Kalydeco 150 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kalydeco 75 mg filmtabletta Kalydeco 150 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kalydeco 75 mg filmtabletta 75 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 83,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Kalydeco 150 mg filmtabletta 150 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 167,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Kalydeco 75 mg filmtabletta Világoskék színű, kapszula alakú, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott, „V 75” felirattal ellátott, másik oldalán felirat nélküli filmtabletta (12,7 mm × 6,8 mm, módosított tabletta alakú). Kalydeco 150 mg filmtabletta Világoskék színű, kapszula alakú, egyik oldalán fekete festékkel nyomtatott, „V 150” felirattal ellátott, másik oldalán felirat nélküli filmtabletta (16,5 mm × 8,4 mm, módosított tabletta alakú).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kalydeco tabletta javallatai:

monoterápia formájában cysticus fibrosisban (CF) szenvedő 25 kg vagy nagyobb testtömegű

felnőttek, serdülők, illetve 6 éves és ennél idősebb gyermekek kezelésére, akik R117H CFTR mutációval vagy a következő kapuzási (III. osztályú) mutációk egyikével rendelkeznek a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR)-génen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vagy S549R (lásd a 4.4 és 5.1 pont).

A tezakaftor/ivakaftor tablettával végzett kombinációs kezelés részeként olyan cysticus

fibrosisban (CF) szenvedő felnőttek, serdülők, valamint 6 éves és idősebb gyermekek kezelésére, akik az F508del mutáció homozigóta formáját hordozzák, vagy akiknél F508del mutáció heterozigóta formája mellett a CFTR gént érintő, következő mutációk egyike van jelen:

P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G és 3849+10kbC→T.

Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával végzett kombinációs kezelés részeként olyan

cysticus fibrosisban (CF) szenvedő felnőttek, valamint 6 éves és idősebb serdülők és gyermekek kezelésére, akik legalább egy, nem I. osztályú mutációt hordoznak a CFTR-génen (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kalydeco-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik a cysticus fibrosis kezelésében jártasak. Ha a beteg genotípusa nem ismert, akkor a kezelés megkezdése előtt pontos és validált genotipizálási módszerrel igazolni kell a megadott mutációk egyikének jelenlétét a CFTR-génen (lásd 4.1 pont). A helyi klinikai ajánlásoknak megfelelően meg kell határozni az R117H-mutációval azonosított poli-T-variáns fázisát. Kalydeco és ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációja Kevés olyan beteg van, aki a 6. táblázatban nem szereplő, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (IVA/TEZ/ELX) kombinációra potenciálisan reszponzív mutációkat hordoz. Ezekben az esetekben az ivakaftor (IVA) és az IVA/TEZ/ELX kombináció alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll. Ez kizárja a két I. osztályú (null) mutációval (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) rendelkező betegeket, mivel ők várhatóan nem reagálnak a modulátor terápiára (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás Felnőttek, serdülők, valamint 6 éves és idősebb gyermekek számára az adagolást az 1. táblázat szerint kell meghatározni.

1. táblázat: Adagolási ajánlások

Életkor/testtömeg Reggeli dózis Esti dózis

Ivakaftor monoterápiában

6 éves és idősebb, Egy 150 mg-os ivakaftor 25 kg vagy nagyobb Egy 150 mg-os ivakaftor tabletta tabletta testtömeg

Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt

6 és 12 éves kor Egy 75 mg-os ivakaftor között, 30 kg alatti Egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta tabletta testtömeg 6 és 12 éves kor Egy 150 mg-os ivakaftor között, 30 kg vagy Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta tabletta nagyobb testtömeg Egy 150 mg-os ivakaftor 12 éves és idősebb Egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta tabletta

Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt

6 és 12 éves kor Két 37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg Egy 75 mg-os ivakaftor között, 30 kg alatti elexakaftor tabletta tabletta testtömeg 6 és 12 éves kor Két 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg Egy 150 mg-os ivakaftor között, 30 kg vagy elexakaftor tabletta tabletta nagyobb testtömeg Két, 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg Egy 150 mg-os ivakaftor 12 éves és idősebb elexakaftor tabletta tabletta

A reggeli és az esti adagot körülbelül 12 órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd: „Az alkalmazás módja”). Kihagyott adag Amennyiben 6 óra vagy kevesebb telt el a kihagyott reggeli adag vagy esti adag szokásos bevételi időpontjához képest, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy mihamarabb vegye be az adagot, majd a szokásos előírt időpontban vegye be a következő adagot. Ha több mint 6 óra telt el a szokásos bevételi időpont óta, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy várja meg a következő adag esedékes időpontját. A Kalydeco-t kombinációs kezelés részeként kapó betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy egyik gyógyszerből se vegyenek be egyszerre egy adagnál többet. CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása Közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazva az ivakaftor dózisát a

táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell. Az adagolási intervallumot a klinikai választól

és a tolerálhatóságtól függően kell módosítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

2. táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra

vonatkozó adagolási ajánlások

Életkor/testtömeg Közepesen erős CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok*

Ivakaftor monoterápiában

6 éves és idősebb Naponta egyszer egy 150 mg-os Hetente kétszer egy 150 mg-os 25 kg vagy ivakaftor tabletta, reggel bevéve. ivakaftor tabletta reggel bevéve, nagyobb testtömeg körülbelül 3-4 napos különbséggel. Nincs esti ivakaftor adag. Nincs esti ivakaftor adag.

Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt

6 és 12 éves kor Minden nap váltakozva: Hetente kétszer egy 50 mg között, 30 kg alatti - egy 50 mg tezakaftor/75 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tabletta testtömeg ivakaftor tabletta az első napon reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos reggel különbséggel.

egy 75 mg-os ivakaftor tabletta a

következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Nincs esti ivakaftor adag. 6 és 12 éves kor Minden nap váltakozva: Hetente kétszer egy 100 mg között, 30 kg vagy - egy 100 mg tezakaftor/150 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta nagyobb testtömeg ivakaftor tabletta az első napon reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos reggel különbséggel.

egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a

következő napon reggel. Nincs esti ivakaftor adag. Nincs esti ivakaftor adag. 12 éves és idősebb Minden nap váltakozva: Hetente kétszer egy 100 mg

egy 100 mg tezakaftor/150 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tabletta

ivakaftor tabletta az első napon reggel bevéve, körülbelül 3-4 napos reggel különbséggel.

egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a

következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Nincs esti ivakaftor adag.

Életkor/testtömeg Közepesen erős CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok*

Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt

6 és 12 éves kor Minden nap váltakozva: Hetente kétszer két 37,5 mg között, 30 kg alatti - két 37,5 mg ivakaftor/25 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg testtömeg tezakaftor/50 mg elexakaftor elexakaftor tabletta reggel bevéve, tabletta az első napon reggel körülbelül 3-4 napos különbséggel.

egy 75 mg-os ivakaftor tabletta a

következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Nincs esti ivakaftor adag. 6 és 12 éves kor Minden nap váltakozva: Hetente kétszer két 75 mg között, 30 kg vagy - két 75 mg ivakaftor/50 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg nagyobb testtömeg tezakaftor/100 mg elexakaftor elexakaftor tabletta reggel bevéve, tabletta az első napon reggel körülbelül 3-4 napos különbséggel.

egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a

következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Nincs esti ivakaftor adag. 12 éves és idősebb Minden nap váltakozva: Hetente kétszer két 75 mg

két 75 mg ivakaftor/50 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg

tezakaftor/100 mg elexakaftor elexakaftor tabletta reggel bevéve, tabletta az első napon reggel körülbelül 3-4 napos különbséggel.

egy 150 mg-os ivakaftor tabletta a

következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Nincs esti ivakaftor adag. Különleges betegcsoportok Idősek Igen korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre ivakaftorral (monoterápiában vagy kombinációs kezelés részeként alkalmazva) kezelt idős betegekre vonatkozó adatok. Ebben a betegcsoportban dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe-közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges az ivakaftor adagjának módosítása. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél az ivakaftor dózisát a 3. táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

3. táblázat: Adagolási ajánlások közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban

szenvedő betegek számára

Életkor/testtömeg Közepesen súlyos fokú Súlyos fokú (Child–

(Child-Pugh B stádium) Pugh C stádium)

Ivakaftor monoterápiában

6 éves és idősebb, 25 kg Naponta egyszer egy 150 mg-os Alkalmazása nem ajánlott, vagy nagyobb testtömeg ivakaftor tabletta reggel bevéve. kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása esetén: egy 150 mg-os ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, másnaponta vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag.

Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt

6 és 12 éves kor között, Egy 50 mg tezakaftor/75 mg Alkalmazása nem ajánlott, 30 kg alatti testtömeg ivakaftor tabletta naponta egyszer, kivéve, ha az előnyök várhatóan reggel bevéve. felülmúlják a kockázatokat. Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása esetén: egy 50 mg tezakaftor/75 mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. 6 és 12 éves kor között, Egy 100 mg tezakaftor/150 mg Alkalmazása nem ajánlott, 30 kg vagy nagyobb ivakaftor tabletta naponta egyszer, kivéve, ha az előnyök várhatóan testtömeg reggel bevéve. felülmúlják a kockázatokat. Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása esetén: egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. 12 éves és idősebb Egy 100 mg tezakaftor/150 mg Alkalmazása nem ajánlott, ivakaftor tabletta naponta egyszer, kivéve, ha az előnyök várhatóan reggel bevéve. felülmúlják a kockázatokat. Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása esetén: egy 100 mg tezakaftor/150 mg ivakaftor tablettát kell bevenni reggelenként, naponta egyszer vagy ritkábban, a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag.

Életkor/testtömeg Közepesen súlyos fokú Súlyos fokú (Child–

(Child-Pugh B stádium) Pugh C stádium)

Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt

6 és 12 éves kor között, Alkalmazása nem ajánlott, Nem alkalmazható. 30 kg alatti testtömeg kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell:

1. nap: reggel két 37,5 mg

ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta

2. nap: reggel egy

37,5 mg ivakaftor/25 mg tezakaftor/50 mg elexakaftor tabletta Ezt követően az 1. és a 2. napi adagolást váltogatva kell folytatni a kezelést. Nincs esti ivakaftor adag. 6 és 12 éves kor között, Alkalmazása nem ajánlott, Nem alkalmazható. 30 kg vagy nagyobb kivéve, ha az előnyök várhatóan testtömeg felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell:

1. nap: reggel két 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta reggel

2. nap: reggel egy 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta Ezt követően az 1. és a 2. napi adagolást váltogatva kell folytatni a kezelést. Nincs esti ivakaftor adag.

Életkor/testtömeg Közepesen súlyos fokú Súlyos fokú (Child–

(Child-Pugh B stádium) Pugh C stádium)

12 éves és idősebb Alkalmazása nem ajánlott, Nem alkalmazható. kivéve, ha az előnyök várhatóan * meghaladják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell:

1. nap: reggel két 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta

2. nap: reggel egy 75 mg

ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor tabletta Ezt követően az 1. és a 2. napi adagolást váltogatva kell folytatni a kezelést. Nincs esti ivakaftor adag. Gyermekek és serdülők A monoterápiában alkalmazott ivakaftor biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében, sem 6 hónaposnál fiatalabb koraszülötteknél (37 hetes terhességi kor alatt), sem 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazva, sem 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ivakaftor/tezakaftor/elexakaftorkombinációval együtt alkalmazva. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, 6 évesnél fiatalabb betegek esetében korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A 6 éves és ennél idősebb betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A tablettákat lenyelés előtt nem szabad szétrágni, porrá törni vagy kettétörni, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek az egyéb alkalmazási módokat alátámasztanák. Az ivakaftor tablettát zsírtartalmú étellel kell bevenni. A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők a kezelés alatt (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A 770-102., 770-103., 770-111. és 770-110. vizsgálatokba (lásd 5.1 pont) csak olyan CF-os betegeket vontak be, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S,

S1251N, S1255P, S549N, S549R kapuzási (III. osztályú), G970R vagy R117H-mutációval rendelkeztek. A 770-111. vizsgálatba négy, a G970R-mutációval rendelkező beteget vontak be. A négy beteg közül háromnál kevesebb mint 5 mmol/l volt a verejték klorid-tesztjében észlelt változás, és ez a csoport nem mutatott klinikailag jelentős javulást a FEV1-értékben 8 heti kezelés után. A CFTR-génen a G970R mutációt hordozó betegeknél nem sikerült klinikai hatásosságot igazolni (lásd 5.1 pont). A CF-ban szenvedő és a CFTR-génen az F508del-mutációra nézve homozigóta betegek bevonásával végzett II. fázisú vizsgálatból származó hatásossági eredmények több mint 16 hetes ivakaftor-kezelés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a FEV1-ben placebóhoz képest (lásd 5.1 pont). Ezért az ivakaftor monoterápia formájában történő alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. A 770-110. vizsgálatban a kevésbé súlyos betegséggel társuló R117H-7T-mutációt hordozó betegeknél kevesebb bizonyítékot találtak az ivakaftor előnyös hatására (lásd 5.1 pont). Az ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációs kezelés részeként nem rendelhető olyan CF-ban szenvedő betegek számára, akik az F508del mutáció heterozigóta formáját hordozzák, és olyan másik CFTR mutációval rendelkeznek, amely a 4.1 pontban nincs felsorolva. Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás Egy cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél transzplantációhoz vezető májelégtelenségről számoltak be az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombináció együttes alkalmazásakor. Eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben (például cirrhosis, portalis hypertensio) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó, és csak abban az esetben, ha a várt előnyök meghaladják a kockázatokat. Ilyen betegeknél történő alkalmazás esetén a kezelés megkezdése után a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). A transzaminázszintek (glutamát-piruvát transzamináz GPT [ALAT)] vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) [ASAT]) közepes fokú emelkedése gyakori a CF-ban szenvedő betegek esetében. Néhány betegnél, akik monoterápia formájában, illetve tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként ivakaftort kaptak, a transzaminázszintek megemelkedését figyelték meg. Az ivakaftort ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés mellett szedő betegeknél ezek a transzaminázszint-emelkedések néha együtt jártak az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével. Ezért minden betegnél javasolt meghatározni a transzaminázszinteket (GPT [ALAT] és GOT [ASAT]), valamint az összbilirubinszintet az ivakaftor alkalmazásának megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd évente. Minden olyan betegnél, akinél előfordult már májbetegség vagy a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a májfunkciós próbák gyakoribb ellenőrzése. A transzaminázszintek jelentős megemelkedése esetén (például olyan betegek, akiknél a GPT [ALAT] vagy a GOT [ASAT]-szint meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét vagy a GPT [ALAT]- vagy a GOT [ASAT]-szint meghaladja az ULN háromszorosát, emellett a bilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét) az adagolást meg kell szakítani, és a kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni. Az emelkedett transzaminázszintek rendeződése után mérlegelni kell a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás Az ivakaftor alkalmazása – akár monoterápia formájában, akár tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként – nem javasolt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, 6 éves és annál idősebb betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat (lásd 4.2 és 5.2 pont). Ezek a betegek nem kezelhetők ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként adott ivakaftorral (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot).

Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, 6 éves és annál idősebb betegeknél az ivakaftor alkalmazása ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként nem javasolt. A kezelés csak akkor megfontolandó, ha orvosi szempontból egyértelműen szükséges, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Ha mégis alkalmazzák, elővigyázatossággal, csökkentett adagban kell alkalmazni (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot). Depresszió Depresszióról (beleértve a szuicid ideációt és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be ivakaftorral kezelt betegeknél, főként tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációban alkalmazva, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett és olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek. Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok vagy a szokatlan viselkedésbeli változások fellépésére, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott az ivakaftor alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2 pont). Modulátor terápiára valószínűleg nem reagáló mutációk Azok a betegek, akiknek a genotípusa két CFTR-mutációból áll, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR-fehérjét (azaz két I. osztályú mutáció), várhatóan nem reagálnak a CFTR-modulátor kezelésre. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelést tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok Nem végeztek klinikai vizsgálatot az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor közvetlen összehasonlítására F508del variánsokat nem hordozó betegek körében. Szervtranszplantáción átesett betegek Az ivakaftort nem vizsgálták olyan CF-os betegek esetében, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért alkalmazása transzplantált betegek esetében nem javasolt. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal mutatott interakciókat lásd a 4.5 pontban. Bőrkiütések Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftor-kezelés mellett a bőrkiütések gyakorisága nőknél nagyobb volt, mint férfiaknál, különösen a hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A bőrkiütések előfordulásánál nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés lép fel, meg kell fontolni az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütések megszűnése után megfontolandó, hogy az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók újrakezdése is megfontolható (lásd 4.8 pont).

Kölcsönhatások gyógyszerekkel CYP3A-induktorok CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció jelentősen csökken, ami az ivakaftor hatásosságának csökkenését eredményezheti, ezért az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont). CYP3A-inhibitorok Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor-, a tezakaftor- és az elexakaftor-expozíció megnövekszik. Az ivakaftor adagját módosítani kell, amennyiben erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd a

táblázatot a 4.2 pontban és a 4.5 pontot).

Gyermekek és serdülők A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomályok/cataracta eseteiről számoltak be az ivakaftorral és ivakaftor tartalmú terápiákkal kezelt gyermekeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftor-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az ivakaftor-kezelést megkezdő gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a kezelés megkezdésekor szemészeti vizsgálat, majd szemészeti kontrollvizsgálatok végzése javasolt (lásd 5.3 pont). Ismert hatású segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A-inhibitorok Az ivakaftor szenzitív CYP3A-szubsztrát. Az erős CYP3A-inhibitor ketokonazollal együtt történő alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció (a görbe alatti terület [area under the curve, AUC] alapján mérve) 8,5-szeresére emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben nőtt. Erős CYP3A-inhibitorokkal, például ketokonazollal, itrakonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, telitromicinnel, illetve klaritromicinnel együtt történő alkalmazás esetén ajánlott az ivakaftor dózisát csökkenteni (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontot). A közepesen erős CYP3A-inhibitor flukonazollal egyidejű alkalmazása mellett az ivakaftor-expozíció háromszorosára emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben emelkedett. Az egyidejűleg közepesen erős CYP3A-inhibitorokat, például flukonazolt, eritromicint vagy verapamilt szedő betegeknél az ivakaftor dózisának csökkentése ajánlott (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontot). Az ivakaftor alkalmazása idején a CYP3A-t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé fogyasztása fokozhatja az ivakaftor-expozíciót. A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők az ivakaftorral végzett kezelés alatt (lásd 4.2 pont). Az ivakaftor és a transzporterek közötti interakció lehetősége In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nak. Az ivakaftor és metabolitjai a BCRP szubsztrátjai in vitro. Nagy fokú intrinsic permeabilitása miatt, és mivel kicsi a valószínűsége annak, hogy változatlanul ürül ki, a BCRP-inhibitorok együttes alkalmazása várhatóan nem módosítja az ivakaftor és az M1-IVA expozíciót, ugyanakkor az M6-IVA expozícióban bekövetkezett bármilyen lehetséges változás várhatóan klinikailag nem releváns. Ciprofloxacin A ciprofloxacin és ivakaftor együttes alkalmazása nem befolyásolta az ivakaftor expozícióját. Az ivakaftor ciprofloxacinnal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. Az ivakaftor által befolyásolt gyógyszerek Az ivakaftor alkalmazása megnövelheti olyan gyógyszerek szisztémás expozícióját, amelyek a CYP2C9 és/vagy a P-gp és/vagy a CYP3A szenzitív szubsztrátjai, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását. CYP2C9-szubsztrátok Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-et. Ezért a warfarin ivakaftorral történő együttadása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) értékének monitorozása javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek óvatosan alkalmazandók. Digoxin és más P-gp-szubsztrátok Egy szenzitív P-gp szubsztráttal, a digoxinnal együtt alkalmazva a digoxin-expozíció 1,3-szeresére emelkedett, ami megfelel a P-gp ivakaftor általi gyenge gátlásának. Az ivakaftor alkalmazása növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal vagy takrolimusszal történő együttadása esetén óvatosság és megfelelő monitorozás szükséges.

