1. A GYÓGYSZER NEVE
Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 20 mg ofatumumabot tartalmaz 0,4 ml oldatban (50 mg/ml), előretöltött fecskendőben. Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 20 mg ofatumumabot tartalmaz 0,4 ml oldatban (50 mg/ml), előretöltött injekciós tollban. Az ofatumumab egy teljesen humán eredetű monoklonális antitest, amelyet NS0 egérsejtvonalban állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció) Oldatos injekció (injekció) előretöltött injekciós tollban (Sensoready injekciós toll) Az oldat tiszta vagy enyhén opálos, színe a színtelentől a mérsékelten barnássárgáig terjedhet.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Kesimpta a sclerosis multiplex relapszáló formáiban (RSM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt, akiknél klinikailag vagy képalkotó eljárással igazolt aktív betegség áll fenn (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a neurológiai betegségek ellátásában tapasztalt szakorvosnak kell megkezdenie. Adagolás A javasolt dózis 20 mg ofatumumab subcutan injekcióban:
- a kezdő dózisokat a 0., 1. és 2. héten, a továbbiakban pedig
- a 4. héttől kezdve havonkénti adagolással beadva.
Kimaradt dózisok Ha kimarad egy injekció, a lehető leghamarabb pótolni kell a beadását, nem szabad megvárni a következő esedékes dózist. Az ezt követő dózisokat a javasolt időközönként kell beadni. Különleges betegcsoportok 55 évesnél idősebb felnőttek Ötvenöt évesnél idősebb, SM-ben szenvedő betegek bevonásával nem végeztek vizsgálatokat. A rendelkezésre álló, korlátozott számú adat alapján nincs szükség a dózis módosítására 55 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegeknél várhatólag nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeknél várhatólag nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Kesimpta biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Ezt a gyógyszert a beteg saját magának adja be subcutan injekcióban. A subcutan injekciót rendszerint a hasba, a combba vagy a felkar külső részébe adják be. Az első injekciót egészségügyi szakember felügyelete mellett kell beadni (lásd 4.4 pont). A beadásra vonatkozó utasítások részleteit a betegtájékoztató ismerteti.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyosan immunkompromittált állapotban lévő betegek (lásd 4.4 pont). Súlyos, aktív fertőzés, amíg el nem múlik (lásd 4.4 pont). Ismert, aktív malignitás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Az injekcióval összefüggő szisztémás reakciók A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az injekció beadásával összefüggő szisztémás reakciók (systemic injection-related reaction, SIRR) alakulhatnak ki, rendszerint 24 órán belül, és főként az első injekciót követően (lásd 4.8 pont). Az RSM klinikai vizsgálataiban leggyakrabban megfigyelt tünetek
- melyekbe beletartozik a láz, fejfájás, myalgia, hidegrázás, kimerültség, hányinger és hányás –
túlnyomórészt (99,8%-ban) enyhe vagy közepesen súlyos intenzitásúak voltak. Az RSM klinikai vizsgálataiban nem számoltak be életet veszélyeztető SIRR-ek előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően jelentett további SIRR-ként előfordult bőrkiütés, urticaria, dyspnoe és angiooedema (például a nyelv, a garat vagy a gége duzzanata), továbbá olyan ritka esetek, amelyeket anaphylaxiaként jelentettek be. Noha előfordult néhány olyan súlyos eset, ami miatt abba kellett hagyni az ofatumumab-kezelést, voltak olyan súlyos esetek is, amelyek mellett a betegek képesek voltak további incidens nélkül folytatni az ofatumumab-kezelést. Előfordulhat, hogy az SIRR-ek egyes tüneteit klinikailag nem lehet megkülönböztetni az 1-es típusú (IgE-mediált) akut túlérzékenységi reakciótól. Bármelyik injekció beadása esetén felléphet túlérzékenységi reakció, mindazonáltal jellemzően nem az első injekció alkalmával fordul elő ilyen jelenség. A későbbi injekciók beadásakor a korábban tapasztaltaknál súlyosabb intenzitású tünetek, illetve új, súlyos intenzitású tünetek fellépése esetén rögtön gondolni kell a túlérzékenységi reakció
lehetőségére. Olyan betegeket, akiknél az ofatumumabbal szembeni, IgE-mediált ismert túlérzékenység áll fenn, nem szabad ofatumumabbal kezelni (lásd 4.3 pont). Az RSM klinikai vizsgálatainak tapasztalatai alapján csak korlátozott előnyöket nyújt a szteroidokkal végzett előkezelés. Az injekcióval összefüggő reakciókat – ha bekövetkeznek – tünetileg kell kezelni. Ezért nincs szükség premedikációra. Az első injekciót megfelelően képzett egészségügyi szakember felügyelete mellett kell beadni (lásd 4.2 pont). Az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók A klinikai vizsgálatokban megfigyelt, az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók között szerepelt erythema, duzzanat, viszketés és fájdalom (lásd 4.8 pont). Fertőzések A kezelés megkezdése előtt javasolt felmérni a beteg immunrendszerének állapotát. Az ofatumumab – hatásmódja és a rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján – megnövelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát (lásd 4.8 pont). Az alkalmazását addig nem szabad elkezdeni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél, amíg a fertőzés el nem múlik. Az ofatumumabot tilos súlyosan immunkompromittált állapotban lévő (pl. jelentős neutropeniában vagy lymphopeniában szenvedő) betegnek beadni. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia Mivel a CD20 elleni antitestekkel, az egyéb SM-terápiákkal, valamint az onkológiai indikációban jelentősen nagyobb dózisban alkalmazott ofatumumabbal kezelt betegeknél progresszív multifocalis leukoencephalopathiát (PML) eredményező John Cunningham- (JC) vírusfertőzést figyeltek meg, ezért az orvosoknak gondosan meg kell vizsgálniuk a kórelőzményt, hogy nem szerepel-e benne PML és minden olyan klinikai tünetet vagy MR-vizsgálati leletet, ami PML-re utalhat. PML gyanúja esetén az ofatumumab-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni. A hepatitis B-vírus reaktiválódása A hepatitis B-vírus esetenként fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozó reaktiválódásáról számoltak be anti-CD20 antitestekkel kezelt betegek esetében. Aktív hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegek nem kezelhetők ofatumumabbal. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrővizsgálatot kell végezni. A szűrésnek legalább a hepatitis B felületi antigén (HBsAg) és a hepatitis B mag antitest (HBcAb) vizsgálatára ki kell terjednie. Ezek mellett a helyi irányelveknek megfelelően további alkalmas markerek is vizsgálhatók. Pozitív hepatitis B szerológiai lelettel (akár HBsAg, akár HBcAb) rendelkező betegeknek a kezelés megkezdése előtt hepatológus szakorvossal kell konzultálniuk, és ezeket a betegeket a hepatitis B reaktiválódásának megelőzése érdekében a helyi orvosi előírásoknak megfelelően kell monitorozni és ellátni. Súlyosan immunkompromittált betegek kezelése A súlyosan immunkompromittált állapotban lévő betegeket tilos kezelni mindaddig, amíg ez az állapot nem rendeződik (lásd 4.3 pont). Nem ajánlott egyéb immunszupresszánsokat alkalmazni az ofatumumabbal együtt, leszámítva a relapszusok tüneti kezelésére alkalmazott kortikoszteroidokat.
Oltások Minden védőoltást az immunizálásra vonatkozó irányelvek szerint kell beadni, élő vagy élő, attenuált vakcinák esetében legalább 4 héttel, inaktivált vakcinák esetében pedig lehetőség szerint legalább 2 héttel az ofatumumab alkalmazásának megkezdése előtt. Az ofatumumab befolyásolhatja az inaktivált vakcinák hatékonyságát. Az élő vagy élő, attenuált vakcinákkal végzett immunizálás ofatumumab-terápia utáni biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő vagy élő, attenuált oltásokkal végzett vakcinálás nem ajánlott a kezelés közben, valamint a kezelés abbahagyását követően a B-sejtek számának helyreállásáig (lásd 4.5 pont). III. fázisú vizsgálatokból származó adatok alapján a B-sejteknek a normál tartomány alsó határértékére (lower limit of normal, LLN, a meghatározott érték 40 sejt/mikroliter) vagy a kiindulási értékre történő helyreállásáig eltelt idő mediánja 24,6 hét a kezelés abbahagyását követően (lásd 5.1 pont). A terhesség során ofatumumabbal kezelt anyák csecsemőinek vakcinálása A terhesség során ofatumumabbal kezelt anyák csecsemői addig nem olthatóak be élő vagy élő, attenuált vakcinával, amíg a B-sejtszám helyreállását meg nem erősítették. A B-sejtek depléciója ezeknél a csecsemőknél növelheti az élő vagy élő, attenuált vakcinák kockázatait. Az inaktivált vakcinák az indikációiknak megfelelően a B-sejt-depléció helyreállása előtt is beadhatók, azonban fontolóra kell venni a vakcina által kiváltott immunválaszok kiértékelését annak megállapítására, hogy kialakult-e a protektív immunválasz (lásd 4.6 pont). Ezen értékelés részeként szakorvosi konzílium is javasolt. Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbátok A készítmény 0,08 mg poliszorbát 80-at tartalmaz dózisonként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek, mivel a citokróm P450 enzimek, egyéb metabolizáló enzimek vagy transzporterek közvetítésével létrejövő kölcsönhatás nem várható. Oltások Az ofatumumab-kezelés során nem vizsgálták az élő, az élő, attenuált és az inaktivált oltóanyagokkal történő immunizálás biztonságosságát, valamint azok elsődleges vagy anamnesztikus (memória) immunválasz kiváltása iránti képességét. A vakcinálásra adott válasz károsodhat a B-sejtek depléciója esetén. Javasolt a betegek immunizálását az ofatumumab-kezelés megkezdése előtt elvégezni (lásd 4.4 pont). Egyéb immunszuppresszív vagy immunmódosító kezelések Gondolni kell az additív immunrendszeri hatások kockázatára abban az esetben, ha az ofatumumabbal együtt immunszuppresszív kezeléseket is alkalmaznak. Amikor az ofatumumab-kezelést olyan egyéb immunszupresszív kezelések után kezdik el, amelyek hosszan tartó immunrendszeri hatásokkal járnak, illetve amikor ofatumumab-kezelés után kezdenek el hosszan tartó immunrendszeri hatásokkal járó egyéb immunszuppresszív kezeléseket, a lehetséges
