1. A GYÓGYSZER NEVE

Ketek 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

400 mg telitromicin filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. t

n

ű

3 z

. GYÓGYSZERFORMA s

g

Filmtabletta. e Halvány narancssárga, hosszúkás alakú, bikonvex tabletta, egyik oldalán „H3647”, a másikm oldalán „400” jelzéssel ellátva.

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK é

4.1 Terápiás javallatok e

g

A Ketek rendelésekor figyelembe kell venni az antibiotikumok megfenlelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket és a helyi rezisztencia előfordulási gyakori sáegát (lásd még a 4.4 és az 5.1 pont).

li

A Ketek a következő fertőzések kezelésére javallott: ta

a

18 éves és annál idősebb betegek: z

• enyhe vagy közepesen súlyos, közösségbeno szerzett pneumonia (lásd 4.4 pont),
• Ismerten vagy gyanítottan béta-laktáma- és/vagy makrolid-rezisztens törzsek által okozott

fertőzések kezelésére (a beteg kórtöbrténetének vagy a nemzeti és/vagy területi reziszetencia adatok alapján) a telitromicin antibakteriális spektrumának megfelelően (lásd még 4.4 és 5.1 pont): m

• krónikus bronchitis aklout exacerbációja,
• akut sinusitis, a

rg

12 éves és annál idősebbo betegek:

• alternatív gyó gfyszer Streptococcus pyogenes által okozott tonsillitis / pharyngitis esetén, ha

béta-laktám tírpusú antibiotikum nem alkalmazható, olyan országokban vagy területeken, ahol a makrolid-rezisztens ermTR vagy mefA által mediált S. pyogenes előfordulási gyakorisága jelentős (zlásd 4.4 és 5.1 pont).

s

4 y

.2 Agdagolás és alkalmazás

Adyagolás gAz ajánlott adag 800 mg, azaz 2 db 400 mg tabletta naponta egyszer. A 18 évesnél idősebb betegek esetében az indikációnak megfelelő adagolás:

-	Közösségben szerzett pneumonia: 800 mg naponta egyszer 7-10 napig.
-	Krónikus bronchitis akut exacerbációja: 800 mg naponta egyszer 5 napig.
-	Akut sinusitis: 800 mg naponta egyszer 5 napig.
-	Streptococcus pyogenes által okozott tonsillitis / pharyngitis: 800 mg naponta egyszer 5 napig.

12-18 éves betegek:

• Streptococcus pyogenes által okozott tonsillitis / pharyngitis: 800 mg naponta egyszer 5 napig.

Idősek: Önmagában az életkor nem indokolja a dózismódosítást. Gyermekek A Ketek biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). A Ketek nem ajánlott ebben a populációban. Vesekárosodás t Enyhe, ill. mérsékelt vesekárosodásban dózismódosítás nem szükséges. Mivel az optimális n hatáserősségű gyógyszerforma (600 mg) nem áll rendelkezésre, a Ketek nem javasolt elsőként ű választandó szerként súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/perc) vagy súlyos z vesekárosodás és májkárosodás egyidejű fennállása esetén. Amennyiben a telitromicin kezelés mégiss szükségesnek bizonyul, ezen betegeknél váltva napi 800 mg ill. 400 mg adag alkalmazható, a kezgelést 800 mg dózissal kezdve. e Hemodializált betegeknél az adagot úgy kell módosítani, hogy a dialízist követően 800 mgm Ketek-et kell alkalmazni (lásd még 5.2 pont).

e

Májkárosodás ly Annak ellenére, hogy korlátozottak a tapasztalatok a károsodott májfunkcióval réendelkező betegeknél, enyhe, mérsékelt, ill. súlyos májkárosodásban a dózis módosítása nem szüksédges. Ennélfogva a telitromicin óvatosan alkalmazandó (lásd még 4.4 pont és 5.2 pont). e

g

Az alkalmazás módja n A tablettákat egészben, megfelelő mennyiségű vízzel kell bevenn i.e A tabletták bevehetők étellel vagy

a i

nélkül. l A potenciális látászavarok és eszméletvesztés hatásának csötkakentése érdekében megfontolandó a Ketek lefekvés előtti bevétele (lásd 4.4 pont). a

z

4.3 Ellenjavallatok o

A készítmény hatóanyagával, bármely makroalid antibiotikummal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembenbi túlérzékenység. Myasthenia gravis (lásd 4.4 pont). m

A kórelőzményben a telitromician alkalmazásával kapcsolatban jelentkező májgyulladás és/vagy sárgaság. rg

o

A következő, QT-távo lfságot megnövelő és CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek bármelyikével történő egyidejű alkalmazásr, mint például ciszaprid, pimozid, asztemizol, terfenadin, dronedaron, szakvinavir (lásd 4.5 pont). e

z

E s

rgot-alkayloid-származékokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin) történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pongt).

Szyimvasztatinnal, atorvasztatinnal és lovasztatinnal történő egyidejű alkalmazás. Az ezekkel a gszerekkel végzett kezelést fel kell függeszteni a Ketek kezelés ideje alatt (lásd 4.5 pont).

Kórelőzményben szereplő congenitalis eredetű vagy familiarisan előfordult megnyúlt QT-szindróma (kivéve, ha az EKG kizárja a betegség fennállását), ill. azoknál a betegeknél, akiknél korábban megállapították a QT-távolság szerzett eredetű megnyúlását. Súlyosan károsodott vese- és/vagy májműködésű betegek esetén a Ketek és erős CYP3A4 gátlók, úgy mint, proteáz-inhibitorok vagy azol-típusú antifungális szerek (pl. ketokonazol, flukonazol) együttes alkalmazása ellenjavallt.

