Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat (a mellékhatások jelentésének módjairól lásd a 4.8 pontot).
1. A GYÓGYSZER NEVE
KAYFANDA 200 mikrogramm kemény kapszula KAYFANDA 400 mikrogramm kemény kapszula KAYFANDA 600 mikrogramm kemény kapszula KAYFANDA 1200 mikrogramm kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
KAYFANDA 200 mikrogramm kemény kapszula 200 mikrogramm odevixibatnak megfelelő odevixibat-szeszkvihidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. KAYFANDA 400 mikrogramm kemény kapszula 400 mikrogramm odevixibatnak megfelelő odevixibat-szeszkvihidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. KAYFANDA 600 mikrogramm kemény kapszula 600 mikrogramm odevixibatnak megfelelő odevixibat-szeszkvihidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. KAYFANDA 1200 mikrogramm kemény kapszula 1200 mikrogramm odevixibatnak megfelelő odevixibat-szeszkvihidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula KAYFANDA 200 mikrogramm kemény kapszula 0-ás méretű (21,7 mm × 7,64 mm) kapszula, elefántcsontszínű, átlátszatlan kupak és fehér, átlátszatlan kapszulatest, fekete tintával nyomtatott „A200” jelzéssel. KAYFANDA 400 mikrogramm kemény kapszula 3-as méretű (15,9 mm × 5,83 mm) kapszula, narancssárga, átlátszatlan kupak és fehér, átlátszatlan kapszulatest, fekete tintával nyomtatott „A400” jelzéssel. KAYFANDA 600 mikrogramm kemény kapszula 0-ás méretű (21,7 mm × 7,64 mm) kapszula, elefántcsontszínű, átlátszatlan kupak és kapszulatest, fekete tintával nyomtatott „A600” jelzéssel.
KAYFANDA 1200 mikrogramm kemény kapszula 3-ás méretű (15,9 mm × 5,82 mm) kapszula, narancssárga, átlátszatlan kupak és kapszulatest, fekete tintával nyomtatott „A1200” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A KAYFANDA az Alagille-szindróma (ALGS) során jelentkező cholestaticus eredetű pruritus kezelésére javallt 6 hónapos vagy idősebb betegeknél (lásd a 4.4 és az 5.1 pontot).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést kizárólag ALGS kezelésében járatos szakorvos kezdheti meg és felügyelheti. Adagolás Az odevixibat javasolt dózisa naponta egyszer 120 µg/ttkg, szájon át, reggel bevéve. Az odevixibat étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Az 1. táblázat mutatja a testtömeg alapján naponta alkalmazandó kapszulák hatáserősségét és darabszámát, körülbelül 120 µg/ttkg/nap dózis eléréséhez, maximum 7200 µg-os napi dózis mellett.
1. táblázat: A 120 µg/ttkg/nap névleges dózis eléréséhez szükséges odevixibat kapszulák száma
Testtömeg (kg) Össz-dózis 600 µg-os 1200 µg-os
µg-ban kapszulák száma kapszulák száma
4 és <7,5 között 600 1 vagy N.a. 7,5 és <12,5 között 1 200 2 vagy 1 12,5 és <17,5 között 1 800 3 vagy N.a.
| 17,5 és <25,5 között | 2 400 | 4 | vagy | 2 |
| 25,5 és <35,5 között | 3 600 | 6 | vagy | 3 |
| 35,5 és <45,5 között | 4 800 | 8 | vagy | 4 |
| 45,5 és <55,5 között | 6 000 | 10 | vagy | 5 |
≥ 55,5 7 200 12 vagy 6 A félkövérrel szedett kapszula hatáserősség/darabszám az alkalmazás várható egyszerűsítése alapján ajánlott mennyiség. Ha szükséges, a négy különböző hatáserősségű kapszula bármelyike kombinálható a névleges dózis eléréséhez. N.a. – nem értelmezhető (not applicable) Dóziscsökkentés Megfontolható a dózis 40 µg/ttkg/napra csökkentése, ha a tolerálhatóság kapcsán problémák merülnek fel, (3 napig tartó, súlyosnak minősülő vagy intravénás hidratálást igénylő hasmenés (lásd 4.4 pont)), amelyek egyéb okokkal nem magyarázhatók. Amikor a tolerálhatósági probléma stabilizálódik, vissza kell emelni a dózist 120 µg/ttkg/napra. A 2. táblázat mutatja a testtömeg alapján naponta alkalmazandó kapszulák hatáserősségét és darabszámát, körülbelül 40 µg/ttkg/nap dózis eléréséhez.
