Kengrexal 50 mg por oldatos injekcióhoz / infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kengrexal 50 mg por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg kangrelornak megfelelő kangrelor-tetranátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után 10 mg kangrelort tartalmaz milliliterenként. Hígítás után 200 mikrogramm kangrelort tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag 52,2 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz/infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kengrexal, acetilszalicilsavval (ASA) együtt alkalmazva, thromboticus cardiovascularis események előfordulásának csökkentésére javallott olyan coronaria-betegségben szenvedő, percutan coronaria intervención (PCI) áteső felnőttek esetében, akik a PCI előtt nem kaptak orális P2Y12-inhibitort, illetve akiknél a P2Y12-inhibitorral végzett orális terápia nem lehetséges vagy nem kívánatos.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kengrexal-t az akut coronaria ellátásban vagy a coronaria intervenciós eljárásokban tapasztalt orvosnak kell beadnia, és alkalmazása akut és kórházi szakellátás keretében javasolt. Adagolás A Kengrexal ajánlott adagja PCI-n áteső betegek esetében 30 mikrogramm/ttkg intravénás bólusban, majd közvetlenül ezt követően 4 mikrogramm/ttkg/perc intravénás infúzióban. A bólus és az infúzió beadását az eljárás előtt kell megkezdeni, és legalább két órán át vagy az eljárás időtartama alatt kell folytatni, attól függően, hogy melyik a hosszabb. Az infúzió az orvos megítélése alapján összesen 4 órán át folytatható, lásd 5.1 pont. Hosszú távú kezelés céljából a betegeket át kell állítani orális P2Y12-terápiára. Az átállításhoz az orális P2Y12-terápia (klopidogrel, prazugrel vagy tikagrelor) telítő dózisát az alábbiakban leírtaknak megfelelően kell alkalmazni, lásd még 4.5 pont:

• Klopidogrel: közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után.

• Prazugrel: közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után. Másik lehetőségként a prazugrel telítő

dózisa beadható legfeljebb 30 perccel az infúzió vége előtt.

• Tikagrelor: bármikor a kangrelor-infúzió ideje alatt vagy közvetlenül a leállítása után.

Alkalmazás egyéb véralvadásgátló gyógyszerekkel PCI-n áteső betegek esetében gondoskodni kell az eljárás során alkalmazandó standard kiegészítő terápiáról (lásd 5.1 pont). Idősek Idős (75 éves vagy idősebb) betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Vesekárosodás Enyhe, közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A kangrelor biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Kengrexal kizárólag feloldás és hígítás után, intravénásan alkalmazható. A Kengrexal-t intravénás kanülön keresztül kell beadni. A bólus térfogatot gyorsan (<1 perc alatt) kell beadni a hígított készítményt tartalmazó zsákból manuális intravénás löket formájában vagy infúziós pumpával. A PCI megkezdése előtt meg kell győződni róla, hogy a bólus teljes mennyisége beadásra került. A bólus beadása után azonnal el kell indítani az infúziót. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• Aktív vérzés vagy fokozott vérzési kockázat haemostasis-zavar és/vagy irreverzibilis alvadási

zavarok vagy a közelmúltban történt nagyobb műtét/trauma vagy nem megfelelően beállított súlyos hypertonia miatt.

• A kórelőzményben szereplő stroke vagy transiens ischaemiás attak (TIA).
• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzési kockázat A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja a vérzés kockázatát. PCI-n áteső betegekkel végzett pivotális vizsgálatok során a GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries – elzáródott artériák átjárhatóvá tételét célzó stratégiák globális alkalmazása) skála szerinti közepes és enyhe fokú vérzések gyakoribbak voltak a kangrelorral kezelt betegeknél, mint a klopidogrellel kezelteknél, lásd 4.8 pont. Bár a kangrelor alkalmazása kapcsán jelentkező vérzések legtöbbje az artériapunkció területén lép fel, bármilyen lokalizációban felléphet vérzés. Bármilyen, ismeretlen eredetű vérnyomás- vagy hematokritszint-esés esetén alaposan meg kell fontolni a vérzés és a kangrelor-adás leállításának lehetőségét. A kangrelor elővigyázatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél fokozott vérzési kockázattal járó kórállapotok állnak fenn. A kangrelor elővigyázatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik a vérzési kockázatot növelő gyógyszereket szednek.