Ketek és kolchicin egyidejű alkalmazása vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Megnövekedett QT-távolság QT-távolság-növelő hatásuk miatt, a Ketek alkalmazását kerülni kell olyan betegek esetében, akik coronaria betegségben szenvednek, akiknek az anamnézisében kamrai arrhythmia fordult elő, kezeletlen hypokalaemia és/vagy hypomagnesiaemia vagy bradycardia (pulzus <50/perc) esetén, ill. más, QT-távolság-növelő hatású szerekkel ill. egyidejűleg CYP3A4 inhibitorokkal, pl. t

p n

roteáz-gátlókkal vagy azol-típusú antifungális szerekkel (pl. ketokonazol, flukonazol) kezelt ű betegeknél (lásd 4.3 és 4.5 pont). z Kamrai arrhythmiákról (beleértve a kamrai tachycardiát, a torsade de pointes-t is) számoltak be s telitromicinnel kezelt betegeknél, melyek néha az első adag bevételétől számított néhány órán belgül bekövetkeztek(lásd 4.8 pont). e

m

Clostridium difficile okozta betegségek A Ketek-kezelés alatt vagy azt követően jelentkező hasmenés, különösen, ha súlyos, taertósan fennáll és/vagy véres, pseudomembranosus colitis tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha pseudomleymbranosus colitis gyanúja merül fel, a Ketek szedését azonnal abba kell hagyni, és a betegeket tünéeti és/vagy specifikus terápiában kell részesíteni. d

e

Myasthenia gravis g Telitromicinnel kezelt betegek esetében a myasthenia gravis exacerbánciójáról számoltak be, amely némely esetben az első adag bevételétől számított néhány órán be lüel fordult elő.

B i

eszámoltak halálesetről és az életet is veszélyeztető akut légzélsi elégtelenség gyors kialakulásáról (lásd 4.8 pont). ta

a

Máj- és epebetegségek z Telitromicinnel végzett klinikai vizsgálatokban gyaokran észleltek eltéréseket a májenzimek értékeiben. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak h alhálos kimenetellel is járó súlyos hepatitisről és májelégtelenségről (melyek általában súlyos aalapbetegség vagy egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel voltak összefüggésbe hozbhatók) (lásd 4.8 pont). Ezeket a májreakciókat a kezelés alatt vagy közvetlenül a kezelést követően figyelték meg, és az esetek többségében a telitromicin kezelés megszakítását követően reverzibilisekm voltak. Figyelmeztetni kell a betegeket, holgoy a kezelést hagyják abba, és keressék fel orvosukat, ha májbetegségre utaló jelek és tünaetek, úgymint anorexia, sárgaság, sötét színű vizelet, viszketés vagy hasi fájdalom alakul ki. rg

o

A korlátozott tapaszta laft miatt a Ketek óvatosan alkalmazható májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). r

e

Látászavarok z

A s

Ketek oykozhat látászavart, különösen az akkomodáció képességének lassítása, illetve az akkomogdáció megszűnése vonatkozásában. A látászavarok közé a homályos látás, fókuszálási nehéózség és diplopia tartozik. A legtöbb eset enyhe illetve közepesen erős formában jelentkezett, azoynban súlyos esetekről is beszámoltak. A vizuális reakció hirtelen is jelentkezhet. Fontos, hogy gazokat a betegeket, akiknek telitromicint írnak fel, tájékoztassák arról, hogy a kezelés során vizuális mellékhatások előfordulhatnak (lásd 4.7 és 4.8 pont).

Eszméletvesztés A forgalomba hozatalt követő mellékhatásként átmeneti eszméletvesztést jelentettek, mely néhány esetben vagus szindrómával együtt jelentkezett (lásd 4.7 és 4.8 pont). A látászavarok és eszméletvesztés lehetséges kialakulásának csökkentése érdekében megfontolandó a Ketek lefekvés előtti bevétele.

CYP3A4 indukáló szerek A Ketek alkalmazása nem ajánlatos CYP3A4-indukáló hatású szerekkel (pl. rifampicinnel, fenitoinnal, karbamazepinnel, fenobarbitállal, orbáncfűvel) végzett kezelés során, és a kezelés után 2 hétig. Az ezekkel a gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés eredményeképpen a telitromicin vérszintje valószínűleg a terápiás vérszint alá csökken, és ez veszélyezteti a kezelés hatásosságát (lásd 4.5 pont). CYP3A4 szubsztrátok A Ketek CYP3A4-gátló, így csak különleges esetekben szabad együtt alkalmazni olyan szerekkel, amelyeket a CYP3A4 metabolizál. Az egyidejűleg pravasztatin, rozuvasztatin vagy fluvasztatin kezelésben részesülő betegeknél gondosan kell ellenőrizni a myopathiára és a rhabdomyolysisre utaló t

p n

anaszokat és tüneteket (lásd 4.3 és 4.5 pont). ű

z

Rezisztencia s Azokon a területeken, ahol gyakori az eritromicin A rezisztencia, különösen fontos, hogy számítágsba vegyék a telitromicinnel és egyéb antibiotikumokkal szembeni érzékenység típusát. e

m

Közösségben szerzett pneumonia esetén, csak korlátozott számban végeztek vizsgálatoka t nagy rizikójú betegekben, pl. pneumococcus-bacteriaemia esetén, ill. 65 évnél idősebb betegeekben.

Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre penicillin- vagy eritromicin-rezisztens Sé. pneumoniae által okozott fertőzés esetén, de ezidáig a klinikai hatásosság és eradikáció aránya mdegegyezett a penicillinvagy eritromicin-érzékeny S. pneumoniae által okozott fertőzés kezelése soerán tapasztalttal. Óvatosan kell eljárni, ha a feltételezett kórokozó a S. aureus, és a helyi epidemiológiai adatok alapján fennáll az eritromicin-rezisztencia lehetősége. n

e

A i

1. pneumophila igen érzékeny a telitromicinre in vitro, de a llegionella által okozott pneumonia

kezelésében a klinikai tapasztalat korlátozott. ta

a

Mint a makrolidoknál általában, a H. influenzae közepzesen érzékenynek számít. Ezt figyelembe kell venni a H. influenzae által okozott fertőzések kezeléose során.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb ianterakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

m

 A Ketek hatása más gyógylsozerkészítményekre

a

A telitromicin gátolja a CYrPg3A4 enzimet és mérsékelten gátolja a CYP2D6-ot. A szimvasztatinnal, midazolammal és ciszaporiddal végzett in vivo vizsgálatok az intestinális CYP3A4 jelentős gátlását, ill. a máj-CYP3A4 mérsé kfelt gátlását mutatták ki. Nehezen megjósolható, hogy mekkora lesz a gátlás mértéke az egyes CYrP3A4-szubsztrátok esetében. Ebből következően a Ketek alkalmazása nem ajánlatos CYP3Ae4-szubsztrátokkal végzett kezelés során, kivéve, ha az adott CYP3A4-szubsztrát plazmakoncentzrációja, hatásossága és az esetleges mellékhatásokat szigorúan monitorozhatók.

A s

lternatívy megoldásként a CYP3A4-szubsztráttal végzett kezelést meg kell szakítani a Ketek kezelés idejére.g

A ytelitromicin egy P-glikoprotein gátló is. A Ketek egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, gamelyek P-glikoprotein-szubsztrátok, fokozhatja a P-glikoprotein-szubsztrátok, mint pl. a digoxin és A dabigatrán etexilát expozícióját. Telitromicin és dabigatrán etexilát együttes alkalmazása esetén szoros klinikai megfigyelés szükséges (a vérzésre vagy anaemiára utaló jelek ellenőrzése). Ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz CYP3A4 gátló hatása miatt a telitromicin növelheti e CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációját. Ezért ha a telitromicin alkalmazását olyan betegnél kezdik meg, aki már kapja ezen immunszuppresszív szerek valamelyikét, a ciklosporin-, takrolimusz- vagy szirolimusz-szintet gondosan ellenőrizni, és adagjukat szükség esetén csökkenteni kell. A telitromicin kezelés

befejezésekor a ciklosporin-, takrolimusz- vagy szirolimusz-szintet újra gondosan ellenőrizni, és adagjukat szükség esetén növelni kell. Metoprolol Metoprolol (amely szubsztrátja a CYP2D6 enzimnek) és a Ketek egyidejű alkalmazásakor a metoprolol Cmax és AUC értékei kb. 38%-kal emelkedtek, a metoprolol eliminációs felezési ideje azonban nem változott. A megnövekedett metoprolol-expozíciónak olyan betegekben lehet klinikai jelentősége, akiket szívelégtelenség miatt kezelnek metoprolollal. Ezeknek a betegeknek az esetében a Ketek és a metoprolol – CYP2D6 szubsztrát – egyidejű alkalmazását gondosan meg kell fontolni.

t

Q n

T-távolság-növelő hatású szerek ű A Ketek várhatóan növeli a ciszaprid, a pimozid, az asztemizol a terfenadin, a dronedaron és a z szakvinavir plazmaszintjét. Ez a QT-távolság megnyúlását és arrhythmiát okozhat, beleértve a s ventriculáris tachycardiát, ventriculáris fibrillációt és torsades des pointes-ot. A Ketek és e g készítmények bármelyikének egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). e

m

A Ketek alkalmazása kerülendő olyan betegeknél, akik más, QT-távolság-növelő hatású s zert szednek egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Ide tartoznak az IA osztályba (pl. kinidin, prokainamid, dizeopiramid) és a III. osztályba (pl. dofetilid, amiodaron) tartozó antiarritmiás szerek, citaloprám, tricliyklusos antidepresszánsok, metadon, bizonyos antipszichotikumok (pl. fenotiazidok), fluéorokinolonok (pl. moxifloxacin), bizonyos antifungális- (pl. flukonazol, pentamidin) és antiviráldis (pl. telaprevir) szerek.

e

Ergot alkaloid származékok (pl. ergotamin és dihidroergotamin) g Az eritromicin A-, ill. a jozamicin analógiájára, a Ketek és az ergot alnkaloid származékok együttes alkalmazása súlyos, esetleges végtag-necrosissal járó vasoconstric teiót („ergotizmust”) okozhat. Az

e i

gyüttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). l

Sztatinok a A szimvasztatin és a Ketek együttes alkalmazásakor a zszimvasztatin Cmax értéke 5,3-szorosára, AUC-értéke 8,9-szeresére, a szimvasztatin sav Cmaxo értéke 15-szörösére, AUC-értéke pedig 11-szeresére nőtt. A Ketek hasonló interakciót m hutathat a lovasztatinnal és az atorvasztatinnal, melyek szintén főként a CYP3A4-en metabolizálódnaak. A leírtak miatt a Ketek-et nem lehet együttadni szimvasztatinnal, atorvasztatinnal és lovasbztatinnal (lásd 4.3 pont). Az ezekkel a szerekkel végzett kezelést a Ketek kezelés idejére meg kell szakítani. A pravasztatin, rozuvasztatin és kisebb mértékben a fluvasztatin expozíciója a transzportm fehérjék lehetséges közreműködése révén emelkedhet, de ez várhatóan kisebb mértékű, mint a CloYP3A4 gátlással összefüggő interakciók következtében kialakuló emelkedés. Mindazonáltal az egayidejűleg pravasztatin, rozuvasztatin és fluvasztatin kezelésben részesülő betegeknél gondorsagn ellenőrizni kell a myopathiára és a rhabdomyolysisre utaló panaszokat és tüneteket. o

f

Benzodiazepinek r A Ketek és midazeolam együttes alkalmazásakor, a midazolam AUC-értéke 2,2-szeresére nőtt iv. alkalmazás utánz, és 6,1-szeresére orális alkalmazás után. A midazolam felezési ideje kb. 2,5-szeresére

n s

őtt. Kerüylni kell a Ketek együttes alkalmazását orálisan adott midazolammal. Az iv. midazolam adagját gszükség esetén módosítani kell, és a beteget ellenőrzés alatt kell tartani. Hasonló óvatossági intézókedéseket kell alkalmazni más, szintén CYP3A4 által metabolizált benzodiazepinek (különösen a triayzolam, de kis mértékben az alprazolam) esetében is. Azoknak a benzodiazepineknek az esetében, gamelyeket nem a CYP3A4 metabolizál (temazepam, nitrazepam, lorazepam), a Ketek-kel való interakció kialakulása nem valószínű.

