Kanjinti 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

KANJINTI 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz KANJINTI 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

KANJINTI 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üveg 150 mg trasztuzumabot, egy humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős sejtszuszpenzió kultúrával (kínai hörcsög ovárium) állítanak elő, majd affinitás, ill. ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is. KANJINTI 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Egy injekciós üveg 420 mg trasztuzumabot, egy humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős sejtszuszpenzió kultúrával (kínai hörcsög ovárium) állítanak elő, majd affinitás, ill. ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírus inaktiválási és eltávolítási eljárásokat is. Az elkészített KANJINTI oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy halványsárga liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőkarcinóma Metasztatikus emlőkarcinóma A KANJINTI HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában (Metastatic Breast Cancer, MBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott:

• monoterápia formájában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már

legalább 2 kemoterápiás kezelésben részesültek. A megelőző kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegek ezekkel a szerekkel nem kezelhetők. Hormonreceptor-pozitív betegek esetén a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegek nem kezelhetők ezekkel a szerekkel.

• kombinálva paklitaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus

betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel.

• kombinálva docetaxellel azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus

betegségük kezelésére.

• kombinálva egy aromatáz-inhibitorral azon hormonreceptor-pozitív, metasztatikus

emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik korábban trasztuzumab terápiában nem részesültek. Korai emlőkarcinóma A KANJINTI korai emlőkarcinómában (Early Breast Cancer, EBC) szenvedő, HER2-pozitív felnőtt betegek kezelésére javallott:

• a műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és radioterápiát (adott esetben) követően

(lásd 5.1 pont).

• doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó adjuváns kemoterápiát követően, paklitaxellel vagy

docetaxellel kombinálva.

• docetaxelt és karboplatint tartalmazó adjuváns kemoterápiával kombinálva.

• neoadjuváns kemoterápiával kombinálva, amelyet adjuváns KANJINTI-kezelés követ, lokálisan

előrehaladott betegség (beleértve a gyulladásos betegséget is) vagy 2 cm-nél nagyobb átmérőjű tumor esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont). A KANJINTI csak olyan metasztatikus vagy korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat vagy akik daganatában egy pontos és validált vizsgálati eljárással a HER2 gén amplifikációja mutatható ki (lásd 4.4 és 5.1 pont). Metasztatikus gyomorkarcinóma A KANJINTI kapecitabinnal/5-fluorouracillal és ciszplatinnal kombinálva javallt HER2-pozitív, metasztatikus gyomor- vagy gastroesophagealis junkció adenokarcinómájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik korábban még nem kaptak daganatellenes kezelést metasztatikus betegségükre. A KANJINTI csak olyan, metasztatikus gyomorkarcinómában (Metastatic Gastric Cancer, MGC) szenvedő betegeknek adható, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, amely IHC 2+ intenzitású, SISH vagy FISH eredménnyel megerősítve, vagy IHC 3+ intenzitású. Pontos és validált vizsgálati módszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A HER2 tesztelése kötelező a terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 és 5.1 pont). A KANJINTI-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont), és a készítményt csak egészségügyi szakember adhatja be. Az intravénás KANJINTI-t nem szabad szubkután adni, és kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazható. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a KANJINTI (trasztuzumab), nem pedig egyéb, trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab-emtanzin vagy trasztuzumab-deruxtekán).

Adagolás Metasztatikus emlőkarcinóma 3 hetente történő adagolás Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Hetente történő adagolás A KANJINTI ajánlott kezdő, telítő dózisa 4 mg/ttkg. Az ajánlott heti fenntartó adag 2 mg/ttkg KANJINTI, egy héttel a telítő adag után elkezdve. Alkalmazás paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A pivotál vizsgálatokban (H0648g, M77001) a paklitaxelt vagy docetaxelt az első dózis trasztuzumab beadása utáni napon (a dózist lásd a paklitaxel vagy docetaxel Alkalmazási előírásában) adták és közvetlenül a további trasztuzumab dózisok beadása után, ha az előző trasztuzumab dózist a beteg jól tolerálta. Alkalmazás egy aromatáz-inhibitorral kombinálva A pivotál vizsgálatban (BO16216) a trasztuzumabot és az anasztrozolt az 1. naptól adták. Nem volt megkötés a trasztuzumab és az anasztrozol egymáshoz viszonyított beadásának időzítésére vonatkozóan (az adagolásra vonatkozóan lásd az anasztrozol vagy más aromatáz-inhibitorok Alkalmazási előírását). Korai emlőkarcinóma 3 hetente és hetente történő adagolás A három hetenkénti adagolási sémában a KANJINTI ajánlott kezdő, telítő dózisa 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg KANJINTI, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. A hetente történő adagolási sémában (kezdő telítő adag 4 mg/ttkg, melyet hetente egyszer 2 mg/ttkg adag követ) doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó kemoterápiát követően, paklitaxellel kombinálva. A kemoterápiás kombinációs adagolást lásd az 5.1 pontban. Metasztatikus gyomorkarcinóma 3 hetente történő adagolás Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6 mg/ttkg, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Emlőkarcinóma és gyomorkarcinóma A kezelés időtartama A metasztatikus emlőkarcinómában vagy metasztatikus gyomorkarcinómában szenvedő betegeket a betegség progressziójáig kell KANJINTI-vel kezelni. A korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket egy évig vagy a betegség kiújulásáig kell KANJINTI-vel kezelni, attól függően, hogy melyik következik be előbb; a kezelés egy éven túli meghosszabbítása korai emlőkarcinómában nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a gyógyszer adagját nem csökkentették. A betegek folytathatják a trasztuzumab terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is, de gondosan figyelemmel kell kísérni, hogy ez idő alatt kialakulnak-e náluk a neutropenia szövődményei.

A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatáz-inhibitorok dóziscsökkentésével vagy beadásának késleltetésével kapcsolatos információkat lásd a készítmények Alkalmazási előírásában. Ha a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken, és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy ha tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a KANJINTI-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Kihagyott adagok Ha egy betegnél a KANJINTI adag beadása legfeljebb egy hetet késett, a KANJINTI szokásos fenntartó adagját (hetente történő adagolásnál 2 mg/ttkg; 3 hetente történő adagolásnál 6 mg/ttkg) kell beadni a lehető legrövidebb időn belül. Nem szabad a következő tervezett ciklusig várni. A további fenntartó adagokat 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a hetente, illetve a 3 hetente történő adagolási séma szerint. Ha egy betegnél egy hétnél hosszabb ideig késett a KANJINTI adag beadása, újra a telítő adagot kell beadni kb. 90 perc alatt (hetente történő adagolásnál 4 mg/ttkg; 3 hetente történő adagolásnál 8 mg/ttkg), amint lehetséges. A további fenntartó KANJINTI adagokat (hetente történő adagolásnál 2 mg/ttkg; 3 hetente történő adagolásnál 6 mg/ttkg) 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a hetente, illetve a 3 hetente történő adagolási séma szerint. Különleges populációk Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat idős embereken és vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben az életkor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab eloszlását. Gyermekek és serdülők A trasztuzumabnak gyermekek esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A KANJINTI kizárólag intravénásan alkalmazható. A telítő adagját 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Nem szabad intravénás lökés vagy bolus formájában adni. A KANJINTI intravénás infúziót olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki felkészült az anafilaxia ellátására, és elsősegély készletnek rendelkezésre kell állnia. A betegeket az első infúzió elkezdése után legalább hat órán át, majd a további infúziók elkezdése után két órán át meg kell figyelni, hogy láz és hidegrázás, vagy más, az infúzió által kiváltott tünet kialakul-e náluk (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az infúzió megszakítása vagy az infúzió sebességének csökkentése segíthet ezen tünetek enyhítésében. A tünetek csökkenése után az infúzió tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30 perces infúzióban is be lehet adni. A KANJINTI intravénás alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, a trasztuzumabbal, egér fehérjékkel vagy a 6.1 pontban felsorolt

bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként

jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigén terápiát igényel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott készítmény kereskedelmi nevét és gyártási számát egyértelműen rögzíteni kell. A HER2 vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások megfelelő validációja biztosított (lásd 5.1 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az ismételt kezeléssel kapcsolatosan olyan betegeknél, akik korábban adjuváns trasztuzumab-kezelésben részesültek. Kardiális diszfunkció Általános szempontok A KANJINTI-vel kezelt betegeknél fokozott a pangásos szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Association] II-IV-es stádium) vagy a tünetmentes kardiális diszfunkció kialakulásának kockázata. Ezek az események olyan betegeknél fordultak elő, akik trasztuzumab-kezelést kaptak önmagában vagy paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. Ezek az események közepesen súlyosak vagy súlyosak lehetnek, és halálhoz is vezethetnek (lásd 4.8 pont). Ezen túlmenően elővigyázatosnak kell lenni a fokozott kardiális kockázatú, pl. magas vérnyomásban, dokumentált koszorúér-betegségben, szívelégtelenségben szenvedő, 55%-nál alacsonyabb balkamrai ejekciós frakció (LVEF) értékkel rendelkező vagy idősebb betegek kezelésekor. Minden betegnél, akiknél KANJINTI-kezelést terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, a kezelés megkezdése előtt el kell végezni a szívműködés vizsgálatát, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az elektrokardiogram (EKG), az echokardiogram és/vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vagy mágneses rezonancia vizsgálatot. A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. A szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, majd a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a KANJINTI utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Gondos kockázat-előny elemzést kell végezni mielőtt a KANJINTI-kezelés megkezdése mellett döntenek. Az összes rendelkezésre álló adat populációs farmakokinetikai analízise alapján a trasztuzumab még 7 hónappal a KANJINTI-kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik a KANJINTI-kezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, ugyancsak fokozott lehet a szívműködési zavar veszélye. Ezért, amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak kerülnie kell az antraciklin alapú terápiát a KANJINTI-kezelés abbahagyása után legalább 7 hónapig. Ha antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti alapvető vizsgálatok alapján kardiovaszkuláris komplikációk lehetségesek, megfontolandó az előírások szerinti kardiológiai vizsgálat elvégzése. A kezelés során a szívműködés további ellenőrzése minden betegnél szükséges (pl. 12 hetente). A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6 – 8 hetente). Ha a balkamra-funkció tovább csökken, ugyanakkor a beteg továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha a KANJINTI-kezeléstől nem következik be klinikai javulás. A trasztuzumab-kezelés folytatásának vagy visszaállításának biztonságosságát nem vizsgálták prospektív módon szívműködési zavart mutató betegeknél. Ha az LVEF százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy

tovább csökkent, vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a KANJINTI-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a KANJINTI-kezelés során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, akkor a pangásos szívelégtelenségben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. A legtöbb beteg, akinél a pivotális vizsgálatokban pangásos szívelégtelenség vagy tünetmentes kardiális diszfunkció alakult ki, a szokványos, pangásos szívelégtelenségben alkalmazott gyógyszeres kezelés hatására ‒ mely egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlóból vagy angiotenzin-receptor blokkolóból (ARB) és egy béta-blokkolóból állt ‒ javulást mutatott. A legtöbb olyan beteg, akinek kardiális tünetei voltak és a trasztuzumab-kezeléstől igazoltan klinikai előnye származott, a kezelést további klinikai kardiális események kialakulása nélkül folytatta. Metasztatikus emlőkarcinóma A KANJINTI és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban a metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során. A KANJINTI-kezeléssel összefüggő szívműködési zavar kockázata azoknál a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél is fennáll, akik a KANJINTI-kezelést megelőzően kaptak antraciklint, bár a rizikó kisebb, mint a KANJINTI és az antraciklinek egyidejű alkalmazása esetén. Korai emlőkarcinóma Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, illetve a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a KANJINTI utolsó adagjától számított 24 hónapon keresztül. Azoknál a betegeknél, akik antraciklin-tartalmú kemoterápiát kapnak, további ellenőrzés javasolt, amit évente kell elvégezni az utolsó adagtól számított 5 éven át, illetve még tovább, amennyiben az LVEF folyamatos csökkenése figyelhető meg. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében myocardialis infarctus, gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris szerepel, ill. akiknek a vizsgálatba történő beválasztásakor vagy azt megelőzően szívelégtelenségük (NYHA II–IV stádium), 55%-nál alacsonyabb LVEF-értékük, más típusú cardiomyopathiájuk, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavaruk, klinikailag jelentős szívbillentyű-betegségük, nem megfelelően beállított hypertoniájuk (szokásos gyógyszeres kezeléssel megfelelően beállított hypertonia esetén beválasztható) és haemodinamikai eltérést okozó pericardialis folyadékgyülemük volt, ki voltak zárva a trasztuzumab korai emlőkarcinómában végzett adjuváns és neoadjuváns pivotalis vizsgálataiból, ezért a kezelés ilyen betegeknél nem ajánlható. Adjuváns kezelés A KANJINTI és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az adjuváns kezelés során. Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a tünetekkel járó és a tünetmentes kardiális események nagyobb gyakoriságát figyelték meg, amikor a trasztuzumabot antraciklin tartalmú kemoterápia után adták, szemben az antraciklint nem tartalmazó, docetaxel és karboplatin sémákkal történő alkalmazással, és ezek kifejezettebbek voltak abban az esetben, ha a trasztuzumabot taxánokkal egyidejűleg alkalmazták, mint, ha a trasztuzumabot a taxánokat követően adagolták. Az alkalmazott sémától függetlenül a legtöbb, tünetekkel járó kardiális esemény az első 18 hónapon belül alakult ki. A 3 elvégzett pivotális vizsgálat egyikében, melyben 5,5 éves medián időtartamú követési adatai álltak rendelkezésre (BCIRG 006), a tünetekkel járó kardiális vagy LVEF események kumulatív arányának folyamatos, legfeljebb 2,37%-os növekedését figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg trasztuzumabbal és taxánnal kezeltek antraciklin terápiát követően, szemben a két komparátor karon tapasztalt közel 1%-kal (antraciklin plusz ciklofoszfamid, majd taxán, ill. taxán, karboplatin és trasztuzumab).

A kardiális események szempontjából azonosított rizikófaktorok a négy nagy adjuváns vizsgálatban a következők voltak: előrehaladott életkor (> 50 év), alacsony LVEF (< 55%) a vizsgálat megkezdésekor, a paklitaxel-kezelés megkezdése előtt vagy azt követően, az LVEF 10-15 százalékpontos csökkenése, valamint antihipertenzívumok korábbi vagy egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezése után kapták, a kardiális diszfunkció kockázata összefüggést mutatott a trasztuzumab-kezelés előtt kapott 2 antraciklin magasabb kumulatív dózisával, valamint a 25 kg/m -t meghaladó testtömegindexszel (BMI). Neoadjuváns-adjuváns kezelés Korai emlőkarcinómában szenvedő és neoadjuváns-adjuváns kezelésre alkalmas betegeknél KANJINTI-t csak akkor szabad antraciklinekkel együtt alkalmazni, ha a beteg korábban nem kapott kemoterápiát, és ekkor is csak alacsony dózisú antraciklin-protokollok alkalmazhatók, azaz 2 2 doxorubicin 180 mg/m vagy epirubicin 360 mg/m maximális kumulatív dózissal. Amennyiben a betegek neoadjuváns kezelésként alacsony dózisú antraciklineket és KANJINTI-t kapott egyidejűleg és a teljes kezelést megkapta, a műtét után további citotoxikus kemoterápia nem adható. Ettől eltérő esetben a további citotoxikus kemoterápia szükségességéről az individuális tényezők alapján kell dönteni. A trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásáról jelenleg két vizsgálatra korlátozódnak a tapasztalatok (MO16432 és BO22227). Az MO16432 pivotális vizsgálatban a trasztuzumabot neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, 2 mely három ciklus doxorubicint (kumulatív adag 180 mg/m ) tartalmazott. A tünetekkel járó szívműködési zavar incidenciája 1,7% volt a trasztuzumab-karon. A BO22227 pivotális vizsgálatban, melyben a trasztuzumabot 4 ciklus epirubicin-tartalmú (kumulatív 2 adag 300 mg/m ) neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, 70 hónapot meghaladó medián követési időnél a szívelégtelenség/pangásos szívelégtelenség incidenciája 0,3% volt az intravénás trasztuzumab karon. 65 évnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat. Infúziós reakciók és hiperszenzitivitás A trasztuzumab infúzió következtében fellépő súlyos infúziós reakciókat jelentettek, amelyek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotonia, sípoló légzés, hypertonia, bronchospasmus, supraventricularis tachyarrhythmia, csökkent oxigénszaturáció, anafilaxia, respiratorikus distressz, urticaria és angiooedema (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók kialakulásának kockázata premedikáció alkalmazásával csökkenthető. Ezen események többsége az első infúzió elkezdésekor, vagy az azt követő 2,5 órán belül jelentkezik. Ha infúziós reakció jelentkezik, az infúziót abba kell hagyni, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, és a beteget minden észlelt tünet megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Ezek a tünetek analgetikummal/antipiretikummal, pl. meperidinnel vagy paracetamollal, illetve antihisztaminnal, pl. difenhidraminnal kezelhetők. A betegek többségénél a tünetek megszűntek és tovább kapták a trasztuzumab infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték szupportív terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezen reakciók klinikai lefolyása halálos kimenetellel végződhet. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a fatális infúziós reakció veszélye. Ezeket a betegeket ezért nem szabad KANJINTI-vel kezelni (lásd 4.3 pont). Kezdeti javulás után klinikai rosszabbodást és gyors klinikai romlással járó, késői reakciókat szintén jelentettek. A halál az infúzió után órákon vagy legfeljebb egy héten belül bekövetkezett. Nagyon

ritkán a betegek az infúziós tünetek és a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a trasztuzumab infúzió megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak orvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Pulmonalis történések Súlyos pulmonalis történéseket jelentettek a trasztuzumab alkalmazásával kapcsolatban a forgalomba hozatal után (lásd 4.8 pont). Ezek az események esetenként halálos kimenetelűek voltak. Ezen kívül intersticiális tüdőbetegség eseteiről, köztük tüdő infiltrátumok, akut respiratorikus distresszszindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema, és légzési elégtelenség fellépéséről is beszámoltak. A kockázati tényezők között olyan korábban vagy egyidejűleg alkalmazott, más daganatellenes kezelések szerepelnek, amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak az intersticiális tüdőbetegséggel, így pl. taxánok, gemcitabin, vinorelbin és radioterápia. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként is felléphetnek, de késve is jelentkezhetnek. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, a pulmonalis történések fokozott veszélye állhat fenn. Ezeket a betegeket ezért nem szabad KANJINTI-vel kezelni (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejű taxán-kezelésben is részesülnek. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciókat nem figyeltek meg. A trasztuzumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő nőkön végzett BO15935 és M77004 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok szerint a paklitaxel és doxorubicin (illetve ezek fő metabolitjai, a 6-α-hidroxi-paklitaxel /POH/ és a doxorubicinol /DOL/) expozícióját nem befolyásolta a trasztuzumab jelenléte (8 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően 6 mg/ttkg 3 hetente egyszeri vagy 2 mg/ttkg hetente egyszeri intravénás adagolást tekintve). A trasztuzumab hatására azonban megnövekedhet az egyik doxorubicin-metabolit, a 7-dezoxi-13-dihidro-doxorubicin (D7D) teljes expozíciója. A D7D bioaktivitása valamint a D7D-szint emelkedésének klinikai jelentősége nem volt tisztázott. HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő japán nőkön trasztuzumabbal (4 mg/ttkg 2 intravénás telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg intravénásan) és docetaxellel (60 mg/m intravénásan) végzett, JP16003 számú, egykarú vizsgálatból származó adatok szerint a trasztuzumab egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a docetaxel egyszeri dózisára jellemző farmakokinetikát. A JP19959 vizsgálat a BO18255 (ToGA) vizsgálat egyik alvizsgálata volt, amelyben a trasztuzumabbal kombinációban, illetve anélkül adott kapecitabin és ciszplatin farmakokinetikáját vizsgálták előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő japán férfi- és nőbetegeknél. Ezen alvizsgálat eredményei szerint a kapecitabin bioaktív metabolitjainak (pl. 5-FU) expozícióját nem befolyásolta a ciszplatin vagy a ciszplatin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása. Magának a kapecitabinnak azonban megemelkedett a koncentrációja és megnövekedett a felezési ideje, ha trasztuzumabbal kombinációban alkalmazták. Az adatok arra is utalnak, hogy a ciszplatin farmakokinetikáját nem befolyásolja a kapecitabin, vagy a kapecitabin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása.

HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a trasztuzumab nem befolyásolta a karboplatin farmakokinetikáját. Daganatellenes szerek hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára Trasztuzumab monoterápia (4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg intravénásan) szimulációs szérumkoncentrációit HER2 pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, japán nőknél ténylegesen mért vérszintekkel (JP16003 vizsgálat) összehasonlítva nem találtak bizonyítékot arra, hogy a docetaxel egyidejű alkalmazása hatással lenne a trasztuzumab farmakokinetikájára. Trasztuzumabbal és paklitaxellel egyidejűleg kezelt betegeken végzett két fázis II. (BO15935 és M77004) és egy fázis III. (H0648g) vizsgálatból származó farmakokinetikai eredményeket összehasonlították két olyan fázis II. vizsgálat (W016229 és MO16982) farmakokinetikai eredményeivel, amelyekben a nőbetegek HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére trasztuzumab monoterápiában részesültek. Az egyéni, illetve az átlagos legalacsonyabb trasztuzumab-koncentrációk vizsgálatonként és vizsgálatokon belül is változóak voltak, azonban a paklitaxel egyidejű alkalmazásának nem volt egyértelmű hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára. A trasztuzumabbal, paklitaxellel és doxorubicinnel egyidejűleg kezelt, HER2-pozitív emlőkarcinómában szenvedő nőkkel végzett M77004 vizsgálatból származó, trasztuzumab farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azokból a vizsgálatokból származó trasztuzumab farmakokinetikai adataival, amelyekben a trasztuzumabot monoterápiaként (H0649g) vagy antraciklinnel és ciklofoszfamiddal vagy paklitaxellel (H0648g vizsgálat) kombinálva adták, azt mutatta, hogy a doxorubicin és a paklitaxel nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. A H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok arra utaltak, hogy a karboplatin nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. Az egyidejűleg alkalmazott anasztrozol nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a KANJINTI-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 5.2 pont). Terhesség Jávai makákó (Cynomolgus) majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti 2 mg/ttkg intravénás trasztuzumab humán fenntartó adag 25-szörösét beadva nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. A trasztuzumab bejutott a placentába a korai (20 - 50. gesztációs nap) és a késői (120 - 150. gesztációs nap) magzatfejlődési periódusban. Nem ismert, hogy a trasztuzumab befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Minthogy az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a KANJINTI-t nem szabad terhességben adni, csak ha az anyánál várható előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. A forgalomba hozatalt követő időszakban oligohydramnionnal társuló, magzati renális fejlődési rendellenességek és/vagy funkciókárosodás eseteit jelentették trasztuzumab-kezelésben részesülő terhes nőknél, melyek közül néhány a magzat halálos pulmonális hypoplasiájával társult. Azokat a nőket, akik teherbe estek, tájékoztatni kell a magzat károsodásának lehetőségéről. Ha terhes nőt KANJINTI-vel kezelnek, illetve ha egy beteg terhes lesz a KANJINTI-kezelés alatt vagy az utolsó KANJINTI-adag beadását követő 7 hónapon belül, a beteg multidiszciplináris orvoscsoport által történő, szoros monitorozása ajánlatos.

Szoptatás Egy jávai makákó majmokkal végzett vizsgálatban azt állapították meg, hogy – a trasztuzumab heti 2 mg/ttkg-os intravénás fenntartó dózisának 25-szörösét a terhesség 120. és 150. napja között alkalmazva – a trasztuzumab átjutott az anyatejbe szülés után. A méhen belüli trasztuzumab-expozíció és a csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem tudjuk, hogy a trasztuzumab átjut-e a humán anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik a humán anyatejbe, és az esetleges veszélyek a szoptatott gyermekre nézve nem ismertek, a nőknek nem szabad szoptatniuk KANJINTI-kezelés ideje alatt és az utolsó adagot követő 7 hónap során. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A trasztuzumab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre (lásd 4.8 pont). A trasztuzumabbal történő kezelés során szédülés és aluszékonyság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik infúzió okozta tüneteket észlelnek (lásd 4.4 pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A trasztuzumab alkalmazása során eddig jelentett legsúlyosabb és/vagy gyakori mellékhatások között szerepelt a szívműködési zavar, az infúziós reakciók, a haematotoxicitás (különösen neutropenia), a fertőzések és a pulmonális mellékhatások. A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a részben a következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat az inravénás trasztuzumab önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során, a pivotális klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. Minden felsorolt mellékhatás a pivotális klinikai vizsgálatokban megfigyelt legmagasabb százalékérték szerint kerül feltüntetésre. Továbbá az 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat is.

1. táblázat. A monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazott intravénás

trasztuzumab kapcsán a pivotális klinikai vizsgálatokban (n = 8386) és a forgalomba hozatalt

követően jelentett nemkívánatos események

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és	Fertőzés	Nagyon gyakori
parazitafertőzések	Nasopharyngitis	Nagyon gyakori

Neutropeniás sepsis	Gyakori
Cystitis	Gyakori
Influenza	Gyakori
Sinusitis	Gyakori
Bőrfertőzés	Gyakori
Rhinitis	Gyakori
Felsőlégúti fertőzés	Gyakori
Húgyúti fertőzés	Gyakori
Pharyngitis	Gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem Malignus neoplasia progressziója Nem ismert meghatározott daganatok (beleértve Neoplasia progressziója Nem ismert a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Lázas neutropenia Nagyon gyakori betegségek és tünetek Anaemia Nagyon gyakori Neutropenia Nagyon gyakori Csökkent fehérvérsejtszám/leukopenia Nagyon gyakori

Thrombocytopenia	Nagyon gyakori
Hypoprothrombinaemia	Nem ismert
Immun thrombocytopenia	Nem ismert

Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Gyakori tünetek + Anafilaxiás reakció Ritka

+ Anafilaxiás sokk Ritka Anyagcsere- és táplálkozási Testtömegcsökkenés/Testtömegvesztés Nagyon gyakori betegségek és tünetek Anorexia Nagyon gyakori Tumorlízis-szindróma Nem ismert Hyperkalaemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Depresszió Gyakori 1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Tremor Nagyon gyakori

Szédülés	Nagyon gyakori
Fejfájás	Nagyon gyakori
Paraesthesia	Nagyon gyakori
Dysgeusia	Nagyon gyakori
Perifériás neuropathia	Gyakori
Izom-hypertonia	Gyakori
Aluszékonyság	Gyakori

Szembetegségek és szemészeti Conjunctivitis Nagyon gyakori tünetek Fokozott könnyezés Nagyon gyakori

Szemszárazság	Gyakori
Papillooedema	Nem ismert
Retinabevérzés	Nem ismert

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

A fül és az egyensúlyérzékelő szerv Süketség Nem gyakori betegségei és tünetei 1 Szívbetegségek és a szívvel Csökkent vérnyomás Nagyon gyakori kapcsolatos tünetek 1 Emelkedett vérnyomás Nagyon gyakori 1 Szabálytalan szívverés Nagyon gyakori

1 Pitvari flutter Nagyon gyakori Csökkent ejekciós frakció* Nagyon gyakori

+ Szívelégtelenség (pangásos) Gyakori +1 Supraventricularis tachyarrhythmia Gyakori Cardiomyopathia Gyakori

1 Palpitáció Gyakori

Pericardialis folyadékgyülem	Nem gyakori
Cardiogen sokk	Nem ismert
Galopritmus	Nem ismert

Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori +1 Hypotensio Gyakori Vasodilatatio Gyakori +1 Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe Nagyon gyakori mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Nagyon gyakori Epistaxis Nagyon gyakori Rhinorrhoea Nagyon gyakori + Pneumonia Gyakori Asthma Gyakori Tüdőbetegség Gyakori

+ Pleuralis folyadékgyülem Gyakori +1 Ziháló légzés Nem gyakori Pneumonitis Nem gyakori + Pulmonalis fibrosis Nem ismert

+ Respiratorikus distressz Nem ismert

+ Légzési elégtelenség Nem ismert + Tüdőinfiltrátum Nem ismert + Akut tüdőödéma Nem ismert + Akut respiratoricus distressz- Nem ismert szindróma + Bronchospasmus Nem ismert + Hypoxia Nem ismert

+ Csökkent oxigénszaturáció Nem ismert

Gégeödéma	Nem ismert
Orthopnoea	Nem ismert
Tüdőödéma	Nem ismert
Interstitialis tüdőbetegség	Nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Nagyon gyakori tünetek Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori

1 Ajakduzzadás Nagyon gyakori

Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
Dyspepsia	Nagyon gyakori
Székrekedés	Nagyon gyakori
Stomatitis	Nagyon gyakori
Aranyeres csomók	Gyakori
Szájszárazság	Gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Máj- és epebetegségek, illetve Hepatocellularis károsodás Gyakori tünetek

Hepatitis	Gyakori
Nyomásérzékeny máj	Gyakori
Sárgaság	Ritka

A bőr és a bőr alatti szövet Erythema Nagyon gyakori betegségei és tünetei Kiütés Nagyon gyakori

1 Arcduzzadás Nagyon gyakori

Alopecia	Nagyon gyakori
Körömelváltozás	Nagyon gyakori
Palmo-plantaris erythrodysaesthesia	Nagyon gyakori

szindróma

Acne	Gyakori
Bőrszárazság	Gyakori
Ecchymosis	Gyakori
Hyperhydrosis	Gyakori
Maculopapularis kiütés	Gyakori
Pruritus	Gyakori
Onychoclasis	Gyakori
Dermatitis	Gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Angiooedema	Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia Nagyon gyakori kötőszövet betegségei és tünetei 1 Izomfeszülés Nagyon gyakori

Myalgia	Nagyon gyakori
Arthritis	Gyakori
Hátfájás	Gyakori
Csontfájdalom	Gyakori
Izomgörcsök	Gyakori
Nyakfájás	Gyakori
Végtagfájdalom	Gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és Vese rendellenesség Gyakori tünetek Membranosus glomerulonephritis Nem ismert Glomerulonephropathia Nem ismert Veseelégtelenség Nem ismert

A terhesség, a gyermekágyi és a	Oligohydramnion	Nem ismert
perinatális időszak alatt jelentkező	Renalis hypoplasia	Nem ismert
betegségek és tünetek	Pulmonalis hypoplasia	Nem ismert
A nemi szervekkel és az emlőkkel	Emlőgyulladás/mastitis	Gyakori

kapcsolatos betegségek és tünetek

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Általános tünetek, az alkalmazás	Asthenia	Nagyon gyakori
helyén fellépő reakciók	Mellkasi fájdalom	Nagyon gyakori

Hidegrázás	Nagyon gyakori
Fáradtság	Nagyon gyakori
Influenzaszerű tünetek	Nagyon gyakori
Infúziós reakciók	Nagyon gyakori
Fájdalom	Nagyon gyakori
Pyrexia	Nagyon gyakori
Nyálkahártya-gyulladás	Nagyon gyakori
Perifériás ödéma	Nagyon gyakori
Rossz közérzet	Gyakori
Oedema	Gyakori

Sérülés, mérgezés és a Zúzódás Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények + Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet halálos kimenetelűként is jelentettek. 1 Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet nagyrészt infúziós reakciókkal összefüggésben jelentettek. Ezekre vonatkozóan specifikus százalékarányok nem állnak rendelkezésre.