A kangrelor felezési ideje 3–6 perc. A thrombocyta-funkció az infúzió leállítását követő 60 percen belül áll helyre. Intracranialis vérzés A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja az intracranialis vérzés kockázatát. PCI-n áteső betegek bevonásával végzett pivotális vizsgálatok során, 30 nap elteltével értékelve, több intracranialis vérzés lépett fel a kangrelorral kezelteknél (0,07%), mint a klopidogrellel kezelteknél (0,02%), melyek közül a kangrelor alkalmazása mellett 4 vérzéses eset, míg a klopidogrel alkalmazása mellett 1 vérzéses eset volt fatális kimenetelű. A kangrelor ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében stroke/TIA szerepel (lásd 4.3 és 4.8 pont). Szívtamponád A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja a szívtamponád kockázatát. PCI-n áteső betegek bevonásával végzett pivotális vizsgálatok során, 30 nap elteltével értékelve, több szívtamponád lépett fel a kangrelor alkalmazása mellett (0,12%), mint a klopidogrel alkalmazása mellett (0,02%).(lásd 4.8 pont). A veseműködésre gyakorolt hatások PCI-n áteső betegekkel végzett pivotális vizsgálatok során akut veseelégtelenség (0,1%), veseelégtelenség (0,1%), valamint emelkedett szérum kreatininszint (0,2%) előfordulásáról számoltak be a kangrelor klinikai vizsgálatok során történt alkalmazását követően (lásd 4.8 pont). Súlyosan beszűkült veseműködésű betegek esetében (kreatinin-clearance 15-30 ml/perc) a kangrelor-csoportban nagyobb arányban számoltak be a vesefunkció romlásáról (3,2%), mint klopidogrel esetében (1,4%). Ezenkívül a GUSTO-skála szerinti közepes fokú vérzésről nagyobb gyakorisággal számoltak be a kangrelor-csoportban (6,7%), mint a klopidogrel esetében (1,4%). A kangrelor ezeknél a betegeknél elővigyázatosan alkalmazandó. Túlérzékenység A Kengrexal-lal végzett kezelés után túlérzékenységi reakciók léphetnek fel. Túlérzékenység súlyos eseteinek magasabb előfordulási gyakoriságát regisztrálták kangrelor alkalmazása mellett (0,05%), mint a kontrollcsoportban (0,007%). Ezek között anaphylaxiás reakciók/shock és angiooedema esetei is voltak (lásd 4.8 pont). Dyspnoe kockázata A Kengrexal-lal végzett kezelés fokozhatja a dyspnoe kockázatát. PCI-n áteső betegek bevonásával végzett pivotális vizsgálatok során dyspnoe (a terhelésre jelentkező dyspnoét is beleértve) gyakrabban lépett fel kangrelorral kezelt betegeknél (1,3%), mint klopidogrellel kezelteknél (0,4%). A dyspnoe a legtöbb esetben enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és kangrelorral kezelt betegeknél a dyspnoe medián időtartama két óra volt (lásd 4.8 pont). Fruktóz intolerancia A készítmény 52,2 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve ha feltétlenül szükséges. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Orális P2Y12 gyógyszerek (klopidogrel, prazugrel, tikagrelor) Amennyiben a klopidogrelt a kangrelor-infúzió alatt adják be, a klopidogrel várt thrombocytaaggregáció-gátló hatása nem alakul ki. Közvetlenül a kangrelor-infúzió befejeződését követően 600 mg klopidogrel adása a teljes várt farmakodinámiás hatást eredményezi. III. fázisú vizsgálatok során nem figyelték meg a P2Y12-gátlás klinikailag releváns felfüggesztését, amikor közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után adtak 600 mg klopidogrelt. A kangrelorral és a prazugrellel végeztek egy farmakodinámiás interakciós vizsgálatot, amely azt igazolta, hogy a kangrelor és a prazugrel alkalmazható egyidejűleg. A betegek átállíthatók kangrelorról prazugrelre, amennyiben a prazugrelt közvetlenül a kangrelor-infúzió leállítása után vagy előtte legfeljebb egy órával, optimális esetben – a thrombocyta-reaktivitás helyreállásának korlátozása érdekében – a kangrelor-infúzió vége előtt 30 perccel adják be. A kangrelorrral és a tikagrelorral szintén végeztek farmakodinámiás interakciós vizsgálatot. Nem figyeltek meg interakciót a kangrelor alkalmazása mellett. A betegek átállíthatók kangrelorról tikagrelorra anélkül, hogy a thrombocyaaggregáció-gátló hatás felfüggesztésre kerülne, lásd 4.2 pont. Farmakodinámiás hatások A kangrelor aggregometriával (fényáteresztés és impedancia), betegágy mellett alkalmazható tesztekkel, például a VerifyNow P2Y12 teszttel, valamint a VASP-P és áramlási citometriával igazolt módon gátolja a thrombocytaaktivációt és -aggregációt. 30 mikrogramm/ttkg-os bólus, majd 4 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió (a PCI adag) beadását követően két percen belül megfigyelhető a thrombocytaaggregáció-gátlás. A kangrelor farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) hatása az infúzió időtartama alatt következetesen fennmarad. Az infúzió leállítása után a kangrelor vérszintje – a dózistól függetlenül – gyorsan csökken, és a thrombocyta-funkció egy órán belül visszatér a normális szintre. Acetilszalicilsav, heparin, nitroglicerin Egy acetilszalicilsavval, heparinnal, illetve nitroglicerinnel végzett interakciós vizsgálat során nem figyeltek meg farmakokinetikai vagy farmakodinámiás interakciót a kangrelorral. Bivalirudin, alacsony molekulatömegű heparin, fondaparinux és GP IIb/IIIa-inhibitorok Nem figyeltek meg a kangrelor farmakokinetikájára vagy farmakodinámiájára gyakorolt egyértelmű hatást, amikor klinikai vizsgálatok során együtt alkalmazták a kangrelort bivalirudinnal, alacsony molekulasúlyú heparinnal, fondaparinux-szal és GP IIb/IIIa-inhibitorokkal (abciximab, eptifibatid, tirofibán). Citokróm P450 (CYP) A kangrelor metabolizmusa nem függ CYP-izoenzimektől, és a CYP-izoenzimeket a kangrelor vagy fő metabolitjai terápiás koncentrációban nem gátolják.

Emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein – BCRP) A BCRP ARC-69712XX metabolit általi in vitro gátlását figyelték meg klinikailag releváns koncentrációk mellett. Ennek esetleges in vivo jelentőségét nem vizsgálták, de elővigyázatosság ajánlott, amennyiben a kangrelort BCRP-szubsztráttal kell kombinálni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Kengrexal terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Kengrexal alkalmazása terhesség alatt nem javasolt. Szoptatás Nem ismert, hogy a Kengrexal kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Termékenység A Kengrexal-lal végzett állatkísérletekben nem észleltek a nőstények termékenységi paramétereit befolyásoló hatást. Kengrexal-lal kezelt hím patkányok esetében a termékenységre gyakorolt reverzibilis hatást figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Kengrexal nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A kangrelor alkalmazása mellett megfigyelt leggyakoribb mellékhatások közé tartozik az enyhe és közepes fokú vérzés, valamint a dyspnoe. Coronaria-betegségben szenvedő betegek esetében a kangrelor alkalmazásával járó súlyos mellékhatások közé tartozik a súlyos/életveszélyes vérzés és a túlérzékenység. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat mutatja be azokat a mellékhatásokat, amelyeket az összes CHAMPION vizsgálat összevont adatai alapján észleltek. A mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint vannak csoportosítva. A gyakorisági kategóriák a következő megegyezés szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000

• <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).

1. táblázat: A kangrelor esetében 48 órán belül tapasztalt mellékhatások a CHAMPION

vizsgálatok összevont adatai alapján

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka

Fertőző betegségek Haematoma és elfertőződése parazitafertőzések

Jó-, rosszindulatú	Bőrdaganatból
és nem	származó
meghatározott	vérzés

daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Anaemia,
nyirokrendszeri	thrombo-
betegségek és	cytopenia

tünetek

Immunrendszeri	Anaphylaxiás
betegségek és	reakció
tünetek	(anaphylaxiás

shock), túlérzékenység Idegrendszeri Intracranialis d betegségek és vérzés * tünetek Szembetegségek és Szem bevérzése szemészeti tünetek A fül és az Vérzés a egyensúly-érzékelő fülből szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és	Szívtamponád
a szívvel	(pericardialis
kapcsolatos	vérzés)

tünetek Érbetegségek és 5 cm alatti Hemodinamikai Sebvérzés, ér tünetek haematoma, instabilitás, pseudovérzés aneurysma Légzőrendszeri, Dyspnoe Epistaxis, Tüdővérzés mellkasi és (terhelésre haemoptoe, mediastinalis jelentkező betegségek és dyspnoe) tünetek