2. táblázat: A 40 µg/ttkg/nap névleges dózis eléréséhez szükséges odevixibat kapszulák száma
Testtömeg (kg) Össz-dózis µg- 200 µg-os kapszulák 400 µg-os kapszulák
ban száma száma
4 és <7,5 között 200 1 vagy N.a. 7,5 és <12,5 között 400 2 vagy 1 12,5 és <17,5 között 600 3 vagy N.a. 17,5 és <25,5 között 800 4 vagy 2
| 25,5 és <35,5 között | 1 200 | 6 | vagy | 3 |
| 35,5 és <45,5 között | 1 600 | 8 | vagy | 4 |
| 45,5 és <55,5 között | 2 000 | 10 | vagy | 5 |
≥ 55,5 2 400 12 vagy 6 A félkövérrel szedett kapszula hatáserősség/darabszám az alkalmazás várható egyszerűsítése alapján ajánlott mennyiség. Ha szükséges, a négy különböző hatáserősségű kapszula bármelyike kombinálható a névleges dózis eléréséhez. N.a. – nem értelmezhető (not applicable) Azoknál a betegeknél, akiknél odevixibattal történő 6 hónapig tartó, folyamatos napi kezelést követően sem állapíthatók meg a kezelés előnyei, alternatív kezelést kell mérlegelni. Kihagyott adag Ha kimaradt egy adag odevixibat, a kihagyott adagot a betegnek, amint lehetséges, be kell vennie, de a napi egyszeri adagot nem szabad túllépni. Vesekárosodás Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az odevixibat mérsékelt vagy súlyos fokú vesekárosodásban, vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízist igénylő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az elhanyagolható mértékű renalis kiválasztódás miatt azonban ezeknél a betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd az 5.2 pontot).
Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd a 4.4 és 5.2 pontot). Nincs elegendő rendelkezésre álló adat a súlyos fokú májkárosodásban (Child‒Pugh C) szenvedő betegekre vonatkozóan az odevixibattal. A minimális felszívódás miatt nincs szükség dózismódosításra. Mindazonáltal végstádiumú májbetegségben vagy a dekompenzáció progressziója esetén a betegek szoros monitorozása javasolt (lásd a 4.4 pontot). Gyermekek Az odevixibat biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A KAYFANDA szájon át alkalmazandó. Reggel, étkezés közben vagy az étkezéstől függetlenül kell bevenni (lásd az 5.2. pontot). A nagyobb, 200 µg-os és 600 µg-os kapszulákat fel kell nyitni és az ételre vagy folyadékba kell szórni, de egészben is lenyelhetők. A kisebb, 400 µg-os és 1200 µg-os kapszulákat egészben kell lenyelni, azonban ezek is felnyithatók és rászórhatók az ételre vagy folyadékba. A kapszula egyben történő lenyelése esetén a beteget arra kell utasítani, hogy azt egy pohár vízzel vegye be reggel.
Bevétel lágy ételben A kapszulák felnyitásához és lágy ételbe szórásához a beteget a következőkre kell utasítani:
- Tegyen kis mennyiségű (30 ml/2 evőkanál) lágy ételt (joghurt, almaszósz, zabkása, banánpüré,
sárgarépapüré, csokoládépuding vagy rizspuding) egy tálba. Az ételnek szobahőmérsékletűnek vagy az alatti hőmérsékletűnek kell lennie.
- Fogja meg a kapszulát vízszintesen a két végénél, csavarja meg ellentétes irányba, húzza szét, és
szórja belőle a pelleteket a lágy ételt tartalmazó tálba. A kapszulát finoman meg kell ütögetni, hogy minden pellet kiessen belőle.
| • | Ismételje meg az előző lépést, ha az adag bevételéhez egynél több kapszulára van szükség. |
| • | Egy kanál segítségével óvatosan keverje el a pelleteket a lágy ételben. |
| • | Összekeverés után azonnal adja be a teljes adagot. Ne tegye el a keveréket későbbi felhasználás |
céljából.
- Az adag bevétele után igyon egy pohár vizet.
- Dobja ki az összes üres kapszulahéjat.
Bevétel folyadékban (szájfecskendő használata szükséges) A kapszulák felnyitásához és folyadékba szórásához a beteget vagy a gondozót a következőkre kell utasítani:
- Fogja meg a kapszulát vízszintesen a két végénél, csavarja meg ellentétes irányba, húzza szét, és
szórja belőle a pelleteket egy kis méretű keverőcsészébe. A kapszulát finoman meg kell ütögetni, hogy minden pellet kiessen belőle.
- Ismételje meg az előző lépést, ha az adag bevételéhez egynél több kapszulára van szükség.
- Adjon hozzá 1 teáskanál (5 ml) életkornak megfelelő folyadékot (például anyatejet,
csecsemőtápszert vagy vizet). Hagyja a pelleteket a folyadékban körülbelül 5 percre, hogy teljesen átnedvesedhessenek (a pelletek nem oldódnak fel).
- 5 perc elteltével helyezze a szájfecskendő hegyét a keverőcsésze aljába. Lassan húzza felfelé a
fecskendő dugattyúját, hogy felszívja a folyadék/pellet keverékét a fecskendőbe. Óvatosan nyomja be ismét a dugattyút, hogy visszajuttassa a folyadék/pellet keverékét a keverőcsészébe. Ismételje ezt meg 2-3 alkalommal, hogy teljesen összekeverje a pelleteket és a folyadékot (a pelletek nem oldódnak fel).
- Szívja fel a teljes mennyiséget a szájfecskendőbe úgy, hogy a fecskendő végéig kihúzza a
dugattyút.