• Antraciklineket követő kombinációs terápia során és taxánokkal kombinálva észlelték.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Kardiális diszfunkció A pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) egy, a trasztuzumab alkalmazásával összefüggő, gyakori mellékhatás, melyek között halálos kimentelű is előfordult (lásd 4.4 pont). Trasztuzumabbal kezelt betegeknél a kardiális diszfunkció okozta olyan panaszokat és tüneteket figyeltek meg, mint pl. dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, tüdőödéma, S3 galoppritmus vagy csökkent kamrai ejekciós frakció (lásd 4.4 pont). Három pivotális klinikai vizsgálatban, ahol adjuváns trasztuzumabot adtak kemoterápiával kombinálva, a 3/4-es fokozatú kardiális diszfunkció (különösen a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség) gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiát kaptak (tehát nem kaptak trasztuzumabot) és azoknál, akik trasztuzumabot egy taxánt követően kaptak (0,3 - 0,4%). Az arány azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akik trasztuzumabot és taxánt egyidejűleg kaptak (2,0%). Neoadjuváns kezelés esetén a trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásával jelenleg korlátozott a tapasztalat (lásd 4.4 pont). Ha a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezését követően adták, 12 hónapos medián követési idő után NYHA III-IV-es stádiumú szívelégtelenséget tapasztaltak a betegek 0,6%-ánál az egy éves kezelési karon. A BO16348 vizsgálatban, 8 éves medián időtartamú követés után a súlyos pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV-es stádium) gyakorisága az 1 éves trasztuzumab-kezelési karon 0,8%, míg az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció aránya 4,6% volt. A súlyos pangásos szívelégtelenség a trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 71,4%-ánál volt egyértelműen reverzibilis (a reverzibilitás definíció szerint az esemény után legalább két, egymást követő alkalommal mért 50%-os vagy azt meghaladó LVEF értéket jelentett). Az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció a kezelt betegek 79,5%-ánál bizonyult reverzibilisnek. A kardiális diszfunkcióval összefüggő események mintegy 17%-a következett be a trasztuzumab-kezelés befejezése után. A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeken elvégzett pivotális vizsgálatokban intravénás trasztuzumab és paklitaxel kombináció alkalmazásakor a kardiális diszfunkció incidenciája 9% és 12% között változott, míg csak paklitaxel adásakor az incidencia 1% - 4% között volt.

Monoterápiában az arány 6% - 9% volt. A kardiális diszfunkció legmagasabb arányát azoknál a betegeknél észlelték, akik a trasztuzumabot antraciklinnel/ciklofoszfamiddal együtt kapták (27%), mely jelentősen magasabb volt mint csak az antraciklin/ciklofoszfamid alkalmazásakor (7% - 10%). Egy ezt követő vizsgálatban, ahol a kardiális funkciót prospektiven monitorozták, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség incidenciája 2,2% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, szemben a csak docetaxellel kezelt betegeknél tapasztalt 0%-kal. A legtöbb betegnél (79%), akiknél kardiális diszfunkció jelentkezett ezekben a vizsgálatokban, a pangásos szívelégtelenség standard terápiáját követően javulást figyeltek meg. Infúziós reakciók, allergia-szerű reakciók és túlérzékenység Metasztatikus betegség kezelésekor a becslések szerint a trasztuzumabbal kezelt betegek körülbelül 40%-a tapasztal valamilyen, infúzóval összefüggő reakciót. Azonban az infúziós reakciók nagy része enyhe vagy közepes intenzitású (NCI-CTC skála rendszer), és a kezelés korai szakaszában szokott előfordulni, pl. az első, második és harmadik infúzió alatt, és kevésbé gyakori a további infúziók során. Az infúziós reakciók: hidegrázás, láz, nehézlégzés, hypotonia, sípoló légzés, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigén-szaturáció, respiratorikus distressz, bőrkiütés, hányinger, hányás és fejfájás (lásd 4.4 pont). Az infúziós reakciók aránya (valamennyi súlyossági fokozatot beleértve) eltérő volt az egyes vizsgálatokban az indikációtól, az adatgyűjtés módszerétől, ill. attól függően, hogy a trasztuzumabot kemoterápiával együtt vagy monoterápiaként adták. Súlyos anafilaxiás reakció, amely azonnali további beavatkozást igényel, általában a trasztuzumab első vagy második infúziója alatt történik (lásd 4.4 pont), melyek között halálos kimenetelű is előfordult. Anaphylactoid reakciót izolált esetekben figyeltek meg. Haematotoxicitás Lázas neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia nagyon gyakran fordult elő. A hypoprothrombinaemia előfordulásának gyakorisága nem ismert. A neutropenia kialakulásának kockázata kissé magasabb lehet, amikor a trasztuzumabot docetaxellel kombinálva, antraciklin terápiát követően alkalmazzák. Pulmonalis események A trasztuzumab alkalmazásával összefüggésben súlyos pulmonalis mellékhatások fordulnak elő, melyek között halálos kimenetelű eset is előfordult. Ilyenek többek között, de nem kizárólagosan: pulmonalis infiltrátumok, akut respiratorikus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség (lásd 4.4 pont). Az EU kockázatkezelési tervben szereplő, kockázat-minimalizálásra irányuló intézkedések részletei a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban (lásd 4.4 pont) találhatók. Immunogenitás A korai emlőkarcinóma neoadjuváns-adjuváns vizsgálatában (BO22227) 70 hónapot meghaladó medián követési időnél az intravénás trasztuzumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (30/296) jelentek meg trasztuzumab-ellenes antitestek. Az intravénás trasztuzumab-karon 30 beteg közül 2-nél mutattak ki a kezelés megkezdése után vett mintákból neutralizáló trasztuzumab-ellenes antitesteket. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem imert. A trasztuzumab-ellenes antitestek megjelenése nem volt hatással az intravénás trasztuzumab farmakokinetikájára, hatásosságára (a patológiai teljes válasz [pCR] alapján meghatározva, az eseménymentes túlélésre [EFS]) és a biztonságosságára (az alkalmazás során fellépő reakciók alapján meghatározva). Nem állnak rendelkezésre a trasztuzumabra vonatkozó immunogenitási adatok gyomorkarcinómában.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. 10 mg/ttkg-nál nagyobb trasztuzumab adagot önmagában nem adtak a klinikai vizsgálatokban; Egy metasztatikus gyomorkarcinómás betegeken végzett klinikai vizsgálatban a 8 mg/kg telítő adagot követően a háromhetenkénti 10 mg/ttkg fenntartó adagot tanulmányozták. Eddig az adagig a betegek a gyógyszert jól tolerálták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláló szerek, daganatellenes szerek, monoclonalis antitestek és antitest-gyógyszer-konjugátumok, ATC kód: L01FD01 A KANJINTI hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoclonalis antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőkarcinómák 20% - 30%-ában figyelhető meg. A gyomorkarcinómában a HER2-pozitivitás arányának immunohisztokémiai módszerrel (IHC) és fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) történő vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás aránya széles tartományban, IHC esetén 6,8% és 34,0% között és FISH esetén 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőkarcinómás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris domain-je (ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. Hatásmechanizmus A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a szub-domain IV-hez, a HER2 extracelluláris domain egyik juxta-membrán régiójához. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris domain-jének proteolítikus leválását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen, a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban, gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitest-függő, sejt-mediált citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekben hatott, azokkal a daganatos sejtekkel összevetve, melyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak. A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása emlőkarcinómában A KANJINTI csak olyan betegeknek adható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva, fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunohisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell megállapítani. KANJINTI-kezelést

azok a betegek kaphatnak, akiknek tumora IHC módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy akiknél a FISH vagy CISH vizsgálat eredménye pozitív. Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 2. táblázatban található:

2. táblázat. Ajánlott pontozó skála az IHC festődési minták értékeléséhez

Pontszám A festődés jellege Fokozott HER2

expresszió értékelése

nulla (0) Nem látható festődés vagy membránfestődés a Negatív tumorsejtek < 10%-ánál látható. egykeresztes Halvány, alig észlelhető membránfestődés látható a Negatív (1+) tumorsejtek > 10%-ánál. A sejtek membránjának csak egy része festődik. kétkeresztes Gyenge - közepes körkörös membránfestődés látható Kérdéses (2+) a tumorsejtek > 10%-ánál. háromkeresztes Erős, körkörös membránfestődés látható a Pozitív (3+) tumorsejtek > 10%-ánál. Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként kettő vagy annál több, vagy ha 17-es kromoszóma kontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható. Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópia-száma sejtmagonként meghaladja az 5-öt. A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 tesztelésre vonatkozó hivatalos ajánlások is alkalmazhatók. Bármely más HER2 protein vagy gén expressziójának vizsgálatára alkalmazható módszer esetében, a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol az aktuális tudományos ismereteknek megfelelő, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió kimutatásához és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+) ill. erősen (megfelel a 3+) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére. Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorkarcinómában A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az immunhisztokémia (IHC) javasolt, ill. amennyiben a HER2 génamplifikáció státusz ismeretére is szükség van, akkor ezüst kiváláson alapuló in situ hibridizációt (SISH, silver-enhanced in situ hybridization) vagy FISH módszert kell alkalmazni. Ugyanakkor a SISH módszer a tumor hisztológia és morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint a pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő laboratóriumban kell végezni. A mérések kivitelezéséhez és az eredmények értelmezéséhez szükséges teljes útmutató a HER2-tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található. A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a daganatát az IHC3+ vagy FISH pozitivitás alapján HER2 pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű, fokozott HER2 fehérje expressziót mutatta, amely IHC módszerrel meghatározva 3+ intenzitású vagy IHC módszerrel meghatározva 2+ intenzitású, és pozitív FISH eredményt mutat.

