Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Kauliv 20 mikrogramm/80 mikroliter oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20 mikrogramm teriparatidot tartalmaz* 80 mikroliteres adagonként. 750 mikrogramm (milliliterenként 250 mikrogramm) teriparatidot tartalmaz 3 ml-es patrononként.
*A teriparatid, rhPTH(1–34) az E. coli baktérium által, rekombináns DNS technológiával előállított polipeptid, amely azonos az endogén humán parathormon 34-N-terminális aminosavszekvenciájával.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció. Színtelen, átlátszó oldatos injekció.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Kauliv felnőttek számára javallott.
Fokozott törési kockázattal rendelkező postmenopausában lévő nők, valamint férfiak osteoporosisának kezelésére (lásd 5.1 pont). Postmenopausában lévő nőknél a vertebralis és nem-vertebralis törések incidenciáját szignifikánsan csökkenti, a combnyaktörések incidenciáját csökkentő hatása nem bizonyított.
Hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléshez társuló osteoporosis kezelése fokozott törési kockázattal rendelkező nőknél és férfiaknál (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A Kauliv ajánlott napi dózisa 1-szer 20 mikrogramm.
A betegeket kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni, ha a táplálékkal történő bevitel nem megfelelő.
A teriparatid-kezelés maximális teljes időtartama 24 hónap lehet (lásd 4.4 pont). A 24 hónapos teriparatid-kezelést a beteg élete során nem szabad megismételni.
A teriparatid-kezelés leállítását követően a betegek a terápiát más osteoporosis elleni kezelési módszerekkel folytathatják.
Különleges betegcsoportok
Idősek Életkor miatti dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás A teriparatidot tilos súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.3 pont). Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a teriparatid elővigyázatossággal alkalmazható. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség különleges elővigyázatosságra.
Májkárosodás Nincs adat a készítmény májkárosodás esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.3 pont), ezért a teriparatidot óvatosan kell alkalmazni.
Gyermekpopuláció és olyan fiatal felnőttek, akiknek az epiphysisei nem záródtak A teriparatid biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A teriparatid nem alkalmazható gyermekkorú (18 év alatti) betegek vagy olyan fiatal felnőttek esetében, akiknek az epiphysisei nem záródtak.
Az alkalmazás módja
A Kaulivot subcutan injekció formájában, naponta egyszer kell alkalmazni a comb- vagy a has területén.
A betegeknek meg kell tanítani az injekció beadásának helyes technikáját (lásd 6.6 pontot). A gyógyszer beadása előtt szükséges utasításokat, (lásd a 6.6 pontban) és a betegtájékoztató végén található használati utasításban. A betegek tájékoztatására a Kauliv Pen injekciós toll helyes alkalmazását leíró használati utasítás is rendelkezésre áll az injekciós toll dobozában.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
| • | Terhesség és szoptatás (lásd 4.4 és 4.6 pont). |
| • | A kezelés kezdete előtt fennálló hypercalcaemia. |
| • | Súlyos vesekárosodás. |
| • | A primer osteoporosison vagy glükokortikoid-kezelés által kiváltott osteoporosison kívüli egyéb |
metabolikus csontbetegségek (köztük hyperparathyreosis és a csont Paget-kórja).
| • | A plazma alkalikus foszfatáz szintjének ismeretlen etiológiájú emelkedése. |
| • | A csontozat előzetes külső besugárzása vagy implantációs sugárkezelése. |
| • | A csontrendszert érintő malignus folyamatok vagy csontmetastasis esetén teriparatid-kezelés |
nem alkalmazható.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Szérum- és vizeletkalcium
Normocalcaemiás betegek esetében teriparatid injekció alkalmazását követően a szérumkalciumszint enyhe mértékű, átmeneti növekedését figyelték meg. A szérumkalciumszint az egyes teriparatid dózisok beadását követően 4–6 óra múlva érte el maximumát, és 16–24 óra múlva tért vissza a kiindulási tartományba. Ezért amennyiben szérumkalcium meghatározására vérmintát vesznek, a vérvétel az utolsó teriparatid injekció beadását követően legalább 16 óra múlva kell történjen. A
kezelés alatt a kalciumszint rutinszerű ellenőrzése nem szükséges.