additív immunszuppresszív hatások miatt figyelembe kell venni ezen gyógyszerek hatástartamát és hatásmechanizmusát (lásd 5.1 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást (1% alatti teherbeesési arányt biztosító módszereket) kell alkalmazniuk a Kesimpta alkalmazásának ideje alatt, valamint a Kesimpta utolsó beadását követően még 6 hónapig. Terhesség Az ofatumumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletes eredmények alapján az ofatumumab átjuthat a méhlepényen és magzati B-sejtdepléciót okozhat (lásd 5.3 pont). Nem észleltek teratogén hatást, miután vemhes majmoknak ofatumumabot adtak intravénásan az organogenezis során. A perifériás B-sejtek átmeneti depléciójáról és lymphocytopeniáról számoltak be olyan csecsemőknél, akiknek az édesanyja más CD20 elleni antitesteket kapott a terhesség során. Az ofatumumabnak in utero kitett csecsemőknél bekövetkező B-sejtdepléció lehetséges időtartama, valamint a B-sejtdepléció által a vakcinák biztonságosságára és hatékonyságára kifejtett hatás nem ismert (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az ofatumumab-kezelés kizárólag akkor alkalmazható terhességben, ha az anya számára várható előny nagyobb a magzatot fenyegető potenciális kockázatnál. Annak érdekében, hogy megállapíthassuk, hogy az ofatumumabnak milyen hatásai vannak a terhes nőkre, megkérjük az egészségügyi szakembereket, hogy a forgalomba hozatali engedély jogosultja helyi képviselőjének jelentsenek minden, terhességgel kapcsolatos esetet és szövődményt, amely a kezelés ideje alatt vagy az ofatumumab utolsó dózisát követő 6 hónapon belül következik be, így ugyanis figyelemmel kísérhetjük ezeket a betegeket a terhesség kimenetelét intenzíven monitorozó PRIM (PRegnancy outcomes Intensive Monitoring) program keretein belül. Továbbá a terhességgel kapcsolatos összes nemkívánatos eseményt közvetlenül a hatóság részére is bejelentheti az
- függelékben található elérhetőségeken keresztül.
Szoptatás Az ofatumumab szoptató nőknél történő alkalmazását nem vizsgálták. Nem ismert, hogy az ofatumumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Emberben az IgG-antitestek a születést követő első néhány napon választódnak ki az anyatejbe, majd a koncentrációjuk nem sokkal később lecsökken. Következésképpen nem zárható ki, hogy ez alatt a rövid idő alatt ez kockázatot jelent az anyatejjel táplált gyermekre nézve. Ezt követően már alkalmazható az ofatumumab szoptatás közben, amennyiben ez orvosilag szükséges. Azonban ha a beteget a terhesség utolsó hónapjaiig kezelték ofatumumabbal, a szoptatást rögtön a szülés után meg lehet kezdeni. Termékenység Nincsenek adatok az ofatumumab emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. A hím és nőstény majmok termékenységi mutatóinak értékelését alapul véve a nem klinikai adatok nem jeleztek potenciális veszélyt az emberre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Kesimpta nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A legfontosabb és gyakran jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (39,4%), az injekció beadásával összefüggő szisztémás reakciók (20,6%), az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók (10,9%) és a húgyúti fertőzések (11,9%) voltak (a további részleteket lásd a 4.4 pontban, valamint a lenti „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” c. alpontban). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat mutatja be MedDRA szervrendszeri besorolás szerint azokat a mellékhatásokat, amelyeket az RSM pivotális (kulcsfontosságú) klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követően jelentettek az ofatumumab alkalmazásával összefüggésben. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. Minden gyakorisági csoportban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
1 Nagyon gyakori Felső légúti fertőzések 2 Húgyúti fertőzések Gyakori Oralis herpes
Immunrendszeri betegségek és tünetek
3 Nem ismert Túlérzékenységi reakciók
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
4 Gyakori Hányinger, hányás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori Reakció az injekció helyén (lokális)
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Gyakori Az immunglobulin M csökkent vérszintje
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nagyon gyakori Az injekcióval összefüggő (szisztémás) reakciók 1 A gyógyszermellékhatások gyakoriságának meghatározásánál figyelembe vették a preferált kifejezések csoportosítását, amely a következőket foglalja magába: nasopharyngitis, felső légúti fertőzés, influenza, sinusitis, pharyngitis, rhinitis, vírusos felső légúti fertőzés, tonsillitis, akut sinusitis, pharyngotonsillitis, laryngitis, Streptococcus okozta pharyngitis, vírusos rhinitis, baktérium okozta sinusitis, baktérium okozta tonsillitis, vírusos pharyngitis, vírusos tonsillitis, krónikus sinusitis, nasalis herpes, tracheitis. 2 A gyógyszermellékhatások gyakoriságának meghatározásánál figyelembe vették a preferált kifejezések csoportosítását, amely a következőket foglalja magába: húgyúti fertőzés, cystitis, Escherichia coli okozta húgyúti fertőzés, tünetmentes bacteriuria, bacteriuria. 3 A forgalomba hozatalt követően jelentették (lásd 4.4 pont). 4 Az injekcióhoz kapcsolódó szisztémás reakciókkal összefüggésben hányingerről és hányásról számoltak be (lásd alább, valamint a 4.4 pontban). Kiválasztott mellékhatások ismertetése Fertőzések Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiban a fertőzések, valamint a súlyos fertőzések összesített aránya hasonló volt az ofatumumabbal és a teriflunomiddal kezelt betegeknél (sorrendben 51,6%, illetve 52,7%, valamint 2,5%, illetve 1,8%). Kettő beteg (0,2%) hagyta abba és 11 beteg (1,2%) szakította meg átmenetileg a vizsgálati kezelést súlyos fertőzés miatt.