Egy módszer-összehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására alkalmazott SISH és FISH módszerek nagyfokú konkordanciáját (> 95%) figyelték meg gyomorkarcinómás betegeknél. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni; a HER2 génamplifikációt fixált tumor blokkok in-situ hibridizációjával, SISH vagy FISH vizsgálattal kell kimutatni. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozó skála a 3. táblázatban található:

3. táblázat. Ajánlott pontozó skála az IHC festődési minták értékeléséhez gyomorkarcinómában

Pontszám Műtéti preparátum – a Biopsziás minta – a festődés jellege A fokozott

festődés jellege HER2

expresszió

értékelése

Nincs festődés vagy a Nincs festődés, illetve nincs tumorsejtek kevesebb, mint membránfestődés egyetlen 0 Negatív 10%-ánál van tumorsejtben sem membránfestődés

A tumorsejtek legalább	Tumorsejt-csoportok halvány vagy
10%-ánál halvány/alig	alig észrevehető membránfestődése
észrevehető membránfestődés;	az érintett tumorsejtek százalékos

1+ Negatív a sejtek festődése csak a arányától függetlenül membránjuk egy részén történik meg Enyhe, közepes fokú körkörös, Tumorsejt-csoportok enyhe, közepes bazolaterális vagy laterális fokú körkörös, bazolaterális vagy 2+ membránfestődés a laterális membránfestődése az Kérdéses tumorsejtek legalább 10%-ánál érintett tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Erős körkörös, bazolaterális Tumorsejt-csoportok erős, körkörös, vagy laterális bazolaterális vagy laterális 3+ membránfestődés a membránfestődése az érintett Pozitív tumorsejtek legalább 10%-ánál tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Általánosságban a SISH-t vagy FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként nagyobb vagy egyenlő 2-vel. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metasztatikus emlőkarcinóma A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adták, akiknek tumora fokozott HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metasztatikus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás rezsim nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában). A trasztuzumabot paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket 2 korábban antraciklin-alapú, adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175 mg/m , 3 óra alatt infundálva) kaptak trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel pivotál vizsgálatában, ahol a docetaxelt 2 önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva adagolták (100 mg/m ,1 óra alatt infundálva), a betegek

60%-a kapott előzőleg antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal. A trasztuzumab-paklitaxel kombináció hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem. A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, mellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő pivotális klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunhisztokémiai festése volt, amely során egér eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ festődést mutatott; 0 és 1+ festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértéken (3+) mutató betegeknél. A docetaxel pivotál vizsgálatában, ahol önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcencia in situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ának volt a betegsége IHC3+ és a bevont betegek 95%-ának volt a betegsége IHC3+ és/vagy FISH-pozitív. Hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A monoterápia és kombinációs terápia vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze:

4. táblázat. Monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2 3

Trasztuzumab Trasztuzumab Paklitaxel Trasztuzumab Docetaxel

N = 172 és N = 77 és N = 94

2 3

Paklitaxel Docetaxel

N = 68 N = 92

Válaszarány 18% 49% 17% 61% 34% (95%-os CI) (13 - 25) (36 - 61) (9 - 27) (50 - 71) (25 - 45) A válasz 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 időtartamának (5,6 - 10,3) (7,3 - 8,8) (3,7 - 7,4) (9,3 - 15,0) (4,6 - 7,6)

medián értéke

(hónapok)

(95%-os CI)

Medián TTP 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (hónapok) (2,6 - 3,5) (6,2 - 12,0) (2,0 - 4,4) (9,2 - 13,5) (5,4 - 7,2)

(95%-os CI)

Medián túlélés 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (hónapok) (12,3 - ne) (18,6 - 33,7) (11,2 - 23,8) (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)

(95%-os CI)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő),”ne”:nem értékelhető vagy még nem érték el. 1 . H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 2 . H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport 3 . M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport (”intent-to-treat”), 24 hónapos eredmények

Trasztuzumab és anasztrozol kombinációs kezelés A trasztuzumab plusz anasztrozol kombinációt metasztatikus emlőkarcinóma elsővonalbeli kezelésére HER2-t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél vizsgálták. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab plusz anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% szemben a 6,7%-kal), klinikai haszonráta (42,7% szemben a 27,9%-kal), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A válaszadásig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A medián teljes túlélés 4,6 hónappal nőtt a kombinációs csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, mégis a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumab-tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után. 3 hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze:

5. táblázat. Nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs vizsgálatok hatásossági

eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2

Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab és Trasztuzumab és

3 4

N = 105 N = 72 paklitaxel docetaxel

N = 32 N = 110

Válaszarány 24% 27% 59% 73% (95%-os CI) (15 - 35) (14 - 43) (41 - 76) (63 - 81)

A válasz 10,1 7,9 10,5 13,4 időtartamának (2,8 - 35,6) (2,1 - 18,8) (1,8 - 21) (2,1 - 55,1)

medián értéke

(hónapok)

(tartomány)

Medián TTP 3,4 7,7 12,2 13,6 (hónapok) (2,8 - 4,1) (4,2 - 8,3) (6,2 - ne) (11 - 16)

(95%-os CI)

Medián túlélés ne ne ne 47,3

(hónapok) (32 - ne)

(95%-os CI)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő);”ne”: nem értékelhető, vagy még nem érték el. 1 . WO16229 vizsgálat: telítő adag 8 mg/ttkg, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva 2 . MO16982 vizsgálat: telítő adag 6 mg/ttkg 3 hétig hetente, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva 3 . BO15935 vizsgálat 4 . MO16419 vizsgálat A progresszió helyei A májban történő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél, a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% szemben a 45,7%-kal; p = 0,004). A központi idegrendszerben történő progresszió gyakoribb volt a trasztuzumab plusz paklitaxel kezelésben részesülő betegeknél, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% szemben az 6,5%-kal; p = 0,377).

Korai emlőkarcinóma (adjuváns kezelés) A korai emlőkarcinóma definíció szerint: nem-metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinóma. Adjuváns kezelés tekintetében a trasztuzumabot 4 nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban tanulmányozták:

• A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy összehasonlítsák a trasztuzumabbal egy ill.

két éven keresztül háromhetenként kezelt és a csak obszervációban részesülő HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket, a műtétet, meghatározott kemoterápiát és radioterápiát követően (amennyiben ez szükséges). Továbbá összehasonlították a kétéves trasztuzumab-kezelést az egyéves trasztuzumab-kezeléssel. A trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 8 mg/ttkg-os telítő adagot, majd ezt követően 3 hetente 6 mg/ttkg fenntartó adagot kaptak egy vagy két éven át.

• Az összevont analízis alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja az AC

kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált trasztuzumab-kezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC→P kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követően HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.

• A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának

tanulmányozása volt, vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban műtéten átesett, HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél. A korai emlőkarcinóma kritériumai a HERA-vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenokarcinóma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm. Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisében a korai emlőkarcinóma kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőkarcinóma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, de magas kockázatra utaló jellemzőkkel (tumorméret > 1 cm és ER negatív vagy tumorméret > 2 cm, hormonstátusztól függetlenül). A BCIRG 006 vizsgálatban a HER2 pozitív korai emlőkarcinóma kritériumai a következők voltak: nyirokcsomó pozitív vagy magas kockázatú, nyirokcsomó-negatív betegek a nyirokcsomók érintettsége nélkül (pN0) valamint a következők közül legalább egy jellemző: 2 cm-nél nagyobb tumor, ösztrogén-receptor és progeszteron-receptor negativitás, szövettani és/vagy nukleáris 2-3-as fokozat vagy 35 évnél fiatalabb életkor. A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményeit 12 hónapos* ill. 8 éves** medián követés után a

1. táblázat foglalja össze:

6. táblázat. A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

Medián követési idő Medián követési idő

12 hónap* 8 év**

Paraméter Obszerváció Trasztuzumab Obszerváció Trasztuzumab

n = 1693 1 év n = 1697*** 1 év

n = 1693 n = 1702***

Betegségmentes túlélés

• Eseményt mutató betegek száma 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• Eseményt nem mutató betegek 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

száma p-érték vs. obszerváció < 0,0001 < 0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,54 0,76

Medián követési idő Medián követési idő

12 hónap* 8 év**

Paraméter Obszerváció Trasztuzumab Obszerváció Trasztuzumab

n = 1693 1 év n = 1697*** 1 év

n = 1693 n = 1702***

Visszaesésmentes túlélés

• Eseményt mutató betegek száma 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• Eseményt nem mutató betegek 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%)

száma p-érték vs. obszerváció < 0,0001 < 0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,51 0,73 Távoli betegségmentes túlélés

• Eseményt mutató betegek száma 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• Eseményt nem mutató betegek 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

száma p-érték vs. obszerváció < 0,0001 < 0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,50 0,76 Teljes túlélés (halál)

