tartályban: 2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

25C alatt tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály propilén kupakkal lazárva. Egy tartály 120 tablettát tartalmaz. Két kiszerelésben kapható:

1 db, 120 tablettát tartalmazó tartály
gyűjtőcsomagolás: 360 (3 tartályban egyenként 120) filmtabletta

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/01/172/004 EU/1/01/172/007

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozataliengedély első kiadásának dátuma: 2001. március 20. A forgalomba hozataliengedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. március 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Kaletra 100 mg/25 mg filmtabletta

100 mg lopinavirt tartalmaz filmtablettánként, 25 mg ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásnövelővel. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Halványrózsaszín, egyik oldalon mélynyomásos „AC” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kaletra más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt adva, humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 2 évesnél idősebb gyermekek kezelésére javallott. A Kaletra-kezelést proteázinhibitorral már kezelt HIV-1-fertőzött betegek esetében az egyéni vírusrezisztencia-teszt és az előzetesen használt gyógyszerek ismerete alapján kell választani (lásd 4.4 pont és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kaletra-t csak HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosok írhatják fel. A Kaletra filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni. Adagolás Felnőttek és serdülők A Kaletra filmtabletta standard ajánlott adagja 400/100 mg (két 200/50 mg-os) tabletta naponta kétszer, táplálékkal vagy attól függetlenül bevéve. Felnőtt betegeknél, azokban az esetekben, amikor a beteg kezelése érdekében a napi egyszeri adagolást tartják fontosnak, a Kaletra tabletta adható naponta egyszer, 800/200 mg-os adagban (négy, 200/50 mg-os tabletta), étkezéssel együtt vagy anélkül. A napi egyszeri adagolást csak azokra a felnőtt betegekre szabad korlátozni, akiknél csak nagyon kevés proteázinhibitorral (PI) összefüggő mutáció (azaz a klinikai vizsgálati eredményekkel összhangban kevesebb mint 3 PI-mutáció, a populáció teljes jellemzését lásd az 5.1 pontban) figyelhető meg és számításba kell venni egy alacsonyabb szintű virológiai szuppresszió fenntartásának kockázatát (lásd 5.1 pont) és a hasmenés magasabb kockázatát (lásd 4.8 pont), mint az ajánlott, standard, napi kétszeri adagolás esetén. Nyelési nehézséggel küzdő betegek számára belsőleges oldat alkalmazható. Adagolási útmutatásért tanulmányozza át a Kaletra belsőleges oldat Alkalmazási előírását. Gyermekek (2 éves és idősebb életkor) és serdülők 2 Legalább 40 kg testtömegű, illetve 1,4 m feletti testfelületű* gyermekek esetében a Kaletra tabletta felnőtt adagja (400/100 mg kétszer naponta) alkalmazható. 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű vagy 2 0,5 - 1,4 m közötti testfelületű és a tabletták lenyelésére képes gyermekek esetében a lentebb megadott, adagolási irányelveket tartalmazó táblázatokat kell figyelembe venni. A tablettákat lenyelni

képtelen gyermekek esetében kérjük, tekintse át a Kaletra belsőleges oldat Alkalmazási előírását. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján a Kaletra nem adható napi egyszeri adagolással gyermekeknek (lásd 5.1 pont). A Kaletra 100/25 mg tabletták rendelése előtt fel kell mérni, hogy a csecsemők-, illetve a kisgyerekek képesek-e egészben lenyelni a tablettát. Amennyiben a gyermek nem képes megbízható módon lenyelni a Kaletra tablettát, ez esetben a Kaletra belsőleges oldat gyógyszerformát kell rendelni. Az alábbi táblázat a Kaletra 100/25 mg tablettára vonatkozó adagolási irányelveket tartalmazza a testtömeg és a testfelület alapján.

Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek

efavirenz vagy nevirapin együttadása nélkül*

A 100 mg/25 mg tabletták ajánlott Testtömeg (kg) Testfelület 2 száma, naponta kétszer (m ) 15–25 0,5 – <0,9 2 tabletta (200 mg/50 mg) >25–35 0,9 – <1,4 3 tabletta (300 mg/75 mg) > 35 1,4 4 tabletta (400 mg/100 mg) *a testtömeg alapján történő adagolási javaslat korlátozott adatokon alapszik A Kaletra 200/50 mg filmtabletta monoterápiás vagy a Kaletra 100/25 mg filmtablettával történő kombinált alkalmazása is mérlegelhető az ajánlott adagolás elérésére.

A testfelület a következő egyenlet alapján számítható ki:

2 Testfelület (m ) = √ (magasság (cm) × testtömeg (kg) / 3600) 2 évesnél fiatalabb gyermekek A Kaletra biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirása az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Egyidejűleg alkalmazott terápia: efavirenz vagy nevirapin Az alábbi táblázat a Kaletra 100/25 mg tablettára vagy a belsőleges oldatra vonatkozó adagolási irányelveket tartalmazza a testfelület alapján olyan gyermekek számára, akik kombinált kezelésként efavirenzt vagy nevirapint is kapnak.

Gyermekgyógyászati adagolási irányelvek efavirenzel vagy

nevirapinnal való egyidfejű kezelés esetén

2 A 100 mg/25 mg tabletták ajánlott Testfelület (m ) száma vagy a belsőleges oldat ajánlott mennyisége, naponta kétszer

0,5 – <0,8 2 tabletta (200 mg/50 mg) 0,8 – <1,2 3 tabletta (300 mg/75 mg)  1,2 4 tabletta (400 mg/100 mg)  1.4 6,5 ml belsőleges oldat*

A Kaletra belsőleges oldat adagolására vonatkozóan olvassa el az alkalmazási

előírást. A Kaletra 200/50 mg filmtabletta monoterápiás vagy a Kaletra 100/25 mg filmtablettával történő kombinált alkalmazása is mérlegelhető az ajánlott adagolás elérésére.

Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a lopinavir expozíciójában körülbelül 30%-os emelkedést észleltek, amelynek azonban várhatóan nincs klinikai jelentősége (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazással kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. A Kaletra-t ezen betegek kezelésére tilos alkalmazni (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Mivel a lopinavir és a ritonavir renális-clearance-e elhanyagolható, ezért a beszűkült veseműködésű betegeknél nem várhatók emelkedett plazmakoncentrációk. Mivel a lopinavir és a ritonavir fehérjekötődése erős, nem valószínű, hogy a haemodialysis vagy a peritonealis dialysis jelentős mértékben eltávolítaná azokat. Terhesség és postpartum

A lopinavir/ritonavir dózisát nem szükséges terhesség során és szülést követően módosítani
A lopinavir/ritonavir napi egyszeri adagolása nem ajánlott terhes nőknek a farmakokinetikai és

klinikai adatok hiánya miatt Az alkalmazás módja A Kaletra filmtablettákat egészben kell lenyelni, nem szabad szétrágni, széttörni vagy összetörni. A Kaletra tabletták étkezéstől függetlenül szedhetők.

4.3 Ellenjavallatok

Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat

Gyógyszerek, melyek szintje egyidejű alkalmazáskor magasabb lesz

Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat

Daganatellenes szerek Neratinib A megmelkedett neratinib plazmakoncentráció növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont) Venetoklax Megnő a venetoklax plazmakoncentrációja. Fokozódik a tumorlízis szindróma kockázata az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.5 pont). Köszvényellenes Kolchicin A kolchicin plazmakoncentrációja szerek magasabb lesz. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél előfordulhatnak súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (lásd 4.4 és 4.5 pont). Antihisztaminok Asztemizol, terfenadin Az asztemizol és a terfenadin plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények fokozzák a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). Antipszichotikumok / Lurazidon A lurazidon plazmakoncentrációja Neuroleptikumok magasabb lesz, ami növelheti a súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kockázatát (lásd 4.5 pont). Pimozid A pimozid plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ez a készítmény fokozza súlyos vérképzőszervi rendellenességek vagy egyéb, súlyos mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Kvetiapin Megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció, ami kómához vezethet. A kvetiapin egyidejű adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Ergot alkaloidok Dihidro-ergotamin, ergonovin, Az ergotszármazékok ergotamin, metil-ergonovin plazmakoncentrációja magasabb lesz, ami akut ergot-intoxikációhoz, ezen belül vasospasmushoz és ischaemiahoz vezethet (lásd 4.5 pont). Gasztrointesztinális Ciszaprid A ciszaprid plazmakoncentrációja motilitást fokozó magasabb lesz. Ezért ez a készítmény anyagok növeli a súlyos ritmuszavarok kockázatát (lásd 4.5 pont). Hepatitis C-vírusra Elbasvir/grazoprevir Növekszik a glutamát-piruvátdirekt ható antivirális transzamináz- (GPT) szint szerek emelkedésének kockázata (lásd 4.5 pont). Lipidszint-módosító szerek

HMG-CoA- Lovasztatin, szimvasztatin A lovasztatin és a szimvasztatin reduktázgátlók plazmakoncentrációja magasabb lesz, ezért megnő a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázata (lásd 4.5 pont).