Felső légúti fertőzések Ezekben a vizsgálatokban az ofatumumabbal kezelt betegek 39,4%-a tapasztalt felső légúti fertőzést, míg ennek aránya a teriflunomiddal kezelt betegeknél 37,8% volt. A fertőzések súlyossága elsősorban enyhétől közepesig terjedt, a fertőzések között pedig főleg nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és influenza szerepelt. Az injekcióval összefüggő szisztémás reakciók Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiban az ofatumumabbal kezelt betegek 20,6%-ánál számoltak be SIRR-ek előfordulásáról. A SIRR-ek incidenciája az első injekció esetében volt a legmagasabb (14,4%), a további injekciókkal szignifikánsan csökkent (4,4% a második injekciónál, <3% a harmadik injekciótól kezdve). A SIRR-ek súlyossága legtöbbször (99,8%-ban) enyhe vagy közepes fokú volt. Kettő (0,2%) ofatumumabbal kezelt SM-es beteg számolt be az injekcióval összefüggő súlyos, ám az életet nem veszélyeztető reakciókról. A leggyakrabban jelentett tünetek (≥2%) között szerepelt láz, fejfájás, myalgia, hidegrázás és kimerültség. A további jelentett tünetek között szerepelt még hányinger (1,7%) és hányás (0,6%). Az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiban az ofatumumabbal kezelt betegek 10,9%-ánál számoltak be az injekció beadási helyén kialakuló lokális reakciókról. Az injekció beadásával összefüggő lokális reakciók nagyon gyakoriak voltak, súlyosságuk kivétel nélkül enyhe vagy közepesen súlyos volt, és természetüket tekintve nem voltak súlyosak. A leggyakrabban jelentett tünetek (≥2%) között szerepelt erythema, fájdalom, viszketés és duzzanat. Laboratóriumi eltérések Immunglobulinok Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálatai során az immunglobulin M (IgM) átlagértékének csökkenését figyelték meg (30,9%-os csökkenés 48 hét után, valamint 38,8%-os csökkenés 96 hét után) és a fertőzések (beleértve a súlyos fertőzéseket is) kialakulásának kockázatával való összefüggése nem igazolódott. A betegek 14,3%-ánál az ofatumumab-kezelés eredményeként csökkent az IgM szintje, melynek értéke 0,34 g/l alá esett. Az ofatumumabot összefüggésbe hozták az immunglobulin G (IgG) átlagos szintjének – 48 heti kezelést követően kialakuló – átmeneti, 4,3%-os csökkenésével, míg ez az érték 96 hét után 2,2%-kal nőtt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az SM-betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban 700 mg-ot meg nem haladó dózisokat adtak be anélkül, hogy dóziskorlátozó toxicitás lépett volna fel. Túladagolás esetén a beteget javasolt a mellékhatásokra utaló jelek vagy tünetek mielőbbi felismerése érdekében monitorozni, szükség esetén pedig megfelelő tüneti kezelésben részesíteni. Az ofatumumabot korábban már alkalmazták krónikus limfocitás leukémia (chronic lymphocytic leukaemia, CLL) indikációban, 2000 mg-ot meg nem haladó dózisban, intravénás infúzióban beadva.
A subcutan injekcióban beadott ofatumumabot nem értékelték és nem is engedélyezték ezekben az indikációkban, ezért tilos onkológiai javallatokban alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, monoklonális antitesek, ATC-kód: L04AG12 Hatásmechanizmus Az ofatumumab egy teljesen humán eredetű anti-CD20 monoklonális immunglobulin G1 (IgG1) antitest. A CD20 molekula egy transzmembrán foszfoprotein, amely a pre-B és az érett B-limfociták közötti stádiumokból származó B-limfocitákon expresszálódik. Ezen kívül a CD20 molekulát az aktivált T-sejtek egy kisebb frakciója is expresszálja. Az ofatumumab subcutan alkalmazása, majd az azt követő szöveti felszabadulás/felszívódás lehetővé teszi, hogy a B-sejtekkel kialakuló kölcsönhatás fokozatosan menjen végbe. Az ofatumumab CD20-hoz való kapcsolódása a CD20+ B-sejtek lízisét indukálja, elsősorban komplementfüggő citotoxicitás (complement-dependent cytotoxicity, CDC), kisebb mértékben pedig antitestfüggő celluláris citotoxicitás (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) útján. Továbbá az ofatumumab igazoltan a CD20-at nagy és kis mennyiségben expresszáló sejtek lízisét is indukálja. Az ofatumumab a CD20-at expresszáló T-sejteket is depletálja. Farmakodinámiás hatások B-sejt-depléció Az RSM klinikai vizsgálataiban, melyek során az ofatumumabot először egy kezdő adagolási rend szerint, 20 mg-os dózisban adták az 1., a 7. és a 14. napon, majd ezután 20 mg-ot minden 4. héten, az alkalmazás eredményeként a B-sejtek száma gyorsan és tartósan az LLN (a meghatározott érték: 