CYP3A-szubsztrátok Egy szenzitív CYP3A-szubsztráttal, az (oralis) midazolámmal együtt alkalmazva a midazolám-expozíció 1,5-szeres emelkedést mutatott, ami összhangban van az ivakaftor által a CYP3A-ra kifejtett gyenge gátló hatással. A CYP3A-szubsztrátok, például a midazolám, alprazolám, diazepám vagy triazolám adagját nem szükséges módosítani az ivakaftorral együtt történő alkalmazásukkor. Hormonális fogamzásgátlók Az ivakaftort vizsgálták egy ösztrogén/progeszteron tartalmú oralis fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, melynek során nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Ezért az oralis fogamzásgátlók dózisát nem szükséges módosítani. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az ivakaftor terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az ivakaftor alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Korlátozott adatok támasztják alá, hogy az ivakaftor kiválasztódik a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az ivakaftor alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Az ivakaftor termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. Az ivakaftor patkányoknál nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ivakaftor kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ivakaftor szédülést okozhat (lásd 4.8 pont), ezért a szédülést tapasztaló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek alább nem hagynak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ivakaftorral kezelt 6 éves és idősebb betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a következők voltak: fejfájás (23,9%), oropharyngealis fájdalom (22,0%), felső légúti fertőzés (22,0%), orrdugulás (20,2%), hasi fájdalom (15,6%), nasopharyngitis (14,7%), hasmenés (12,8%), szédülés (9,2%), bőrkiütés (12,8%), valamint baktériumok a köpetben (12,8%). A transzaminázszintek emelkedése az ivakaftorral kezelt betegek 12,8%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 11,5%-os arányával.

A 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: orrdugulás (26,5%), felső légúti fertőzés (23,5%), a transzaminázszintek emelkedése (14,7%), bőrkiütés (11,8%) valamint baktériumok a köpetben (11,8%). Az ivakaftorral kezelt betegeknél tapasztalt súlyos mellékhatások közé tartozott a hasi fájdalom (0,9%) és a transzaminázszintek megemelkedése (1,8%), míg a bőrkiütés formájában jelentkező súlyos mellékhatásokról a 12 éves és idősebb, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftorral kezelt betegek 1,5%-ánál számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az ivakaftor-monoterápia alkalmazása mellett figyeltek meg olyan klinikai vizsgálatok (placebokontrollos és nem kontrollált vizsgálatok) során, melyekben az ivakaftor-expozíció időtartama 16 hét és 144 hét között mozgott. Az ivakaftor kombinációs kezelés részeként, tezakaftor/ivakaftor és/vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor melletti alkalmazásakor megfigyelt további mellékhatások is szerepelnek a 4. táblázatban. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság

Fertőző betegségek és felső légúti fertőzés nagyon gyakori parazitafertőzések nasopharyngitis nagyon gyakori influenza† gyakori rhinitis gyakori Anyagcsere- és táplálkozási hypoglykaemia† gyakori betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	depresszió	nem ismert
Idegrendszeri betegségek és	fejfájás	nagyon gyakori
tünetek	szédülés	nagyon gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő	fülfájás	gyakori
szerv betegségei és tünetei	diszkomfortérzés a fülben	gyakori

tinnitus	gyakori
hyperaemiás dobhártya	gyakori
vestibularis zavar	gyakori
pangó váladék a fülben	nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és	oropharyngealis fájdalom	nagyon gyakori
mediastinalis betegségek és	orrdugulás	nagyon gyakori
tünetek	kóros légzés†	gyakori

orrfolyás†	gyakori
pangó váladék az arcüregben	gyakori
pharyngealis hyperaemia	gyakori
sípoló légzés†	nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek hasi fájdalom nagyon gyakori és tünetek hasmenés nagyon gyakori

hányinger*	gyakori
gyomortáji fájdalom†	gyakori
flatulencia†	gyakori

* hányinger gyakori Máj- és epebetegségek, illetve transzaminázszintek nagyon gyakori tünetek emelkedése emelkedett glutamát-piruvát- nagyon gyakori transzamináz-szint†

Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság

emelkedett glutamát- gyakori oxálacetát-transzaminázszint† májkárosodás^ nem ismert az összbilirubinszint nem ismert megemelkedése^ A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés nagyon gyakori betegségei és tünetei acne† gyakori pruritus† gyakori

A nemi szervekkel és az	csomó az emlőben	gyakori
emlőkkel kapcsolatos	az emlő gyulladása	nem gyakori
betegségek és tünetek	gynaecomastia	nem gyakori

emlőbimbó rendellenesség nem gyakori az emlőbimbó fájdalma nem gyakori Laboratóriumi és egyéb baktériumok a köpetben nagyon gyakori vizsgálatok eredményei emelkedett kreatin- gyakori foszfokináz-szint a vérben† emelkedett vérnyomás† nem gyakori

A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok során

jelentett mellékhatás és gyakoriság. † Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatás és gyakoriság. ^ A májkárosodást (a GPT [ALAT] és GOT [ASAT], valamint az összbilirubinszint megemelkedése) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentették. Az esetjelentések között szerepelt egy transzplantációhoz vezető májelégtelenség eleve fennálló cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél. A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Kiválasztott mellékhatások leírása A transzaminázszintek emelkedése A monoterápia formájában alkalmazott ivakaftor 6 éves és idősebb betegek bevonásával végzett, 48 hétig tartó 770-102. és 770-103. placebokontrollos klinikai vizsgálata során az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) előfordulási gyakorisága az ivakaftorral kezelt betegeknél rendre 3,7%, 3,7% és 8,3%, míg placebóval kezelt betegeknél 1,0%, 1,9% és 8,7% volt. Két – egy placebóval kezelt és egy ivakaftorral kezelt – beteg végleg abbahagyta a kezelést emelkedett transzaminázszintek miatt, ami mindkettejüknél meghaladta az ULN nyolcszorosát. Az ivakaftorral kezelt betegek egyike sem tapasztalt az ULN 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést. Az ivakaftorral kezelt betegeknél az ULN legfeljebb ötszörösét elérő transzaminázszint-emelkedés a legtöbb esetben a kezelés megszakítása nélkül rendeződött. Az ivakaftor adagolását az ULN ötszörösét meghaladó transzaminázszintekkel rendelkező betegek többségénél megszakították. Az ivakaftor adagolását minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). A tezakaftor/ivakaftor-kombináció placebokontrollos III. fázisú (legfeljebb 24 hétig tartó) vizsgálataiban az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) szintek incidenciája sorrendben 0,2%, 1,0% és 3,4% volt a tezakaftor/ivakaftor-kombinációval, és sorrendben 0,4%, 1,0% és 3,4% a placebóval kezelt betegeknél. Emelkedett transzaminázszintek miatt az aktív kezelésben részesülők közül egy beteg (0,2%), a placebóval kezeltek közül pedig 2 beteg (0,4%) hagyta abba végleg a kezelést. A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval kezeltek közül egyetlen betegnél sem tapasztaltak az ULN háromszorosát meghaladó mértékű, az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló transzaminázszint-emelkedést.

Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombináció 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú vizsgálata során a fenti incidenciák a következőképpen alakultak: sorrendben 1,5%, 2,5% és 7,9% az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval, és sorrendben 1,0%, 1,5% és 5,5% a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázszint-emelkedéssel járó mellékhatások incidenciája 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftorral, és 4,0% a placebóval kezelt betegeknél. A kezelés emelkedett transzaminázszintek miatti leállításának eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont). Bőrkiütések A 445-102. vizsgálatban a bőrkiütéses események (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) előfordulási gyakorisága 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél és 6,5% a placebóval kezelt betegeknél. Abőrkiütések általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága a betegek neme szerint 5,8% volt férfiaknál és 16,3% nőknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, illetve 4,8% a férfiaknál és 8,3% a nőknél a placebóval kezelt betegeknél. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél a bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága 20,5% volt a hormonális fogamzásgátlót szedő nőknél, és 13,6% volt a hormonális fogamzásgátlót nem szedő nőknél (lásd 4.4 pont). Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint A 445-102. vizsgálatban a normálérték felső határának ötszörösét elérő maximális kreatin-foszfokináz előfordulási gyakorisága 10,4% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél és 5,0% a placebóval kezelt betegeknél. A megfigyelt kreatin-foszfokináz-emelkedés általában átmeneti és tünetmentes volt, és sok esetben testmozgás előzte meg. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egy sem hagyta abba a kezelést az emelkedett kreatin-foszfokinázszint miatt. Emelkedett vérnyomás A 445-102. vizsgálatban az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomás maximális emelkedése a kiindulási értékhez képest 3,5 Hgmm és 1,9 Hgmm volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 113 Hgmm szisztolés és 69 Hgmm diasztolés), illetve 0,9 Hgmm és 0,5 Hgmm volt a placebóval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 114 Hgmm szisztolés és 70 Hgmm diasztolés). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szisztolés vérnyomása > 140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomása > 90 Hgmm volt legalább két alkalommal, 5,0%, illetve 3,0% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 3,5%, illetve 3,5%-kal. Gyermekek és serdülők Ivakaftor monoterápiában A monoterápia formájában 24 héten keresztül alkalmazott ivakaftor biztonságosságát 43 fő: 1 hónapos és < 24 hónapos közötti (akik közül 7 beteg 4 hónaposnál fiatalabb volt), 34 fő: 2 és < 6 éves közötti, 61 fő: 6 és < 12 éves közötti, valamint 94 fő: 12 és < 18 éves életkor közötti betegnél értékelték. Az ivakaftor biztonságossági profilja (monoterápia formájában vagy kombinációs kezelés részeként alkalmazva) gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik.

A transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) emelkedések a 770-103., 770-111. és 770-110. vizsgálatban (6-< 12 éves betegek), valamint a 770-108. vizsgálatban (2-< 6 éves betegek) és a 770-124. vizsgálatban (1-< 24 hónapos betegek) megfigyelt incidenciáját az 5. táblázat ismerteti. A placebokontrollos vizsgálatokban a transzaminázszint-emelkedések incidenciája hasonló volt az ivakaftor (15,0%) és a placebo (14,6%) alkalmazása mellett. A májenzimszint-emelkedések maximuma általában magasabb volt a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint az idősebbeknél. Az adagolás megszakítása után az emelkedett májfunkciós értékek a maximális értékről az összes populációban visszatértek a kiindulási szintre, és az ivakaftor adagolását csaknem minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). Megfigyeltek olyan eseteket, amikor az ismételt májenzimszint-emelkedést feltételezhetően az adagolás újraindítása váltotta ki. A 770-108. vizsgálatban egy betegnél végleg leállították az ivakaftor alkalmazását. A 770-124. vizsgálatban az 1 hónapos és 4 hónapos kor közötti betegek kohorszában egy 1 hónapos beteg (14,3%) GPT-szintje a normálérték felső határának nyolcszorosa, GOT-szintje pedig a normálérték felső határának háromszorosa és ≤ ötszöröse között volt, ami az ivakaftor-kezelés abbahagyásához vezetett (a transzaminázszint-emelkedések kezelését illetően lásd a 4.4 pontot).

5. táblázat: Transzaminázszint-emelkedések monoterápia formájában ivakaftorral kezelt

1 hónapos-< 12 éves betegeknél

Korcsoport n Az ULN Az ULN Az ULN

háromszorosát ötszörösét nyolcszorosát

meghaladó	meghaladó	meghaladó
emelkedést	emelkedést	emelkedést
tapasztaló	tapasztaló	tapasztaló

betegek %-os betegek %-os betegek %-os

aránya aránya aránya

6–< 12 éves	40	15,0% (6)	2,5% (1)	2,5% (1)
2–< 6 éves	34	14,7% (5)	14,7% (5)	14,7% (5)
12–< 24 hónapos	18	27,8% (5)	11,1% (2)	11,1% (2)
1–< 12 hónapos	24	8,3% (2)	4,2% (1)	4,2% (1)

Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként Az ivafaktorral kombinációban alkalmazott tezacaftor/ivakaftor kombinációs kezelés biztonságosságát 124, 6 évesnél idősebb, de legfeljebb 12 éves betegnél értékelték. A tezacaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg és ivakaftor 150 mg dózist nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, 30-< 40 kg testtömegű gyermekek körében. A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik. A 24 hetes, nyílt elrendezésű, III. fázisú, 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek bevonásával végzett vizsgálatban (661-113. vizsgálat B-rész, n = 70) a normálérték felső határának nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,4%, 4,3% és 10,0% volt. A tezakaftor/ivakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszintemelkedéssel, és a transzaminázszint emelkedése miatt egyetlen beteg sem hagyta abba a tezakaftor/ivakaftor kezelést. Egy beteg az emelkedett transzaminázszint miatt megszakította a kezelést, majd sikeresen folytatta a tezakaftor/ivakaftor kezelést (lásd 4.4 pont, az emelkedett transzaminázszintek kezelése).

Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelés biztonságossági adatait a 445-102., 445-103., 445-104., 445-106., 445-111. és 445-124. vizsgálatokban 272, 2 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegnél értékelték. A biztonságossági profil általában hasonló a gyermekgyógyászati és felnőtt betegek körében. A 445-106. vizsgálat során a 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 0,0%, 1,5% és 10,6% volt. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszintemelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4 pont). A 445-111. vizsgálat során a 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,3%, 2,7% és 8,0% volt. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszintemelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4 pont). Bőrkiütések A 445-111. vizsgálat során a 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb betegek közül 15 (20,0%) vizsgálati alanynál fordult elő legalább 1 bőrkiütéses esemény, 4 (9,8%) lányoknál és 11 (32,4%) fiúknál. Lencsehomály Egy betegnél lencsehomály fordult elő nemkívánatos eseményként. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ivakaftor túladagolására nincs specifikus antidotum. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, melyekbe beletartozik a vitális funkciók ellenőrzése, a májfunkciós próbák elvégzése és a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX02 Hatásmechanizmus Ivakaftor monoterápiaként Az ivakaftor potencírozza a CFTR proteint, vagyis az ivakaftor in vitro fokozza a CFTR-csatorna kapuzását, serkentve ezzel a klorid-transzportot olyan specifikus kapuzási mutációk fennállása esetén (felsorolásuk a 4.1 pontban található), amelyekben a normál CFTR-csatornához képest csökkent a csatorna nyitott állapotának előfordulási valószínűsége. Az ivakaftor az R117H-CFTR csatorna esetében – melynél a csatornanyitási valószínűség (kapuzás) és a csatornaáram amplitúdója (konduktancia) egyaránt csökkent – szintén fokozta a nyitott állapot előfordulási valószínűségét. A G970R-mutáció olyan hasítási („splicing”) defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen, ami magyarázhatja a 770-111. vizsgálatban az adott mutációt hordozó vizsgált személyeknél megfigyelt eredményeket (lásd: Farmakodinámiás hatások és Klinikai hatásosság és biztonságosság). A CFTR mutáns formáit expresszáló, rágcsálóktól származó membránfoltok felhasználásával végzett egyes ioncsatornák patch clamp vizsgálatai során észlelt in vitro válaszok nem feltétlenül korrelálnak az in vivo farmakodinámiás válasszal (például a verejték kloridszintjével) vagy a klinikai előnnyel. A pontos mechanizmust, amely ebben a rendszerben a normál és néhány mutáns CFTR forma kapuzási aktivitásának potencírozásához vezet, nem sikerült teljesen tisztázni. Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként Az elexakaftor és a tezakaftor CFTR korrektorok, amelyek a CFTR-fehérje különböző pontjaihoz kötődnek és az egyes molekulákhoz hasonlítva additív hatással elősegítik a CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét. Az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinált hatására növekszik a sejtfelszíni CFTR mennyisége és fokozódik annak működése, ami a CFTR által mediált kloridtranszport alapján mérve a CFTR-aktivitás növekedését eredményezi. CFTR kloridtranszport assay mutáns CFTR-t expresszáló Fischer patkány pajzsmirigy (FRT) sejtekben A mutáns CFTR fehérje ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra adott kloridtranszport válaszát Ussing kamrát alkalmazó elektrofiziológiai vizsgálatokban határozták meg, egyedi CFTR mutációkkal transzfektált FRT sejtvonalak paneljének felhasználásával. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor növelte a kloridtranszportot azokban az FRT sejtekben, amelyek bizonyos CFTR mutációkat expresszáltak. Az in vitro CFTR-kloridtranszport válaszküszöböt a kiindulási értékhez képest legalább 10%-os nettó növekedésként határozták meg, mert előrejelzi vagy ésszerűen várható, hogy előrejelzi a klinikai választ. Az egyes mutációk esetében a CFTR által közvetített kloridtranszport kiindulási értékhez viszonyított nettó változásának nagysága in vitro nem korrelál a klinikai válasz nagyságával. CF-ban egy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reagáló CFTR mutáció jelenléte az FRTsejteken végzett vizsgálatokból származó in vitro adatok alapján valószínűleg klinikai választ eredményez. A 6. táblázat az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reszponzív CFTR-mutációkat sorolja fel. Az ebben a táblázatban felsorolt CFTR-mutációk előfordulása nem alkalmazható a cisztás fibrózis diagnózisa helyett, sem egyedüli meghatározóként gyógyszerfelírási célokra.

6. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján ivakaftor/tezakaftor/elexakaftorra

reszponzívként azonosított CFTR-mutációk

293A→G E217G H620Q N900K S50P 314del9 E264V H939R N1088D S108F ‡ 546insCTA E282D H939R;H949L N1195T S158N 548insTAC E292K H954P N1303I S182R

711+3A→G E384K H1054D N1303K S308P † 1140-1151dup E403D H1079P P5L S341P *

1336K	E474K	H1085P	P67L	S364P
1461insGAT	E527G	H1085R	P111L	S434P
1507_1515del9	E588V	H1375N	P140S	S492F
2055del9	E822K	H1375P	P205S	S519G
2183A→G	E831X	I86M	P439S	S531P

E1104K I105N P499A S549I

2789+5G→A 2851A/G E1104V I125T P574H S549N * 3007del6 E1126K I148L P750L S549R E1221V I148N P798S S557F 3132T→G E1228K I175V P988R S589I 3141del9 E1409K I331N P1013H S589N 3143del9 *† E1433K I336L P1013L S624R 3272-26A→G F87L I444S P1021L S686Y 3331del6 F191V I497S P1021T S737F 3410T→C F200I I502T P1372T S821G 3523A→G F311del I506L Q30P S898R 3601A→C F311L I506V Q98P S912L 3761T→G ‡ ‡ F312del I506V;D1168G Q98R S912L;G1244V 3791C/T F433L I521S Q151K S912T *† ‡ *† 3849+10kbC→T F508C;S1251 N I530N Q179K S945L 3850G→A * F508del I556V Q237E S955P ‡ 3978G→C F508del;R1438W I586V Q237H S977F ‡ A46D F575Y I601F Q237P S977F;R1438W ‡

A62P	F587I	I618N	Q359K;T360K	S1045Y
A107G	F587L	I618T	Q359R	S1118F
A120T	F693L(TTG)	I980K	Q372H	S1159F
A141D	F932S	I1023R	Q493L	S1159P
A155P	F1016S	I1139V	Q493R	S1188L
A234D	F1052V	I1203V	Q552P	S1251N
A234V	F1074L	I1234L	Q1012P	S1255P
A238V	F1078S	I1234V	Q1209P	T338I
A309D	F1099L	I1269N	Q1291H	T351I
A349V	F1107L	I1366N	Q1291R	T351S

‡ A357T G27E I1366T Q1313K T351S;R851L *† G27R K162E Q1352H T388M A455E A455V G126D K464E R31L T465I A457T G178E K464N R74Q T501A ‡ A462P G178R K522E R74Q;R297Q T582S ‡ A534E G194R K522Q R74Q;V201M;D1270N T908N A554E G194V K951E R74W T990I ‡ * A566D G213E K1060T R74W;D1270N T1036N ‡ A872E G213E;R668C L15P R74W;R1070W;D1270N T1057R ‡ ‡ A1006E G213V L15P;L1253F T1086A ‡ A1025D G226R L32P R74W;S945L T1086I ‡ A1067P G239R L88S R74W;V201M T1246I ‡ ‡ A1067T G253R L102R;F1016S R74W;V201M;D1270N T1299I ‡ A1067V G314E L137P R74W;V201M;L997F T1299K A1081V G314R L159S R75L V11I ‡ A1087P G424S L165S R75Q;L1065P V93D ‡ A1319E G437D L167R R75Q;N1088D V201M *† ‡ A1374D G461R L206W R75Q;S549N V232A † A1466S G461V L210P R117C V232D ‡ C225R G463V L293P R117C;G576A;R668C V317A C491R G480C L327P R117G V322M

* C590Y G480D L333F R117H V392G C866Y G480S L333H R117L V456A ‡ c.1367_1369dupTTG G500D L346P R117L;L997F V456F D58H G545R L441P R117P V520I ‡ D58V G551A L453S R248K V562I;A1006E *

D110E	G551D	L467F	R258G	V562L
D110H	G551R	L558F	R297Q	V591A
D110N	G551S	L619S	R334L	V603F

‡ D192G G576A;R668C L633P R334Q V920L ‡ D192N G576A;S1359Y L636P R334W V920M * D373N G622D L927P R347H V1008D ‡ D426N G622V L967F;L1096R R347L V1010D D443Y G628A L973F R347P V1153E D443Y;G576A;R668C G628R L1011S R352Q V1240G ‡ *† G85E L1065R R352W V1293G *†

D529G	G930E	L1077P	R516S	V1293I
D565G	G970D	L1227S	R553Q	V1415F
D567N	G970S	L1324P	R555G	W202C
D579G	G970V	L1335P	R600S	W361R
D614G	G1047D	L1388P	R709Q	W496R
D651H	G1047R	L1480P	R751L	W1098C
D651N	G1061R	M150K	R792G	W1282G
D806G	G1069R	M150R	R792Q	W1282R
D924N	G1123R	M152L	R810G	Y89C
D979A	G1173S	M152V	R851L	Y109H
D979V	G1237V	M265R	R933G	Y109N
D985H	G1244E	M348K	R1048G	Y122C
D985Y	G1244R	M394L	R1066C	Y161C
D993A	G1247R	M469V	R1066G	Y161D

*†

D993G	G1249E	M498I	R1066H	Y161S
D993Y	G1249R	M952I	R1070P	Y301C
D1152A	G1265V	M952T	R1070Q	Y563N

*† D1152H G1298V M961L R1070W Y913S

*†

D1270N G1349D M1101K R1162Q Y919C D1270Y G149R;G576A;R66 M1137R R1239S Y1014C ‡

D1312G	8C	M1137V	R1283G	Y1032C
D1377H	H139L	M1210K	R1283M	Y1032N
D1445N	H139R	N186K	R1283S	Y1073C
E56K	H146R	N187K	R1438W	Y1092H
E60K	H199Q	N396Y	S13F	Y1381H

E92K H199Y N418S S13P E116K H609L S18I E116Q H620P S18N E193K Vannak olyan CF-betegek, akik a 6. táblázatban nem szereplő, két ritka, nem F508del CFTR mutációt hordoznak. Feltéve, hogy nem hordoznak két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) (lásd 4.1 pont), lehetséges, hogy reagálni fognak a kezelésre. Ezekben az esetekben a Kalydeco alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll. A CF egyedi diagnózisának a diagnosztikai iránymutatásokon és a klinikai megítélésen kell alapulnia, mivel a fenotípusban jelentős variabilitás áll fenn az azonos genotípussal rendelkező betegek esetében. ⁎ Klinikai adatokkal alátámasztott mutációk. † Legalább 5 betegtől származó való életbeli adatokkal alátámasztott mutációk. ‡ Komplex/összetett mutációk, ahol a CFTR gén egyetlen allélje többszörös mutációval rendelkezik, ezek a másik allélen lévő mutációk jelenlététől függetlenül léteznek. A nem jelölt mutációk az FRT-teszt alapján szerepelnek, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez.

Farmakodinámiás hatások Ivakaftor monoterápia formájában A CFTR-gén egyik alléljén G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett 770-102. és 770-103. vizsgálat során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15 nap), jelentős (a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24 hét során bekövetkezett átlagos változás -48 mmol/l [95%-os CI -51, -45], illetve -54 mmol/l [95%-os CI -62, -47]) és tartós (48 héten át fennálló) csökkenését eredményezte. A CFTR-génen egy non-G551D kapuzási mutációt hordozó betegek bevonásával végzett 770-111. vizsgálat 1. része során az ivakaftorral végzett kezelés gyors (15 nap) és jelentős, -49 mmol/l-es (95%-os CI -57, -41) átlagos változást idézett elő a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 8 hetes kezelés során. Ugyanakkor a G970R-CFTR mutációval rendelkező betegeknél -6,25 (6,55) mmol/l volt az átlagos (SD) abszolút változás a verejték kloridszintjében a

héten. A vizsgálat 2. részében az 1. részhez hasonló eredményeket tapasztaltak. A 4. heti

utánkövetési viziten (4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően) a verejték átlagos kloridértékei valamennyi csoportban a kezelés előtti szintek felé közelítettek. A 770-110. vizsgálatban, amelyet olyan 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végeztek, akik R117H-mutációt hordoztak a CFTR-génen, a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a kezelés 24. hetére bekövetkezett átlagos változás tekintetében -24 mmol/l (95%-os CI -28, -20) volt a kezelések közötti különbség. Az életkor szerinti alcsoportokban végzett elemzések során a kezelések közötti különbség -21,87 mmol/l (95%-os CI: -26,46; -17,28) volt a 18 éves és ennél idősebb betegeknél, illetve -27,63 mmol/l (95%-os CI: -37,16; -18,10) a 6-11 éves betegek esetében. Ebbe a vizsgálatba két 12-17 éves beteget vontak be. Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként A 661-106. vizsgálatban (az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél) a tezakaftor/ivakaftor kezeléssel kombinációban alkalmazott ivakaftor- és placebokezelés közötti különbség a verejték kloridtartalmában a kiindulási értékhez képest a 24. hét végéig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében –10,1 mmol/l volt (95%-os CI: –11,4; –8,8). A 661-108. vizsgálatban (az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó betegeknél) a verejték kloridtartalmában a kiindulási értékhez képest a 8. hét végéig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor- és a placebokezelés között –9,5 mmol/l (95%-os CI: –11,7; –7,3), míg az ivakaftor- és a placebokezelés között –4,5 mmol/l (95%-os CI: –6,7; –2,3) volt a különbség. A 661-115. vizsgálatban (azoknál a 6 és 12 éves kor közötti betegeknél, akik az F508del mutáció homozigóta vagy heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR-aktivitással járó mutációt hordoznak) a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest bekövetkezett, kezelésen belüli átlagos abszolút változás –12,3 mmol/l (95%-os CI: –15,3; –9,3) volt a 8. héten a tezakaftor/ivakaftor-csoportban. Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt A 445-102. vizsgálatban (az egyik allélon F508del mutációt és a másik allélon egy, a CFTR fehérje termelődésének hiányát, vagy kloridtranszportra alkalmatlan, és az ivakaftorra és a tezakaftor/ivakaftor-kombinációra in vitro nem reszponzív CFTR fehérjét előrejelző mutációt (minimális funkciót biztosító mutáció) hordozó betegeknél) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- és a placebokezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében –41,8 mmol/l volt (95%-os CI: –44,4; –39,3; p < 0,0001).

A 445-103. vizsgálatban (az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó betegeknél) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor- és a tezakaftor/ivakaftor-kezelés közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 4. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében – 45,1 mmol/l volt (95%-os CI: –50,1; –40,1). A 445-104. vizsgálatban (az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen kapuzási defektussal vagy reziduális CFTR-aktivitással rendelkező mutációt hordozó betegeknél) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kezelés és a kontrollcsoport (ivakaftor monoterápiában részesülő csoport vagy ivakaftorral kombinációban alkalmazott tezakaftor/ivakaftor-kezelésben részesülő csoport) közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 8. hétig bekövetkező átlagos abszolút változás tekintetében −23,1 mmol/l volt (95%-os CI: –26,1; –20,1). A 445-106. vizsgálatban (a 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkciómutációt hordozó betegeknél) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől (n = 62) a 24. hétig (n = 60) bekövetkezett átlagos abszolút változás –60,9 mmol/l volt (95%-os CI: –63,7; –58,2)*. A verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 12. hétig (n = 59) bekövetkezett átlagos abszolút változás –58,6 mmol/l volt (95%-os CI: –61,1; –56,1).

Az elemzésekbe bevont résztvevők közül nem mindenkinél álltak rendelkezésre adatok az összes

utánkövetési vizitre vonatkozóan, főleg a 16. hét után. A 24. héten a COVID-19-járvány akadályozta az adatgyűjtést. A 12. heti adatokat kevésbé befolyásolta a járvány. A 445-116. vizsgálatban (a 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkció-mutációt hordozó betegeknél) az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor csoportban az LS átlagos kezelési különbség a placebóhoz képest a verejtékklorid abszolút változását illetően a kiindulási értéktől a

hétig -51,2 mmol/l volt (95%-os CI: -55,3; -47,1).

A 445-124. sz. vizsgálatban (6 éves és idősebb, minősített nem F508del, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reszponzív CFTR mutációval rendelkező betegek [lásd a 6. táblázatot]) a verejték kloridszintjének placebóhoz viszonyított átlagos abszolút változása a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig -28,3 mmol/l volt (95%-os CI: 32,1; 24,5 mmol/l; p-érték < 0,0001). Klinikai hatásosság és biztonságosság Ivakaftor monoterápia formájában 770-102. és 770-103. vizsgálat: G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegek Az ivakaftor hatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF-ban szenvedő, klinikailag stabil betegek esetében, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek, és a FEV1-értékük a várt értéknek legalább 40%-a volt. A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia (például tobramicin, dornáz-alfa) mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo 12 óránként, 48 héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás nátrium-klorid inhalálása nem volt megengedett. A 770-102. vizsgálatban 161, 12 éves és idősebb beteget értékeltek: 122 betegnél (75,8%) állt fenn F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén a placebocsoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb gyakorisággal alkalmaztak, mint az ivakaftor-csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a domáz-alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 63,6% (tartomány: 31,6%–98,2%), az átlagos életkor pedig 26 év (tartomány: 12–53 év) volt.

A 770-103. vizsgálatban 52 beteget értékeltek, akik a szűréskor 6 és 11 év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63) kg volt, 42 betegnél (80,8%) volt F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 84,2% (tartomány: 44,0%–133,8%), az átlagos életkor pedig 9 év volt (tartomány: 6–12 év). A placebocsoportban 8 beteg (30,8%), az ivakaftor-csoportban pedig 4 beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%-a alatti FEV1-értékkel. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV1 százalékos értékében a 24 hetes kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24 hét alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 10,6 százalékpont (8,6; 12,6) volt a 770-102. vizsgálatban és 12,5 százalékpont (6,6; 18,3) a 770-103. vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében 24 hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 17,1% (13,9; 20,2) volt a 770-102. vizsgálatban és 15,8% (8,4; 23,2) a 770-103. vizsgálatban. A FEV1-ben (l) a 24 hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás a 770-102. vizsgálatban 0,37 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,01 l a placebocsoportban, a 770-103. vizsgálatban pedig 0,30 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,07 l a placebocsoportban. A FEV1-ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt (15. nap), és 48 héten át fennmaradt. A 770-102. vizsgálatban a 12–17 éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési külnbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9 százalékpont volt (5,9; 17,9). A 770-103. vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%-ot meghaladó várt FEV1-értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a

hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9 százalékpont volt (–3,8; 17,6).

A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: Az ivakaftor hatása a 770-102. és 770-103. vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira

770-102. vizsgálat 770-103. vizsgálat

Kezelési Kezelési

a a

különbség különbség

Végpont (95%-os CI) p-érték (95%-os CI) p-érték

b

A CFQ-R légzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett

c

átlagos abszolút változás (pontok)

A 24. hétig 8,1 < 0,0001 6,1 0,1092 (4,7; 11,4) (-1,4; 13,5) A 48. hétig 8,6 < 0,0001 5,1 0,1354 (5,3; 11,9) (-1,6; 11,8)

A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata

c A 24. hétig 0,40 0,0016 NA NA d A 48. hétig 0,46 0,0012 NA NA

A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg)

A 24. héten 2,8 < 0,0001 1,9 0,0004 (1,8; 3,7) (0,9; 2,9) A 48. héten 2,7 0,0001 2,8 0,0002 (1,3; 4,1) (1,3; 4,2) 2

A BMI-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m )

A 24. héten 0,94 < 0,0001 0,81 0,0008 (0,62; 1,26) (0,34; 1,28) A 48. héten 0,93 < 0,0001 1,09 0,0003 (0,48; 1,38) (0,51; 1,67)

770-102. vizsgálat 770-103. vizsgálat

Kezelési Kezelési

a a

különbség különbség

Végpont (95%-os CI) p-érték (95%-os CI) p-érték

A z-pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok)

Az életkornak megfelelő 0,33 0,0260 0,39 < 0,0001 testtömeg z-pontszámai a (0,04; 0,62) (0,24; 0,53) e

héten

Az életkornak megfelelő 0,33 0,0490 0,45 < 0,0001 BMI z-pontszáma a (0,002; 0,65) (0,26; 0,65) e

héten

CI: konfidenciaintervallum; NA: az események alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem elemezték a Kezelési különbség = az ivakaftor hatása – a placebo hatása. b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) – CF-hoz kidolgozott betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív. c A 770-102. vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ-R és a 12-13 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 770-103. vizsgálat adatai a 6-11 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívekből származnak. d Relatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében. e 20 év alatti betegeknél [a Centers for Disease Control (CDC) növekedési diagramjai]. 770-111. vizsgálat: non-G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegeknél végzett vizsgálat A 770-111. vizsgálat a CFTR-génen G970R vagy non-G551D kapuzási mutációt (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P vagy G1349D) hordozó 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek esetében az ivakaftor hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végzett III. fázisú, kétrészes, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálat (1. rész) volt, amelyet egy 16 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasz (2. rész) követett. Az 1. részben a betegeket 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo alkalmazására, amelyet 12 óránként, zsírtartalmú étellel kellett bevenni 8 héten át, majd egy 4-8 hetes kiürülési időszak után a második 8 hétre keresztezett elrendezésben történt a másik kezelés. Inhalációs hipertóniás só alkalmazása nem volt megengedett. A 2. részben az összes beteg ivakaftort kapott további 16 héten át, az 1 részben meghatározottak szerint. A folyamatos ivakaftor kezelés időtartama 24 hét volt a vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciájú csoportba randomizált betegek esetében, illetve 16 hét azon betegek esetében, akiket a vizsgálat

részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizáltak.

Harminckilenc beteget (átlagos életkor: 23 év) vontak be, akiknek a kiindulási FEV1-értékük elérte vagy meghaladta a várt FEV1 40%-át (átlagos FEV1 a várt érték 78%-a [tartomány: 43-119%]). Közülük 62% (24/39) hordozta az F508del-CFTR mutációt a második allélen. Összesen 36 beteg folytatta a vizsgálat 2. részét (kezelési szekvenciánként 18 beteg). A 770-111. vizsgálat 1. részében az átlagos várt FEV1 százalékos értéke a vizsgálat elkezdésekor 79,3% volt a placebóval kezelt betegeknél, míg az ivakaftorral kezelt betegeknél ez az érték 76,4% volt. A vizsgálat megkezdése utáni átlagos összesített érték 76,0%, illetve 83,7% volt. A várt FEV1 százalékos értékében (elsődleges hatásossági végpont) a kiinduláshoz képest a 8. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás 7,5% volt az ivakaftor-szakaszban, és –3,2% a placeboszakaszban. Az ivakaftor és a placebo között megfigyelt kezelési különbség (95%-os CI) 10,7% (7,3; 14,1) volt (P < 0,0001). A 8. táblázat mutatja be az ivakaftor hatását a 770-111. vizsgálat összesített populációjában (a másodlagos végpontokat, vagyis a BMI-ben a kezelés 8. hetére bekövetkezett abszolút változást, valamint a CFQ-R légzőrendszeri részterületének pontszámában a kezelés 8 hete során bekövetkezett abszolút változást), illetve egyedi mutációk szerint lebontva (abszolút változás a verejték kloridszintjében, valamint a várt FEV1 százalékos értékében a 8. héten). Az ivakaftorra kapott klinikai

(a várt FEV1 százalékos értéke) és farmakodinámiás (a verejték kloridszintje) válaszok alapján a G970R mutációt hordozó betegek esetében nem sikerült hatásosságot igazolni.

8. táblázat: Az ivakaftornak az összesített populációban a hatásossági változókra, valamint a

konkrét CFTR-mutációkra gyakorolt hatása

A várt FEV1 százalékos BMI A CFQ-R légzőrendszeri

értékében bekövetkezett (kg/m ) domén pontszáma

abszolút változás (pontszám)

a 8. hétig a 8. héten a 8. hétig

Összes beteg (n = 39) Az eredmények az ivakaftorral vs. placebóval kezelt betegek kiindulási értékeihez képest bekövetkezett átlagos (95%-os CI) változást mutatják: 10,7 (7,3; 14,1) 0,66 (0,34; 0,99) 9,6 (4,5; 14,7)

A betegek mutációtípusok szerint csoportosítva (n)

Az eredmények az ivakaftorral kezelt betegek kiindulási értékeihez képest a 8. hétre bekövetkezett * átlagos változást (minimum, maximum) mutatják :

Mutáció (n) A verejték kloridszintjében A várt FEV1 százalékos értékében

bekövetkezett abszolút változás bekövetkezett abszolút változás

(mmol/l) (százalékpont)

a 8. héten a 8. héten

G1244E (5)	–55 (–75, –34)	8 (–1, 18)
G1349D (2)	–80 (–82, –79)	20 (3, 36)
G178R (5)	–53 (–65, –35)	8 (–1, 18)

G551S (2) –68† 3† # G970R (4) –6 (–16, –2) 3 (–1, 5) S1251N (8) –54 (–84, –7) 9 (–20, 21) S1255P (2) –78 (–82, –74) 3 (–1, 8) S549N (6) –74 (–93, –53) 11 (–2, 20) S549R (4) –61†† (–71, –54) 5 (–3, 13)

* Az egyedi mutációk kis száma miatt statisztikai próba nem történt. † A G551S-mutációt hordozó egyetlen beteg eredményeit tükrözi a 8 hetes időpont adataival. †† n = 3 a verejték kloridszintjében bekövetkezett abszolút változás esetében. # Hasítási („splicing”) defektust okoz, melynek eredményeként a CFTR protein kis mennyiségben vagy egyáltalán nem található meg a sejtfelszínen. A 770-111. vizsgálat 2. részében a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 16 hetes folyamatos ivakaftor-kezelést követően (a vizsgálat 1. részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében) 10,4% (13,2%) volt. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől –5,9% (9,4%) volt. A vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciát követő csoportba randomizált betegek esetében további 3,3%-os (9,3%-os) átlagos (SD) változás következett be a várt FEV1 százalékos értékében a további 16 hetes ivakaftor kezelés után. Az utánkövetési viziten, 4 héttel az ivakaftor adagolásának befejezését követően a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás a 2. rész 16. hetétől –7,4% (5,5%) volt. 770-104. vizsgálat: a CFTR-génen F508del-mutációval rendelkező CF-os betegek bevonásával végzett vizsgálat A 770-104. vizsgálat (A-része) egy 16 hetes, 4:1 arányú randomizációval végzett kettős-vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, II. fázisú vizsgálat volt, amelyet az ivakaftorral végeztek (12 óránként 150 mg) 140 olyan, CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb beteg bevonásával, akik a CFTR-génen lévő F508del-mutációra nézve homozigóták voltak, és a várt FEV1-értékük legalább 40% volt.

