Kevzara 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kevzara 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 150 mg szarilumabot tartalmaz 1,14 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként (131,6 mg/ml). Kevzara 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 150 mg szarilumabot tartalmaz 1,14 ml oldatban, előretöltött injekciós tollanként (131,6 mg/ml). Kevzara 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 200 mg szarilumabot tartalmaz 1,14 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként (175 mg/ml). Kevzara 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 200 mg szarilumabot tartalmaz 1,14 ml oldatban, előretöltött injekciós tollanként (175 mg/ml). A szarilumab egy humán monoklonális antitest, amelyet kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta, színtelen vagy halványsárga, hozzávetőlegesen 6,0-s pH-értékű steril oldat. Kevzara 150 mg oldatos injekció 298-346 mmol/kg Kevzara 200 mg oldatos injekció 306-371 mmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Kevzara metotrexáttal (MTX) kombinálva közepesen vagy kifejezetten aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelő módon vagy intoleranciát mutatnak egy vagy több betegségmódosító reumaellenes gyógyszerre (DMARD). A Kevzara monoterápiaként is alkalmazható MTX-szel szembeni intolerancia esetén, vagy ha a MTX-kezelés nem alkalmazható (lásd 5.1 pont). Polymyalgia rheumatica A Kevzara polymyalgia rheumatica (PMR) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelő módon a kortikoszteroid-kezelésre vagy a kortikoszteroid fokozatosan csökkentett dózisai mellett relapszusokat tapasztalnak.

4.2. Adagolás és alkalmazás

A kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie, aki tapasztalt annak a betegségnek a diagnózisában és kezelésében, amire ez a gyógyszer javallott (lásd 4.1 pont). A betegeknek Betegkártyát kell kapniuk. Adagolás Rheumatoid arthritis A szarilumab javasolt dózisa 2 hetente egyszer 200 mg, subcutan injekció formájában. Polymyalgia rheumatica A szarilumab javasolt dózisa 2 hetente egyszer 200 mg, subcutan injekció formájában, fokozatosan csökkentett dózisú szisztémás kortikoszteroid-kezeléssel kombinációban alkalmazva, amely után a szarilumab-kezelés monoterápiában folytatható. Adatok, a legfeljebb 1 évig kezelt betegekkel kapcsolatban állnak rendelkezésre, ezért az 52 hétnél hosszabb kezelésről a betegségaktivitás, a kezelőorvos megítélése és a beteg döntése alapján kell határozni. Dózismódosítás Rheumatoid arthritis Neutropenia, thrombocytopenia és emelkedett májenzim-értékek rendezéséhez a 2 hetente egyszer alkalmazott 200 mg-os dózis 2 hetente egyszer 150 mg-ra történő csökkentése javasolt. A szarilumab-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél súlyos fertőzés alakul ki, mindaddig fel kell függeszteni, amíg a fertőzést nem sikerül kontrollálni. A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a neutrophilszám 9 alacsony, vagyis az abszolút neutrophilszám (ANC) kevesebb, mint 2 × 10 /l. A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a thrombocytaszám 3 kevesebb, mint 150 × 10 /µl.

1. táblázat: Neutropenia, thrombocytopenia vagy májenzim emelkedések esetén javasolt

dózismódosítások rheumatoid arthritis esetében (lásd 4.4 és 4.8 pont):

Alacsony abszolút neutrophilszám (lásd 5.1 pont)

Laborérték Javaslat

(sejtszám × 10 /l)

1 feletti ANC A szarilumab aktuális dózisát kell fenntartani. 0,5–1 közötti ANC A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg az érték ismét 9 > 1× 10 /l lesz. Ezután a szarilumab-kezelés 2 hetente egyszer alkalmazott 150 mg dózissal folytatható, majd a dózis 2 hetente egyszer 200 mg-ra emelhető, a klinikai állapotnak megfelelően. 0,5 alatti ANC Abba kell hagyni a szarilumab-kezelést.

Alacsony thrombocytaszám

Laborérték Javaslat

(sejtszám × 10 /µl)

50–100 A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg az érték ismét 3 > 100 × 10 /µl lesz. Ezután a szarilumab-kezelés 2 hetente egyszer alkalmazott 150 mg dózissal folytatható, majd a dózis 2 hetente egyszer 200 mg-ra emelhető a klinikai állapotnak megfelelően. 50 alatti Ha ismételt vizsgálat is igazolja, abba kell hagyni a szarilumab alkalmazását.

Májenzim eltérések

Laborérték	Javaslat
GPT (ALAT) > a	Megfontolandó az egyidejűleg alkalmazott DMARD-ok vagy
normálérték felső	immunmodulánsok dózisának módosítása a klinikai állapotnak
határának 1-3-szorosa	megfelelően.
GPT (ALAT) > a	A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg az érték ismét a
normálérték felső	normálérték felső határának 3-szorosa alá csökken.
határának 3-5-szöröse	Ezután a szarilumab-kezelés 2 hetente egyszer alkalmazott 150 mg

dózissal folytatható, majd a dózis 2 hetente egyszer 200 mg-ra emelhető a klinikai állapotnak megfelelően GPT (ALAT) > a A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni. normálérték felső határának 5-szöröse Polymyalgia rheumatica (PMR) Laboratóriumi eltérések: A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél az alábbi laboratóriumi eltérések jelentkeznek (lásd 4.4 és 5.1 pont): 9 o neutropenia (ANC kevesebb, mint 1 × 10 /l az adagolási intervallum végén) 3 o thrombocytopenia (thrombocytaszám kevesebb, mint 100 x 10 µl) o emelkedett GOT- (ASAT-) vagy GPT- (ALAT-) szint (meghaladja normálérték felső határának 3-szorosát) A dózismódosítást nem vizsgálták PMR-ben szenvedő és a fenti eltérésekkel rendelkező betegeknél. A kezelés megkezdésének feltételeit lásd az adagolás PMR-ben pontban. Kimaradt dózis Ha legfeljebb 3 nap telt el azóta, hogy egy szarilumab-dózis beadása kimaradt, a következő dózist a lehető leghamarabb be kell adni. Az azt követő dózist a szokásos, tervezett időpontban kell beadni. Ha a kimaradt dózis beadása óta 4 vagy annál több nap telt el, a következő dózist az előzetes időrendnek megfelelő időpontban kell beadni és a dózist nem szabad megduplázni. Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás: Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A szarilumabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás: A szarilumab biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő, köztük pozitív hepatitis B-vírus (HBV) vagy hepatitis C-vírus (HCV) szerológiai eredményt mutató betegeknél (lásd 4.4 pont). Idősek: Nincs szükség a dózis módosítására 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők: A szarilumab előretöltött fecskendő és előretöltött injekciós toll biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. Az injekciót minden alkalommal másik helyre kell beadni (a has, comb és felkar ). A szarilumab injekciót nem szabad érzékeny, sérült, véraláfutásos vagy heges bőrbe adni. Előretöltött fecskendő/injekciós toll A teljes tartalmát (1,14 ml) be kell adni subcutan injekcióként. Az előretöltött fecskendő és előretöltött injekciós toll esetében, a szarilumabot beadhatja a beteg saját maga, illetve a beteg gondozója is, amennyiben a beteget gondozó orvos ezt megfelelőnek találja. Az alkalmazás előtt megfelelő képzést kell nyújtani a betegeknek és/vagy gondozóiknak a szarilumab elkészítéséről és beadásáról. Az előretöltött fecskendőt és előretöltött injekciós tollat gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. A gyógyszer beadásával kapcsolatos részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A szarilumab nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn, ideértve a lokalizált fertőzéseket is. A szarilumab alkalmazásának megkezdése előtt mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit azoknál a betegeknél:

•	akiknél krónikus vagy rekurrens fertőzés áll fenn;
•	akiknél súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel a kórelőzményben;
•	akiknél HIV-fertőzés áll fenn;
•	akik fertőzésre hajlamosító alapbetegségben szenvednek;
•	akik tuberculosis fertőzésnek vannak kitéve; vagy
•	olyan területen éltek vagy olyan területre utaztak, ahol endémiás tuberculosis vagy endémiás

mycosisok fordulnak elő. Fel kell függeszteni a szarilumab-kezelést, ha a betegnél súlyos fertőzés vagy opportunista fertőzés alakul ki. Amint a fertőzést kontrollálták, a szarilumab-kezelést a kezelőorvos megítélése szerint ismét meg lehet kezdeni. Annál a betegnél, akinél a kezelés alatt új fertőzés jelentkezik, egy immunhiányos betegre szabott azonnali és teljeskörű diagnosztikai vizsgálatot kell végezni, megfelelő antimikrobiális terápiát kell indítani, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos és néha halálos kimenetelű, baktérium, mycobacterium, invazív gomba, vírus vagy egyéb opportunista kórokozó okozta fertőzésekről számoltak be immunszuppresszív szereket kapó betegeknél. A szarilumab alkalmazása kapcsán leggyakrabban megfigyelt súlyos fertőzések közé a pneumonia és a cellulitis tartozott RA-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az opportunista fertőzések között tuberculosisról, candidiasisról és pneumocystitisről számoltak be a szarilumabkezelés kapcsán RA-ban. RA-ban és egyidejűleg tuberculosisban szenvedő néhány betegnél, inkább disszeminált, mint lokalizált betegség fordult elő. A legtöbb ilyen beteg egyidejűleg immunszuppresszív szereket, például metotrexátot (MTX) vagy kortikoszteroidokat szedett, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésekre. Tuberculosis A szarilumab-kezelés megkezdése előtt a betegeknél értékelni kell a tuberculosis kockázati tényezőit és ki kell vizsgálni, nincs-e a látens fertőzésük. A látens vagy aktív tuberculosisos betegeket a szarilumab-kezelés megkezdése előtt standard mycobacterium ellenes terápiával kell kezelni. A szarilumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a tuberculosis elleni terápiát azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél annak megfelelő kezelése nem igazolható, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a látens tuberculosis-teszt negatív lett, de a tuberculosis-fertőzés kockázati tényezői fennállnak. A kezelőorvosnak figyelembe kell vennie, hogy a tuberculin bőrpróba és a gamma-interferon TBC vérvizsgálatok esetében fennáll a fals negatív eredmények kockázata, elsősorban a súlyos állapotú vagy immunkompromittált betegeknél. A tuberculosis elleni kezelés mérlegelésekor helyénvaló lehet a tuberculosis kezelésében tapasztalt orvos bevonásával végzett konzílium. A betegeknél szorosan monitorozni kell a kialakuló tuberculosis okozta panaszokat és tüneteket. Ez azokra a betegekre is vonatkozik, akiknél a kezelés megkezdése előtt negatív eredményt adott a látens tuberculosis-teszt. Vírusreaktiválódás Az immunszuppresszív biológiai terápiák kapcsán vírusreaktiválódásról számoltak be. Herpes zoster eseteit figyelték meg a szarilumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban nem számoltak be hepatitis B reaktiválódás eseteiről; ugyanakkor a reaktiválódás veszélyének kitett betegeket kizárták a vizsgálatokból. Laboratóriumi értékek Neutrophilszám A szarilumab-kezelés az ANC nagyobb fokú csökkenésével járt (lásd 4.8 pont). Az ANC csökkenése és a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulása között nem volt összefüggés.

A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a neutrophilek

9 9 száma alacsony, vagyis az ANC kevesebb, mint 2 × 10 /l. 0,5 × 10 /l alatti ANC esetén ajánlott abbahagyni a szarilumab-kezelést (lásd 4.2 pont).

A terápia megkezdése után 4–8 héttel, ezt követően pedig a klinikai állapotnak megfelelően

ellenőrizni kell a neutrophilszámot. Az ANC-eredményeken alapuló javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban.

Az ANC változások farmakodinámiája alapján, a dózismódosítás mérlegelésekor az adagolási

intervallum végén nyert eredményeket kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). Thrombocytaszám A szarilumab-kezelés klinikai vizsgálatokban a thrombocytaszám csökkenésével járt. A thrombocytaszám csökkenése nem járt vérzéses eseményekkel (lásd 4.8 pont).