40 sejt/mikroliter) alá csökkent már két héttel a kezelés megindítása után. A 4. héten kezdődő fenntartó fázis megkezdése előtt a betegek 94%-a érte el a 10 sejt/mikroliter alatti teljes B-sejtszámot, majd ez az arány 98%-ra nőtt a 12. hétre és 120 héten át (vagyis a vizsgálati kezelés során) fennmaradt. B-sejt-repléció Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiból származó adatok alapján a B-sejtek szintjének az LLN-értékig vagy a kiindulási értékig történő helyreállásáig eltelt idő mediánja 24,6 hét a kezelés abbahagyását követően. A B-sejtek farmakokinetikai modellezése és a B-sejt repléció szimulálása megerősítik ezeket az adatokat, 23 hetes medián időtartamot jósolva a B-sejtek szintjének LLN-értékre történő helyreállásához a kezelés abbahagyása után. Immunogenitás Az RSM III. fázisú klinikai vizsgálataiban a kezelés indukálta gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibody, ADA) teljes incidenciája 0,2% volt (2/914) az ofatumumabbal kezelt betegeknél, és egyetlen betegnél sem azonosítottak kezelést felerősítő vagy semlegesítő ADA-t. A pozitív ADA-titernek a farmakokinetikára, a biztonságossági profilra vagy a B-sejtek kinetikájára kifejtett hatását nem lehet megállapítani, ugyanis az ofatumumabbal összefüggő ADA-k incidenciája csekély. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ofatumumab hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, III. fázisú, egyforma elrendezésű pivotális vizsgálatban (1. vizsgálat [ASCLEPIOS I] és 2. vizsgálat [ASCLEPIOS II]) értékelték az SM relapszáló formájában (RSM) szenvedő, 18–55 éves betegeknél, akiknek a rokkantsági státusza szűréskor 0–5,5 pont volt a kibővített rokkantságiállapot-skála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) alapján, valamint akiknek legalább egy dokumentált
relapszusa következett be az előző évben, vagy pedig két relapszusa volt az előző két évben, illetve volt pozitív gadolínium- (Gd) halmozást mutató MRI felvétele az előző évben. Egyaránt válogattak be újonnan diagnosztizált betegeket, illetve olyanokat, akik az akkori kezelésükről váltottak erre a gyógyszerre. A két vizsgálatban 927, illetve 955 RSM-es beteget randomizáltak 1:1 arányban kétféle kezelésre: vagy 20 mg ofatumumabot kaptak subcutan injekcióban a 4. héttől kezdődően 4 hetenként, miután a kezdő adagolási rend szerint az első 14 nap során háromszor (az 1., a 7. és a 14. napon) heti 20 mg dózist kaptak, vagy pedig 14 mg-os teriflunomid kapszulát kaptak szájon át, naponta egyszer. Ezen kívül a betegek a másik kezelési karral azonos küllemű placebót is kaptak, ezzel biztosítva a vizsgálat vak („double dummy”, dupla placebós) elrendezését. Az egyes betegek kezelésének időtartama attól függően változott, hogy mikor teljesültek a vizsgálat végének kritériumai. Mindkét vizsgálatban a kezelés medián időtartama 85 hét volt, és a teriflunomidcsoportban lévő betegek 23,2%-ához képest az ofatumumab-csoport betegeinek 33,0%-át 96 hétnél tovább kezelték. A demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők kellő egyensúlyban voltak a különböző vizsgálati karokon és mindkét vizsgálatban (lásd 2. táblázat). Az átlag életkor 38 év volt, a betegség átlagosan 8,2 éve állt fenn az első tünet kialakulásától számítva, az EDSS átlagpontszám pedig 2,9 volt; a betegek 40%-át nem kezelték korábban betegségmódosító terápiával (disease-modifying therapy, DMT) és 40%-uk kiindulási MR-felvételén látszottak gadolíniumot (Gd) halmozó T1-léziók. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban az igazolt relapszusok éves rátája (annualised rate of confirmed relapses, ARR) volt az EDSS-skála alapján. A kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt az EDSS-skálán kimutatott (3 hónapja, illetve 6 hónapja igazoltan fennálló) funkcióromlásig eltelt idő, mely funkcióromlás definíció szerint a 0 EDSSpontszámú betegeknél ≥1,5 pontos, az 1–5 pontszámúaknál ≥1 pontos, a ≥5,5 EDSS-pontszámú betegeknél pedig ≥0,5 pontos növekedést jelent. További kulcsfontosságú másodlagos végpont volt a Gd-halmozó T1-léziók száma MRI-felvételenként, az új vagy növekvő T2-léziók éves aránya, valamint a neurofilamentum-könnyűlánc (neurofilament light chain, NfL) szérumkoncentrációja. A rokkantsággal összefüggő kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az ASCLEPIOS 1. és 2. vizsgálat összesített adatainak metaelemzésében értékelték a vizsgálati tervekben meghatározottak szerint.