A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 16. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 1,5 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban és −0,2 százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 1,7 százalékpont (95%-os CI: –0,6; 4,1) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (P = 0,15). 770-105. vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat A 770-105. vizsgálatban azokat a betegeket, akik a 770-102. és 770-103. vizsgálatokban a placebóval végzett kezelést fejezték be, átállították ivakaftorra, míg az ivakaftor-kezelésben részesülő betegek továbbra is az ivakaftort kapták legalább 96 héten át, vagyis az ivakaftorral végzett kezelés időtartama legalább 96 hét volt a placebo/ivakaftor-csoportban, és legalább 144 hét az ivakaftor/ivakaftor-csoportban. A 770-102. vizsgálatból 144 beteg került át a 770-105. vizsgálatba, 67 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 77 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 770-103. vizsgálatból 48 beteg került át a 770-105. vizsgálatba, 22 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 26 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 9. táblázat mutatja be a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás eredményeit mindkét betegcsoportban. A placebo/ivakaftor-csoport betegei esetében a várt FEV1 kiindulási százalékos értéke megegyezik a 770-105. vizsgálatéval, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport betegei esetében a kiindulási érték megegyezik a 770-102. és 770-103. vizsgálatéval.

9. táblázat: Az ivakaftor hatása a várt FEV1 százalékos értékére a 770-105. vizsgálatban

Eredeti vizsgálat Az ivakaftor-kezelés A várt FEV1 százalékos értékében a

és kezelési csoport időtartama (hetek) vizsgálat megkezdéséhez képest

bekövetkezett abszolút változás

(százalékpont)

n Átlag (SD)

770-102. vizsgálat

Ivakaftor 48* 77 9,4 (8,3) 144 72 9,4 (10,8) Placebo 0* 67 –1,2 (7,8)† 96 55 9,5 (11,2)

770-103. vizsgálat

Ivakaftor 48* 26 10,2 (15,7) 144 25 10,3 (12,4) Placebo 0* 22 –0,6 (10,1)† 96 21 10,5 (11,5)

A kezelés vak, kontrollos, 48 hetes, III. fázisú vizsgálat során történt.

† A korábbi vizsgálat kiindulási értékéhez képest 48 heti placebokezelést követően bekövetkezett változás. A 770-105. vizsgálat kiindulási értékéhez képest a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változást összehasonlítva megállapítható, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoport azon betegeinél (n = 72), akik a 770-102. vizsgálatból kerültek át, a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 0,0% (9,05) volt, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport (n = 25) azon betegeinél, akik a 770-103. vizsgálatból kerültek át, ez az érték 0,6% (9,1) volt. Ez azt mutatja, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoportban a 144. hétig fennmaradt a várt FEV1 százalékos értékében az első vizsgálat 48. hetében (a 0. naptól a 48. hétig) észlelt javulás. A 770-105. vizsgálatban (a 48. héttől a 144. hétig) további javulás nem volt. Azoknál a betegeknél, akik a 770-102. vizsgálat placebo/ivakaftor-csoportjában voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága magasabb volt az első vizsgálatban, amikor a betegek placebót kaptak (1,34 esemény/év), mint az azt követő 770-105. vizsgálat során, amikor a betegek

ivakaftorra kerültek át (0,48 esemény/év az 1. naptól a 48. hétig és 0,67 esemény/év a 48. héttől a

hétig). Azoknál a betegeknél, akik a 770-102. vizsgálat során az ivakaftor/ivakaftor-csoportban

voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,57 esemény/év volt az 1. naptól a

hétig, amikor a betegek ivakaftort kaptak. Amikor átkerültek a 770-105. vizsgálatba, akkor a

pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,91 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, és 0,77 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig. Azoknál a betegeknél, akik a 770-103. vizsgálatból kerültek át, az események száma összességében alacsony volt. 770-110. vizsgálat: A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, CF-os betegek bevonásával A 770-110. vizsgálat során 69 olyan beteget értékeltek, akik 6 évesek vagy idősebbek voltak; közülük 53 (76,8%) beteg hordozott F508del-mutációt a második allélen. Az igazolt R117H poli-T variáns 38 betegnél az 5T, 16 betegnél pedig a 7T volt. A kiinduláskor az átlagos várt FEV1 73% (tartomány 32,5–105,5%), az átlagos életkor pedig 31 év (tartomány 6-68 év) volt. A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 2,57 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban, és 0,46 százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti becsült különbség 2,1 százalékpont volt (95%-os CI: -1,1; 5,4). A 18 éves és idősebb betegeknél végeztek egy előre tervezett alcsoport-elemzést (26 beteg kapott placebót, és 24 beteg ivakaftort). Az ivakaftorral végzett kezelés az ivakaftor-csoportban 4,5 százalékpontos átlagos abszolút változást eredményezett a 24. hétre a várt FEV1 százalékos értékében, míg a placebocsoportban ez az érték –0,46 százalékpont volt. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 5 százalékpont volt (95%-os CI: 1,1; 8,8). Az igazolt R117H-5T genetikai variánst hordozó betegek alcsoportjának elemzése során a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftor és a placebo közötti különbség 5,3% (95%-os CI: 1,3; 9,3) volt. Igazolt R117H-7T genetikai variánst hordozó betegeknél az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti különbség 0,2% volt (95%-os CI: –8,1; 8,5). A másodlagos hatásossági mutatók esetében nem volt megfigyelhető különbség az ivakaftor és a placebo-kezelés között a BMI kiindulási értékében a 24. hétig vagy az első pulmonalis exacerbatio jelentkezéséig eltelt időben bekövetkezett abszolút változás tekintetében. Különbség volt megfigyelhető a kezelések között a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében (az ivakaftor- és a placebo-kezelés közötti különbség 8,4 [95%-os CI: 2,2; 14,6] pont volt), valamint a verejték kloridszintjének kiindulási értékében bekövetkezett átlagos változás tekintetében (lásd: Farmakodinámiás hatások). Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként A tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb betegeknél két klinikai vizsgálatban értékelték: egy 24 hetes, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, 504, az F508del mutáció homozigóta formáját hordozó beteg bevonásával végzett vizsgálatban (661-106. vizsgálat), és egy randomizált, kettős-vak, placebokontrollos és ivakaftor-kontrollos, 2 szakaszos, 3 kezelést alkalmazó, 8 hetes, keresztezett elrendezésű, 244, az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy másik, reziduális CFTR aktivitással járó mutációt hordozó betegek bevonásával végzett vizsgálatban (661-108. vizsgálat). A kombinációs kezelés hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát ugyancsak értékelték mindkét betegpopulációban egy 96 hetes, nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”), hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban (661-110. vizsgálat). A további adatokat illetően lásd a tezakaftor/ivakaftor Alkalmazási előírását. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával együtt adott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát 12 éves és idősebb betegeknél három III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos (a betegek

az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak, n = 403) vizsgálatban, illetve aktív kontrollos (a betegek az F508del mutáció homozigóta formáját [n = 107] vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen kapuzási defektussal vagy reziduális CFTR-aktivitással rendelkező mutációt [n = 258] hordoztak) vizsgálatokban igazolták, melyek időtartama sorrendben 24 (445-102. vizsgálat), 4 (445-103. vizsgálat) és 8 hét (445-104. vizsgálat) volt. A betegek mindegyik vizsgálatból beléphettek nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”) hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokba (445-105. vagy 445-110. vizsgálatok). Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával kombinációban alkalmazott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát 6 éves és idősebb, nem F508del, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-reszponzív CFTRmutációkat hordozó betegeknél egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (n = 307) és egy nem klinikai vizsgálatokban kezelt betegek klinikai kimenetelét értékelő megfigyeléses retrospektív vizsgálatban (CFD-016; n = 422) igazolták. A további adatokat illetően lásd az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor Alkalmazási előírását. Gyermekek és serdülők Ivakaftor tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt alkalmazva A hatásosságot és a biztonságosságot 6 és 12 éves kor közötti betegeknél (átlagéletkor: 8,6 év) egy 8 hetes, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban (661-115. vizsgálat) értékelték 67 beteg bevonásával, akiket 4:1 arányban randomizáltak vagy tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftor alkalmazására, vagy egy maszkolt csoportba. Negyvenkét beteg az F508del mutáció homozigóta formáját (F/F), 12 beteg pedig az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint egy másik, reziduális CFTR-aktivitással járó mutációt (F/RF) hordozott. A betegek beléphettek egy 96 hetes, nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”) vizsgálatba (661-116. vizsgálat A-rész). A további adatokat illetően lásd a tezakaftor/ivakaftor Alkalmazási előírását. Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazva Két 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban (445-106. és 445-116. vizsgálatok) értékelték a farmakokinetikát és a biztonságosságot olyan 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegeknél (n = 66) és 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél (n = 75), akik legalább egy F508del mutációt hordoztak. A további adatokat illetően lásd az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor alkalmazási előírását. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kalydeco vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ivakaftor farmakokinetikája egészséges felnőtt önkénteseknél és CF-ban szenvedő betegek esetén hasonló. Egészséges önkénteseknél a 150 mg-os egyszeri adag étkezés utáni per os beadása után az átlagérték (±SD) 10,60 (5,26) µg∙óra/ml volt az AUC, és 0,768 (0,233) µg/ml a Cmax esetében. Az ivakaftor 12 óránkénti adagolás után a 3-5. napra érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját, 2,2-től 2,9-ig terjedő akkumulációs ráta mellett. Felszívódás Az ivakaftor ismételt oralis dózisainak beadása után az ivakaftor-expozíció a 12 óránként 25 mg-tól a 12 óránként 450 mg-ig terjedő tartományban általában a dózissal párhuzamosan emelkedett. Zsírtartalmú étellel együtt adva az ivakaftor-expozíció körülbelül 2,5–4-szeresére emelkedett. Amikor

tezakaftorral és elexakaftorral kombinációban alkalmazták, az ivakaftor AUC-értékében bekövetkezett növekedés hasonló mértékű volt (sorrendben körülbelül háromszoros, illetve 2,5-négyszeres). Ezért a monoterápia formájában, illetve tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftort zsírtartalmú étellel kell beadni. A medián tmax étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0 óra (tartomány: 3,0; 6,0 óra). Egészséges felnőtt vizsgálati személyeknél zsírtartalmú étellel együtt adva az ivakaftor granulátum (2 × 75 mg-os tasak) hasonló biohasznosulású volt, mint a 150 mg-os tabletta. A granulátum tablettához viszonyított, legkisebb négyzetek elvén meghatározott mértani átlaga (90%-os CI) 0,951 (0,839; 1,08) volt az AUC0-∞ tekintetében, míg 0,918 (0,750; 1,12) a Cmax tekintetében. Az étel ivakaftor felszívódására gyakorolt hatása mindkét gyógyszerforma esetében – tabletta és granulátum – hasonló. Eloszlás Az ivakaftor körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként alfa-1-savanyú glikoproteinhez és albuminhoz. Az ivakaftor nem kötődik a humán vörösvértestekhez. Egészséges önkénteseknél 150 mg ivakaftor 12 óránként, 7 napon át, étkezés utáni állapotban végzett oralis adagolása után az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (±SD) 353 (122) l volt. Biotranszformáció Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és M6. Az M1 az ivakaftor potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor hatóerejének kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak. A CYP3A4*22 heterozigóta genotípus hatása az ivakaftor-, tezakaftor- és elexakaftor-expozícióra megegyezik egy gyenge CYP3A4-inhibitor együttadásának hatásával, ami klinikailag nem releváns. Az ivakaftor, a tezakaftor, vagy az elexakaftor dózisának módosítása nem szükséges. CYP3A4*22 homozigóta genotípusú betegeknél a hatás várhatóan erősebb, ugyanakkor ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok. Elimináció Egészséges önkénteseknél oralis alkalmazás után az ivakaftor nagyrészt (87,8%) a székleten keresztül ürült, metabolikus átalakulást követően. Az M1 és M6 fő metabolitok az eliminált összdózis körülbelül 65%-át tették ki, 22%-ot az M1 és 43%-ot az M6. Az ivakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő egyszeri adag étkezés utáni állapotban történt bevétele után körülbelül 12 óra volt. Az ivakaftor látszólagos clearance-e (CL/F) hasonló volt az egészséges önkéntesek és a CF-ban szenvedő betegek esetében. A CL/F átlaga (±SD) egészséges önkénteseknél 17,3 (8,4) l/óra volt a 150 mg-os egyszeri dózis esetében. Linearitás/nonlinearitás Az ivakaftor farmakokinetikája általában lineáris összefüggést mutat az idővel, illetve a 25–250 mg-os tartományban a dózissal. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium, 7-9-es pontszám) szenvedő felnőtt betegeknél az ivakaftor 150 mg-os egyszeri adagjának alkalmazása után hasonló volt az ivakaftor Cmax-értéke (átlag [±SD]: 0,735 [0,331] µg/ml), de körülbelül kétszeres emelkedés volt tapasztalható

az ivakaftor AUC0-∞-értékében (átlag [±SD]: 16,80 [6,14] µg∙óra/ml) a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges személyekhez képest. Az ivakaftor egyensúlyi expozíciójának előrejelzése céljából végzett szimulációk azt mutatták, hogy a 12 óránként 150 mg-os dózis naponta egyszer 150 mg-ra történő csökkentésével a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél hasonlóak lennének az egyensúlyi Cmin-értékek, mint a májkárosodásban nem szenvedő felnőtteknél 12 óránként 150 mg-os adaggal elért értékek. Ivakaftor és tezakaftor ismételt adagjainak 10 napos alkalmazását követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh „B” stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő egyéneknél az ivakaftor AUC-értékében 50%-os, míg a tezakaftor AUC-értékében körülbelül 36%-os, Cmax-értékében pedig 10%-os növekedés következett be. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh „B” stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő egyéneknél az ivakaftor AUC-értéke körülbelül 50%-kal emelkedett mind a tezakaftor és ivakaftor, mind az ivakaftor, tezakaftor és elexakaftor adagjainak 10 napon át történt ismételt alkalmazását követően. A súlyos fokú májkárosodás (Child–Pugh C stádium, 10–15-ös pontszám) hatását az ivakaftor farmakokinetikájára nem vizsgálták. Az expozíció fokozódásának nagyságrendje ezeknél a betegeknél nem ismert, de várhatóan nagyobb mértékű annál, mint amit a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek. A megfelelő alkalmazással és dózismódosítással kapcsolatos útmutatót lásd a 4.2 pontban szereplő

táblázatban.

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az ivakaftorral. Egy ivakaftor-monoterápiával végzett humán farmakokinetikai vizsgálatban az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). Az ivakaftor elhanyagolható mértékben ürült a vizelettel az anyavegyület változatlan formájában (500 mg-os egyszeri oralis dózis beadását követően kevesebb mint 0,01%). Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása. Az ivakaftor súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont). Rassz Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n = 379) és a nem fehér bőrű (n = 29) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az ivakaftor farmakokinetikájára. Nem Az ivakaftor farmakokinetikai paraméterei férfiaknál és nőknél hasonlóak. Idősek Az ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, hasonlóak-e a farmakokinetikai paramétereik a fiatalabb felnőttekéhez, vagy sem. Idős betegeknél (65–72 év) a tezakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor farmakokinetikai paraméterei hasonlóak a fiatalabb felnőtteknél tapasztaltakhoz.

Gyermekek és serdülők A 10. táblázat mutatja be korcsoportonként a II. és III. fázisú vizsgálatok során megfigyelt ivakaftor-koncentrációk alapján, kompartmentelemzéssel meghatározott várt ivakaftor-expozíciót.

10. táblázat: Átlagos (SD) ivakaftor-expozíció korcsoportonként

Korcsoport Adag Cmin, ss (µg/ml) AUC0-12h, ss

(µg∙h/ml)

† † 1 hónapos kortól < 2 hónapos korig 13,4 mg 24 óránként 0,300 (0,221) 5,84 (2,98) ⁎ (≥ 3 kg) † † 2 hónapos kortól < 4 hónapos korig 13,4 mg 12 óránként 0,406 (0,266) 6,45 (3,43) ⁎ (≥ 3 kg) 4 hónapos kortól < 6 hónapos korig 25 mg 12 óránként 0,371 (0,183) 6,48 (2,52) ⁎ (≥ 5 kg) 6 hónapos kortól < 12 hónapos korig 25 mg 12 óránként 0,336 5,41 ‡ (≥5–< 7 kg) 6 hónapos kortól < 12 hónapos korig 50 mg 12 óránként 0,508 (0,252) 9,14 (4,20) (7–< 14 kg) 12 hónapos kortól < 24 hónapos korig 50 mg 12 óránként 0,440 (0,212) 9,05 (3,05) (7–< 14 kg) 12 hónapos kortól < 24 hónapos korig 75 mg 12 óránként 0,451 (0,125) 9,60 (1,80) (≥ 14–< 25 kg) 2-től 5 éves korig (< 14 kg) 50 mg 12 óránként 0,577 (0,317) 10,50 (4,26)

2-től 5 éves korig (≥ 14–< 25 kg) 75 mg 12 óránként 0,629 (0,296) 11,30 (3,82)

§ 6-tól 11 éves korig (≥ 14–< 25 kg) 75 mg 12 óránként 0,641 (0,329) 10,76 (4.47)

6-tól 11 éves korig (≥ 25 kg)	150 mg 12 óránként	0,958 (0,546)	15,30 (7,34)
12-től 17 éves korig	150 mg 12 óránként	0,564 (0,242)	9,24 (3,42)
Felnőttek (≥ 18 évesek)	150 mg 12 óránként	0,701 (0,317)	10,70 (4,10)

⁎ Az 1 hónaposnál idősebb, de 6 hónaposnál fiatalabb betegek ≥ 37 hetes gesztációs korúak voltak. † Az 1 hónapostól 4 hónapnál fiatalabb életkorig terjedő expozíciók a fiziológiai alapú farmakokinetikai modell szimulációin alapuló előrejelzések, amelyek az adott korcsoportból származó adatokat tartalmaznak. ‡ Egyetlen betegtől származó adatokon alapuló értékek; standard deviációt nem jelentettek. § A 6–11 éves korcsoportban bemutatott expozíciók az adott korcsoportra vonatkozóan kapott adatok felhasználásával kidolgozott populációs farmakokinetikai modellből származó szimulációk alapján előrejelzett értékek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Terhesség és termékenység Az ivakaftor alkalmazása az ondóhólyag tömegének kismértékű csökkenésével, továbbá ivakaftorral kezelt hímekkel párosodott nőstényeknél az összesített fertilitási index és a vemhességek számának csökkenésével, ivakaftorral kezelt nőstényeknél pedig a corpus luteumok és az implantációs helyek számának jelentős csökkenésével járt, melynek következtében csökkent az egy alomból született utódok átlagos száma, valamint az egy alomból született életképes embriók átlagos száma. A termékenységgel kapcsolatosan észlelt eltérések esetében az a koncentráció, amely mellett nem figyeltek meg ártalmas hatásokat (No-Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL) az ivakaftor-monoterápia ajánlott maximális humán adagjának (maximum recommended human dose, MRHD) alkalmazása mellett felnőtt embernél az ivakaftor és metabolitjai tekintetében létrejövő

szisztémás expozíció körülbelül négyszeresének megfelelő expozíciós szintet eredményez. Vemhes patkányoknál és nyulaknál az ivakaftor placentán történő átjutását figyelték meg. Peri- és posztnatális fejlődés Az ivakaftor a túlélés és a laktációs mutatók csökkenését idézte elő, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozta. Az utódok életképessége és növekedése tekintetében a NOAEL az ivakaftor-monoterápia MRHD-jának alkalmazása mellett felnőtt emberben az ivakaftor és metabolitjai esetén létrejövő szisztémás expozíció kb. háromszorosának megfelelő expozíciós szintet eredményez. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél a 7. postnatalis naptól a

postnatalis napig alkalmaztak olyan dózisokat, amelyek az ivakaftor-monoterápia alkalmazása

mellett az ivakaftor és metabolitjai szisztémás expozíciója alapján az MRHD 0,22-szeresének megfelelő ivakaftor expozíciós szinteket eredményeznek. Nem figyelték meg a jelenséget a 7. és

gesztációs nap között ivakaftorral kezelt anyaállatoktól származó patkánymagzatoknál, a
postnatalis napig tej fogyasztása útján expozíciót elszenvedő patkánykölykök esetében, 7 hetes

patkányoknál, valamint ivakaftorral kezelt 3,5-5 hónapos kutyakölyköknél sem. E megfigyelés jelentősége emberek esetében nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Hipromellóz-acetát szukcinát Kroszkarmellóz-nátrium Nátrium-lauril-szulfát (E487) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát A tabletta filmbevonata Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Makrogol (PEG 3350) Talkum Indigókármin alumínium lakk (E132) Karnauba viasz Jelölőfesték Sellak Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol (E1520) Koncentrált ammóniaoldat