A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a

3 3 thrombocytaszám kevesebb, mint 150 × 10 /µl. 50 × 10 /µl alatti thrombocytaszám esetén abba kell hagyni a szarilumab alkalmazását.

A terápia megkezdése után 4–8 héttel, később pedig a klinikai állapotnak megfelelően kell

ellenőrizni a thrombocytaszámot. A thrombocytaszámon alapuló javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. Májenzimek A szarilumab-kezelés a transzaminázok emelkedésének nagyobb gyakoriságával járt együtt. Ezek az emelkedések átmeneti jellegűek voltak, és nem eredményeztek semmilyen klinikailag nyilvánvaló májkárosodást a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Az ilyen emelkedések gyakoriságának és mértékének növekedését figyelték meg akkor, amikor potenciálisan hepatotoxikus gyógyszereket (pl. MTX-et) a szarilumabbal kombinálva alkalmazták. A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázok szintje, a GPT- (ALAT-) vagy GOT- (ASAT-) szint meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint esetén abba kell hagyni a szarilumab alkalmazását (lásd 4.2 pont). A terápia megkezdése után 4–8 héttel, később pedig 3 havonként ellenőrizni kell a GPT- (ALAT-) és GOT- (ASAT-) szintet. Klinikailag indokolt esetben egyéb májfunkciós vizsgálatok, például a bilirubinszint mérése is megfontolandó. A transzaminázszintek emelkedése alapján javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. Lipid rendellenességek Krónikus gyulladásban szenvedő betegeknél csökkenhet a lipidek szintje. A szarilumab-kezeléshez a lipid paraméterek, például az LDL-koleszterin, a HDL-koleszterin és/vagy a trigliceridek emelkedése társult (lásd 4.8 pont). A szarilumab terápia megkezdése után 4–8 héttel, ezt követően pedig körülbelül 6 havonként ellenőrizni kell a lipid paramétereket. A betegek kezelését a hyperlipidaemiára vonatkozó klinikai irányelvek szerint kell végezni. Gastrointestinalis perforatio és diverticulitis A szarilumab-kezeléssel összefüggően beszámoltak gastrointestinalis perforatio és diverticulitis eseteiről. Gastrointestinalis perforatióról számoltak be a diverticulitisben szenvedő és abban nem szenvedő betegeknél. Azokat a betegeket, akiknél diverticulitisre utaló tünetek, például hasi fájdalom, gastrointestinalis vérzés, és/vagy lázzal kísért megváltozott bélműködés/székelési szokások jelentkeznek, haladéktalanul ki kell vizsgálni a diverticulitis korai felismerése érdekében, amely gastrointestinalis perforatióval járhat. A szarilumabot óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében bélfekély vagy diverticulitis fordult elő (lásd 4.8 pont). Malignitások

Az immunszuppreszív szerekkel végzett kezelés növelheti a malignitások kialakulásának kockázatát. A szarilumab-kezelés hatása a malignitások kialakulására nem ismert, klinikai vizsgálatokban azonban beszámoltak rosszindulatú folyamatokról (lásd 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók Szarilumab-kezeléssel összefüggő túlérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az injekció beadási helyén fellépő kiütés, bőrkiütés és csalánkiütés voltak a leggyakoribb túlérzékenységi reakciók. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha egy túlérzékenységi reakció bármelyik tünetét észlelik. Amennyiben anafilaxia vagy egyéb túlérzékenységi reakció lép fel, a szarilumab beadását azonnal abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Májkárosodás A szarilumab-kezelés nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél aktív májbetegség vagy májkárosodás áll fenn (lásd 4.2 és 4.8 pontok). Védőoltások Kerülni kell a szarilumab egyidejű alkalmazása élő és élő, atenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal, ugyanis a klinikai biztonságosságot nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy a fertőzés másodlagosan átterjed-e az élő kórokozókat tartalmazó vakcinát kapó személyekről a szarilumabot kapó betegekre. Ajánlott, hogy a kezelés megkezdése előtt, összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal, minden betegnek adják be a szükséges védőoltásokat. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák és a kezelés megkezdése közötti időt az immunszuppreszív szerekre vonatkozó aktuális vakcinációs irányelveknek megfelelően kell megállapítani. Cardiovascularis kockázat Az RA-s betegeknél fokozott a cardiovascularis rendellenességek kockázata. Ezeknél a betegeknél a szokásos ellátás keretében kell kezelni a kockázati tényezőket (pl. hypertonia, hyperlipidaemia). Poliszorbát 20 (E432) Ez a gyógyszer 2,28 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 1,14 ml-es oldatos injekciónként, amely 2 mg/mlrel egyenértékű. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az IL-6 CYP enzimekre kifejtett hatásának szarilumab általi módosítása klinikailag releváns lehet szűk terápiás tartományú CYP-szubsztrátok esetében, amelyeknél a dózist egyedileg állítják be. A szarilumab-kezelés indítása vagy leállítása esetén a CYP-szubsztrát gyógyszerekkel kezelt betegeknél monitorozni kell a terápiás hatást (pl. warfarinnál) vagy a gyógyszer koncentrációját (pl. teofillinnél) és az egyes dózist szükség szerint módosítani kell. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik CYP3A-szubsztrátokkal (pl. orális fogamzásgátlókkal vagy sztatinokkal) végzett terápia közben kezdik meg a szarilumab-kezelést, mivel a szarilumab visszafordíthatja az IL-6 gátló hatását, és visszaállíthatja a CYP3A4 aktivitását, ami a CYP3A4-szubsztrát expozíciójának és aktivitásának csökkenéséhez vezet (lásd 5.2 pont). A szarilumab és a többi CYP-szubsztrát (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) közötti kölcsönhatást nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során és a kezelést követően legalább 3 hónapig (lásd 4.5 pont). Terhesség A szarilumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A szarilumab nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a szarilumab alkalmazását. Szoptatás Nem ismert, hogy a szarilumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve, hogy felszívódik-e a tápcsatornából. Állatoknál nem vizsgálták a szarilumab anyatejbe történő kiválasztódását (lásd 5.3 pont). Mivel az IgG1 kiválasztódik a humán anyatejbe, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a szarilumab-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok a szarilumab humán termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletekben nem mutattak ki férfi vagy női termékenységre gyakorolt káros hatást.(lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Kevzara nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások RA-ban (n=661) vagy PMR-ben (n=59) szenvedő betegeknél a neutropenia (14,3%), a felső légúti fertőzések (6,8%), az emelkedett GPT- (ALAT) szint (6,3%), a húgyúti fertőzések (5,3%) és az injekció beadásának helyén fellépő bőrpír (5,0%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a fertőzés (3,1%) volt (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása A táblázatban felsorolt mellékhatásokat kontrollos klinikai vizsgálatokban jelentették. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat: Mellékhatások RA-ban vagy PMR-ben szenvedő betegeknél

MedDRA szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategória

Fertőző betegségek és Gyakori Felső légúti fertőzés parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Oralis herpes Cellulitis Pneumonia

Nem gyakori Nasopharyngitis

Diverticulitis

Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Neutropenia* nyirokrendszeri betegségek és Gyakori Leukopenia* tünetek

Thrombocytopenia

Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Hypertriglyceridaemia betegségek és tünetek Hypercholesterinaemia

Emésztőrendszeri betegségek Ritka Gastrointestinalis peforatio és tünetek Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori Emelkedett transzaminázok tünetek Általános tünetek, az Gyakori Az injekció beadásának helyén alkalmazás helyén fellépő fellépő bőrpír reakciók Viszketés az injekció beadásának helyén* *A SAPHYR vizsgálatban a PMR-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások a neutropenia, a leukopenia, és a viszketés az injekció beadásának helyén voltak. Kiválasztott mellékhatások leírása

Rheumatoid arthritis

Fertőzések A placebóval kezelt populációban a fertőzések aránya 100 betegévenként sorrendben 84,5, 81,0 és 75,1 esemény volt a 200 mg szarilumabot és a 150 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó, illetve a placebót + DMARD-okat kapó csoportokban. A leggyakrabban (a betegek 5–7%-ánál) jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések, a húgyúti fertőzések és a nasopharyngitis voltak. A súlyos fertőzések aránya 100 betegévenként rendre 4,3, 3,0 illetve 3,1 esemény volt a 200 mg és a 150 mg szarilumabbal + DMARD-okkal, illetve a placebóval + DMARD-okkal kezelt csoportokban.

A szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt hosszú távon vizsgált biztonságossági populációban a fertőzések és a súlyos fertőzések aránya 100 betegévenként 57,3 illetve 3,4 esemény volt. A leggyakrabban megfigyelt súlyos fertőzések közé a pneumonia és a cellulitis tartozott. Opportunista fertőzés eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4 pont). A fertőzések és súlyos fertőzések összesített aránya a szarilumab monoterápiás populációban megegyezett a szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt populációban megfigyelt arányokkal. Gastrointestinalis perforatio Gastrointestinalis perforatioról számoltak be diverticulitisben szenvedő és abban nem szenvedő betegeknél. A legtöbb gastrointestinalis perforatio azoknál a betegeknél alakult ki, akik egyidejűleg gyulladáscsökkentőket (NSAID-okat), kortikoszteroidokat vagy metotrexátot alkalmaztak. Nem ismert, hogy ezek az együttesen alkalmazott gyógyszerek a szarilumabhoz képest hogyan járultak hozzá a gastrointestinalis perforatiok kialakulásához (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi reakciók A placebóval kezelt populációban a szarilumabbal kezelt csoportban magasabb volt a kezelést túlérzékenységi reakciók miatt abbahagyó betegek aránya (0,9% a 200 mg-os csoportban és 0,5% a 150 mg-os csoportban), mint azoknál, akik placebót kaptak (0,2%). A kezelést túlérzékenység miatt abbahagyó betegek aránya a szarilumab + DMARD-ok kombinációjával kezelt, hosszú távon vizsgált biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megfelelt a placebóval kezelt populációban megfigyelt aránnyal. A placebóval kezelt populációban a 2 hetente 200 mg szarilumab + DMARD kombinációval kezelt betegek 0,2%-a számolt be súlyos mellékhatásként túlérzékenységi reakciókról, a 2 hetente 150 mg szarilumab + DMARD kombinációs csoportban pedig senki sem. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A placebóval kezelt populációban, a 200 mg szarilumabot kapó betegek 9,5%-ánál, a 150 mg szarilumabot kapó betegek 8%-ánál és a placebót kapó betegek 1,4%-ánál számoltak be az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról. Ezek az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az erythema és a viszketés is) a betegek többségénél (a 200 mg szarilumabot kapók 99,5%-ánál, a 150 mg szarilumabot kapók 100%-ánál és a placebót kapók 100%-ánál) enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Két, szarilumabbal kezelt beteg (0,2%) hagyta abba a kezelést az injekció beadásának helyén fellépő reakciók miatt. Laboratóriumi rendellenességek Annak érdekében, hogy a laboratóriumi eltérések gyakorisága közvetlenül összehasonlítható legyen a placebokezelés és az aktív kezelés között, a 0–12. heti adatokat használták, ugyanis ezután a betegeknek lehetősége volt a placebóról szarilumabra váltani. Neutrophilszám 9 A neutrophilszám 1 × 10 /l alá csökkenése a 200 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt csoport betegeinek 6,4%-ánál, illetve a 150 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt csoport betegeinek 3,6%-ánál következett be, míg a placebóval + DMARD-okkal kezelt csoportban egyetlen betegnél sem 9 fordult elő. A neutrophilszám 0,5 × 10 /l alá csökkent a 200 mg szarilumab + DMARD-ok kombinációjával kezelt csoport betegeinek 0,8%-ánál, illetve a 150 mg szarilumabbal + DMARDokkal kezelt csoport betegeinek 0,6%-ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél csökkent az abszolút neutrophilszám (ANC), a kezelési rend módosítása, például a szarilumab-kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése az ANC növekedését vagy normalizációját eredményezte (lásd 4.2 pont). Az ANC csökkenése nem állt összefüggésben a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulásával. A neutrophilszámra vonatkozó megfigyelések a szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt hosszú távon megfigyelt biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megegyeztek a placebóval kezelt populációban megfigyeltekkel (lásd 4.4 pont).