Emésztőrendszeri	Retroperitonealis
betegségek és	vérzés,*
tünetek	peritonealis

haematoma, gastrointestinalis a vérzés A bőr és a bőr Ecchymosis Bőrkiütés, Angiooedema f alatti szövet (petechiák, pruritus, urticaria betegségei és purpura) tünetei

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka

e

Vese- és húgyúti	Húgyúti vérzés ,
betegségek és	akut
tünetek	veseelégtelenség

(veseelégtelenség) A nemi szervekkel Vérzés a Menorrhagia, és az emlőkkel medencében vérzés a kapcsolatos penisből betegségek és tünetek Általános tünetek, Váladékozás az Haematoma az b az alkalmazás érpunkció helyén érpunkció helyén helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és	Csökkent	Emelkedett	Csökkent
egyéb vizsgálatok	hematokritérték;	kreatininszint	thrombocytaszám,
eredményei	csökkent	a vérben	csökkent

hemoglobinszint** vörösvértestszám, emelkedett nemzetközi normalizált arány c Sérülés, mérgezés 5 cm-es vagy Contusio Periorbitalis és a beavatkozással nagyobb haematoma, kapcsolatos haematoma subcutan szövődmények haematoma Több, egymással rokon mellékhatás-megnevezés egy csoportként került feltüntetésre a táblázatban, és az alábbiakban ismertetett orvosi szakkifejezéseket foglalja magába:

1. A gastrointestinalis tractus felső szakaszából származó vérzés, szájüregi vérzés, ínyvérzés,

nyelőcsővérzés, vérző nyombélfekély, haematemesis, a gastrointesinalis tractus alsó szakaszából származó vérzés, rectalis vérzés, aranyeres csomókból származó vérzés, haematochezia.

1. Vérzés az alkalmazás helyén, vérzés vagy haematoma a katéter helyén, vérzés vagy haematoma

az infúzió beadásának helyén.

c.	Kóros alvadási idő, megnyúlt protrombin idő.
d.	Agyvérzés, cerebrovascularis katasztrófa.
e.	Haematuria, vér jelenléte a vizeletben, húgycsővérzés.
f.	Erythema, erythemás bőrkiütés, viszkető bőrkiütés.
*	Köztük halálos kimenetelű esetek.
**	A transzfúzió a nem gyakori kategóriába tartozott 101/12 565 (0,8%).

Kiválasztott mellékhatások ismertetése A CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM és PCI) klinikai vizsgálatokban a GUSTO vérzési skálát alkalmazták. A 2. táblázat mutatja be a nem coronaria bypass graft műtéti (CABG) beavatkozással összefüggő vérzés elemzését. PCI-hoz történő használatakor a kangrelor alkalmazása kapcsán nagyobb incidenciával fordult elő a GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzés, mint klopidogrel alkalmazásakor. A GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzések további elemzése azt mutatta, hogy az enyhe fokú vérzések nagy része ecchymosis, szivárgó vérzés és 5 cm alatti méretű haematoma volt. A transzfúzió és a GUSTO-skála szerinti súlyos/életveszélyes vérzések előfordulási gyakoriságai hasonlóak voltak. A CHAMPION vizsgálatok összevont biztonságossági populációjában az adagolástól számított 30 napon belüli fatális kimenetelű vérzés incidenciája a kangrelorral kezelt betegek esetében alacsony, és a klopidogrellel kezeltekéhez hasonló volt (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).

A kangrelor mellett tapasztalt relatív vérzési kockázatot semmilyen kiindulási demográfiai tényező nem befolyásolta.