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Termoform (poli-klór-trifluor-etilén [PTCFE]/fólia) buborékcsomagolás vagy polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott, fóliával bélelt, indukciós hegesztéssel lezárt és molekulaszűrő páramentesítővel ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Kalydeco 75 mg filmtabletta Az alábbi kiszerelések kaphatók:

28 db filmtablettát tartalmazó kártya formájú buborékcsomagolás

Kalydeco 150 mg filmtabletta Az alábbi kiszerelések kaphatók:

•	28 db filmtablettát tartalmazó kártya formájú buborékcsomagolás
•	56 db filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás
•	56 db filmtablettát tartalmazó tartály

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/782/001 EU/1/12/782/002 EU/1/12/782/005 EU/1/12/782/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kalydeco 13,4 mg granulátum tasakban Kalydeco 25 mg granulátum tasakban Kalydeco 50 mg granulátum tasakban Kalydeco 59,5 mg granulátum tasakban Kalydeco 75 mg granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kalydeco 13,4 mg granulátum tasakban 13,4 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag 19,7 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tasakonként. Kalydeco 25 mg granulátum tasakban 25 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag 36,6 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tasakonként. Kalydeco 50 mg granulátum tasakban 50 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag 73,2 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tasakonként. Kalydeco 59,5 mg granulátum tasakban 59,5 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag 83,3 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tasakonként. Kalydeco 75 mg granulátum tasakban 75 mg ivakaftort (ivacaftorum) tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyag 109,8 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tasakonként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum tasakban (granulátum)

Fehér–törtfehér színű, körülbelül 2 mm átmérőjű granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kalydeco granulátum:

monoterápiaként cysticus fibrosisban (CF) szenvedő, 3 kg és < 25 kg közötti testtömegű, legalább

1 hónapos csecsemők, kisgyermekek és gyermekek kezelésére javallott, akik R117H CFTR mutációval vagy a következő kapuzási (III. osztályú) mutációk egyikével rendelkeznek a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR)-génen: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vagy S549R (lásd a 4.4 és 5.1 pont).

kombinációs terápiaként ivakaftor/tezakaftor/elexakaftorral cysticus fibrosisban (CF) szenvedő, 2

és betöltött 6. életév közötti életkorú gyermekek kezelésére javallott, akik legalább egy, nem I. osztályú mutációt hordoznak a CFTR-génen (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kalydeco-t kizárólag olyan orvosok írhatják fel, akik a cysticus fibrosis kezelésében jártasak. Ha a beteg genotípusa nem ismert, akkor a kezelés megkezdése előtt pontos és validált genotipizálási módszerrel igazolni kell a megadott mutációk egyikének jelenlétét a CFTR-gén legalább egyik alléljén (lásd 4.1 pont). A helyi klinikai ajánlásoknak megfelelően meg kell határozni az R117H-mutációval azonosított poli-T-variáns fázisát. Kalydeco és ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációja Kevés olyan beteg van, aki a 6. táblázatban nem szereplő, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (IVA/TEZ/ELX) kombinációra potenciálisan reszponzív mutációkat hordoz. Ezekben az esetekben az ivakaftor (IVA) és az IVA/TEZ/ELX kombináció alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll. Ez kizárja a két I. osztályú (null) mutációval (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) rendelkező betegeket, mivel ők várhatóan nem reagálnak a modulátor terápiára (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás Az adagolási ajánlásokat az 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat: Adagolási ajánlások

Életkor Testtömeg Reggeli dózis Esti dózis

Ivakaftor monoterápia

1 és 2 hónapos ≥ 3 kg Egy darab, 13,4 mg Nincs esti adag kor között ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak 2 és 4 hónapos ≥ 3 kg Egy darab, 13,4 mg Egy darab, 13,4 mg kor között ivakaftor granulátumot ivakaftor granulátumot tartalmazó tasak tartalmazó tasak 4 és 6 hónapos ≥ 5 kg Egy darab, 25 mg ivakaftor Egy darab, 25 mg kor között granulátumot tartalmazó ivakaftor granulátumot tasak tartalmazó tasak ≥ 5–< 7 kg Egy darab, 25 mg ivakaftor Egy darab, 25 mg 6 hónapos és granulátumot tartalmazó ivakaftor granulátumot idősebb tasak tartalmazó tasak

≥ 7–< 14 kg Egy darab, 50 mg ivakaftor Egy darab, 50 mg granulátumot tartalmazó ivakaftor granulátumot tasak tartalmazó tasak ≥ 14–< 25 kg Egy darab, 75 mg ivakaftor Egy darab, 75 mg granulátumot tartalmazó ivakaftor granulátumot tasak tartalmazó tasak ≥ 25 kg A további részleteket illetően lásd a Kalydeco tabletta Alkalmazási előírását

Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt

10 kg < 14 kg Egy darab, 60 mg Egy darab, 59,5 mg ivakaftor/40 mg ivakaftor granulátumot tezakaftor/80 mg tartalmazó tasak elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak 2-< 6 év ≥ 14 kg Egy darab, 75 mg Egy darab, 75 mg ivakaftor/50 mg ivakaftor granulátumot tezakaftor/100 mg tartalmazó tasak elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak A reggeli és az esti adagot körülbelül 12 órás különbséggel, zsírtartalmú étellel kell bevenni (lásd: „Az alkalmazás módja”). Kihagyott adag Amennyiben 6 óra vagy kevesebb telt el a kihagyott reggeli adag vagy esti adag szokásos bevételi időpontjához képest, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy mihamarabb vegye be az adagot, majd a szokásos előírt időpontban vegye be a következő adagot. Ha több mint 6 óra telt el a szokásos bevételi időpont óta, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy várja meg a következő adag esedékes időpontját. A Kalydeco-t kombinációs kezelés részeként kapó betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy egyik gyógyszerből se vegyenek be egyszerre egy adagnál többet. CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása Közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazva az ivakaftor dózisát a

táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell (lásd 4.4 és 4.5 pont).

2. táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra

vonatkozó adagolási ajánlások

Életkor/ Közepesen erős CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok*

testtömeg

Ivakaftor monoterápiában

1 hónapos Alkalmazása nem ajánlott. Alkalmazása nem ajánlott.

és 6 hónapos kor között 6 hónapos Egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot Egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot kor felett, tartalmazó tasak naponta egyszer. tartalmazó tasak hetente kétszer. ≥ 5 kg és < 7 kg Nincs esti ivakaftor adag. Nincs esti ivakaftor adag.

Életkor/ Közepesen erős CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok*

testtömeg

6 hónapos Egy darab, 50 mg ivakaftor granulátumot Egy darab, 50 mg ivakaftor granulátumot kor felett, tartalmazó tasak naponta egyszer. tartalmazó tasak hetente kétszer. ≥ 7 kg és

< 14 kg	Nincs esti ivakaftor adag.	Nincs esti ivakaftor adag.
6 hónapos	Egy darab, 75 mg ivakaftor granulátumot	Egy darab, 75 mg ivakaftor granulátumot
kor felett,	tartalmazó tasak naponta egyszer.	tartalmazó tasak hetente kétszer.

≥ 14 kg és < 25 kg Nincs esti ivakaftor adag. Nincs esti ivakaftor adag.

Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt

2-< 6 év, Minden nap váltakozva: Egy darab, 60 mg ivakaftor/40 mg 10 kg−< 14 • egy darab, 60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot kg tezakaftor/80 mg elexakaftor tartalmazó tasak hetente kétszer, körülbelül granulátumot tartalmazó tasak az első 3-4 napos különbséggel. napon reggel

egy darab, 59,5 mg ivakaftor Nincs esti ivakaftor adag.

granulátumot tartalmazó tasak a következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. 2-< 6 év, Minden nap váltakozva: Egy darab, 75 mg ivakaftor/50 mg ≥ 14 kg • egy darab, 75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tezakaftor/100 mg elexakaftor tartalmazó tasak hetente kétszer, körülbelül granulátumot tartalmazó tasak az első 3-4 napos különbséggel. napon reggel

egy darab, 75 mg ivakaftor Nincs esti ivakaftor adag.

granulátumot tartalmazó tasak a következő napon reggel Nincs esti ivakaftor adag. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő 4 hónapos és idősebb betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Az ivakaftor-kezelés nem javasolt 1 hónapos és 6 hónapos kor közötti, bármilyen szintű májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél az ivakaftor dózisát a 3. táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont).

3. táblázat: Adagolási ajánlások közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú májkárosodásban

szenvedő betegek számára

Életkor/ Közepesen súlyos fokú Súlyos fokú (Child–Pugh C stádium)

testtömeg (Child-Pugh B stádium)

Ivakaftor monoterápiában

1 hónapos és Alkalmazása nem ajánlott. Alkalmazása nem ajánlott.

6 hónapos kor között

6 hónapos és	Egy darab, 25 mg ivakaftor	Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az
idősebb,	granulátumot tartalmazó tasak naponta	előnyök várhatóan felülmúlják a
≥ 5 kg-< 7 kg	egyszer.	kockázatokat.

Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása esetén: egy darab, 25 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasakot kell bevenni másnaponta egyszer a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag. 6 hónapos és Egy darab, 50 mg ivakaftor Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az idősebb, granulátumot tartalmazó tasak naponta előnyök várhatóan felülmúlják a ≥ 7 kg-< 14 kg egyszer. kockázatokat. Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása esetén: egy darab, 50 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasakot kell bevenni másnaponta egyszer a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag.

6 hónapos és	Egy darab, 75 mg ivakaftor	Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha az
idősebb,	granulátumot tartalmazó tasak naponta	előnyök várhatóan felülmúlják a
≥ 14 kg-	egyszer.	kockázatokat.

< 25 kg Nincs esti ivakaftor adag. Alkalmazása esetén: egy darab, 75 mg ivakaftor granulátumot tartalmazó tasakot kell bevenni másnaponta egyszer a klinikai választól és a tolerálhatóságtól függően. Nincs esti ivakaftor adag.

Életkor/ Közepesen súlyos fokú Súlyos fokú (Child–Pugh C stádium)

testtömeg (Child-Pugh B stádium)

Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/ivakaftor-kombinációval együtt

2-< 6 év, Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha Nem alkalmazható. 10 kg−< 14 kg az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell:

1-3. nap: minden nap egy darab,

60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak

4. nap: nincs dózis
5-6. nap: minden nap egy darab,

60 mg ivakaftor/40 mg tezakaftor/80 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak

7. nap: nincs dózis

A fenti adagolási rendet minden héten meg kell ismételni. Nincs esti ivakaftor adag. 2-< 6 év, Alkalmazása nem ajánlott, kivéve, ha Nem alkalmazható. ≥ 14 kg az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózist az alábbiak szerint módosítani kell:

1-3. nap: minden nap egy darab,

75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak

4. nap: nincs dózis
5-6. nap: minden nap egy darab,

75 mg ivakaftor/50 mg tezakaftor/100 mg elexakaftor granulátumot tartalmazó tasak

7. nap: nincs dózis

A fenti adagolási rendet minden héten meg kell ismételni. Nincs esti ivakaftor adag. Gyermekek és serdülők A monoterápiában alkalmazott ivakaftor biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 1 hónaposnál fiatalabb gyermekek vagy 6 hónaposnál fiatalabb, koraszülött (37. gesztációs hétnél fiatalabb) gyermekek esetében, sem 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ivakaftor/tezakaftor/elexakaftorkombinációval együtt alkalmazva. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, 6 évesnél fiatalabb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A 6 éves és idősebb betegekkel kapcsolatosan rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Mindegyik tasak kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Mindegyik tasak tartalmát el kell keverni 5 ml, az életkornak megfelelő lágy étellel vagy folyadékkal, és teljes egészében, azonnal el kell fogyasztani. Az ételnek, illetve folyadéknak szobahőmérsékletűnek vagy alacsonyabb hőmérsékletűnek kell lennie. Ha elfogyasztása nem azonnal történik, a keverék egy órán át őrzi meg igazoltan a stabilitását, ezért ezen időszak alatt kell elfogyasztani. Közvetlenül az adag bevétele előtt vagy közvetlenül utána zsírtartalmú ételt vagy kisétkezést kell fogyasztani. A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők a kezelés alatt (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A 770-102., 770-103., 770-111. és 770-108. vizsgálatokba (lásd 5.1 pont) csak olyan CF-os betegeket vontak be, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N vagy S549R kapuzási (III. osztályú) vagy G970R mutációval rendelkeztek. A 770-110. vizsgálatban a kevésbé súlyos betegséggel társuló R117H-7T-mutációt hordozó betegeknél kevesebb bizonyítékot találtak az ivakaftor pozitív hatására (lásd 5.1 pont). A 770-111. vizsgálatba négy, a G970R-mutációval rendelkező beteget vontak be. A négy beteg közül háromnál kevesebb mint 5 mmol/l volt a verejték klorid-tesztjében észlelt változás, és ez a csoport nem mutatott klinikailag jelentős javulást a FEV1-értékben 8 heti kezelés után. A CFTR-génen a G970R mutációt hordozó betegeknél nem sikerült klinikai hatásosságot igazolni (lásd 5.1 pont). A CF-ban szenvedő, és a CFTR-génen az F508del-mutációra nézve homozigóta betegek bevonásával végzett II. fázisú vizsgálatból származó hatásossági eredmények több mint 16 hetes ivakaftor-kezelés során nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a FEV1-ben placebóhoz képest (lásd 5.1 pont). Ezért az ivakaftor monoterápia formájában történő alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott. Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás Egy cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél transzplantációhoz vezető májelégtelenségről számoltak be az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombináció együttes alkalmazásakor. Eleve fennálló, előrehaladott májbetegségben (például cirrhosis, portalis hypertensio) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer óvatosan alkalmazandó, és csak abban az esetben, ha a várt előnyök meghaladják a kockázatokat. Ilyen betegeknél történő alkalmazás esetén a kezelés megkezdése után a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). A transzaminázszintek (glutamát-piruvát transzamináz GPT [ALAT] vagy glutamát-oxálacetát transzamináz GOT [ASAT]) közepes fokú emelkedése gyakori a CF-ban szenvedő betegek esetében. Néhány betegnél, akik monoterápia formájában vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként ivakaftort kaptak, a transzaminázszintek megemelkedését figyelték meg. Az ivakaftort ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés mellett szedő betegeknél ezek

a transzaminázszint-emelkedések néha együtt jártak az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével. Ezért minden betegnél javasolt meghatározni a transzaminázszinteket (GPT [ALAT] és GOT [ASAT]), valamint az összbilirubinszintet az ivakaftor alkalmazásának megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd évente. Minden olyan betegnél, akinél előfordult már májbetegség vagy a transzaminázszintek emelkedése, megfontolandó a májfunkciós próbák gyakoribb ellenőrzése. A transzaminázszintek jelentős mértékű emelkedése esetén (például olyan betegek, akiknél a GPT [ALAT] vagy a GOT [ASAT]-szint meghaladja a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] ötszörösét vagy a GPT [ALAT] vagy a GOT [ASAT]-szint meghaladja az ULN háromszorosát, emellett a bilirubinszint meghaladja az ULN kétszeresét) az adagolást meg kell szakítani, és a kóros eltérések rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni. Az emelkedett transzaminázszintek rendeződése után mérlegelni kell a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás Az ivakaftor alkalmazása monoterápia formájában nem javasolt 1 hónapos és 6 hónapos kor közötti, bármilyen szintű májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az ivakaftor alkalmazása monoterápia formájában nem javasolt 6 hónapos és idősebb, 25 kg-nál kisebb testtömegű, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, kivéve, ha az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek nem kezelhetők ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként adott ivakaftorral (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot). Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az ivakaftor alkalmazása ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként nem javasolt. A kezelés csak akkor megfontolandó, ha orvosi szempontból egyértelműen szükséges, és az előnyök várhatóan felülmúlják a kockázatokat. Ha mégis alkalmazzák, elővigyázatossággal, csökkentett adagban kell alkalmazni (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.8 és az 5.2 pontot). Depresszió Depresszióról (beleértve a szuicid ideációt és az öngyilkossági kísérletet) számoltak be ivakaftorral kezelt betegeknél, főként ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációban alkalmazva, ami általában a kezelés megkezdését követő három hónapon belül jelentkezett és olyan betegeknél, akiknek anamnézisében pszichiátriai rendellenességek szerepeltek. Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása után. A betegeket (és gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok vagy a szokatlan viselkedésbeli változások fellépésére, és azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél óvatosság ajánlott az ivakaftor alkalmazása során (lásd 4.2 és 5.2 pont). Modulátor terápiára valószínűleg nem reagáló mutációk Azok a betegek, akiknek a genotípusa két CFTR-mutációból áll, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR-fehérjét (azaz két I. osztályú mutáció), várhatóan nem reagálnak a CFTR-modulátor kezelésre. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelést tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok Nem végeztek klinikai vizsgálatot az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor közvetlen összehasonlítására F508del variánsokat nem hordozó betegek körében.