Gyógyszerosztályok Gyógyszerek az osztályon belül Magyarázat

Mikroszomális Lomitapid Megnő a lomitapid triglicerid plazmakoncentrációja (lásd 4.5 pont). transzferfehérje- (MTTP) inhibitor Foszfodiészteráz- Avanafil Megnövekedett avanafil (PDE5) gátlók plazmakoncentráció (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szildenafil Ellenjavallt, ha csak pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére alkalmazzák. A szildenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért nagyobb valószínűséggel alakulhat ki szildenafil alkalmazásával kapcsolatos nemkívánatos esemény (beleértve a hypotoniat és az ájulást). Lásd a 4.4 és 4.5 pontot a szildenafil egyidejű alkalmazásáról erectilis dysfunctioban szenvedő betegeknél. Vardenafil A vardenafil plazmakoncentrációja magasabb lesz (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szedatívumok, Orális midazolám, triazolám Az orális midazolám és triazolám altatószerek plazmakoncentrációja magasabb lesz. Ezért ezek a készítmények a nagyfokú szedáció és a légzésdepresszió kockázatát fokozzák. A parenteralisan alkalmazott midazolám egyéb veszélyével kapcsolatban lásd a 4.5 pontot.

Lopinavir/ritonavir gyógyszerek szintje alacsonyabb lesz

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A más antiretrovirális szerekkel együtt adott lopinavir/ritonavir elkezdése után már 7 nappal a transzaminázszint bilirubinszint emelkedésével vagy anélkül járó emelkedéséről számoltak be a kizárólag HIV-1 vírussal fertőzötteknél, és postexpozíciós profilaxis céljából kezelt személyeknél. Néhány esetben a májműködési zavar súlyos volt. A lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése előtt megfelelő laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni, és a kezelés ideje alatt szoros monitorozást kell folytatni. Vesekárosodás Mivel a lopinavir és a ritonavir vese-clearance-e jelentéktelen, vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a plazmakoncentráció megemelkedése nem várható. A lopinavir és ritonavir erősen kötődik a proteinekhez, ezért nem valószínű, hogy jelentős mennyiségben eltávolítható hemo- vagy peritoneális dialízissel. Hemofília Proteázinhibitorokkal kezelt, A és B típusú hemofiliában szenvedő betegek esetében a vérzés fokozódásáról, többek között spontán bőrhaematomákról és haemarthrosisokról számoltak be. Egyes betegek esetében további VIII-as faktor adására került sor. A jelentett esetek több, mint felében a proteázinhibitorokkal való kezelést tovább folytatták vagy a kezelés megszakítása után újrakezdték. A proteázgátló-kezelés és a fenti jelenségek között ok-okozati kapcsolatot állapítottak meg, noha a hatásmechanizmust nem sikerült tisztázni. A hemofiliás betegek figyelmét ezért fel kell hívni a fokozott vérzés lehetőségére. Pancreatitis Kaletra-t szedő betegek körében pancreatitis előfordulásról számoltak be, beleértve azokat is, akiknél hypertriglycerideamia alakult ki. Az esetek többségében a betegek kórelőzményében előfordult pancreatitis és/vagy egyéb, pancreatitissel összrefüggésbe hozható gyógyszeres kezelés. A jelentős trigliceridszint-emelkedés a pancreatitis kialakulásának kockázati tényezője. Előrehaladott HIV betegségben szenvedőknél fennállhat a nagy trigliceridszint és a pancreatitis kialakulásának kockázata. Pancreatitis-szel akkor kell számolni, ha a klinikai tünetek (émelygés, hányás, hasi fájdalom) vagy a laboratóriumi értékek eltérései (mint pl. megnövekedett szérum lipáz- vagy amiláz-értékek) pancreatitis lehetőségére utalnak. Ilyen jelek vagy tünetek esetén a betegeket ki kell vizsgálni és amennyiben a pancreatitis diagnózisa igazolódott, a terápiát fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Az immunrekonstitúciós szindróma keretében autoimmun betegségek (például Graves-kór és autoimmun hepatitis) kialakulásáról is beszámoltak, mindazonáltal a betegség kialakulásáig eltelt idő a jelentések szerint eltérő lehet, és a kezelés kezdete után akár több hónappal is felléphet. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

PR-távolság megnyúlása A lopinavir/ritonavir szedése során néhány egészséges felnőtt egyénnél a PR-távolság csekély, tünetmentes megnyúlását mutatták ki. Strukturális szívbetegségben és korábbról fennálló ingervezetési-zavarban szenvedő, illetve a PR-távolságot ismert módon megnyújtó gyógyszereket (mint pl. verapamilt vagy atazanavirt) szedő, lopinavir/ritonavir-kezelés alatt álló betegek körében ritkán II. és III. fokú atrioventricularis blokkot jelentettek. A Kaletra csak óvatosan alkalmazható ilyen betegeknél (lásd 5.1 pont). Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Gyógyszerkölcsönhatások A Kaletra lopinavirt és ritonavirt tartalmaz. Mindkettő a P450 CYP3A izoenzim inhibitora. A Kaletra megemelheti azon gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyeket főként a CYP3A enzim metabolizál. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek e plazmakoncentráció emelkedései a terápiás- és a mellékhatások fokozódásához vagy megnyúlásához vezethetnek (lásd 4.3 pont és 4.5 pont). Az erős CYP3A4-inhibitorok, mint például a proteázgátlók, megnövelhetik a bedakvilin expozícióját, ami potenciálisan növelheti a bedakvilinnel összefüggő mellékhatások előfordulásának kockázatát. Ezért a bedakvilin és lopinavir/ritonavir együttes adását kerülni kell. Amennyiben azonban az együttes alkalmazás előnye felülmúlja a kezelés kockázatát, a bedakvilint és a lopinavir/ritonavirt körültekintően kell együtt alkalmazni. Az elektrokardiogramm és a transzaminázszintek gyakoribb monitorozása javasolt (lásd 4.5 pont, valamint a bedakvilin Alkalmazási előírása). A delamanid és egy erős CYP3A-inhibitor (pl. a lopinavir/ritonavir) együttes adása növelheti a delamanid metabolit expozícióját, amit összefüggésbe hoztak a QTc-szakasz megnyúlásával. Következésképpen, amennyiben a delamanid és a lopinavir/ritonavir együttes adása szükséges, nagyon gyakori EKG-monitorozás javasolt a teljes delamanid kezelési időszak alatt (lásd 4.5 pont és a delamanid Alkalmazási előírását). Életveszélyes és halálos gyógyszerkölcsönhatásokat jelentettek kolchicinnel és erős CYP3Ainhibitorokkal (pl. ritonavir) kezelt betegeknél. A kolhicinnel történő együttadás ellenjavallt csökkent vese- és/vagy májfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont). A Kaletra kombinációja:

nem ajánlott taldalafillel, amit pulmonális artériás hipertónia kezelésére alkalmaznak (lásd

4.5 pont);

-	nem ajánlott riociguattal (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott fuzidinsavval osteoarticularis fertőzésekben (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott szalmeterollal (lásd 4.5 pont);
-	nem ajánlott rivaroxabánnal (lásd 4.5 pont).

várhatóan jelentősen növeli azok koncentrációját, és olyan nemkívánatos eseményekkel jár, mint a hypotonia, az ájulás, a látászavarok és az elhúzódó erectio (lásd 4.5 pont). Az avanafil, vagy a vardenafil és a lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A pulmonalis arteriás hypertonia kezelésre rendelt szildenafil Kaletra-val történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Különös óvatosság szükséges Kaletra és egyéb, a QT-intervallum megnyúlását tudottan előidéző gyógyszerek (mint pl. klórfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin) együttadása esetén,. A készítmény megnövelheti az együttesen alkalmazott gyógyszerek koncentrációját, ezzel fokozhatja azok cardialis mellékhatásait. Kaletra-val folytatott preklinikai vizsgálatok során beszámoltak cardialis eseményekről, ezért a gyógyszer potenciális cardialis hatásait jelenleg nem lehet kizárni (lásd 4.8 pont és 5.3 pont). A Kaletra rifampicinnal való együttadása nem ajánlott. Rifampicint nem szabad a Kaletra-val együttesen alkalmazni, mivel az nagymértékben csökkentheti a lopinavir koncentrációját, melynek következtében jelentősen csökkenhet a lopinavir terápiás hatása. Megfelelő lopinavir/ritonavir expozíció érhető el, ha a Kaletra-t nagyobb dózisban alkalmazzák, de ez a máj- és a gatrointestinalis toxicitás nagyobb kockázatával szövődik. Ezért ezt az egyidejű alkalmazást kerülni kell, hacsak szigorúan szükségesnek nem ítélik (lásd 4.5 pont). A Kaletra és a flutikazon, illetve egyéb, a CYP3A4-en metabolizálódó glükokortikoidok, mint pl. budenozid és triamcinolon, egyidejű alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha a kezelés potenciális előnyei meghaladják a szisztémás kortikoszteroid hatásokból eredő kockázatokat, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-működés szuppresszióját (lásd 4.5 pont). Egyéb A Kaletra nem gyógyítja a HIV-fertőzést és az AIDS-t. A készítményt szedő betegeknél kialakulhatnak fertőzések vagy a HIV-hez társuló más betegségek és az AIDS. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az egyes antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és teoretikus kölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel. A lista nem feltétlenül teljes, és nem feltétlenül tartalmaz minden információt. El kell olvasni az adott gyógyszerek alkalmazási előírását. Interakciós táblázat A Kaletra és a vele együtt alkalmazott gyógyszerek közti gyógyszerkölcsönhatásokat az alábbi táblázat sorolja fel (az emelkedést a „↑”, a csökkenést a „↓”, míg azt, hogy nincs változás, a „↔” jelzi, a „QD” a naponta egyszer, a „BID” a naponta kétszer és a „TID” a naponta háromszor). Ha másképpen nem kerül jelzésre, akkor az alább részletezett vizsgálatokat a lopinavir/ritonavir javasolt adagolásával végezték (azaz 400/100 mg, naponta kétszer).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antiretrovirális szerek