Digoxin A Ketek-ről kimutatták, hogy növeli a digoxin, egy P-glikoprotein-szubsztrát plazmakoncentrációját. A plazma-minimum-, a Cmax-, az AUC- és a renális clearance-értékek sorrendben 20%-kal, 73%-kal, 37%-kal, ill. 27%-kal nőttek, egészséges önkéntesekben. Az EKG-paraméterek nem változtak szignifikánsan, és nem figyeltek meg a digoxin toxikus hatására utaló tüneteket. Ennek ellenére meg kell fontolni a digoxin plazma-szintjének ellenőrzését a digoxin és a Ketek együttes alkalmazása során.

Teofillin Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció a Ketek és a retard formában adott teofillin között, azonban a két gyógyszert legalább 1 órás különbséggel kell bevenni, hogy megelőzzük a lehetséges gastrointestinalis mellékhatásokat mint, hányinger és hányás. Orális antikoagulánsok Az antikoaguláns aktivitás fokozódását észlelték olyan betegek esetében, akik egyidejűleg történő antikoaguláns és antibiotikum (a telitromicint is beleértve) kezelésben részesültek. A mechanizmus nem teljesen ismert. Bár a telitromicin és a warfarin között nincs klinikailag jelentős farmakodinámiás t

é n

s farmakokinetikai interakció egyszeri alkalmazás után, a prothrombin idő/INR (International ű Normalised Ratio) gyakoribb ellenőrzése válhat szükségessé az egyidejű alkalmazás során. z

s

Orális fogamzásgátlók g Egészséges önkéntesekben nincs klinikailag jelentős farmakodinámiás és farmakokinetikai interakció az alacsony dózisú trifázisos orális fogamzásgátlókkal m Kolchicin e Kolchicinnel és erős CYP 3A4-gátlóval kezelt betegeknél kolchicin intoxikációról lsyzámoltak be, köztük fatális esetekről is. Ismert, hogy a telitromicin egy erős CYP 3A4-gátló és egy P-glikoprotein-gátló is. A kolchicin, egy CYP 3A4- és P-glikoprotein-szubsztdrát, expozíciója várhatóan nőni fog, Ketek és kolchicin együttes alkalmazása esetén. A Ketek és kolchicin egyidejű alkalmazása vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjagvallt (lásd 4.3 pont).

n

Kalciumcsatorna blokkolók, melyeket a CYP3A4 metabolizál e

E i

rős CYP3A4-gátlók (mint a telitromicin) és a CYP3A4 által mletabolizált kalciumcsatorna blokkolók (pl. verapamil, nifedipin, felodipin) egyidejű alkalmazása htyapotensiót, bradycardiát vagy eszméletvesztést eredményezhet, és ezért kerülendő. Amaennyiben a kombináció alkalmazása szükséges, a kalciumcsatorna blokkoló adagját csökkeznteni kell, és a betegnél a hatásosság és biztonságosság szoros klinikai monitorozása szükséoges.

Szotalol a Kimutatták, hogy a csökkent felszívódás mbiatt a telitromicin a szotalol Cmax-ot 34%-kal és az AUC-t 20%-kal csökkenti.

m

 Más gyógyszer hatása a Kleotek-re

a

Rifampicin és telitromicin irsmgételt adagjainak egyidejű alkalmazása során a telitromicin Cmax ill. AUC értékei átlagosan sorrendoben 79%-kal ill. 86%-kal csökkentek. Ezért CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, fenitoin, k afrbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű) történő együttes alkalmazás valószínűleg a telitromicin plazmakroncentrációjának terápiás szint alá történő csökkenését és a hatás elmaradását eredményezi. Az eindukció mértéke fokozatosan csökken a CYP3A4-induktorral végzett kezelés abbahagyása utzáni két hétben. A Ketek alkalmazása nem ajánlatos CYP3A4-induktorokkal végzett

k s

ezelés soyrán és az azt követő két hétben.

g

Itrakóonazollal és ketokonazollal, két CYP3A4 inhibitorral végzett interakciós vizsgálatok azt mutatták, hoygy a telitromicin maximális plazmakoncentrációja 1,22-, illetve 1,51-szeresére, az AUC pedig 1,54gilletve 2,0-szeresére nőtt. Ezek a telitromicin farmakokinetikájában bekövetkező változások nem A teszik szükségessé a telitromicin adagjának módosítását, mivel a telitromicin-expozíció a jól tolerálható határon belül marad. A ritonavir, aminek a telitromicinre kifejtett hatását nem vizsgálták, a telitromicin-expozíció nagymértékű növekedéséhez vezethet. E kombináció esetén óvatosság szükséges. Súlyosan károsodott vese- vagy májműködésű betegek esetén a Ketek-et nem szabad együtt alkalmazni erős CYP3A4-gátlókkal (lásd 4.3 pont).