2. táblázat: Nem-CABG beavatkozással összefüggő vérzés

GUSTO-skála szerinti vérzés, n (%)

Kangrelor Klopidogrel

CHAMPION összevont

(N=12 565) (N=12 542)

A GUSTO-skála szerinti bármilyen vérzés 2196 (17,5) 1696 (13,5) Súlyos/életveszélyes 28 (0,2) 23 (0,2) Közepes fokú 76 (0,6) 56 (0,4) a Enyhe fokú 2109 (16,8) 1627 (13,0) Enyhe fokú, ecchymosis nélkül, szivárgó vérzés és 707 (5,6) 515 (4,1) 5 cm alatti méretű haematoma Bármilyen transzfúzióban részesült betegek 90 (0,7) 70 (0,6)

Kangrelor Klopidogrel

CHAMPION PHOENIX

(N=5529) (N=5527)

A GUSTO-skála szerinti bármilyen vérzés 178 (3,2) 107 (1,9) Súlyos/életveszélyes 9 (0,2) 6 (0,1) Közepes fokú 22 (0,4) 13 (0,2) b Enyhe fokú 150 (2,7) 88 (1,6) Enyhe fokú, ecchymosis nélkül, szivárgó vérzés és 98 (1,8) 51 (0,9) 5 cm alatti méretű haematoma Bármilyen transzfúzióban részesült betegek 25 (0,5) 16 (0,3) CABG: coronaria bypass graft műtét (Coronary Artery Bypass Graft Surgery); GUSTO: coronariák átjárhatóvá tételét célzó stratégiák globális alkalmazása (Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries) a A CHAMPION összevont elemzésben a GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzés meghatározása a vérátömlesztést nem igénylő, illetve a keringésmegingást nem okozó egyéb vérzés volt. b A CHAMPION PHOENIX, vizsgálatban a GUSTO-skála szerinti enyhe fokú vérzés meghatározása a beavatkozást igénylő, de vérátömlesztést nem igénylő, illetve keringésmegingást nem okozó egyéb vérzés volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatok során egészséges önkéntesek a javasolt napi adag legfeljebb kétszeresét kapták. Klinikai vizsgálatok során a legnagyobb adaggal történt véletlenszerű túladagolás a normál körülmények között alkalmazott (bólus) adag 10-szeresének, illetve az infúziós adag 3,5-szeresének felelt meg, és a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a vérzés volt. A túladagolás legvalószínűbb farmakológiai hatása a vérzés. Amennyiben vérzés lép fel, megfelelő támogató intézkedésekről kell gondoskodni, köztük a gyógyszer leállításáról, hogy a thrombocyta-funkció helyreállhasson. A Kengrexal-nak nincs antidótuma, ugyanakkor a Kengrexal farmakokinetikai felezési ideje 3–6 perc. A thrombocyta-funkció az infúzió leállítását követő 60 percen belül áll helyre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: thrombocytaaggregáció-gátlók kivéve a heparint, ATC kód: B01AC25. Hatásmechanizmus A Kengrexal kangrelort, egy direkt P2Y12 thrombocytareceptor-antagonistát tartalmaz, amely in vitro és ex vivo gátolja az adenozin-difoszfát (ADP)-indukált thrombocyta-aktivációt és -aggregációt. A kangrelor szelektíven és reverzibilisen kötődik a P2Y12-receptorhoz, ezáltal megakadályozza a további jelátvitelt és thrombocyta-aktivációt. Farmakodinámiás hatások A kangrelor aggregometriával (fényáteresztés és impedancia), betegágy mellett alkalmazható tesztekkel, például a VerifyNow P2Y12 teszttel, valamint a VASP-P és áramlási citometriával igazolt módon gátolja a thrombocyta-aktivációt és -aggregációt. A P2Y12–gátlás a kangrelor beadásakor gyorsan kialakul. 30 mikrogramm/ttkg bólus, majd 4 mikrogramm/ttkg/perc sebességű infúzió adását követően két percen belül megfigyelhető a thrombocytaaggregáció-gátlás. A kangrelor farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) hatása az infúzió időtartama alatt következetesen fennmarad. Az infúzió leállítása után a vérszint – a dózistól függetlenül – gyorsan csökken, és a thrombocyta-funkció egy órán belül visszatér a normális szintre. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kangrelor hatásosságának elsődleges klinikai bizonyítéka a CHAMPION PHOENIX elnevezésű randomizált, kettős vak vizsgálatból származik, melynek során a kangrelort (n=5472) klopidogrellel (n=5470) hasonlították össze, mindkettőt acetilszalicilsavval vagy egyéb standard terápiával, köztük frakcionálatlan heparinnal (78%), biviluridinnal (23%), LMWH-val (14%) vagy fondaparinux-szal (2,7%) együtt alkalmazva. A kangrelor-infúzió medián időtartama 129 perc volt. GPIIb/IIIa-inhibitorok használata csak mentő kezelésként volt megengedett, és alkalmazásukra a betegek 2,9%-ánál került sor. Olyan coronaria atherosclerosisban szenvedő betegeket vontak be, akiknél stabil angina (58%), ST-elevációval nem járó akut coronaria-szindróma (NSTE-ACS) (26%) vagy ST-elevációval járó myocardialis infarctus (STEMI) (16%) miatt PCI elvégzése volt szükséges. A CHAMPION vizsgálatok több mint 25 000 PCI-beteget magába foglaló összevont populációjából származó adatok szintén alátámasztják a biztonságosságot. A CHAMPION PHOENIX vizsgálatban a kangrelor 48 óra elteltével értékelve szignifikánsan csökkentette (22%-os relatív kockázatcsökkenés, 1,2%-os abszolút kockázatcsökkenés) a valamennyi okból bekövetkező mortalitásból, a MI-ból, az IDR-ból és az ST-ból álló elsődleges összetett végpont előfordulását a klopidogrelhez képest (3. táblázat).