Tenofovir-dizoproxil-	Tenofovir:	Dózismódosítás nem szükséges.
fumarát (DF), 300 mg	AUC: ↑ 32%	A magasabb
QD	Cmax: ↔	tenofovir-koncentrációk

Cmin: ↑ 51% potenciálhatják a tenofovirral járó (245 mg tenofovir- nemkívánatos eseményeket, dizoproxillal Lopinavir: ↔ köztük a vesebetegségeket. egyenértékű) Nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NNRTI-k) Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: Lásd a 4.2 pontot a Kaletra

AUC: ↓ 20%	adagolására vonatkozóan, vagy
Cmax: ↓ 13%	vegye fontolóra más terápia
Cmin: ↓ 42%	alkalmazását.

A Kaletra-t - efavirenzzel együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni. Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: Lásd a 4.2 pontot a Kaletra

AUC: ↓ 27%	adagolására vonatkozóan, vagy
Cmax: ↓ 19%	vegye fontolóra más terápia
Cmin: ↓ 51%	alkalmazását.

A Kaletra-t - nevirapinnal együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

AUC: ↑ 295%	kétszer 150 mg-ra kell
Cmax: ↑ 97%	csökkenteni naponta kétszer
A lopinavir/ritonavir által okozott	400/100 mg Kaletra egyidejű
CYP3A-gátlás miatt	adása esetén.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Fozamprevanir/	Fozamprevanir:	Proteázinhibitorokat már kapott
ritonavir (700/100 mg	Az amprenavir koncentrációk	betegeknél a megemelt
BID)	jelentősen csökkennek.	fozamprevanir (1400 mg BID) és

Kaletra belsőleges oldat (Lopinavir/ritonavir (533/133 mg BID) dózisok 400/100 mg BID) együttes alkalmazása a nemkívánatos gastrointestinalis vagy események magasabb előfordulási gyakoriságát és a triglyceridek Fozamprevanir szintjének növekedését (1400 mg BID) eredményezte, miközben a kombinációs rezsim nem növelte (Lopinavir/ritonavir a virológiai hatásosságot, ha a 533/133 mg BID) fozamprevanir/ritonavir standard dózisaival hasonlították össze. Ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása nem javasolt. A Kaletra-t – amprenavirral együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni. Tipranavir/ritonavir Lopinavir: Ezeknek a gyógyszereknek az (500/100 mg BID) AUC: ↓ 55% együttes alkalmazása nem Cmin: ↓ 70% javasolt. Cmax: ↓ 47% Savcsökkentő szerek Omeprazol (40 mg QD) Omeprazol: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. Lopinavir: ↔ Ranitidin (egyszeri Ranitidin: ↔ Dózismódosítás nem szükséges. 150 mg-os adag) Alfa1-adrenoreceptor gátlók Alfuzozin Alfuzozin: a lopinavir/ritonavir A Kaletra és az alfuzozin együttes

okozta CYP3A-gátlás miatt az	adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont),
alfuzozin koncentrációja	mivel megnő az alfuzozin
várhatóan megnő.	adásával összefüggő toxicitás,

beleértve a hypotensiot. Analgetikumok Fentanil Fentanil: A mellékhatások (különösen a

a mellékhatások fokozott	légzésdepresszió, de a szedáció
kockázata (légzésdepresszió,	is) gondos monitorozása javasolt,
szedáció) a lopinavir/ritonavir	ha a fentanil és a Kaletra egyidejű
CYP3A4 gátlása által okozott	alkalmazására kerül sor.

nagyobb plazma-koncentrációk miatt Antianginás szerek

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

A lopinavir/ritonavir alkalmazása esetén P-glikoprotein gátlása elővigyázatosság indokolt, és

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antibiotikumok Klaritromicin Klaritromicin: A vesekárosodásban szenvedő

A lopinavir/ritonavir okozta	betegeknél (kreatinin-clearance
CYP3A-gátlás következtében a	<30 ml/min) mérlegelni kell a
klaritromicin-AUC közepes	klaritromicin adagjának
mértékű emelkedése várható.	csökkentését (lásd 4.4 pont).

Óvatosnak kell lenni, ha a klaritromicint a Kaletra-val együtt károsodott máj- vagy veseműködésű betegeknek adják. Daganatellenes szerek és kinázgátlók Abemaciklib A ritonavir CYP3A-gátló hatása Az abemaciklib és a Kaletra miatt a szérumkoncentráció együttes alkalmazását kerülni növekedhet. kell. Ha az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd az abemaciklib Alkalmazási előírásában. Az abemaciklibbel összefüggő mellékhatásokat monitorozni kell. Apalutamid Az apalutamid közepes-erős A Kaletra csökkent expozíciója

CYP3A4-induktor, ennek	miatt megszűnhet a virológiai
következtében csökkenhet a	válasz.
lopinavir/ritonavir expozíciója.	Ezenkívül az apalutamid és a

Kaletra egyidejű alkalmazása a

A lopinavir/ritonavir	magasabb apalutamidszintek
CYP3A-gátló hatása miatt az	miatt súlyos mellékhatásokhoz –
apalutamid szérumkoncentrációja	például görcsrohamokhoz –
emelkedhet.	vezethet. A Kaletra apalutamiddal

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Ceritinib A lopinavir/ritonavir CYP3A- és A Kaletra ceritinibbel való P-gp-gátló hatása miatt a együttes alkalmazásakor szérumkoncentráció növekedhet. elővigyázatosság szükséges. Az adagolás módosítására vonatkozó ajánlást lásd a ceritinib Alkalmazási előírásában. A ceritinibbel kapcsolatos mellékhatásokat monitorozni kell. A legtöbb tirozin-kináz A legtöbb tirozinkináz-gátló, pl. a E daganatellenes szerek gátló, pl. a dazatinib és a dazatinib és a nilotinib, valamint a toleranciára irányuló gondos nilotinib, valamint a vinkrisztin és a vinblasztin is: a monitorozása ajánlott. vinkrisztin és a fokozottabb mellékhatások vinblasztin kockázata a lopinavir/ritonavir CYP3A4 gátlása által okozott nagyobb szérum-koncentrációk miatt Enkorafenib A lopinavir/ritonavir A Kaletra-val történő egyidejű CYP3A-gátló hatása miatt a alkalmazáskor megnőhet az szérumkoncentráció emelkedhet. enkorafenib szérumkoncentrációja, ami növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve a súlyos mellékhatások