- Helyezze a szájfecskendő hegyét a gyermek szájának elejébe, a nyelv és a szájüreg oldalsó része
közé, majd óvatosan nyomja le a dugattyút, hogy a folyadék/pellet keveréket befecskendezze a gyermek nyelve és szájürege oldalsó része közé. Ne fecskendezze a folyadék/pellet keverékét a gyermek torkának hátsó részére, mert az öklendezést és fulladást okozhat.
- Ha marad valamennyi folyadék/pellet keverék a keverőcsészében, ismételje addig az előző
lépést, amíg be nem adta a teljes adagot. A keverék nem tehető el későbbi felhasználás céljából.
- A beadás után adjon inni anyatejet, csecsemőtápszert vagy egyéb, az életkornak megfelelő
folyadékot.
- Dobja ki az összes üres kapszulahéjat.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Enterohepaticus cirkuláció Az odevixibat hatásmechanizmusának feltétele az epesavak és epesók transzportjának megtartott enterohepaticus körforgása az epe canaliculusok irányába. Az gastrointestinalis rendszer motilitását vagy az epesavak enterohepaticus körforgását – beleértve az epesók epe canaliculusok felé történő transzportját is – befolyásoló állapotok, gyógyszerek vagy sebészeti eljárások csökkenthetik az odevixibat hatásosságát.
Hasmenés
Az odevixibat szedésekor gyakori mellékhatásként hasmenést jelentettek. A hasmenés kiszáradáshoz vezethet. A hasmenéses epizódok során a betegeket rendszeresen monitorozni kell a megfelelő hidratáltság biztosítása érdekében (lásd a 4.8 pontot). Tartós hasmenés esetén a kezelés megszakítása vagy leállítása válhat szükségessé. A májfunkció monitorozása
Emelkedett GOT- (glutamát-oxálacetát-transzamináz), GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz), GGT- (gamma-glutamil-transzferáz) és bilirubinszinteket figyeltek meg az odevixibat-kezelt betegeknél (lásd a 4.8 pontot). Ellenőrizni kell a májfunkciókat az odevixibat-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt. Emelkedett májfunkciós teszt eredmények esetén és súlyos májkárosodásban (Child‒Pugh C osztály) szenvedő betegeknél fontolóra kell venni a májfunkció gyakori monitorozását. Zsírban oldódó vitaminok felszívódása
A standard klinikai gyakorlat szerinti monitorozás mellett az odevixibat-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt felmérni a zsírban oldódó vitaminok (A-, D- és E-vitaminok) szintjét és a nemzetközi normalizált rátát (INR). Ha zsírban oldódó vitamin-hiányt diagnosztizálnak, kiegészítő terápiát kell előírni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Zsírban oldódó vitaminok
A klinikai vizsgálatok során egyes, odevixibatot kapó betegeknél a zsíroldékony vitaminok csökkent szintjét figyelték meg. A zsíroldékony vitaminok szintjét monitorozni kell (lásd a 4.4 pontot). Transzporter-mediált gyógyszerkölcsönhatások
Az odevixibat az efflux transzporter P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Egészséges felnőtt személyeknél az erős P-gp-inhibitor itrokonazol egyidejű alkalmazása körülbelül 50–60%-kal növelte az odevixibat egyszeri 7200 µg-os adagjának plazmaexpozícióját. Ezt a növekedést nem tekintik klinikailag jelentősnek. In vitro körülmények között nem azonosítottak más, esetleg releváns transzporter-mediált kölcsönhatást (lásd az 5.2 pontot). Citokróm (CYP) P450-mediált kölcsönhatások In vitro körülmények között az odevixibat nem indukálta a CYP enzimeket (lásd az 5.2 pontot). In vitro vizsgálatok során az odevixibatról kimutatták, hogy a CYP3A4/5 gátlószere (lásd az 5.2 pontot). Egészséges, felnőtt személyeknél az odevixibat egyidejű alkalmazása 30%-kal csökkentette az szájon át alkalmazott midazolám (a CYP3A4 egyik szubsztrátjának) görbe alatti területét (AUC-t), illetve kevesebb mint 20%-kal csökkentette az 1-OH-midazolám-expozíciót, ami nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Urzodezoxikolsav (UDCA) és rifampicin
Nem végeztek interakciós vizsgálatokat az UDCA-ra és a rifampicinre vonatkozóan. Lipofil gyógyszerek
Egy interakciós vizsgálatban etinilösztradiolt (0,03 mg) és levonorgesztrelt (0,15 mg) tartalmazó, lipofil, kombinációs, szájon át alkalmazott fogamzásgátlót használó felnőtt, egészséges nőknél az
együttesen adott odevixibat nem befolyásolta a levonorgesztrel AUC-értékét, és 17%-kal csökkentette az etinilösztradiol AUC-értékét, ami nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Nem végeztek interakciós vizsgálatokat más lipofil gyógyszerekkel, így nem zárható ki a más zsírban oldódó gyógyszerek abszorpcióját befolyásoló hatás. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttekkel végeztek. Várhatóan nincs különbség a felnőttek és a gyermekek, illetve serdülők között.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők
A fogamzóképes korú nőknek hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az odevixibattal történő kezelés során. Terhesség
Az odevixibat terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mértékben áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd az 5.3 pontot). Az odevixibat alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás
Nem ismert, hogy az odevixibat vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nem áll rendelkezésre elegendő információ az odevixibat kiválasztódásával kapcsolatban az állatok anyatejébe (lásd 5.3 pont).
Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy az odevixibat-kezelést szakítják meg, illetve tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység
Nem állnak rendelkezésre adatok a humán termékenységre vonatkozóan. Állatkísérletek során nem igazoltak semmilyen közvetlen vagy közvetett hatást a termékenységre vagy a reprodukcióra (lásd az 5.3 pontot).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az odevixibat nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során odevixibattal kezelt ALGS-betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés volt (36,5%). Egyéb jelentett mellékhatások voltak a gyomorfájdalom (17,3%), a májfunkciós tesztek enyhe vagy mérsékelt emelkedése (együttes előfordulásuk 17,3%), valamint a D-vitamin-szint csökkenése (13,5%) és az E-vitamin-szint csökkenése (9,6%), valamint a hányás (5,8%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat az ALGS-ben szenvedő betegeknél azonosított mellékhatásokat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszer és előfordulási gyakoriság alapján vannak felsorolva. A gyakoriság az alábbi elfogadott kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – <1/10); nem gyakori (≥ 1/000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (≥ 1/10 – < 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat: Az ALGS-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások gyakorisága
MedDRA-szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori hasmenés a és tünetek hasi fájdalom * Gyakori hányás Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori hepatomegalia tünetek GOT-szint-emelkedés* GPT-szint-emelkedés* gamma-GT emelkedés* szérum bilirubin emelkedés* Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori D-vitamin-hiány betegségek és tünetek Gyakori E-vitamin-hiány a Beleértve a gyomortáji fájdalmat is. . *Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című részt Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Emésztőrendszeri mellékhatások A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés volt, amely többnyire enyhe vagy mérsékelt intenzitású és nem súlyos volt. Csak kevés beteg esetében volt szükség a hasmenés miatt a kezelés megszakítására és rehidrálásra (lásd 4.4. pont). Egyéb észlelt emésztőrendszeri mellékhatások közé tartozott a hasi fájdalom és a hányás, amelyek enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak voltak, és a legtöbb esetben rövid ideig tartottak. Hepatobiliáris rendellenességek
A leggyakoribb májhoz kapcsolódó mellékhatás a szérum bilirubin-, GOT-, GPT- és GGT-szint emelkedése volt. Ezek többsége enyhe intenzitású és nem súlyos volt, és az emelkedések nem utaltak gyógyszer által kiváltott májkárosodásra. A májenzimek és a bilirubin szintjének emelkedése az ALGS alapbetegséghez kapcsolódó májpatofiziológiával hozható összefüggésbe, ezért a májfunkciós tesztek monitorozása javasolt (lásd 4.4. pont).
Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek A bélbe történő csökkent epesav-kiválasztás és a felszívódási zavarok kockázata miatt az ALGS-ben szenvedő, krónikus cholestasisban szenvedő gyermekek még vitaminpótlás mellett is ki vannak téve a zsírban oldódó vitaminok hiányának (lásd 4.4. pont). Az odevixibattal végzett hosszú távú kezelés során csökkent vitaminszintet figyeltek meg; a legtöbb beteg a megfelelő vitaminkiegészítésre jól reagált. Összességében csak kevés betegnél alakult ki a zsírban oldódó vitaminok olyan hiánya, amely nem reagált a pótlásra. Ezek az események enyhe intenzitásúak voltak, és nem vezettek az odevixibat kezelés megszakításához vagy leállításához.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás hatására a gyógyszer ismert farmakodinámiás hatásainak fokozódásából eredő tünetek alakulhatnak ki, elsősorban hasmenés. A klinikai vizsgálatokban egészséges felnőtt alanyoknak egyszeri adagként adott legmagasabb dózis 10 000 µg odevixibat volt, melynek nem voltak káros következményei. Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni és szükség esetén kiegészítő intézkedéseket kell tenni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Epe- és májbetegségek gyógyszerei, az epebetegségek egyéb terápiás készítményei, ATC-kód: A05AX05 Az odevixibat az ileális epesav-transzporter (IBAT) reverzibilis, erős hatású, szelektív inhibitora. Az odevixibat lokálisan, a distalis ileumban hatva csökkenti az epesavak visszavételét, illetve fokozza az epesavak ürítését a vastagbélen keresztül, így csökkentve a szérum epesav-koncentrációját. A szérumepesavszint csökkenésének mértéke nem korrelál a szisztémás PK-val. Klinikai hatásosság Az odevixibat hatásosságát ALGS-ben szenvedő betegeknél két III. fázisú vizsgálatban értékelték. Az A4250-012 (ASSERT) vizsgálat egy 