Szervtranszplantáción átesett betegek Az ivakaftort nem vizsgálták olyan CF-os betegek esetében, akik szervtranszplantáción estek át. Ezért alkalmazása transzplantált betegek esetében nem javasolt. A ciklosporinnal vagy takrolimusszal mutatott interakciókat lásd a 4.5 pontban. Bőrkiütések Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftor-kezelés mellett a bőrkiütések gyakorisága nőknél nagyobb volt, mint férfiaknál, különösen a hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A bőrkiütések előfordulásánál nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő betegeknél, akiknél bőrkiütés lép fel, meg kell fontolni az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütések megszűnése után megfontolandó, hogy az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók újrakezdése is megfontolható (lásd 4.8 pont). Kölcsönhatások gyógyszerekkel CYP3A-induktorok CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció jelentősen csökken, ami az ivakaftor hatásosságának csökkenését eredményezheti, ezért az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont). CYP3A-inhibitorok Erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor-expozíció megnövekszik. Az ivakaftor adagját módosítani kell, amennyiben erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazzák (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.5 pontot). Az ivakaftor monoterápia nem javasolt 1 hónaposnál idősebb, de 6 hónaposnál fiatalabb kor közötti, erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokat szedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomályok/cataracta eseteiről számoltak be ivakaftorral és ivakaftor tartalmú terápiákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők is fennálltak (például kortikoszteroidok alkalmazása és sugárexpozíció), az ivakaftor-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Az ivakaftor-kezelést megkezdő gyermek- és serdülőkorú betegek esetében a kezelés megkezdésekor szemészeti vizsgálat, majd szemészeti kontrollvizsgálatok végzése javasolt (lásd 5.3 pont). Ismert hatású segédanyagok Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ivakaftor a CYP3A4 és a CYP3A5 szubsztrátja. A CYP3A-nak és a P-glikoproteinnek (P-gp) gyenge inhibitora, a CYP2C9-nek pedig potenciális inhibitora. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja a P-gp-transzportereknek. Az ivakaftor farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek CYP3A-induktorok Az ivakaftor és az erős CYP3A-induktor rifampicin együttes alkalmazásakor az ivakaftor-expozíció (AUC) 89%-kal csökkent, a hidroximetil-ivakaftor- (M1) expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben csökkent. Az ivakaftor együttes alkalmazása erős CYP3A-induktorokkal, például rifampicinnel, rifabutinnal, fenobarbitállal, karbamazepinnel, fenitoinnal, illetve közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ivakaftor közepes vagy gyenge hatású CYP3A-induktorokkal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. CYP3A-inhibitorok Az ivakaftor szenzitív CYP3A-szubsztrát. Az erős CYP3A-inhibitor ketokonazollal együtt történő alkalmazása esetén az ivakaftor-expozíció (a görbe alatti terület [area under the curve, AUC] alapján mérve) 8,5-szeresére emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben nőtt. A közepesen erős CYP3A-inhibitor flukonazollal egyidejű alkalmazása mellett az ivakaftor-expozíció háromszorosára emelkedett, az M1-expozíció pedig az ivakaftorénál kisebb mértékben emelkedett. Erős CYP3A-inhibitorokkal, például ketokonazollal, itrakonazollal, pozakonazollal, vorikonazollal, telitromicinnel, illetve klaritromicinnel, valamint közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal, például flukonazollal, eritromicinnel vagy verapamillal való egyidejű alkalmazás esetén ajánlott az ivakaftor dózisát csökkenteni. Az ivakaftor-monoterápia nem javasolt, ha erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal együtt alkalmazzák 1 hónaposnál idősebb, de 4 hónaposnál fiatalabb betegeknél (lásd a 2. táblázatot a 4.2 pontban és a 4.4 pontot). Az ivakaftor alkalmazása idején a CYP3A-t közepes mértékben gátló egy vagy több összetevőt tartalmazó grépfrútlé fogyasztása fokozhatja az ivakaftor-expozíciót. A grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok kerülendők az ivakaftorral végzett kezelés alatt (lásd 4.2 pont). Az ivakaftor és a transzporterek közötti interakció lehetősége In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az ivakaftor nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nak. Az ivakaftor és metabolitjai a BCRP szubsztrátjai in vitro. Nagy fokú intrinsic permeabilitása miatt, és mivel kicsi a valószínűsége annak, hogy változatlanul ürül ki, a BCRP-inhibitorok együttes alkalmazása várhatóan nem módosítja az ivakaftor és az M1-IVA expozíciót, ugyanakkor az M6-IVA expozícióban bekövetkezett bármilyen lehetséges változás várhatóan klinikailag nem releváns. Ciprofloxacin A ciprofloxacin és ivakaftor együttes alkalmazása nem befolyásolta az ivakaftor expozícióját. Az ivakaftor ciprofloxacinnal együtt történő alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra.

Az ivakaftor által befolyásolt gyógyszerek Az ivakaftor alkalmazása megnövelheti olyan gyógyszerek szisztémás expozícióját, amelyek a CYP2C9 és/vagy a P-gp és/vagy a CYP3A szenzitív szubsztrátjai, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását. CYP2C9-szubsztrátok Az ivakaftor gátolhatja a CYP2C9-et. Ezért a warfarin ivakaftorral történő együttadása alatt a nemzetközi normalizált arány (international normalized ratio, INR) értékének monitorozása javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek megnőhet az expozíciója, ezért ezek a gyógyszerek óvatosan alkalmazandók. Digoxin és más P-gp-szubsztrátok Egy szenzitív P-gp szubsztráttal, a digoxinnal együtt alkalmazva a digoxin-expozíció 1,3-szeresére emelkedett, ami megfelel a P-gp ivakaftor általi gyenge gátlásának. Az ivakaftor alkalmazása növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaik előfordulását. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal vagy takrolimusszal történő együttadása esetén óvatosság és megfelelő monitorozás szükséges. CYP3A-szubsztrátok Egy szenzitív CYP3A-szubsztráttal, az (oralis) midazolámmal együtt alkalmazva a midazolám-expozíció 1,5-szeres emelkedést mutatott, ami összhangban van az ivakaftor által a CYP3A-ra kifejtett gyenge gátló hatással. A CYP3A-szubsztrátok, például a midazolám, alprazolám, diazepám vagy triazolám adagját nem szükséges módosítani az ivakaftorral együtt történő alkalmazásukkor. Hormonális fogamzásgátlók Az ivakaftort vizsgálták egy ösztrogén/progeszteron tartalmú oralis fogamzásgátlóval együtt alkalmazva, melynek során nem figyeltek meg az orális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt jelentős hatást. Ezért az oralis fogamzásgátlók dózisát nem szükséges módosítani. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység Az ivakaftor termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. Az ivakaftor patkányoknál nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A 6 éves és idősebb betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a következők voltak: fejfájás (23,9%), oropharyngealis fájdalom (22,0%), felső légúti fertőzés (22,0%), orrdugulás (20,2%), hasi fájdalom (15,6%), nasopharyngitis (14,7%), hasmenés (12,8%), szédülés (9,2%), bőrkiütés (12,8%), valamint baktériumok a köpetben (12,8%). A transzaminázszintek emelkedése az ivakaftorral kezelt betegek 12,8%-ánál fordult elő, szemben a placebóval kezelt betegek 11,5%-os arányával. A 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: orrdugulás (26,5%), felső légúti fertőzés (23,5%), a transzaminázszintek emelkedése (14,7%), bőrkiütés (11,8%) valamint baktériumok a köpetben (11,8%). Az ivakaftorral kezelt betegeknél tapasztalt súlyos mellékhatások közé tartozott a hasi fájdalom (0,9%) és a transzaminázszintek megemelkedése (1,8%), míg a bőrkiütés formájában jelentkező súlyos mellékhatásokról a 12 éves és idősebb, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftorral kezelt betegek 1,5%-ánál számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az ivakaftor alkalmazása mellett figyeltek meg olyan klinikai vizsgálatok (placebokontrollos és nem kontrollált vizsgálatok) során, melyekben az ivakaftor-expozíció időtartama 16 hét és 144 hét között mozgott. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság

Fertőző betegségek és felső légúti fertőzés nagyon gyakori parazitafertőzések nasopharyngitis nagyon gyakori influenza* gyakori rhinitis gyakori Anyagcsere- és táplálkozási hypoglykaemia* gyakori betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	depresszió	nem ismert
Idegrendszeri betegségek és	fejfájás	nagyon gyakori
tünetek	szédülés	nagyon gyakori
A fül és az egyensúly-érzékelő	fülfájás	gyakori
szerv betegségei és tünetei	diszkomfortérzés a fülben	gyakori

tinnitus	gyakori
hyperaemiás dobhártya	gyakori
vestibularis zavar	gyakori
pangó váladék a fülben	nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és	oropharyngealis fájdalom	nagyon gyakori
mediastinalis betegségek és	orrdugulás	nagyon gyakori
tünetek	kóros légzés*	gyakori

orrfolyás*	gyakori
pangó váladék az arcüregben	gyakori
pharyngealis hyperaemia	gyakori
sípoló légzés*	nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek hasi fájdalom nagyon gyakori és tünetek hasmenés nagyon gyakori gyomortáji fájdalom* gyakori flatulencia* gyakori Máj- és epebetegségek, illetve transzaminázszintek nagyon gyakori tünetek emelkedése emelkedett glutamát-piruvát- nagyon gyakori transzamináz-szint* emelkedett glutamát- gyakori oxálacetát-transzaminázszint* † májkárosodás nem ismert az összbilirubinszint nem ismert † megemelkedése A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés nagyon gyakori betegségei és tünetei acne* gyakori pruritus* gyakori

A nemi szervekkel és az	csomó az emlőben	gyakori
emlőkkel kapcsolatos	az emlő gyulladása	nem gyakori
betegségek és tünetek	gynaecomastia	nem gyakori

A tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatok

során jelentett mellékhatás és gyakoriság. † A májkárosodást (a GPT [ALAT] és GOT [ASAT], valamint az összbilirubinszint megemelkedése) az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval együtt alkalmazott ivakaftorral kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően jelentették. Az esetjelentések között szerepelt egy transzplantációhoz vezető

májelégtelenség eleve fennálló cirrhosisban és portalis hypertensióban szenvedő betegnél. A gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Kiválasztott mellékhatások leírása A transzaminázszintek emelkedése A 6 éves és idősebb betegek bevonásával végzett, 48 hétig tartó 770-102. és 770-103. placebokontrollos klinikai vizsgálat során az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszintek (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) előfordulási gyakorisága az ivakaftorral kezelt betegeknél rendre 3,7%, 3,7% és 8,3%, míg placebóval kezelt betegeknél 1,0%, 1,9% és 8,7% volt. Két – egy placebóval kezelt és egy ivakaftorral kezelt – beteg végleg abbahagyta a kezelést emelkedett transzaminázszintek miatt, ami mindkettejüknél meghaladta az ULN nyolcszorosát. Az ivakaftorral kezelt betegek egyike sem tapasztalt az ULN 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló, az ULN háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedést. Az ivakaftorral kezelt betegeknél az ULN legfeljebb ötszörösét elérő transzaminázszint-emelkedés a legtöbb esetben a kezelés megszakítása nélkül rendeződött. Az ivakaftor adagolását az ULN ötszörösét meghaladó transzaminázszintekkel rendelkező betegek többségénél megszakították. Az ivakaftor adagolását minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). A tezakaftor/ivakaftor-kombináció placebokontrollos III. fázisú (legfeljebb 24 hétig tartó) vizsgálataiban az ULN nyolcszorosát, ötszörösét vagy háromszorosát meghaladó maximális transzamináz- (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) szintek incidenciája sorrendben 0,2%, 1,0% és 3,4% volt a tezakaftor/ivakaftor-kombinációval, és sorrendben 0,4%, 1,0% és 3,4% a placebóval kezelt betegeknél. Emelkedett transzaminázszintek miatt az aktív kezelésben részesülők közül egy beteg (0,2%), a placebóval kezeltek közül pedig 2 beteg (0,4%) hagyta abba végleg a kezelést. A tezakaftor/ivakaftor-kombinációval kezeltek közül egyetlen betegnél sem tapasztaltak az ULN háromszorosát meghaladó mértékű, az ULN kétszeresét meghaladó összbilirubinszinttel társuló transzaminázszint-emelkedést. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombináció 24 hetes, placebokontrollos III. fázisú vizsgálata során a fenti incidenciák a következőképpen alakultak: sorrendben 1,5%, 2,5% és 7,9% az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval, és sorrendben 1,0%, 1,5% és 5,5% a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázszint-emelkedéssel járó mellékhatások incidenciája 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt adott ivakaftorral, és 4,0% a placebóval kezelt betegeknél. A kezelés emelkedett transzaminázszintek miatti leállításának eseteiről számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont). Bőrkiütések A 445-102. vizsgálatban a bőrkiütéses események (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) előfordulási gyakorisága 10,9% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, és 6,5% a placebóval kezelt betegeknél. A bőrkiütések általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága a betegek neme szerint 5,8% volt férfiaknál és 16,3% nőknél az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, illetve 4,8% a férfiaknál és 8,3% a nőknél a placebóval kezelt betegeknél. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél a bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága 20,5% volt a hormonális fogamzásgátlót szedő nőknél, és 13,6% volt a hormonális fogamzásgátlót nem szedő nőknél (lásd 4.4 pont).

Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint A 445-102. vizsgálatban a normálérték felső határának ötszörösét elérő maximális kreatin-foszfokináz előfordulási gyakorisága 10,4% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél és 5,0% a placebóval kezelt betegeknél. A megfigyelt kreatin-foszfokináz-emelkedés általában átmeneti és tünetmentes volt, és sok esetben testmozgás előzte meg. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egy sem hagyta abba a kezelést az emelkedett kreatin-foszfokinázszint miatt. Emelkedett vérnyomás A 445-102. vizsgálatban az átlagos szisztolés és diasztolés vérnyomás maximális emelkedése a kiindulási értékhez képest 3,5 Hgmm és 1,9 Hgmm volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 113 Hgmm szisztolés és 69 Hgmm diasztolés), illetve 0,9 Hgmm és 0,5 Hgmm volt a placebóval kezelt betegeknél (kiindulási érték: 114 Hgmm szisztolés és 70 Hgmm diasztolés). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a szisztolés vérnyomása > 140 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomása > 90 Hgmm volt legalább két alkalommal, 5,0%, illetve 3,0% volt az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 3,5%, illetve 3,5% -kal. Gyermekek és serdülők Ivakaftor monoterápiában A monoterápia formájában 24 héten keresztül alkalmazott ivakaftor biztonságosságát 43 fő: 1 hónapos és < 24 hónapos közötti (akik közül 7 beteg 4 hónaposnál fiatalabb volt), 34 fő: 2 éves és < 6 éves közötti, 61 fő: 6 és < 12 éves kor közötti, valamint 94 fő: 12 és < 18 éves kor közötti betegnél értékelték. A biztonságossági profil az 1 hónapos és idősebb gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik. A transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) emelkedések a 770-103., 770-111. és 770-110. vizsgálatban (6−< 12 éves betegek), valamint a 770-108. vizsgálatban (2-> 6 éves betegek) és a 770-124. vizsgálatban (1−24 hónapos betegek) megfigyelt incidenciáját az 5. táblázat ismerteti. A placebokontrollos vizsgálatokban a transzaminázszint-emelkedések incidenciája hasonló volt az ivakaftor (15,0%) és a placebo (14,6%) alkalmazása mellett. A májenzimszint-emelkedések maximuma általában magasabb volt a gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint az idősebbeknél. Az adagolás megszakítása után az emelkedett májfunkciós értékek a maximális értékről az összes populációban visszatértek a kiindulási szintre, és az ivakaftor adagolását csaknem minden olyan esetben sikeresen újra lehetett kezdeni, amikor a gyógyszer adását emelkedett transzaminázszintek miatt megszakították, majd később újrakezdték (lásd 4.4 pont). Megfigyeltek olyan eseteket, amikor az ismételt májenzimszint-emelkedést feltételezhetően az adagolás újraindítása váltotta ki. A 770-108. vizsgálatban egy betegnél végleg leállították az ivakaftor alkalmazását. A 770-124. vizsgálatban az 1 hónapos és 4 hónapos kor közötti betegek kohorszában egy 1 hónapos beteg (14,3%) GPT-szintje a normálérték felső határának nyolcszorosa, GOT-szintje pedig a normálérték felső határának háromszorosa és ≤ ötszöröse között volt, ami az ivakaftor-kezelés abbahagyásához vezetett (a transzaminázszint-emelkedések kezelését illetően lásd a 4.4 pontot).

5. táblázat: Transzaminázszint-emelkedések monoterápia formájában ivakaftorral kezelt

1 hónapos-< 12 éves betegeknél

Korcsoport n Az ULN Az ULN Az ULN

háromszorosát ötszörösét nyolcszorosát

meghaladó meghaladó meghaladó

emelkedést emelkedést emelkedést

tapasztaló betegek tapasztaló betegek tapasztaló betegek

%-os aránya %-os aránya %-os aránya

6 éves– 40 15,0% (6) 2,5% (1) 2,5% (1) < 12 éves 2 éves– 34 14,7% (5) 14,7% (5) 14,7% (5) < 6 éves 12 hónapos– 18 27,8% (5) 11,1% (2) 11,1% (2) < 24 hónapos 1 hónapos– 24 8,3% (2) 4,2% (1) 4,2% (1) < 12 hónapos Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor kombinációs kezelés részeként Az ivafaktorral kombinációban alkalmazott tezacaftor/ivakaftor kombinációs kezelés biztonságosságát 124, 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél idősebb betegnél értékelték. A tezacaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg és ivakaftor 150 mg dózist nem vizsgálták klinikai vizsgálatokban 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, 30-< 40 kg testtömegű gyermekek körében. A biztonságossági profil a gyermekek és serdülők körében általában megegyezik, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalttal is megegyezik. A 24 hetes, nyílt elrendezésű, III. fázisú, 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegek bevonásával végzett vizsgálatban (661-113. vizsgálat B-rész, n = 70) a normálérték felső határának nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,4%, 4,3% és 10,0% volt. A tezakaftor/ivakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszintemelkedéssel, és a transzaminázszint emelkedése miatt egyetlen beteg sem hagyta abba a tezakaftor/ivakaftor kezelést. Egy beteg az emelkedett transzaminázszint miatt megszakította a kezelést, majd sikeresen folytatta a tezakaftor/ivakaftor kezelést (lásd 4.4 pont, az emelkedett transzaminázszintek kezelése). Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként Az ivakaftorral kombinációban alkalmazott ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kezelés biztonságossági adatait a 445-102., 445-103., 445-104., 445-106., 445-111. és 445-124. vizsgálatokban 272, 2 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb betegnél értékelték. A biztonságossági profil általában hasonló a gyermekgyógyászati és felnőtt betegek körében. A 445-106. vizsgálat során a 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 0,0%, 1,5% és 10,6% volt. Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszintemelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4 pont). A 445-111. vizsgálat során a 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb betegeknél a normálérték felső határának nyolcszorosát, ötszörösét és háromszorosát meghaladó maximális transzaminázszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT]) incidenciája 1,3%, 2,7% és 8,0% volt. Az

ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációval kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubinszint-emelkedéssel, illetve a transzaminázszintemelkedés miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést (lásd 4.4 pont). Bőrkiütések A 445-111. vizsgálat során a 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb betegek közül 15 (20,0%) vizsgálati alanynál fordult elő legalább 1 bőrkiütéses esemény, 4 (9,8%) lányoknál és 11 (32,4%) fiúknál. Lencshomály Egy betegnél lencsehomály fordult elő mellékhatásként. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként Az elexakaftor és a tezakaftor CFTR korrektorok, amelyek a CFTR-fehérje különböző pontjaihoz kötődnek és az egyes molekulákhoz hasonlítva additív hatással elősegítik a CFTR cellularis feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét. Az ivakaftor és az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinált hatására növekszik a sejtfelszíni CFTR mennyisége és fokozódik annak működése, ami a CFTR által mediált kloridtranszport alapján mérve a CFTR-aktivitás növekedését eredményezi. CFTR kloridtranszport assay mutáns CFTR-t expresszáló Fischer patkány pajzsmirigy (FRT) sejtekben A mutáns CFTR fehérje ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra adott kloridtranszport válaszát Ussing kamrát alkalmazó elektrofiziológiai vizsgálatokban határozták meg, egyedi CFTR mutációkkal transzfektált FRT sejtvonalak paneljének felhasználásával. Az IVA/TEZ/ELX növelte a kloridtranszportot azokban az FRT sejtekben, amelyek bizonyos CFTR mutációkat expresszáltak. Az in vitro CFTR-kloridtranszport válaszküszöböt a kiindulási értékhez képest legalább 10%-os nettó növekedésként határozták meg, mert előrejelzi vagy ésszerűen várható, hogy előrejelzi a klinikai választ. Az egyes mutációk esetében a CFTR által közvetített kloridtranszport kiindulási értékhez viszonyított nettó változásának nagysága in vitro nem korrelál a klinikai válasz nagyságával. CF-ban egy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reagáló CFTR mutáció jelenléte az FRTsejteken végzett vizsgálatokból származó in vitro adatok alapján valószínűleg klinikai választ eredményez. A 6. táblázat az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reszponzív CFTR-mutációkat sorolja fel. Az ebben a táblázatban felsorolt CFTR-mutációk előfordulása nem alkalmazható a cisztás fibrózis diagnózisa helyett, sem egyedüli meghatározóként gyógyszerfelírási célokra.