például megnyúlt

QT-intervallum – kockázatát is. Az enkorafenib és a Kaletra együttes alkalmazását kerülni kell. Ha úgy ítélik meg, hogy a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Kaletra használata szükséges, az enkorafenib dózisát az együttadást megelőző dózis harmadára kell csökkenteni, és a betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Fosztamatinib Növekedik a fosztamatinib R406 A fosztamatinib és a Kaletra metabolitjának expozíciója. egyidejű alkalmazása megemelheti a fosztamatinib R406 metabolitjának expozícióját, ami dózisfüggő nemkívánatos eseményeket – például májtoxicitást, neutropeniát, hipertóniát vagy hasmenést – okozhat. Ha ilyen események fordulnak elő, a fosztamatinib alkalmazási előírásából tájékozódjon a dóziscsökkentésre vonatkozó ajánlásokról. Ibrutinib A lopinavir/ritonavir Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű CYP3A-gátló hatása miatt a alkalmazása megemelheti az szérumkoncentráció növekedhet. ibrutinib szérumkoncentrációját, ami fokozhatja a toxicitás, köztük a tumorlízis szindróma kockázatát is. Az ibrutinib és a Kaletra egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha a terápiás előny meghaladja a kockázatot, és a Kaletra-t feltétlenül alkalmazni kell, az ibrutinib dózisát 140 mg-ra kell csökkenteni, és a betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitására utaló jeleket. Neratinib A ritonavir CYP3A-gátló hatása A neratinib és a Kaletra együttes miatt a szérumkoncentráció alkalmazása ellenjavallt a emelkedhet. lehetséges súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. májtoxicitás miatt (lásd 4.3 pont).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Venetoklax A lopinavir/ritonavir A szérumkoncentráció CYP3A-gátló hatása miatt. növekedhet a lopinavir/ritonavir CYP3A-gátló hatása miatt, amely a tumorlízis szindróma kockázatának növekedéséhez vezet az adagolás kezdetén és a dózistitrálás fázisában (lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). Azoknál a betegeknél, akik túl vannak a dózistitrálás fázisán és állandó napi venetoklax adagot kapnak, a venetoklax dózisát legalább 75%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A gátlószerrel együtt alkalmazzák (az adagolási utasításokért lásd 4.3 pont és a venetoklax Alkalmazási előírása). A betegeknél szorosan monitorozni kell a venetoklax toxicitására utaló jeleket. Antikoagulánsok Warfarin Warfarin: Az INR (nemzetközi normalizált A lopinavir/ritonavir arány) ellenőrzése javasolt. kombinációval történő együttes alkalmazáskor a CYP2C9-indukció következtében a koncentrációk csökkenhetnek. Rivaroxabán Rivaroxabán: A rivaroxabán és a Kaletra (naponta kétszer 600 mg AUC: ↑ 153% együttes adása megemelheti a ritonavir) Cmax: ↑ 55% rivaroxabán szintjét, ami A lopinavir/ritonavir által okozott fokozhatja a vérzés kockázatát. A CYP3A- és P-gp-gátlás miatt. rivaroxabán alkalmazása nem javasolt egyidejűleg Kaletrakezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont). Dabigatrán etexilát, Dabigatrán etexilát, Megfontolandó a klinikai Edoxabán Edoxabán: monitorozás és/vagy a direkt

A szérumkoncentráció	orális véralvadásgátló
növekedhet a lopinavir/ritonavir	dóziscsökkentése, amikor a
P-gp-gátló hatása miatt.	Kaletra-t olyan direkt orális

véralvadásgátlóval együtt adják, amit a P-gp transzportál, de nem a CYP3A4 metabolizál, ide értve a dabigatrán etexilátot és az edoxabánt.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Antikonvulzív szerek Fenitoin Fenitoin: A fenitoin Kaletra-val történő A dinamikus egyensúlyi állapotú együttes alkalmazása esetén koncentrációk a óvatosan kell eljárni. lopinavir/ritonavir okozta

CYP2C9- és CYP2C19- indukció	A Kaletraval történő együttes
következtében közepes mértékben	alkalmazás esetén a fenitoin-
csökkentek.	szintet monitorozni kell.

Lopinavir:	Fenitoinnal történő együttes
A fenitoin okozta	alkalmazás esetén a Kaletra
CYP3A-indukció következtében a	adagjának emelésére lehet
koncentrációk csökkennek.	szükség. A dózismódosítást a

klinikai gyakorlatban nem értékelték. A Kaletra-t fenitoinnal együtt alkalmazva – nem szabad naponta egyszer adni. Karbamazepin és Karbamazepin: A Kaletra karbamazepinnel vagy fenobarbitál A lopinavir/ritonavir okozta fenobarbitállal történő együttes CYP3A-gátlás következtében a alkalmazás esetén szérumkoncentrációk elővigyázatosság szükséges. növekedhetnek. A karbamazepin- és a

Lopinavir:	fenobarbitál-szinteket a
A koncentrációk a karbamazepin	Kaletra-val történő együttes adás
és fenobarbitál okozta	esetén monitorozni kell.

nem szabad naponta egyszer

adni

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Lamotrigin és valproát Lamotrigin: A betegeket szorosan ellenőrizni

AUC: ↓ 50%	kell a csökkent valproinsav hatás
Cmax: ↓ 46%	miatt, ha a Kaletra-t együttesen
Cmin: ↓ 56%	alkalmazzák valproinsavval vagy

valproáttal. A lamotrigin glukuronidációjának indukciója miatt. Kaletra-kezelést kezdő vagy abbahagyó betegek, akik Valproát: ↓ egyidejűleg fenntartó dózisban lamotrigint szednek: szükséges lehet a lamotrigin dózisának emelése a Kaletra megkezdésekor, illetve csökkentése a Kaletra abbahagyásakor, ezért a lamotrigin plazma kocentrációját monitorozni kell, különösen a Kaletra-kezelés megkezdése vagy abbahagyása előtt és további két hétig annak eldöntésére, hogy szükséges-e a lamotrigin dózismódosítása. Kaletra-t szedő betegeknél, akiknél lamotrigint kezdenek alkalmazni: valószínűleg nem szükséges a lamotrigin ajánlott dózistitrálásának módosítása. Antidepresszánsok és anxiolitikumok

adását követően nemkívánatos	alkalmazni, és mérlegelni kell
eseményként hányingert,	alacsonyabb trazodon dózis
szédülést, hypotoniát és ájulást	alkalmazását.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Vorikonazol Vorikonazol: A vorikonazol és az alacsony A koncentrációk csökkenhetnek. dózisú ritonavir (100 mg BID), ahogy azt a Kaletra is tartalmazza, együttes adását kerülni kell, kivéve, ha a haszon/kockázat arány értékelése az adott betegnél indokolja a vorikonazol alkalmazását. Köszvény elleni szerek Kolchicin – egyszeri Kolchicin: A Kaletra és a kolchicin együttes dózis AUC: ↑ 3-szoros alkalmazása ellenjavallt csökkent Cmax: ↑ 1,8-szeres vese- és/vagy májműködésű (Ritonavir 200 mg BID) A ritonavir okozta P-gp- és/vagy betegeknél a kolchicin adásával CYP3A4-gátlás miatt. összefüggő súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások, pl. neuromuszkuláris toxicitás (beleértve a rhabdomyolysist) esetleges nagyobb valószínűsége miatt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Normál vese- vagy májfunkciójú betegeknél a kolchicin adagjának csökkentése vagy a kolchicin-kezelés felfüggesztése javasolt a Kaletra-kezelés szükségessége esetén. Lásd a kolchicin Alkalmazási előírását. Antihisztaminok Asztemizol, terfenadin A szérumkoncentráció A Kaletra és az asztemizol és növekedhet a lopinavir/ritonavir terfenadin együttes adása CYP3A-gátló hatása miatt. ellenjavallt, mivel ezek a készítmények fokozhatják a súlyos ritmuszavarok kialakulásának kockázatát (lásd 4.5 pont).

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Fertőzés elleni szerek Fuzidinsav Fuzidinsav: A Kaletra és a fuzidinsav együttes

A lopinavir/ritonavir okozta	adása ellenjavallt bőrgyógyászati
CYP3A-gátlás miatt a	indikációkban a fuzidinsav
koncentrációja megnőhet.	alkalmazásával összefüggő

erőteljes hatás figyelhető meg a	kockázatot, a bedakvilint és a
lopinavir/ritonavir hosszan tartó	Kaletra-t körültekintően kell
együttes alkalmazása során.	együtt alkalmazni. Az

elektrokardiogramm és a

CYP3A4 gátlás valószínűleg a	transzaminázszintek gyakoribb
lopinavir/ritonavir alkalmazás	monitorozása javasolt (lásd
következménye.	4.4 pont valamint a bedakvilin

A DM-6705 expozícióra	delamanid kezelési időszak alatt
gyakorolt erőteljesebb hatás	(lásd 4.5 pont és a delamanid
figyelhető meg a	Alkalmazási előírása).

lopinavir/ritonavir hosszan tartó együttes alkalmazása során.

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin (az anyavegyület és az A Kaletra és a rifabutin egyidejű

aktív 25-O-dezacetil metabolit):	alkalmazása esetén a rifubatin
AUC: ↑ 5,7-szeres	javasolt dózisa hetente háromszor
Cmax: ↑ 3,5-szeres	150 mg, maghatározott napokon

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

Lurazidon A CYP3A lopinavir/ritonavir A lurazidonnal történő egyidejű általi gátlása miatt várhatóan nő a alkalmazás ellenjavallt (lásd

általi gátlása miatt várhatóan nő a alkalmazása ellenjavallt, mivel ez

mechanizmusa

Szildenafil Szildenafil: Erectilis dysfunctióban:

AUC: ↑ 11-szeres	Ha a Kaletra-t kapó betegeknek
A lopinavir/ritonavir okozta	szildenafilt vagy tadalafilt
CYP3A-gátlás következtében.	rendelnek, akkor különös

elővigyázatosság szükséges, valamint a nemkívánatos események köztük a hypotonia, az ájulás, a látászavar és a tartós erectio fokozott monitorozása (lásd 4.4 pont). Ha a Kaletra-val egyidejűleg alkalmazzák, akkor a szildenafil dózisa 48 óra alatt semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot, és a tadalafil adagja 72 óra alatt nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Vardenafil Vardenafil: A vardenafil és a Kaletra együttes AUC: ↑ 49-szeres alkalmazása ellenjavallt (lásd A lopinavir/ritonavir okozta 4.3 pont). CYP3A-gátlás következtében. Ergot-alkaloidok

Dihidro-ergotamin,	A szérumkoncentráció	A Kaletra és az ergot alkaloidok
ergonovin, ergotamin,	növekedhet a lopinavir/ritonavir	egyidejű alkalmazása ellenjavallt,
metil-ergonovin	CYP3A-gátló hatása miatt.	mivel akut ergot-toxicitáshoz

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

alkalmazott gyógyszer, hatások alkalmazásra vonatkozó

terápiás területenként klinikai javaslat

Az AUC-ben, Cmax-ban és a

Cmin-ben bekövetkező átlagos

geometriai változás (%)

A gyógyszerkölcsönhatás

mechanizmusa

pibrentaszvir emelkedhet a lopinavir/ritonavir Kaletra együttes alkalmazása nem

Az egyidejűleg A gyógyszerszintre gyakorolt A Kaletra-val való egyidejű

Boszentán:	obszerválni kell a boszentán
AUC: ↑ 5-szörös	toxicitása irányában, különösen
Cmax: ↑ 6-szoros	az egyidejű alkalmazás első
Kezdetben, bosentan Cmin: ↑kb.	hetében.