2. táblázat Demográfiai adatok és kiindulási jellemzők
Jellemzők 1. vizsgálat 2. vizsgálat
(ASCLEPIOS I) (ASCLEPIOS II)
Ofatumumab Teriflunomid Ofatumumab Teriflunomid (N=465) (N=462) (N=481) (N=474) Életkor (átlag ± szórás; év) 39±9 38±9 38±9 38±9
Nem (nő; %) 68,4 68,6 66,3 67,3
Az SM fennállásának időtartama a 5,77/3,94 5,64/3,49 5,59/3,15 5,48/3,10 diagnózis óta (átlag/medián; év) Korábban DMT-kkel kezeltek (%) 58,9 60,6 59,5 61,8
Relapszusok száma az elmúlt 1,2 1,3 1,3 1,3 12 hónapban EDSS-pontszám (átlag/medián) 2,97/3,00 2,94/3,00 2,90/3,00 2,86/2,50
T2-léziók össztérfogatának átlaga 13,2 13,1 14,3 12,0 3 (cm ) Gd+ T1-léziókkal érintett betegek (%) 37,4 36,6 43,9 38,6
Gd+ T1-léziók száma (átlag) 1,7 1,2 1,6 1,5 Mindkét vizsgálat hatásossági eredményeit a 3. táblázat, az 1. ábra és a 2. ábra összesíti. Az ofatumumab, a teriflunomiddal összehasonlítva, mindkét III. fázisú vizsgálatban szignifikánsan, az egyikben 50,5%-kal, a másikban 58,4%-kal csökkentette az éves relapszusrátát.
A kombinált adatok előre meghatározott metaanalízise igazolta, hogy az ofatumumab a teriflunomidhoz képest szignifikánsan, 34,3%-kal mérsékelte a 3 hónapos, igazolt funkcióromláshoz vezető progressziót (confirmed disability progression, CDP) és 32,4%-kal mérsékelte a 6 hónapos CDP kockázatát (lásd 1. ábra). Az ofatumumab a teriflunomidhoz képest szignifikánsan, 95,9%-kal csökkentette a Gd-halmozó T1léziók számát, valamint 83,5%-kal az új vagy növekvő T2-léziók arányát (ezek az értékek az összesített vizsgálatokra vonatkozó átlagos csökkenéseket mutatják). Az ofatumumab a teriflunomidhoz képest szignifikánsan csökkentette az NfL koncentrációját az első méréstől kezdve, amire 3 hónap elteltével került sor (lásd 3. táblázat és 2. ábra). A két III. fázisú vizsgálat feltáró alcsoportjaiban (amelyeket a nem, az életkor, a testtömeg, a korábbi nem szteroid SM-terápia, valamint a kiindulási rokkantság és betegségaktivitás szerint határoztak meg) azt tapasztalták, hogy az ofatumumab hasonló hatást fejtett ki a kulcsfontosságú hatásossági eredményekre, mint a teriflunomid.
3. táblázat Az RSM III. fázisú vizsgálat kulcsfontosságú eredményeinek áttekintése
Végpontok 1. vizsgálat 2. vizsgálat
(ASCLEPIOS I) (ASCLEPIOS II)
Ofatumumab Teriflunomid Ofatumumab Teriflunomid 20 mg 14 mg 20 mg 14 mg (n=465) (n=462) (n=481) (n=474)
Az egyes önálló vizsgálatokon alapuló végpontok
Éves relapszusráta (ARR) (elsődleges 0,11 0,22 0,10 0,25 1 végpont) Aránycsökkenés 50,5% (p<0,001) 58,4% (p<0,001) A Gd-halmozó T1-léziók átlagos 0,0115 0,4555 0,0317 0,5172 száma MR-felvételenként Relatív csökkenés 97,5% (p<0,001) 93,9% (p<0,001) Az új vagy növekvő T2-léziók éves 0,72 4,00 0,64 4,16 száma Relatív csökkenés 81,9% (p<0,001) 84,6% (p<0,001)
Az NfL 3 hónap elteltével (pg/ml) 8,80 9,41 8,92 10,02
Relatív csökkenés 7% (p=0,011) 11% (p<0,001)
Az előre megállapított metaanalíziseken alapuló végpontok
Azon betegek aránya, akiknél igazolt 10,9% ofatumumabbal és 15,0% teriflunomiddal funkcióromláshoz vezető progresszió 2 áll fenn 3 hónap után 34,3% (p=0,003) Kockázatcsökkenés Azon betegek aránya, akiknél igazolt 8,1% ofatumumabbal és 12,0% teriflunomiddal funkcióromláshoz vezető progresszió 2 áll fenn 6 hónap után 32,4% (p=0,012) Kockázatcsökkenés 1 Igazolt relapszusok (amelyeket az EDSS klinikailag releváns változása kísér). 2 A 24. havi Kaplan–Meier-becslések. A 3 hónapos és 6 hónapos CDP-t a két III. fázisú vizsgálat összevont adatainak prospektíven eltervezett elemzését alapul véve értékelték, és az EDSS klinikailag jelentős mértékű, legalább 3, illetve 6 hónapig fennálló növekedéseként definiálták. Az EDSS klinikailag jelentős növekedésének meghatározása: legalább 1,5 pont növekedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám 0 volt; legalább 1,0 pont növekedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám 1,0–5,0 pont volt; legalább 0,5 pont növekedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám 5,5 pont vagy annál magasabb volt.