Thrombocytaszám 3 A thrombocytaszám 100 × 10 /µl alá csökkenése a 200 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt csoport betegeinek 1,2%-ánál, illetve a 150 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt csoport betegeinek 0,6%-ánál következett be, míg a placebóval + DMARD-okkal kezelt csoportban egyetlen betegnél sem fordult elő. A thrombocytaszámra vonatkozó megfigyelések a szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt hosszú távon megfigyelt biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megegyeztek a placebóval kezelt populációban megfigyeltekkel. Nem következtek be a thrombocytaszám csökkenésével összefüggő vérzéses események. Májenzimek A májenzim eltéréseket a 3. táblázat foglalja össze. Azoknál a betegeknél, akiknél megemelkedett a májenzimek szintje, a kezelési rend módosítása (például a szarilumab adagolásának felfüggesztése vagy a dózis csökkentése) a májenzimszintek csökkenését vagy rendeződését eredményezte (lásd 4.2 pont). Ezek az enzimszintemelkedések nem jártak együtt a direkt bilirubinszint klinikailag releváns emelkedésével, vagy klinikailag igazolt hepatitisszel vagy májelégtelenséggel sem (lásd 4.4 pont).

3. táblázat: Májenzimeltérések előfordulási gyakorisága a kontrollos klinikai vizsgálatokban

Placebo +	150 mg	200 mg	Szarilumab
DMARD	szarilumab +	szarilumab +	monoterápia bármely
N = 661	DMARD	DMARD	dózisban

N = 660 N = 661 N = 467

GOT (ASAT)

> a normálérték 0% 1,2% 1,1% 1,1% felső határának 3-5-szöröse > a normálérték 0% 0,6% 0,2% 0% felső határának 5-szöröse

GPT (ALAT)

> a normálérték 0,6% 3,2% 2,4% 1,9% felső határának 3-5-szöröse > a normálérték 0% 1,1% 0,8% 0,2% felső határának 5-szöröse Lipidek A lipid paraméterek (LDL, HDL és trigliceridek) értékelésére először 4 héttel a szarilumab + DMARD-ok adásának megkezdését követően került sor a placebóval kezelt populációban. A 4. héten az átlag LDL-szint 14 mg/dl-rel emelkedett; az átlag triglicerid-szintek 23 mg/dl-rel emelkedtek; az átlag HDL-szint pedig 3 mg/dl-rel emelkedett. A 4. hét után nem figyeltek meg további emelkedést. Nem voltak jelentős különbségek az alkalmazott dózisok között. A lipid paraméterekre vonatkozó megfigyelések a szarilumab + DMARD-ok kombinációjával kezelt hosszú távon megfigyelt biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megegyezőek voltak a placebóval kezelt populációban megfigyeltekkel. Malignitások A placebóval kezelt populációban a malignitások azonos arányban fordultak elő a szarilumabot + DMARD-okat kapó betegeknél, mint a placebót + DMARD-okat kapó betegeknél (1,0 esemény 100 betegévenként).

A malignitások aránya a szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt hosszú távon megfigyelt biztonságossági populációban és a szarilumab monoterápiás populációban megegyezett a placebóval kezelt populációban megfigyelt aránnyal (lásd 4.4 pont). Immunogenitás Mint minden terápiás célra használt fehérje, úgy a szarilumab esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége. A placebóval kezelt populációban, a 2 hetente 200 mg szarilumab + DMARD kombinációval kezelt betegek 4,0%-ánál, a 2 hetente 150 mg szarilumab + DMARD kombinációjával kezelt betegek 5,6%ánál és a placebo + DMARD kombinációval kezelt betegek 2,0%-ánál jelentkezett pozitív válasz a gyógyszer elleni antitest (Anti Drug Antibody =ADA) vizsgálaton. A neutralizáló-antitest- (NAb) vizsgálatra adott pozitív választ a szarilumab 200 mg-ot kapók 1,0%-ánál, a szarilumab 150 mg-ot kapók 1,6%-ánál és a placebót kapók 0,2%-ánál észlelték. A szarilumab monoterápiás populációban megfigyeltek megegyeztek a szarilumabbal + DMARDokkal kezelt populációban tapasztaltakkal. A gyógyszerellenes antitest- (ADA-) képződés befolyásolhatja a szarilumab farmakokinetikáját. Nem tapasztaltak összefüggést az ADA kialakulása és akár a hatásosság elvesztése, akár a mellékhatások között.

Polymyalgia Rheumatica

A szarilumab biztonságosságát egy III. fázisú vizsgálatban (SAPHYR) értékelték 117, PMR-ben szenvedő betegnél, akik közül 59-en kaptak 200 mg szarilumabot subcutan alkalmazva (lásd 5.1 pont). A teljes betegév időtartam 47,37 betegév volt a PMR-ben szenvedő szarilumab populációban a 12 hónapos, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. Biztonságossági adatok legfeljebb 1 éves időszakra érhetőek el. Fertőzések A SAPHYR vizsgálatban azon betegek aránya, akiknél fertőzés jelentkezett, alacsonyabb (37,3%) volt a 200 mg szarilumabot+14 hétig fokozatosan csökkentett dózisú prednizont kapó csoportban, mint a placebót+52 hétig fokozatosan csökkentett dózisú prednizont kapó csoportban (50,0%). Súlyos fertőzéseket 3 betegnél (5,1%) jelentettek a szarilumabot+14 hétig fokozatosan csökkentett dózisú prednizont kapó csoportban (az összes eset bakeriális fertőzés volt), és 3 betegnél (5,2%) a placebót+52 hétig fokozatosan csökkentett dózisú prednizont kapó csoportban (az összes eset COVID- 19 fertőzés volt). Laboratóriumi eltérések Neutrophilszám 9 A SAPHYR vizsgálatban a szarilumab csoportban 7 betegnél (12%) csökkent a neutrofilszám 1 × 10 /l 9 alá, amiből 2 eset (3,4%) volt súlyos (neutrophilszám 0,5 × 10 /l alá csökkent). Májenzimek A SAPHYR vizsgálatban egy szarilumabbal kezelt betegnél sem emelkedett a GOT (ASAT) vagy a GPT (ALAT) a normálérték felső határának 3-szorosa fölé. A placebócsoportban 2 betegnél emelkedett az GPT (ALAT) a normálérték felső határának 3-szorosa fölé. Immunogenitás Mint minden terápiás célra használt fehérje, úgy a szarilumab esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége. A PMR-ben szenvedő populációban 1 (1,8%), 200 mg szarilumabbal kezelt betegnél jelentkezett tartósan fennálló gyógyszer elleni antitest- (ADA) válasz, míg a placebócsoportban egy betegnél sem jelentkezett ADA-válasz. A 200 mg szarilumabbal kezelt, ADA-választ mutató PMR-ben szenvedő betegnél a neutralizációs antitest vizsgálat is pozitív választ mutatott. Az ADA-válaszok kis száma

miatt, ezen antitesteknek a szarilumab biztonságosságára és/vagy hatásosságára gyakorolt hatása nem ismert. Gyermekek és serdülők A szarilumab előretöltött fecskendő és előretöltött injekciós toll biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Kevzara túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget szorosan ellenőrizni kell, tünetileg kell kezelni, és szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppreszív szerek, interleukin inhibitorok. ATC kód: L04AC14 Hatásmechanizmus A szarilumab egy (IgG1 altípusú) humán monoklonális antitest, amely specifikusan kötődik a szolubilis és a membránkapcsolt IL-6 receptorokhoz (IL-6Rα) és gátolja az IL-6 mediálta jelátvitelt, amely a minden sejtben megtalálható jelátviteli glikoprotein 130 (gp130), valamint a STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3) jelátviteli és transzkripciót aktiváló fehérje révén valósul meg. Működő humán sejtekkel végzett vizsgálatokban a szarilumab csak IL-6 jelenlétében volt képes gátolni az IL-6 jelátviteli útvonalat, amelyet a STAT-3 gátlásával határoztak meg, csak IL-6 jelenlétében. Az IL-6 egy pleiotrop citokin, amely számos celluláris választ stimulál: például sejtosztódást, differenciálódást, túlélést és apoptózist, valamint képes aktiválni a hepatocitákat, hogy azok akut fázisfehérjéket, köztük C-reaktív proteint (CRP-t) és szérum amiloid A-t bocsássanak ki. Az IL-6 nagyobb mennyiségben található meg a rheumatoid arthritisben (RA) és a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben (pJIA) szenvedő betegek ízületi folyadékában, és fontos szerepet játszik az RA és pJIA fő jellemzőiben: mind a gyulladásban, mind az ízület károsodásában. Az IL-6 sokféle élettani folyamatban vesz részt, például a T-sejtek, B-sejtek, monociták és osteoclastok migrációjában és aktiválásában, amelyek szisztémás gyulladáshoz, ízületi gyulladáshoz és csonterózióhoz vezetnek az RA-s és a pJIA-s betegeknél. A szarilumab gyulladáscsökkentő hatásához olyan laboratóriumi változások társulnak, mint az ANC csökkenése vagy a lipidszintek emelkedése (lásd 4.4 pont). Farmakodinámiás hatások 200 mg és 150 mg szarilumab egyszeri dózisának subcutan (sc.) adása után RA-s betegeknél a CRP-szintek gyors csökkenését figyelték meg. A szintek már 4 nappal a kezelés megkezdése után

héten az ACR20 választ elérő betegek aránya, valamint a HAQ-DI egészségfelmérő kérdőív

rokkantsági indexén elért pontszám változása a 12. héten a kiindulási értékhez képest. Klinikai válasz A 4. táblázat a MOBILITY és a TARGET vizsgálatokban az ACR20, ACR50 és ACR70 válaszokat elérő szarilumab + DMARD-okkal kezelt betegek százalékos arányát mutatja. A 24. héten mindkét vizsgálatban magasabb volt az ACR20, ACR50 vagy ACR70 válaszarány a kéthetente 200 mg vagy 150 mg szarilumabbal + DMARD-okkal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Ezek a válaszok egy nyílt elrendezésű kiterjeszttet vizsgálatban 3 éves kezelés alatt is fennmaradtak. A MOBILITY vizsgálatban az 52. héten a kéthetente 200 mg vagy kéthetente 150 mg szarilumabbal + MTX-szel kezelt betegek nagyobb aránya került a „betegség aktivitási pontszám 28-C-reaktív protein (Disease Activity Score 28-C-Reactive Protein= DAS28-CRP) < 2,6” definíció szerint remisszióba, a placebóval + MTX-szel kezeltekhez képest. A TARGET vizsgálatban a 24. héten elért eredmények hasonlítottak a MOBILITY vizsgálat 52. heti eredményeihez (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: 12., 24. és 52. heti klinikai válasz a MOBILITY és a TARGET placebokontrollos

vizsgálatokban

A betegek százalékos aránya

MOBILITY TARGET

Elégtelen válaszadók MTX-szel Elégtelen válaszadók TNF-gátlóval

Placebo 150 mg 200 mg Placebo 150 mg 200 mg

+ MTX szarilum szarilumab + DMAR szarilumab szarilumab

N = 398 ab + MTX D-ok + DMARD- + DMARD-

+ MTX N = 399 N = 181 ok ok

N = 400 N = 181 N = 184

12. hét

DAS28-CRP

††† ††† ††† ††† remisszió (<2,6) 4,8% 18,0% 23,1% 3,9% 17,1% 17,9% ††† ††† † ††† ACR20 34,7% 54,0% 64,9% 37,6% 54,1% 62,5% ††† ††† ††† ††† ACR50 12,3% 26,5% 36,3% 13,3% 30,4% 33,2% †† ††† ††† ††† ACR70 4,0% 11,0% 17,5% 2,2% 13,8% 14,7%

24. hét

DAS28-CRP

††† ††† ††† ††† remisszió (<2,6) 10,1% 27,8% 34,1% 7,2% 24,9% 28,8% ††† ††† ††† ††† ‡ ACR20 33,4% 58,0% 66,4% 33,7% 55,8% 60,9% ††† ††† ††† ††† ACR50 16,6% 37,0% 45,6% 18,2% 37,0% 40,8% ††† ††† †† † ACR70 7,3% 19,8% 24,8% 7,2% 19,9% 16,3%

52. hét

DAS28-CRP

††† ††† § § § remisszió (<2,6) 8,5% 31,0% 34,1% NA NA NA ††† ††† ACR20 31,7% 53,5% 58,6% ††† ††† ACR50 18,1% 40,0% 42,9% ACR70 9,0% 24,8% 26,8%

Jelentős klinikai

††† †††

I

válasz 3,0% 12,8% 14,8% * A TARGET vizsgálatban alkalmazott hagyományos cDMARD-ok az MTX, a szulfaszalazin, a leflunomid és a hidroxiklorokvin voltak † p-érték <0,01 a placebótól való eltérés esetén †† p-érték <0,001 a placebótól való eltérés esetén ††† p-érték <0,0001 a placebótól való eltérés esetén ‡ Elsődleges végpont § NA = nem alkalmazható, a TARGET ugyanis 24 hétig tartó vizsgálat volt.