48-szorosával a lopinavir/ritonavir

A lopinavir/ritonavir kombinációt több mint 3000 várandós nőnél értékelték, közülük több, mint ezret

Az 1989. januárban alapított Antiretrovirális Terhességi Regiszter által végzett posztmarketing

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló

A Kaletra biztonságosságát több mint 2600 beteg esetében vizsgálták II–IV-fázisú klinikai

később fordulhat elő. A kezelés során bekövetkező mellékhatások a II–IV-vizsgálatokban résztvevők 7%-a esetében vezettek a vizsgálat idő előtti megszakításához.

beleértve azokat, akiknél hypertriglyceridaemia fejlődött ki. A Kaletra-terápia során a PR intervallum

gyermekgyógyászati betegeknél:

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing

megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Nemkívánatos hatások felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok és posztmarketing

megfigyelések adatai alapján

Szervrendszer szerinti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Válogatott mellékhatások leírása

Gyermekek és serdülők

A 2 éves és idősebb gyermekeknél a biztonságossági profil jellege a felnőtteknél látotthoz hasonló (lásd a táblázatot a b. pontban). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ezidáig humán tapasztalat a Kaletra akut túladagolásáról korlátozottan áll rendelkezésre. Kutyáknál megfigyelt klinikai mellékhatások a következők: nyáladzás, hányás és hasmenés/rendellenes széklet. az egerek, patkányok és kutyák esetében megfigyelt toxicitási tünetek a következők: csökkent aktivitás, ataxia, súlyos lesoványodás, dehidratáció és remegés. Túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Ha túladagolás történik, standard szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magába foglalja az életfunkciók monitorozását és a beteg klinikai állapotának folyamatos ellenőrzését. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyag eltávolítását hánytatással vagy gyomormosással kell elérni. Aktív szén is alkalmazható a fel nem szívódott hatóanyag eltávolításának elősegítésére. Mivel a Kaletra erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis előnyös lenne a hatóanyag jelentős mennyiségeinek eltávolítására.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk; ATC-kód: J05AR10 Hatásmechanizmus A Kaletra vírusellenes hatásáért a lopinavir felelős. A lopinavir a HIV-1 és a HIV-2 proteáz inhibitora. A HIV proteáz gátlása megakadályozza a gag-pol poliprotein hasadását, ennek következtében éretlen, nem-fertőző vírus jön létre. Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás A QTcF-intervallumot randomizált, placebo- és aktív kontrollos (naponta egyszer 400 mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték 39 egészséges felnőttnél, 10 méréssel 12 óra alatt, a 3. napon. A QTcF-intervallum maximális átlagos (95% felső konfidenciahatár) különbségei a placebóhoz viszonyítva napi kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavir esetében 3,6 (6,3), míg a szupraterápiás napi kétszer 800/200 mg lopinavir/ritonavir esetében 13,1 (15,8) volt. A QRS-intervallum nagy dózisú lopinavir/ritonavir (napi kétszeri 800/200 mg) által indukált, 6 ms-ról 9,5 ms-ra történő meghosszabbodása hozzájárul a QT-megnyúláshoz. A két rezsim a 3. napon olyan expozíciós értékeket eredményezett, amelyek körülbelül 1,5-szer, illetve 3-szor voltak nagyobbak, mint azok, amiket az ajánlott napi egyszeri vagy kétszeri lopinavir/ritonavir dózisok esetében figyeltek meg dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Egyetlen vizsgálati alanynál sem tapasztaltak a kiindulási értékhez viszonyítva - 60 ms értéket meghaladó QTcF-megnyúlást, illetve olyan QTcF-intervallumot, amely meghaladta volna a potenciálisan klinikailag releváns 500 ms küszöbértéket. Ugyanebben a vizsgálatban a PR-távolság csekély megnyúlását is észlelték a lopinavir/ritonavirkezelésben részesülő vizsgált egyéneknél a 3. napon. A PR-távolság kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásai a dózis bevételét követő 12 órás intervallumban 11,6 ms és 24,4 ms között voltak. A PR-megnyúlás maximális értéke 286 ms volt, és nem figyeltek meg II., illetve III. fokú AV-blokkot (lásd 4.4 pont). In vitro vírusellenes hatás A lopinavir laboratóriumi és klinikai HIV törzsekkel szemben mutatott in vitro antivirális aktivitását akutan fertőzött lymphoblastos sejtvonalakon, illetve perifériás vér lymphocytákon értékelték. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke öt különböző HIV-1 laboratóriumi törzzsel szemben 19 nM volt. Humán szérum hiányában, illetve 50% humán szérum jelenlétében a lopinavir IC50 átlagértéke HIV-1IIIB -el szemben az MT4-es sejtekben 17 nM, illetve 102 nM volt. Humán szérum hiányában a lopinavir IC50 átlagértéke 6,5 nM volt számos klinikai HIV-1 izolátumon.

Rezisztencia A rezisztencia in vitro szelekciója A lopinavirral szemben csökkent érzékenységet mutató HIV-1-izolátumok szelektálódtak ki in vitro. A HIV-1 vírusokat in vitro tovább oltották csak lopinavirral, és lopinavir+ritonavir olyan arányú koncentrációjával, ami megegyezik a Kaletra-terápia során megfigyelt plazmakoncentrációs aránnyal. Ezen vizsgálatok során kiszelektálódott vírusok geno- és fenotípusos vizsgálatai arra utalnak, hogy ezen koncentrációs arányok mellett a ritonavir jelenléte nem befolyásolja mérhető módon a lopinavir-rezisztens vírusok szelektálódását. Összességében, a lopinavir és más proteázinhibitorok közötti keresztrezisztencia in vitro fenotípusos jellemzése azt mutatja, hogy a lopinavirral szembeni csökkent érzékenység szoros összefüggésben volt a ritonavirral és indinavirral szembeni csökkent érzékenységgel, de nem állt szoros összefüggésben az amprenavirral, szakvinavirral és nelfinavirral szembeni érzékenység csökkenésével. A rezisztencia elemzése ARV-naív betegekben Klinikai tanulmányokban, amelyekben korlátozott számú izolátumot elemeztek, nem figyelték meg a lopanivirrel szembeni rezisztencia szelekcióját jelentős kiindulási proteázgátló-rezisztencia nélküli ARV-naív betegeknél. A klinikai vizsgálatok részletes leírását lásd lentebb. A rezisztencia elemzése proteázgátlókkal korábban már kezelt betegekben A lopinavirra rezisztens vírusok szelektálódását olyan betegeken vizsgálták, akiken kudarcot vallott a korábbi proteázgátló-kezelés. Két II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálat 19, proteázgátlóval már kezelt résztvevőjének terápiája során longitudinális izolátumokat elemeztek. E betegeknél vagy nem volt teljes mértékű a virológiai szuppresszió, vagy virális rebound következett bea Kaletra-ra adott kezdeti terápiás választ követően, továbbá a kezelés elkezdésétől a rebound kialakulásáig egyre növekvő mértékű in vitro rezisztencia volt kimutatható (új mutációk jelentek meg, vagy kétszeresen változott a fenotípusos lopinavir-érzékenység). A növekvő rezisztencia azokban a betegekben volt a leggyakoribb, akiknek a kezelés előtt vett izolátumai számos proteázgátlóval összefüggő mutációt, de negyvenszeresnél kisebb mértékben csökkent kiindulási lopinavir-érzékenységet mutattak. Leggyakrabban V82A, I54V és M46I mutációk következtek be. Ezen kívül L33F, I50V mutációt, valamint V32I és I47V/A mutációk kombinációját is megfigyelték. A 19 izolátumban – a kezelés elkezdése előtt vett mintákhoz képest – az IC50 4,3-szeres növekedését mutatták ki (a vad típusú vírussal összevetve 6,2-szeresről 43-szorosra). Egyéb proteáz inhibitorok által kiszelektálódott vírusokban a lopinavir iránt csökkent fenotípusos érzékenység a genotípussal korrelációt mutat. A lopinavir in vitro vírusellenes aktivitását 112 olyan klinikai izolátummal szemben vizsgálták, amelyek egy vagy több proteáz inhibitorral sikertelenül kezelt betegből származtak. Ezekben az izolátumokban a HIV proteáz következő mutációi társultak a lopinavirral szembeni csökkent in vitro érzékenységgel: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V és L90M. A lopinavir EC50 középértéke a fenti aminosav pozíciók 0-3, 4-5, 6-7, illetve 8-10 mutációkkal rendelkező izolátumokkal szemben 0,8, 2,7, 13,5, illetve 44,0-szeresen volt magasabb, mint a vad típusú HIV-vel szembeni EC50. Azon 16 vírus mindegyike, amelyek érzékenysége >20-szoros változást mutatott, mindegyike rendelkezett a 10-es, 54-es, 63-as plusz 82-es és/vagy 84-es pozíciókon lévő mutációkkal. Ezen kívül átlagban 3-at tartalmaztak a 20-as, 24-es, 46-os, 53-as, 71-es és 90-es aminosav pozícióknál lévő mutációk közül. A fent ismertetett mutációkon kívül V32I és I47A mutációkat is megfigyeltek Kaletra-t szedő, protázgátlóval korábban már kezelt betegektől a virális rebound kialakulása után vett, csökkent lopinavir-érzékenységű izolátumokban, valamint I47A és L76V mutációkat észleltek a Kaletra-kezelést kapó, korábban már proteázgátlót kapott betegekből vett, csökkent lopinavir-érzékenységű rebound-izolátumokban. A konkrét mutációk vagy mutáció-mintázatok jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok hatására változnak, ezért a rezisztencia-teszt eredmények elemzésekor minden esetben ajánlott utánanézni az aktuális értékelő rendszereknek.