3. táblázat: Thromboticus események 48 óra elteltével értékelve a CHAMPION PHOENIX

vizsgálatban (mITT populáció)

Kangrelor vs. klopidogrel

Kangrelor Klopidogrel

n (%) N=5470 N=5469 OR (95%-os CI) p-érték

Elsődleges végpont

a 257 (4,7) 322 (5,9) 0,78 (0,66,0,93) 0,005 Halálozás/MI/IDR/ST

Fő másodlagos végpont

Stent thrombosis 46 (0,8) 74 (1,4) 0,62 (0,43, 0,90) 0,010

Halálozás	18 (0,3)	18 (0,3)	1,00 (0,52, 1,92)	>0,999
MI	207 (3,8)	255 (4,7)	0,80 (0,67, 0,97)	0,022
IDR	28 (0,5)	38 (0,7)	0,74 (0,45, 1,20)	0,217

a A telítő dózisra és a beteg állapotára korrigált logisztikus regresszióból származó, az elsődleges végpont. A másodlagos végpontokra vonatkozó p-értékek khí-négyzet próbán alapulnak. OR = esélyhányados (odds ratio); CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); IDR = ischaemia-vezérelt revascularisatio (ischaemia-driven revascularisation); MI = myocardialis infarctus; mITT = módosított, kezelésbe bevont populáció (modified intent-to-treat); ST = stent thrombosis. A kangrelor-csoportban a 48 óra elteltével végzett értékelés során a halálozás/MI/IDR/ST és ST végpontban észlelt szignifikáns csökkenés a 30. napig fennmaradt (4. táblázat).

4. táblázat: Thromboticus események 30 nap elteltével értékelve a CHAMPION PHOENIX

vizsgálatban (mITT populáció)

Kangrelor vs. klopidogrel

Kangrelor Klopidogrel

a

n (%) N=5462 N=5457 OR (95%-os CI) p-érték

Elsődleges végpont

326 (6,0) 380 (7,0) 0,85 (0,73, 0,99) 0,035 Halálozás/MI/IDR/ST

Fő másodlagos végpont

Stent thrombosis	71 (1,3)	104 (1,9)	0,68 (0,50, 0,92)	0,012
Halálozás	60 (1,1)	55 (1,0)	1,09 (0,76, 1,58)	0,643
MI	225 (4,1)	272 (5,0)	0,82 (0,68, 0,98)	0,030
IDR	56 (1,0)	66 (1,2)	0,85 (0,59, 1,21)	0,360