6. táblázat: Klinikai és/vagy in vitro adatok alapján ivakaftor/tezakaftor/elexakaftorra

reszponzívként azonosított CFTR-mutációk

293A→G E217G H620Q N900K S50P 314del9 E264V H939R N1088D S108F ‡ 546insCTA E282D H939R;H949L N1195T S158N 548insTAC E292K H954P N1303I S182R

711+3A→G E384K H1054D N1303K S308P † 1140-1151dup E403D H1079P P5L S341P *

1336K	E474K	H1085P	P67L	S364P
1461insGAT	E527G	H1085R	P111L	S434P
1507_1515del9	E588V	H1375N	P140S	S492F
2055del9	E822K	H1375P	P205S	S519G
2183A→G	E831X	I86M	P439S	S531P

E1104K I105N P499A S549I

‡ 3978G→C F508del;R1438W I586V Q237H S977F ‡ A46D F575Y I601F Q237P S977F;R1438W ‡

A62P	F587I	I618N	Q359K;T360K	S1045Y
A107G	F587L	I618T	Q359R	S1118F
A120T	F693L(TTG)	I980K	Q372H	S1159F
A141D	F932S	I1023R	Q493L	S1159P
A155P	F1016S	I1139V	Q493R	S1188L
A234D	F1052V	I1203V	Q552P	S1251N
A234V	F1074L	I1234L	Q1012P	S1255P
A238V	F1078S	I1234V	Q1209P	T338I
A309D	F1099L	I1269N	Q1291H	T351I
A349V	F1107L	I1366N	Q1291R	T351S

D110E	G551D	L467F	R258G	V562L
D110H	G551R	L558F	R297Q	V591A
D110N	G551S	L619S	R334L	V603F

D529G	G930E	L1077P	R516S	V1293I
D565G	G970D	L1227S	R553Q	V1415F
D567N	G970S	L1324P	R555G	W202C
D579G	G970V	L1335P	R600S	W361R
D614G	G1047D	L1388P	R709Q	W496R
D651H	G1047R	L1480P	R751L	W1098C
D651N	G1061R	M150K	R792G	W1282G
D806G	G1069R	M150R	R792Q	W1282R
D924N	G1123R	M152L	R810G	Y89C
D979A	G1173S	M152V	R851L	Y109H
D979V	G1237V	M265R	R933G	Y109N
D985H	G1244E	M348K	R1048G	Y122C
D985Y	G1244R	M394L	R1066C	Y161C
D993A	G1247R	M469V	R1066G	Y161D

*† D993G G1249E M498I R1066H Y161S

D993Y G1249R M952I R1070P Y301C D1152A G1265V M952T R1070Q Y563N *† D1152H G1298V M961L R1070W Y913S

*†

D1270N G1349D M1101K R1162Q Y919C D1270Y G149R;G576A;R66 M1137R R1239S Y1014C ‡

D1312G	8C	M1137V	R1283G	Y1032C
D1377H	H139L	M1210K	R1283M	Y1032N
D1445N	H139R	N186K	R1283S	Y1073C
E56K	H146R	N187K	R1438W	Y1092H
E60K	H199Q	N396Y	S13F	Y1381H

E92K H199Y N418S S13P E116K H609L S18I E116Q H620P S18N E193K Vannak olyan CF-betegek, akik a 6. táblázatban nem szereplő, két ritka, nem F508del mutációt hordoznak. Feltéve, hogy nem hordoznak két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) (lásd 4.1 pont), lehetséges, hogy reagálni fognak a kezelésre. Ezekben az esetekben az IVA/TEZ/ELX és IVA kombináció alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll. A CF egyedi diagnózisának a diagnosztikai iránymutatásokon és a klinikai megítélésen kell alapulnia, mivel a fenotípusban jelentős variabilitás áll fenn az azonos genotípussal rendelkező betegek esetében. ⁎ Klinikai adatokkal alátámasztott mutációk. † Legalább 5 betegtől származó való életbeli adatokkal alátámasztott mutációk. ‡ Komplex/összetett mutációk, ahol a CFTR gén egyetlen allélje többszörös mutációval rendelkezik, ezek a másik allélen lévő mutációk jelenlététől függetlenül léteznek. A nem jelölt mutációk az FRT-teszt alapján szerepelnek, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez. Farmakodinámiás hatások Ivakaftor monoterápia formájában A CFTR-gén egyik alléljén G551D-mutációval rendelkező betegek bevonásával végzett 770-102. és 770-103. vizsgálat során az ivakaftor a verejték kloridkoncentrációjának gyors (15 nap), jelentős (a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24 hét során bekövetkezett átlagos változás – 48 mmol/l [95%-os CI: –51, –45], illetve –54 mmol/l [95%-os CI: –62, –47]) és tartós (48 héten át fennálló) csökkenését eredményezte. A CFTR-génen egy non-G551D kapuzási mutációt hordozó betegek bevonásával végzett 770-111. vizsgálat 1. része során az ivakaftorral végzett kezelés gyors (15 nap) és jelentős, – 49 mmol/l-es (95%-os CI: −57, –41) átlagos változást idézett elő a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 8 hetes kezelés során. Ugyanakkor a G970R-CFTR mutációval rendelkező betegeknél –6,25 (6,55) mmol/l volt az átlagos (SD) abszolút változás a verejték kloridszintjében a

héten. A vizsgálat 2. részében az 1. részhez hasonló eredményeket tapasztaltak. A 4. heti

Az 1 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végzett 770-124. vizsgálatban a verejték kloridszintjében a kiindulási értékhez képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos abszolút változás −62,0 mmol/l (95%-os CI: –71,6; –52,4) volt. Az eredmények összhangban voltak a 12 hónapos és < 24 hónapos kor közötti, illetve a 6 hónapos és < 12 hónapos, valamint a 4 hónapos és < 6 hónapos kor közötti kohorszban. Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt A 445-111. vizsgálatban a 2 évesnél idősebb, de 6 évesnél fiatalabb, az F508del mutáció homozigóta formáját vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját és egy minimálisfunkció-mutációt hordozó betegeknél a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás -57,9 mmol/l volt (95%-os CI: –61,3; –54,6). A 445-124. sz. vizsgálatban (6 éves és idősebb, minősített nem F508del, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációra reszponzív CFTR mutációval rendelkező betegek [lásd a 6. táblázatot]) a verejték kloridszintjének placebóhoz viszonyított átlagos abszolút változása a vizsgálat megkezdésétől a 24. hétig -28,3 mmol/l volt (95%-os CI: -32,1; -24,5 mmol/l; p-érték < 0,0001). Klinikai hatásosság és biztonságosság Ivakaftor monoterápia formájában 770-102. és 770-103. vizsgálat: G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegek Az ivakaftor hatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat során értékelték CF-ban szenvedő, klinikailag stabil betegek esetében, akik a CFTR-gén legalább egyik alléljén G551D-mutációval rendelkeztek, és a FEV1-értékük a várt értéknek legalább 40%-a volt. A betegeket mindkét vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták az előírt CF-terápia (például tobramicin, dornáz-alfa) mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo 12 óránként, 48 héten át történő alkalmazására, zsírtartalmú étel fogyasztása közben bevéve. Hipertóniás nátrium-klorid inhalálása nem volt megengedett. A 770-102. vizsgálatban 161, 12 éves és idősebb beteget értékeltek: 122 betegnél (75,8%) állt fenn F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén a placebocsoport betegei bizonyos gyógyszereket nagyobb gyakorisággal alkalmaztak, mint az ivakaftor-csoportban. Ezen gyógyszerek közé tartozott a domáz-alfa (73,1%, illetve 65,1%), a szalbutamol (53,8%, illetve 42,2%), a tobramicin (44,9%, illetve 33,7%) és a szalmeterol/flutikazon (41,0%, illetve 27,7%). A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 63,6% (tartomány: 31,6%–98,2%), az átlagos életkor pedig 26 év (tartomány: 12–53 év) volt. A 770-103. vizsgálatban 52 beteget értékeltek, akik a szűréskor 6 és 11 év között voltak. Az átlagos (SD) testtömeg 30,9 (8,63) kg volt, 42 betegnél (80,8%) volt F508del-mutáció a második allélen. A vizsgálat kezdetén az átlagos várt FEV1-érték 84,2% (tartomány: 44,0%–133,8%), az átlagos életkor pedig 9 év volt (tartomány: 6–12 év). A placebocsoportban 8 beteg (30,8%), az ivakaftor-csoportban pedig 4 beteg (15,4%) rendelkezett a vizsgálat kezdetén a várt érték 70%-a alatti FEV1-értékkel. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a várt FEV1 százalékos értékében a 24 hetes kezelés során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás volt. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értékhez képest 24 hét alatt bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében a kezelési különbség (95%-os CI) 10,6 százalékpont (8,6; 12,6) volt a 770-102. vizsgálatban és 12,5 százalékpont (6,6; 18,3) a 770-103. vizsgálatban. Az ivakaftor és a placebo között a várt FEV1 százalékos értékében 24 hét alatt a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos relatív változás tekintetében a kezelési különbség

(95%-os CI) 17,1% (13,9; 20,2) volt a 770-102. vizsgálatban és 15,8% (8,4; 23,2) a 770-103. vizsgálatban. A FEV1-ben (l) a 24 hét során a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás a 770-102. vizsgálatban 0,37 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,01 l a placebocsoportban, a 770-103. vizsgálatban pedig 0,30 l volt az ivakaftor-csoportban és 0,07 l a placebocsoportban. A FEV1-ben bekövetkezett javulás mindkét vizsgálatban gyors kezdetű volt (15. nap), és 48 héten át fennmaradt. A 770-102. vizsgálatban a 12–17 éves betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 11,9 százalékpont volt (5,9; 17,9). A 770-103. vizsgálatban a vizsgálat kezdetén 90%-ot meghaladó várt FEV1-értékkel rendelkező betegeknél az ivakaftor és a placebo közötti kezelési különbség (95%-os CI) a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulási értéktől a

hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében 6,9 százalékpont volt (–3,8; 17,6).

A klinikailag lényeges másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket a 7. táblázat mutatja be.

7. táblázat: Az ivakaftor hatása a 770-102. és 770-103. vizsgálat egyéb hatásossági végpontjaira

770-102. vizsgálat 770-103. vizsgálat

Kezelési Kezelési

a a

különbség különbség

Végpont (95%-os CI) p-érték (95%-os CI) p-érték

b

A CFQ-R légzőrendszeri domén pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett

c

átlagos abszolút változás (pontok)

A 24. hétig 8,1 < 0,0001 6,1 0,1092 (4,7; 11,4) (–1,4; 13,5) A 48. hétig 8,6 < 0,0001 5,1 0,1354 (5,3; 11,9) (–1,6; 11,8)

A pulmonalis exacerbatio relatív kockázata

A 24. hétig 0,40 d 0,0016 NA NA d A 48. hétig 0,46 0,0012 NA NA

A testtömegben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg)

A 24. héten 2,8 < 0,0001 1,9 0,0004 (1,8; 3,7) (0,9, 2,9) A 48. héten 2,7 0,0001 2,8 0,0002 (1,3; 4,1) (1,3; 4,2) 2

A BMI-ben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos abszolút változás (kg/m )

A 24. héten 0,94 < 0,0001 0,81 0,0008 (0,62; 1,26) (0,34; 1,28) A 48. héten 0,93 < 0,0001 1,09 0,0003 (0,48; 1,38) (0,51; 1,67)

A z-pontszámokban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás (pontok)

Az életkornak megfelelő 0,33 0,0260 0,39 < 0,0001 testtömeg z-pontszámai a (0,04; 0,62) (0,24; 0,53) e

héten

Az életkornak megfelelő 0,33 0,0490 0,45 < 0,0001 BMI z-pontszáma a (0,002; 0,65) (0,26; 0,65) e

héten

CI: konfidenciaintervallum; NA: az események alacsony előfordulási gyakorisága miatt nem elemezték a Kezelési különbség = az ivakaftor hatása – a placebo hatása b CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív) – CF-hoz kidolgozott betegségspecifikus, az egészséggel összefüggő életminőséget mérő kérdőív. c A 770-102. vizsgálat adatai a felnőtteknek/serdülőknek szóló CFQ-R és a 12-13 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívek adatainak összesítéséből származnak; a 770-103. vizsgálat adatai a 6-11 éves gyermekeknek szóló CFQ-R kérdőívekből származnak. d Relatív hazárd az első pulmonalis exacerbatióig eltelt idő tekintetében e 20 év alatti betegeknél [a Centers for Disease Control (CDC) növekedési diagramjai]

770-111. vizsgálat: non-G551D kapuzási mutációkat hordozó, CF-ban szenvedő betegeknél végzett vizsgálat A 770-111. vizsgálat a CFTR-génen G970R vagy non-G551D kapuzási mutációt (G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P vagy G1349D) hordozó 6 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek esetében az ivakaftor hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából végzett III. fázisú, kétrészes, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálat (1. rész) volt, amelyet egy 16 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett szakasz (2. rész) követett. Az 1. részben a betegeket 1:1 arányban randomizálták az előírt CF terápia mellett 150 mg ivakaftor vagy placebo alkalmazására, amelyet 12 óránként, zsírtartalmú étellel kellett bevenni 8 héten át, majd egy 4-8 hetes kiürülési időszak után a második 8 hétre keresztezett elrendezésben történt a másik kezelés. Inhalációs hipertóniás só alkalmazása nem volt megengedett. A 2. részben az összes beteg ivakaftort kapott további 16 héten át, az 1 részben meghatározottak szerint. A folyamatos ivakaftor kezelés időtartama 24 hét volt a vizsgálat 1. részében a placebo/ivakaftor kezelési szekvenciájú csoportba randomizált betegek esetében, illetve 16 hét azon betegek esetében, akiket a vizsgálat

részében az ivakaftor/placebo kezelési szekvenciát követő csoportba randomizáltak.

8. táblázat: Az ivakaftornak az összesített populációban a hatásossági változókra, valamint a

konkrét CFTR-mutációkra gyakorolt hatása

A várt FEV1 százalékos BMI A CFQ-R légzőrendszeri

értékében bekövetkezett (kg/m ) domén pontszáma

abszolút változás (pontszám)

a 8. hétig a 8. héten a 8. hétig

A betegek mutációtípusok szerint csoportosítva (n)

Az eredmények az ivakaftorral kezelt betegek kiindulási értékeihez képest a 8. hétre bekövetkezett * átlagos változást (minimum, maximum) mutatják :

Mutáció (n) A verejték kloridszintjében A várt FEV1 százalékos értékében

bekövetkezett abszolút változás bekövetkezett abszolút változás

(mmol/l) (százalékpont)

a 8. héten a 8. héten

G1244E (5)	–55 (–75 –34)	8 (–1, 18)
G1349D (2)	–80 (–82, –79)	20 (3, 36)
G178R (5)	–53 (–65, –35)	8 (–1, 18)

1,7 százalékpont (95%-os CI: –0,6; 4,1) volt. Ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,15). 770-105. vizsgálat: nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat A 770-105. vizsgálatban azokat a betegeket, akik a 770-102. és 770-103. vizsgálatokban a placebóval végzett kezelést fejezték be, átállították ivakaftorra, míg az ivakaftor-kezelésben részesülő betegek továbbra is az ivakaftort kapták legalább 96 héten át, vagyis az ivakaftorral végzett kezelés időtartama legalább 96 hét volt a placebo/ivakaftor-csoportban, és legalább 144 hét az ivakaftor/ivakaftor-csoportban. A 770-102. vizsgálatból 144 beteg került át a 770-105. vizsgálatba, 67 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 77 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 770-103. vizsgálatból 48 beteg került át a 770-105. vizsgálatba, 22 beteg a placebo/ivakaftor-csoportba, 26 beteg pedig az ivakaftor/ivakaftor-csoportba. A 9. táblázat mutatja be a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás eredményeit mindkét betegcsoportban. A placebo/ivakaftor-csoport betegei esetében a várt FEV1 kiindulási százalékos értéke megegyezik a 770-105. vizsgálatéval, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport betegei esetében a kiindulási érték megegyezik a 770-102. és 770-103. vizsgálatéval.

9. táblázat: Az ivakaftor hatása a várt FEV1 százalékos értékére a 770-105. vizsgálatban

Eredeti vizsgálat Az ivakaftor-kezelés A várt FEV1 százalékos értékében a

és kezelési csoport időtartama (hetek) vizsgálat megkezdéséhez képest

bekövetkezett abszolút változás

(százalékpont)

n Átlag (SD)

770-102. vizsgálat

* Ivakaftor 48 77 9,4 (8,3) 144 72 9,4 (10,8)

Placebo 0 67 –1,2 (7,8) 96 55 9,5 (11,2)

770-103. vizsgálat

* Ivakaftor 48 26 10,2 (15,7) 144 25 10,3 (12,4)

Placebo 0 22 –0,6 (10,1) 96 21 10,5 (11,5)

* A kezelés vak, kontrollos, 48 hetes, III. fázisú vizsgálat során történt. † A korábbi vizsgálat kiindulási értékéhez képest 48 heti placebokezelést követően bekövetkezett változás. A 770-105. vizsgálat kiindulási értékéhez képest a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változást összehasonlítva megállapítható, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoport azon betegeinél (n = 72), akik a 770-102. vizsgálatból kerültek át, a várt FEV1 százalékos értékében bekövetkezett átlagos (SD) abszolút változás 0,0% (9,05) volt, míg az ivakaftor/ivakaftor-csoport (n = 25) azon betegeinél, akik a 770-103. vizsgálatból kerültek át, ez az érték 0,6% (9,1) volt. Ez azt mutatja, hogy az ivakaftor/ivakaftor-csoportban a 144. hétig fennmaradt a várt FEV1 százalékos értékében az első vizsgálat 48. hetében (a 0. naptól a 48. hétig) észlelt javulás. A 770-105. vizsgálatban (a 48. héttől a 144. hétig) további javulás nem volt. Azoknál a betegeknél, akik a 770-102. vizsgálat placebo/ivakaftor-csoportjában voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága magasabb volt az első vizsgálatban, amikor a betegek placebót kaptak (1,34 esemény/év), mint az azt követő 770-105. vizsgálat során, amikor a betegek ivakaftorra kerültek át (0,48 esemény/év az 1. naptól a 48. hétig és 0,67 esemény/év a 48. héttől a

hétig). Azoknál a betegeknél, akik a 770-102. vizsgálat során az ivakaftor/ivakaftor-csoportban

voltak, a pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,57 esemény/év volt az 1. naptól a

hétig, amikor a betegek ivakaftort kaptak. Amikor átkerültek a 770-105. vizsgálatba, akkor a