1. ábra Ez első 3 hónapos CDP-ig eltelt idő kezelésenként (az 1. és a 2. ASCLEPIOS vizsgálat
összesítve, teljes elemzési populáció)
Az összesített eseményarány Kaplan–Meier-
Az NfL koncentrációjának mértani átlaga (pg/ml)
becslése (%)
24
22
20
18
1 15,0% 16
1
12
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
| 10,9% | 1 | |||||||||
| Kockázatcsökkenés: | 34,3%, p=0,003 | |||||||||
| Teriflunomid | (N=932) | |||||||||
| Ofatumumab | (N=944) | |||||||||
| látható szaggatott | Az vizsgálat | betegek 944 932 | 0 3 száma 908 878 901 841 számok az esemény vonal jelöli). NfL szérumkoncentrációja összesítve, | 6 9 844 804 kockázatának teljes elemzési | 12 Vizsgálati 810 756 Kaplan–Meier-becslését az egyes populáció) | 15 784 718 kezelések | 18 21 24 hónap 533 319 176 477 297 146 mutatják a 24. esetén (az | hónapban 1. | 27 30 33 49 1 0 41 1 0 (a 24. hónapot a és a 2. ASCLEPIOS | |
| Ofatumumab | ||||||||||
| Teriflunomid |
0 3 12 24
Idő (hónap)
A görbék a korrigált mértani átlagot jelenítik meg 95%-os megbízhatósági tartománnyal, az ismételt méréses modellből származó egyes időpontokban. A kiindulásra vonatkozó mértani átlagokat az NfL-szérumkoncentráció módosítatlan értékeinek természetes logaritmusából származtatott, számtani átlagokként számították.
A III. fázisú vizsgálatokban a nemkívánatos eseményekkel (adverse event, AE) érintett betegek aránya (83,6%, illetve 84,2%), valamint a kezelés abbahagyásához vezető AE-k aránya (5,7%, illetve 5,2%) hasonló volt az ofatumumabot és a teriflunomidot kapó csoportban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kesimpta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően sclerosis multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Subcutan beadást követően az ofatumumab elhúzódó felszabadulási/felszívódási profillal rendelkezik (tmax=4,3 nap), és túlnyomórészt a nyirokrendszeren keresztül szívódik fel. Havi 20 mg subcutan dózis alkalmazása esetén 483 mikrogramm×óra/ml értékű átlagos AUCtau és 1,43 mikrogramm/ml értékű átlagos Cmax alakul ki dinamikus egyensúlyi állapotban. Eloszlás A becsült eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 5,42 liter volt 20 mg ofatumumab ismételt subcutan alkalmazását követően. Biotranszformáció Az ofatumumab egy fehérje, amely várhatólag kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik ubikviter proteolitikus enzimek útján. Elimináció Az egyéb IgG-molekulákhoz hasonlóan az ofatumumab is kétféle módon eliminálódik: egyrészt egy célpont mediálta útvonalon, ami a B-sejtekhez való kötődéssel függ össze, másrészt egy célponttól független, aspecifikus endocitózis-mediálta útvonalon, amelyet intracelluláris katabolizmus követ. A kiinduláskor jelen levő B-sejtek miatt a kezelés kezdetén hangsúlyosabb az ofatumumab célpont mediálta kiürülése. Az ofatumumab adagolása erőteljes B-sejtdeplécióhoz vezet, amely a teljes clearance csökkenését eredményezi. A becsült felezési idő dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 16 nap volt 20 mg ofatumumab ismételt subcutan alkalmazását követően. Linearitás/nonlinearitás Az ofatumumab farmakokinetikája nem lineáris, ugyanis a clearance-e az idő függvényében csökken. Különleges betegcsoportok 55 évesnél idősebb felnőttek A korlátozott klinikai tapasztalatok miatt kifejezetten 55 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nem végeznek farmakokinetikai vizsgálatokat (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Nem végeztek vizsgálatokat az ofatumumab farmakokinetikájának tanulmányozására 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében.
Nem A nem mindössze csekély mértékben (12%-ban) befolyásolta az ofatumumab centrális eloszlási térfogatát egy vizsgálatokon átívelő populációs elemzésben, amelyben magasabb Cmax és AUC értékeket figyeltek meg nőbetegeknél (az elemzésbe bevont betegek 48%-a volt férfi és 52%-a volt nő); ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag relevánsnak és a dózis módosítása nem ajánlott. Testtömeg Egy vizsgálatokon átívelő populációs elemzés eredményei alapján megállapították, hogy a testtömeg az ofatumumab-expozíció (Cmax és AUC) kovariánsa RSM-es alanyoknál. A testtömeg azonban nem befolyásolta a klinikai vizsgálatokban értékelt biztonságossági és hatásossági intézkedéseket, így nincs szükség a dózis módosítására. Vesekárosodás Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az ofatumumabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek vettek részt. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincs tapasztalat. Mivel azonban az ofatumumab nem a vizelettel ürül, nem várható, hogy a vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosításra legyen szükség. Májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat az ofatumumabbal májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel a monoklonális antitestek – így az ofatumumab – májon keresztüli anyagcseréje elhanyagolható, a májkárosodás várhatólag nem befolyásolja a gyógyszer farmakokinetikáját. Ennek következtében nem várható, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosításra lesz szükség.