• Eseményt mutató betegek száma 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• Eseményt nem mutató betegek 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

száma p-érték vs. obszerváció 0,24 0,0005 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,75 0,76 *Az 1 éves betegségmentes túlélés vs. obszerváció elsődleges végpont elérte az előre meghatározott statisztikai határt. **Végső analízis (beleszámítva az obszervációs kar betegeinek azt az 52%-át, akik átkerültek a trasztuzumab karra). ***A teljes betegszám tekintetében eltérés figyelhető meg azon kisszámú beteg miatt, akiket a 12 hónapos medián utánkövetéses analízis adatzárásának időpontja (cut-off date) után randomizáltak. Az interim hatásossági elemzés hatásossági eredményei elérték a protokollban az 1 éves trasztuzumab-kezelés vs. obszerváció összehasonlítása tekintetében előre meghatározott statisztikai határt. 12 hónapos medián követési idő után a betegségmentes túlélés relatív hazárdja 0,54 volt (95%-os CI: 0,44; 0,67), ami a trasztuzumab-csoportban abszolút előnyként mutatkozik meg a 2 éves betegségmentes túlélési arány 7,6 százalékpontos növekedésében (85,8% vs 78,2%). 8 éves medián követési idő után került sor a végső analízisre, ami azt mutatta, hogy az 1 éves trasztuzumab-kezelés a csak obszervációs gondozással összevetve 24%-os kockázatcsökkenést eredményez (relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI: 0,67; 0,86). Ez az 1 éves trasztuzumab-kezelés javára abszolút előnyként mutatkozik meg a 8 éves betegségmentes túlélési arány 6,4 százalékpontos növekedésében. Ebben a végső elemzésben a trasztuzumab-kezelés 2 évre történő meghosszabbítása nem eredményezett további előnyöket az 1 éves kezeléshez képest [a betegségmentes túlélés relatív hazárdja a beválasztás szerinti populációban 2 éves kezelés vs 1 éves kezelés esetén = 0,99 (95%-os CI: 0,87; 1,13), p-érték = 0,90, ill. a teljes túlélés relatív hazárdja = 0,98 (0,83; 1,15); p-érték = 0,78]. A tünetekkel nem járó kardiális diszfunkció aránya magasabb volt a 2 éves kezelési karon (8,1% versus 4,6% az 1 éves kezelési karon). A 2 éves kezelési karon több beteg tapasztalt legalább egy, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt (20,4%), mint az 1 éves kezelési karon (16,3%). Az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 vizsgálatban a trasztuzumabot paklitaxellel kombinálva, AC kemoterápiát követően adagolták. A doxorubicint és a ciklofoszfamidot egyidejűleg a következők szerint adagolták: 2

• doxorubicin intravénás lökés formájában, 60 mg/m , 3 hetente adagolva 4 cikluson át.

2

• intravénás ciklofoszfamid, 600 mg/m 30 percen át, 3 hetente adagolva 4 cikluson át.

A paklitaxelt trasztuzumabbal kombinálva az alábbiak szerint adagolták: 2

• intravénás paklitaxel – 80 mg/m folyamatos intravénás infúzióban, hetente adagolva 12 héten

keresztül vagy 2

• intravénás paklitaxel – 175 mg/m folyamatos intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva

4 cikluson keresztül (mindegyik ciklus első napján). Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményeit a * betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor a 7. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH kar betegeinél.

7. táblázat. Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági

eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor*

Paraméter AC→P AC→PH Relatív hazárd vs.

(n = 1679) (n = 1672) AC→P

(95%-os CI)

p-érték

Betegségmentes túlélés Eseményt mutató betegek száma (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59) p < 0,0001 Távoli kiújulás Eseményt mutató betegek száma (%) 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60) p < 0,0001 Halál (teljes túlélés [OS] esemény): Eseményt mutató betegek száma (%) 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92) p = 0,014**

A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

• 1,8 éves medián követés az AC→P karon lévő betegek esetén és 2,0 év az AC→PH karon lévő betegek esetén

** a teljes túlélésre vonatkozó p-érték nem érte el az előre meghatározott statisztikai határt az AC→PH vs AC→P összehasonlítása tekintetében Az elsődleges végpont, a betegségmentes túlélés (DFS) vonatkozásában a betegség kiújulásának kockázata 52%-kal csökkent a trasztuzumab paklitaxel kemoterápiához történő hozzáadásának hatására. A relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány 11,8 százalékpontos növekedésében (87,2% szemben a 75,4%-kal) az AC→PH (trasztuzumab) kar javára. A biztonságossági eredmények 3,5-3,8 éves medián időtartamú követés utáni frissítésekor a DFS elemzése megerősítette az előny azon mértékét, amit a DFS végső analízise mutatott. A kontroll kar trasztuzumab-kezelésre történő keresztezése ellenére, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a betegség kiújulása kockázatának 52%-os csökkenését eredményezte. Továbbá, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését eredményezte. A teljes túlélés előzetesen eltervezett, az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó, végső analízisét 707 bekövetkezett haláleset után végezték el (medián követés 8,3 év az AC→PH csoportban). Az AC→PH-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az AC→P kezeléssel összehasonlítva (stratifikált relatív hazárd = 0,64; 95%-os CI [0,55, 0,74]; lograng p-érték < 0,0001). 8 évnél a túlélési arányt 86,9%-ra becsülték az AC→PH karon és 79,4%-ra az AC→P karon, ami 7,4%-os abszolút előnyt jelent (95%-os CI: 4,9%, 10,0%).

Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisének végső teljes túlélés eredményeit a 8. táblázat összegzi.

8. táblázat. A teljes túlélés végső analízise az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok

összevont elemzéséből

Paraméter AC→P AC→PH p-érték vs. Relatív

(N = 2032) (N = 2031) AC→P hazárd vs.

AC→P

(95%-os CI)

Halál (teljes túlélés esemény): Az eseményt mutató betegek 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 száma (%) (0,55, 0,74) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab A betegségmentes túlélés (DFS) analízisét szintén elvégezték az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés analízis idején. A frissített DFS analízis eredmények (stratifikált relatív hazárd = 0,61; 95%-os CI [0,54, 0,69]) hasonló DFS előnyt mutattak az elsődlegesen elvégzett, végső DFS analízissel összehasonlítva, annak ellenére, hogy az AC→P karról a betegek 24,8%-a átkerült trasztuzumab-kezelésre. 8 évnél a betegségmentes túlélési arányt 77,2%-ra (95%-os CI: 75,4, 79,1) becsülték az AC→PH karon, ami 11,8%-os abszolút előnyt jelent AC→P karhoz képest. A BCIRG 006 vizsgálatban a trasztuzumabot AC kemoterápiát követően docetaxellel kombinálva (AC→DH) vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinálva (DCarbH) adták. A docetaxelt az alábbiak szerint adagolták: 2

• intravénás docetaxel – 100 mg/m egy órás intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva 4 cikluson

keresztül (az első docetaxel ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon) vagy: 2

• intravénás docetaxel – 75 mg/m egy órás intravénás infúzióban 3 hetente adagolva 6 cikluson

keresztül (az első ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon), ezt követően:

• karboplatin – 6 mg/ml/perc AUC célértékkel, 30-60 percen át adagolt intravénás infúzióban,

3 hetente ismételve, összesen 6 cikluson keresztül A trasztuzumabot hetente adagolták a kemoterápiával és ezt követően 3 hetente, összesen 52 héten keresztül. A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági eredményeit a 9. és 10. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 2,9 év volt az AC→D karon és 3,0 év az AC→DH valamint a DCarbH karon.

9. táblázat. A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése - AC→D versus

AC→DH

Paraméter AC→D AC→DH Relatív hazárd vs.

(N = 1073) (N = 1074) AC→D

(95%-os CI)

p-érték

Betegségmentes túlélés Az eseményt mutató betegek 195 134 0,61 (0,49, 0,77) száma p < 0,0001 Távoli kiújulás Az eseményt mutató betegek 144 95 0,59 (0,46, 0,77) száma p < 0,0001 Teljes túlélés (halál) Az eseményt mutató betegek 80 49 0,58 (0,40, 0,83) száma p = 0,0024 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; AC→DH = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel plusz trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum

10. táblázat. A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése- AC→D versus

DCarbH

Paraméter AC→D DCarbH Relatív hazárd vs.

(N = 1073) (N = 1074) AC→D

(95%-os CI)

Betegségmentes túlélés Az eseményt mutató betegek száma 195 145 0,67 (0,54, 0,83) p = 0,0003 Távoli kiújulás Az eseményt mutató betegek száma 144 103 0,65 (0,50, 0,84) p = 0,0008 Halál (teljes túlélés [OS] esemény) Az eseményt mutató betegek száma 80 56 0,66 (0,47, 0,93) p = 0,0182 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin és trasztuzumab; CI = konfidencia intervallum A BCIRG 006 vizsgálatban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó kedvező relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány 5,8 százalékpontos növekedésében (86,7% szemben a 80,9%-kal) az AC→DH (trasztuzumab) kar javára és 4,6 százalékpontos növekedésben (85,5% szemben a 80,9%-kal) a DCarbH (trasztuzumab) kar javára, az AC→D karral összehasonlítva. A BCIRG 006 vizsgálatban a DCarbH (TCH) karon 213/1075 beteg, az AC→DH (AC→TH) karon 221/1074 beteg ill. az AC→D (AC→T) karon 217/1073 beteg Karnofsky-féle teljesítmény státusza volt ≤ 90 (80 vagy 90). A betegek ezen alcsoportjánál nem figyeltek meg előnyt a betegségmentes túlélés vonatkozásában (a DCarbH (TCH) kar versus AC→D (AC→T) kar esetében relatív hazárd = 1,16; 95%-os CI [0,73, 1,83]; az AC→DH (AC→TH) kar versus AC→D kar esetében relatív hazárd = 0,97; 95%-os CI [0,60, 1,55]). Ezenkívül az NSABP B-31/NCCTG N9831* klinikai vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG 006 vizsgálatból származó adatokon post-hoc feltáró analízist is végeztek, melyben kombinálták a betegségmentes túlélés eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket. Az eredményeket a 11. táblázat foglalja össze:

11. táblázat. Az NSABP B-31/NCCTG N9831* vizsgálatok összevont analíziséből és a

BCIRG 006 vizsgálatból származó adatok post-hoc feltáró elemzésének eredményei, melyben

kombinálták a betegségmentes túlélési eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket

AC→PH AC→DH DCarbH

(vs AC→P) (vs AC→D) (vs AC→D)

(NSABP B-31 és (BCIRG 006) (BCIRG 006)

NCCTG N9831)*

Primer hatásossági analízis Betegségmentes túlélés Relatív hazárd 0,48 0,61 0,67 (95%-os CI) (0,39, 0,59) (0,49, 0,77) (0,54, 0,83) p-érték p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0003 Hosszú távú követés hatásossági analízise** Betegségmentes túlélés Relatív hazárd 0,61 0,72 0,77 (95%-os CI) (0,54, 0,69) (0,61, 0,85) (0,65, 0,90) p-érték p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0011 A betegségmentes túlélés és a tünetekkel járó cardialis események post-hoc feltáró analízise Hosszú távú követés** Relatív hazárd 0,67 0,77 0,77 (95%-os CI) (0,60, 0,75) (0,66, 0,90) (0,66, 0,90) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatin; H: trasztuzumab CI = konfidencia intervallum