a Khí-négyzet próbán alapuló p-értékek. OR = esélyhányados (odds ratio); CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); IDR = ischaemia-vezérelt revascularisatio (ischaemia-driven revascularisation); MI = myocardialis infarctus; mITT = módosított, kezelésbe bevont populáció (modified intent-to-treat); ST = stent thrombosis. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kengrexal vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a diagnosztikai és/vagy terápiás percutan vascularis beavatkozásokon áteső gyermekek esetében a nem lokalizációspecifikus embolia és thrombosis megelőzésében, a thrombosis kezelésében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy prospektív, nyílt elrendezésű, egykaros, többközpontú, I. fázisú vizsgálatban a kangrelor 2 dózisát (0,5 és 0,25 mikrogramm/ttkg/perc) vizsgálták 15, 28 napos, vagy annál fiatalabb újszülötteknél, akik veleszületett szívbetegsége szisztémás-pulmonális arteriás shunttel, jobb kamra-pulmonális arteriás shunttel vagy ductus arteriosus stenttel végzett palliatív kezelést igényelt (lásd 4.2 pont). A thrombocytaaggregáció gátlását LTA-val (optikai aggregometriával) értékelték 20 és 5 µM ADP-vel végzett stimuláció hatására. Az alábbi táblázat összefoglalja a maximális aggregáció %-os gátlását a kangrelor-infúzió adásának 45. percében, valamint a maximális thrombocytaaggregáció-gátlás >90%át elérő betegek számát. 0,5 µg/ttkg/perc kangrelor 0,25 µg/ttkg/perc kangrelor N=8 N=7

20 µM ADP 5 µM ADP 20 µM ADP 5 µM ADP

LTA-módszer

használatával használatával használatával használatával

N 6 5 7 5

A maximális aggregáció %-os gátlása az infúzió adásának

1. percében,

átlag (SD) 89,0 (11,42) 93,7 (6,45) 76,3 (16,89) 88,2 (13,49) medián (min; max) 91,2 (69,0; 92,9 (84,8; 69,6 (53,2; 96,0 (68,1; 100,0) 100,0) 98,3) 100,0)

A maximális thrombocytaaggregáció-gátlás >90%-át elérő betegek, n (%) 3 (50) 4 (80) 2 (28,6) 3 (60)

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A kangrelor biohasznosulása teljes és azonnali. A kangrelor gyorsan eloszlik, az intravénás bólus, majd az infúzió beadását követő két percen belül éri el Cmax-értékét. A kangrelor átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációja 4 mikrogramm/ttkg/perc állandó intravénás infúzió során 488 ng/ml. Eloszlás A kangrelor eloszlási térfogata 3,9 l. A kangrelor 97-98%-a plazmafehérjéhez között. Biotranszformáció A kangrelor defoszforiláció útján gyorsan deaktiválódik a plazmában elsődleges metabolitjává, egy nukleoziddá. A kangrelor metabolizmusa független a szervműködéstől, és nem befolyásolják a májenzimek által metabolizált egyéb gyógyszerek. Elimináció 3 A Kengrexal felezési ideje 3–6 perc a dózistól függetlenül. [ H]-kangrelor egészséges férfi önkénteseknek, 2 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel történt intravénás beadását követően az összradioaktivitás 93%-a volt visszanyerhető. A visszanyert anyag 58%-a a vizeletben, a fennmaradó 35%-a pedig a székletben volt megtalálható, valószínűleg biliaris kiválasztódást követően. A kezdeti kiválasztás gyors volt, a beadott radioaktivitás körülbelül 50%-át az első 24 órában, 75%-át pedig 48 óra elteltével nyerték vissza. Az átlagos clearance körülbelül 43,2 l/ttkg volt.