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási (beleértve a biztonságossági farmakológiai végpontokat) vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ofatumumabbal sem karcinogenitási, sem pedig mutagenitási vizsgálatot nem végeztek. Az ofatumumab, mint antitest, várhatóan nem lép közvetlen kölcsönhatásba a DNS-sel. Az embryofoetalis fejlődést és a kiterjesztett pre- és postnatalis fejlődést értékelő (enhanced pre/post-natal development, ePPND), majmokkal végzett vizsgálatokban igazolták, hogy a gesztáció során intravénásan adott ofatumumab nem okozott anyai toxicitást, nem fejtett ki teratogén hatást, valamint nem fejtett ki nemkívánatos hatásokat az embryofoetalis fejlődésre és a pre- és postnatalis fejlődésre. Ezekben a vizsgálatokban kimutatták az ofatumumabot a magzatok és a csecsemőkorú kölykök vérében, ami megerősíti a hatóanyag átjutását a méhlepényen és azt, hogy a magzati ofatumumabexpozíció a születés után is fennmarad (hosszú a monoklonális antitest felezési ideje). A gesztáció alatti ofatumumab-expozíció következtében, ahogy az várható volt, a CD20+ B-sejtek depléciója következett be az anyaállatoknál, valamint magzataiknál és csecsemőkorú kölykeiknél, továbbá csökkent a lép tömege (hisztológiai korreláció nélkül) a magzatoknál, valamint mérséklődött a kulcslyuk csiga hemocianinra (keyhole limpet hemocyanin, KLH) adott humoralis immunválasz a csecsemőkorú kölyköknél nagy dózisok alkalmazása esetén. Ezek a változások kivétel nélkül visszafordíthatók voltak a 6 hónapos postnatalis időszak során. Csecsemőkorú kölyköknél korai postnatalis mortalitást észleltek a terápiás dózist (az AUC alapján) 160-szorosan meghaladó dózisoknál; ezt valószínűleg az immunmoduláció miatt kialakuló potenciális fertőzések okozták. A csecsemőkorú kölyköknél alkalmazott ofatumumab farmakológiai aktivitásával összefüggő NOAEL (no observed adverse effects level – az a legnagyobb dózis, amely még nem okoz megfigyelhető káros hatást) az ePPND vizsgálatban az AUC alapján legalább 22-szeres biztonságossági határértéket
eredményez, ha a NOAEL-szintnek megfelelő anyai expozíciót a havi 20 mg-os terápiás dózis mellett kialakuló humán expozícióval hasonlítjuk össze. Egy kifejezetten a termékenységet tanulmányozó, majmokkal végzett vizsgálatban sem a hím, sem a nőstény termékenységi végpontokban nem mutatkozott elváltozás.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
L-arginin Nátrium-acetát-trihidrát Nátrium-klorid Poliszorbát 80 (E 433) Dinátrium-edetát-dihidrát Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Amennyiben szükséges, a Kesimpta egyszeri alkalommal, legfeljebb 7 napig tárolható hűtés nélkül, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on). Ha ez alatt az idő alatt nem kerül felhasználásra, maximum 7 napra még visszatehető a hűtőszekrénybe. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Amennyiben szükséges, a Kesimpta egyszeri alkalommal, legfeljebb 7 napig tárolható hűtés nélkül, szobahőmérsékleten (legfeljebb 30 °C-on). Ha ez alatt az idő alatt nem kerül felhasználásra, maximum 7 napra még visszatehető a hűtőszekrénybe. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben A Kesimpta üvegből készült, rozsdamentes acél tűvel, dugattyúval és merev tűvédővel ellátott, egyszer használatos fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendő egy dugattyúrúddal és egy biztonsági tűvédő eszközzel van egybe szerelve. A Kesimpta 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó egységcsomagolásban, valamint 3 db előretöltött fecskendőt tartalmazó (3, egyenként 1-1 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagból álló) gyűjtőcsomagolásban kapható.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Kesimpta 20 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban A Kesimpta üvegből készült, rozsdamentes acél tűvel, dugattyúval és merev tűvédővel ellátott, egyszer használatos fecskendőben kerül forgalomba. A fecskendő egy autoinjektorba szerelve helyezkedik el. A Kesimpta 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó egységcsomagolásban, valamint 3 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó (3, egyenként 1-1 előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagból álló) gyűjtőcsomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Utasítások az előretöltött fecskendő használatához Az injekció beadása előtt körülbelül 15–30 perccel ki kell venni az előretöltött fecskendőt a hűtőszekrényből, hogy legyen elég ideje szobahőmérsékletre melegedni. Az előretöltött fecskendőt az eredeti dobozában kell tartani addig, amíg nincs felhasználásra kész állapotban, a tűvédőt pedig csakis közvetlenül az injekció beadása előtt szabad levenni. Az oldatot felhasználás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az ellenőrző ablakon át. Az előretöltött fecskendő nem használható, ha a folyadék látható szemcséket tartalmaz vagy ha homályos. A beadásra vonatkozó utasításokat mindenre kiterjedően tartalmazza a betegtájékoztató. Utasítások az előretöltött injekciós toll használatához Az injekció beadása előtt körülbelül 15–30 perccel ki kell venni az előretöltött injekciós tollat a hűtőszekrényből, hogy legyen elég ideje szobahőmérsékletre melegedni. Az előretöltött injekciós tollat az eredeti dobozában kell tartani addig, amíg nincs felhasználásra kész állapotban, a védőkupakot pedig csakis közvetlenül az injekció beadása előtt szabad levenni. Az oldatot felhasználás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az ellenőrző ablakon át. Az előretöltött injekciós toll nem használható, ha a folyadék látható szemcséket tartalmaz vagy ha homályos. A beadásra vonatkozó utasításokat mindenre kiterjedően tartalmazza a betegtájékoztató. Ártalmatlanítás Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1532/001-004
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2026. január 09.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.