Nincs klinikailag jelentős befolyása a telitromicin farmakokinetikájára (a Ketek előtt 1 órával bevett) ranitidinnek, valamint az alumínium- és magnézium-hidroxid tartalmú antacidumoknak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Nincsenek megfelelő adatok a Ketek terhes nőknél való alkalmazásáról. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó kockázat mértéke nem ismert. A Ketek-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. t

n

S ű

zoptatás z A telitromicin kiválasztódik a szoptató állatok tejébe, az anyai plazmában mérhető koncentráció s 5-szörösének megfelelő koncentrációban. Emberre vonatkozó adatok nincsenek. A Ketek nem g alkalmazható a szoptatás ideje alatt. e

m

Termékenység A patkányokon végzett vizsgálatoknál a termékenységi mutatók csökkenése volt megfiegyelhető szülői toxikus dózisoknál (lásd 5.3 pont). ly

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez dszükséges képességekre

e

A Ketek-nek lehetnek olyan mellékhatásai, pl. látászavarok, zavartság vaggy hallucináció, amelyek korlátozhatják bizonyos feladatok végrehajtását. Ezen kívül átmeneti neszméletvesztés ritka eseteiről is beszámoltak, melyet vagus tünetek előzhetnek meg (lásd 4.8 pont ).e A látászavarok, eszméletvesztés,

z i

avartság vagy hallucináció kialakulásának lehetősége miatt a Kletek-kezelés ideje alatt a betegeknek meg kell kísérelniük a lehető legnagyobb mértékben csökketnateni a gépjárművezetéssel, a nehézgépek üzemeltetésével vagy a veszélyes tevékenységgel kapcsoalatos aktivitásukat. Amennyiben a betegek a Ketek-kezelés alatt látászavart, zavartságot vagy halluzcinációt tapasztalnak vagy eszméletvesztés következik be, tilos gépjárművet vezetniük, nehézgoépeket üzemeltetniük és más, veszélyes tevékenységet folytatniuk (lásd 4.4 és 4.8 pont) . h A betegeket tájékoztatni kell, hogy ezek a meallékhatások már a gyógyszer első adagjának bevétele után is előfordulhatnak. A betegeket figyeblmeztetni kell ezen eseményeknek a gépjárművezetésre és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt lehetséges hatásaira.

m

4.8 Nemkívánatos hatások, melollékhatások

a

A mellékhatások táblázatosr ögsszefoglalása

o

A III. fázisú klinikai v ifzsgálatok során a 2461 Ketek-kel kezelt betegben, valamint a forgalomba hozatal során, a kövertkező, a telitromicin kezeléssel valószínűleg vagy esetleg összefüggő nem kívánt hatásokról számoeltak be. Ezeket az alábbi táblázat tartalmazza. A fázis III klinikai vizsgálatokban a hasmenés, hányzinger és szédülés volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás.

s

A y

z egyegs gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megaódásra.

y

Szervren dgszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

A gyakori (1/100 és (1/1000 és (1/10 000 és (<1/10 000) (a

( 1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)*

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

gyakori (1/100 és (1/1000 és (1/10 000 és (<1/10 000) (a

( 1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)*

Vérképzőszervi Eosinophilia és nyirokrendszeri t betegségek és n tünetek ű Immunrendszeri Angzioneuroticus betegségek és oesdema, tünetek ganafilaxiás e reakciók, m beleértve az anafilaxiás e sokkot is, ly túlérzékenység Pszichiátriai é Zavartság, kórképek d hallucináció Idegrendszeri Szédülés, Szédülés Átmeneti eSzaglási zavar Myasthenia betegségek és fejfájás, aluszékonyság, eszmélet- g gravis hirtelen

n f

tünetek ízérzés nyugtalanság, vesztés, ellángolásának zavara álmatlanság, paraeist hesia, eseteit l jelentették (lásd ta 4.3 és 4.4 pont). a Ageusia, z anosmia, o tremor, h konvulziók Szembetegségek Homaályos látás Diplopia és szemészeti b tünetek m Szívbetegségek o Kipirulás, Pitvari QT/QTc és a szívvel l Palpitatio arrhythmia, intervallum kapcsolatos a hypotonia, megnyúlása, tünetek rg bradycardia kamrai o arrhythmia f (beleértve a r kamrai

e t

z achycardiát, a s torsade de y pointes-t is), g mely halálos ó kimenetelű lehet y (lásd 4.4 pont) Emésztőr egndszeri Hasmenés Hányinger, Orális Candida Pseudomembranosus Pancreatitis betegsAégek és hányás, fertőzés, colitis (lásd 4.4 pont) tünetek gastro- stomatitis, intestinalis étvágytalanság, fájdalom, székrekedés szélgörcsök

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert

gyakori (1/100 és (1/1000 és (1/10 000 és (<1/10 000) (a

( 1/10) <1/10) <1/100) <1/1000) rendelkezésre

álló adatokból

nem állapítható

meg)*

Máj- és Májenzimek Hepatitis Cholestaticus Súlyos hepatitis epebetegségek (AST, ALT, icterus és illetve tünetek alkalikus májelégtelentség foszfatáz, (lásd 4.4 npont) gamma- ű glutamil- z transzferáz) s aktivitásának g növekedése e A bőr és a bőr Kiütés, Ekcéma Erythema m alatti szövet urticaria, multiforme betegségei és viszketés e tünetei ly A csont- és Izomégörcsök Ízületi fájdalom, izomrendszer, d izomfájdalom valamint a e kötőszövet g betegségei és n

t e

ünetei i A nemi Vaginalis l szervekkel és az Candida ta emlőkkel fertőzés a kapcsolatos z betegségek és o tünetek h

• forgalomba hozatalt követő tapasztalat. a

Kiválasztott mellékhatások leírása m

o

A Ketek alkalmazásával összefügglő látászavarok (< 1%), pl. homályos látás, fókuszálási nehézség és kettőslátás, a legtöbb esetben enayhék ill. mérsékelten súlyosak voltak, de súlyos reakciókat is jelentettek. Általában az elsrőg vagy a második adag bevételét követő néhány órán belül fordultak elő, az ismételt bevétel hatásoára visszatértek, több órán át tartottak, és a kezelés folyamán ill. a kezelés befejezését követően t efljesen reverzíbilisek voltak. A vizuális reakciók hirtelen is jelentkezhetnek. Ezekhez a tünetekherz nem kapcsolódtak a szem kóros működésére utaló jelek lásd 4.4 és 4.7 pont).