I

Jelentős klinikai válasz = ACR70 legalább 24 egymást követő héten az 52 hetes időszak alatt. A MOBILITY és a TARGET vizsgálatban egyaránt magasabb ACR20-válaszarányt figyeltek meg 2 héten belül, mint placebo mellett, és ez a vizsgálatok végéig fennmaradt (lásd 1. és 2. ábra).

ábra: Az ACR20-válasz százalékos aránya vizitenként a MOBILITY vizsgálatban

ábra: Az ACR20-válasz százalékos aránya vizitenként a TARGET vizsgálatban

A 5. táblázat ismerteti a 24. heti ACR-válasz kritériumok komponenseinek eredményeit a MOBILITY és a TARGET vizsgálatban. A MOBILITY vizsgálatban az 52. héten elért eredmények hasonlítottak a TARGET vizsgálat 24. heti eredményeihez.

táblázat: Az ACR-pontszám komponenseinek átlagos csökkenése a vizsgálat megkezdésétől a
hétig

MOBILITY TARGET

Placebo 150 mg 200 mg Placebo 150 mg 200 mg

+ MTX szarilum szarilumab + MTX szarilumab szarilumab

Komponens

(N = 398) ab Q2W* Q2W* + (N = 181) Q2W* + Q2W* +

(tartomány)

+ MTX MTX MTX MTX

(N = 400) (N = 399) (N = 181) (N = 184)

Érzékeny

††† ††† † ††† ízületek -14,38 -19,25 -19,00 -17,18 -17,30 -20,58 (0-68)

Duzzadt

††† ††† †† ††† ízületek -8,70 -11,84 -12,43 -12,12 -13,04 -14,03 (0-66)

Fájdalomskála

† ††† ††† †† ††† (VAS) -19,43 -30,75 -34,35 -27,65 -36,28 -39,60

(0-100 mm)

Orvosi globális

értékelő skála †

†† ††† ††† ††† ‡ -32,04 -40,69 -42,65 -39,44 -45,09 -48,08

(VAS)

(0-100 mm)

Beteg általi

globális

††† ††† †† ††† értékelő skála -19,55 -30,41 -35,07 -28,06 -33,88 -37,36 ‡

(VAS)

(0-100 mm)

††† ††† † †† HAQ-DI (0-3) -0,43 -0,62 -0,64 -0,52 -0,60 -0,69

††† ††† ††† ††† CRP -0,14 -13,63 -18,04 -5,21 -13,11 -29,06

Q2W = 2 hetente

‡ Vizuális analóg skála †p-érték <0,01 a placebótól való eltérés esetén ††p-érték <0,001 a placebótól való eltérés esetén †††p-érték <0,0001 a placebótól való eltérés esetén

Radiológiai válasz A MOBILITY vizsgálatban az 52. héten az ízületek szerkezeti károsodását radiológiai vizsgálattal értékelték, és a van der Heijde-féle módosított teljes Sharp pontszám (mTSS) és összetevői, az eróziós pontszám és az ízületi rés beszűkülési pontszám változásával fejezték ki. A kezekről és a lábakról a vizsgálat megkezdésekor, a 24. héten és az 52. héten készítettek röntgenfelvételeket, amelyeket legalább kettő olyan független értékelő pontozott, akik nem ismerték a kezelési csoportot és vizit számát. A szarilumab + MTX kezelés mindkét dózisban jobb volt, mint a placebo + MTX kezelés az mTSSnek a vizsgálat megkezdésétől a 24. és az 52. hétre bekövetkezett változása tekintetében (lásd

táblázat). Mind az erózió, mind az ízületi rés beszűkülési pontszámait tekintve kisebb progresszióról

számoltak be a 24. és az 52. héten a szarilumab kezelési csoportban, mint a placebóval kezelt csoportban. A szarilumab + MTX kezelés mellett szignifikánsan kisebb volt a strukturális károsodás radiológiai progressziójának mértéke, mint placebo esetén. Az 52. héten a 200 mg szarilumabot kapó betegek 55,6%-ánál és a 150 mg szarilumabot kapó betegek 47,8%-ánál a strukturális károsodás

(meghatározása: a TTS változása nulla vagy kevesebb) nem progrediált, ugyanez az arány a placebocsoport betegeinél 38,7% volt. Az 52. héten a 200 mg szarilumab + MTX kezelés 91%-kal, a 150 mg szarilumab + MTX kezelés 68%-kal gátolta a strukturális károsodás progresszióját a placebo + MTX kezeléshez viszonyítva. A szarilumab és az egyidejűleg alkalmazott DMARD-ok radiológiai progressziót gátló hatásosságát, melyet a MOBILITY vizsgálatban az elsődleges végpontok egyikeként az 52. héten értékelték, a kezelés megkezdésétől legfeljebb három évig maradt fenn.

táblázat: Átlagos radiológiai változás a kiindulási állapottól a 24. héten és az 52. héten a

MOBILITY vizsgálatban

MOBILITY

Elégtelen válaszadók MTX-szel

Placebo	150 mg	200 mg
+ MTX	szarilumab	szarilumab
(N = 398)	Q2W*	Q2W*

+ MTX + MTX

(N = 400) (N = 399)

Átlagos változás a 24. héten

Módosított teljes Sharp pontszám † ††

1,22 0,54 0,13

(mTSS)

† ††

Eróziós pontszám (0-280) 0,68 0,26 0,02

††

Ízületi rés beszűkülési pontszám 0,54 0,28 0,12

Átlagos változás az 52. héten

†† ††

Módosított teljes Sharp pontszám 2,78 0,90 0,25

‡

(mTSS)

†† ††

Eróziós pontszám (0-280) 1,46 0,42 0,05

† ††

Ízületi rés beszűkülési pontszám 1,32 0,47 0,20

Q2W = kéthetente

† p-érték <0,01 †† p-érték <0,001 ‡ Elsődleges végpont A fizikális funkciók válasz A MOBILITY és a TARGET vizsgálatban a fizikális funkciókat és a mozgáskorlátozottságot a HAQ- DI-vel (Egészségi állapot értékelői kérdőív mozgáskorlátozottsági index) értékelték. A kéthetente 200 mg vagy 150 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó betegeknél a fizikális funkciók nagyobb mértékben javultak a kiinduláshoz képest a MOBILITY vizsgálat 16. és a TARGET vizsgálat

hetére, mint azoknál, akik placebót kaptak.

A MOBILITY vizsgálatban szignifikánsan javultak a HAQ-DI-val a 16. héten mért fizikális funkciók a placebóhoz képest (a kéthetente alkalmazott 200 mg szarilumab + MTX esetén -0,58, a kéthetente adott 150 mg szarilumab + MTX esetén -0,54 és a kéthetente adott placebo + MTX esetén -0,30). A TARGET vizsgálatban a HAQ-DI pontszám a 12. héten szignifikánsan javult a placebót kapókhoz képest (a kéthetente alkalmazott 200 mg szarilumab + DMARD-ok esetén -0,49, a kéthetente adott 150 mg szarilumab + DMARD-ok esetén -0,50 és kéthetente adott placebo + DMARD-ok esetén - 0,29). A MOBILITY vizsgálatban a HAQ-DI-val mért fizikális funkcionalitás javulása az 52. hétig fennmaradt (a 200 mg szarilumab + MTX kezelés csoport esetén -0,75, 150 mg szarilumab + MTX kezelési csoport esetén -0,71 és placebo + MTX kezelési csoport esetén -0,46).

A szarilumab + MTX kezelést kapott betegek (a 200 mg-os kezelési csoport 47,6%-a és a 150 mg-os kezelési csoport 47,0%-a) a HAQ-DI klinikailag releváns javulását (a változás a kiindulástól ≥0,3 egység) érték el az 52. hétre a placebo + MTX kezelési csoportban elért 26,1%-hoz képest. Betegek által jelentett kimenetel Az általános egészségi állapotot Short Form (rövidített) egészségügyi kérdőívvel (SF-36) értékelték. A MOBILITY és a TARGET vizsgálatokban a kéthetente 200 mg szarilumabot + DMARD-okat vagy 150 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó betegeknél a fizikális komponensek összesítése (physical component summary, PSC) a kiindulási értékekhez képest nagyobb mértékben javult, mint a placebót + DMARD-okat kapó betegeknél, és nem rosszabbodott a mentális komponens összesítése (mental component summary, MCS) a 24. héten. A 200 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó betegek a placebo mellett tapasztaltnál nagyobb mértékű javulásról számoltak be a fizikai funkció, a fizikális szerepkörök betöltése, a testi fájdalom, az általános egészségi állapot, a vitalitás, a társadalmi szerepkörök és a mentális egészség tekintetében. A fáradtságot a FACIT fáradtságskálán értékelték. A MOBILITY és a TARGET vizsgálatokban a kéthetente 200 mg szarilumabot + DMARD-okat vagy 150 mg szarilumabot + DMARD-okat kapó betegeknél nagyobb mértékű volt a kiinduláshoz képest a javulás, mint a placebót + DMARD-okat kapó betegeknél. Aktív összehasonlító készítménnyel kontrollált vizsgálat A MONARCH egy 24 hétig tartó, randomizált, kettős vak, kettősen maszkírozott vizsgálat volt, amelyben a kéthetente subcutan alkalmazott 200 mg szarilumab monoterápiát hasonlítottak össze a kéthetente subcutan alkalmazott 40 mg adalimumab monoterápiával 369 olyan betegnél, akik közepesen súlyos-súlyos aktivitású RA-ban szenvedtek, és akiknél nem lehetett MTX-kezelést végezni, köztük olyanoknál is, akik nem tolerálták az MTX-et vagy nem megfelelően reagáltak rá. A 200 mg szarilumab jobb volt a 40 mg adalimumabnál a betegség aktivitásának csökkentése és a fizikai funkciók javulása tekintetében, több beteg ért el klinikai remissziót a 24 hét alatt (lásd

táblázat).

táblázat: Hatásossági eredmények a MONARCH vizsgálatban

Adalimumab	200 mg szarilumab
40 mg Q2W*	Q2W
(N=185)	(N=184)