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelyet 52, igazoltan ALGS diagnózissal rendelkező beteg bevonásával végeztek. A betegeket 2:1 arányban randomizálták, hogy 120 µg/ttkg/nap odevixibatot vagy placebót kapjanak, illetve a randomizáláskori életkor szerint (<10 éves, illetve ≥ 10 és < 18 év közötti) stratifikálták őket. Azon betegeket, akik GPT-értéke > 10 × normál felső határ (upper limit of normal, ULN) volt, vagy a bilirubinszintjük > 15 × ULN volt a szűréskor, kizárták az ASSERT vizsgálatból. Az ASSERT vizsgálatot befejező betegek jogosultak voltak az A4250-015 (ASSERT-EXT) vizsgálatba való belépésre, amely egy 72 hetes, nyílt kiterjesztéses vizsgálat volt. Az eredményeket külön elemezték az ASSERT vizsgálatra, valamint összevontan az ASSERT és ASSERT-EXT vizsgálatokra, így azok a betegek, akik mindkét vizsgálatban befejezték az odevixibattal végzett kezelést, összesen 96 hét kezelés eredményeit képviselték. Az ASSERT vizsgálat elsődleges végpontja a pruritus súlyossága pontszám változása volt a kiindulástól a 6. hónapig (21-24. hétig), a legrosszabb pruritus pontszám alapján, a vizsgáló által jelentett kimenetel (observer reported outcome, ObsRO) eszköz használatával. A pruritust reggel egyszer és este egyszer kellett felmérni egy 5 pontos skála (0–4) segítségével. A fő másodlagos végpont a szérum epesavszintjének változása volt a kiindulástól a 20. és 24. hét átlagáig. További másodlagos végpontok voltak többek között az alvási paraméterek (egy 5 pontos skála [0–4] segítségével mérték fel), az összkoleszterinszint és a xanthomák orvos általi felmérése alapján bekövetkezett változása a kiindulástól a kezelés végéig. A betegek medián életkora (tartomány) az ASSERT vizsgálatban 5,45 (0,5–15,5) év volt, 51,9% volt férfi és 82,7% volt fehér bőrű. A betegek 92,3%-a rendelkezett a Jagged Canonical NOTCH Ligand 1 (JAG1) mutációval, és 7,7%-uk a NOTCH2 mutációval. Kiinduláskor a betegek 98,1%-a részesült
együttesen viszketés elleni gyógyszeres kezelésben, beleértve UDCA alkalmazását (88,5%). Összesen az 52 beteg közül 51 (98,1%) rendelkezett a Child‒Pugh osztályozás szerinti mérsékelt májkárosodással és 1 (1,9%) (placebocsoport) súlyos májkárosodással. A becsült glomeruláris filtrációs ráta (estimated glomerular filtration rate, eGFR) kiindulási átlagértéke (standard deviation, 2 SD) 158,65 (51,437) ml/perc/1,73 m volt. A GPT-, GOT- és össz-bilirubinszint kiindulási átlagértéke (SD) rendre 173,7 (84,48) U/l, 167,0 (83,22) U/l és 55,14 (47,911) µmol/l volt. A pruritus pontérték (tartomány: 0–4) és a szérumepesavszintek kiindulási átlagértékei (SD) hasonlóak voltak az odevixibattal kezelt (rendre 2,80 [0,520] és 237,4 [114,88] µmol/l) és a placebóval kezelt betegeknél (rendre 3,01 [0,636] és 246,1 [120,53] µmol/l). A 6. táblázat bemutatja az átlagos pruritus pontszám változását a kiinduláshoz képest a 6. hónapig (21-24. hétig) az ObsRO felmérés alapján, valamint a szérumepesavak változásának eredményét a kiindulástól a 20. és 24. heti eredmény átlagáig.
4. táblázat: A fő hatásossági eredmények összehasonlítása az odevixibat és a placebo között a
24 hetes kezelési időszak során (ASSERT vizsgálat)
Odevixibat
Placebo 120 μg/ttkg/nap
(N=17) (N=35)
A pruritus pontszám átlagos változása a kiindulástól a kezelés 6. hónapjáig (21-24. hétig)
b
LS átlag (95%-os CI) –0,80 (-1,27; 0,33) –1,69 (-2,04; -1,34) LS átlag különbsége a placebóhoz képest
a
(95%-os CI) –0,88 (–1,44-tól –0,33-ig)
b
Kétoldali p-érték 0,0025
A szérum epesav-koncentrációjának (µmol/l) változása a kiindulástól a 20. és 24. hét átlagáig
b
LS átlag (95%-os CI) 22,39 (-34,75; 79,52) –90,35 (-1,33; -47,5) LS átlag különbsége a placebóhoz képest –112,74 (–178,78-tól a (95%-os CI) –46,69-ig)
b
Kétoldali p-érték 0,0012 CI: konfidencia intervallum; LS átlaga = legkisebb négyzetek átlaga a Az ObsRO eszközön alapul, amely a gondozók által kitöltött validált 0-4 skála (0=nincs – 4=nagyon súlyos), ahol a ≥1,0-es változások klinikailag jelentősnek bizonyultak. b A legkisebb négyzetek módszerével nyert átlagok egy ismételt méréses kevert modell (MMRM) elemzése során, amelyben (a végponttól függően) a kiindulási pruritus pontszám vagy kiindulási szérum epesavkoncentráció értéke kovariánsként szerepel, a kiindulási életkori stratifikáció (< 10, ≥ 10 éves), kiindulási direkt bilirubin (csak a pruritus pontszámnál), kezelési csoport, idő (hónap vagy vizitszám) és kezelés-idő interakció pedig fix hatásként szerepelnek. Az 1. és 2. ábra grafikusan jeleníti meg a kiindulástól tapasztalt átlagos változást (standard error, SE) a betegek pruritus pontszámában az egyes kezelési csoportokban az egyes hetekben, valamint a betegek szérum epesavszintjét az egyes kezelési csoportokban az egyes hónapokban.