e

A z

klinikai viszsgálatokban a QTc-távolságra gyakorolt hatás csekély volt (átlagosan kb. 1 msec). Az összehasonylító vizsgálatokban a klaritromicin esetében észlelthez hasonló hatást figyeltek meg, ahol a kezelés galatt a QTc > 30 msec volt az esetek sorrendben 7,6 ill. 7,0%-ában. Egyik csoportban sem volt oólyan beteg, akinél QTc > 60 msec alakult volna ki. A klinikai program során nem számoltak be semy TdP-ről, sem egyéb kamrai arrhythmiáról, sem ezzel összefüggő syncopéról, és nem mutattak ki golyan alcsoportot sem, ahol nagyobb lenne a kockázat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Akut túladagolás esetén a gyomrot ki kell üríteni. A beteget megfigyelés alatt kell tartani, és tüneti terápiát kell alkalmazni. A megfelelő elektrolit- és folyadékegyensúlyt fenn kell tartani. Az QT intervallum meghosszabbodásának lehetősége és az arrythmia kockázatának fokozódása miatt EKG-ellenőrzés szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK t

n

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ű

z

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, makrolidok, linkozamidok és s sztreptograminok, ATC kód: J01FA15. g

e

A telitromicin egy félszintetikus eritromicin A származék, ami az antibakteriális szereknekm egy, a makrolidokkal rokonságban álló csoportjához, a ketolid csoporthoz tartozik.

e

Hatásmód ly

A telitromicin a fehérjeszintézist az 50S riboszóma-alegységen belül a 23S ribdoszomális RNS II. és V. doménjére hatva gátolja. Ezen kívül a telitromicin az 50S és a 30S riboszómea-alegységek képződését is képes gátolni. g

n

A telitromicin affinitása az eritromicin A-ra érzékeny organizmus oek 50S riboszóma-alegységéhez

1 i

0-szer nagyobb, mint az eritromicin A-é. l

Farmakokinetikai / farmakodinámiás (PK/PD) összefüggaés: Kimutatták, hogy az AUC/MIC arány az a PK/PD parazméter, amely a telitromicin hatásosságával a legjobban korrelál. o

A rezisztencia mechanizmusa: a

In vitro a telitromicin nem indukál makrolid-linkozamid-sztreptogramin B (MLSB) közvetítette rezisztenciát a Staphylococcus aureusm-szal, Streptococcus pneumoniae-vel és a Streptococcus pyogenes-szel szemben. lo

a

Néhány, az eritromicin A irrágnt az MLSB mechanizmuson keresztül rezisztenssé vált organizmus esetén a telitromicin 50S riboszoóma-alegységhez való affinitása több mint 20-szoros az eritromicin A-hoz képest. f

r

A telitromicin hateástalan azokkal az organizmusokkal szemben, amelyek folyamatosan expresszálják az MLSB (cMLzS ) rezisztencia determinánst. A meticillin-rezisztens S. aureus (MRSA) törzsek

s B

többsége eyxpresszálja a cMLSB-t.

g

In vitóro vizsgálatok a telitromicin csökkent aktivitását mutatták ki azokkal az organizmusokkal szeymben, amelyek expresszálják az eritromicinnel szembeni rezisztencia mechanizmusokkal gösszefüggő erm(B)--t vagy mef(A)-t. A In vitro telitromicin expozíció hatására kiszelektálódtak olyan pneumococcus-mutánsok, melyeknél a telitromicin MIC-értéke megemelkedett, általában legfeljebb 1 mg/l-es MIC-értéket eredményezve. A Streptococcus pneumoniae nem mutat keresztrezisztenciát az eritromicin A és a telitromicin között. Az eritromicin A-val szemben nagymértékben rezisztens Streptococcus pyogenes keresztrezisztens a telitromicinre.

Határértékek Az EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing) által javasolt MIC klinikai határértékek az alábbiak:

Kórokozó	Érzékenység	Rezisztencia
Streptococcus A, B, C, G	≤0,25 mg/l	>0,5 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤0,25 mg/l	>0,5 mg/l

1 Haemophilus influenzae ≤0,12 mg/l >8 mg/l t Moraxella catarrhalis ≤0,25 mg/l >0,5 mg/l n 1 ű

1. influenzae esetén gyenge a korreláció a makrolid MIC-- értékek és a klinikai kimenetel között. z

Ezért a telitromicinre megadott MIC-határérték a közepesen érzékeny, vad típusú H. influenzae s vonatkozásában értendő. g

e

Antibakteriális spektrum m

e

A rezisztencia gyakorisága az egyes földrajzi területeken eltérő lehet, így időnként lsyzükséges az érintett fajok és a helyi rezisztencia adatok ismerete, különösen súlyos infekcióké kezelésekor. Amennyiben szükséges, szakértő tanácsát kell kérni, amikor a baktérium rezisdztencia helyi előfordulása olyan, hogy a szer hasznossága legalábbis néhány fertőzésbene kérdéses.

Általában érzékeny fajok g

n

Aerob Gram-pozitív baktériumok e Meticillin-érzékeny Staphylococcus aureus (MSSA)* li Streptococcus pneumoniae* a Streptococcus fajok t Streptococcusok viridans csoportja a

z

A o

erob Gram-negatív baktériumok h Haemophilus influenzae$* Haemophilus parainfluenzae$ a Legionella pneumophila b Moraxella catarrhalis* m

Egyéb a Chlamydophila pneumoniae*g Chlamydia psittaci r Mycoplasma pneumonifaoe*

r

Fajok, melyek eseetén a szerzett rezisztencia probléma lehet

Aerob Gram-pozzitív baktériumok Meticillin-reszisztens Staphylococcus aureus (MRSA)+ Streptococycus pyogenes*

g

Eredóetileg rezisztens mikroorganizmusok

Ay

gerob Gram-negatív baktériumok Acinetobacter A Enterobacteriaceae Pseudomonas

• A klinikai hatásosságot érzékeny izolátumokon bizonyították az elfogadott indikációkban.