DAS28-ESR (elsődleges végpont) -2,20 (0,106) -3,28 (0,105)

p-érték versus adalimumab <0,0001

DAS28-ESR remisszió (<2,6), n (%) 13 (7,0%) 49 (26,6%)

p-érték versus adalimumab <0,0001 ACR20 válasz, n (%) 108 (58,4%) 132 (71,7%) p-érték versus adalimumab 0,0074 ACR50 válasz, n (%) 55 (29,7%) 84 (45,7%) p-érték versus adalimumab 0,0017 ACR70 válasz, n (%) 22 (11,9%) 43 (23,4%) p-érték versus adalimumab 0,0036 HAQ-DI -0,43 (0,045) -0,61 (0,045) p-érték versus adalimumab 0,0037 *Azokat a betegeket is beleértve, akiknél a 40 mg adalimumab adagolását a nem megfelelő válasz miatt hetenkéntire módosították Polymyalgia rheumatica (PMR) A szarilumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebókontrollos, multicentrikus (SAPHYR) vizsgálatban értékelték 50 éves vagy idősebb, PMR-ben szenvedő betegeknél. A PMR-t, az ACR/EULAR (American College of Rheumatology, Amerikai Reumatológiai Kollégium/European Union League against Rheumatism, Európai Reumaellenes Liga)

osztályozási kritériumai alapján diagnosztizálták. A betegeknél legalább egyszer jelentkezett egyértelmű PMR fellángolásos epizód, amikor megpróbálták fokozatosan csökkenteni a kortikoszteroidok dózisát. A SAPHYR vizsgálatban az aktív PMR-ben szenvedő betegeket kéthetente 200 mg szarilumabra randomizálták előre meghatározott, 14 hétig tartó, fokozatosan csökkentett prednizon dózisok mellett (n= 60) vagy pedig kéthetente alkalmazott placebóra előre meghatározott, 52 hétig tartó, fokozatosan csökkentett prednizon dózisok mellett (n= 58). Egy, a 200 mg szarilumab karra randomizált beteget végül nem kezeltek szarilumabbal. A szarilumab csoportban 42 beteg (70%), míg a placebócsoportban 36 beteg (62,1%) teljesítette a vizsgálati kezelési időszakot. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség fellángolt, vagy nem tudták betartani a fokozatosan csökkentett dózisú prednizon kezelési rendet, lehetőség volt mentő kortikoszteroid-kezelést alkalmazni. A vizsgálat elrendezésének megfelelően a prednizon dózist eltérő módon csökkentették a kezelési karokon. A prednizonnal egyenértékű tényleges kumulatív kortikoszteroid összdózis alacsonyabb volt a szarilumab karon (medián: 777 mg), mint a placebo karon (medián: 2044 mg). Az elsődleges végpont az 52. héten tartós remissziót elérő betegek aránya volt. A tartós remisszió definíció szerint a legfeljebb a 12. hétig kialakult remisszió volt, amelynél nem volt betegségfellángolás a 12. héttől az 52. hétig, a CRP tartósan (10 mg/l alá) csökkent a 12. héttől az

hétig, és a beteg tudta tartani a fokozatosan csökkentett dózisú prednizon kezelési rendet a
héttől az 52. hétig. Egyéb végpontok voltak a kumulatív kortikoszteroid összdózis az 52 hét során,

a PMR első fellángolásáig eltelt idő, és a beteg által jelentett kimenetelek. Klinikai válasz Az 52. héten a szarilumab karon lévő betegek nagyobb aránya ért el tartós remissziót a placebo karral összehasonlítva (p=0,0193). Az 52. héten a szarilumab karon lévő betegek nagyobb aránya érte el a tartós remisszióra vonatkozó végpontok minden egyes elemét a placebo karral összehasonlítva. A kortikoszteroid kumulatív dózisa az 52 hetes kezelési időszaban alacsonyabb volt a szarilumab karon a placebó karral összehasonlítva (lásd 8. táblázat).

táblázat: Klinikai válasz aktív PMR-ben szenvedő felnőtteknél (SAPHYR vizsgálat)

Placebo Szarilumab p-érték vs (N=58) (N=60) placebo Tartós remisszió az 52. héten Tartós remisszióban lévő n (%) 6 (10,3) 17 (28,3) betegek száma Aránykülönbség (95%-os CI) 18,0 (4,15; 0,0193 vs. placebo 31,82) A tartós remisszió elemei az

héten

† Nincsenek jelen a PMR jelei n (%) 22 (37,9) 28 (46,7) NC és tünetei és CRP < 10 mg/l (betegségremisszió*) legkésőbb a 12. héten

‡ A betegség nem lángol fel a n (%) 19 (32,8) 33 (55,0) NC

és az 52. hét között

A CRP tartós csökkenése (<10 n (%) 26 (44,8) 40 (66,7) NC mg/l) 12. és az 52. hét között A beteg tudta tartani a n (%) 14(24,1) 30 (50,0) NC fokozatosan csökkentett dózisú prednizon kezelési rendet 12. és az 52. hét között *Betegségremisszió definició szerint a PMR jeleinek és tüneteinek megszűnése és a CRP normalizálódása a (<10 mg/l).

† NC: nem számították ki (Not calculated) ‡ A fellángolás definíció szerint az aktív PMR-nek tulajdonítható olyan jelek és tünetek visszatérése, amely szükségessé teszi a kortikoszteroid dózis emelését vagy az aktív PMR-nek tulajdonítható ESR emelkedése és emelt dózisú kortikoszteroid alkalmazása. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Kevzara (szarilumab) vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől polymyalgia rheumaticában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kevzara (szarilumab) vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus idiopathiás arthritisben (beleértve a rheumatoid arthritist, a spondyloarthritist, az arthritis psoriaticát és a juvenilis idiopathiás arthritist) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Rheumatoid arthritis A szarilumab farmakokinetikáját 2186 szarilumabbal kezelt RA-ban szenvedő felnőtt betegnél tanulmányozták, akik közül 751 főt kéthetente 150 mg, 891 főt pedig kéthetente 200 mg subcutan dózissal kezeltek legfeljebb 52 hétig. Felszívódás A szarilumab abszolút biohasznosulását subcutan injekció beadását követően 80%-ra becsülték populációs farmakokinetikai (PK) elemzésben. Egyszeri subcutan dózis után az átlag tmax-ot a 2-4 napon figyelték meg. 200 mg és 150 mg kéthetente történő többszöri adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot a 12–16 héten alakult ki az egyszeri dózis melletti expozícióhoz képest 2–3-szoros akkumulációval. A kéthetente 150 mg-os adagolási rend mellett a szarilumab becsült átlagos (± standard deviáció, SD) dinamikus egyensúlyi görbe alatti értéke (AUC), Cmin-értéke és Cmax-értéke sorrendben 210 ± 115 mg × nap/l, 6,95 ± 7,60 mg/l, illetve 20,4 ± 8,27 mg/l volt. A kéthetente 200 mg-os adagolási rend mellett a szarilumab becsült átlagos (± SD) dinamikus egyensúlyi AUC-értéke, Cmin-értéke és Cmax-értéke sorrendben 396 ± 194 mg×nap/l, 16,7 ± 13,5 mg/l illetve 35,4 ±13,9 mg/l volt. Egy használhatóságra vonatkozó vizsgálatban a szarilumab-expozíció a 2 hetente 200 mg alkalmazását követően kissé magasabb volt (Cmax + 24-34%, AUC (0-2hét) +7-21%) az előretöltött injekciós toll használat után, mint az előretöltött fecskendő esetén. Eloszlás Rheumatoid arthritiseses betegeknél a látszólagos megoszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 8,3 l volt. Biotranszformáció A szarilumab metabolikus útvonalát nem határozták meg. A szarilumab, monoklonális antitestként, az endogén IgG-éhez hasonló módon várhatóan kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik a katabolikus folyamatok révén. Elimináció A szarilumab párhuzamosan lineáris és nem-lineáris útvonalon is eliminálódik. Magasabb koncentrációknál az elimináció elsősorban a lineáris, nem szaturábilis proteolitikus útvonalon történik,

alacsonyabb koncentrációknál azonban a nem-lineáris, szaturábilis célmediált elimináció dominál. E párhuzamos eliminációs útvonalak 8–10 napos kezdeti felezési időt és egy, dinamikus egyensúlyi állapotban becsült 21 napos effektív felezési időt eredményeznek. A 150 mg és 200 mg szarilumab utolsó dinamikus egyensúlyi dózisát követően a nem kimutatható koncentráció eléréséig átlagosan 30, illetve 49 nap telik el. A monoklonális antitestek nem eliminálódnak renalis vagy hepaticus útvonalakon. Linearitás/non-linearitás Rheumatoid arthritiseses betegeknél a farmakokinetikai expozíció dózisarányosnál nagyobb növekedését figyelték meg. Dinamikus egyensúlyi állapotban, az AUC-vel mért adagolási intervallum alatti expozíció hozzávetőlegesen 2-szeresére emelkedett a dózis 1,33-szorosára, vagyis kéthetente 150 mg-ról 200 mg-ra történő emelésével. Interakciók CYP450-szubsztrátokkal A szimvasztatin egy CYP3A4-, és OATP1B1-szubsztrát. 17 RA-s betegnél, 200 mg szarilumab egyszeri bőr alá történő beadását követő egy héten belül a szimvasztatin és a szimvasztatin sav expozíciója 45%-kal illetve 36%-kal csökkent (lásd 4.5pont). Polymyalgia rheumatica A PMR-ben szenvedő betegeknél subcutan alkalmazott szarilumab farmakokinetikai jellemzőit 58, PMR-ben szenvedő, ismételten, kéthetente 200 mg subcutan alkalmazott szarilumabbal kezelt betegtől származó, szórványos mélyponti koncentrációkat (sparse Ctrough) is magában foglaló, populációs farmakokinetikai elemzéssel határozták meg. Ennél az adagolási rendnél, dinamikus egyensúlyi állapotban a szarilumab becsült átlagos (± SD) AUC-je 551 ± 321 mg.nap/l, Cmin értéke 27,0 ± 21,5 mg/l, Cmax értéke pedig 46,5 ± 23,0 mg/l volt. Farmakokinetikai adatelemzések arra utalnak, hogy PMR-ben szenvedő betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges medián idő körülbelül 24 hét. Subcutan beadás után a szarilumab felhalmozódott. Az átlagos mélyponti koncentrációk alapján az akkumulációs arány 5–6-szoros. Különleges betegcsoportok Életkor, nem, etnikai hovatartozás és testtömeg A rheumatoid arthritises felnőtt (18–88 éves, 14%-ban több mint 65 év feletti) betegeknél végzett populációs farmakokinetikai elemzések kimutatták, hogy az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolja jelentősen a szarilumab farmakokinetikáját. A testtömeg befolyásolta a szarilumab farmakokinetikáját felnőtt betegeknél. Habár a 150 mg-os és 200 mg-os dózisok is hatékonynak bizonyultak a nagyobb testtömegű betegeknél (> 100 kg), a 200 mg-os dózis mellett nagyobb volt a terápiás haszon a >100 kg testtömegű betegeknél. Vesekárosodás Nem végeztek formális vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a vesekárosodás hogyan befolyásolja a szarilumab farmakokinetikáját. Az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás nem befolyásolta a szarilumab farmakokinetikáját. Az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Nem vizsgáltak súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket. Májkárosodás Nem végeztek formális vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a májkárosodás hogyan befolyásolja a szarilumab farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a szarilumab karcinogenitási potenciáljának meghatározására. Az IL-6Rα gátlásra vonatkozó bizonyítékok jelentősége elsősorban többféle mechanizmussal, elsősorban a STAT-3 gátlásával mediált daganatellenes hatásokat mutat. A szarilumabbal emberi tumor sejtvonalakon végzett in vitro és in vivo vizsgálatok a STAT-3 aktiváció gátlását és a daganat növekedésének gátlását mutatták ki emberi tumor xenograftot hordozó állatmodellekben. A hím és nőstény egereknél végzett fertilitási vizsgálatok, amelyekhez egér IL-6Rα elleni murin helyettesítő antitestet alkalmaztak, nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt káros hatást. Egy kiterjesztett pre-/postnatalis fejlődéstoxikológiai vizsgálatban vemhes cynomolgus majmoknak hetente egyszer adtak szarilumabot intravénásan, a gesztáció korai szakaszától a természetes szülésig (hozzávetőlegesen 21 hétig). A 2 hetente 200 mg-os subcutan dózisokat követően, a humán expozíciót

az AUC alapján – legfeljebb körülbelül 83-szorosan meghaladó anyai expozíció nem váltott ki

semmilyen anyai vagy embrio/foetalis hatást. A szarilumab nem befolyásolta a vemhesség fennmaradását, és nem hatott az újszülött majmokra, akiket a születés után 1 hónapig vizsgáltak, testtömeg mérést, a funkcionális vagy morfológiai fejlődés paraméterek értékelését (köztük a csontozat vizsgálatait), perifériás vérben lévő limfociták immunológiai fenotipizálását és mikroszkópos elemzéseket végeztek. A szarilumabot 1 hónapos korig mutatták ki a kölykök vérében. Cynomolgus majmoknál nem vizsgálták a szarilumab anyatejbe történő kiválasztódását.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin arginin poliszorbát 20 (E432) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Kevzara 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Kevzara 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Kevzara 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Kevzara 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 3 év. A hűtőszekrényből kivett Kevzara-t 14 napon belül be kell adni és legfeljebb 25°C-on tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az előretöltött injekciós tollak és az előretöltött fecskendők 1,14 ml oldatot tartalmaznak egy, rozsdamentes acél tűvel és elasztomer dugattyúval egybeszerelt fecskendőben (I. típusú üveg). Kevzara 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben: Az egyszer használatos előretöltött fecskendő sztirol-butadién elasztomer tűvédő kupakkal, fehér polisztirol dugattyúpálcával és halvány narancsszínű polipropilén ujjtámasszal van ellátva. Kevzara 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben: Az egyszer használatos előretöltött fecskendő sztirol-butadién elasztomer tűvédő kupakkal, fehér polisztirol dugattyúpálcával és sötét narancsszínű polipropilén ujjtámasszal van ellátva. Kevzara 150 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban: A fecskendő tartozékai a sárga tűvédővel és a halvány narancssárga kupakkal ellátott egyszer használatos előretöltött injekciós tollba előre beszerelve találhatók. Kevzara 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban: A fecskendő tartozékai a sárga tűvédővel és a sötét narancssárga kupakkal ellátott egyszer használatos előretöltött injekciós tollba előre beszerelve találhatók. Kiszerelés:

	1 db előretöltött fecskendő
	2 db előretöltött fecskendő
	6 db (3, egyenként 2-2 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomag) előretöltött fecskendőt

tartalmazó gyűjtőcsomagolás

	1 db előretöltött injekciós toll
	2 db előretöltött injekciós toll
	6 db (3, egyenként 2-2 előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomag) előretöltött injekciós

tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az alkalmazás előtt ellenőrizni kell az oldatot. Az oldatot nem szabad felhasználni, amennyiben homályos, elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz, illetve, ha az eszköz bármelyik alkatrésze sérültnek tűnik. Az előretöltött fecskendő/előretöltött injekciós toll hűtőszekrényből való kivétele után hagyni kell, hogy a Kevzara beadásának megkezdése előtt az előretöltött fecskendő 30 perc alatt az előretöltött injekciós toll pedig 60 perc alatt szobahőmérsékletűre (< 25°C) melegedjen. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Az előretöltött fecskendőt/előretöltött injekciós tollat helyezze felhasználás után szúrásbiztos tartályba, és dobja ki a helyi előírásoknak megfelelően.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail

94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/17/1196/001 EU/1/17/1196/002 EU/1/17/1196/003 EU/1/17/1196/004 EU/1/17/1196/005 EU/1/17/1196/006 EU/1/17/1196/007 EU/1/17/1196/008 EU/1/17/1196/009 EU/1/17/1196/010 EU/1/17/1196/011 EU/1/17/1196/012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. június 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 25

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kevzara 175 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kevzara 175 mg/ml oldatos injekció 200 mg szarilumabot tartalmaz 1,14 ml oldatban, injekciós üvegenként (175 mg/ml). A szarilumab egy humán monoklonális antitest, amelyet kínai hörcsög ovárium sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta, színtelen vagy halványsárga, hozzávetőlegesen 6,0-s pH-értékű steril oldat. Kevzara 175 mg/ml oldatos injekció 306-371 mmol/kg

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Kevzara polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA; rheumatoidfaktor-pozitív vagy rheumatoidfaktor-negatív polyarthritis vagy kiterjedt oligoarthritis) kezelésére javallott, olyan 2 éves vagy idősebb betegeknél, akik nem reagáltak megfelelő módon a hagyományos, szintetikus betegségmódosító reumaellenes gyógyszerekre (csDMARDok). A Kevzara monoterápiaként vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban is alkalmazható.

4.2. Adagolás és alkalmazás

A kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie, aki tapasztalt annak a betegségnek a diagnózisában és kezelésében, amire ez a gyógyszer javallott (lásd 4.1 pont). A betegeknek Betegkártyát kell kapniuk. Adagolás pJIA A javasolt dózis 2 éves vagy idősebb betegeknél kéthetente 4 mg/ttkg subcutan alkalmazva a legalább 10 kg-os, de 30 kg alatti testtömegű betegeknél, és kéthetente 3 mg/ttkg subcutan alkalmazva a legalább 30 kg testtömegű betegeknél. A szarilumab monoterápiaként vagy metotrexáttal (MTX) kombinációban is alkalmazható.

A szarilumabot subcutan injekcióban kell alkalmazni és a dózist minden beadáskor a beteg testtömege (kg) alapján kell kiszámolni. A dózist kizárólag a beteg testtömegének tartós változása esetén szabad módosítani (lásd 1. táblázat). A szarilumab alkalmazásakor a beteg testtömege legalább 10 kg kell hogy legyen. Dózismódosítás kéthetente 4 mg/ttkg-ról kéthetente 3 mg/ttkg-ra Azoknál a betegeknél, akiknél kezdetben 4 mg/ttkg dózist alkalmaztak és testtömegük 27,5–<39,5 kg között van, az injekció 0,65 ml-es dózisát kell alkalmazni mindaddig, amíg a beteg testtömege el nem éri a 39,5 kg-ot. 39,5 kg-tól a beteget át kell állítani a kéthetente 3 mg/ttkg dózisra (lásd 1. táblázat). 63 kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél a maximális dózis kéthetente 200 mg.

táblázat: A szarilumab subcutan dózisa testtömegtartomány alapján:

Testtömeg (kg) Injekciónkénti mennyiség (ml)

Legalább 10 kg, de 30 kg alatti testtömegű betegek

(kéthetente 4 mg/ttkg)

≥10 – <12.5	0,25
≥12,5 – <14.5	0,30
≥14,5 – <16.5	0,35
≥16,5 – <19	0,40
≥19 – <21	0,45
≥21 – <23.5	0,50
≥23,5 – <25.5	0,55
≥25,5 – <27.5	0,60
≥27,5 – <30	0,65

30 kg vagy nagyobb testtömegű betegek (kéthetente

3 mg/ttkg)

≥30 – <31	0,50
≥31 – <34	0,55
≥34 – <37	0,60
≥37 – <39.5	0,65
≥39,5 – <42.5	0,70
≥42,5 – <45	0,75
≥45 – <48.5	0,80
≥48,5 – <51.5	0,85
≥51,5 – <54.5	0,90
≥54,5 – <57	0,95
≥57 – <63	1,00
≥63	1,1

2. táblázat: Neutropenia, thrombocytopenia vagy májenzim emelkedések esetén javasolt

dózismódosítások pJIAesetében (lásd 4.4 és 4.8 pont):

Alacsony abszolút neutrophilszám

Laborérték Javaslat

(sejtszám × 10 /l)

1 feletti ANC A szarilumab aktuális dózisát kell fenntartani. ≥ 0.5 – <1 közötti ANC A klinikai állapot értékeléséig a kezelést fel kell függeszteni. fertőzéssel vagy fertőzés nélkül fertőzéssel nem járó, 0,5 alatti ANC fertőzéssel járó, 0,5 alatti Abba kell hagyni a szarilumab-kezelést. ANC

Alacsony thrombocytaszám

Laborérték Javaslat

(sejtszám × 10 /µl)

50–100 A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg az érték ismét 3 > 100 × 10 /µl lesz és amíg a klinikai állapotot kiértékelik. 50 alatti Abba kell hagyni a szarilumab-kezelést.

Májenzim eltérések

Laborérték	Javaslat
GPT (ALAT) > a	Megfontolandó az egyidejűleg alkalmazott MTX vagy egyéb
normálérték felső	gyógyszerek dózisának módosítása a klinikai állapotnak megfelelően.

határának 1–3-szorosa

GPT (ALAT) > a	A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg az érték ismét a
normálérték felső	normálérték felső határának 3-szorosa alá csökken és amíg a klinikai
határának 3–5-szöröse	á llapotot kiértékelik.
GPT (ALAT) > a	A szarilumab-kezelést fel kell függeszteni.

normálérték felső határának 5-szöröse A dóziscsökkentést nem vizsgálták pJIA-ban szenvedó betegeknél. A kezelés folytatásáról vagy felfüggesztéséről az adott beteg személyre szabott, orvosi értékelése alapján kell dönteni. Amennyiben szükséges, az egyidejűleg alkalmazott MTX és/vagy egyéb gyógyszer dózisát is módosítani kell vagy fel kell függeszteni ezek alkalmazását. Kimaradt dózis Ha legfeljebb 3 nap telt el azóta, hogy egy szarilumab-dózis beadása kimaradt, a következő dózist a lehető leghamarabb be kell adni. Az azt követő dózist a szokásos, tervezett időpontban kell beadni. Ha a kimaradt dózis beadása óta 4 vagy annál több nap telt el, a következő dózist az előzetes időrendnek megfelelő időpontban kell beadni és a dózist nem szabad megduplázni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás: Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A szarilumabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás: A szarilumab biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő, köztük pozitív hepatitis B-vírus (HBV) vagy hepatitis C-vírus (HCV) szerológiai eredményt mutató betegeknél (lásd 4.4 pont). Idősek: Nincs szükség a dózis módosítására 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők: A szarilumab biztonságosságát és hatásosságát 2 éves vagy fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Bőr alá történő beadásra. Az injekciót minden alkalommal másik helyre kell beadni (a has, comb és felkar ). A szarilumab injekciót nem szabad érzékeny, sérült, véraláfutásos vagy heges bőrbe adni. Injekciós üveg Az injekciós üveg tartalmát kizárólag egészségügyi szakember adhatja be. A 175 mg/ml-es injekciós üveg használatra kész oldatos injekció, amit már nem kell hígítani. A dózist steril tűvel és fecskendővel kell felszívni az injekciós üvegből. A tűt és a fecskendőt nem szabad újra felhasználni. A szarilumab injekciós üveg tartalma nem keverhető egy másik szarilumab injekciós üveg tartalmával és nem tölthető át másik szarilumab injekciós üvegbe. Az injekciós üveget csak egyszer szabad felhasználni. A fel nem használt dózist meg kell semmisíteni (lásd 6.6 pont).

4.3. Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív, súlyos fertőzések (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Súlyos fertőzések A betegeknél szorosan monitorozni kell a szarilumab-kezelés alatt kialakuló fertőzés okozta jeleket és tüneteket (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az időseknél általában gyakrabban fordulnak elő fertőzések, ezért idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. A szarilumab nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn, ideértve a lokalizált fertőzéseket is. A szarilumab alkalmazásának megkezdése előtt mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit azoknál a betegeknél:

•	akiknél krónikus vagy rekurrens fertőzés áll fenn;
•	akiknél súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel a kórelőzményben;
•	akiknél HIV-fertőzés áll fenn;
•	akik fertőzésre hajlamosító alapbetegségben szenvednek;
•	akik tuberculosis fertőzésnek vannak kitéve; vagy
•	olyan területen éltek vagy olyan területre utaztak, ahol endémiás tuberculosis vagy endémiás