1. ábra: A pruritus (viszketés) súlyossági pontérték átlagos (±SE) időbeli változása a kiindulási
értékhez képest (ASSERT vizsgálat) Átlagos (SE) változás a
Átlagos (SE) változás a
kiindulási értékhez képest
kiindulási értékhez képest
0.5 0.0 - 0.5 -1.0 -1.5
-2.0 -2.5
Placebo
100
50
0
-50
-100
-150
| Pllacebo N=17 | Odevixibat N=35 | 120 | μg/tktgk/gd/anyap | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 0 | 1 2 3 17 17 17 35 34 35 epesav-koncentrációjának értékhez | 4 16 34 | 5 17 34 | 6 17 35 képest | 17 35 | 7 17 33 | 8 17 34 (ASSERT | 9 17 34 | 10 | 16 34 | 11 16 34 (µmol/l) vizsgálat) | 12 | Hetek 16 34 | 13 | 15 34 átlagos | 14 | 15 33 | 15 | 16 33 | 16 (±SE) | 15 34 | 17 | 16 35 | 18 időbeli | 17 35 | 19 | 17 35 | 20 változása | 16 33 | 21 | 16 34 | 22 | 16 35 | 23 a | 17 33 | 24 16 31 | |||||||
| Placebo N=17 | Odevixibat N=35 | 120 | μg/kg/day |
-200 0 4 8 12 16 20 24 28
Hetek
Betegek száma
Placebo 17 16 15 16 17 15 16 17
120 35 34 35 35 35 35 33 35
μg/ttkg/nap
A pruritus (viszketés) súlyosságában tapasztalt javulással összhangban az odevixibat több alvási paraméterben is javulást okozott. A 3. ábra grafikusan mutatja be az alvási paraméterek közül kettőnek a javulását a kiindulástól tapasztalt átlagos változás (SE) alapján kezelési csoportonként, minden egyes hónapra vonatkozóan; köztük azon napok százalékos arányát, amikor segítségre volt szükség az elalváshoz, valamint a nappali álmossági pontszámot. Hasonló eredményeket figyeltek meg azon napok százalékos arányának időbeli változásában, amikor a gyermeknek megnyugtatásra volt szüksége az elalváshoz, illetve azon napok százalékos arányának időbeli változásában, amikor a gyermek a gondviselőjével aludt.
3. ábra: Az alvási paraméterek átlagos (±SE) időbeli változása a kiindulási értékhez képest
(ASSERT vizsgálat)
Átlagos (SE) változás a kiindulási
é
rtékhez képest
Az elalváshoz segítséget igénylő napok Álmossági pontszám
százalékos aránya
| PPlalaccebo | Odeviixiibat | 120 | μg//kttgk/gd/anyap | PPllaceboo | Odeviixiibat | 120 | μg//kttgk/gd/anyap | |||||
| NN==117 | N=35 | N=17 | N=35 | |||||||||
| 0 | ||||||||||||
| -0.2 | ||||||||||||
| -0.4 -0.6 | ||||||||||||
| -0.8 | ||||||||||||
| -1 | ||||||||||||
| -1.2 |
-60 -1.4 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24
Hetek Hetek
Betegek száma Betegek száma
Placebo 17 17 17 16 15 17 16 Placebo 17 17 17 16 15 17 16
120 μg/ttkg/nap 35 33 34 33 34 34 33 120 μg/ttkg/nap 35 34 34 34 33 35 34
Átlagos (SE) változás a kiindulási
értékhez képest
Az 52 beteg közül, akik a 3. fázisú vizsgálatok során odevixibat-kezelést kaptak, összesen 44-en (85%) fejezték be a 72 hetes kezelési időszakot az ASSERT-EXT vizsgálatban. Az 52 beteg esetében a 3. fázisú vizsgálatok összesített adatai alapján az odevixibat-kezelés medián időtartama 99,79 hét volt, és akár 2,5 évig is eltarthatott. Összességében az 52 betegből 45-en (87%) több mint 72 hétig kaptak odevixibat-kezelést, míg 32-en (64%) több mint 96 hétig részesültek kezelésben. Az ASSERT-EXT vizsgálatban folytatott napi 120 µg/ttkg odevixibat-kezelés további javulást eredményezett a pruritus pontszámban. Az összesített populáció 69–72. heti eredményei (n = 43) azt mutatták, hogy a kiindulási értékhez képest az átlagos (SD) változás -1,95 (0,838) volt. Azoknál a betegeknél, akik mindkét 3. fázisú vizsgálatban részesültek odevixibat-kezelésben, és akiknél rendelkezésre álltak az elemzéshez szükséges adatok (n = 31), a javulás a 93–96. hétig folytatódott, az átlagos (SD) változás a kiindulási értékhez képest -2,18 (0,876) volt. A szérumepesavszint csökkenése a 72. héten is fennmaradt, ekkor az átlagos változás a kiindulási