A Kaletra vírusellenes hatása sikertelen proteázinhibitor terápiában részesült betegekben A lopinavirral szembeni in vitro csökkent érzékenység klinikai jelentőségét 56 olyan Kaletra terápiát kapó betegben vizsgálták, akiknél előzőleg több proteázinhibitorral sikertelenül végeztek kezelést, a virológiai válasz értékelése alapján, figyelembe véve a vírus kezdeti geno- és fenotípusát. A lopinavir EC50 tartománya az 56 alap izolált vírussal szemben 0,6-96-szor volt magasabb, mint a vad típusú HIV vírusokkal szemben. Kaletra-val, efivarenz-el és nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal végzett 48 hetes kezelést követően 400 kópia/ml plazma HIV RNS értéket figyeltek meg az adatok elemzése során a megadott sorrendben a betegek 91%-a (21/23), 71%-a (15/21), illetve 33%-a (2/6) esetében, a lopinavir érzékenység alapértékhez viszonyított <10-szeres, 10-40-szeres, és >40-szeres csökkenésével. Továbbá, virológiai választ figyeltek meg olyan betegek 96%-a (24/25), 76%-a (16/21) és 33%-a (2/6) esetén, akik a fenti in vitro lopinavir érzékenység csökkentéssel összefüggő 0 − 5, 6 − 7 és 8 − 10 HIV proteáz mutációkkal, rendelkeznek. Mivel ezeket a betegeket előzőleg nem kezelték sem Kaletra-val, sem efivarenzzel, a jelenség egy része az efivarenz vírusellenes hatásának tudható be, különösen azoknál a betegeknél, akiknél erősen lopinavir rezisztens vírus található. Ez a vizsgálat Kaletra-t nem kapó betegek kontroll csoportját nem foglalta magában. Keresztrezisztencia Más proteázgátlók Kaletra-kezelés után lopinavirra egyre inkább rezisztenssé vált izolátumok ellen kifejtett hatása proteázgátlókkal korábban már kezelt betegek esetében: a más proteázgátlókkal szemben kialakult keresztrezisztenciát 18, a virális rebound kialakulása után vett izolátumban elemezték. Ezen izolátumok esetében a proteázgátló-kezelésben már részesült betegek körében végzett 3 II. fázisú és egy III fázisú tanulmány során reszisztencia kialakulását igazolták. Ebben a 18 izolátumban a lopinavir IC50 értékének változása (medián érték) a kezelés elkezdése előtt 6,9-szeres, míg a rebound kialakulásakor 63-szoros volt (a vad típusú vírussal összevetve). Általában véve, a rebound izolátumokban vagy fennmaradt a (már a kezelés elkezdése előtt is fennálló) keresztrezisztencia, vagy jelentős mértékű keresztrezisztencia alakult ki az indinavirrel, a szakvinavirrel és az atazanavirrel szemben. Az amprenavir aktivitásának csekély mértékű csökkenését is észlelték: az IC50 (medián) növekedése a kezelés előtti izolátumokban 3,7-szeres, míg a virális rebound bekövetkezése utáni izolátumokban 8-szoros volt. Az izolátumok érzékenyek maradtak tipranavirral szemben: a kezelés előtti, illetve a rebound utáni izolátumokban rendre 1,9-szeres, illetve 1,8-szeres volt az IC50 medián növekedése (a vad típusú vírushoz viszonyítva). A tipranavir lopinavir-rezisztens HIV-1 fertőzés kezelésére történő alkalmazásával kapcsolatos további tájékoztatást (többek között a várható terápiás hatást előre jelző genotípusos jellemzőket) lásd az Aptivus Alkalmazási előírásában. Klinikai eredmények A Kaletra hatásait (egyéb antiretrovirális szerekkel való kombinációban) a biológiai markerekre (plazma HIV RNS szintek és CD4+T-sejtszám) 48 – 360 hetes időtartamú kontrollos vizsgálatokban tanulmányozták. Felnőttek kezelése Antiretrovirális terápiában előzőleg nem részesült betegek M98-863 randomizált, kettős vak vizsgálat során 653 antiretrovirális szerekkel nem kezelt (terápianaiv) betegben tanulmányozták a Kaletra hatását (400/100 mg naponta kétszer) nelfinavirral (750 mg naponta háromszor), plusz sztavudinnal és lamivudinnal összehasonlítva. A kezdeti CD4-sejtszám 3 3 átlagértéke 259 sejt/mm volt (2-949 sejt/mm ) és a kezdeti plazma HIV-1 RNS értéke 4,9 log10 kópia/ml (2,6-6,8 log10 kópia/ml) volt.

3 növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva

beválogatás szerinti (intent to treat) elemzés, amelyben a hiányzó eredményekkel rendelkező

betegeket virológiailag sikertelennek tekintették

113 nelfinavirrel és 74 lopinavir/ritonavir-kombinációval kezelt betegnek volt 400 kópia/ml feletti

lopinavir/ritonavir-kombinációval kezelt beteg izolátumát tudták sokszorozni a rezisztencia

táblázat

Virológiai válasz a vizsgálati alanyoknál a 48. héten és a 96. héten

48. hét 96. hét

Naponta Naponta Különbség Naponta Naponta Különbség

egyszer kétszer [95%-os egyszer kétszer [95%-os

CI] CI]

NC = sikertelenség 257/333 251/331 1,3 % 216/333 229/331 -4,3% (77,2%) (75,8%) [-5,1; 7,8] (64,9%) (69,2%) [-11,5; 2,8] Megfigyelt adatok 257/295 250/280 -2,2% 216/247 229/248 -4,9% (87,1%) (89,3%) [-7,4; 3,1] (87,4%) (92,3%) [-10,2; 0,4] A CD4+ T-sejtszám 186 198 238 254 3 (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva A 96. hét során a naponta egyszeri kezelést kapó csoportból 25, a naponta kétszeri kezelést kapó csoportból 26 olyan beteg genotípusos rezisztencia vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik inkomplett virológiai választ mutattak. A naponta egyszeri kezelést kapó csoportban egyetlen beteg sem mutatott lopinavir rezisztenciát, míg a naponta kétszeri kezelést kapó csoportban 1 olyan betegnél találtak a vizsgálatban további lopinavir rezisztenciát, aki a kiindulási időpontban jelentős proteázgátló rezisztenciával rendelkezett. Szintén tartós virológiai hatást figyeltek meg a Kaletra-val (nukleozid/nukleotid reverz transzkriptázgátlókkal kombinálva), egy kisebb, 360 hetes, II. fázisú vizsgálat (M97-720) során. Ebben a vizsgálatban a 100 résztvevőt eredetileg Kaletra-val kezelték (51 beteg 400/100 mg-os, míg 49 beteg 200/100 mg-os vagy 400/200 mg-os adagot szedett, naponta kétszer). A 48-72. hét közötti időszakban az összes beteget naponta kétszer, 400/100 mg-os dózisban adagolt nyílt Kaletra-kezelésre állították át. A vizsgálatot 39 beteg (39%) hagyta abba, köztük 16 (16%) beteg mellékhatások miatt, amelyek közül egy halálos kimenetelű volt. A vizsgálatot 61 beteg fejezte be (35 beteg a vizsgálat teljes időtartama alatt a javasolt, 2×400/100 mg-os napi adagot kapta).