A teriparatid kismértékben fokozhatja a vizelettel történő kalciumürülést, de a hypercalciuria incidenciája a klinikai vizsgálatokban nem különbözött a placebocsoportban megfigyelt értékektől.
Urolithiasis
A teriparatid alkalmazását nem vizsgálták aktív urolithiasis esetén. A teriparatid óvatosan alkalmazható aktív, ill. közelmúltbeli urolithiasis esetén, mert potenciálisan súlyosbíthatja a betegek állapotát.
Orthostaticus hypotensio
A teriparatiddal végzett, rövid időtartamú klinikai vizsgálatokban izolált esetekben átmeneti orthostaticus hypotensiót észleltek. Ez az esemény jellemzően az injekció beadását követő 4 órán belül jelentkezett, és néhány perc, ill. néhány óra múlva spontán megszűnt. Amennyiben tranziens orthostaticus hypotensio jelentkezett, ez az első dózisok beadásakor történt, a hypotensiót a betegek lefektetése mérsékelte, és az esemény nem gátolta meg a kezelés folytatását.
Vesekárosodás
Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén óvatosság szükséges.
Fiatalabb felnőtt populáció
Fiatalabb felnőtt populációban, beleértve a premenopausában lévő nőket, korlátozott a tapasztalat (lásd 5.1 pont). Ebben a populációban csak akkor szabad elkezdeni a kezelést, ha a kezelésből származó haszon egyértelműen felülmúlja a kockázatokat.
Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriparatid alkalmazásának ideje alatt. Amennyiben terhesség következik be, a teriparatid alkalmazását fel kell függeszteni.
A kezelés időtartama
Patkányokkal végzett vizsgálatokban a teriparatid hosszú időtartamú alkalmazása során osteosarcoma gyakoribb előfordulását észlelték (lásd 5.3 pont). Amíg újabb klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, a kezelés ajánlott 24 hónapos időtartamát nem szabad túllépni.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egy vizsgálatban 15 egészséges önkéntesnek adtak naponta digoxint a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig, és az egyszeri teriparatid dózis nem változtatta meg a digoxin szívre gyakorolt hatásait. Mindazonáltal szórványos esetismertetések szerint a hypercalcaemia digitálisz-toxicitásra prediszponálhatja a betegeket. Mivel a teriparatid átmenetileg emeli a szérumkalciumszintet, a teriparatidot a digitáliszt szedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Farmakodinámiás interakciós vizsgálatokban tanulmányozták a teriparatid és a hidroklorotiazid együttes alkalmazását. Klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást nem észleltek.
Raloxifen vagy hormonpótló terápia egyidejű alkalmazása nem módosította a teriparatid hatását a szérum és a vizelet kalciumszintjére vagy a klinikai nemkívánatos eseményekre.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nőknél
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriparatid alkalmazásának ideje alatt. Amennyiben terhesség következik be, a Kauliv alkalmazását fel kell függeszteni.
Terhesség
Terhesség alatt a Kauliv alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Szoptatás
Szoptatás ideje alatt a Kauliv alkalmazása ellenjavallt. Nem ismert, hogy a teriparatid kiválasztódik-e a humán anyatejbe.
Termékenység
Nyulakkal végzett vizsgálatokban reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A teriparatid humán magzati fejlődésre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Embernél a potenciális veszély nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A teriparatid nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes betegek esetében átmeneti orthostaticus hypotensiót, ill. szédülést figyeltek meg. Az ilyen betegeknek mindaddig tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől, ill. a gépek kezelésétől, amíg a tüneteik el nem múlnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A teriparatiddal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger, a végtagfájdalom, a fejfájás és a szédülés volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A teriparatid klinikai vizsgálataiban résztvevő betegek közül a teriparatiddal kezeltek 82,8%-a, míg a placebóval kezeltek 84,5%-a jelentett legalább egy nemkívánatos eseményt.