Annál a betegnél, akinél a kezelés alatt új fertőzés jelentkezik, egy immunhiányos betegre szabott azonnali és teljeskörű diagnosztikai vizsgálatot kell végezni, megfelelő antimikrobiális terápiát kell indítani, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Súlyos és néha halálos kimenetelű, baktérium, mycobacterium, invazív gomba, vírus vagy egyéb opportunista kórokozó okozta fertőzésekről számoltak be olyan betegeknél, akik RA kezelésére immunszuppresszív szereket, köztük szarilumabot kaptak. A szarilumab alkalmazása kapcsán leggyakrabban megfigyelt súlyos fertőzések közé a pneumonia és a cellulitis tartozott RA-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). Az opportunista fertőzések között tuberculosisról, candidiasisról és pneumocystitisről számoltak be a szarilumab-kezelés kapcsán. Néhány esetben, inkább disszeminált, mint lokalizált betegség fordult elő. A legtöbb ilyen beteg egyidejűleg immunszuppresszív szereket, például metotrexátot (MTX) vagy kortikoszteroidokat szedett, amely az RA mellett hajlamosíthatja őket a fertőzésekre. Tuberculosis A szarilumab-kezelés megkezdése előtt a betegeknél értékelni kell a tuberculosis kockázati tényezőit és ki kell vizsgálni, nincs-e a látens fertőzésük. A látens vagy aktív tuberculosisos betegeket a szarilumab-kezelés megkezdése előtt standard mycobacterium ellenes terápiával kell kezelni. A szarilumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni a tuberculosis elleni terápiát azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél annak megfelelő kezelése nem igazolható, valamint azoknál a betegeknél, akiknél a látens tuberculosis-teszt negatív lett, de a tuberculosis-fertőzés kockázati tényezői fennállnak. A kezelőorvosnak figyelembe kell vennie, hogy a tuberculin bőrpróba és a gamma-interferon TBC vérvizsgálatok esetében fennáll a fals negatív eredmények kockázata, elsősorban a súlyos állapotú vagy immunkompromittált betegeknél. A tuberculosis elleni kezelés mérlegelésekor helyénvaló lehet a tuberculosis kezelésében tapasztalt orvos bevonásával végzett konzílium. A betegeknél szorosan monitorozni kell a kialakuló tuberculosis okozta panaszokat és tüneteket. Ez azokra a betegekre is vonatkozik, akiknél a kezelés megkezdése előtt negatív eredményt adott a látens tuberculosis-teszt. Vírusreaktiválódás Az immunszuppresszív biológiai terápiák kapcsán vírusreaktiválódásról számoltak be. Herpes zoster eseteit figyelték meg a szarilumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban nem számoltak be hepatitis B reaktiválódás eseteiről; ugyanakkor a reaktiválódás veszélyének kitett betegeket kizárták a vizsgálatokból. Laboratóriumi értékek Neutrophilszám A szarilumab-kezelés az ANC nagyobb fokú csökkenésével járt (lásd 4.8 pont). Az ANC csökkenése és a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulása között nem volt összefüggés.

A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a neutrophilek

9 9 száma alacsony, vagyis az ANC kevesebb, mint 2 × 10 /l. 0,5 × 10 /l alatti ANC esetén ajánlott abbahagyni a szarilumab-kezelést (lásd 4.2 pont).

A terápia megkezdése után 4–8 héttel, ezt követően pedig a klinikai állapotnak megfelelően

ellenőrizni kell a neutrophilszámot. Az ANC-eredményeken alapuló javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban.

Az ANC változások farmakodinámiája alapján, a dózismódosítás mérlegelésekor az adagolási

A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a

3 3 thrombocytaszám kevesebb, mint 150 × 10 /µl. 50 × 10 /µl alatti thrombocytaszám esetén abba kell hagyni a szarilumab alkalmazását.

A terápia megkezdése után 4–8 héttel, később pedig a klinikai állapotnak megfelelően kell

ellenőrizni a thrombocytaszámot. A thrombocytaszámon alapuló javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. Májenzimek A szarilumab-kezelés a transzaminázok emelkedésének nagyobb gyakoriságával járt együtt. Ezek az emelkedések átmeneti jellegűek voltak, és nem eredményeztek semmilyen klinikailag nyilvánvaló májkárosodást a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Az ilyen emelkedések gyakoriságának és mértékének növekedését figyelték meg akkor, amikor potenciálisan hepatotoxikus gyógyszereket (pl. MTX-et) a szarilumabbal kombinálva alkalmazták. A szarilumab-kezelés megkezdése nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél emelkedett a transzaminázok szintje, a GPT- (ALAT-) vagy GOT- (ASAT-) szint meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó GPT- (ALAT) szint esetén abba kell hagyni a szarilumab alkalmazását (lásd 4.2 pont). A terápia megkezdése után 4–8 héttel, később pedig 3 havonként ellenőrizni kell a GPT- (ALAT-) és GOT- (ASAT-) szintet. Klinikailag indokolt esetben egyéb májfunkciós vizsgálatok, például a bilirubinszint mérése is megfontolandó. A transzaminázszintek emelkedése alapján javasolt dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban. Lipid rendellenességek Krónikus gyulladásban szenvedő betegeknél csökkenhet a lipidek szintje. A szarilumab-kezeléshez a lipid paraméterek, például az LDL-koleszterin, a HDL-koleszterin és/vagy a trigliceridek emelkedése társult (lásd 4.8 pont). A szarilumab terápia megkezdése után 4–8 héttel, ezt követően pedig körülbelül 6 havonként ellenőrizni kell a lipid paramétereket. A betegek kezelését a hyperlipidaemiára vonatkozó klinikai irányelvek szerint kell végezni. Gastrointestinalis perforatio és diverticulitis A szarilumab-kezeléssel összefüggően beszámoltak gastrointestinalis perforatio és diverticulitis eseteiről. Gastrointestinalis perforatióról számoltak be a diverticulitisben szenvedő és abban nem szenvedő betegeknél. Azokat a betegeket, akiknél diverticulitisre utaló tünetek, például hasi fájdalom, gastrointestinalis vérzés és/vagy lázzal kísért megváltozott bélműködési/székelési szokások jelentkeznek, haladéktalanul ki kell vizsgálni a diverticulitis korai felismerése érdekében, amely gastrointestinalis perforatióval járhat. A szarilumabot óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében bélfekély vagy diverticulitis fordult elő (lásd 4.8 pont). Malignitások Az immunszuppreszív szerekkel végzett kezelés növelheti a malignitások kialakulásának kockázatát. A szarilumab-kezelés hatása a malignitások kialakulására nem ismert, klinikai vizsgálatokban azonban beszámoltak rosszindulatú folyamatokról (lásd 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók Szarilumab-kezeléssel összefüggő túlérzékenységi reakciókról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az injekció beadási helyén fellépő kiütés, bőrkiütés és csalánkiütés voltak a leggyakoribb túlérzékenységi reakciók. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha egy túlérzékenységi reakció bármelyik tünetét észlelik. Amennyiben anafilaxia vagy egyéb túlérzékenységi reakció lép fel, a szarilumab beadását azonnal abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). Májkárosodás

A szarilumab-kezelés nem ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél aktív májbetegség vagy májkárosodás áll fenn (lásd 4.2 és 4.8 pontok). Védőoltások Kerülni kell a szarilumab egyidejű alkalmazása élő és élő, atenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal, ugyanis a klinikai biztonságosságot nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok arról, hogy a fertőzés másodlagosan átterjed-e az élő kórokozókat tartalmazó vakcinát kapó személyekről a szarilumabot kapó betegekre. Ajánlott, hogy a kezelés megkezdése előtt, összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal, minden betegnek adják be a szükséges védőoltásokat. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák és a kezelés megkezdése közötti időt az immunszuppreszív szerekre vonatkozó aktuális vakcinációs irányelveknek megfelelően kell megállapítani. Cardiovascularis kockázat Az RA-s betegeknél fokozott a cardiovascularis rendellenességek kockázata. Ezeknél a betegeknél a szokásos ellátás keretében kell kezelni a kockázati tényezőket (pl. hypertonia, hyperlipidaemia). Poliszorbát 20 (E432) Ez a gyógyszer 2,28 mg poliszorbát 20-at tartalmaz 1,14 ml-es oldatos injekciónként, amely 2 mg/mlrel egyenértékű. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A szarilumab-expozíciót, populációs farmakokinetikai elemzések és klinikai vizsgálati összehasonlítások alapján, nem befolyásolta az MTX-szel való egyidejű alkalmazás. Habár klinikai adatgyűjtés nem történt, a szalilumab együttes alkalmazása várhatóan nem változtatja meg az MTX-expozíciót. A szarilumabot nem vizsgálták Janus kináz- (JAK) inhibitorokkal vagy olyan biológiai DMARD-okkal, mint például a tumor nekrózis faktor (TNF)-antagonisták. Számos in vitro és korlátozott számú in vivo humán vizsgálatban igazolták, hogy a citokinek és a citokin modulátorok befolyásolhatják meghatározott citokróm P450 (CYP) enzimek (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4) expresszióját és aktivitását, ennélfogva pedig képesek megváltoztatni az olyan, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek ezeknek az enzimeknek a szubsztrátjai. Az interleukin-6 (IL-6) emelkedett szintje downregulálhatja a CYP aktivitását például RA-ban vagy PMR-ben szenvedő betegeknél, ennélfogva fokozhatja a gyógyszerek szintjét az RA-ban vagy PMR-ben nem szenvedő betegekhez képest. Az IL-6 jelátvitel gátlása olyan IL-6Rα antagonistákkal, mint amilyen például a szarilumab, visszafordíthatja az IL-6 gátló hatását és visszaállíthatja a CYP aktivitást, ami a gyógyszer-koncentrációk visszaállítását eredményezheti. Az IL-6 CYP enzimekre kifejtett hatásának szarilumab általi módosítása klinikailag releváns lehet szűk terápiás tartományú CYP-szubsztrátok esetében, amelyeknél a dózist egyedileg állítják be. A szarilumab-kezelés indítása vagy leállítása esetén a CYP-szubsztrát gyógyszerekkel kezelt betegeknél monitorozni kell a terápiás hatást (pl. warfarinnál) vagy a gyógyszer koncentrációját (pl. teofillinnél) és az egyes dózist szükség szerint módosítani kell. Óvatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik CYP3A-szubsztrátokkal (pl. orális fogamzásgátlókkal vagy sztatinokkal) végzett terápia közben kezdik meg a szarilumab-kezelést, mivel a szarilumab visszafordíthatja az IL-6 gátló hatását, és visszaállíthatja a CYP3A4 aktivitását, ami a CYP3A4-szubsztrát expozíciójának és aktivitásának csökkenéséhez vezet (lásd 5.2 pont). A szarilumab és a többi CYP-szubsztrát (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) közötti kölcsönhatást nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során és a kezelést követően legalább 3 hónapig (lásd 4.5 pont). Terhesség A szarilumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A szarilumab nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a szarilumab alkalmazását. Szoptatás Nem ismert, hogy a szarilumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve, hogy felszívódik-e a tápcsatornából. Állatoknál nem vizsgálták a szarilumab anyatejbe történő kiválasztódását (lásd 5.3 pont). Mivel az IgG1 kiválasztódik a humán anyatejbe, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a szarilumab-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok a szarilumab humán termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletekben nem mutattak ki férfi vagy női termékenységre gyakorolt káros hatást.(lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Kevzara nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a nasopharyngitis (36,6%), a neutropenia (31,2%), a felső légúti fertőzés (14,0%), az erythema az injekció beadásának helyén (9,7%), a pharyngitis (9,7%) és az emelkedett GPT- (ALAT) szint (9,7%) volt. A leggyakoribb olyan mellékhatás, ami miatt végleg abba kellett hagyni a szarilumab-kezelést a neutropenia (5,4%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A táblázatban felsorolt mellékhatásokat kontrollos klinikai vizsgálatokban jelentették. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000