táblázat

3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a 501 kezdeti értéktől számítva

végző által kiválasztott nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz-gátlót adtak. A beválogatott populáció esetén a PI-expozíció közepes mértékűnek mondható, mert a betegek több mint a fele korábban sose kapott PI-t, és a betegek megközelítőleg 80%-ának volt 3 PI-mutációnál kevesebb mutációval bíró vírustörzse. A beválogatott betegek átlagos életkora 41 év volt (szélsőértékek: 3 21 - 73), 51%-uk volt fehér és 66%-uk férfi. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 254 sejt/mm volt 3 (szélsőértékek: 4-952 sejt/mm ), és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,3 log10 kópia/ml volt (szélsőértékek: 1,7-6,6 log10 kópia/ml). A betegek mintegy 85%-ának vírusterheltsége volt <100 000 kópia/ml.

táblázat

A vizsgálatban résztvevő betegeknél észlelt virológiai válasz a 802. számú vizsgálat 48. hetében

naponta naponta Különbség

egyszer kétszer [95%-os CI]

NC = sikertelenség 171/300 161/299 3,2% (57%) (53,8%) [-4,8%, 11,1%] Megfigyelt adatok 171/225 161/223 3,8% (76,0%) (72,2%) [-4,3%, 11,9%] A CD4+ T-sejtszám 135 122 3 (sejt/mm ) növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva A 48. hét során a naponta egyszeri kezelést kapó csoportból 75, míg a naponta kétszeri kezelést kapó csoportból 76 olyan beteg genotípusos rezisztencia vizsgálati eredménye vált elérhetővé, akik inkoplett virológiai választ mutattak. A naponta egyszeri kezelést kapó csoportban 6/75 betegnél (8%) mutattak ki új primer proteázgátló mutációkat (30., 32., 48., 50., 82., 84., 90. kodon), míg ugyanezt a napi kétszeri kezelést kapó csoportban 12/77 betegnél (16%) észlelték. Gyermekek és serdülők

táblázat

Eredmények a 48. héten: M98-940 vizsgálat

Antiretrovirális terápia- Antiretrovirális

naiv betegek kezelésben már

(N = 44) részesült betegek

(N = 56)

HIV RNS < 400 kópia/ml 84% 75% 3 A CD4+ T-sejtszám (sejt/mm ) 404 284 növekedésének átlagértéke a kezdeti értéktől számítva

A KONCERT/PENTA 18 egy prospektív, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, melyben a napi kétszeri adagolású lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletta farmakokinetikai profilját, hatásosságát és biztonságosságát értékelték a napi egyszeri adagolással szemben, testtömeg alapján meghatározott dózisú kombinációs antiretrovirális terápia (cART) részeként, virológiailag szupresszált, HIV-1 fertőzőtt gyermekeknél (n = 173). A vizsgálatba 18 évnél fiatalabb, legalább 15 kg testtömegű gyermekeket válogattak be, akik lopinavir/ritonavir tartalmú cART terápiában részesültek, a HIV-1 ribonukleinsav (RNS) <50 kópia/ml volt legalább 24 hétig, és akik le tudták nyelni a tablettákat. A 48. héten a napi kétszer lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tablettával kezelt gyermekeknél (n = 87) a hatásossági és biztonságossági eredmények összhangban voltak az előzőleg felnőtteknél- és napi kétszer lopinavir/ritonavirt kapó gyermekeknél végzett hatásossági és biztonságossági eredményekkel. A napi egyszeri lopinavir/ritonavirral kezelt gyermekek között magasabb (12%) volt azoknak az aránya, akiknél >50 kópia/ml virális rebound igazolódott a 48 hetes követés alatt, mint a napi kétszeri lopinavir/ritonavirral kezelt gyermekek között (8%, p = 0,19), főként a napi egyszeri adagolású csoportban lévő alacsonyabb adherencia következtében. A napi kétszeri adagolás előnyös hatásossági adatait megerősítették a farmakokinetikai paraméterek különbségei is, jelentősen előnyösebbnek mutatva a napi kétszeri kezelést (lásd 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lopinavir ritonavirral való együttes alkalmazásának farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt önkéntesekben és HIV-fertőzött betegekben vizsgálták. A két csoport között jelentős eltéréseket nem figyeltek meg. A lopinavir szinte teljesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódik. A ritonavir gátolja a lopinavir metabolizmusát, ezáltal növeli a lopinavir plazma szintjeit. Azokban a vizsgálatokban, melyekben a Kaletra dózisa napi kétszer 400/100 mg volt a lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú plazma koncentrációja 15-20-szor magasabb volt mint a ritonavir koncentrációja HIV-fertőzött betegek esetén. A ritonavir plazmaszintek értéke kisebb, mint azon betegek ritonavir plazmakoncentráció értékének 7%-a, akik 600 mg ritonavirt kaptak naponta két alkalommal. A lopinavir in vitro EC50 értéke megközelítőleg 10-szer alacsonyabb, mint a ritonavir ezen értéke, ezért a Kaletra vírusellenes hatása a lopinavirnak tudható be. Felszívódás Többszöri adagot alkalmazva, napi kétszer 400/100 mg 2 héten keresztül, diétás megszorítások nélkül a bevétel után kb. 4 órával a lopinavir Cmax 12,3  5,4 µg/ml értékét eredményezte. A legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció a reggeli adag előtt 8,1  5,7 µg/ml volt. A lopinavir AUC-átlagértéke egy 12 órás adagolási intervallum alatt 113,2  60,5 µg•h/ml volt. A lopinavir abszolút biohasznosulását ritonavirral történő együttadás esetén emberekben nem vizsgálták. A táplálék hatásai az orális felszívódásra A Kaletra tabletta egyszeri 400/100 mg adagjának alkalmazása során nem észleltek jelentős változást a Cmax és AUCinf értékekben táplálékfelvétel mellett (magas zsírbevitel, 872 kcal, 56%-a zsírból) az üres gyomorra történt bevételhez képest. Így a Kaletra tablettát be lehet venni táplálékkal vagy attól függetlenül is. A Kaletra tabletta farmakokinetikai tulajdonságai kisebb változékonyságot mutatnak minden táplálkozási körülmény között a Kaletra lágy kapszulához képest. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir kb. 98 − 99%-ban kötődik a szérum proteinekhez. A lopinavir, mind az alfa-1-acid glikoproteinhez (AAG), mind az albuminhoz kötődik, azonban az AAG-hez nagyobb az affinitása. Dinamikus egyensúlyi állapotban a lopinavir proteinkötődése változatlan marad a naponta kétszer 400/100 mg Kaletra alkalmazását követően megfigyelt koncentráció-tartományon belül. Az egészségesek és a HIV-pozitív betegek között a fehérjekötés mértéke hasonló. Biotranszformáció Humán májmikroszómákon végzett in vitro kísérletek szerint a lopinavir elsődlegesen oxidatív metobolizmuson megy keresztül. Jelentős mértékben metobolizálódik a máj citokróm P450 rendszerén keresztül, majdnem kizárólag a CYP3A izoenzim által. A ritonavir erős CYP3A inhibitor, amely

gátolja a lopinavir metabolizmusát és ezért növeli a lopinavir plazmaszintjeit. Emberekben végzett 14 C-lopinavir vizsgálat kimutatta, hogy egy 400/100 mg Kaletra adagot követően a plazma radioaktivitásának 89%-a az eredeti hatóanyagnak tulajdonítható. Emberben legalább 13 lopinavir oxidatív metabolitot azonosítottak. A 4-oxo és 4-hidroximetabolit epimerek a jelentősebb vírusellenes hatással rendelkező metabolitok, de ezek a teljes plazma radioaktivitás csak egészen kis részéért felelősek. A ritonavir indukálja a metabolikus enzimeket, ennek eredményeképpen indukálja a saját, és valószínűleg a lopinavir metabolizmusát. Az adagolás előtti lopinavir koncentrációk a többszörös adagolás során idővel csökkennek és kb. 10 nap - 2 hét után stabilizálódnak. Elimináció 14 14 400/100 mg C-lopinavir/ritonavir adagot követően a C-lopinavir kb. 10,4  2,3%-a, illetve 82,6  2,5%-a található a vizeletben, illetve a székletben, a megadott sorrendben. A beadott lopinavir változatlan formában kb. 2,2%, illetve 19,8%-ban volt kimutatható a vizeletben, illetve a székletben. Többszörös adagolás után, az adag kevesebb, mint 3%-a választódott ki a vizeletben változatlan formában. Tényleges (max.-tól a min.-ig) felezési ideje egy 12 órás adagolási intervallum alatt átlagosan 5-6 óra és a lopinavir látszólagos orális clearance-e (CL/F) 6-7 l/h. Napi egyszeri adagolás: a napi egyszeri adagolású Kaletra farmakokinetikáját antiretrovirális kezelést még nem kapott, HIV-fertőzött betegek esetén értékelték. A Kaletra 800/200 mg-ot egy napi egyszeri adagolási rezsim részeként 200 mg emtricitabinnel és 300 mg tenofovir DF-fel kombinációban adták. A napi egyszeri 800/200 mg Kaletra többszöri adagja2 héten át, étkezési megszorítás nélkül adva (n = 16) 14,8 ± 3,5 g/ml-es átlagos ± SD lopinavir plazma csúcskoncentrációt (Cmax) idézett elő, ami megközelítőleg 6 órával az adagolás után alakult ki. A reggeli adag előtt dinamikus egyensúlyi átlagos minimális koncentráció 5,5 ± 5,4 g/ml volt. A 24-órás adagolási intervallum alatt a lopinavir AUC átlagosan 206,5 ± 89,7 g·h/ml volt. A napi egyszeri adagolás a napi kétszeri adagolású rezsimhez viszonyítva a Cmin/Ctrough érték kb.