Az osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően a teriparatid alkalmazásával kapcsolatban észlelt mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze.
A mellékhatások osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100) és ritka (≥1/10000–<1/1000).
1. táblázat. Mellékhatások
MedDRA szerinti
szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatások
kategória
Vérképzőszervi- és
nyirokrendszeri
Gyakori Anaemia
betegségek és
tünetek
Immunrendszeri
Ritka Anaphylaxis
betegségek és
tünetek
Anyagcsere- és
Gyakori Hypercholesterolaemia
táplálkozási
2,76 mmol/l feletti hypercalcaemia,
betegségekés tünetek Nem gyakori
hyperuricaemia
Ritka 3,25 mmol/l feletti hypercalcaemia L
Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió
Idegrendszeri
Gyakori Szédülés, fejfájás, ischias, syncope
betegségek és tünetek
A fül és az egyensúly-
érzékelő szerv
Gyakori Vertigo
betegségei és
tünetei
Szívbetegségek és a Gyakori Palpitatio
szívvel kapcsolatos
tünetek Nem gyakori Tachycardia
Érbetegségek és
Gyakori Hypotensio
tünetek
Légzőrendszeri,
Gyakori Dyspnoea
mellkasi és
mediastinalis
Nem gyakori Emphysema
betegségek és tünetek
Hányinger, hányás, hiatus hernia, Gyakori gastrooesophagealis
Emésztőrendszeri
refluxbetegség
betegségek és tünetek
Nem gyakori Haemorrhoidok
A bőr és a bőr alatti
szövet betegségei és Gyakori Fokozott verejtékezés
tünetei
A csont- és Nagyon gyakori Végtagfájdalom
izomrendszer,
valamint a Gyakori Izomgörcsök
kötőszövet betegségei
és tünetei Nem gyakori Myalgia, arthralgia, hátizmok görcse/fájdalma*
Vizeletinkontinencia, polyuria, Nem gyakori sürgető vizelési inger, nephrolithiasis
Vese- és húgyúti
betegségek és tünetek
Ritka Veseelégtelenség/vesekárosodás
Fáradtság, mellkasi fájdalom, asthenia, enyhe és átmeneti panaszok az injekció beadásának Gyakori Általános tünetek, az helyén, mint fájdalom, duzzanat, erythema, alkalmazás helyén helyi véraláfutás, viszketés és kisfokú vérzés
fellépő reakciók
Erythema az injekció beadásának helyén, Nem gyakori az injekció beadásának helyén jelentkező reakció
Lehetséges allergiás események rövid idővel az injekció beadása után: acut dyspnoe, Ritka orofacialis oedema, generalizált urticaria, mellkasi fájdalom, oedema (főként perifériás)
Laboratóriumi és
Testtömeg-gyarapodás, szívzörej, alkalikus
egyéb vizsgálatok Nem gyakori
foszfatáz szintjének emelkedése
eredményei
- A hátizmok erős görcsét vagy fájdalmát jelentették az injekció beadását követő percekben.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A klinikai vizsgálatok során a következő olyan reakciókat jelentették, melyek gyakorisága ≥1%-ban eltért a placebcsoportétól: vertigo, hányinger, végtagfájdalom, szédülés, depresszió, dyspnoe.
A teriparatid növeli a szérum-húgysavkoncentrációt. A klinikai vizsgálatokban a teriparatiddal kezelt betegek 2,8%-ánál alakult ki a normál tartomány felső határát meghaladó szérumhúgysavszint, ezzel szemben a placebóval kezelt betegek 0,7%-ánál. Mindazonáltal a hyperuricaemia nem növelte a köszvényes, arthralgiás, ill. urolithiasisos esetek számát. Gyógyszerellenes antitestek, ha vannak ilyenek, valószínűleg más teriparatidot tartalmazó gyógyszerekkel összhangban figyelhetők meg.