értékhez képest -119,4 µmol/l (-48,8 µg/mL; n = 44) volt. Azoknál a betegeknél, akik mindkét 3. fázisú vizsgálatban odevixibat-kezelést kaptak, és akiknél a 96. héten rendelkezésre álltak az elemzéshez szükséges adatok (n = 30), a szérumepesavszint változása -123,9 µmol/l (-50,6 µg/ml) volt. A hosszú távú kezelés során a javulás fennmaradt az alvási paraméterekben, a szérumkoleszterinszintekben és a xanthomák állapotában is. Kivételes körülmények Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az odevixibat minimális mértékben szívódik fel szájon át történő alkalmazást követően; emberekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre abszolút biohasznosulási adatok, és a becsült relatív
biohasznosulás kevesebb mint 1%. Az odevixibat a plazma-csúcskoncentrációt (Cmax) 1–5 óra alatt éri el. A megfigyelt expozíció a gyermekgyógyászati betegeknél (0,756 és 17,1 éves életkor; 5,6 kg és 58 kg testtömeg között) a minimális szintekre korlátozódik; a 120 µg/ttkg/nap dózisnál a minimális szint a kimutatási szint alatt volt a minták 40%-ánál az ALGS-betegeknél. A gyermekgyógyászati ALGS populációban 120 µg/ttkg/nap dózis esetén az átlagos Cmax-érték 1,13 ng/ml, az átlagos AUCérték pedig 13,2 ng × h/ml volt. Napi egyszeri adagolást követően nem figyelték meg az odevixibat akkumulációját. Az étkezés hatása Az odevixibat szisztémás expozíciója nem jelzi előre a hatásosságot. Ezért az étkezés miatt nincs szükség a dózis módosítására. Magas zsírtartalmú ételek (800–1000 kalória, ahol a teljes kalóriatartalom körülbelül 50%-a származik zsírból) egyidejű bevitele esetén a Cmax érték 72%-kal, az AUC0-24 érték pedig 62%-kal csökkent az éhomi körülmények között történő alkalmazáshoz viszonyítva. Az odevixibatot almaszószra szórva a Cmax-érték 39%-os és az AUC0-24-érték 36%-os csökkenését figyelték meg az éhomi körülmények között történő alkalmazáshoz viszonyítva. Figyelembe véve a farmakokinetikai (PK)/farmakodinámiás (PD) összefüggés hiányát, valamint, hogy az odevixibat kapszula tartalmát kisgyermekek esetén az ételre kell szórni, az odevixibat beadható az étellel együtt. Eloszlás Az odevixibat több mint 99%-a a humán plazmafehérjékhez kötődik. Az átlagos eloszlási térfogat (V/F) ALGS-betegeknél várhatóan 1160 liter. A testtömegre korrigált mértani átlag V/F érték ALGS esetén 57,9 l/kg. Biotranszformáció Az odevixibat az emberi szervezetben minimális mértékben metabolizálódik. Elimináció Egészséges felnőtteknél az izotóppal jelölt odevixibat egyszeri, 3000 µg-os orális adagjának beadását követően a beadott dózis átlagosan 82,9%-a volt a székletből visszanyerhető; a mennyiség kevesebb mint 0,002%-a volt visszanyerhető a vizeletből. A széklet radioaktivitásának több mint 97%-a változatlan odevixibatnak bizonyult. Az átlagos látszólagos clearance (CL/F) érték ALGS-betegeknél várhatóan 212 l/óra, az átlagos felezési idő pedig megközelítőleg 4,75 óra. A testtömegre korrigált mértani átlag CL/F érték ALGS esetén 10,5 l/h/ttkg. Linearitás/nonlinearitás A Cmax és AUC0-t dózisarányos módon emelkedik az adagok emelésével; ugyanakkor az egyének közötti körülbelül 40%-os nagy variabilitás miatt nem lehet pontosan megbecsülni a dózismódosítást. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Az odevixibat hatásmechanizmusának és az emésztőtraktusban kifejtett hatásának megfelelően nincs összefüggés a szisztémás expozíció és a klinikai hatások között. Továbbá nem volt megállapítható dózis-válasz összefüggés a vizsgált dózistartományban (10–200 µg/ttkg/nap), valamint 7α-hidroxi-4 koleszten-3-one (C4) és a fibroblaszt növekedési faktor-19 (FGF19) farmakodinámiás paraméterek tekintetében sem.