- 50%-os csökkenésével járt. Speciális populációk Gyermekek és serdülők 2 éven aluli gyermekek esetében korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A Kaletra 100/25 mg tabletta testtömeghez kötött, napi kétszeri, nevirapin nélküli adagolásának farmakokinetikáját összesen 53 gyermeken vizsgálták. A lopinavir átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú AUC-értéke ± a szórás 112,5 ± 37,1 μg·h/ml volt, Cmax-értéke ± a szórás 12,4 ± 3,5 μg/ml volt és C12-értéke ± a szórás 5,71 ± 2,99 μg/ml volt. A napi kétszeri, testtömeghez kötött adagolás nevirapin nélkül hasonló plazmakoncentrációkat eredményezett, mint a napi kétszer 400/100 mg adása nevirapin nélkül felnőtt betegek esetében. Nem, rassz és életkor A Kaletra farmakokinetikáját idősebbeken nem tanulmányozták. Felnőtt betegek esetében nem figyeltek meg kortól vagy nemtől függő farmakokinetikai eltéréseket. Rassztól függő farmakokinetikai eltéréseket nem állapítottak meg. Terhesség és postpartum Egy nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 12 HIV-fertőzött terhes nőt vizsgáltak, akik még nem töltötték be a 20. gesztációs hetet, és kombinációs antiretrovirális terápiában részesültek. Kezdetben 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavirt kaptak (két 200/50 mg tabletta) naponta kétszer, a 30. gesztációs hétig. A 30. gesztációs héten a dózist 500/125 mg-ra emelték (két 200/50 mg tabletta plusz egy 100/25 mg tabletta) naponta kétszer, a szülést követő 2 hétig. A lopinavir plazmakoncentrációját négy 12 órás periódusban mérték a második trimeszterben (20–24 gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózis emelés előtt (30. gesztációs hét), a harmadik trimeszterben a dózisemelés után (32. gesztációs hét) és a szülést követő 8. héten. A dózisemelés nem okozott szignifikáns emelkedést a lopinavir plazmakoncentrációjában.

Egy másik nyílt farmakokinetikai vizsgálatban 19 HIV-fertőzött terhes nő kapott a fogamzást megelőző időszaktól 400/100 mg lopinavir/ritonavirt naponta kétszer a kombinációs antiretrovirális terápia részeként. A lopinavir teljes és szabad plazmakoncentrációjának farmakokinetikai vizsgálatára vérminta sorozatokat gyűjtöttek 12 órás időintervallumokban a dózis adása előtt, a 2. és

trimeszterben, a szülésnél, és a 4-6 héten a szülést követően (azoknál a nőknél, akik a szülést

követően folytatták a kezelést). A 6. táblázat a HIV-1-fertőzött terhes nők farmakokinetikai adatait mutatja, akik napi kétszer 400/100 mg lopinavir/ritonavirt kaptak (lásd 4.2 pont).

táblázat

A lopinavir átlag (%CV) dinamikus egyensúlyi állpotú farmakokinetikai paraméterei HIV

fertőzött terhes nőknél

Farmakokinetikai 2. trimeszter 3. trimeszter Postpartum

paraméter n = 17* n = 23 n = 17**

AUC0-12 μg•hr/mL 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3) Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3) Cdózis adás előtt μg /mL 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)

n = 18 Cmax

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Rágcsálókon és kutyákon végzett ismételt adagú toxicitási vizsgálatokban a máj, a vese, a pajzsmirigy, a lép és a keringő vörösvérsejtek bizonyultak célszervnek. A májelváltozások fokális degenerációval járó sejtduzzanatra utaltak. Bár a fenti változásokat okozó gyógyszer-expozíció hasonló vagy kisebb volt, mint a humán klinikai expozíció, az állatoknál alkalmazott adag több, mint 6-szor volt magasabb, mint az ajánlott klinikai dózis. Enyhe renalis tubuláris degenerációt csak egereknél figyeltek meg, az ajánlott humán expozíció több mint kétszeresénél. Patkányok és kutyák veséin nem voltak elváltozások. A csökkent szérum tiroxinszint megnövelte a TSH-termelést, ami follicularis sejthipertrófiát okozott a patkányok pajzsmirigyében. Ezek az elváltozások reverzíbilisek voltak az adagolás megszüntetésével. Egereknél és kutyáknál nem fordultak elő. Coombs-negatív anisocytosist és poikilocytosist figyeltek meg patkányoknál, azonban egereknél és kutyáknál nem. Histiocytosissal járó lépmegnagyobbodást figyeltek meg patkányoknál, de más fajoknál nem. A szérum koleszterinszint megemelkedett rágcsálóknál, de a kutyáknál nem, míg a trigliceridszintek csak az egereknél emelkedtek meg. In vitro vizsgálatokban, klónozott humán cardialis kálium csatornák (HERG) 30%-a gátlódott a legmagasabb vizsgált koncentrációban alkalmazott lopinavir/ritonavir hatására. Ez a koncentráció az emberi használatra javasolt legmagasabb terápiás dózissal elért teljes, illetve szabad plazma csúcskoncentráció 7-szeresének, illetve 15-szörösének felel meg. Ellenben, kutyából származó cardialis Purkinje rostokban a lopinavir/ritonavir hasonló koncentrációi nem okoztak repolarizációs zavart. Lopinavir/ritonavir alacsonyabb koncentrációi nem okoztak jelentős káliumáramlási (HERG) blokádot. Szöveti disztribúciót vizsgáló patkány kísérletek alapján úgy tűnik, a hatóanyag nem marad

vissza jelentős mértékben a cardialis szövetben, a szívben mérhető 72 órás AUC-érték hozzávetőlegesen 50%-kal volt alacsonyabb, mint a plazmában mérhető AUC. Ennek alapján feltételezhető, hogy a cardialis lopinavir koncentrációk szignifikánsan nem magasabbak, mint a plazmakoncentrációk. Kutyáknál megfigyeltek kiemelkedő U hullámokat az EKG-n, amelyek megnyúlt PR-intervallummal és bradycardiaval társultak. Ezeket a tüneteket feltételezhetően elektrolitzavarok okozták. Ezen preklinikai vizsgálati eredmények klinikai jelentősége nem ismert, azonban a gyógyszer potenciális szívhatása emberben nem zárható ki (lásd 4.4 és 4.8 pont). Patkányoknál magzati toxicitást (vetélés, csökkent magzati életképesség, csökkent magzati testtömeg, csontvázvariációk megnövekedett gyakorisága) és születés utáni fejlődési toxicitást (a kölykök csökkent túlélése) figyeltek meg az anyára nézve toxikus adagok mellett. Az anyapatkányok szisztémás lopinavir/ritonavir expozíciója és a fejlődési toxicitást okozó dózisok alacsonyabbak voltak, mint a terápiás humán expozíció. A lopinavir/ritonavir egerekkel végzett, hosszú távú karciogenitási vizsgálatai a májtumorok nem genotoxikus, mitogén indukcióját tárták fel, általánosságban véve ezek kevéssé relevánsak a humán kockázat tekintetében. Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok nem tártak fel tumorkeltő elváltozásokat. A lopinavir/ritonavir nem mutatkozott mutagénnek és clastogennek egy sor in vitro és in vivo vizsgálat során, beleértve az Ames bakteriális reverz mutációs tesztet, az egérlymphoma-vizsgálatot, az egérmikronucleus-tesztet, és kromoszóma rendellenességek vizsgálatát humán lymphocytákban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta tartalma: Kopovidon Szorbitán-laurát Vizmentes kolloid szilícium-dioxid Nátrium-sztearil-fumarát Filmbevonat: Polivinil-alkohol Titán-dioxid Talkum Makrogol 3350 (polietilénglikol 3350) Vörös vas-oxid E172

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

25C alatt tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály propilén kupakkal lazárva. 60 filmtablettát tartalmazó tartály.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/01/172/006

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. március 20. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. március 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.