Nem találtak bizonyítékot túlérzékenységi, ill. allergiás reakciók kialakulására, továbbá a szérumkalciumszintre és a csont ásványianyag-sűrűségére (Bone Mineral Density, BMD) gyakorolt hatásokra.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Jelek és tünetek
A teriparatidot 100 mikrogrammig terjedő egyszeri, és 60 mikrogramm/nap-ig terjedő ismétlődő dózisokban alkalmazták 6 héten át. A túladagolás várható hatásai közé tartozik a késői hypercalcaemia és az orthostaticus hypotensio kialakulásának kockázata. Hányinger, hányás, szédülés és fejfájás szintén előfordulhat.
Túladagolással kapcsolatos tapasztalatok a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján
A forgalomba hozatalt követő spontán jelentések között előfordultak olyan esetek, amikor tévedésből a teriparatid adagolóeszköz teljes tartalma (akár 750 mikrogramm) beadásra került egyszeri adagban. A jelentett átmeneti tünetek közé tartozott a hányinger, gyengeség/levertség és hypotensio. Néhány esetben a túladagolás következményeként nem jelentkezett nemkívánatos esemény. Halálos kimenetelű túladagolásról nem érkezett jelentés.
A túladagolás kezelése
A teriparatidnak nincs specifikus antidotuma. A gyanított túladagolási esetek kezelésének magában kell foglalnia a teriparatid alkalmazásának átmeneti felfüggesztését, a szérum-kalciumkoncentráció monitorozását és a megfelelő szupportív kezelési intézkedések, pl. folyadékpótlás alkalmazását.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Kalcium-homeosztázis, Parathyreoid hormonok és analógjaik, ATC: H05AA02
A Kauliv egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.
Hatásmechanizmus
Az endogén, 84 aminosavat tartalmazó parathormon (PTH) a csontokban és a vesében a kalcium- és foszfátanyagcsere fő szabályozója. A teriparatid (rh PTH (1–34)) az endogén humán parathormon aktív (1–34) aminosav fragmentuma. A PTH élettani hatásai közé tartozik a csontképződés stimulálása a csontképző sejtekre (osteoblastokra) gyakorolt közvetlen hatások, továbbá a kalcium tápcsatornából való felszívódásának közvetett fokozása, valamint a kalcium tubularis reabszorpciójának és a vese foszfkiválasztásának növelése révén.
Farmakodinámiás hatások
A teriparatid az osteoporosis kezelésére szolgáló, a csontképződést elősegítő hatóanyag. A teriparatid csontrendszerre gyakorolt hatásai a szisztémás expozíció jellegétől függenek. A teriparatid napi egyszeri alkalmazása az osteoblast aktivitásnak az osteoclast aktivitáshoz képest preferenciális serkentése révén fokozza az új csontszövet appozícióját a trabecularis és a corticalis csontok felszínén.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Kockázati tényezők Azon nők és férfiak azonosításának érdekében, akiknél fokozott az osteoporoticus törések kockázata, és akik számára hasznos lehet a kezelés, figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket: pl. alacsony BMD, életkor, előzetes törések, a családi anamnézisben szereplő csípőtáji törések, felgyorsult csontátépülés (turnover) és alacsony testtömegindex.
Glükokortikoid által okozott osteoporosisban szenvedő, premenopausában lévő nőket akkor kell fokozott törési kockázatúnak tekinteni, ha gyakori törésük van, vagy a kockázati tényezőiknek olyan kombinációja áll fenn, amifokozott törési kockázathoz vezet (pl. alacsony csontsűrűség [pl. T-score ≤−2], hosszan tartó, nagy dózisú glükokortikoid-kezelés [pl. ≥7,5 mg/nap legalább 6 hónapon át], az alapbetegség nagymértékű aktivitása, alacsony nemihormonszintek).