$ Természetes közepes érzékenység. + A telitromicin hatástalan azokkal az organizmusokkal szemben, amelyek folyamatosan expresszálják az MLSB rezisztencia determinánst (cMLSB). Az MRSA-törzsek több mint 80%-a expresszálja a cMLSB-t.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Orális adást követően a telitromicin gyorsan felszívódik. Napi egyszeri 800 mg-os dózis esetén a beadás után 1-3 órával kb. 2 mg/l-es átlagos maximális plazmakoncentráció alakul ki. Az abszolút biohasznosulás kb. 57% egyszeri 800 mg-os adag beadása után. A felszívódás sebességét és mértékét nem befolyásolja étel fogyasztása, ezért a Ketek tabletta az étkezésektől függetlenül alkalmazható. A 0,04 – 0,07 mg/l-es átlagos steady-state minimum plazmakoncentráció 3-4 nap múlva alakul ki, napi t

e n

gyszeri 800 mg-os dózisok esetén. Az egyensúlyi AUC kb. 1,5-szerese az egyszeri adag után ű mérhetőnek. z

s

Betegekben az átlagos steady-state csúcs- ill. minimum plazmakoncentrációk 2,9+1,6 mg/l g (0,02-7,6 mg/l), ill. 0,20,2 mg/l (0,010 – 1,29 mg/l) voltak, a terápiás, napi egyszeri 800 mg-oes adagolási rend esetén. m Eloszlás e

Az in vitro fehérjekötődés körülbelül 60-70%-os. A telitromicin az egész testbené eloszlik. A megoszlási térfogat 2,91,0 l/ttkg. A telitromicin gyors szöveti eloszlása szigndifikánsan magasabb koncentrációt hoz létre a legtöbb célszövetben, mint a plazmában. A maximeális teljes szöveti koncentráció az epitheliumot bélelő folyadékban, az alveolaris makrofágokban, a hörgők

n n

yálkahártyájában, a mandulákban ill. a sinus szövetben sorrendbeen 14,911,4 mg/l, 318,1231 mg/l, 3,881,87 mg/ttkg, 3,950,53 mg/ttkg, ill. 6,961,58 mg/ttkg voilt . A teljes szöveti koncentráció 24 órával a beadás után az epitheliumot bélelő folyadékban, az lalveolaris makrofágokban, a hörgők

n a

yálkahártyájában, a mandulákban ill. a sinus szövetben sortrendben 0,840,65 mg/l, 16296 mg/l, 0,780,39 mg/ttkg, 0,720,29 mg/ttkg, ill. 1,581,68 mga/ttkg volt. A fehérvérsejtekben elért átlagos maximális telitromicin-koncentráció 8325 mg/l volt. z

o

B h

iotranszformáció

a

A telitromicin elsősorban a májban metabbolizálódik. Orális alkalmazást követően a dózis kétharmada metabolitok formájában, egyharmada mváltozatlanul ürül ki. A plazmában a fő keringő vegyület a telitromicin. Fő keringő metabolitjlao a telitromicin AUC kb. 13%-át teszi ki, és a kiindulási vegyülethez képest antimikrobiaális aktivitása elhanyagolható. Az egyéb, a plazmából, a vizeletből és a székletből kimutatott metaboglitok aránya nem haladja meg a plazma AUC 3%-át.

r

A telitromicin metabolifzoálásában CYP450 izoenzimek és nem-CYP enzimek egyaránt részt vesznek. A telitromicin metabro lizmusában részt vevő fő CYP450 izoenzim a CYP3A4. A telitromicin gátolja a CYP3A4-et és a CeYP2D6-ot, de nincs, vagy csekély a hatása a CYP1A-ra, 2A6-ra, 2B6-ra, 2C8-ra, 2C9-re, 2C19-rze, és a 2E1-re.

s

Eliminációy

g

Radióoizotóppal jelölt telitromicin orális adását követően a radioaktivitás 76%-a a székletben volt kimyutatható, további 17%-ot mutattak ki a vizeletben. A telitromicin körülbelül egyharmada ürült ki gváltozatlan formában; 20% a széklettel és 12% a vizelettel. A telitromicin farmakokinetikája A mérsékelten nem-lineáris. Az adag növelésével a nem-renális clearance csökken. Iv. beadás után a teljes clearance (átlagSD) körülbelül 58+5 l/h, aminek 22%-áért a renális elimináció felelős. A telitromicin köb-exponenciális függvény szerint ürül ki a plazmából, a gyors megoszlás felezési ideje 0,17 h. A fő eliminációs felezési idő 2-3 h, míg a terminális, kevésbé fontos felezési idő kb. 10 h, napi egyszeri 800 mg adag mellett. Speciális populációk -Vesekárosodás

Egy ismételt adagolású vizsgálatban, egészséges önkéntesekkel összehasonlítva 36 különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, 800 mg ismételt adag alkalmazása a Cmax ss 1,4-szeres, az AUC (0-24)ss 2szeres emelkedését eredményezte a súlyos vesekárosodású (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csoportban, így a Ketek adagjának csökkentése ajánlott (lásd 4.2 pont). A megfigyelt adatok alapján napi 600 mg-os adag felel meg az egészséges önkéntesekben tapasztalt célexpozíciónak. Szimulációs adatok alapján a napi 800 mg és 400 mg-os adagok váltott alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén megközelíti az egészséges önkéntesekben napi 800 mg adagolása esetén tapasztalt AUC (0-48h) -értékeket.

t

A n

dialízisnek a telitromicin eliminációjára gyakorolt hatását nem vizsgálták. ű

z

-Májkárosodás s Az enyhétől a súlyos fokúig terjedő májelégtelenségben (Child Pugh Class A, B és C) szenvedő g betegben az egyszeri adaggal (800 mg) 12 betegen, illetve a többszöri adaggal (800 mg) 13 betegen végzett vizsgálatok során a telitromicin Cmax-a, AUC-je és felezési ideje nem különbözött amz azonos korú és nemű egészséges egyénekétől. Mindkét vizsgálatban, a májkárosodásban szenved őbetegeknél magasabb renális eliminációt figyeltek meg. A Ketek óvatossággal alkalmazandó májkeárosodásban szenvedő betegeknél, mivel korlátozottak a tapasztalatok a csökkent metabolikus klaypacitású májbetegeknél (lásd még 4.4 pont). é

-Idősek e 65 év feletti alanyokban (átlagéletkor 75 év) a telitromicin maximális plagzmakoncentrációja és AUC értéke kb. 2-szeresére emelkedett a fiatal egészséges felnőttekben elérnt értékekkel összehasonlítva. A farmakokinetika ezen változásai a dózis módosítását nem teszik s züekségessé.

li

-Gyermekek ta A 13 és 17 év közötti gyermekgyógyászati betegektől nyaert, korlátozott mennyiségű adat azt mutatta, hogy a telitromicin koncentrációja ebben a korcsoportzban hasonló volt a 18 és 40 év közötti betegekben elért koncentrációkhoz. o

-Nem a A telitromicin farmakokinetikája nőkben ébs férfiakban hasonló.

5.3 A preklinikai biztonságosságim vizsgálatok eredményei

A telitromicint 1, 3 illetve 6 hónaapon keresztül ismételt dózisokat követő toxicitási vizsgálatokban értékelték patkányoknál, kurtygáknál és majmoknál, és azt találták, hogy a toxicitás főleg a májat érinti, mivel májenzimszint-emoelkedés fordult elő, és a károsodást a hystologiai leletek is igazolták. A kezelés megszakítása uftán ezek a hatások visszafejlődő tendenciát mutattak. A hatóanyag szabad plazma frakciója alarpján számított, mellékhatásokkal nem járó plazma expozíció a várható klinikai expozíciónak kb. e1,6-13-szorosa.

z

I s

smételteny alkalmazott, 1 hónapon át 150 mg/ttkg/nap vagy nagyobb, illetve 3-6 hónapon át 20 mg/tgtkg/nap vagy nagyobb telitromicin-dózisok esetében patkányokban és kutyákban több szervet és szóövetet (pl. májat, vesét, tüdőt, thymust, lépet, epehólyagot, mesenterialis nyirokcsomókat, gyyomor-béltractust) érintő foszfolipidózist (intracelluláris foszfolipid-felhalmozódást) figyeltek meg. gEz az adagolás az 1 havi szabad szisztémás hatóanyag expozíció után emberben várható szint legalább 9-szeresének, illetve a 6 havi alkalmazást követően várható humán szintnél alacsonyabb értéknek felel A meg a fenti dózisok sorrendjében. A tünetek kezelést követő reverzibilitására bizonyítékok állnak rendelkezésre. E megfigyelések humán jelentősége nem ismeretes. Néhány más makrolidhoz hasonlóan a telitromicin kutyákban a QTc távolság megnyúlását, nyulak Purkinje rostjai esetében pedig in vitro az akciós potenciál megnyúlását váltotta ki. Ezeket a hatásokat a klinikai alkalmazásban használt szabad gyógyszerkoncentrációk 8-13-szoros értékei esetén észlelték. A hypokalaemiának és a kinidinnek in vitro additív / szupraadditív, míg a szotalolnak potencírozó

hatása volt. A telitromicin gátolta a HERG-t és a Kv1.5 csatornákat, de emberben képződő fő metabolitjai nem. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban az ivarsejtek érésének csökkenését, és a fertilizációra gyakorolt káros hatásokat mutattak ki patkányokban. Patkányoknál a termékenységi mutatók enyhe csökkenése volt megfigyelhető 150 mg/kg feletti szülői toxikus dózisoknál. Nagy adagoknál embriotoxicitás is előfordult, növekedett a nem teljes csontosodás gyakorisága és a csontváz rendellenességek száma. Patkányokban és nyulakban végzett vizsgálatok nem voltak meggyőzőek a teratogenitást illetően; a magas adagoknál észlelt, a magzati fejlődésre gyakorolt káros hatások sem voltak egyértelműek. t

n

A ű

telitromicin és emberben képződő fő metabolitjai esetében genotoxikus hatást nem mutattak ki sem z in vitro, sem in vivo. Karcinogenitási vizsgálatokat a telitromicinnel nem végeztek. s

g

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK m

6.1 Segédanyagok felsorolása e

Tablettamag: é Mikrokristályos cellulóz d Povidon K25 e Kroszkarmellóz-nátrium g Magnézium-sztearát n

e

F i

ilmbevonat: l Talkum ta Makrogol 8000 a Hipromellóz 6 cp z Titán-dioxid E171 o Sárga vas-oxid E172 h Vörös vas-oxid E172 a

6.2 Inkompatibilitások

m

Nem értelmezhető. lo

a

6.3 Felhasználhatósági ridgőtartam

o

3 év. f

r

6.4 Különlegese tárolási előírások

z

E s

z a gyógyyszer nem igényel különleges tárolást.

g

6.5 óCsomagolás típusa és kiszerelése

y

gA buborékcsomagolás minden fészkében két tabletta található. A Kiszerelési egysége: 10, 14, 20 és 100 db tabletta. Átlátszatlan PVC/alumínium buborékcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Aventis Pharma S.A. 20, Avenue Raymond Aron F-92160 ANTONY Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI t

n

E ű

U/1/01/191/001-004 z

s

g

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / e

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA m

A forgalombahozatali engedély első kiadásának a dátuma: 2001. július 9. e A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának a dátuma: 2011. július 9. ly

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA e

g

n

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynö keség internetes honlapján

( i

http://www.ema.europa.eu) található. l

a

z

o

a

m

a

rg

fo

r

e

z

s

y

g

y

g