Különleges betegcsoportok Az odevixibat farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket az életkor, a nem vagy a rassz szerint. Májkárosodás Az összes ALGS-ben szenvedő betegnél a betegség miatt valamilyen fokú májkárosodás is fenn áll. Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az enyhe májkárosodással (Child‒Pugh A) élő betegek farmakokinetikája összemérhető volt a normál májfunkciójú betegekével. A mérsékelt fokú májkárosodással (ChildPugh B) élő betegeknél 77,0%-kal alacsonyabb volt a CL/F értéke, mint az enyhe fokú májkárosodással élő vagy májkárosodással nem rendelkező betegeknél, és az odevixibat expozíciója 4-9-szer magasabb volt a mérsékelt fokú májkárosodás esetén. A plazma AUC-értéke 120 µg/ttkg/nap adagolásakor az 1,52 és 10,4 ng × óra/ml közötti tartományban volt a Child‒Pugh A májkárosodásban szenvedő betegeknél, illetve az 5,5 és 74,5 ng × óra/ml közötti tartományban a Child‒Pugh B májkárosodásban szenvedő betegnél. Bár a CL/F értékek alacsonyabbak, a V/F értékek pedig magasabbak voltak a Child-Pugh B májkárosodásban szenvedők esetében az egyéb alanyokhoz képest, nem figyelték meg az odevixibat akkumulálódását, és a biztonságossági profil hasonló volt a betegcsoportok között. A súlyos fokú májkárosodásban (Child‒Pugh C osztály) szenvedő betegekkel kapcsolatban nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás Nem állnak rendelkezésre adatok vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, azonban a vesekárosodás hatása várhatóan kis mértékű, mivel a szisztémás expozíció szintje alacsony, és az odevixibat nem választódik ki a vizelettel. In vitro vizsgálatok In vitro vizsgálatokban az odevixibat klinikailag releváns koncentrációértékek mellett nem gátolta az 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és a 2D6 CYP-enzimeket, azonban kimutatták, hogy a CYP3A4/5 inhibitora. Az odevixibat nem gátolja a P-gp-transzportereket, az emlőrák rezisztencia fehérjét (breast cancer resistance protein, BCRP), az organikus anion transzportert (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), a szerves kation transzportert (OCT2), illetve a multidrog- és toxintranszporter fehérjéket (MATE1 vagy MATE2-K). Az odevixibat szubsztrátja a P-gp gasztrointesztinális efflux-transzporternek, de nem szubsztrátja a BCRP-nek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: Reprodukciós és fejlődésre gyakorolt toxicitás Vemhes új-zélandi fehér nyulak esetén korai ellést/vetélést figyeltek meg két nyúl esetén, akik odevixibatot kaptak a magzati organogenezis időszaka alatt, a várható klinikai expozíció legalább 1,6szorosának megfelelő expozíció mértékében (a plazma teljes odevixibat-szintjének AUC0-24-értéke alapján). Mindegyik dózist kapott csoportban megfigyelték az anyák testtömegének és táplálékfogyasztásának csökkenését (átmeneti jelleggel, a várható dózis 0,5-szeresének megfelelő expozíció esetén). A humán klinikai expozíció 0,5-szeresétől kezdve (a plazma teljes odevixibat-szintjének AUC0-24értéke alapján) az összes, dózist kapott csoportban 7 magzat esetén (az odevixibatnak kitett nőstények összes magzatának 1,3%-a) állapítottak meg cardiovascularis rendellenességeket (vagyis kamrai
diverticulumot, kisméretű kamrát és aortaív-tágulást). Nem figyeltek meg ilyen rendellenességeket az odevixibat vemhes patkányoknál történő alkalmazása esetén. A nyulaknál megfigyelt eredmények miatt nem zárható ki, hogy az odevixibat hatással van a cardiovascularis fejlődésre. Patkányok esetén az odevixibat nem befolyásolta a reproduktív teljesítményt, a termékenységet, az embrionális-magzati fejlődést vagy prenatális/postnatalis fejlődési vizsgálatokat a várható klinikai expozíció 133-szorosának megfelelő expozíció mellett (a plazma teljes odevixibat-szintjének AUC0-24értéke alapján), beleértve a juvenilis állatokat is (a várható humán expozíció 63-szorosának megfelelő expozíció). Nem áll rendelkezésre elegendő információ az odevixibat kiválasztódásával kapcsolatban az állatok anyatejébe. Nem végeztek állatkísérleteket az odevixibat anyatejben való jelenlétére vonatkozóan. A szoptató anyaállatok utódainak expozícióját igazolták egy patkányokkal végzett, pre- és postnatalis fejlődési toxicitási vizsgálatban (a szoptató anyaállatok odevixibat plazmakoncentrációjának 3,2–52,1%-a). Ezért lehetséges, hogy az odevixibat megjelenik az anyatejben.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma
mikrokristályos cellulóz hipromellóz Kapszulahéj
KAYFANDA 200 mikrogramm és 600 mikrogramm kemény kapszula hipromellóz titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) KAYFANDA 400 mikrogramm és 1200 mikrogramm kemény kapszula hipromellóz titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Jelölő festék
sellak propilénglikol fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály garanciazáras, gyermekbiztos polipropilén kupakkal. Kiszerelés: 30 db kemény kapszula
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Párizs Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1854/001 EU/1/24/1854/002 EU/1/24/1854/003 EU/1/24/1854/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.