• A betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor. A medián követés ideje 1,8 év volt az AC→P karon és

2,0 év az AC→PH karon. ** A klinikai vizsgálatok összevont analíziséhez a hosszú távú követés medián ideje 8,3 év volt (tartomány: 0,1-12,1) az AC→PH karon és 7,9 év (tartomány: 0,0-12,2) az AC→P karon; a BCIRG 006 vizsgálathoz a hosszú távú követés medián ideje 10,3 év volt mind az AC→D (tartomány: 0,0-12,6) karon, mind a DCarbH (tartomány: 0,0-13,1) karon, és 10,4 év volt az AC→DH karon (tartomány: 0,0-12,7) Korai emlőkarcinóma (neoadjuváns-adjuváns kezelés) Eddig nem állnak rendelkezésre olyan eredmények, melyek az adjuváns trasztuzumab-kezelés kemoterápiával történő együttadásának hatásosságát hasonlítják össze a neoadjuváns/adjuváns kezelés során kapott eredményekkel. A neoadjuváns-adjuváns kezelések körében végzett MO16432 multicentrikus, randomizált vizsgálatot a trasztuzumab és egy antraciklint, illetve egy taxánt is tartalmazó neoadjuváns kemoterápia egyidejű alkalmazása, majd ezt követően adott adjuváns trasztuzumab klinikai hatásosságának vizsgálatára tervezték, melynek során a trasztuzumab-kezelés teljes időtartama összesen 1 év volt. A vizsgálatba újonnan diagnosztizált, lokálisan előrehaladott (III stádiumú) vagy gyulladásos korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket választottak be. Azokat a betegeket, akiknek tumora HER2-pozitív volt, véletlenszerűen neoadjuváns kemoterápiára és egyidejű neoadjuváns-adjuváns trasztuzumab-kezelésre vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiára sorolták be. Az MO16432 vizsgálatban a trasztuzumabot (8 mg/ttkg telítő adag, majd 6 mg/ttkg fenntartó adagok 3 hetente) 10 ciklus neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták az alábbiak szerint: 2 2

• 60 mg/m doxorubicin és 150 mg/m paklitaxel, 3 hetente adva 3 cikluson keresztül,

ezt követően 2

• 175 mg/m paklitaxel, 3 hetente adva 4 cikluson keresztül,

ezt követően

• CMF az 1. és a 8. napon, 4 hetente adva 3 cikluson keresztül,

majd a műtét után

• további adjuváns trasztuzumab ciklusok (az 1 éves kezelés befejezéséig).

A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményeit a 12. táblázat foglalja össze. A trasztuzumab-karon az utánkövetés medián időtartama 3,8 év volt.

12. táblázat. Az MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter Kemoterápia + Csak kemoterápia

trasztuzumab (n = 116)

(n = 115)

Eseménymentes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek 46 59 0,65 (0,44, 0,96) száma p = 0,0275

Teljes patológiai válasz* 40% 20,7% p = 0,0014 összesen (95%-os CI) (31,0, 49,6) (13,7, 29,2) Teljes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek 22 33 0,59 (0,35, 1,02) száma p = 0,0555 *definíció szerint az invazív karcinóma hiánya mind az emlőben, mind a hónalji nyirokcsomókban A hároméves eseménymentes túlélés vonatkozásában 13 százalékpontos abszolút előnyt becsültek a trasztuzumab-kar javára (65% szemben az 52%-kal). Metasztatikus gyomorkarcinóma A trasztuzumabot kemoterápiával kombinálva, az önmagában adott kemoterápiához képest értékelték a ToGA (BO18255) vizsgálatban, amely egy randomizált, nyílt, fázis III vizsgálat volt. A kemoterápiát az alábbiak szerint adagolták: 2

• kapecitabin – 1000 mg/m szájon át, naponta kétszer, 14 napon keresztül, 3 hetente, összesen

6 cikluson át (mindegyik ciklus 1. napjának estéjétől a ciklus 15. napjának reggeléig) vagy 2

• intravénás 5-fluorouracil - 800 mg/m /nap, folyamatos intravénás infúzióban, 5 napon keresztül,

3 hetente, összesen 6 cikluson át (mindegyik ciklus 1-5. napján) A fentiek valamelyikét kombinálták a következővel: 2

• ciszplatin - 80 mg/m 3 hetente, összesen 6 cikluson át, mindegyik ciklus 1. napján

A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményeit a 13. táblázat foglalja össze:

13. táblázat. A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter FP FP+H Relatív hazárd p-érték

N = 290 N = 294 (95%-os CI)

Teljes túlélés, medián hónapok 11,1 13,8 0,74 (0,60 - 0,91) 0,0046 Progressziómentes túlélés, medián 5,5 6,7 0,71 (0,59 - 0,85) 0,0002 hónapok Betegség progressziójáig eltelt idő, 5,6 7,1 0,70 (0,58 - 0,85) 0,0003 medián hónapok

a Teljes válaszarány, % 34,5% 47,3% 1,70 (1,22; 2,38) 0,0017 Válasz időtartama, medián hónapok 4,8 6,9 0,54 (0,40 - 0,73) < 0,0001 FP+H: Fluoropirimidin/ciszplatin + trasztuzumab FP: Fluoropirimidin/ciszplatin a esélyhányados A vizsgálatba a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junkció HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy kiújuló és/vagy metasztatikus adenokarcinómájában szenvedő és korábban nem kezelt, kuratív kezelésre nem alkalmas betegeket választották be. Elsődleges végpont a teljes túlélés volt, amely a randomizáció napjától a bármely okból bekövetkező halálig eltelt idő volt. Az elemzés időpontjáig összesen 349 randomizált beteg halt meg: 182 beteg (62,8%) a kontroll-csoportban és 167 beteg (56,8%) a kezelési csoportban. A legtöbb beteg a daganattal összefüggő események következtében halt meg. A post-hoc alcsoport elemzések arra utalnak, hogy a kezelés pozitív hatásai a HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló tumorokra korlátozódtak (IHC 2+/FISH+ vagy IHC 3+). A HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló csoportban a medián teljes túlélés 11,8 hónap ill. 16 hónap, a relatív hazárd 0,65 (95%-os CI: 0,51-0,83) és a medián progressziómentes túlélés 5,5 ill. 7,6 hónap volt, relatív hazárd 0,64 (95%-os CI: 0,51-0,79) az FP illetve az FP+H-karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,75 (95%-os CI: 0,51-1,11) volt az IHC 2+/FISH+ csoportban, illetve 0,58 (95%-os CI: 0,41-0,81) az IHC 3+/FISH+ csoportban. A ToGA (BO18255) vizsgálat egy feltáró alcsoport analízise szerint nem mutatkozott a teljes túlélésre gyakorolt, nyilvánvaló kedvező hatás, amikor a trasztuzumabbal kiegészítették a kezelést olyan betegeknél, akiknek kiindulási ECOG teljesítmény státusza 2 volt [relatív hazárd 0,96 (95%-os CI: 0,51-1,79)], vagy nem mérhető elváltozással rendelkeztek [relatív hazárd 1,78 (95%-os CI: 0,87- 3,66)], vagy lokálisan előrehaladott betegségben szenvedtek [relatív hazárd 1,20 (95%-os CI: 0,29- 4,97)]. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a trasztuzumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő- és gyomorkarcinóma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A trasztuzumab farmakokinetikáját egy populációs farmakokinetikai modell analízis alapján értékelték 1582 alany, köztük HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában (MBC), korai emlőkarcinómában (EBC) és előrehaladott gyomorkarcinómában (AGC) vagy egyéb tumor típusban szenvedő betegek, illetve egészséges önkéntesek összesített adata alapján, 18 fázis I, II és III vizsgálatban intravénás trasztuzumab alkalmazásával. Egy két-kompartmentes modell párhuzamos lineáris és nem-lineáris, a centrális kompartmentből történő eliminációjával írta le a trasztuzumab koncentráció-idő profilját. A nem-lineáris elimináció következtében a teljes clearance a csökkenő koncentrációval nőtt. Ezért a trasztuzumab felezési idejét állandó értékként nem lehet meghatározni. A t1/2 a csökkenő

koncentrációval csökken egy adagolási intervallumon belül (lásd 16. táblázat). Az MBC-ben és EBCben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance (CL), a centrális kompartment térfogata (Vc)) és a populációs becsült dinamikus egyensúlyi expozíciók (Cmin, Cmax és AUC) hasonlóak voltak. A lineáris clearance 0,136 l/nap volt MBC, 0,112 l/nap EBC és 0,176 l/nap AGC esetén. A nem-lineáris eliminációs paraméterek értékei, a maximális eliminációs sebesség (Vmax) 8,81 mg/nap és a Michaelis-Menten állandó (Km) 8,92 µg/ml volt MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő betegek esetén. A centrális kompartment térfogata MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél 2,62 liter, illetve AGC-ben szenvedő betegeknél 3,63 liter volt. A végső populációs farmakokinetikai (PK) modell szerint a primér tumor típusán kívül a testtömeget, a szérum aszpartát-aminotranszferázt és az albumint azonosították, mint a trasztuzumab expozícióját statisztikailag szignifikánsan befolyásoló kovariánsokat. Azonban ezen kovariánsok trasztuzumab expozícióra gyakorolt hatásának mértéke arra utal, hogy ezek a kovariánsok valószínűleg nincsenek klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab koncentrációjára. A populációs becsült PK expozíció értékeket (medián 5. - 95. percentilis között) és a PK paraméter értékeket a klinikailag releváns koncentrációknál (Cmax és Cmin) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, a jóváhagyott hetenkénti, illetve 3 hetenkénti séma szerint kezelt betegek esetén az alábbi

1. táblázat (1. ciklus), 15. táblázat (dinamikus egyensúlyi állapot) és a 16. táblázat (PK paraméterek)

mutatja.