pulmonalis exacerbatiók éves szintre vetített gyakorisága 0,91 esemény/év volt az 1. naptól a 48. hétig, és 0,77 esemény/év a 48. héttől a 96. hétig. Azoknál a betegeknél, akik a 770-103. vizsgálatból kerültek át, az események száma összességében alacsony volt. 770-110. vizsgálat: A CFTR-génen R117H-mutációt hordozó, CF-os betegek bevonásával A 770-110. vizsgálat során 69 olyan beteget értékeltek, akik 6 évesek vagy ennél idősebbek voltak; közülük 53 (76,8%) beteg hordozott F508del-mutációt a második allélen. Az igazolt R117H poli-T variáns 38 betegnél az 5T, 16 betegnél pedig a 7T volt. A kiinduláskor az átlagos várt FEV1 73% (tartomány 32,5–105,5%), az átlagos életkor pedig 31 év (tartomány 6-68 év) volt. A várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás (elsődleges hatásossági végpont) 2,57 százalékpont volt az ivakaftor-csoportban, és 0,46 százalékpont a placebocsoportban. Az ivakaftor- és a placebokezelés közötti becsült különbség 2,1 százalékpont volt (95%-os CI: –1,1; 5,4). A 18 éves és idősebb betegeknél végeztek egy előre tervezett alcsoport-elemzést (26 beteg kapott placebót, és 24 beteg ivakaftort). Az ivakaftorral végzett kezelés az ivakaftor-csoportban 4,5 százalékpontos átlagos abszolút változást eredményezett a 24. hétre a várt FEV1 százalékos értékében, míg a placebocsoportban ez az érték –0,46 százalékpont volt. Az ivakaftor és a placebo közötti becsült kezelési különbség 5 százalékpont volt (95%-os CI: 1,1; 8,8). Az igazolt R117H-5T genetikai variánst hordozó betegek alcsoportjának elemzése során a várt FEV1 százalékos értékében a kiindulástól a 24. hétig bekövetkezett átlagos abszolút változás tekintetében az ivakaftor és a placebo közötti különbség 5,3% (95%-os CI: 1,3; 9,3) volt. Igazolt R117H-7T genetikai variánst hordozó betegeknél az ivakaftor- és a placebokezelés közötti különbség 0,2% volt (95%-os CI: –8,1; 8,5). A másodlagos hatásossági mutatók esetében nem volt megfigyelhető különbség az ivakaftor- és a placebokezelés között a BMI kiindulási értékében a 24. hétig vagy az első pulmonalis exacerbatio jelentkezéséig bekövetkezett abszolút változás tekintetében. Különbség volt megfigyelhető a kezelések között a CFQ-R légzőrendszeri doménjének pontszámában a 24. hétig bekövetkezett abszolút változás tekintetében (az ivakaftor- és a placebokezelés közötti különbség 8,4 [95%-os CI: 2,2; 14,6] pont volt), valamint a verejték kloridszintjének kiindulási értékében bekövetkezett átlagos változás tekintetében (lásd: Farmakodinámiás hatások). 770-108. vizsgálat: 2 és < 6 év közötti, G551D vagy egyéb kapuzási mutációval rendelkező CF-os gyermek betegek bevonásával végzett vizsgálat Egy 24 hetes, nem kontrollos, ivakaftorral végzett vizsgálat során értékelték az ivakaftor farmakokinetikai profilját, biztonságosságát és hatásosságát 34, 2 és < 6 év közötti, a CFTR-génen G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, vagy S549R mutációval rendelkező CF-os beteg esetében (a 14 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek 50 mg ivakaftort, míg a 14 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű betegek 75 mg ivakaftort kaptak). Az ivakaftort a betegek számára felírt CF terápiák mellett alkalmazták 12 óránként szájon át, zsírtartalmú étellel együtt beadva. A 770-108. vizsgálatba bevont betegek 2 és < 6 év közöttiek voltak (átlagos életkor: 3 év). A 34 bevont beteg közül 26-nak (76,5%) volt a CFTR genotípusa G551D/F508del, és csak 2 beteg hordozott non-G551D mutációt (S549N). A verejték átlagos (SD) kiinduláskori kloridszintje (n = 25) 97,88 mmol/l (14,00) volt. A széklet elasztáz-1 kiindulási értékében bekövetkezett átlagos (SD) változás (n = 27) 28 mikrogramm/g (95) volt. A biztonságosságot, mint elsődleges végpontot a 24. hétig értékelték (lásd 4.8 pont). Az értékelt másodlagos és feltáró jellegű hatásossági végpontok a következők voltak: a verejték kloridszintjének

kiindulási értékében 24 hetes kezelés során bekövetkezett abszolút változás; a testtömeg, a testtömegindex (body mass index, BMI), valamint a termet (testtömeg, BMI és a termet Z-pontszáma alapján) kiindulási értékében 24 hetes kezelés után bekövetkezett abszolút változás; valamint a pancreas működését jelző paraméterek, például a széklet elasztáz-1 szintje. A várt FEV1 százalékos értékére (feltáró jellegű végpont) vonatkozó adatok az 50 mg-os ivakaftor-csoportban 3 betegnél, míg a 75 mg-os adagolási csoportban 17 betegnél álltak rendelkezésre. A BMI kiindulási értékében a 24. hétre bekövetkezett átlagos (SD) összesített (mindkét ivakaftor 2 adagolási csoport összevonva) abszolút változás 0,32 kg/m (0,54), az életkorra vonatkozó BMI átlagos (SD) összesített z-pontszámának változása pedig 0,37 (0,42) volt. Az életkorra vonatkozó termet átlagos (SD) összesített z-pontszámának változása –0,01 (0,33) volt. A széklet elasztáz-1 kiindulási értékében (n = 27) bekövetkezett átlagos (SD) összesített változás 99,8 mikrogramm/g (138,4) volt. 6 beteg, akiknél a kezdeti szint 200 mikrogramm/g alatt volt, 200 mikrogramm/g-os vagy afeletti szintet ért el a 24. hétre. A várt FEV1 százalékos értékében a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett átlagos (SD) összesített változás (feltáró jellegű végpont) 1,8 (17,81) volt. 770-124. vizsgálat: CF-ban szenvedő, 24 hónaposnál fiatalabb gyermekek bevonásával végzett vizsgálat Az ivakaftor farmakokinetikáját és biztonságosságát 1 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb, CF-ban szenvedő betegeknél egy 24 hetes (csak B-rész), nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban értékelték, amelyben 19, 12 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb (a kiinduláskor 15,2 hónapos átlagéletkor), 11, 6 hónaposnál idősebb, de 12 hónaposnál fiatalabb, 6, 4 hónaposnál idősebb, de 6 hónaposnál fiatalabb, valamint 7, 1 hónaposnál idősebb, de 4 hónaposnál fiatalabb (A/B-rész) beteget vontak be és kezeltek ivakaftorral az életkoruknak és testtömegüknek megfelelően. Az egyes kohorszok átlagos életkora a kiinduláskor 15,2 hónap, 9,0 hónap, 4,5 hónap, illetve 1,9 hónap volt. A B-részben és az A/B-részben az elsődleges végpont a biztonságosság volt a 24. hét végéig. A másodlagos végpontok a farmakokinetika és a verejték kloridszintjének abszolút változása a kiinduláshoz képest a 24. hét végére (lásd Farmakodinámiás hatások) voltak. A harmadlagos végpontok közé tartoztak a hatásosság mutatói, például a széklet elasztáz-1 és a növekedési paraméterek. Az 1 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb betegek esetében, akiknél a vizsgálat kezdetén és a 24. héten meghatározott érték is rendelkezésre állt, az életkornak megfelelő testtömeg, az életkornak megfelelő testhossz és a testhossznak megfelelő testtömeg átlagos (SD) z-pontszámait a

táblázatban tüntettük fel.

10. táblázat: Az ivakaftor növekedési paraméterekre kifejtett hatása a vizsgálat kezdetén és a

24. héten meghatározott értékekkel is rendelkező, 1 hónaposnál idősebb, de

24 hónaposnál fiatalabb betegeknél

Kiindulás Abszolút változás a

Betegek 24. héten

Paraméter

száma Átlag Medián Átlag Medián

(SD) (min, max) (SD) (min, max)

Életkornak megfelelő 41 0,00 0.07 0,45 0,30 testtömeg z-pontszáma (0,94) [–1,93; 1,79] (0,64) [–0,54; 2,66] Életkornak megfelelő 40 0,03 0,03 0,44 0,52 testhossz z-pontszáma (1,11) [–1,99; 2,79] (0,92) [–1,81; 3,38] Testhossznak megfelelő 40 0,07 0,14 0,32 0,32 testtömeg z-pontszáma (1,02) [–1,72; 2,16] (0,99) [–2,04; 2,22] Az 1 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb betegeknél a kiinduláskor hasnyálmirigyelégtelenségben (meghatározása: széklet elasztáz-1 <200 µg/g) szenvedő 24 beteg közül 14 beteg

széklet elasztáz-1 értéke volt 200 µg/g felett a 24. héten. A B és A/B-rész teljes populációjában a széklet elasztáz-1 (μg/g) medián (min, max) értéke 55,5 (7,5; 500,0) volt a kiinduláskor. A széklet elasztáz-1 medián (min, max) abszolút változása a kiinduláshoz képest (n = 40) a 24. hétre (n = 33) 126,0 (-23,0; 423,5) volt. Ivakaftor a tezakaftor/ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával együtt adott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát 12 éves és idősebb betegeknél három III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos (a betegek az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen egy minimális funkciót biztosító mutációt hordoztak, n = 403) vizsgálatban, illetve aktív kontrollos (a betegek az F508del mutáció homozigóta formáját [n = 107] vagy az F508del mutáció heterozigóta formáját, valamint a második allélen kapuzási defektussal vagy reziduális CFTR-aktivitással rendelkező mutációt [n = 258] hordoztak) vizsgálatokban igazolták, melyek időtartama sorrendben 24 (445-102 sz. vizsgálat), 4 (445- 103 sz. vizsgálat) és 8 (445-104 sz. vizsgálat) hét volt. A betegek mindegyik vizsgálatból beléphettek nyílt elrendezésű, gyógyszerváltással végzett („rollover”) hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokba (445- 105. vagy 445-110. vizsgálatok). Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor tablettával kombinációban alkalmazott ivakaftor hatásosságát és biztonságosságát 6 éves és idősebb, nem F508del, ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-reszponzív CFTRmutációkat hordozó betegeknél egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (n = 307) és egy nem klinikai vizsgálatokban kezelt betegek klinikai kimenetelét értékelő megfigyeléses retrospektív vizsgálatban (CFD-016; n = 422) igazolták. A további adatokat illetően lásd az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor Alkalmazási előírását. Gyermekek és serdülők Ivakaftor ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor-kombinációval együtt alkalmazva Két 24 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban (445-106. és 445-111. vizsgálatok) értékelték a farmakokinetikát és a biztonságosságot olyan 6 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb betegeknél (n = 66) és 2 és betöltött 6. életév közötti életkorú betegeknél (n = 75), akik legalább egy F508del mutációt hordoztak. A további adatokat illetően lásd az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor alkalmazási előírását. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kalydeco vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

monoterápia formájában vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor mellett, kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftort zsírtartalmú étellel kell beadni. A medián tmax étkezés utáni állapotban körülbelül 4,0 óra (tartomány: 3,0; 6,0 óra). Egészséges felnőtt vizsgálati személyeknél zsírtartalmú étellel együtt adva az ivakaftor granulátum (2 × 75 mg-os tasak) hasonló biohasznosulású volt, mint a 150 mg-os tabletta. A granulátum tablettához viszonyított, legkisebb négyzetek elvén meghatározott mértani átlaga (90%-os CI) 0,951 (0,839; 1,08) volt az AUC0-∞ tekintetében, míg 0,918 (0,750; 1,12) a Cmax tekintetében. Az étel ivakaftor felszívódására gyakorolt hatása mindkét gyógyszerforma esetében – tabletta és granulátum – hasonló. Eloszlás Az ivakaftor körülbelül 99%-a plazmafehérjékhez kötött, főként alfa-1-savanyú glikoproteinhez és albuminhoz. Az ivakaftor nem kötődik a humán vörösvértestekhez. Egészséges önkénteseknél 150 mg ivakaftor 12 óránként, 7 napon át, étkezés utáni állapotban végzett oralis adagolása után az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (±SD) 353 l (122) volt. Biotranszformáció Az ivakaftor emberben nagy mértékben metabolizálódik. In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az ivakaftort elsősorban a CYP3A metabolizálja. Emberben az ivakaftor két fő metabolitja az M1 és M6. Az M1 az ivakaftor potenciáljának körülbelül egyhatodával rendelkezik, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6 az ivakaftor hatóerejének kevesebb mint ötvenedével rendelkezik, és farmakológiailag nem tekinthető aktívnak. A CYP3A4*22 heterozigóta genotípus hatása az ivakaftor-, tezakaftor- és elexakaftor-expozícióra megegyezik egy gyenge CYP3A4-inhibitor együttadásának hatásával, vagyis klinikailag nem releváns. Az ivakaftor, a tezakaftor vagy az elexakaftor dózisának módosítása nem szükséges. CYP3A4*22 homozigóta genotípusú betegeknél a hatás várhatóan erősebb, ugyanakkor ezeknél a betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok. Elimináció Egészséges önkénteseknél oralis alkalmazás után az ivakaftor nagyrészt (87,8%) a székleten keresztül ürült, metabolikus átalakulást követően. Az M1 és M6 fő metabolitok az eliminált összdózis körülbelül 65%-át tették ki, 22%-ot az M1 és 43%-ot az M6. Az ivakaftor változatlan formában, vizelettel történő ürülése elhanyagolható volt. A látszólagos terminális felezési idő egyszeri adag étkezés utáni állapotban történt bevétele után körülbelül 12 óra volt. Az ivakaftor látszólagos clearance-e (CL/F) hasonló volt az egészséges önkéntesek és a CF-ban szenvedő betegek esetében. A CL/F átlaga (±SD) egészséges önkénteseknél 17,3 (8,4) l/óra volt a 150 mg-os egyszeri dózis esetében. Linearitás/nonlinearitás Az ivakaftor farmakokinetikája általában lineáris összefüggést mutat az idővel, illetve a 25-250 mg-os tartományban a dózissal. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh B stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő felnőtt betegeknél az ivakaftor 150 mg-os egyszeri adagjának alkalmazása után hasonló volt az ivakaftor Cmax-értéke (átlag [±SD]: 0,735 [0,331] µg/ml), de körülbelül kétszeres emelkedés volt tapasztalható az ivakaftor AUC0-∞-értékében (átlag [±SD]: 16,80 [6,14] µg∙óra/ml) a hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges személyekhez képest. Az ivakaftor egyensúlyi expozíciójának

előrejelzése céljából végzett szimulációk azt mutatták, hogy a 12 óránként 150 mg-os dózis naponta egyszer 150 mg-ra történő csökkentésével a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő felnőtteknél hasonlóak lennének az egyensúlyi Cmin-értékek, mint a májkárosodásban nem szenvedő felnőtteknél 12 óránként 150 mg-os adaggal elért értékek. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh „B” stádium, 7–9-es pontszám) szenvedő egyéneknél az ivakaftor AUC-értéke körülbelül 50%-kal emelkedett az ivakaftor, tezakaftor és elexakaftor adagjainak 10 napon át történt ismételt alkalmazását követően. A súlyos fokú májkárosodás (Child–Pugh C stádium, 10–15-ös pontszám) hatását az ivakaftor vagy ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor kombinációs kezelés részeként alkalmazott ivakaftor farmakokinetikájára nem vizsgálták. Az expozíció fokozódásának nagyságrendje ezeknél a betegeknél nem ismert, de várhatóan nagyobb mértékű annál, mint amit a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek. A megfelelő alkalmazással és dózismódosítással kapcsolatos útmutatót lásd a 4.2 pontban szereplő

táblázatban.

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat az ivakaftorral. Egy humán farmakokinetikai vizsgálatban az ivakaftor és metabolitjai minimális mértékben ürültek a vizelettel (a teljes radioaktivitásnak mindössze 6,6%-át nyerték vissza a vizeletből). Az ivakaftor elhanyagolható mértékben ürült a vizelettel az anyavegyület változatlan formájában (500 mg-os egyszeri oralis dózis beadását követően kevesebb mint 0,01%). Enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózis módosítása. Az ivakaftor súlyos fokú vesekárosodásban (a kreatinin-clearance legfeljebb 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 4.4 pont). Rassz Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n = 379) és a nem fehér bőrű (n = 29) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása az ivakaftor farmakokinetikájára. Nem Az ivakaftor farmakokinetikai paraméterei férfiaknál és nőknél hasonlóak. Idősek A monoterápia formájában alkalmazott ivakaftorral végzett klinikai vizsgálatokba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, hasonlóak-e a farmakokinetikai paramétereik a fiatalabb felnőttekéhez, vagy sem. Gyermekek és serdülők A 11. táblázat mutatja be korcsoportonként a II. és III. fázisú vizsgálatok során megfigyelt ivakaftor-koncentrációk alapján, kompartmentelemzéssel meghatározott várt ivakaftor-expozíciót.

11. táblázat: Átlagos (SD) ivakaftor-expozíció korcsoportonként

Korcsoport Adag Cmin, ss (µg/ml) AUC0-12h, ss

(µg.h/ml)

† † 1 hónapos kortól < 2 hónapos korig 13,4 mg 24 óránként 0,300 (0,221) 5,84 (2,98) ⁎ (≥ 3 kg) † † 2 hónapos kortól < 4 hónapos korig 13,4 mg 12 óránként 0,406 (0,266) 6,45 (3,43) ⁎ (≥ 3 kg) 4 hónapos kortól < 6 hónapos korig 25 mg 12 óránként 0,371 (0,183) 6,48 (2,52) ⁎ (≥ 5 kg) 6 hónapos kortól < 12 hónapos korig 25 mg 12 óránként 0,336 5,41 ‡ (≥ 5–< 7 kg) 6 hónapos kortól < 12 hónapos korig 50 mg 12 óránként 0,508 (0,252) 9,14 (4,20) (7–< 14 kg) 12 hónapos kortól < 24 hónapos korig 50 mg 12 óránként 0,440 (0,212) 9,05 (3,05) (7–< 14 kg) 12 hónapos kortól < 24 hónapos korig 75 mg 12 óránként 0,451 (0,125) 9,60 (1,80) (≥ 14–< 25 kg) 2-< 5 éves korig(< 14 kg) 50 mg 12 óránként 0,577 (0,317) 10,50 (4,26)

2-< 5 éves korig(≥ 14-< 25 kg) 75 mg 12 óránként 0,629 (0,296) 11,30 (3,82)

§ 6-< 11 éves korig (≥ 14−< 25 kg) 75 mg 12 óránként 0,641 (0,329) 10,76 (4,47)

6-< 11 éves korig (≥ 25 kg)	150 mg 12 óránként	0,958 (0,546)	15,30 (7,34)
12-< 17 éves korig	150 mg 12 óránként	0,564 (0,242)	9,24 (3,42)
Felnőtt betegek (18 év felett)	150 mg 12 óránként	0,701 (0,317)	10,70 (4,10)

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Peri- és posztnatális fejlődés Az ivakaftor a túlélés és a laktációs mutatók csökkenését idézte elő, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozta. Az utódok életképessége és növekedése tekintetében a NOAEL az ivakaftor-monoterápia MRHD-jának alkalmazása mellett felnőtt emberben az ivakaftor és metabolitjai esetén létrejövő szisztémás expozíció kb. háromszorosának megfelelő expozíciós szintet eredményez. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél a 7. postnatalis naptól a

postnatalis napig alkalmaztak olyan dózisokat, amelyek az ivakaftor-monoterápia alkalmazása

gesztációs nap között ivakaftorral kezelt anyaállatoktól származó patkánymagzatoknál, a
postnatalis napig tej fogyasztása útján expozíciót elszenvedő patkánykölykök esetében, 7 hetes

patkányoknál, valamint ivakaftorral kezelt 3,5–5 hónapos kutyakölyköknél sem. E megfigyelés jelentősége emberek esetében nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz-acetát szukcinát Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Mannit Szukralóz Nátrium-lauril-szulfát (E487)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év. Összekeverés után a keverék egy órán át igazoltan megőrzi stabilitását.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Biaxiálisan elhelyezkedő polietilén-tereftalát/polietilén/fólia/polietilén (BOPET/PE/fólia/PE) tasak. Kalydeco 13,4 mg granulátum tasakban, Kalydeco 25 mg granulátum tasakban, Kalydeco 50 mg granulátum tasakban és Kalydeco 75 mg granulátum tasakban 56 db tasakot tartalmazó kiszerelés (4 db különálló levelet tartalmaz, melyek mindegyikében 14 db tasak található).

Kalydeco 13,4 mg granulátum tasakban és Kalydeco 59,5 mg granulátum tasakban 28 db tasakot tartalmazó kiszerelés (4 db különálló levelet tartalmaz, melyek mindegyikében 7 db tasak található). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/782/003 EU/1/12/782/004 EU/1/12/782/006 EU/1/12/782/008 EU/1/12/782/009 EU/1/12/782/010 EU/1/12/782/011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. július 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.