Linearitás/nem-linearitás A kangrelor farmakokinetikai tulajdonságait értékelték, és lineárisnak találták betegeknél és egészséges önkénteseknél. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Különleges betegcsoportok A kangrelor farmakokinetikáját nem befolyásolja a nem, az életkor, illetve a vese- vagy májműködés. Ezekben a betegcsoportokban nem szükséges dózismódosítás. Gyermekek és serdülők A kangrelor-infúziót 0,25 és 0,5 mikrogramm/ttkg/perces dózisszinten értékelték újszülött (születéstől 28 napos korig) betegek esetében. A maximális koncentráció 19 ng/ml, illetve 60 ng/ml volt, amit az infúzió megkezdésétől számított kb. 45 perccel figyeltek meg. Újszülöttek esetében a kangrelor gyorsan metabolizálódik az elsődleges metabolittá (AR-C69712XX). Az infúzió beadása után 5-10 perccel a kangrelor szintje nagyon alacsony volt vagy nem volt kimutatható, míg az elsődleges metabolit relatíve magas szintje volt megfigyelhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, mutagenitást és klasztogén potenciált értékelő – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A kangrelor fő mellékhatásai patkányban és kutyában a húgyutak felső szakaszán jelentkeztek, és a vesetubulusok, a vesemedence és az ureter károsodásából álltak. Az anatómiai elváltozások korreláltak az emelkedett plazma kreatinin- és ureaszinttel, valamint a vizelet emelkedett albuminszintjével és vérsejtszámával. A húgyúti károsodás egy patkányokkal végzett kíséretes vizsgálat során visszafordíthatónak bizonyult az adagolás abbahagyásával. Reproduktív toxicitás A kangrelor patkányban dózisfüggő foetalis növekedésbeli elmaradást okozott, amelyet inkomplett csontosodás és el nem csontosodott hátsó végtagi metatarsusok jellemeztek. Nyúlban a kangrelor alkalmazása a vetélések és az intrauterin magzati veszteség fokozott előfordulási gyakoriságával járt, valamint nagyobb dózisokban foetalis növekedésbeli elmaradással, ami az anyai toxicitás következménye lehet. A kangrelor sem a patkánnyal, sem a nyúllal végzett reproduktív vizsgálatokban nem idézett elő fejlődési rendellenességet. A termékenység károsodása A hím patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban a termékenységre, a nőstény(ek) vemhesítésére, a spermiumok morfológiájára, valamint a spermiumok motilitására gyakorolt hatásokat figyeltek meg, amikor a kangrelort az ajánlott PCI-dózis 1,8-szeresével megegyező humán ekvivalens dózisokban alkalmazták. Ezek a hatások alacsonyabb adagok mellett nem voltak észlelhetőek, és az adagolás abbahagyásával visszafordíthatóak voltak. Ebben a vizsgálatban az ondó elemzését 8 hetes folyamatos kezelés után végezték. A nőstények termékenységére gyakorolt hatást semmilyen dózis mellett nem észleltek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit szorbit nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. A port közvetlenül a hígítás és a felhasználás előtt kell feloldani. Hűtőszekrényben nem tárolható! Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, ha a feloldás/hígítás módja eleve kizárja a mikrobiális kontamináció kockázatát. Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig történő tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználót terheli a felelősség.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Por 10 ml-es, Fluorotec bevonatú butil gumidugóval és rollnizott alumínium kupakkal lezárt, üvegből (I-es típusú) készült injekciós üvegekben. A Kengrexal 10 db injekciós üveget tartalmazó csomagokban kerül forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Útmutató az elkészítéshez A Kengrexal elkészítéséhez aszeptikus eljárásokat kell alkalmazni. Az injekciós üveg tartalmát közvetlenül a hígítás és a felhasználás előtt kell feloldani. Mindegyik 50 mg-os injekciós üveg tartalmát fel kell oldani 5 ml steril injekcióhoz való víz hozzáadásával. Az injekciós üveget elővigyázatosan körkörösen mozgatni kell, amíg az összes anyag fel nem oldódik. Az erős rázás kerülendő. Az esetlegesen képződő habot hagyni kell leülepedni. Meg kell győződni róla, hogy az injekciós üveg tartalma teljes egészében feloldásra került, és a feloldott anyag tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. Hígítás nélkül nem alkalmazható. Beadás előtt fel kell szívni 5 ml-t mindegyik injekciós üveg feloldott tartalmából, és tovább kell hígítani 250 ml 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy glükóz (5%) oldatos injekcióval. Az infúziós zsák tartalmát alaposan össze kell keverni. A gyógyszert a feloldás után szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy tartalmaz-e részecskéket.

A Kengrexal-t a testtömeg alapján meghatározott adagolási rend szerint kell adni, ami egy kezdeti intravénás bólusból áll, melyet intravénás infúzió követ. A bólust és az infúziót az infúziós oldatból kell beadni. A hígítás 200 mikrogramm/ml-es koncentrációt eredményez, amelynek legalább két órás szükség szerinti adagoláshoz elegendőnek kell lennie. 100 kg-os és nagyobb testtömegű betegeknél legalább két infúziós zsákra lesz szükség. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Olaszország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/994/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. március 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. december 16

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.