Postmenopausalis osteoporosis A pivotális vizsgálatban 1 637 postmenopausalis életkorú nő vett részt (átlagos életkoruk 69,5 év). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 90%-ának már volt egy vagy több csigolyatörése és a csigolya 2 BMD átlagosan 0,82 g/cm volt (ami T-score = -2,6 SD-nek felel meg) volt. Minden páciens 1 000 mg/nap kalcium és legalább 400 NE/nap D-vitamin kezelésben részesült. A Kauliv maximum 24 hónapig (medián érték: 19 hónap) végzett kezelések a törési kockázat statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatják (2. táblázat). Ahhoz, hogy egy vagy több új csigolyatörést meg lehessen előzni, 11 nőt kellett 19 hónapon (medián érték) át kezelni.
2. táblázat. A törések incidneciája postmenopausalis életkorú nők körében
Placebo Teriparatid Relatív kockázat (N = 544) (%) (N = 541) (%) (95%-os CI) vs. placebo a b Új csigolyatörés (≥1) 14,3 5,0 0,35 (0,22; 0,55)
a b Többszörös csigolyatörés (≥1) 4,9 1,1 0,23 (0,09; 0,60)
b Nem-vertebralis osteoporoticus 5,5% 2,6% 0,47 c törések (0,25; 0,87) A legfontosabb nem-vertebralis b 3,9% 1,5% 0,38 c osteoporoticus törések (csípő, radius, (0,17; 0,86) humerus, bordák és medence)
Rövidítések: N = azon betegek száma, akiket random módon osztottak be minden kezelési csoportba; CI = konfidencia intervallum a A csigolyatörések incidenciáját 448 placebóval és 444 teriparatiddal kezelt beteg esetében mérték fel, akiknél a kezelés kezdetén és a követés során gerinc röntgen-felvétel készült. b p ≤0,001 a placebóhoz viszonyítva c A combnyaktörések incidenciájának szignifikáns csökkenése nem bizonyított. p ≤ 0,025 a placebóhoz viszonyítva
19 hónapos (medián érték) kezelést követően BMD az ágyéki csigolyákban és a combnyakban 9%-kal ill. 4%-kal nőtt a placebóhoz képest (p<0,001).
A kezelést követő eljárás: A teriparatid-kezelést követően a pivotális vizsgálatban résztvevők közül 1262, postmenopausában lévő nőt vontak be utánkövető vizsgálatba. E vizsgálat elsődleges célja gyógyszerbiztonsági adatok szolgáltatása volt a teriparatid alkalmazását követően. A megfigyelési időszak alatt egyéb osteoporosis terápiák alkalmazása megengedett volt és a csigolyatörések további értékelésére is sor került.
A teriparatid-kezelést követő 18 hónapos időszak (medián érték) során a placebocsoporthoz képest 41%- kal (p = 0,004) csökkent a legalább 1 új csigolyatörést szenvedett betegek száma.
Egy nyílt vizsgálatban 503 olyan postmenopausában lévő nőt kezeltek teriparatiddal 24 hónapig, akik súlyos osteoporosisban szenvedtek és az előző 3 év során fragilitásos törésük volt (83%). A
- hónapra az ágyéki gerincszakasz, a teljes csípő- és a combnyak-BMD a kiindulási értékhez képest
átlagosan 10,5%, 2,6% illetve 3,9%-kal nőtt. A BMD a 18. és a 24. hónap között átlagosan 1,4%, 1,2% illetve 1,6%-kal nőtt az ágyéki gerincszakasz, a teljes csípő- illetve a combnyak területére vonatkozóan.