14. táblázat. Populációs becsült PK expozíció értékek az 1. ciklusban (medián 5. - 95. percentilis

között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák

szerint kezelt betegeknél

Adagolási Primér tumor Cmin Cmax AUC0-21 nap

N

séma típusa (µg/ml) (µg/ml) (µg•nap/ml)

28,7 182 1376 MBC 805 (2,9 - 46,3) (134 - 280) (728 - 1998) 8 mg/ttkg + 30,9 176 1390 EBC 390 6 mg/ttkg (18,7 - 45,5) (127 - 227) (1039 - 1895) 3 hetente 23,1 132 1109 AGC 274 (6,1 - 50,3) (84,2 - 225) (588 - 1938)

37,4 76,5 1073 MBC 805 4 mg/ttkg + (8,7 - 58,9) (49,4 - 114) (597 - 1584) 2 mg/ttkg 38,9 76,0 1074 hetente EBC 390 (25,3 - 58,8) (54,7 - 104) (783 - 1502)

15. táblázat. Populációs becsült PK expozíció értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban

(5. - 95. percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás

trasztuzumab adagolási sémák szerint kezelt betegeknél

Adagolási Primér N Cmin,ss* Cmax,ss** AUCss 0-21 nap Dinamikus

séma tumor (µg/ml) (µg/ml) (µg•nap/ml) egyensúlyi

típusa állapot

eléréséig eltelt

idő***

(hét)

44,2 179 1736 MBC 805 12 (1,8 - 85,4) (123 - 266) (618 - 2756) 8 mg/ttkg + 53,8 184 1927 6 mg/ttkg EBC 390 15 (28,7 - 85,8) (134 - 247) (1332 - 2771) 3 hetente 32,9 131 1338 AGC 274 9 (6,1 - 88,9) (72,5 - 251) (557 - 2875)

63,1 107 1710 MBC 805 12 4 mg/ttkg + (11,7 - 107) (54,2 - 164) (581 - 2715) 2 mg/ttkg hetente 72,6 115 1893 EBC 390 14 (46 - 109) (82,6 - 160) (1309 - 2734)

*Cmin,ss – Cmin dinamikus egyensúlyi állapotban **Cmax,ss = Cmax dinamikus egyensúlyi állapotban *** dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő 90%-a

16. táblázat. Populációs becsült PK paraméter értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban az

MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási sémák szerint

kezelt betegeknél

Adagolási séma Primér Teljes CL tartomány t1/2 tartomány Cmax,ss-től

tumor N Cmax,ss-től Cmin,ss-ig Cmin,ss-ig

típusa (l/nap) (nap)

MBC 805 0,183 - 0,302 15,1 - 23,3 8 mg/ttkg + EBC 390 0,158 - 0,253 17,5 - 26,6 6 mg/ttkg 3 hetente AGC 274 0,189 - 0,337 12,6 - 20,6

MBC 805 0,213 - 0,259 17,2 - 20,4 4 mg/ttkg + 2 mg/ttkg hetente EBC 390 0,184 - 0,221 19,7 - 23,2 A trasztuzumab kimosódása A trasztuzumab kimosódási idejét a hetenkénti vagy 3 hetenkénti intravénás adagolást követően a populációs PK modell alkalmazásával értékelték. Ezen szimulációk eredményei azt mutatták, hogy a betegek legalább 95%-a eléri a < 1 µg/ml koncentrációt (kb. 3%-a a populációs becsült Cmin,ss-nek vagy kb. 97%-os kimosódás) 7 hónapon belül. Cirkuláló „shed” HER2 receptor extracelluláris domén A kovariánsok feltáró analízise a betegek csupán egy alcsoportjának információi alapján azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a HER2 receptor extracelluláris domén szintje, gyorsabb volt a nem-lineáris clearance-sze (alacsonyabb Km) (p < 0,001). Összefüggés volt a shed

antigén és az SGOT/AST szintek között. A shed antigén clearance-re gyakorolt hatása részben magyarázható az SGOT/AST szintekkel. Az MGC-s betegeknél megfigyelt shed HER2 receptor extracelluláris domén kiindulási értékek hasonlóak voltak az MBC-s és EBC-s betegek értékeihez, és nem figyeltek meg a trasztuzumab clearance-re gyakorolt nyilvánvaló hatást.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem észleltek akut vagy krónikus toxicitást a 6 hónapos vizsgálatokban, vagy reproduktív toxicitást a teratológiai, nőstény fertilitási vagy késői gesztációs toxicitási / placentaris transzfer vizsgálatokban. A trasztuzumab nem genotoxikus. A trehalózzal (mely az egyik fő formulálási segédanyag) végzett vizsgálatokban nem észleltek semmiféle toxicitást. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a trasztuzumab karcinogenitásának vizsgálatára, vagy a gyógyszer hím fertilitásra gyakorolt hatásának meghatározására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hisztidin Hisztidin-monohidroklorid Trehalóz-dihidrát Poliszorbát 20

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. A KANJINTI-t nem szabad glükóz oldattal hígítani, mert a fehérje kiválik.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év Aszeptikus körülmények közötti elkészítés és hígítás esetén Az oldat aszeptikus körülmények között steril, injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után, az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva 48 órán át igazolt. Az aszeptikus körülmények között a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatot tartalmazó polivinilklorid, polietilén vagy polipropilén zsákban hígított KANJINTI kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva legfeljebb 30 napig, és ezt követően 30 °C alatti hőmérsékleten tárolva 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot és a KANJINTI infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolásért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség, és 2 °C – 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva ez általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha az elkészítést és a hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Az elkészített oldat nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 és 6.6 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

KANJINTI 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 20 ml-es átlátszó I. típusú üvegből készült injekciós üveg, amely 150 mg trasztuzumabot tartalmaz, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval és lepattintható alumínium porvédővel. Egy injekciós üveg dobozonként. KANJINTI 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 50 ml-es átlátszó I. típusú üvegből készült injekciós üveg, amely 420 mg trasztuzumabot tartalmaz, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval és lepattintható alumínium porvédővel. Egy injekciós üveg dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani az elkészítési és a hígítási folyamatokhoz. Gondoskodni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosításáról. Mivel a készítmény nem tartalmaz semmiféle baktériumellenes tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagot, az aszeptikus körülményeket be kell tartani. Aszeptikus körülmények közötti elkészítés, kezelés és tárolás Az aszeptikus körülményeket biztosítani kell az infúzió elkészítésekor. Az elkészítés során ügyelni kell az alábbiakra:

• képzett személyzet által, aszeptikus körülmények között kell végezni, a helyes gyakorlat

szabályainak megfelelően, különös tekintettel a parenterális készítmények aszeptikus körülmények között történő elkészítésére vonatkozó szabályokra.

• az elkészítést lamináris áramlású vagy biológiai biztonsági fülkében kell végezni, az intravénás

készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó szokásos óvintézkedések betartása mellett.

• az elkészített intravénás infúzióhoz való oldatot ezután megfelelő módon kell tárolni, biztosítva

az aszeptikus körülmények fenntartását. A KANJINTI-vel a feloldás alatt óvatosan kell bánni. A feloldás közbeni túlzott habzás vagy az elkészített oldat rázása problémákat okozhat a KANJINTI megfelelő mennyiségének injekciós üvegből történő felszívásakor. Az elkészített oldat nem fagyasztható! KANJINTI 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A 150 mg-os KANJINTI injekciós üvegben lévő port 7,2 ml steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani (nincs a csomagolásban). Más folyadék az oldáshoz nem használható.

Így 7,4 ml oldatot kapunk mely egyszeri adag és kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, a pH értéke kb. 6,1. A 4% térfogat többlet biztosítja, hogy a szükséges 150 mg-os adag felszívható legyen az injekciós üvegből. KANJINTI 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A 420 mg-os KANJINTI injekciós üvegben lévő port 20 ml steril, injekcióhoz való vízzel kell feloldani (nincs a csomagolásban). Más folyadék az oldáshoz nem használható. Így 21 ml oldatot kapunk mely egyszeri adag és kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, a pH értéke kb. 6,1. Az 5% térfogat többlet biztosítja, hogy a szükséges 420 mg-os adag felszívható legyen az injekciós üvegből. KANJINTI injekciós üveg Steril injekcióhoz Végleges koncentráció való víz térfogata 150 mg injekciós üveg + 7,2 ml = 21 mg/ml 420 mg injekciós üveg + 20 ml = 21 mg/ml Aszeptikus körülmények között történő feloldási utasítás

1. Steril fecskendővel a megfelelő mennyiségű (a fenti megjegyzés szerint) steril, injekcióhoz való

vizet kell lassan a liofilizált KANJINTI-t tartalmazó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizált porpogácsára irányuljon.

1. Az injekciós üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI!

A készítmény feloldás közbeni enyhe habzása nem szokatlan. Az injekciós üveget kb. 5 percig állni kell hagyni. A feloldott KANJINTI színtelen vagy halványsárga, tiszta oldat, mely látható részecskéktől mentes. Az elkészített oldat aszeptikus körülmények között történő hígítási utasításai: A szükséges oldat térfogatának meghatározása:

• A 4 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, heti 2 mg/ttkg trasztuzumab dózis

beadásához: Térfogat (ml) = testtömeg (kg) × dózis (4 mg/ttkg telítő vagy 2 mg/ttkg fenntartó) 21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja)

• A 8 mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, 3 hetente adott 6 mg/ttkg trasztuzumab

dózis beadásához: Térfogat (ml) = testtömeg (kg) × dózis (8 mg/ttkg telítő vagy 6 mg/ttkg fenntartó) 21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja) A megfelelő mennyiségű oldatot egy steril tű és fecskendő alkalmazásával fel kell szívni az injekciós üvegből és hozzá kell adni az infúziós zsákban lévő 250 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz. Glükóz-tartalmú oldat nem használható (lásd 6.2 pont). A zsákot óvatosan kell mozgatni, hogy az oldat elkeveredjen, de a habzást elkerüljük. A parenterális gyógyszereket beadás előtt meg kell nézni, hogy vannak-e benne látható részecskék, vagy elszíneződött-e. Nem tapasztaltak inkompatibilitást a KANJINTI és a polivinil-klorid, polietilén vagy polipropilén zsákok között.

A KANJINTI csak egyszeri alkalmazásra való, mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószereket. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1281/001 EU/1/18/1281/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. május 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszergynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.