<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: Mellékhatások pJIA-ban szenvedő olyan betegeknél, akiknél legalább egyszer

alkalmazták a szarilumab ajánlott dózisát

MedDRA szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

* Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés ‡ Nasopharyngitis † Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori Neutropenia betegségek és tünetek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint (ALAT/GPT) Általános tünetek, az alkalmazás helyén Nagyon gyakori Reakció az injekció beadásának †† fellépő reakciók helyén * Ideértve a következőket: felső légúti fertőzés és vírusos felső légúti fertőzés ‡ Ideértve a következőket: nasopharyngitist és pharyngitist † Ideértve a következőeket: neutropena és csökkent neutrophilszám †† Ideértve a következőket: erythema az injekció beadásának helyén, pruritus az injekció beadásának helyén, duzzanat az injekció beadásának helyén, véraláfutás az injekció beadásának helyén, gyulladás az injekció beadásának helyén, reakció az injekció beadásának helyén, urticaria az injekció beadásának helyén, melegség az injekció beadásának helyén. Fertőzések A pJIA vizsgálatban a fertőzések aránya 100 betegévenként 146,6 esemény volt. A leggyakrabban észlelt fertőzések a nasopharyngitis (36,6%) és a felső légúti fertőzések (14,0%) voltak. A nasopharyngitis és a felső légúti fertőzéses események többsége enyhe volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A pJIA vizsgálatban 13 betegnél (14,0%) jelentkeztek az injekció beadásának helyén fellépő reakciók. Az injekció beadásának helyén fellépő leggyakoribb reakció az injekció beadásának helyén fellépő erythema volt (9,7%). Ezen események többsége enyhe súlyosságú volt és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók egyike esetében sem volt szükség a kezelés abbahagyására vagy a gyógyszer beadásának felfüggesztésére. Laboratóriumi rendellenességek Neutrophilszám 9 A pJIA vizsgálatban a neutrophilszám 1 × 10 /l alá csökkenése ≥30 kg-os testtömegű betegeknél 52ből 10-nél (19,2%) és a 10 – <30 kg testtömegű betegeknél 41-ből 20-nál (48,8%) jelentkezett. A csökkent neutrophilszám nagyobb gyakorisággal fordult elő a 12. hétig. Az ANC csökkenése nem állt összefüggésben a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések gyakoribb előfordulásával. Monocytaszám A pJIA vizsgálatban a monocytaszám csökkenése 4 betegnél (4,3%) jelentkezett enyhe fokú volt és nem súlyos. Májenzimek A pJIA vizsgálatban 1 betegnél figyeltek meg a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó GPT (ALAT) szintet. Összesen 9 betegnél (9,7%) volt emelkedett a GPT (ALAT) szint, ami a többségnél enyhe és nem súlyos volt. Lipidek A pJIA vizsgálatban 1 betegnél figyeltek meg ≥150 mg/dl-es (a normálérték felső határának1-szerese) trigliceridszintet. Összesen 3 betegnél (3,2%) volt emelkedett a trigliceridszint, ami enyhe és nem

súlyos volt. Nem figyeltek meg szignifikáns változásokat az átlagos LDL-, HDL-, vagy teljes koleszterin-szintekben a teljes 156 hetes kezelési időszak alatt. Immunogenitás A pJIA-ban szendvedő populációban 3, az ajánlott dózissal kezelt betegnél (4,3%) jelentkezett gyógyszerellenes antitest- (ADA) válasz. Az ADA választ mutató betegek közül 1-nél mutattak ki neutralizációs antitesteket. A gyógyszerellenes antitestek alacsony előfordulása miatt, az antitesteknek a szarilumab biztonságosságára és/vagy hatásosságára gyakorolt hatása nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppreszív szerek, interleukin inhibitorok. ATC kód: L04AC14 Hatásmechanizmus A szarilumab egy (IgG1 altípusú) humán monoklonális antitest, amely specifikusan kötődik a szolubilis és a membránkapcsolt IL-6 receptorokhoz (IL-6R) és gátolja az IL-6 mediálta jelátvitelt, amely a minden sejtben megtalálható jelátviteli glikoprotein 130 (gp130), valamint a STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3) jelátviteli és transzkripciót aktiváló fehérje révén valósul meg. Működő humán sejtekkel végzett vizsgálatokban a szarilumab csak IL-6 jelenlétében volt képes gátolni az IL-6 jelátviteli útvonalat, amelyet a STAT-3 gátlásával határoztak meg, csak IL-6 jelenlétében. Az IL-6 egy pleiotrop citokin, amely számos celluláris választ stimulál: például sejtosztódást, differenciálódást, túlélést és apoptózist, valamint képes aktiválni a hepatocitákat, hogy azok akut fázisfehérjéket, köztük C-reaktív proteint (CRP-t) és szérum amiloid A-t bocsássanak ki. Az IL-6 nagyobb mennyiségben található meg a rheumatoid arthritisben (RA) és a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben (pJIA) szenvedő betegek ízületi folyadékában, és fontos szerepet játszik az RA és pJIA fő jellemzőiben: mind a gyulladásban, mind az ízület károsodásában. Az IL-6 sokféle élettani folyamatban vesz részt, például a T-sejtek, B-sejtek, monociták és osteoclastok migrációjában és aktiválásában, amelyek szisztémás gyulladáshoz, ízületi gyulladáshoz és csonterózióhoz vezetnek az RA-s és a pJIA-s betegeknél. A szarilumab gyulladáscsökkentő hatásához olyan laboratóriumi változások társulnak, mint az ANC csökkenése vagy a lipidszintek emelkedése (lásd 4.4 pont). Farmakodinámiás hatások 200 mg és 150 mg szarilumab egyszeri dózisának subcutan (sc.) adása után RA-s betegeknél a CRP-szintek gyors csökkenését figyelték meg. A szintek már 4 nappal a kezelés megkezdése után

normalizálódtak. A szarilumab egyszeri dózisának beadása után RA-s betegeknél az ANC a 3-4 napon csökkent a legalacsonyabb értékre, majd visszatért a kiindulási értékhez (lásd 4.4 pont). A szarilumabkezelés a fibrinogén és a szérum amiloid-A szint csökkenését, valamint a hemoglobin és a szérumalbumin szint emelkedését eredményezte. A pJIA-ban szenvedő betegeknél a szarilumab beadása után a CRP, a vörösvértest-süllyedés és a neutrophilszám csökkenését figyelték meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) A hatásosságot és biztonságosságot támogató adatokat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, 2 fázisos vizsgálatban értékelték 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú, az amerikai reumatológiai társaság (American College of Rheumatology= ACR) kritériumai szerint diagnosztizált polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben (pJIA) szenvedő olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelő módon az aktuálisan alkalmazott kezelésre. A vizsgálatot egy dóziskereső fázisra és egy megerősítő fázisra osztották. A dóziskereső fázis 12 hetes „alapkezelés” részében 3 dózist vizsgáltak. A dózis kiválasztása után, a beválasztott betegeknél az ajánlott dózist alkalmazták [42, ≥30 kg testtömegű betegnél kéthetente 3 mg/ttkg (A csoport) és 31, ≥10 kg – <30 kg testtömegű betegnél kéthetente 4 mg/ttkg (B csoport)]. Összesen 101 beteget kezeltek, köztük 73 olyan beteget, akik már a kiindulástól az ajánlott kezelési rendet kapták és 20 olyan beteget, akiket a vizsgálat közben állítottak át az ajánlott dózisra. PJIA-ban szenvedő gyermekenél és serdülőknél, a szarilumab hatásosságát a farmakokinetikai adatok extrapolálásával és az RA-ban szenvedő betegeknél megfigyelt hatásosság alapján állapították meg. Az adatok extrapolálását a hatásosság azon értékelése is alátámasztja, amelyet a JIA (juvenilis idiopathiás arthritis) ACR (American College of Rheumatology) 70-es és 90-es válaszarányok, a Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27 (JADAS) pontszám kiinduláshoz képest mért változása, és a klinikai remissziót mutató betegek aránya alapján állapítottak meg. A hatásosságot 48 hétig értékelték annál a 73 betegnél, akiknél a kiindulástól az ajánlott dózist alkalmazták. Ennél a 73 betegnél a betegség fennállásának átlagos ideje a kiinduláskor 2,48 év volt, a kiindulási JADAS-27 pontszám pedig 22,73. A kiinduláskor a betegek 84,9%-a kapott legalább egy hagyományos, szintetikus DMARD-ot (nagyrészt metotrexátot), 13,7%-uk kapott szisztémás glükokortikoidokat, és 19,2%-uk részesült korábban biológiai DMRARD-kezelésben (nagyrészt TNFα antagonistát). A kezelt betegeknél a JIA következő alcsoporjai álltak fent a betegség kezdetekor: rheumatoidfaktor-pozitív polyarticularis JIA (17,8%), rheumatoidfaktor-negatív polyarticularis JIA (65,8%), és kiterjedt oligoarticularis JIA (16,4%). Klinikai válasz JIA ACR választ már a 2. második héten megfigyeltek. A JIA ACR 70 választ mutató betegek aránya 76,7% volt a 12. héten és 87,7% volt a 48. héten. A JIA ACR 90 választ mutató betegek aránya 42,5% volt a 12. héten és 69,9% volt a 48. héten. A CRP-re vonatkozó JADAS-27 érték változása a kiinduláshoz képest -17,46 volt a 12. héten és - 20,75 a 48. héten, az ajánlott dózissal kezelt betegeknél. A 48. héten az ajánlott dózissal kezelt betegek 51,6%-a volt remisszióban (a Wallace kritériumok alapján a betegség inaktív folyamatosan 6 hónapot át). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kevzara (szarilumab) vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus idiopathiás arthritisben (beleértve a rheumatoid arthritist, a spondyloarthritist, az

arthritis psoriaticát és a juvenilis idiopathiás arthritist) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) A szarilumab farmakokinetikáját pJIA-ban szenvedő betegeknél megfigyelések és populációs farmakokinetikai elemzések alapján jellemezték, ideértve 101, 2 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermektől és serdülőktől származó adatot is, akiknél a szarilumabot ismételt subcutan dózisokban alkalmazták. A kéthetente alkalmazott 3 mg/ttkg adagolás mellett (≥30 kg testtömegű betegeknél), a szarilumab becsült átlagos (± SD) dinamikus egyensúlyi AUC-értéke 294 ± 148 mg.nap/l, Cmin-értéke 9,84 ± 6,35 mg/l, és Cmax-értéke pedig 29,2 ± 15,0 mg/l volt a populációs farmakokinetikai elemzésekben. A kéthetente alkalmazott 4 mg/ttkg adagolás mellett (10 – <30 kg-os testtömegű betegeknél), a szarilumab becsült átlagos (± SD) dinamikus egyensúlyi AUC-értéke 375 ± 102 mg.nap/l, Cmin-értéke 14,5 ± 8,56 mg/l, és Cmax-értéke pedig 37,3 ± 8,10 mg/l volt a populációs farmakokinetikai elemzésekben. Az RA-ban szenvedő felnőtt betegnél megfigyeltekkel összhangban, a szarilumab párhuzamosan lineáris és nem-lineáris útvonalon is eliminálódik a pJIA-ban szenvedő betegeknél. E párhuzamos eliminációs útvonalak 5–7 napos kezdeti felezési időt eredményeznek. A dinamikus egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő körülbelül 10 héttel hosszabb volt az RA-ban szenvedő felnőtt betegekkel összehasonlítva. Subcutan alkalmazást követően, a 48. hétnél, a szarilumab akkumulációs rátája a megfigyelt átlagos mélyponti koncentrációk (11,6 mg/l kéthetente 3 mg/ttkg-nál és 14,2 mg/l kéthetente 4 mg/ttkg-nál) alapján az 5-szöröse volt az egyszeri dózisoknál megfigyeltekkel (2,24 mg/l kéthetente 3 mg/ttkg-nál és 3,10 mg/l kéthetente 4 mg/ttkg-nál) összehasonlítva. A dinamikus egyensúlyi koncetrációk a kéthetente 200 mg-mal kezelt, RA-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelt expozíciós tartományon belül voltak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

az AUC alapján – legfeljebb körülbelül 83-szorosan meghaladó anyai expozíció nem váltott ki

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin arginin poliszorbát 20 (E432) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Kevzara 175 mg/ml oldatos injekció 3 év. A hűtőszekrényből kivett Kevzara-t 14 napon belül be kell adni és legfeljebb 25°C-on tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kevzara 175 mg/ml oldatos injekció 1,14 ml oldalot tartalmazó, ETFE bevonatú brómbutil dugóval, alumínium kupakkal és lepattintható védőkupakkal lezárt (1-es típusú üveg) injekciós üveg. Kiszerelés:  2 db injekciós üveg Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Az alkalmazás előtt ellenőrizni kell az oldatot. Az oldatot nem szabad felhasználni, amennyiben homályos, elszíneződött vagy részecskéket tartalmaz, illetve, ha az eszköz bármelyik alkatrésze sérültnek tűnik. A szükséges mennyiség biztosítására, minden injekciós üveg túltöltést tartamaz. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Az injekciós üveghez tartozó fecskendőt helyezze felhasználás után szúrásbiztos tartályba, és dobja ki a helyi előírásoknak megfelelően.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/17/1196/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. június 23. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 25

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.