Egy IV. fázisú, 24 hónapos, randomizált, kettős vak, komparátor-kontrollos vizsgálatban 1360, postmenopausában lévő, súlyos osteoporosisos nőt vontak be. 680 beteget teriparatid-kezelésre, 680-at pedig heti 35 mg orális rizedronátra randomizáltak. A vizsgálat megkezdésekor a nők átlagos életkora 72,1 év, illetve a korábbi csigolyatörések számának medián értéke 2 volt. A betegek 57,9%-a előzőleg biszfoszfonát-kezelésben részesült, és 18,8%-uk a vizsgálat ideje alatt egyidejűleg glükokortikoidot is kapott. A 24 hónapos utánkövetési időszakban 1013 beteg (74,5%) vett végig részt. A glükokortikoid átlagos (medián) kumulatív dózisa 474,3 (66,2) mg volt a teriparatid karon, és 898,0 (100,0) mg a rizedronát-karon. Az átlagos (medián) D-vitamin-bevitel 1433 NE/nap (1400 NE/nap) volt a teriparatid karon, és 1191 NE/nap ( 900 NE/nap) a rizedronát-karon. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés kezdetén és az utánkövetési időszakban gerinc radiológiai vizsgálat történt, az új csigolyatörések incidenciája 28/516 (5,4%) volt teriparatid-kezelés esetén, és 64/553 (12,0%) a rizedronát-kezelés mellett. A relatív kockázat (95%-os CI) = 0,44 (0,29-0,68), p <0,0001 volt. Az összes klinikai törés (klinikai csigolya- és nem vertebralis törések) kumulatív incidenciája 4,8% volt a teriparatiddal, és 9,8% a rizedronáttal kezelt betegeknél. A relatív hazárd (95%-os CI) = 0,48 (0,32- 0,74), p = 0,0009 volt.
Férfiak osteoporosisa Férfiakkal végzett vizsgálatba 437 hypogonadalis (definíció szerint alacsony reggeli szabad tesztoszteron- vagy emelkedett FSH- ill. LH-szint) vagy idiopátiás osteoporosisos beteget (átlagéletkor 58,7 év) vontak be. A vizsgálat megkezdésekor a gerinc- és combnyak-BMD átlagos T-score-ja -2,2, illetve -2,1 volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 35%-ának volt előzetes csigolyatörése és 59%nak nem vertebralis törése.
Minden beteg 1000 mg/nap kalcium és legalább 400 NE/nap D-vitamin kezelésben részesült. A
vizsgálat 3. hónapjára az ágyéki gerincszakaszban mért BMD szignifikánsan növekedett. A
- hónapot követően az aktív kezelésben részesülők BMD-je a placebocsoporthoz képest az ágyéki
gerincszakaszban 5%-kal, míg a teljes csípőben 1%-kal emelkedett. A törések előfordulására nem mutattak ki szignifikáns hatást.
Glükokortikoid által okozott osteoporosis A teriparatid hatásosságát olyan férfiaknál és nőknél (N = 428), akik hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezelésben részesültek (5 mg vagy nagyobb dózisú prednizon-ekvivalens legalább 3 hónapon át), egy 36 hónapos, randomizált, kettős vak, komparátor-kontrollos (10 mg alendronát naponta) vizsgálat 18 hónapos kezdeti szakasza igazolta. A vizsgálat kezdetekor a betegek 28%-ának volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. Minden beteg napi 1000 mg kalciumot és napi 800 NE D-vitamint kapott.
A glükokortikoid által okozott osteoporosisban szenvedő betegek vizsgálatába postmenopausában lévő nőket (N = 277), premenopausában lévő nőket (N = 67) és férfiakat (N = 83) vontak be. A vizsgálat kezdetekor a postmenopausában lévő nők átlagos életkora 61 év, az ágyéki csigolya BMD átlagos Tscore -2,7 SD volt, a prednizolon-ekvivalens dózis medián értéke 7,5 mg/nap volt és 34%-uknak volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. A premenopausában lévő nők átlagos életkora 37 év, az ágyéki csigolya BMD átlagos T-score -2,5 SD volt, az átlagos prednizolonekvivalens dózis 10 mg/nap volt és 9%-uknak volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. A férfiak átlagos életkora 57 év, az ágyéki csigolya BMD átlagos T-score -2,2 SD volt, a prednizolon- ekvivalens dózis mediám értéke 10 mg/nap volt, és 24%-uknak volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése.
A betegek 69%-a fejezte be a 18 hónapos kezdeti szakaszt. A 18 hónapos végpontnál a teriparatid szignifikánsan növelte az ágyéki gerinc BMD-t (7,2%) az alendronáthoz képest (3,4%) (p<0,001). A teriparatid növelte a teljes csípő BMD-t (3,6%) az alendronáthoz képest (2,2%) (p<0,01), valamint növelte a combnyak (3,7%) BMD-t az alendronáthoz képest (2,1%) (p<0,05). Teriparatiddal kezelt betegeknél a 18. és 24. hónap között az ágyéki gerinc, a teljes csípő és a combnyak BMD további 1,7%-kal, 0,9%-kal, illetve 0,4%-kal nőtt.
A 36. hónapban a 169 alendronáttal és 173 teriparatiddal kezelt beteg gerincröntgen-felvételének elemzése szerint az alendronát-csoportban 13 betegnél (7,7%), míg a teriparatid-csoportban 3 betegnél (1,7%) fordult elő új csigolyatörés (p = 0,01). Ezenfelül az alendronát-csoportban 214 beteg közül 15 betegnél (7,0%), míg a teriparatid-csoportban 214 beteg közül 16 betegnél (7,5%) fordult elő nemvertebralis törés (p = 0,84). A premenopausában lévő nőknél a BMD növekedése a kiindulási értéktől a 18 hónapos végpontig szignifikánsan nagyobb volt a teriparatid-csoportban az alendronát-csoporthoz képest, úgy az ágyéki gerincen (4,2% versus −1,9%; p<0,001), mint a teljes csípőn (3,8% versus 0,9%; p=0,005). Mindazonáltal a törések előfordulására gyakorolt hatás nem volt szignifikáns.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Eloszlás
A megoszlási térfogat kb. 1,7 l/ttkg. A teriparatid plazma felezési ideje subcutan alkalmazás mellett mintegy 1 óra, amely tükrözi a beadás helyéről történő felszívódáshoz szükséges időt is.
Biotranszformáció
A teriparatid metabolizmusára ill. exkréciójára vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek, de a parathormon perifériás metabolizmusa valószínűleg a májban és a vesében történik.
Elimináció
A teriparatid hepaticus és extrahepaticus clearance-szel eliminálódik (nőknél megközelítőleg 62 l/óra, férfiaknál 94 l/óra).
Idősek
A teriparatid farmakokinetikájában nem tapasztaltak életkorfüggő különbségeket (31 és 81 életév között). Életkorral kapcsolatos dózismódosításra nincs szükség.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A teriparatid a szokásos standard vizsgálatok alapján nem genotoxikus. Patkányok, egerek és nyulak esetében nem fejtett ki teratogén hatást. Nem észleltek említésre méltó hatást a napi 30–1000 μg/ttkg teriparatid-kezelésben részesülő vemhes patkányoknál vagy egereknél. Mindazonáltal vemhes nyulaknál a magzat felszívódása és az alom méretének csökkenése fordult elő napi 3– 100 μg/ttkg dózis adagolása mellett. A nyulaknál észlelt embriotoxicitás azzal lehet kapcsolatos, hogy a PTH-nak a ionizált szérumkalciumszintre gyakorolt hatására a nyúl jóval nagyobb érzékenységet mutat, mint a rágcsálók.
A csaknem egész élettartamuk alatt naponta teriparatid injekciókkal kezelt patkányok esetében dózisfüggő módon túlzott csontképződést és az osteosarcoma incidenciájának fokozódását figyelték meg, amely mögött legnagyobb valószínűséggel epigenetikus mechanizmus állt. A teriparatid patkányban nem fokozta semmilyen más típusú neoplasia incidenciáját. Az ember és a patkány csontozatának fiziológiájának különbségei miatt a fenti adatok klinikai relevanciája feltehetően csekély. Ovariectomizált majmokban sem a 18 hónapos kezelést követően, sem a terápia leállítása utáni 3 éves utánkövetési időszak alatt nem észleltek csonttumorokat. Ezen felül a klinikai vizsgálatokban, ill. a kezelési időszak utáni követéses vizsgálatokban nem figyeltek meg osteosarcomát.
Állatvizsgálatokban kimutatták, hogy a nagymértékben csökkent hepaticus véráramlás csökkenti a PTH expozícióját a fő lebontási hely (a Kupffer-sejtek) vonatkozásában, és ezáltal csökken a PTH (1–84) clearance is.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
tömény ecetsav mannit metakrezol nátrium-acetát, vízmentes oldott sósav (pH beállításához) nátrium-hidroxid (pH beállításához) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
24 hónap
A használat alatti kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitást 28 napra, 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten igazolták. Mikrobiológiai szempontok miatt felnyitás után a készítmény maximum 28 napon át, 2 °C–8 °C közötti hőmérsékleten tárolható, a felhasználhatósági időtartamon belül.
A patron injekciós tollba való behelyezést követően az összeillesztett injekciós tollat és patront a használat után azonnal vissza kell tenni a hűtőszekrénybe! Ne tárolja az injekciós eszközt felhelyezett
injekciós tűvel együtt! Az első használatot követően ne távolítsa el a patront az injekciós tollból!
Ettől eltérő használat közbeni tárolási idő és tárolási körülmény esetén a felhasználó az alkalmazót terheli.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó.
Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a patron a külső csomagolásban tárolandó.
A készítmény első használatát követő tárolási előírásokat illetően lásd a 6.3 pontot.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése, valamint speciális eszközök a használathoz,
alkalmazáshoz vagy az implantációhoz
3 ml-es (USP I-es típusú üvegből készült) patron gumidugattyúval (bromobutil) és zárókoronggal (alumínium- és gumitömítésekkel) ellátva, fóliával lezárt műanyag tálcán, dobozban.
A patron 3 ml injekciós oldatot tartalmaz, ami 28, egyenként 20 mikrogrammos (80 mikroliter) adagnak felel meg.
Kiszerelés: 1 patron vagy 3 patron Kauliv.
Kauliv patron és toll csomag: 1 Kauliv patron belső doboz (tartalma 1 patron) és 1 Kauliv Pen injekciós toll belső doboz (tartalma 1 injekciós toll).
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Kezelés
A Kauliv patront kizárólag a többszöri felhasználásra és több adag beadására alkalmas Kauliv tollal szabad használni. A gyógyszer csomagolása nem tartalmazza a tűket.
Egy patront és injekciós tollat csak egy személy használhat! A Kauliv injekciós tollat Kauliv patronnal és 32 G 4 mm-es egyszer használatos és az injekciós tollal kompatibilis tűvel lehet használni. Az injekciós tollat csak egyszerhasználatos injekciós tűkkel szabad használni.
Minden injekció beadásához új, steril tűt kell használni.
A gyógyszer lejárati idejét ellenőrizni kell, mielőtt a patront behelyezik a Kauliv Pen injekciós tollba. A gyógyszerelési hibák elkerülése érdekében meg kell győződni arról, hogy a patron lejárati ideje az adagolás megkezdésekor még legalább 28 nap.
Mielőtt az injekciós tollat először használja, a betegnek el kell olvasnia és meg kell értenie az injekciós tollhoz mellékelt használati utasítást.
Az injekciós tollat minden egyes használatot követően vissza kell tenni a hűtőszekrénybe. A használatba vételt követően a patront nem szabad eltávolítani az injekciós tollból a 28 napos használat során. Ne alkamazza a Kaulivot, ha az meg van vagy meg volt fagyva!
A Kauliv oldatos injekciót nem szabad fecskendőbe áttölteni! Az üres patronok nem tölthetők újra.
A Kaulivot nem szabad felhasználni, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmaz.
Az első beadás időpontját rá kell írni a Kauliv dobozára (lásd a dobozon ehhez rendelkezésre álló helyet: „Első beadás”.
A Kauliv újrahasználható injekciós toll adagolója hallható kattanással és vizuális jelzésekkel segíti a helyes dózis beállítását légtelenítéshez (P) és a dózis beállításához (D).
Hulladékkezelés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Strides Pharma (Cyprus) Ltd. Themistokli Dervi, 3 Julia House, 1st Floor, 1066, Nicosia, Cyprus
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/22/1710/001 [1 patron] EU/1/22/1710/002 [3 patron] EU/1/22/1710/003 [patron és toll csomag]
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu).