Keytruda 790 mg oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg pembrolizumabot tartalmaz 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 25 mg pembrolizumabot tartalmaz a koncentrátum milliliterenként.

A pembrolizumab egy humanizált monoklonális programozott sejthalál receptor-1- (PD-1) gátló antitest (IgG4 kappa izotípus, az Fc-régióban stabilizáló szekvenciamódosulással), amit kínai hörcsög-

ovariumsejtekből rekombináns DNS-technológiával állítanak elő.

Ismert hatású segédanyag

0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz a koncentrátum milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Átlátszó – enyhén opaleszkáló, színtelen – kissé sárga oldat, pH értéke: 5,2–5,8.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Melanoma

A KEYTRUDA monoterápiában az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatizáló)

melanomában szenvedő felnőttek és 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére

javallott.

A KEYTRUDA monoterápiában a IIB, IIC vagy III. stádiumú melanoma adjuváns kezelésére javallott

olyan felnőtteknél, valamint 12 éves és annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akik teljes

reszekción estek át (lásd 5.1 pont).

Nem kissejtes tüdő carcinoma (NSCLC)

A KEYTRUDA neoadjuváns kezelésként, platinatartalmú kemoterápiával kombinálva, majd ezt

követően adjuváns kezelésként, monoterápiában adva olyan, reszekábilis nem kissejtes tüdő

carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél nagy a kiújulás kockázata (a

kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban).

A KEYTRUDA monoterápiában olyan, nem kissejtes tüdő carcinomában szenvedő felnőttek adjuváns

kezelésére javallott, akiknél a teljes reszekció és a platinatartalmú kemoterápia után nagy a kiújulás kockázata (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban).

A KEYTRUDA monoterápiában a metasztatizáló, nem kissejtes tüdő carcinoma első vonalbeli

kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál, ≥ 50%-os TPS (Tumor

Proportion Score – PD-L1-et expresszáló tumorsejt arány) mellett, EGFR- (epidermal growth factor

receptor, epidermális növekedési faktor receptor) vagy ALK- (anaplastic lymphoma kinase, anaplasztikus limfóma kináz) pozitív tumor mutáció jelenléte nélkül.

A KEYTRUDA pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinálva metasztatizáló, nem

laphámsejtes, nem kissejtes tüdő carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtteknél,

akiknek a daganata nem hordoz EGFR- vagy ALK-pozitív mutációkat.

A KEYTRUDA karboplatinnal és vagy paklitaxellel vagy nab-paklitaxellel kombinálva metasztatizáló

laphámsejtes, nem kissejtes tüdő carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél.

A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdő

carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál ≥ 1% TPS

mellett, és akik korábban legalább egy kemoterápiás kezelést kaptak. Az EGFR- vagy ALK-pozitív mutációkkal bíró tumoros betegeknek a KEYTRUDA-kezelés előtt célzott terápiát is kapniuk kellett.

Malignus pleuralis mesothelioma (MPM)

A KEYTRUDA pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinálva nem reszekábilis, nem

epithelioid malignus pleuralis mesothelioma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél.

Klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL)

A KEYTRUDA monoterápiában kiújuló vagy nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphoma kezelésére

javallott olyan felnőtteknél, és legalább 3 éves gyermekeknél és serdülőknél, akik sikertelen autológ

őssejt-transzplantáción (ASCT) estek át, vagy akik nem alkalmasak az ASCT-kezelésre és legalább két korábbi kezelést kaptak.

Urothelialis carcinoma

A KEYTRUDA enfortumab vedotinnal kombinálva nem reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis

carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél.

A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinoma

kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik korábban platinatartalmú kemoterápiát kaptak (lásd

5.1 pont).

A KEYTRUDA monoterápiában olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis

carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik a ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlanok, és akiknél a daganat CPS ≥ 10 (Combined Positive Score - kombinált pozitív pontszám) mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont).

Fej–nyaki laphámsejtes carcinoma (HNSCC)

A KEYTRUDA monoterápiában reszekábilis, lokálisan előrehaladott fej–nyaki laphámsejtes

carcinoma kezelésére javallott neoadjuváns kezelésként, ezt követően ciszplatinnal vagy a nélkül adott

sugárkezeléssel kombinálva adjuváns kezelésként, majd monoterápiában adva olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et.

A KEYTRUDA monoterápiában, vagy platina- és 5-fluorouracil (5-FU) tartalmú kemoterápiával kombinációban olyan metasztatizáló vagy nem reszekábilis, kiújuló fej–nyaki laphámsejtes

carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat

CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont).

A KEYTRUDA monoterápiában olyan kiújuló vagy metasztatizáló fej-nyaki laphámsejtes

carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat ≥ 50%-os TPS mellett

expresszál PD-L1-et, és platinatartalmú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediál (lásd 5.1 pont).

Vesesejtes carcinoma (RCC)

A KEYTRUDA axitinibbel kombinálva előrehaladott vesesejtes carcinoma első vonalbeli kezelésére

javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont).

A KEYTRUDA lenvatinibbel kombinálva előrehaladott vesesejtes carcinoma első vonalbeli

kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont).

A KEYTRUDA monoterápiában olyan, vesesejtes karcinomában szenvedő felnőttek adjuváns

kezelésére javallott, akiknél nephrectomia, vagy nephrectomia és a metasztatikus laesiok reszekciója után megnövekedett a RCC kiújulásának kockázata (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban).

Magas mikroszatellita-instabilitású (MSI-H) vagy mismatch repair deficiens (MMR-d) carcinomák

Colorectalis carcinoma (CRC)

A KEYTRUDA monoterápiában MSI-H vagy MMR-d colorectalis carcinomában szenvedő felnőttek

kezelésére javallott, az alábbiak szerint:

• metasztatizáló colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelése;
• nem reszekábilis, vagy metasztatizáló colorectalis carcinoma, korábbi fluoropirimidintartalmú

kombinációs terápiát követően.

Nem colorectalis carcinomák A KEYTRUDA monoterápiában az alábbi MSI-H vagy MMR-d daganattípusokban szenvedő

felnőttek kezelésére javallott:

• előrehaladott vagy kiújuló endometrium-carcinoma, ha a betegség bármilyen, platinatartalmú

korábbi terápia alatt vagy azt követően progrediál, és ha a kuratív műtét vagy a sugárkezelés

nem alkalmazható;

• nem reszekábilis vagy metasztatizáló gyomor-, vékonybél- vagy epeúti carcinoma, ha a

betegség legalább egy korábbi terápia mellett vagy azt követően progrediál.

Nyelőcső-carcinoma

A KEYTRUDA platina- és fluoropirimidintartalmú kemoterápiával kombinációban olyan lokálisan

előrehaladott nem reszekábilis vagy metasztatizáló nyelőcső-carcinomában szenvedő felnőttek első

vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont).

Tripla negatív emlőrák (TNBC)

A KEYTRUDA kemoterápiával kombinációban, neoadjuváns kezelésként, majd műtéti beavatkozást

követően monoterápiában, adjuváns kezelésként adva, olyan lokálisan előrehaladott vagy korai

stádiumú, tripla negatív emlőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél nagy a betegség

kiújulásának kockázata (lásd 5.1 pont).

A KEYTRUDA kemoterápiával kombinációban olyan lokálisan kiújuló, nem reszekábilis, vagy

metasztatizáló, tripla negatív emlőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat

CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszál PD-L1-et, és akik a metasztatikus betegség kezelésére korábban nem kaptak kemoterápiás kezelést (lásd 5.1 pont).

Endometrium carcinoma (EC)

A KEYTRUDA karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban előrehaladott vagy kiújuló primer endometrium carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik alkalmasak a szisztémás kezelésre.

A KEYTRUDA lenvatinibbel kombinációban előrehaladott vagy kiújuló endometrium carcinoma

kezelésére javallott felnőtteknél, akiknél a betegség bármilyen, platina tartalmú kemoterápiás kezelés

alatt, vagy azt követően progrediál, és akiknél a kuratív műtét vagy a sugárkezelés nem alkalmazható.

Cervix carcinoma

A KEYTRUDA radiokemoterápiával (külső besugárzás, majd brachyterápia) kombinációban a

FIGO (Szülészeti és Nőgyógyászati Világszövetség, International Federation of Gynaecology and

Obstetrics) 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú, lokálisan előrehaladott cervix carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik korábban nem kaptak definitív kezelést.

A bevacizumabbal vagy a nélkül adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA olyan perzisztens,

kiújuló vagy metasztatizáló cervix carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a

daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et.

A gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio területén kialakult adenocarcinoma

A KEYTRUDA trasztuzumab-, fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban

olyan lokálisan előrehaladott nem reszekábilis vagy metasztatizáló, HER-2 pozitív, a gyomor vagy a

gastro-oesophagealis junctio területén kialakult adenocarcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et.

A KEYTRUDA fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban olyan lokálisan előrehaladott nem reszekábilis vagy metasztatizáló, HER-2 negatív, a gyomor vagy a gastro-

oesophagealis junctio területén kialakult adenocarcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli

kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont).

Epeúti carcinoma (BTC)

A KEYTRUDA gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinációban a lokálisan előrehaladott, nem

reszekábilis vagy metasztatizáló epeúti carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére

javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A pembrolizumabot subcutan injekcióban kapó betegeket át lehet állítani intravénásan alkalmazott pembrolizumab-kezelésre a következő esedékes dózis beadásakor. A pembrolizumabot intravénásan kapó betegeket át lehet állítani subcutan alkalmazott pembrolizumab-kezelésre a következő esedékes dózis beadásakor.

A PD-L1 vizsgálata

Amennyiben az indikáció előírja, a betegek KEYTRUDA-kezelésre történő kiválasztásához egy

validált vizsgálattal tesztelni kell a tumor PD-L1-expresszióját (lásd 4.1, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

MSI/MMR vizsgálata

Amennyiben az indikáció előírja, a betegek KEYTRUDA-kezelésre történő kiválasztásához egy

validált vizsgálattal igazolni kell a MSI-H/MMR-d tumorstátuszt (lásd 4.1 és 5.1 pont).

Adagolás

A KEYTRUDA javasolt dózisa felnőtteknél vagy 200 mg, melyet intravénás infúzióban, 30 perc alatt, 3 hetente kell beadni, vagy 400 mg, melyet intravénás infúzióban, 30 perc alatt, 6 hetente kell beadni.

A monoterápiában alkalmazott KEYTRUDA javasolt dózisa legalább 3 éves, cHL-ben szenvedő

gyermekeknél és serdülőknél, vagy 12 éves és annál idősebb, melanomában szenvedő betegeknél

2 mg/ttkg (legfeljebb 200 mg), melyet 3 hetente, intravénás infúzióban, 30 perc alatt kell beadni.

Kombinációban történő alkalmazás esetén olvassa el az együttesen alkalmazott készítmények

alkalmazási előírását.

A betegek KEYTRUDA-val történő kezelését progresszió észleléséig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig (és legfeljebb a kezelés indikációjában megállapított maximális időtartamig) szabad csak folytatni. Megfigyeltek atípusos válaszokat (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti

növekedését, illetve kis, új laesiók megjelenését az első néhány hónapban, amelyet a tumor méretének

csökkenése követ). Betegségük progressziójának megerősítéséig a kezelés folytatása javasolt azoknál

a klinikailag stabil állapotú betegeknél, akiknél a betegség kezdeti progressziójára van bizonyíték.

A melanoma, NSCLC vagy RCC adjuváns kezelésére a KEYTRUDA-t a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, vagy legfeljebb egy évig kell alkalmazni.

A reszekábilis NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelésére a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA-t 200 mg dózisban 4 alkalommal 3 hetenként, vagy 400 mg dózisban 2 alkalommal 6 hetenként, illetve a betegség definitív műtétet kizáró progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell alkalmazni. Ezt követően a monoterápiában, adjuváns kezelésként adott KEYTRUDA-t 200 mg dózisban 13 alkalommal 3 hetenként, vagy 400 mg dózisban 7 alkalommal 6 hetenként, vagy a betegség kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni. Azok a betegek, akiknél a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA-val összefüggésben bekövetkezik a betegség definitív műtétet kizáró progressziója, vagy akiknél elfogadhatatlan toxicitást tapasztalnak, adjuváns kezelésként nem kaphatnak KEYTRUDA-monoterápiát.

A reszekábilis, lokálisan előrehaladott HNSCC neoadjuváns és adjuváns kezelésére a

neoadjuvánsként, monoterápiában adott KEYTRUDA-t 200 mg dózisban 2 alkalommal 3 hetenként, vagy 400 mg dózisban 1 alkalommal, illetve a betegség definitív műtétet kizáró progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni, majd ezt követően a ciszplatinnal vagy a nélkül adott, sugárkezeléssel kombinált, adjuváns kezelésként adott KEYTRUDA-t 200 mg dózisban 3 alkalommal 3 hetenként, vagy 400 mg dózisban 2 alkalommal 6 hetenként, majd ezt követően a KEYTRUDA-monoterápiát 200 mg dózisban 12 alkalommal 3 hetenként, vagy 400 mg dózisban 6 alkalommal 6 hetenként, illetve a betegség kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni. Azok a betegek, akiknél a neoadjuvánsként, monoterápiában adott KEYTRUDA-val

összefüggésben a betegség definitív műtétet kizáró progressziója következik be, vagy elfogadhatatlan

toxicitást tapasztalnak, adjuváns kezelésként nem kaphatnak ciszplatinnal vagy a nélkül adott, sugárkezeléssel kombinált KEYTRUDA-t.

A TNBC neoadjuváns vagy adjuváns kezelésére a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA-t 200 mg dózisban 8 alkalommal 3 hetenként, vagy 400 mg dózisban 4 alkalommal 6 hetenként, illetve a betegség definitív műtétet kizáró progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan

toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni, majd ezt követően a monoterápiában, adjuváns kezelésként

adott KEYTRUDA-t 200 mg dózisban 9 alkalommal 3 hetenként, vagy 400 mg dózisban 5 alkalommal 6 hetenként, illetve a betegség kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni. Azok a betegek, akik a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA-val összefüggésben a betegség definitív műtétet kizáró progresszióját, vagy elfogadhatatlan toxicitást tapasztalnak, adjuváns kezelésként nem kaphatnak KEYTRUDAmonoterápiát.

A lokálisan előrehaladott cervix carcinoma kezelésére a KEYTRUDA-t radiokemoterápiával

egyidejűleg, majd ezt követően a KEYTRUDA-t monoterápiában kell alkalmazni. A KEYTRUDA-t 3 hetenként 200 mg dózisban vagy 6 hetenként 400 mg dózisban kell adni a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy legfeljebb 24 hónapig.

A dózisok elhalasztása vagy a kezelés leállítása (lásd még 4.4 pont) A KEYTRUDA dózisának csökkentése nem javasolt. A mellékhatások kezelése érdekében fel kell függeszteni vagy le kell állítani a KEYTRUDA adását az 1. táblázatban leírtak szerint.

1. táblázat: A KEYTRUDA-kezelés javasolt módosításai

Immunmediált Súlyosság mértéke Kezelés módosítás

mellékhatások

Pneumonitis 2. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*

1. vagy 4. fokozat vagy visszatérő Végleges leállítás
2. fokozat

Colitis 2. vagy 3. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*

1. fokozat vagy visszatérő 3. fokozat Végleges leállítás

Nephritis 2. fokozat, ahol a kreatininszint a Felfüggesztés a mellékhatások

normálérték felső határának (ULN) 0-1. fokozatúra javulásáig*

> 1,5 – ≤ 3-szorosa

≥ 3. fokozat, ahol a kreatininszint Végleges leállítás > 3× ULN

Endokrin betegségek 2. fokozatú mellékvesekéreg- Felfüggesztés, amíg elégtelenség és hypophysitis hormonpótlással kontrollálttá nem válik.

1. és 4. fokozatú mellékvesekéreg- Felfüggesztés a mellékhatások

elégtelenség vagy szimptómás 0-1. fokozatúra javulásáig* hypophysitis Azoknál a betegeknél, akiknél a

1-es típusú diabetes ≥ 3. fokozatú	3. vagy a 4. fokozatú
hyperglykaemiaval (glükóz	endocrinopathiák 2. vagy ennél
> 250 mg/dl vagy > 13,9 mmol/l)	alacsonyabb fokozatúra
vagy társult ketoacidosissal	javultak, és hormonpótlással

kontrolláltak, (amennyiben ez

≥ 3. fokozatú hyperthyreosis indokolt), fontolóra vehető a

pembrolizumab-kezelés folytatása a kortikoszteroid adagjának fokozatos

csökkentését követően, ha erre

szükség van. Egyéb esetben a kezelést le kell állítani.

Hypothyreosis A hypothyreosis kezelhető

hormonpótló terápiával, a pembrolizumab-kezelés megszakítása nélkül.

Immunmediált Súlyosság mértéke Kezelés módosítás

mellékhatások

Hepatitis 2. fokozat, amelynél a glutamát- Felfüggesztés a mellékhatások oxálacetát-transzamináz- (GOT / 0-1. fokozatúra javulásáig*

MEGJEGYZÉS:	ASAT) vagy a glutamát-piruvát-
emelkedett	transzamináz- (GPT / ALAT) szint
májenzimszintű,	> 3–5× ULN, illetve az
pembrolizumab és	összbilirubinszint > 1,5–3× ULN

axitinib kombinációjával ≥ 3. fokozat, amelynél a GOT- Végleges leállítás

kezelt RCC-ben szenvedő	(ASAT) vagy GPT- (ALAT) szint
betegeknél lásd a táblázat	> 5× ULN vagy az összbilirubinszint
alatti adagolási útmutatót.	> 3× ULN

Abban az esetben, ha legalább 1 hétig Végleges leállítás fennálló, kiindulási értékhez képest legalább 50%-os GOT- (ASAT) vagy GPT- (ALAT) szintemelkedés jelentkezik olyan májmetasztázisos betegeknél, akik a kezelést a GOT- vagy GPT-értékek 2. fokozatú emelkedése mellett kezdték.

Bőrreakciók 3. fokozatú vagy gyanított Stevens– Felfüggesztés a mellékhatások Johnson-szindróma (SJS) vagy 0-1 fokozatúra javulásáig* toxicus epidermalis necrolysis (TEN)

1. fokozatú vagy igazolt SJS vagy Végleges leállítás

TEN

Egyéb immunmediált A reakció súlyossága és típusa alapján Felfüggesztés a mellékhatások mellékhatások (2. vagy 3. fokozat) 0-1. fokozatúra javulásáig*

1. vagy 4. fokozatú myocarditis Végleges leállítás
2. vagy 4. fokozatú encephalitis
3. vagy 4. fokozatú Guillain–Barré-

szindróma

1. fokozat vagy visszatérő 3. fokozat Végleges leállítás

Infúzióval összefüggő 3. vagy 4. fokozat Végleges leállítás

reakciók

Megjegyzés: a toxicitási fokozatok megfelelnek a Nemzeti Rákkutató Intézet – nemkívánatos események általános

terminológiai kritériumai 4. verziója [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events

Version 4.0, NCI-CTCAE v.4] szerinti besorolásnak.

• Ha a kezeléssel összefüggő toxicitás a KEYTRUDA utolsó dózisát követő 12 héten belül nem javul 0-1. fokozatúra,

vagy ha a kortikoszteroid dózisát nem lehet 12 héten belül napi ≤ 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre

csökkenteni, a KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani.

Nem ismert a pembrolizumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunmediált myocarditist tapasztaltak.

A monoterápiában vagy kombinációban adott KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani 4. fokozatú vagy visszatérő 3. fokozatú, immunmediált mellékhatások fellépésekor, kivéve, ha az 1. táblázat ettől

eltérően rendelkezik.

1. fokozatú hematológiai toxicitás esetén, kizárólag a cHL-ben szenvedő betegeknél, a KEYTRUDA

adását a mellékhatások 0-1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni.

RCC kezelésére adott KEYTRUDA és axitinib kombinációs kezelés A KEYTRUDA és axitinib kombinációjával kezelt RCC-ben szenvedő betegeknél alkalmazott axitinib

adagolásával kapcsolatban lásd az axitinib-készítmény alkalmazási előírását. Pembrolizumabbal

kombinációban alkalmazva hathetente vagy ennél hosszabb időszakonként fontolóra vehető az axitinib

dózisának, az 5 mg-os kezdő dózis utáni emelése (lásd 5.1 pont).

Emelkedett májenzimszintek esetén, KEYTRUDA és axitinib kombinációjával kezelt RCC-ben szenvedő betegeknél:

• Ha a GPT- (ALAT) vagy a GOT- (ASAT) szint ≥ 3× ULN, de < 10× ULN, valamint

egyidejűleg a teljes bilirubinszint nem ≥ 2× ULN, a KEYTRUDA és az axitinib adását ezeknek

a mellékhatásoknak 0-1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni. Fontolóra vehető a

kortikoszteroid-kezelés elkezdése. A tünetek rendeződését követően fontolóra vehető a terápia

újraindítása az egyik gyógyszer adásával vagy lépcsőzetesen, mindkét gyógyszer

visszavezetésével. Az axitinib terápia újraindításakor fontolóra vehető a dóziscsökkentés, az

axitinib-készítmény alkalmazási előírásában leírtak szerint.

• Ha a GPT- (ALAT) vagy a GOT- (ASAT) szint ≥ 10× ULN, vagy > 3× ULN és egyidejűleg a

teljes bilirubinszint ≥ 2× ULN, a KEYTRUDA és az axitinib adását végleg le kell állítani, és fontolóra lehet venni a kortikoszteroid terápia indítását.

KEYTRUDA lenvatinibbel kombinációban alkalmazva Lenvatinibbel kombinációban alkalmazva szükség esetén az egyik, vagy mindkét gyógyszer adását fel kell függeszteni. A lenvatinib alkalmazását meg kell szakítani, a dózisát csökkenteni kell, vagy a

gyógyszer adását végleg abba kell hagyni, annak megfelelően, ahogy a lenvatinib-készítmény

alkalmazási előírásában – a pembrolizumabbal történő együttadásra vonatkozóan – szerepel. A

KEYTRUDA esetében a dóziscsökkentés nem ajánlott.

A KEYTRUDA-val kezelt betegeknek betegkártyát kell adni, és tájékoztatni kell őket a KEYTRUDA

kockázatairól (lásd még a betegtájékoztatóban).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Dózismódosítás nem szükséges a ≥ 65 éves betegcsoportban (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges.

A KEYTRUDA-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges.

A KEYTRUDA-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A KEYTRUDA biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél

nem igazolták, kivéve a melanomában vagy cHL-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket. A jelenleg

rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található.

Az alkalmazás módja

A gyógyszerelési hibák kockázatának csökkentése érdekében fontos, hogy az injekciós üveg

címkéjének ellenőrzésével meggyőződjünk róla, hogy a rendeltnek megfelelően, a helyes (intravénás

vagy subcutan beadásra szánt) gyógyszerformát készítjük elő és alkalmazzuk a betegnél.

A KEYTRUDA koncentrátum oldatos infúzióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra való. A

KEYTRUDA koncentrátum oldatos infúzióhoz nem alkalmazható subcutan. A KEYTRUDA

oldatos infúziót infúzióban kell beadni 30 perc alatt. Az intravénás beadásra szánt KEYTRUDA-t tilos intravénás lökés vagy bolus injekció formájában beadni.

A KEYTRUDA koncentrátum oldatos infúzióhoz nem helyettesíthető és nem cserélhető fel a subcutan beadásra szánt pembrolizumab-készítménnyel, az eltérő javasolt adagolás és alkalmazási mód miatt.

A KEYTRUDA intravénás kemoterápiával kombinációban történő alkalmazásakor a KEYTRUDA-t

kell először beadni.

Amennyiben a KEYTRUDA-t az enfortumab vedotinnal való kombináció részeként alkalmazzák, a KEYTRUDA-t az enfortumab vedotin után kell beadni, ha mindkét gyógyszert ugyanazon a napon alkalmazzák.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

A PD-L1 státusz vizsgálata Egy tumor PD-L1 státuszának vizsgálatakor az álnegatív vagy az álpozitív eredmények minimalizálása érdekében fontos egy validált és robusztus módszer alkalmazása.

Immunmediált mellékhatások

A pembrolizumabot kapó betegeknél immunmediált mellékhatások fordultak elő, beleértve súlyos és

halálos kimenetelű eseteket is. A pembrolizumab-kezelés alatt előforduló, az immunmediált

mellékhatások többsége reverzibilis, és a pembrolizumab-kezelés megszakításával, illetve

kortikoszteroidok alkalmazásával és/vagy szupportív ellátással kezelhető volt. Immunmediált

mellékhatások előfordultak a pembrolizumab utolsó adagja után is. Felléphetnek egyidejűleg olyan

immunmediált mellékhatások, amelyek több mint egy szervrendszert érintenek.

A feltételezett, immunmediált mellékhatások esetén megfelelő értékelésre van szükség az etiológia

igazolásához, valamint az egyéb okok kizárásához. A mellékhatás súlyosságától függően a

pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Ha a beteg állapota

1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, meg kell kezdeni a kortikoszteroid adagjának

csökkentését, és azt legalább 1 hónapon keresztül folytatni kell. Az olyan betegekkel folytatott klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat alapján, akiknél az immunmediált

mellékhatásokat kortikoszteroidok alkalmazásával nem tudták kontrollálni, fontolóra vehető az egyéb

szisztémás immunszuppresszánsok adása.

Újra kezdhető a pembrolizumab-kezelés a KEYTRUDA utolsó dózisát követő 12 héten belül, ha a mellékhatás 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, és a kortikoszteroid napi dózisát legfeljebb

10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre csökkentették.

A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. fokozatú, immunmediált mellékhatás

újbóli előfordulása esetén, illetve bármely 4. fokozatú, immunmediált mellékhatásként jelentkező

toxicitás esetén, kivéve a hormonpótlással kontrollált endokrin betegségeket (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Az obszervációs vizsgálatokból származó adatok alapján a már fennálló autoimmun

betegségben (AIB) szenvedő betegeknél az immunellenőrzőpont-gátló terápiát követően

megnövekedhet az immunmediált mellékhatások kockázata, az autoimmun betegségben nem szenvedőknél megfigyelt kockázathoz képest. Ezenkívül a fennálló autoimmun betegség fellángolása

is gyakran fordult elő, azonban ezek többsége enyhe és kezelhető volt.

Immunmediált pneumonitis Pembrolizumabot kapó betegeknél pneumonitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre utaló jeleket és tüneteket. Pneumonitis gyanúja esetén radiológiai képalkotó

vizsgálattal kell azt megerősíteni, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell

alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti dózis 1-2 mg/ttkg/nap

prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell); a pembrolizumab adását fel

kell függeszteni 2. fokozatú pneumonitis esetén, illetve végleg le kell állítani 3. fokozatú, 4. fokozatú, illetve visszatérő 2. fokozatú pneumonitis esetén (lásd 4.2 pont).

Immunmediált colitis Pembrolizumabot kapó betegeknél colitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a colitisre utaló jeleket és tüneteket, és ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti dózis 1-2 mg/ttkg/nap

prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell); a pembrolizumab adását fel

kell függeszteni 2. fokozatú vagy 3. fokozatú colitis esetén, illetve végleg le kell állítani a pembrolizumab-kezelést 4. vagy visszatérő 3. fokozatú colitis esetén (lásd 4.2 pont). Figyelembe kell venni a gastrointestinalis perforatio potenciális kockázatát.

Immunmediált hepatitis Pembrolizumabot kapó betegeknél hepatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell

a májfunkció változásait (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt időszakosan, és amikor az a klinikai

vizsgálat alapján indokolt) és a hepatitis tüneteit, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni, a kezdő dózis 0,5–1 mg/ttkg/nap (a 2. fokozatú eseményeknél) és

1-2 mg/ttkg/nap (a 3. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél) prednizon vagy ezzel egyenértékű

szer, amelyet később csökkenteni kell. Ezen kívül a májenzim-értékek emelkedése súlyosságának

megfelelően fel kell függeszteni, illetve végleg le kell állítani a pembrolizumab adását (lásd 4.2 pont).

Immunmediált nephritis Pembrolizumabot kapó betegeknél nephritist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell

a vesefunkció változásait, valamint ki kell zárni a veseműködési zavar egyéb okait.

Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti dózis

1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell), valamint a

kreatininszint emelkedésétől függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni 2. fokozatú, illetve

a pembrolizumab-kezelést véglegesen le kell állítani 3. fokozatú vagy 4. fokozatú nephritis esetén (lásd 4.2 pont).

Immunmediált endokrin betegségek Súlyos endokrin betegségeket, beleértve a mellékvesekéreg-elégtelenséget, hypophysitist, 1-es típusú diabetes mellitust, diabeteses ketoacidosist, hypothyerosist, és hyperthyreosist figyeltek meg a pembrolizumab-kezeléssel összefüggésben.

Hosszú távú hormonpótló-kezelésre lehet szükség immunmediált endokrin betegségek esetén.

Pembrolizumabot kapó betegeknél (elsődleges és másodlagos) mellékvesekéreg-elégtelenséget

jelentettek. Pembrolizumabot kapó betegeknél hypophysitist is jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a mellékvesekéreg-elégtelenségre és a hypophysitisre utaló jeleket és tüneteket (beleértve a hypopituitarismust), valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni a mellékvesekéreg-elégtelenség kezelésére, illetve egyéb hormonpótlást kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt. 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség vagy hypophysitis esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, amíg az esemény hormonpótlással kontrollálhatóvá nem válik. 3. vagy 4. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség vagy szimptómás hypophysitis esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni vagy le kell állítani. A kortikoszteroid

dózisának csökkentését követően fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása, amennyiben

szükséges (lásd 4.2 pont). A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében monitorozni kell az

agyalapi mirigy-funkciót és a hormonszinteket.

Pembrolizumabot kapó betegeknél 1-es típusú diabetes mellitust, beleértve diabeteses ketoacidosist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemiat és a diabetesszel

összefüggő egyéb jeleket és tüneteket. Inzulint kell alkalmazni az 1-es típusú diabetes kezelésére,

valamint az 1-es típusú diabetes-szel összefüggő, 3. fokozatú vagy súlyosabb hyperglykaemia vagy ketoacidosis esetén az anyagcsere-egyensúly eléréséig a pembrolizumab adását fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont).

Pembrolizumabot kapó betegeknél pajzsmirigy-rendellenességeket (beleértve hypothyreosist, hyperthyreosist és thyreoiditist) jelentettek, amelyek a kezelés folyamán bármikor jelentkezhetnek. A korábban sugárkezelést kapó HNSCC-s betegeknél gyakrabban jelentenek hypothyreosist. A

betegeknél monitorozni kell a pajzsmirigy-működést (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt

időszakosan, és a klinikai értékelés alapján indokolt esetekben), valamint a pajzsmirigy-rendellenesség

okozta klinikai jeleket és tüneteket. A hypothyreosis kezelhető hormonpótló terápiával a kezelés

megszakítása, illetve kortikoszteroidok alkalmazása nélkül. A hyperthyreosis tünetileg kezelhető. A

pembrolizumab-kezelést 3. vagy magasabb fokozatú hyperthyreosis esetén annak legfeljebb

1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni. A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében

monitorozni kell a pajzsmirigy-funkciókat és a hormonszinteket.

A 3. vagy 4. fokozatú endocrinopathiában szenvedő betegeknél, akiknek állapota 2. vagy ennél

alacsonyabb fokozatúra javult, és hormonpótlással kontrollálttá vált, a kortikoszteroid dózisának

esetleg szükséges csökkentését követően, fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása,

amennyiben ez indokolt. Egyéb esetekben a kezelést le kell állítani (lásd 4.2, 4.8 pont).

Immunmediált cutan mellékhatások Pembrolizumabot kapó betegeknél immunmediált súlyos bőrreakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). A

betegeknél monitorozni kell a gyanított súlyos bőrreakciókat, és ki kell zárni az egyéb okokat. A

mellékhatás súlyosságától függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, amíg a 3. fokozatú

bőrreakciók 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javulnak, vagy 4. fokozatú bőrreakciók esetén véglegesen le kell állítani, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Pembrolizumabot kapó betegeknél Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek (lásd 4.8 pont). SJS vagy TEN gyanúja esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és a beteget kivizsgálásra és kezelésre kórházba kell utalni. A SJS vagy TEN beigazolódásakor a pembrolizumab adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

Elővigyázatosság szükséges a pembrolizumab adásának mérlegelésekor az olyan betegnél, akinél

előzőleg egy súlyos vagy életveszélyes cutan mellékhatás lépett fel más immunstimuláns

daganatellenes szerekkel történő korábbi kezelés alatt.

Egyéb, immunmediált mellékhatások Az alábbi klinikailag jelentős, immunmediált mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatokban,

vagy a forgalomba hozatalt követően: uveitis, arthritis, myositis, myocarditis, pancreatitis, Guillain–

Barré-szindróma, myastheniás szindróma, haemolyticus anaemia, sarcoidosis, encephalitis, myelitis, vasculitis, cholangitis sclerotisans, gastritis, nem fertőző cystitis, hypoparathyreosis és pericarditis (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A mellékhatás súlyosságától és fajtájától függően a 2. és 3. fokozatú mellékhatások esetén a

pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni.

Újra kezdhető a pembrolizumab-kezelés a KEYTRUDA utolsó dózisát követő 12 héten belül, ha a mellékhatás 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, és a kortikoszteroid napi dózisa legfeljebb

10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre lett csökkentve.

A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. fokozatú, immunmediált mellékhatás

újbóli előfordulása esetén, illetve bármely 4. fokozatú, immunmediált mellékhatás esetén.

A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. vagy 4. fokozatú myocarditis, encephalitis vagy Guillain–Barré szindróma esetén (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Transzplantációval összefüggő mellékhatások

A transzplantált szerv rejectiója A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A pembrolizumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltaknál a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a pembrolizumab-kezelés előnyeit a

lehetséges kilökődés kockázatával szemben.

Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) szövődményei

Allogén HSCT pembrolizumab-kezelést követően Korábbi pembrolizumab-expozíciót követően graft-versus-host betegség (GVHD) és venoocclusiv májbetegség (VOD) eseteket figyeltek meg allogén HSCT-n átesett, cHL-ben szenvedő betegeknél.

Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, a HSCT lehetséges előnyeinek és a transzplantációval

összefüggő szövődmények potenciálisan fokozott kockázatának gondos mérlegelése minden esetben egyedileg szükséges (lásd 4.8 pont).

Allogén HSCT pembrolizumab-kezelést megelőzően Allogén HSCT-n átesett betegeknél akut GVHD-t – ideértve a halálos kimenetelű GVHD-t is –

jelentettek a pembrolizumab-kezelést követően. Fokozott lehet a pembrolizumab-kezelést követő

GVHD kockázata azoknál, akiknél a transzplantációs eljárást követően GVHD lépett fel. Azoknál a

betegeknél, akiknek az anamnézisében allogén HSCT szerepel, a pembrolizumab-kezelés előnyét az

esetleg fellépő GVHD kockázatával összehasonlítva kell mérlegelni.

Infúzióval kapcsolatos reakciók

Pembrolizumabot kapó betegeknél súlyos, infúzió adásával összefüggő reakciókat jelentettek, ideértve

a túlérzékenységet és az anaphylaxiát is (lásd 4.8 pont). A 3. és 4. fokozatú, infúzió adásával

összefüggő reakció esetén az infúzió adását abba kell hagyni, és a pembrolizumab-kezelést végleg le

kell állítani (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az infúzió adásával összefüggő, 1. vagy

1. fokozatú reakciók jelentkeznek, szoros monitorozás mellett folytatható a pembrolizumab-kezelés.

Fontolóra vehető a lázcsillapítóval és antihisztaminnal történő premedikáció.

Pembrolizumab alkalmazása kemoterápiával kombinálva A ≥ 75 éves betegeknél a pembrolizumab kemoterápiával kombinációban körültekintéssel

alkalmazandó a lehetséges előny/kockázat arány alapos, egyénileg történő mérlegelését követően (lásd

5.1 pont).

Betegség-specifikus óvintézkedések

Pembrolizumab alkalmazása korábban platinatartalmú kemoterápiát kapó, urothelialis carcinomában

szenvedő betegeknél

A rosszabb prognosztikus jellemzőkkel bíró és/vagy agresszív megbetegedésben szenvedő betegeknél

a kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a pembrolizumab hatásának

késleltetett megjelenését. Urothelialis carcinoma esetén 2 hónapon belül nagyobb számú halálesetet figyeltek meg a pembrolizumab mellett a kemoterápiával összehasonlítva (lásd 5.1 pont). A korai

halálesetekkel összefüggő tényezők a korábbi platina-kezelés mellett gyorsan progrediáló betegség és

a májmetasztázis voltak.

Pembrolizumab alkalmazása urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél, akiket nem tartanak ciszplatintartalmú kemoterápiára alkalmasnak, és akiknél a daganat CPS ≥ 10 mellett expresszál PD-L1-et

A vizsgálat kezdetén fennálló és a betegség prognosztikus jellemzői alapján a

KEYNOTE-052 vizsgálati populáció egy olyan betegcsoportot is tartalmazott, akik a

karboplatintartalmú kombinációs terápiára alkalmasak voltak, és amely csoportnál a terápiás előnyt

egy összehasonlító vizsgálatban (KEYNOTE-361) értékelték. A KEYNOTE-361 vizsgálatban a

kezelés kezdetétől számított 6 hónapon belül magasabb halálozási arányt, majd ezt követően

hosszútávú túlélési előnyt figyeltek meg pembrolizumab-monoterápia esetén, kemoterápiával

összehasonlítva (lásd 5.1 pont). A korai elhalálozásokra vonatkozóan specifikus tényező(ke)t nem tudtak megállapítani. A kezelőorvosnak a karboplatintartalmú kemoterápiára alkalmasnak tartott,

urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venniük a

pembrolizumab hatásának késleltetett fellépését. A KEYNOTE-052 vizsgálatban is a

mono-kemoterápiára alkalmas betegek vettek részt, akiknél a randomizálást követő adatok nem állnak

rendelkezésre. Továbbá, a rossz általános állapotú (pl.: 3-as ECOG-teljesítménypontszámú), kemoterápiára alkalmatlannak tartott betegeknél nem állnak rendelkezésre biztonságossági és

hatásossági adatok. Ezeknek az adatoknak a hiányában a lehetséges előnyök és kockázatok személyre

szabott, gondos mérlegelését követően a pembrolizumabot körültekintéssel kell alkalmazni ebben a

populációban.

Pembrolizumab alkalmazása NSCLC-s betegek első vonalbeli kezelésére

Általánosságban véve, gyakrabban figyeltek meg mellékhatásokat a pembrolizumab kombinációs kezelés, mint a pembrolizumab monoterápia vagy az önmagában alkalmazott kemoterápia esetén. Ez az egyes komponensek hozzájárulásának tulajdonítható (lásd 4.2 és 4.8 pont). A kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésről és a pembrolizumab monoterápiáról közvetlen összehasonlítás nem áll rendelkezésre.

A kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a rendelkezésre álló kezelési

lehetőségek (pembrolizumab monoterápia vagy kemoterápiával kombinációban alkalmazott

pembrolizumab) előny/kockázat arányát azoknál a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál.

A KEYNOTE-042 vizsgálatban a kezelés megkezdését követő 4 hónapban több haláleset történt,

azonban ezután hosszú távú túlélési előnyt figyeltek meg a pembrolizumab-monoterápia esetén a

kemoterápiával összehasonlítva (lásd 5.1 pont).

Pembrolizumab alkalmazása HNSCC-s betegek első vonalbeli kezelésére

Általánosságban véve, gyakrabban figyeltek meg mellékhatásokat a pembrolizumab kombinációs kezelés, mint a pembrolizumab monoterápia vagy az önmagában alkalmazott kemoterápia esetén. Ez az egyes komponensek hozzájárulásának tulajdonítható (lásd 4.8 pont).

A kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a rendelkezésre álló kezelési

lehetőségek (pembrolizumab monoterápia vagy kemoterápiával kombinációban alkalmazott

pembrolizumab) előny/kockázat arányát azoknál a HNSCC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a

daganat PD-L1-et expresszál (lásd 5.1 pont).

Pembrolizumab alkalmazása előrehaladott vagy kiújuló MSI-H vagy MMR-d endometrium-

carcinomás betegek kezelésére Nem áll rendelkezésre közvetlen összehasonlítás a pembrolizumab-monoterápia és a lenvatinibbel

kombinált pembrolizumab-kezelésről. A kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a

rendelkezésre álló kezelési lehetőségek (pembrolizumab-monoterápia vagy lenvatinibbel kombinált

pembrolizumab-kezelés) előny/kockázat-arányát azoknál a betegeknél, akik előrehaladott vagy kiújuló

MSI-H vagy MMR-d endometrium-carcinomában szenvednek.

Pembrolizumab alkalmazása melanomában szenvedő betegek adjuváns kezelésére

A ≥ 75 éves betegeknél a nagyon súlyos és súlyos mellékhatások gyakorisága növekedésének

tendenciáját figyelték meg. A ≥ 75 éves betegektől származó, adjuváns melanoma-kezelésre

vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak.

Pembrolizumab és axitinib kombinált alkalmazása RCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére

A pembrolizumab és axitinib együttadásakor előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeknél a vártnál

nagyobb gyakorisággal jelentettek 3. és 4. fokozatú GPT- (ALAT)- vagy GOT- (ASAT)-szintemelkedéseket (lásd 4.8 pont). A májenzim-szinteket a kezelés megkezdésekor és

a kezelés során időszakosan monitorozni kell. Fontolóra vehető a májenzim-szintek – monoterápiában

alkalmazott gyógyszerekhez képest – gyakoribb monitorozása. Mindkét gyógyszer alkalmazására

vonatkozó terápiás ajánlásokat be kell tartani (lásd 4.2 pont, és figyelembe kell venni az axitinib-

készítmény alkalmazási előírását is).

Pembrolizumab alkalmazása MSI-H/MMR-d CRC-s betegek első vonalbeli kezelésére A KEYNOTE-177 vizsgálatban a teljes túlélési eseményekre vonatkozó hazárd értékek a kezelés első

4 hónapjában magasabbak voltak a pembrolizumabnál, mint a kemoterápiánál, ezt követően a

pembrolizumab hosszú távú túlélési előnyt mutatott (lásd 5.1 pont).

Pembrolizumab alkalmazása BTC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére

A cholangitis és az epeúti fertőzések nem ritkák a BTC-ben szenvedő betegeknél. Cholangitis

eseményeket a KEYNOTE-966 vizsgálat mindkét kezelési csoportjában jelentettek (a pembrolizumab plusz kemoterápia karon a betegek 11,2%-ánál [n = 59], és a placebo plusz kemoterápia karon a betegek 10,3%-ánál [n = 55]). A KEYNOTE-966 vizsgálatban az epeúti sztent- és drénbeültetésen átesett betegeknél (n = 74) nagyobb volt a cholangitis és az epeúti fertőzések kockázata (a pembrolizumab plusz kemoterápia karon a betegek 39,4%-ánál [n = 13], vs. a placebo plusz kemoterápia karon a betegek 29,3%-ánál [n = 12]). A BTC-ben szenvedő betegek (elsősorban az epeúti sztentbeültetésen átesettek) állapotát a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően

rendszeresen és szorosan monitorozni kell a cholangitis vagy az epeúti fertőzések észlelése érdekében.

A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek

A következő betegségekben szenvedő betegeket zárták ki a klinikai vizsgálatokból: aktív központi

idegrendszeri metasztázisok; ≥ 2 ECOG-teljesítménypontszám (kivéve urothelialis carcinoma és RCC esetén); HIV-fertőzés, hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzés (kivéve BTC esetén); aktív szisztémás

autoimmun-betegség; interstitalis tüdőbetegség; szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő, korábban

előforduló pneumonitis; egyéb monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenység a

kórtörténetben; immunszuppresszív-kezelésben való részvétel és akiknek kórtörténetében az

ipilimumab-kezeléssel összefüggő súlyos, immunmediált mellékhatások fordultak elő, amelyek

besorolás szerint 4. vagy 3. fokozatú toxicitásúak voltak és kortikoszteroid kezelést igényeltek

(> 10 mg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű dózis) 12 hétnél hosszabb ideig. Az aktív fertőzésben

szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, és a fertőzésük kezelésére volt szükség a

pembrolizumab-kezelés megkezdése előtt. Azok a betegek, akiknél az aktív fertőzés a

pembrolizumab-kezelés során jelentkezett, megfelelő orvosi kezelésben részesültek. A vizsgálat

megkezdésekor klinikailag jelentős vese- (kreatininszint > 1,5× ULN) vagy májműködési zavarban

(bilirubin > 1,5× ULN, GOT, GPT (ALAT, ASAT) > 2,5× ULN májmetasztázisok nélkül) szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból, ezért súlyos vese-, valamint közepesen súlyos és súlyos

májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll

rendelkezésre.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a KEYTRUDA biztonságosságára és hatásosságára

vonatkozóan ocularis melanomában szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont).

A megnövekedett potenciális kockázat alapos mérlegelése után ezeknél a betegeknél a pembrolizumab

megfelelő orvosi ellátás mellett alkalmazható.

Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

Betegkártya A KEYTRUDA-t felíró minden orvosnak ismernie kell az orvosoknak szóló tájékoztatót és kezelési irányelveket. A felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a KEYTRUDA-kezelés kockázatait. A betegek a KEYTRUDA felírásakor a betegkártyát is megkapják.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pembrolizumabbal nem végeztek a szakmai szabályoknak megfelelő farmakokinetikai

gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. Mivel a pembrolizumab a keringésből katabolizmussal ürül,

metabolikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások nem várhatóak.

A pembrolizumab-kezelés megkezdése előtt kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy

immunszuppresszánsok alkalmazását, mivel ezek befolyásolhatják a pembrolizumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. A szisztémás kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszánsok azonban alkalmazhatóak az immunmediált mellékhatások kezelésére a pembrolizumab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroidok premedikációként is adhatók, pembrolizumab és

kemoterápia együttes alkalmazásakor, antiemetikus profilaxis és/vagy a kemoterápiával összefüggő

mellékhatások enyhítése céljából.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pembrolizumab-kezelés ideje

alatt és legalább 4 hónapig a pembrolizumab utolsó dózisát követően.

Terhesség

A pembrolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a pembrolizumabbal; azonban rágcsáló vemhességi modelleken kimutatták, hogy a PD-L1 jelátvitel gátlása zavarja a magzattal szembeni toleranciát, és a magzatvesztés emelkedését eredményezi (lásd 5.3 pont). Ezek a vizsgálati eredmények azt a potenciális kockázatot jelzik, hogy hatásmechanizmusa alapján a pembrolizumab-kezelés terhesség alatti alkalmazása magzati károsodáshoz vezethet, beleértve a vetélések és a halvaszületések arányának növekedését. Ismeretes, hogy a humán immunglobulin G4 (IgG4) átjut a placentán, és mivel a pembrolizumab egy IgG4, a pembrolizumab átjuthat az

anyából a fejlődő magzatba. A pembrolizumab nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő

klinikai állapota szükségessé teszi a pembrolizumabbal történő kezelést.

Szoptatás Nem ismert, hogy a pembrolizumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel ismeretes, hogy az antitestek

kiválasztódhatnak az anyatejbe, az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A pembrolizumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy

megszakítják a pembrolizumab-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve,

valamint a pembrolizumab-kezelés előnyét a nőre nézve.

Termékenység A pembrolizumab termékenységre gyakorolt lehetséges hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az 1 hónapos és 6 hónapos ismételt dózistoxicitási vizsgálatok alapján majmoknál nem voltak

a hím és nőstény szaporító szervekre gyakorolt jelentős hatások (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A pembrolizumab kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges

képességeket. A pembrolizumab beadását követően néhány betegnél szédülésről és fáradtságról

számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A pembrolizumab leggyakrabban immunmediált mellékhatásokat okoz. Ezek többsége, beleértve a

súlyos mellékhatásokat is, rendeződött a megfelelő orvosi kezelés megkezdése vagy a

pembrolizumab-kezelés felfüggesztése után (lásd alább „Kiválasztott mellékhatások leírása”). Az

alább felsorolt, és a 2. táblázatban feltüntetett gyakoriságok, a vizsgáló által megállapított ok-okozati összefüggéstől függetlenül, a jelentett összes gyógyszer-mellékhatáson alapulnak.

Pembrolizumab monoterápiában alkalmazva (lásd 4.2 pont) Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott pembrolizumab biztonságosságát 7631, különböző

daganattípusban szenvedő betegnél vizsgálták négyféle adagolás alkalmazása során (2 mg/ttkg

3 hetente, 200 mg 3 hetente vagy 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente). Ebben a betegpopulációban a medián megfigyelési idő 8,5 hónap volt (tartomány: 1 nap – 39 hónap), és a pembrolizumabbal tapasztalt leggyakoribb mellékhatás a fáradtság (31%), a hasmenés (22%) és a hányinger (20%) volt. A monoterápia esetén jelentett mellékhatások többségének súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. A

legsúlyosabb mellékhatások az immunmediált mellékhatások és a súlyos, infúzióval összefüggő

reakciók voltak (lásd 4.4 pont). Az adjuvánsként adott pembrolizumab-monoterápia mellett az immunmediált mellékhatások incidenciája 37% volt az összes fokozat esetén és 9% volt a 3–

1. fokozatú mellékhatások vonatkozásában, valamint a metasztatikus szakaszban 25% volt az összes

fokozat esetén és 6% volt a 3–5. fokozatú mellékhatások vonatkozásában. Az adjuváns kezelés során nem azonosítottak immunmediált új mellékhatásokat.

Pembrolizumab kemoterápiával, sugárkezeléssel (radioterápia, RT) vagy radiokemoterápiával (chemoradiotherapy, CRT) kombinációban alkalmazva (lásd 4.2 pont)

A pembrolizumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az

adott kombinációban szereplő készítmények alkalmazási előírását.

A kemoterápiával, RT-vel vagy CRT-vel kombinációban adott pembrolizumab biztonságosságát

klinikai vizsgálatokban értékelték, 6695, különböző daganattípusban szenvedő beteg részvétele

mellett, akik 3 hetente 200 mg, 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumab-dózist kaptak. Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatás a hányinger (51%), az anaemia (50%), a hasmenés (35%), a fáradtság (35%), a székrekedés (32%), a hányás (27%), a csökkent neutrofilszám (26%) és a csökkent étvágy (26%) volt. Az NSCLC-ben szenvedő betegeknél a 3–

5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága a pembrolizumab kombinációs terápia mellett

69%, és az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 61% volt, a HNSCC-ben szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia (kemoterápia, vagy kemoterápiával együtt vagy a nélkül adott RT) mellett 80%, és a cetuximabbal együtt adott kemoterápia, vagy a kemoterápiával együtt vagy a

nélkül adott RT mellett 79% volt, a nyelőcső-carcinomában szenvedő betegeknél a pembrolizumab

kombinációs terápia mellett 86%, és az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 83%, a

TNBC-ben szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 80%, és az önmagában

alkalmazott kemoterápia mellett 77% volt, a cervix-carcinomában szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia (bevacizumabbal vagy önmagában alkalmazott, vagy CRT-vel együtt adott kemoterápia) mellett 77%, és a bevacizumabbal vagy önmagában alkalmazott

kemoterápia vagy az önmagában alkalmazott CRT mellett 71% volt, a gyomorcarcinomában szenvedő

betegeknél a pembrolizumabbal kombinált terápia (trasztuzumabbal vagy anélkül adott kemoterápia) mellett 74%, a trasztuzumabbal vagy anélkül adott kemoterápia mellett 68% volt, az epeúti

carcinomában szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 85%, míg az

önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 84% volt, az EC-ben szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 59%, míg az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett

46% volt, a malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegeknél pedig a pembrolizumab

kombinációs terápia mellett 44%, míg az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 30% volt.

Pembrolizumab tirozinkináz-gátlóval (TKI) kombinációban alkalmazva (lásd 4.2 pont)

A pembrolizumab axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban történő alkalmazásának megkezdése

előtt olvassa el az axitinib vagy a lenvatinib alkalmazási előírását. A lenvatinib kapcsán a RCC-ben

szenvedő betegekre vonatkozó további biztonságossági információkért lásd a Kisplyx alkalmazási

előírását, az előrehaladott EC-re vonatkozóan pedig a Lenvima alkalmazási előírását. Az axitinib

kapcsán az emelkedett májenzimszintekre vonatkozó további biztonságossági információkért lásd még 4.4 pont.

Az előrehaladott RCC kezelésére axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban adott pembrolizumab,

valamint az előrehaladott EC kezelésére lenvatinibbel kombinációban adott pembrolizumab

biztonságosságát klinikai vizsgálatokban értékelték, összesen 1456, előrehaladott RCC-ben vagy

előrehaladott EC-ben szenvedő betegnél, akik az előírtaknak megfelelően 3 hetente 200 mg

pembrolizumabot, és vagy naponta kétszer 5 mg axitinibet, vagy naponta egyszer 20 mg lenvatinibet kaptak. Ezekben a betegpopulációkban a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (58%), a hypertensio (54%), a hypothyreosis (46%), a fáradtság (41%), a csökkent étvágy (40%), a hányinger (40%), az arthralgia (30%), a hányás (28%), a testtömegcsökkenés (28%), a dysphonia (28%), a hasi fájdalom (28%), a proteinuria (27%), a kéz-láb szindróma (26%), a kiütések (26%), a stomatitis (25%), a székrekedés (25%), a csont- és izomfájdalom (23%), a fejfájás (23%) és a köhögés (21%) voltak. A RCC-ben szenvedő betegeknél a 3-5. fokozatú

mellékhatások előfordulási gyakorisága az axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinált pembrolizumab

terápia esetén 80%, míg az önmagában alkalmazott szunitinib esetén 71% volt. Az EC-ben szenvedő

betegeknél a 3–5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága a lenvatinibbel kombinált

pembrolizumab terápia esetén 89%, míg az önmagában alkalmazott kemoterápia esetén 73% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A monoterápiában vagy kemoterápiával, RT-vel vagy CRT-vel, illetve egyéb daganatellenes gyógyszerekkel kombinációban adott pembrolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt,

vagy a pembrolizumab forgalomba hozatalát követő alkalmazás során jelentett mellékhatások a

1. táblázatban kerülnek felsorolásra. Ezek a mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági

kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori

(≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000);

nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható

meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek

felsorolásra. A pembrolizumab vagy a kombinációban szereplő készítmények önmagukban történő

alkalmazása mellett már bizonyítottan előforduló mellékhatások az ezekkel a gyógyszerekkel végzett

kombinációs kezelés során is felléphetnek, még akkor is, ha ezeket a mellékhatásokat a kombinációs kezeléssel végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentették.

További biztonságossági információkért a pembrolizumab kombinációban történő alkalmazásával

kapcsolatban lásd az adott kombinációban szereplő készítmények alkalmazási előírását.

†

2. táblázat: Mellékhatások pembrolizumabbal kezelt betegeknél

MedDRA Monoterápiában Kemoterápiával, Axitinibbel vagy lenvatinibbel

szervrendszeri	sugárkezeléssel vagy kombinációban
és gyakorisági	radiokemoterápiával
kategória	kombinációban

Fertőző betegségek és

parazitafertőzések

Nagyon húgyúti fertőzés

gyakori

Gyakori pneumonia pneumonia pneumonia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Nagyon anaemia anaemia, neutropenia, anaemia gyakori thrombocytopenia

Gyakori thrombocytopenia, lázzal járó neutropenia, thrombocytopenia, neutropenia, neutropenia, lymphopenia, leukopenia lymphopenia leukopenia, lymphopenia

Nem gyakori leukopenia, immun haemolyticus eosinophilia ⁎ thrombocytopenia, anaemia , eosinophilia eosinophilia ⁎ Ritka haemolyticus anaemia , immun haemophagocyticus thrombocytopenia lymphohistiocytosis, tiszta vörösvértest aplasia

MedDRA Monoterápiában Kemoterápiával, Axitinibbel vagy lenvatinibbel

szervrendszeri	sugárkezeléssel vagy kombinációban
és gyakorisági	radiokemoterápiával
kategória	kombinációban

Immunrendszeri betegségek és tünetek

⁎ Gyakori infúzióval kapcsolatos infúzióval infúzióval kapcsolatos reakciók ⁎ ⁎ reakciók kapcsolatos reakciók ⁎ Nem gyakori sarcoidosis

Ritka sarcoidosis

Nem ismert transzplantált szerv rejectiója

Endokrin betegségek és tünetek

⁎ ⁎ Nagyon hypothyreosis hypothyreosis hypothyreosis gyakori ⁎ Gyakori hyperthyreosis mellékvesekéreg- mellékvesekéreg-elégtelenség , ⁎ ⁎ elégtelenség , hyperthyreosis, thyreoiditis ⁎ hyperthyreosis , ⁎ thyreoiditis ⁎ ⁎ Nem gyakori mellékvesekéreg- hypophysitis hypophysitis , ⁎ elégtelenség , ⁎ hypophysitis , ⁎ thyreoiditis

Ritka hypoparathyreosis hypoparathyreosis hypoparathyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

és tünetek

Nagyon csökkent étvágy hypokalaemia, csökkent étvágy gyakori csökkent étvágy

Gyakori hyponatraemia, hyponatraemia, hyponatraemia, hypokalaemia, hypokalaemia, hypocalcaemia hypocalcaemia hypocalcaemia ⁎ Nem gyakori 1-es típusú diabetes 1-es típusú diabetes 1-es típusú diabetes mellitus ⁎ ⁎ mellitus mellitus

Pszichiátriai kórképek

Nagyon álmatlanság gyakori

Gyakori álmatlanság álmatlanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon fejfájás perifériás fejfájás, ízérzékelési zavar gyakori neuropathia, fejfájás

szédülés, perifériás szédülés, ízérzékelési szédülés, perifériás neuropathia, letargia Gyakori neuropathia, letargia, zavar ízérzékelési zavar ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ Nem gyakori myastheniás szindróma , encephalitis , myastheniás szindróma , encephalitis epilepszia epilepszia, letargia

Ritka Guillain– myastheniás opticus neuritis ⁎ ⁎ Barré-szindróma , szindróma , Guillain– ⁎ ⁎ ⁎ encephalitis , myelitis , Barré-szindróma , opticus neuritis, myelitis, neuritis ⁎ meningitis (aszeptikus) optica, meningitis (asepticus)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori szemszárazság szemszárazság szemszárazság ⁎ ⁎ ⁎ Nem gyakori uveitis uveitis uveitis

Ritka Vogt–Koyanagi– Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma Harada-szindróma

MedDRA Monoterápiában Kemoterápiával, Axitinibbel vagy lenvatinibbel

szervrendszeri	sugárkezeléssel vagy kombinációban
és gyakorisági	radiokemoterápiával
kategória	kombinációban

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

tünetek

‡ ‡ ‡ Gyakori szívritmuszavarok szívritmuszavarok szívritmuszavarok (ideértve a (ideértve a (ideértve a pitvarfibrillációt) pitvarfibrillációt) pitvarfibrillációt) ⁎ Nem gyakori myocarditis, myocarditis , myocarditis, pericardialis ⁎ ⁎ pericarditis , pericarditis , folyadékgyülem pericardialis pericardialis folyadékgyülem folyadékgyülem

Érbetegségek és tünetek

Nagyon hypertensio gyakori

Gyakori hypertensio hypertensio ⁎ ⁎ Nem gyakori vasculitis vasculitis ⁎ Ritka vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és

mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon dyspnoe, köhögés dyspnoe, köhögés dyspnoe, köhögés gyakori ⁎ ⁎ ⁎ Gyakori pneumonitis pneumonitis pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

⁎ Nagyon hasmenés, hasi hasmenés, hányinger, hasmenés, hasi fájdalom , hányinger, ⁎ gyakori fájdalom , hányinger, hányás, hasi hányás, székrekedés ⁎ hányás, székrekedés fájdalom , székrekedés ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ Gyakori colitis , szájszárazság colitis , gastritis , colitis , pancreatitis , gastritis , szájszárazság szájszárazság ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ Nem gyakori pancreatitis , gastritis , pancreatitis , gastrointestinalis ulceratio gastrointestinalis gastrointestinalis ⁎ ⁎ ulceratio ulceratio

Ritka exokrin hasnyálmirigy- exokrin vékonybél perforatio elégtelenség, vékonybél hasnyálmirigyperforatio, coeliakia elégtelenség, vékonybél perforatio, coeliakia

Nem ismert exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, coeliakia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

⁎ ⁎ ⁎ Gyakori hepatitis hepatitis hepatitis

Ritka cholangitis sclerotisans cholangitis ⁎ sclerotisans

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

tünetei

⁎ ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ Nagyon pruritus , kiütés kiütés , alopecia, kiütés , pruritus ⁎ gyakori pruritus ⁎ ⁎ ⁎

Gyakori súlyos bőrreakciók, súlyos bőrreakciók, súlyos bőrreakciók, dermatitis, száraz

erythema, dermatitis, erythema, dermatitis, bőr, erythema, dermatitis acneiformis, ⁎

száraz bőr, vitiligo , száraz bőr, dermatitis alopecia

ekcéma, alopecia, acneiformis, ekcéma dermatitis acneiformis

MedDRA Monoterápiában Kemoterápiával, Axitinibbel vagy lenvatinibbel

szervrendszeri	sugárkezeléssel vagy kombinációban
és gyakorisági	radiokemoterápiával
kategória	kombinációban

⁎ Nem gyakori psoriasis, lichenoid psoriasis, lichenoid ekcéma, lichenoid keratosis , psoriasis, ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ keratosis , papula, a haj keratosis , vitiligo , vitiligo , papula, a haj színének színének megváltozása papula megváltozása

Ritka Stevens– Stevens– toxicus epidermalis necrolysis, Stevens– Johnson-szindróma, Johnson-szindróma, Johnson-szindróma

erythema nodosum,	erythema nodosum, a
toxicus epidermalis	haj színének
necrolysis	megváltozása

A csont- és izomrendszer, valamint a

kötőszövet betegségei és tünetei

⁎ Nagyon musculoskeletalis musculoskeletalis arthralgia, musculoskeletalis fájdalom , ⁎ ⁎ ⁎ gyakori fájdalom , arthralgia fájdalom , arthralgia myositis , végtagfájdalom ⁎ ⁎ ⁎ Gyakori myositis , myositis , arthritis végtagfájdalom, végtagfájdalom, ⁎ ⁎ arthritis arthritis ⁎ ⁎ ⁎ Nem gyakori tenosynovitis tenosynovitis tenosynovitis

Ritka Sjögren-szindróma Sjögren-szindróma Sjögren-szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

⁎ Gyakori akut vesekárosodás nephritis ⁎ ⁎ Nem gyakori nephritis nephritis , nem

fertőző cystitis

Ritka nem fertőző cystitis nem fertőző cystitis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

⁎ Nagyon fáradtság, asthenia, fáradtság, asthenia, fáradtság, asthenia, oedema , láz ⁎ ⁎ gyakori oedema , láz láz, oedema

Gyakori influenzaszerű betegség, influenzaszerű influenzaszerű betegség, hidegrázás

hidegrázás betegség, hidegrázás

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

eredményei

Nagyon emelkedett glutamát- emelkedett lipázszint, emelkedett gyakori piruvát transzamináz glutamát-piruvát transzamináz-szint,

(GPT / ALAT) -szint,	emelkedett glutamát-oxálacetát
emelkedett glutamát-	transzamináz-szint, emelkedett
oxálacetát	kreatininszint a vérben

transzamináz (GOT / ASAT) -szint

Gyakori emelkedett glutamát- emelkedett emelkedett amilázszint, emelkedett

piruvát transzamináz-	bilirubinszint a	bilirubinszint a vérben, emelkedett
szint, emelkedett	vérben, emelkedett	alkalikus foszfatázszint a vérben,
glutamát-oxálacetát	alkalikus	hypercalcaemia

transzamináz-szint,	foszfatázszint a
emelkedett alkalikus	vérben, emelkedett
foszfatázszint a vérben,	kreatininszint a
hypercalcaemia,	vérben,

emelkedett bilirubinszint hypercalcaemia a vérben, kreatininszint emelkedés a vérben

Nem gyakori emelkedett amilázszint emelkedett amilázszint † A 2. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül egyedül a pembrolizumabnak tulajdonítható, ugyanis

az alapbetegség és az egyéb, kombinációban alkalmazott gyógyszerek is közrejátszhatnak benne. ‡ Egy bradyarrhythmiákat és tachyarrhythmiákat is magában foglaló standard elemzés alapján.

⁎ Az alábbi kifejezések a vonatkozó események olyan csoportját képviselik, amelyek nem egy egyedi eseményt, hanem egy

egészségi állapotot jellemeznek:

• haemolyticus anaemia (autoimmun haemolyticus anaemia és Coombs-negatív haemolyticus anaemia)
• infúzióval összefüggő reakció (gyógyszer-túlérzékenység, anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció, túlérzékenység,

infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakció, citokin felszabadulási szindróma, és szérumbetegség)

•	sarcoidosis (cutan sarcoidosis és pulmonalis sarcoidosis)
•	hypothyreosis (myxoedema, immunmediált hypothyreosis és autoimmun hypothyreosis)
•	mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kór, akut mellékvesekéreg-elégtelenség, másodlagos mellékvesekéreg-

elégtelenség és elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség)

• thyreoiditis (autoimmun thyreoiditis, atípusos szubakut thyreoiditis, pajzsmirigy-betegség, akut thyreoiditis és

immunmediált thyreoiditis)

•	hyperthyreosis (Basedow-kór)
•	hypophysitis (hypopituitarismus és lymphocitás hypophysitis)
•	1-es típusú diabetes mellitus (diabeteses ketoacidosis)
•	myastheniás szindróma (myasthenia gravis, beleértve az exacerbatiót is)
•	encephalitis (autoimmun encephalitis és nem fertőzéses eredetű encephalitis)
•	Guillain–Barré-szindróma (axonalis neuropathia és demyelinizációs polyneuropathia)
•	myelitis (ideértve a myelitis transversa-t is)
•	aszeptikus meningitis (meningitis és nem fertőző meningitis)
•	uveitis (chorioretinitis, iritis és iridocyclitis)
•	myocarditis (autoimmun myocarditis)
•	pericarditis (autoimmun pericarditis, pleuropericarditis és myopericarditis)
•	vasculitis (központi idegrendszeri vasculitis, aortitis és óriássejtes arteritis)
•	pneumonitis (interstitialis tüdőbetegség, szervülő pneumonia, immunmediált pneumonitis, immunmediált

tüdőbetegség, valamint autoimmun tüdőbetegség)

• hasi fájdalom (hasi diszkomfort érzés, gyomortáji fájdalom és alhasi fájdalom)
• colitis (mikroszkópos colitis, enterocolitis, haemorrhagiás enterocolitis, autoimmun colitis és immunmediált

enterocolitis)

•	gastritis (erozív gastritis, haemorrhagiás gastritis és immunmediált gastritis)
•	pancreatitis (autoimmun pancreatitis, akut pancreatitis és immunmediált pancreatitis)
•	gastrointestinalis ulceratio (gyomorfekély és nyombélfekély)
•	hepatitis (autoimmun hepatitis, immunmediált hepatitis, gyógyszer által kiváltott májkárosodás és akut hepatitis)
•	cholangitis sclerotisans (immunmediált cholangitis)
•	pruritus (urticaria, papulosus urticaria, genitalis pruritus)
•	kiütés (erythemás kiütés, follicularis kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető

kiütés, vesicularis kiütés és genitalis kiütés)

• súlyos bőrreakciók (exfoliativ kiütés, pemphigus, és a következők ≥ 3. fokozata: cutan vasculitis, dermatitis bullosa,

exfoliativ dermatitis, generalizált exfoliativ dermatitis, erythema multiforme, lichen planus, oralis lichen planus,

pemphigoid, pruritus, genitalis pruritus, kiütés, erythematosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, viszkető kiütés, pustulosus kiütés, bőrnecrosis és toxicus bőrkiütés)

•	vitiligo (a bőr depigmentálódása, a bőr hypopigmentatiója és a szemhéj hypopigmentatiója)
•	lichenoid keratosis (lichen planus és lichen sclerosus)
•	musculoskeletalis fájdalom (musculoskeletalis diszkomfort érzés, hátfájás, musculoskeletalis merevség,

musculoskeletalis mellkasi fájdalom és torticollis)

•	myositis (myalgia, myopathia, nekrotizáló myositis, polymyalgia rheumatica és rhabdomyolysis)
•	arthritis (ízületi duzzanat, polyarthritis, ízületi folyadékgyülem, autoimmun arthritis és immunmediált arthritis)
•	tenosynovitis (tendonitis, synovitis és ínfájdalom)
•	nephritis (autoimmun nephritis, immunmediált nephritis, tubulointerstitialis nephritis és veseelégtelenség, akut

veseelégtelenség vagy akut vesekárosodás igazolt nephritisszel, nephrosis szindróma, glomurelonephritis,

membranosus glomerulonephritis és akut glomerulonephritis)

• oedema (perifériás oedema, generalizált oedema, folyadéktúlterhelés, folyadék-visszatartás, szemhéj oedema és ajak

oedema, arc oedema, localis oedema és periorbitalis oedema)

Pembrolizumabbal kombinációban adott enfortumab vedotin (lásd 4.2 pont) Amennyiben a pembrolizumabot enfortumab vedotinnal kombinációban alkalmazzák, a kezelés

megkezdése előtt tanulmányozni kell az enfortumab vedotin alkalmazási előírását.

Az enfortumab vedotinnal kombinált pembrolizumab biztonságosságát 564 betegnél értékelték, akik nem reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedtek, és minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján 200 mg pembrolizumabot, valamint az 1. és 8. napon 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotint kaptak. Összességében véve az enfortumab vedotinnal kombinált pembrolizumab alkalmazása mellett nagyobb arányban figyeltek meg mellékhatásokat, mint a monoterápiában adott pembrolizumab

mellett, ami az enfortumab vedotin hatásának, valamint a kombinációs kezelés hosszabb

időtartamának tulajdonítható.

A mellékhatások általában hasonlók voltak a pembrolizumab- vagy enfortumab vedotin-monoterápiát

kapó betegeknél megfigyeltekhez. A maculo-papulosus kiütések előfordulási aránya 36% volt minden

fokozatnál (10% volt 3. – 4. fokozatú), ami nagyobb a pembrolizumab-monoterápia mellett megfigyelt aránynál. A mellékhatások – hasonlóan a komparátor kemoterápiás készítmény mellett megfigyeltekhez – általában gyakrabban fordultak elő a ≥ 65 éves betegeknél, a < 65 évesekkel összehasonlítva, ami főként a súlyos mellékhatások (56,3% vs. 35,3%), valamint a ≥ 3. fokozatú események (80,3% vs. 64,2%) terén mutatkozott meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi, immunmediált mellékhatásokra vonatkozó adatok olyan betegek adatain alapulnak, akik klinikai vizsgálatokban négyféle dózisban (2 mg/ttkg 3 hetente, 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente vagy 200 mg 3 hetente) kaptak pembrolizumabot (lásd 5.1 pont). A mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelveket a 4.4 pont tartalmazza.

Immunmediált mellékhatások (lásd 4.4 pont)

Immunmediált pneumonitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 324-nél (4,2%) fordult elő pneumonitis, beleértve a 143 betegnél (1,9%) jelentkező 2. fokozatú, a 81 betegnél (1,1%) jelentkező 3. fokozatú, a 19 betegnél (0,2%) jelentkező 4. fokozatú és a 9 betegnél (0,1%) jelentkező 5. fokozatú eseteket. A pneumonitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,9 hónap volt (tartomány: 2 nap – 27,2 hónap). A fennállás medián időtartama 2,0 hónap volt (tartomány: 1 nap – 51,0+ hónap). A pneumonitis gyakrabban

fordult elő a korábban mellkasi irradiációt kapó betegeknél (8,1%), mint azoknál a betegeknél, akik

korábban nem kaptak mellkasi irradiációt (3,9%). A pneumonitis 131 betegnél (1,7%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 196 betegnél a pneumonitis rendeződött, 6-nál következményekkel.

Az NSCLC-ben szenvedő betegek közül 230-nál (6,1%) fordult elő pneumonitis, beleértve a

103 betegnél (2,7%) jelentkező 2. fokozatú, a 63 betegnél (1,7%) jelentkező 3. fokozatú, a 17 betegnél (0,4%) jelentkező 4. fokozatú és a 10 betegnél (0,3%) jelentkező 5. fokozatú eseteket. A pneumonitis a korábban mellkasi irradiációt kapó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló

NSCLC-s betegek 8,9%-ánál fordult elő. A cHL-ben szenvedő betegeknél a pneumonitis (összes

fokozat) incidenciája 5,2% és 10,8% között mozgott, az előbbit a KEYNOTE-087 (n = 210), az utóbbit a KEYNOTE-204 (n = 148) vizsgálatban írták le.

Immunmediált colitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 158-nál (2,1%) fordult elő colitis, beleértve a 49 betegnél (0,6%) jelentkező 2. fokozatú, a 82 betegnél (1,1%) jelentkező 3. fokozatú, és a 6 betegnél (0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A colitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 4,3 hónap

volt (tartomány: 2 nap – 24,3 hónap). A fennállás medián időtartama 1,1 hónap

volt (tartomány: 1 nap – 45,2 hónap). A colitis 48 betegnél (0,6%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 132 betegnél a colitis rendeződött, 2-nél következményekkel. A CRC-ben szenvedő, pembrolizumab monoterápiával kezelt betegeknél (n = 153), a colitis incidenciája 6,5% volt (minden fokozat), ebből 2,0% volt 3. fokozatú és 1,3% volt 4. fokozatú.

Immunmediált hepatitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 80-nál (1,0%) fordult elő hepatitis, beleértve a 12 betegnél (0,2%) jelentkező 2. fokozatú, az 55 betegnél (0,7%) jelentkező 3. fokozatú és a 8 betegnél (0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A hepatitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,5 hónap volt (tartomány: 8 nap – 26,3 hónap). A fennállás medián időtartama 1,3 hónap volt (tartomány: 1 nap – 29,0+ hónap). A hepatitis 37 betegnél (0,5%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 60 betegnél a hepatitis rendeződött.

Immunmediált nephritis A pembrolizumab monoterápiát kapó betegek közül 37-nél (0,5%) fordult elő nephritis, beleértve a 11 betegnél (0,1%) jelentkező 2. fokozatú, a 19 betegnél (0,2%) jelentkező 3. fokozatú és a

2 betegnél (< 0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A nephritis megjelenéséig eltelt medián időtartam

4,2 hónap volt (tartomány: 12 nap – 21,4 hónap). A fennállás medián időtartama 3,3 hónap volt (tartomány: 6 nap – 28,2+ hónap). A nephritis 17 betegnél (0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. A nephritis 25 betegnél rendeződött, 5-nél következményekkel. A pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumabbal kezelt nem laphámsejtes NSCLC-s betegeknél (n = 488) a nephritis (összes fokozatának) előfordulási gyakorisága 1,4% volt, melyből 0,8% volt 3. fokozatú, és 0,4% volt 4. fokozatú.

Immunmediált endokrin betegségek A pembrolizumabot kapó betegek közül 74-nél (1,0%) fordult elő mellékvesekéreg-elégtelenség, beleértve a 34 betegnél (0,4%) jelentkező 2. fokozatú, a 31 betegnél (0,4%) jelentkező 3. fokozatú és a 4 betegnél (0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A mellékvesekéreg-elégtelenség megjelenéséig

eltelt medián időtartam 5,4 hónap volt (tartomány: 1 nap – 23,7 hónap). A fennállás időtartama nem

érte el a mediánértéket (tartomány: 3 nap – 40,1+ hónap). A mellékvesekéreg-elégtelenség 13 betegnél (0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 28 betegnél a mellékvesekéreg-elégtelenség rendeződött, 11-nél következményekkel.

A pembrolizumabot kapó betegek közül 52-nél (0,7%) fordult elő hypophysitis, beleértve a 23 betegnél (0,3%) jelentkező 2. fokozatú, a 24 betegnél (0,3%) jelentkező 3. fokozatú és az 1 betegnél (< 0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A hypophysitis megjelenéséig eltelt medián

időtartam 5,9 hónap volt (tartomány: 1 nap – 17,7 hónap). A fennállás medián időtartama 3,6 hónap

volt (tartomány: 3 nap – 48,1+ hónap). A hypophysitis 14 betegnél (0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 23 betegnél a hypophysitis rendeződött, 8-nál következményekkel.

A pembrolizumabot kapó betegek közül 394-nél (5,2%) fordult elő hyperthyreosis, beleértve a 108 betegnél (1,4%) jelentkező 2. fokozatú és a 9 betegnél (0,1%) jelentkező 3. fokozatú eseteket. A

hyperthyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (tartomány: 1 nap – 23,2 hónap).

A fennállás medián időtartama 1,6 hónap volt (tartomány: 4 nap – 43,1+ hónap). A hyperthyreosis 4 betegnél (0,1%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 326 betegnél (82,7%) a hyperthyreosis rendeződött, 11-nél következményekkel. Az adjuváns szakaszban pembrolizumab-monoterápiával kezelt, melanomában, NSCLC-ben és RCC-ben szenvedő betegeknél (n = 2060) a hyperthyreosis incidenciája 11,0% volt, melyek többsége 1. vagy 2. fokozatú volt.

A pembrolizumabot kapó betegek közül 939-nél (12,3%) fordult elő hypothyreosis, beleértve a

687 betegnél (9,0%) jelentkező 2. fokozatú vagy a 8 betegnél (0,1%) jelentkező 3. fokozatú eseteket

is. A hypothyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,4 hónap volt

(tartomány: 1 nap - 25,9 hónap). A fennállás időtartama nem érte el a mediánértéket

(tartomány: 2 nap - 63,0+ hónap). A hypothyreosis miatt 6 betegnél (0,1%) állították le a pembrolizumab-kezelést. 216 betegnél (23,0%) a hypothyreosis rendeződött, 16-nál következményekkel. A cHL-ben szenvedő betegeknél (n = 389) a hypothyreosis incidenciája 17% volt, ezek mindegyike 1. vagy 2. fokozatú. A kiújuló vagy metasztatizáló HNSCC-ben szenvedő, pembrolizumab-monoterápiával kezelt betegeknél (n = 909) a hypothyreosis előfordulási gyakorisága 16,1% volt (minden fokozat), ebből 0,3% volt 3. fokozatú. A kiújuló vagy metasztatizáló HNSCC-ben szenvedő, platina- és 5-FU-tartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumabbal kezelt betegeknél (n = 276) a hypothyreosis előfordulási gyakorisága 15,2% volt, közülük mindegyik 1. vagy 2. fokozatú

volt. A reszekábilis, lokálisan előrehaladott HNSCC-ben szenvedő, neoadjuvánsként adott

pembrolizumabbal kezelt, és a ciszplatinnal vagy a nélkül adott sugárkezeléssel kombinált, adjuváns kezelésként adott pembrolizumabbal kezelt betegeknél (n = 361) a hypothyreosis előfordulási gyakorisága 24,7% volt, közülük mindegyik 1. vagy 2. fokozatú volt. Az axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinált pembrolizumabbal kezelt betegeknél (n = 1456), a hypothyreosis előfordulási

gyakorisága 46,2% volt (minden fokozat), melyből 0,8% volt 3. vagy 4. fokozatú. Az adjuváns

szakaszban pembrolizumab-monoterápiával kezelt, melanomában, NSCLC-ben és RCC-ben szenvedő

betegeknél (n = 2060) a hypothyreosis incidenciája 18,5% volt, melyek többsége 1. vagy 2. fokozatú volt.

Immunmediált cutan mellékhatások 130 (1,7%), pembrolizumabot kapó betegnél immunmediált súlyos bőrreakciók fordultak elő, ideértve a 2. fokozatú eseteket 11 (0,1%) betegnél, a 3. fokozatú eseteket 103 (1,3%) betegnél, a 4. fokozatú esetet 1 betegnél (< 0,1%), és az 5. fokozatú esetet 1 betegnél (< 0,1%). A súlyos bőrreakciók

fellépéséig eltelt idő mediánértéke 2,8 hónap volt (2 naptól 25,5 hónapig terjedően). A fennállás

időtartamának mediánértéke 1,9 hónap volt (1 naptól 47,1+ hónapig terjedően). Súlyos bőrreakciók

miatt 18 (0,2%) betegnél kellett a pembrolizumab adását végleg leállítani. A súlyos bőrreakciók 95 betegnél rendeződtek, 2-nél következményekkel.

Ritkán SJS és TEN eseteket figyeltek meg, néhány közülük halálos kimenetelű volt (lásd 4.2 és

4.4 pont).

Az allogén HSCT szövődményei cHL-ben

A KEYNOTE-013 vizsgálatban 14, korábban pembrolizumab-kezelést kapó, majd allogén HSCT-kezelésben részesülő beteg közül 6 betegnél jelentettek akut GVHD-t, és 1 betegnél krónikus

GVHD-t, melyek közül egy sem volt halálos kimenetelű. Két betegnél lépett fel venoocclusiv

májbetegség, melyek közül egy halálos kimenetelű volt. Egy betegnél a transzplantációt követően

engraftment-szindróma lépett fel.

A KEYNOTE-087 vizsgálatban 32, korábban pembrolizumab-kezelést kapó, majd allogén HSCT-kezelésben részesülő beteg közül 16 betegnél jelentettek akut GVHD-t, és 7 betegnél krónikus

GVHD-t, melyek közül kettő halálos kimenetelű volt. Egy betegnél sem lépett fel venoocclusiv

májbetegség. A transzplantációt követően egy betegnél sem lépett fel engraftment-szindróma.

A KEYNOTE-204 vizsgálatban 14, korábban pembrolizumab-kezelést kapó, majd allogén HSCT-kezelésben részesülő beteg közül 8 betegnél jelentettek akut GVHD-t, és 3 betegnél krónikus

GVHD-t, melyek közül egy sem volt halálos kimenetelű. Egy betegnél sem lépett fel venoocclusiv

májbetegség. Egy betegnél a transzplantációt követően engraftment-szindróma lépett fel.

Emelkedett májenzimszintek pembrolizumab és axitinib kombinációjával kezelt RCC-ben szenvedő betegeknél Egy klinikai vizsgálatban a pembrolizumab és axitinib együttadásakor, korábban nem kezelt, RCC-ben

szenvedő betegeknél a vártnál nagyobb gyakorisággal jelentettek 3. és 4. fokozatú GPT- (ALAT)

(20%) vagy GOT- (ASAT) (13%) szintemelkedéseket. A GPT- (ALAT) szint emelkedéséig eltelt idő 2,3 hónap volt (mediánérték, tartomány: 7 nap – 19,8 hónap). Azoknál a betegeknél, akiknél a GPT- (ALAT) szintemelkedése ≥ 3× ULN volt (2–4 fokozat, n = 116), a GPT (ALAT) 94%-ban 0– 1 fokozatúra javult. A GPT- (ALAT) szintemelkedést mutató betegek ötvenkilenc százaléka kapott szisztémás kortikoszteroidokat. A laboratóriumi értékek helyreállása után 92 betegnél (84%) indították újra a pembrolizumab (3%) vagy az axitinib (31%) monoterápiát vagy mindkét terápiát (50%). E betegek 55%-ánál a GPT (ALAT) nem emelkedett ismételten a > 3× ULN szint fölé, és azok közül, akiknél a GPT (ALAT) ismételten a > 3× ULN szint fölé emelkedett, mindannyiuknál helyreálltak a

laboratóriumi értékek. 5. fokozatú hepaticus esemény nem fordult elő.

Laboratóriumi eltérések A pembrolizumab monoterápiával kezelt betegeknél azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz

képest 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérések léptek fel, a következő volt: 9,9%-uknál csökkent

lymphocytaszám, 7,3%-uknál a nátriumszint csökkenése, 5,7%-uknál a hemoglobinszint csökkenése, 4,6%-uknál emelkedett glükózszint, 4,5%-uknál a foszfátszint csökkenése, 3,1%-uknál emelkedett GPT- (ALAT) szint, 2,9%-uknál emelkedett GOT- (ASAT) szint, 2,6%-uknál emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint, 2,2%-uknál csökkent káliumszint, 2,1%-uknál csökkent neutrofilszám, 1,7%-uknál emelkedett bilirubinszint, 1,7%-uknál csökkent vérlemezkeszám, 1,7%-uknál emelkedett káliumszint, 1,6%-uknál emelkedett kalciumszint, 1,4%-uknál csökkent albuminszint, 1,3%-uknál csökkent kalciumszint, 1,2%-uknál emelkedett kreatininszint, 0,8%-uknál csökkent leukocytaszám,

0,8%-uknál emelkedett magnéziumszint, 0,6%-uknál a glükózszint csökkenése, 0,2%-uknál csökkent magnéziumszint, és 0,2%-uknál emelkedett nátriumszint.

A kemoterápiával, RT-vel vagy CRT-vel kombinációban adott pembrolizumab-terápiával kezelt betegeknél azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest 3. vagy

4. fokozatú laboratóriumi eltérések léptek fel, a következő volt: 36,2%-uknál csökkent neutrofilszám,

31,9%-uknál csökkent lymphocytaszám, 23,7%-uknál csökkent leukocytaszám, 20,3%-uknál a hemoglobinszint csökkenése, 11,8%-uknál csökkent vérlemezkeszám, 9,6%-uknál csökkent nátriumszint, 7,8%-uknál csökkent káliumszint, 7,2%-uknál a foszfátszint csökkenése, 5,5%-uknál emelkedett glükózszint, 5,2%-uknál emelkedett GPT- (ALAT) szint, 4,6%-uknál emelkedett GOT- (ASAT) szint, 3,4%-uknál csökkent kalciumszint, 3,0%-uknál emelkedett bilirubinszint, 3,0%-uknál emelkedett káliumszint, 2,9%-uknál emelkedett kreatininszint, 2,4%-uknál emelkedett alkalikus foszfatázszint, 2,2%-uknál csökkent albuminszint, 1,6%-uknál a kalciumszint emelkedése, 0,8%-uknál csökkent glükózszint, és 0,4%-uknál emelkedett nátriumszint.

Az axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban adott pembrolizumab terápiával kezelt betegeknél azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest 3. vagy 4. fokozatú

laboratóriumi eltérések léptek fel, a következő volt: 23,0%-uknál emelkedett lipázszint (a

pembrolizumabbal és axitinibbel kezelt betegeknél nem mérték), 12,3%-uknál csökkent lymphocytaszám, 11,4%-uknál csökkent nátriumszint, 11,2%-uknál emelkedett amilázszint, 11,2%-uknál emelkedett trigliceridszint, 10,4%-uknál emelkedett GPT- (ALAT) szint, 8,9%-uknál emelkedett GOT- (ASAT) szint,7,8%-uknál emelkedett glükózszint, 6,8%-uknál csökkent foszfátszint, 6,1%-uknál csökkent káliumszint, 5,1%-uknál emelkedett káliumszint, 4,5%-uknál emelkedett koleszterinszint, 4,4%-uknál emelkedett kreatininszint, 4,2%-uknál csökkent hemoglobinszint, 4,0%-uknál csökkent neutrofilszám, 3,1%-uknál emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint, 3,0%-uknál csökkent vérlemezkeszám, 2,8%-uknál emelkedett bilirubinszint, 2,2%-uknál csökkent kalciumszint, 2,2%-uknál emelkedett magnéziumszint, 1,7%-uknál csökkent leukocitaszám, 1,5%-uknál csökkent magnéziumszint, 1,5%-uknál emelkedett prothrombin INR-érték, 1,4%-uknál csökkent glükózszint, 1,2%-uknál csökkent albuminszint, 1,0%-uknál emelkedett kalciumszint, 0,4%-uknál emelkedett nátriumszint és 0,1%-uknál emelkedett hemoglobinszint.

Immunogenitás A 2 mg/ttkg dózist háromhetente, a 200 mg-ot háromhetente vagy a 10 mg/ttkg dózist két- vagy háromhetente kapó, pembrolizumab monoterápiával kezelt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a 2034, értékelhető betegből 36-nál (1,8%) mutattak ki a kezelés során kialakult, pembrolizumab elleni antitesteket, melyek közül 9 betegnek (0,4%) voltak pembrolizumab-ellenes neutralizáló antitestjei. Megváltozott farmakokinetikai vagy biztonságossági profilra nem volt

bizonyíték a pembrolizumabot kötő vagy neutralizáló antitest termeléssel összefüggésben.

Gyermekek és serdülők

A 3 hetente 2 mg/ttkg dózisban adott pembrolizumab monoterápia biztonságosságát az I./II. fázisú

KEYNOTE-051 vizsgálatban 161, 9 hónapos–17 éves gyermeknél és serdülőnél vizsgálták, akiknek

előrehaladott melanomájuk, lymphomájuk, vagy PD-L1 pozitív előrehaladott, kiújult, vagy kezelésre

nem reagáló szolid tumoruk volt. A cHL-ben szenvedők csoportjába (n = 22) 11 – 17 éves betegek

tartoztak. A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil általában hasonló volt a

pembrolizumabbal kezelt felnőtteknél megfigyelthez. A (gyermekek és serdülők legalább 20%-ánál

jelentett) leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: láz (33%), hányás (30%), fejfájás (26%),

hasi fájdalom (22%), anemia (21%), köhögés (21%), és székrekedés (20%). A monoterápia mellett jelentett mellékhatások többsége 1. vagy 2. fokozatú volt. Hetvenhat betegnél (47,2%) lépett fel legalább egy, 3–5. fokozatú mellékhatás, közülük 5 betegnél (3,1%) lépett fel legalább egy

mellékhatás, ami halálos kimenetelű volt. A gyakoriságokat az összes jelentett gyógyszer mellékhatás

alapján határozták meg, függetlenül a vizsgálóorvos által megállapított ok-okozati összefüggéstől. A

IIB, IIC és III. stádiumú melanomában szenvedő serdülőknek adjuvánsként adott pembrolizumabra

vonatkozó hosszútávú biztonságossági adatok jelenleg még nem elérhetőek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincsenek a pembrolizumab túladagolására vonatkozó adatok.

Túladagolás esetén a beteget szoros monitorozás alatt kell tartani a mellékhatások jeleinek és

tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, PD-1/PDL-1 (Programozott sejthalál fehérje-1/sejthalál ligand-1) inhibitorok. ATC-kód: L01FF02

Hatásmechanizmus A KEYTRUDA egy olyan humanizált monoklonális antitest, amely a programozott sejthalál-1-

(PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal.

A PD-1 receptor a T-sejt aktivitás negatív regulátora, amely szerepet játszik a T-sejtes immunválasz

szabályozásában. A KEYTRUDA azáltal segíti elő a T-sejtes választ, beleértve a tumor elleni választ,

hogy gátolja a PD-1 kötődését a PD-L1- és PD-L2 ligandokhoz, amelyek az antigén prezentáló sejteken expresszálódnak, illetve expresszálódhatnak tumorok és egyéb, a tumor mikrokörnyezetében

levő sejteken is.

A lenvatinib (multi-TKI) antiangiogén hatása a pembrolizumab (PD-1 gátló) immunstimuláns hatásával kombinálva a tumor mikrokörnyezetében nagyobb mértékben aktiválja a T-sejteket, ami

segít leküzdeni az immunterápiával szemben fennálló elsődleges és szerzett rezisztenciát, és a két

készítménnyel történő monoterápiához képest jobb tumorválaszt eredményezhet. A preklinikai

rágcsálómodellekben a PD-1-gátlóhoz adott TKI-gátló fokozott tumorellenes aktivitást mutatott az önmagában alkalmazott gyógyszerek mellett megfigyelthez képest.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A 3 hetente adott 2 mg/ttkg, a 3 hetente adott 10 mg/ttkg és a 2 hetente adott 10 mg/ttkg pembrolizumab dózisok hatásait értékelték melanoma vagy korábban már kezelt NSCLC indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban. A pembrolizumab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó dózis/expozíciós összefüggések modellezése és szimulációja alapján nincs klinikailag jelentős különbség a 3 hetente adott 200 mg, a 3 hetente adott 2 mg/ttkg, és a 6 hetente adott 400 mg adagok hatásossága vagy biztonságossága között (lásd 4.2 pont).

Melanoma

KEYNOTE-006: Ipilimumab-kezelésben még nem részesült, melanomában szenvedő betegek

bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-006 vizsgálatban értékelték, amely

egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, kontrollos, olyan, előrehaladott melanomában szenvedő betegek

kezelésével végzett III. fázisú vizsgálat volt, akik korábban nem kaptak ipilimumab-kezelést. A betegeket (1:1:1 arányban) 2 (n = 279) vagy 3 hetente (n = 277) adott 10 mg/ttkg pembrolizumabra, illetve 3 hetente adott 3 mg/ttkg ipilimumabra (n = 278) randomizálták. A BRAF V600E mutáns

melanomában szenvedő betegeknél nem volt követelmény a korábban kapott BRAF-gátló terápia.

A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását

azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a

1. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azután pedig 12 hetente.

A vizsgálatban részt vevő 834 beteg 60%-a volt férfi, 44%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor

62 év volt [tartomány: 18–89 év]) és 98%-uk fehér bőrű volt. A betegek 65%-a volt M1c stádiumban,

9% kórelőzményében szerepelt agyi áttét, 66% korábban nem kapott, 34% korábban kapott egy

kezelést. Harmincegy százaléknak volt 1-es ECOG-teljesítménypontszáma, 69%-nál az ECOGteljesítménypontszám 0 volt, és 32%-nak volt emelkedett LDH-szintje. 302 betegnél (36%) számoltak be BRAF-mutációról. BRAF-mutáns tumorban szenvedő betegek közül 139-et (46%) kezeltek korábban BRAF-inhibitorral.

Az elsődleges hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés ([PFS, progression free survival], melyet az integrált radiológiai és onkológiai elemzés [IRO, Integrated Radiology and Oncology

Assessment] értékelt a szolid tumorokban hatást mérő kritériumok [RECIST, Response Evaluation

criteria in Solid Tumors] 1.1 változata) alapján, valamint a teljes túlélés (OS, overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (ORR, objective response rate) és a válasz időtartama voltak. A 3. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze ipilimumab-kezelésben még nem részesült betegeknél a legalább 21 hónapos követés után elvégzett

végső elemzésben. A végső elemzés alapján a teljes túlélésre (OS) és progressziómentes túlélésre

(PFS) vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja.

3. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Pembrolizumab Ipilimumab

10 mg/ttkg 3 hetente 10 mg/ttkg 2 hetente 3 mg/ttkg 3 hetente

n = 277 n = 279 n = 278

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 119 (43%) 122 (44%) 142 (51%) száma (%)

* Relatív hazárd 0,68 (0,53; 0,86) 0,68 (0,53; 0,87) ---

(95%-os CI) † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban Nem érték el Nem érték el 16 kifejezve (95%-os CI) (24, NA) (22, NA) (14, 22)

Progressziómentes túlélés

(PFS)

Eseményt mutató betegek 183 (66%) 181 (65%) 202 (73%) száma (%)

* Relatív hazárd 0,61 (0,50, 0,75) 0,61 (0,50, 0,75) --- (95%-os CI) † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban 4,1 5,6 2,8 kifejezve (95%-os CI) (2,9, 7,2) (3,4, 8,2) (2,8, 2,9)

Legjobb objektív terápiás

válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 36% 37% 13% (30, 42) (31, 43) (10, 18)

Teljes válasz 13% 12% 5%

Részleges válasz 23% 25% 8%

Végpont Pembrolizumab Pembrolizumab Ipilimumab

10 mg/ttkg 3 hetente 10 mg/ttkg 2 hetente 3 mg/ttkg 3 hetente

n = 277 n = 279 n = 278

‡

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban Nem érték el Nem érték el Nem érték el kifejezve (tartomány) (2,0, 22,8+) (1,8, 22,8+) (1,1+, 23,8+)

§ § § % folyamatban van a 68% 71% 70%

1. hónapnál

* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával Teljes túlélés (%) † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

§ A Kaplan–Meier-becslések alapján

NA = nem áll rendelkezésre

1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-006 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)	p-érték
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente 55,1% 0,68 (0,53, 0,87)	0,00085
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente 55,3% 0,68 (0,53, 0,86) ipilimumab 43,0%	0,00083

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente:	279	249	221	202	176	156	44	0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	277	251	215	184	174	156	43	0
ipilimumab:	278	213	170	145	122	110	28	0

2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje a KEYNOTE-006

vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

80

60

50

40

30

20

10

	Kezelési kar PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI)	p-érték
	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente 32,4% 0,61 (0,50, 0,75)	0,00000
	P embrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente 32,9% 0,61 (0,50, 0,75) ipilimumab 15,2%	0,00000

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente:	279	148	116	98	82	52	16	0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	277	136	111	91	84	60	13	0
ipilimumab:	278	88	48	34	29	16	5	0

KEYNOTE-002: A korábban ipilimumab-kezelésben részesült, melanomában szenvedő betegek

bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-002 multicentrikus, kettős vak,

kontrollos, az előrehaladott melanoma kezelésére irányuló vizsgálatban értékelték olyan betegeknél,

akik korábban ipilimumab-kezelésben részesültek, és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAFvagy MEK-gátló kezelést is kaptak. A betegeket (1:1:1 arányban) randomizálták 2 mg/ttkg (n = 180) vagy 10 mg/ttkg (n = 181) 3 hetente adott pembrolizumabra, illetve kemoterápiára (n = 179), ideértve a dakarbazint, a temozolomidot, a karboplatint, a paklitaxelt vagy a karboplatinnal kombinált

paklitaxelt). Kizárták a vizsgálatból az autoimmun betegségben szenvedő, illetve az

immunszuppresszánst kapó betegeket. További kizárási kritérium volt a korábbi ipilimumab-kezelésből eredő súlyos vagy életveszélyes, 4. fokozatú toxicitásként vagy 3. fokozatú toxicitásként definiált, több mint 12 hétig tartó kortikoszteroid-kezelést igénylő (> 10 mg/nap-os prednizon-dózis vagy ennek megfelelő dózis) immunmediált mellékhatások; a vizsgálatkor fennálló, korábbi ipilimumab-kezelésből eredő 2. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások; az egyéb

monoklonális antitestekkel szembeni korábbi súlyos túlérzékenység; a kórelőzményben szereplő

pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség; a HIV-, hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzés és az

ECOG-teljesítménypontszám ≥ 2.

A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték

pembrolizumabbal. A betegség progressziójának első bizonyítékáig engedélyezték a kezelés

folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a 12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente. Azok a

kemoterápiás kezelésben részt vevő betegek, akiknél független értékeléssel a betegség progresszióját

állapították meg a betegség első, tervezett értékelése után, átkerülhettek egy másik karra, és kettős vak

elrendezésben 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumabot kaphattak 3 hetente.

A vizsgálatban részt vevő 540 beteg 61%-a férfi, 43%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év

[tartomány: 15-89 év]) és 98%-a fehér bőrű volt. A betegek nyolcvankét százaléka volt

M1c stádiumban, előrehaladott melanoma kezelésére a betegek 73%-a kapott legalább kettő, 32%-a

pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. Negyvenöt százaléknál volt 1-es az ECOGteljesítménypontszám, 40%-nál fordult elő emelkedett LDH-szint, és 23%-nak volt BRAF mutáns tumora.

Az elsődleges hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS, progression free survival), melyet az IRO (Integrated Radiology and Oncology Assessment) értékelt a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 változata alapján és az OS (overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpontok az ORR (objective response rate) és a válasz időtartama voltak. A

4. táblázat a végső elemzésben szereplő legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a korábban

ipilimumab-kezelésben részesült betegeknél, a progressziómentes túlélést (PFS) pedig Kaplan– Meier-görbe szemlélteti a 3. ábrán. A progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében mindkét pembrolizumab-kar jobbnak bizonyult a kemoterápiánál, és a pembrolizumab-dózisok között nem volt

különbség. A végső teljes túlélés (OS) elemzése során nem volt olyan statisztikailag jelentős

különbség a pembrolizumab és a kemoterápia között, ahol ne vették volna figyelembe a kezelés váltásának (crossover) potenciálisan zavaró hatásait. A kemoterápiás karra randomizált betegek 55%-a lépett át másik karra, és kapott a továbbiakban pembrolizumabot.

4. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Pembrolizumab Kemoterápia

2 mg/ttkg 3 hetente 10 mg/ttkg 3 hetente

n = 180 n = 181 n = 179

Progressziómentes

túlélés (PFS)

Eseményt mutató 150 (83%) 144 (80%) 172 (96%) betegek száma (%)

* Relatív hazárd 0,58 (0,46, 0,73) 0,47 (0,37, 0,60) ---

(95%-os CI) † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték 2,9 (2,8, 3,8) 3,0 (2,8, 5,2) 2,8 (2,6, 2,8) hónapban kifejezve (95%-os CI)

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató 123 (68%) 117 (65%) 128 (72%) betegek száma (%)

* Relatív hazárd 0,86 (0,67, 1,10) 0,74 (0,57, 0,96) ---

(95%-os CI) † ‡ p-érték 0,1173 0,0106 ---

Mediánérték 13,4 (11,0, 16,4) 14,7 (11,3, 19,5) 11,0 (8,9, 13,8) hónapban kifejezve (95%-os CI)

Legjobb objektív

terápiás

válaszarány (ORR)

ORR % 22% (16, 29) 28% (21, 35) 5% (2, 9) (95%-os CI)

Teljes válasz 3% 7% 0%

Részleges válasz 19% 20% 5%

Végpont Pembrolizumab Pembrolizumab Kemoterápia

2 mg/ttkg 3 hetente 10 mg/ttkg 3 hetente

n = 180 n = 181 n = 179

A válasz

§

időtartama

Mediánérték 22,8 Nem érték el 6,8 hónapban kifejezve (1,4+, 25,3+) (1,1+, 28,3+) (2,8, 11,3) (tartomány)

¶ ¶ ¶ % folyamatban van 73% 79% 0% Progressziómentes túlélés (%) a 12 hónapnál

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ Statisztikailag nem szignifikáns a multiplicitásra igazítást követően

§ A végső elemzésben a legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza

alapján

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

3. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-002

vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

80

70

60

50

40

30

20

10

	Kezelési kar PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os		CI) p-érték
	Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente 19,6% 0,58 (0,46,		0,73) < 0,0001
	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente 25,0% 0,47 (0,37, Kemoterápia 1,3%		0,60) < 0,0001

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente: 180 59 36 29 19 1 0

Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente: 181 69 48 42 30 5 0

Kemoterápia: 179 31 9 2 1 0 0

KEYNOTE-001: A korábban ipilumumabbal kezelt és az ipilimumab-kezelésben még nem részesült,

melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett nyílt vizsgálat

A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát az előrehaladott melanomában szenvedő

betegeknél a KEYNOTE-001-es vizsgálatban értékelték, amely egy nem kontrollos, nyílt elrendezésű

vizsgálat. A hatásosságot 276 betegnél vizsgálták két, meghatározott kohorszból, amelyből az

egyikben a korábban ipilimumab-kezelésben részesült (és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF- vagy MEK-gátlóval is kezelt), a másikban pedig ipilimumab-kezelésben még nem részesült

betegek voltak. A betegeket véletlenszerűen választották a 2 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente vagy

a 10 mg/ttkg-ot 3 hetente kapó csoportba. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a

betegség korábban progrediált. A kizárás kritériumai hasonlóak voltak a KEYNOTE-002-nél alkalmazottakéhoz.

A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 89 beteg közül, akiket korábban ipilimumabbal kezeltek, 53% volt

férfi, 33% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 59 év volt [tartomány: 18-88 év]). Kettő

kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Nyolcvannégy százalék volt M1c stádiumban és a betegek 8%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. A betegek 70%-a kapott előrehaladott melanoma kezelésére legalább kettő, és 35%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. A vizsgálati populáció 13%-ánál jelentettek BRAF mutációkat. Valamennyi BRAF mutáns daganatban

szenvedő beteg részesült korábban BRAF-gátló kezelésben.

A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 51 beteg közül, akik korábban nem részesültek ipilimumab-kezelésben, 63% volt férfi, 35% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 60 év volt [tartomány: 35-80 év]). Egy kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Hatvanhárom százalékuk volt M1c stádiumban és a betegek 2%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. Negyvenöt százalék

nem kapott korábbi kezelést előrehaladott melanoma ellen. Húsz betegnél (39%) jelentettek BRAF

mutációt. A BRAF mutáns daganatokban szenvedő betegek közül 10 (50%) részesült korábban

BRAF-gátló kezelésben.

Az elsődleges hatásossági végpont az objektív terápiás válaszarány (ORR) volt, amelyet független

vizsgálat határozott meg a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (RECIST) 1.1 változata

alapján. A másodlagos hatásossági végpontok a betegség kontroll-arány (DCR, disease control rate,

beleértve a teljes választ, a részleges választ és a stabil betegséget), a válasz időtartama, a

progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A tumorválaszt 12 hetes időközönként vizsgálták. Az 5. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze az ipilimumabbal korábban már kezelt vagy korábban nem kezelt, pembrolizumabot kapó betegeknél, egy 2 mg/ttkg-os dózis esetében, minden betegnél legalább 30 hónapos követési idő alapján.

5. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-001 vizsgálatban

Végpont 2 mg/ttkg pembrolizumab 2 mg/ttkg pembrolizumab

3 hetente korábban 3 hetente korábban

ipilimumabbal kezelt ipilimumabbal nem kezelt

betegeknél betegeknél

n = 89 n = 51

Legjobb objektív terápiás

*

válaszarány (ORR) az IRO

†

alapján

ORR % (95%-os CI) 26% (17; 36) 35% (22; 50)

Teljes válasz 7% 12%

Részleges válasz 19% 24% ‡ Betegség kontroll-arány (%) 48% 49%

§

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 30,5 (2,8+, 30,6+) 27,4 (1,6+, 31,8+) (tartomány)

% folyamatban van a 75% 71%

¶

1. hónapnál

Progressziómentes túlélés (PFS)

Mediánérték hónapban kifejezve 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8) (95%-os CI)

Progressziómentes túlélés aránya 34% 38% a 12. hónapnál

Végpont 2 mg/ttkg pembrolizumab 2 mg/ttkg pembrolizumab

3 hetente korábban 3 hetente korábban

ipilimumabbal kezelt ipilimumabbal nem kezelt

betegeknél betegeknél

n = 89 n = 51

Teljes túlélés (OS)

Mediánérték hónapban kifejezve 18,9 (11, nem áll 28,0 (14, nem áll (95%-os CI) rendelkezésre) rendelkezésre)

Teljes túlélési (OS) arány a 44% 56%

1. hónapnál

* Beleértve azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat megkezdésekor független radiológiai vizsgálat által megállapított mérhető betegsége nem volt † IRO = Integrált radiológiai és onkológiai értékelés a RECIST 1.1 felhasználásával ‡ A stabil betegséget vagy ennél jobb terápiás választ adó legjobb reakció alapján

§ Olyan betegeket alapul véve, akiknél a választ független értékelés erősítette meg, a válasz első feljegyzett dátumától

kezdődően; n = 23 a korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél; n = 18 a korábban ipilimumab kezelésben nem részesült

betegeknél

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

Az eredmények a 10 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente kapó, korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél (n = 84) illetve az ipilimumabbal korábban nem kezelteknél (n = 52) hasonlóak voltak azokhoz a betegekéhez, akik 2 mg/ttkg pembrolizumabot kaptak 3 hetente.

Alpopulációs elemzések

BRAF mutáció-státusz melanomában A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését a BRAF vad típust (n = 414; 77%) vagy a korábban BRAF-kezelésben részesülő, BRAF mutációt (n = 126; 23%) hordozó betegeknél, ahogyan a 6. táblázat mutatja.

6. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a

BRAF vad típus BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés mellett

Pembrolizumab Kemoterápia Pembrolizumab Kemoterápia

2 mg/ttkg 3 hetente (n = 137) 2 mg/ttkg 3 hetente (n = 42)

Végpont (n = 136) (n = 44)

PFS relatív 0,50 (0,39, 0,66) --- 0,79 (0,50, 1,25) ---

* hazárd

(95%-os CI)

OS relatív 0,78 (0,58, 1,04) --- 1,07 (0,64, 1,78) ---

* hazárd (95%-os CI)

ORR % 26% 6% 9% 0%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával

A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-006 vizsgálat alcsoport elemzését a BRAF vad típust (n = 525; 63%), a korábbi BRAF-kezelés nélküli BRAF mutációt (n = 163; 20%) és korábban BRAF-kezelésben részesülő, BRAF mutációt hordozó betegeknél (n = 139; 17%), ahogyan a

1. táblázat mutatja.

7. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-006

vizsgálatban

BRAF vad típus BRAF mutáció korábbi BRAF mutáció korábbi

BRAF kezelés nélkül BRAF kezelés mellett

Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab

10 mg/ttkg (n = 170) 10 mg/ttkg (n = 55) 10 mg/ttkg (n = 52)

2 vagy 2 vagy 2 vagy

3 hetente 3 hetente 3 hetente

Végpont (összesítve) (összesítve) (összesítve)

PFS relatív 0,61 (0,49, 0,76) --- 0,52 (0,35, 0,78) --- 0,76 (0,51, 1,14) ---

* hazárd (95%-os CI)

OS relatív 0,68 (0,52, 0,88) --- 0,70 (0,40, 1,22) --- 0,66 (0,41, 1,04) ---

* hazárd

(95%-os CI)

ORR % 38% 14% 41% 15% 24% 10%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával

PD-L1 státusz melanomában A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését PD-L1 pozitív

betegeknél (PD-L1-expresszió a tumorsejtek és a tumorasszociált immunsejtek ≥ 1%-ában, az

életképes tumorsejtekhez viszonyítva – MEL-skála) a PD-L1 negatívokhoz képest. A PD-L1-expressziót retrospektíven vizsgálták a 22C3 PD-L1-elleni antitesttel végzett

immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal. A PD-L1-expresszió szempontjából értékelhető betegek (79%)

közül 69% (n = 294) volt PD-L1 pozitív, és 31% (n = 134) volt PD-L1 negatív. A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredményeket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredmények a

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia Pembrolizumab Kemoterápia

2 mg/ttkg 3 hetente 2 mg/ttkg 3 hetente

PD-L1 pozitív PD-L1 negatív

PFS relatív 0,55 (0,40, 0,76) --- 0,81 (0,50, 1,31) ---

* hazárd

(95%-os CI)

* OS relatív hazárd 0,90 (0,63, 1,28) --- 1,18 (0,70, 1,99) ---

(95%-os CI)

ORR % 25% 4% 10% 8%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával

A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-006 alcsoport elemzését a PD-L1 pozitív betegeknél (n = 671; 80%) a PD-L1 negatívokkal összehasonlítva (n = 150; 18%). A

PD-L1-expresszió szempontjából értékelhető betegek (98%) közül 82% volt PD-L1 pozitív, és 18%

volt PD-L1 negatív. A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredményeket a 9. táblázat foglalja össze.

9. táblázat: A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredmények a

KEYNOTE-006 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab

10 mg/ttkg 2 vagy 10 mg/ttkg 2 vagy

3 hetente (összesítve) 3 hetente (összesítve)

PD-L1 pozitív PD-L1 negatív

* PFS relatív hazárd 0,53 (0,44, 0,65) --- 0,87 (0,58, 1,30) ---

(95%-os CI)

* OS relatív hazárd 0,63 (0,50, 0,80) --- 0,76 (0,48, 1,19) ---

(95%-os CI)

ORR % 40% 14% 24% 13%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával

Ocularis melanoma

A 20, KEYNOTE-001-es vizsgálatban részt vevő, ocularis melanomában szenvedő betegnél nem

jelentettek objektív terápiás választ; 6 betegnél jelentettek stabil betegséget.

KEYNOTE-716: placebokontrollos vizsgálat reszekción átesett, IIB vagy IIC stádiumú melanomában szenvedő betegek adjuváns kezeléséről

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-716 elnevezésű, multicentrikus, randomizált, kettős vak,

placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyet IIB vagy IIC stádiumú melanomában szenvedő, reszekción átesett betegeknél végeztek. Összesen 976 beteget randomizáltak (1:1 arányban), akik legfeljebb egy évig, vagy a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, háromhetente 200 mg pembrolizumabot (vagy a 12 – 17 éves gyermekek és serdülők esetén háromhetente 2 mg/ttkg [legfeljebb maximum 200 mg] pediátriai dózisú pembrolizumabot) (n = 487) vagy placebót kaptak (n = 489). A randomizálás stratifikációja az American Joint Committee on Cancer (AJCC, a ráktípusok stádiumainak meghatározásával foglalkozó amerikai bizottság)

1. kiadásában ismertetett T-stádiumok szerint történt. Az aktív autoimmun betegségben, az

immunszuppressziót igénylő betegségben, vagy a mucosalis vagy ocularis melanomában szenvedő

betegek nem voltak bevonhatóak. Kizárták azokat a betegeket is, akik a sebészi beavatkozás kivételével korábban melanoma elleni kezelést kaptak. A betegek állapotát képalkotó eljárással monitorozták a randomizációt követő 4. évig hathavonta és az 5. évben egy alkalommal, vagy a kiújulásig, amennyiben az hamarabb bekövetkezett.

A 976 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor (tartomány: 16–87 év, 39%-uk

65 éves vagy idősebb, 2 serdülőkorú beteg [kezelési karonként egy]); 60%-uk férfi, és az ECOG-

teljesítménypontszám 0 (93%) és 1 (7%). Hatvannégy százalékuk esetében a melanoma IIB, és 35%-uk esetében IIC stádiumú volt.

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által megállapított, kiújulásmentes túlélés

(recurrence-free survival, RFS) volt a teljes populációban. Definíciója szerint az RFS a randomizáció

dátuma és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis) vagy az elhalálozás dátuma közt

eltelt idő, amelyik hamarabb bekövetkezett. A másodlagos hatásossági végpont a távoli metasztázisok

kialakulásától mentes túlélés (distant metastasis-free survival, DMFS) és a teljes túlélés (OS) volt a

teljes populációban. Az elemzés során az OS-t a szakmai szabályoknak megfelelően nem értékelték. A

vizsgálat előre meghatározott interim analízise kezdetben az RFS (HR 0,65; 95%-os CI 0,46; 0,92;

p-érték = 0,00658) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél, a placebóhoz képest. Az előre meghatározott végső analízis 20,5 hónapos medián követési idő mellett megfigyelt RFS eredményeit a 10. táblázat foglalja össze.

A 38,5 hónapos medián követési idő után frissített RFS eredmények konzisztensek voltak az RFS

végső analízisében megfigyeltekkel a pembrolizumab-kezelésre randomizált karon a placebóval

összehasonlítva (HR 0,62; 95%-os CI 0,49; 0,79) (lásd 4. ábra). A vizsgálat a DMFS terén a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (HR 0,64; 95%-os CI 0,47; 0,88; p-érték = 0,00292) az előre meghatározott interim

analízis alapján, 26,9 hónapos medián követési idő után. A DMFS-eredmények előre meghatározott

végső analíziséből 38,5 hónapos medián követési idő után származó eredményeket a 10. táblázat és az

1. ábra foglalja össze.

10. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-716 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo

200 mg 3 hetente

n = 487 n = 489

Kiújulásmentes túlélés (RFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 72 (15%) 115 (24%)

Mediánérték hónapban kifejezve NR (NR; NR) NR (29,9; NR) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,61 (0,45; 0,82) † p-érték (stratifikált lograng) 0,00046

Távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés (DMFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 74 (15,2%) 119 (24,3%)

(95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,44; 0,79)

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Nominális p-érték, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. kiadásában

ismertetett stádiumok szerint stratifikált lograng-próba alapján

NR = nem került elérésre

4. ábra: Kezelési karonkénti kiújulásmentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-716 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar RFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 76% 0,62 (0,49; 0,79)

Placebo 63%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

5. ábra: Kezelési karonkénti távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés Kaplan–

Meier-görbéje a KEYNOTE-716 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar DMFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 84% 0,59 (0,44; 0,79)

Placebo 75%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-054: placebokontrollos vizsgálat teljes reszekción átesett, III. stádiumú melanomában szenvedő betegek adjuváns kezelésére

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-054 elnevezésű multicentrikus, randomizált, kettős vak,

placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyet IIIA (> 1 mm nyirokcsomó metastasis), IIIB vagy IIIC stádiumú melanomában szenvedő, teljes reszekción átesett betegekkel végeztek. Összesen 1019 felnőtt beteget randomizáltak (1:1 arányban), akik legfeljebb egy évig, a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, háromhetente 200 mg pembrolizumabot (n = 514) vagy placebót (n = 505) kaptak. A randomizálás stratifikációja az AJCC 7. kiadásában ismertetett stádiumok (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1–3 pozitív nyirokcsomó vs. IIIC ≥ 4 pozitív nyirokcsomó) valamint a földrajzi régiók (Észak-Amerika, európai országok, Ausztrália és egyéb országok, kijelölés szerint) alapján történt. A kezelésbe nyirokcsomó disszekción átesett és, ha szükséges volt, a kezelés megkezdését megelőző 13 héten belül sugárterápiában részesült betegeket vontak be. Az aktív autoimmun betegségben, az immunszuppressziót igénylő betegségben, vagy a mucosalis vagy ocularis

melanomában szenvedő betegek nem voltak bevonhatóak. Kizárták azokat a betegeket is, akik

korábban a sebészi vagy interferon-kezelés kivételével kezelést kaptak a bizonyított nyirokcsomó

érintettség nélküli, vastag, elsődleges melanomára. A betegeket az első pembrolizumab-dózist követő

első két évben 12 hetente, majd a 3.–5. évben 6 havonta, ezt követően pedig évente képalkotó

eljárással monitorozták.

Az 1019 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 54 év medián életkor (25%-uk 65 éves vagy idősebb); 62%-uk férfi, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (94%) és 1 (6%). Tizenhat százalékuk

volt IIIA, 46%-uk IIIB, 18%-uk IIIC (1–3 pozitív nyirokcsomó), és 20%-uk IIIC (≥ 4 pozitív nyirokcsomó) stádiumban; 50%-uknál állt fenn pozitív BRAF V600 mutáció, és 44%-uknál volt megfigyelhető vad típusú BRAF. A PD-L1 expressziót IHC módszerrel, retrospektíven tesztelték a 22C3 anti-PD-L1 antitest segítségével; a betegek 84%-ánál a melanoma PD-L1 pozitív volt (PD-L1 expresszió ≥ 1% a tumorsejtekben és a tumor-asszociált immunsejtekben, az életképes tumorsejtekhez viszonyítva). Az értékelési rendszer ugyanaz volt, mint amit metasztatizáló melanoma esetén használtak (MEL-skála).

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által megállapított RFS volt a teljes és a

PD-L1 pozitív tumorral rendelkező populációban. Definíciója szerint az RFS a randomizáció dátuma

és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis) vagy az elhalálozás dátuma közt eltelt

idő, amelyik hamarabb bekövetkezett. A másodlagos hatásossági végpont a DMFS és a teljes túlélés

(OS) volt a teljes, valamint a PD-L1 pozitív tumorral rendelkező populációban. Az elemzések során az

OS-t a szakmai szabályoknak megfelelően nem értékelték. A vizsgálat előre meghatározott interim

analízise kezdetben az RFS (HR 0,57; 98,4%-os CI 0,43, 0,74; p-érték <0,0001) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél, a placebóhoz képest. A

frissített, 45,5 hónapos medián követési idő mellett megfigyelt hatásossági adatokat a 11. táblázat,

valamint a 6. és 7. ábra foglalja össze.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-054 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo

200 mg

3 hetente

n = 514 n = 505

RFS

Eseményt mutató betegek 203 (40%) 288 (57%) száma (%)

Mediánérték hónapban NR 21,4 (16,3, kifejezve (95%-os CI) 27,0)

* Relatív hazárd (95%-os 0,59 (0,49, 0,70) CI)

DMFS

Eseményt mutató betegek 173 (34%) 245 (49%) száma (%)

Mediánérték hónapban NR 40,0 (27,7, NR) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os 0,60 (0,49, 0,73) CI)

p-érték(stratifikált lograng-próba) < 0,0001

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

NR = nem került elérésre

6. ábra: Kezelési karonkénti kiújulásmentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-054 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar RFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 64% 0,59 (0,49, 0,70)

Placebo 44%

Kockázati csoportba tartozók száma Idő hónapban kifejezve

Pembrolizumab

Placebo:

7. ábra: Kezelési karonkénti távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés Kaplan–

Meier-görbéje a KEYNOTE-054 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar DMFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 68% 0,60 (0,49, 0,73) <0,0001

Placebo 52%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: Placebo:

Az RFS és DMFS terén megfigyelt előny konzisztensen megmutatkozott az alcsoportok között,

ideértve a daganat PD-L1 expressziós tumorstátuszát, a BRAF mutációra vonatkozó státuszt, valamint a betegség (az AJCC 7. kiadása alapján meghatározott) stádiumát. Ezek az eredmények egy post-hoc

analízisben, az AJCC jelenlegi, 8. kiadása alapján meghatározott stádiumokba történő átsorolás mellett

is konzisztensek maradtak.

Nem kissejtes tüdő carcinoma

KEYNOTE-671: Kontrollos vizsgálat reszekábilis nem kissejtes tüdő carcinomában (NSCLC)

szenvedő betegek neoadjuváns és adjuváns kezelésére

A neoadjuváns kezelésként adott, platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab, majd az adjuváns kezelésként, monoterápiában folytatólagosan adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-671, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A

fő beválasztási kritériumok alapján olyan, korábban nem kezelt és reszekábilis NSCLC-ben szenvedő

betegeket vontak be a vizsgálatba, akiknél nagy a kiújulás kockázata (az AJCC 8. kiadásában

TM ismertetett stádiumok alapján: II, IIIA, vagy IIIB [N2]), a daganat PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározott PD-L1 expressziós státuszától függetlenül. A genomikus tumoraberrációk vagy

onkogén mutációk tesztelése nem volt kötelező a vizsgálatba történő bevonáskor.

Az alábbi beválasztási kritériumok definiálták azokat a betegeket, akiknél a terápiás indikáción belül nagy a kiújulás kockázata, és akik a betegpopulációban az AJCC 8. kiadása szerinti stádiumok alapján a II – IIIB (N2) kategóriákba tartoznak: a tumor mérete ˃ 4 cm; vagy bármely méretű, N1 vagy N2 státusszal járó tumor; vagy olyan daganatok, amelyek ráterjedtek a mellkasi képletekre (közvetlenül ráterjedtek a pleura parietalis lemezére, a mellkas falára, a rekeszizomra, a nervus phrenicusra, a pleura mediastinalis részére, a pericardium parietalis lemezére, a mediastinumra, a

szívre, a nagyerekre, a légcsőre, a nervus laryngeus rekurrensre, a nyelőcsőre, a csigolyatestekre, a

carina tracheae-re); vagy olyan, ˃ 4 cm méretű daganatok, amelyek érintik a főhörgőt; vagy a hilumra

ráterjedő, obstruktív atelectasiát okozó, ˃ 4 cm méretű daganatok; vagy olyan daganatok, amelyek a

primer daganattal azonos lebenyben, vagy másik, azonos oldali lebenyben különálló nodulusokkal jártak.

Amennyiben volt rá javallat, a betegek az adjuváns pembrolizumab- vagy placebokezelés előtt adjuváns sugárkezelést kaptak. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az aktív autoimmun

betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt

szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció során a

stratifikációt a tumorstádium (II vs. III), a PD-L1-státusz (TPS ≥ 50% vagy < 50%), a tumor szövettana (laphámsejtes vs. nem laphámsejtes), valamint a földrajzi régió (Kelet-Ázsia vs. nem Kelet-Ázsia) alapján végezték el.

A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták:

• A kezelési kar: minden 21 napos ciklus 1. napján neoadjuvánsként adott 200 mg

2 pembrolizumab 75 mg/m ciszplatinnal kombinálva, valamint vagy minden 21 napos

2 ciklus 1. napján adott 500 mg/m pemetrexed, vagy minden 21 napos ciklus 1. és

2

1. napján adott 1000 mg/m gemcitabin, legfeljebb 4 cikluson keresztül. A műtétet

követően legfeljebb 13 kezelési cikluson át, 3 hetente 200 mg pembrolizumot alkalmaztak.

• B kezelési kar: minden 21 napos ciklus 1. napján neoadjuvánsként adott placebo

2 75 mg/m ciszplatinnal kombinálva, valamint vagy minden 21 napos ciklus 1. napján

2 adott 500 mg/m pemetrexed, vagy minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján adott

2

1000 mg/m gemcitabin, legfeljebb 4 cikluson keresztül. A műtétet követően

legfeljebb 13 kezelési cikluson át, 3 hetente placebót alkalmaztak.

Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adtak be. A pembrolizumab vagy a placebo alkalmazását a kezelés befejezéséig (17 ciklus); a betegség definitív műtétet kizáró

progressziójáig; a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig; azoknál a nem műtött vagy nem

teljes reszekción átesett betegeknél, akik beléptek az adjuváns szakaszba, a betegség progressziójáig; vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A tumorstátuszt a vizsgálat elején, a

neoadjuváns szakaszban a 7. és a 13 héten, majd az adjuváns szakasz kezdetét megelőző 4 héten belül

értékelték. Az adjuváns szakasz kezdete után a tumorstátuszt a 3. év végéig 16 hetente, majd ezt követően 6 havonta értékelték.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a vizsgáló által meghatározott eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) voltak. A másodlagos hatásossági

mutató a patológiai teljes válasz (pCR) aránya és a jelentős patológiai válasz (mPR) aránya volt, az

alkalmazott kezelést nem ismerő, független patológiai értékelés (BIPR, blinded independent pathology

review) alapján.

A KEYNOTE-671 vizsgálatban összesen 797 beteget randomizáltak: 397 beteget a pembrolizumab-

karra és 400 beteget a placebokarra. A kiindulási jellemzők a következők voltak: 64 év medián életkor

(tartomány: 26 – 83 év); 45%-uk 65 éves vagy idősebb; 71%-uk férfi; 61%-uk fehér bőrű, 31%-uk

ázsiai és 2%-uk fekete bőrű. Hatvanhárom százalékuknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, illetve

37%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt; 30%-uknál a betegség II. stádiumú és 70%-uknál III. stádiumú volt; 33%-uknál a daganat PD-L1 expressziója TPS ≥ 50%, míg 67%-uknál TPS < 50% volt; a tumor szövettana alapján a betegek 43%-ának volt laphámsejtes carcinomája és 57%-nál írtak le nem laphámsejtes tumort; 31%-uk származott Kelet-Ázsiából. A betegek 4%-ánál állt fenn EGFRmutáció, 66%-uknál pedig ismeretlen volt az EGFR-mutáció státusza. A betegek 3%-ánál állt fenn ALK transzlokalizáció, 68%-uknál pedig ismeretlen volt a transzlokalizáció státusza.

A platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab-karon a betegek nyolcvanegy százalékának, míg a platinatartalmú kemoterápiás karon a betegek 76%-ának volt definitív műtéte.

A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS, az EFS, a pCR és az mPR terén, a

platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumabot követő pembrolizumab monoterápiás

karra randomizált betegeknél, a platinatartalmú kemoterápiával kombinált placebót követő

placebokezelésre randomizált betegekhez képest. Az előre meghatározott interim analízis során (21,4 hónap medián követési idő [tartomány: 0,4 – 50,6 hónap]) az EFS HR 0,58 volt (95%-os

CI: 0,46; 0,72; p-érték < 0,0001) a platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumabot követő

pembrolizumab monoterápiás karra randomizált betegeknél, a platinatartalmú kemoterápiával kombinált placebót követő placebokezelésre randomizált betegekhez képest. Az analízis idején az OS eredmények feldolgozottsága még nem volt teljes.

A 12. táblázat az előre meghatározott interim analízis legfontosabb hatásossági mutatóit összegzi 29,8 hónap medián követési idő (tartomány: 0,4 – 62,0 hónap) után. A 8. és a 9. ábra az OS-re és az EFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja.

12. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-671 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo

kemoterápiával kemoterápiával

kombinálva/ kombinálva/

Teljes túlélés (%)

Pembrolizumab Placebo

n = 397 n = 400

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 110 (28%) 144 (36%)

* Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) NR (NR; NR) 52,4 (45,7; NR) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,56; 0,93)

p-érték‡ 0,00517

Eseménymentes túlélés (EFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 174 (44%) 248 (62%)

* Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 47,2 (32,9; NR) 18,3 (14,8; 22,1)

† Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,48; 0,72)

* A Kaplan–Meier-becslések alapján † A Cox regressziós modell alapján, amelyben a kezelés a kovariáns tényező, a betegség stádiuma, a daganat

PD-L1-expressziója, a szövettan és a földrajzi régió alapján stratifikálva ‡ A stratifikált lograng próba alapján

NR = nem érték el

8. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-671 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar OS arány 30 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 74% 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517

Kontroll 68%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Kontroll

9. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-671 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Eseménymentes túlélés (%)

Kezelési kar EFS arány 30 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 57% 0,59 (0,48; 0,72)

Kontroll 38%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Kontroll

Elvégeztek egy post-hoc feltáró alcsoport elemzést a KEYNOTE-671 vizsgálat azon betegeinél,

akiknél a daganat PD-L1 expressziója TPS ≥ 50% (pembrolizumab-kar [n = 132; 33%] vs. placebokar

[n = 134; 34%]); TPS = 1 – 49% (pembrolizumab-kar [n = 127; 32%] vs. placebokar [n = 115; 29%])

és TPS < 1% volt (pembrolizumab-kar [n = 138; 35%] vs. placebokar [n = 151; 38%]). Az EFS relatív

hazárd 0,48 (95%-os CI: 0,33; 0,71) volt TPS ≥ 50% mellett, 0,52 (95%-os CI: 0,36; 0,73) volt

TPS = 1 – 49% mellett és 0,75 (95%-os CI: 0,56; 1,01) volt TPS < 1% mellett. Az OS relatív hazárd

0,55 (95%-os CI: 0,33; 0,92) volt TPS ≥ 50% mellett, 0,69 (95%-os CI: 0,44; 1,07) volt TPS = 1 –

49% mellett és 0,91 (95%-os CI: 0,63; 1,32) volt TPS < 1% mellett.

KEYNOTE-091: Placebokontrollos vizsgálat reszekált NSCLC-ben szenvedő betegek adjuváns kezelésére A pembrolizumab hatásosságát a multicentrikus, randomizált, hármas vak, placebokontrollos KEYNOTE-091 vizsgálatban értékelték, olyan NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával, akiknél a teljes reszekció után nagy a kiújulás kockázata (az AJCC 7. kiadásában ismertetett stádiumok alapján: IB [T2a ≥ 4 cm], II vagy IIIA), a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül; valamint akik korábban nem kaptak neoadjuváns sugárkezelést és/vagy neoadjuváns kemoterápiát, és a fennálló daganatos megbetegedésre korábban nem kaptak és nem terveztek náluk adjuváns sugárkezelést. A

genomikus tumor aberrációk/onkogén mutációk tesztelése nem volt kötelező a vizsgálatba történő

bevonáskor.

Az alábbi beválasztási kritériumok definiálták azokat a betegeket, akiknél a terápiás indikáción belül nagy a kiújulás kockázata és akik a betegpopulációban az AJCC 7. kiadás szerinti stádiumok alapján az IB [T2a ≥ 4 cm], II vagy IIIA kategóriákba tartoznak: a tumor mérete ≥ 4 cm; vagy bármely méretű, N1 vagy N2 státusszal járó tumor; vagy olyan daganatok, amelyek ráterjedtek a mellkasi képletekre (közvetlenül ráterjedtek a pleura parietalis lemezére, a mellkas falára, a rekeszizomra, a nervus phrenicusra, a pleura mediastinalis részére, a pericardium parietalis lemezére, a mediastinumra, a

szívre, a nagyerekre, a légcsőre, a nervus laryngeus rekurrensre, a nyelőcsőre, a csigolyatestekre, a

carina tracheae-re); vagy olyan daganatok, amelyek érintik a főhörgőt < 2 cm-re distalisan a carina tracheatől, de nem terjednek ki a carina tracheara; vagy olyan tumorok, amelyek az egész tüdőre

kiterjedő atelectasiát vagy obstruktív pneumonitist okoznak; vagy olyan daganatok, amelyek a primer

daganattal azonos lebenyben, vagy másik, azonos oldali lebenyben különálló nodulusokkal jártak. A vizsgálatban nem vettek részt azok az N2 státuszú betegek, akiknél a daganat ráterjedt a

mediastinumra, a szívre, a nagyerekre, a légcsőre, a nervus laryngeus rekurrensre, a nyelőcsőre, a

csigolyatestekre, a carina tracheara is, vagy akiknél különálló nodulus/nodulusok voltak egy másik, azonos oldali lebenyben.

A betegek a vizsgálóorvos javaslata alapján kaptak vagy nem kaptak adjuváns kemoterápiát. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek; vagy akik több mint 4 ciklus adjuváns kemoterápiát kaptak. A randomizáció során a stratifikációt a tumorstádium (IB vs. II vs. IIIA), az adjuváns kemoterápia (adjuváns kemoterápiát nem alkalmaztak vs. adjuváns kemoterápiát alkalmaztak), a PD-L1-státusz (TPS < 1% [negatív] vs. TPS 1–49% vs. TPS ≥ 50%), valamint a földrajzi régió (Nyugat-Európa vs. Kelet-Európa vs. Ázsia vs. a világ többi része) alapján végezték el. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente, intravénásan 200 mg pembrolizumabot (n = 590) vagy placebót (n = 587) kapó csoportba.

A kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy hozzávetőleg

1 évig (18 dózis) folytatták. A betegeket az első pembrolizumab-dózist követő első évben 12 hetente,

majd a 2–3. évben 6 havonta, ezt követően pedig legfeljebb az 5. év végéig évente képalkotó eljárással

monitorozták. Az 5. évet követően a monitorozást a helyi kezelési előírások szerint folytatták.

Az 1177 randomizált beteg közül 1010 (86%) kapott adjuváns platinatartalmú kemoterápiát a teljes

reszekciót követően. A KEYNOTE-091 vizsgálat ezen 1010 betegének kiindulási jellemzői közé

tartozott: 64 év medián életkor (tartomány: 35–84 év), 49%-uk 65 éves vagy idősebb, 68%-uk férfi; és 77%-uk fehér bőrű, 18%-uk ázsiai; 86%-uk jelenleg vagy korábban dohányzott. Hatvanegy százalékuknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 39%-uknál 1 volt. Tizenkét százalékuknál a betegség IB stádiumú (T2a ≥ 4 cm), 57%-uknál II. stádiumú, és 31%-uknál IIIA stádiumú volt. Harminckilenc százalékuknál a daganat PD-L1 expressziója TPS < 1% [negatív], 33%-uknál TPS 1– 49%, 28%-uknál pedig TPS ≥ 50% volt. Hét százalékuknál állt fenn ismert EGFR mutáció, harmincnyolc százalékuknál nem állt fenn EGFR mutáció, ötvenhat százalékuknál pedig az EGFR mutáció státusza ismeretlen volt. Ötvenkét százalékuk Nyugat-Európából, 20%-uk Kelet-Európából,

17%-uk Ázsiából, és 11%-uk a világ többi részéből származott.

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított betegségmentes túlélés (disease-free

survival, DFS) volt a teljes populációban, valamint a betegek azon csoportjában, akiknél a daganat TPS ≥ 50% pontszám mellett expresszált PD-L1-et, ahol a DFS a definíciója alapján a randomizáció dátumától az első kiújulás (helyi/regionális kiújulás, távoli metastasis), a második daganat megjelenése

vagy az elhalálozás dátumáig számított idő volt, amelyik előbb bekövetkezett. A másodlagos

hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított DFS volt abban a csoportban, ahol a daganat TPS ≥ 1% pontszám mellett expresszált PD-L1-et, valamint a teljes túlélés (overall survival, OS) volt a teljes populációban és azokban a csoportokban, ahol a daganat TPS ≥ 50% és TPS ≥ 1% pontszám mellett expresszált PD-L1-et.

összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a DFS terén a teljes populációban

(HR = 0,76; [95%-os CI: 0,63; 0,91; p-érték = 0,0014]) az előre meghatározott interim analízis során, 32,4 hónapos medián követési idő (tartomány: 0,6 – 68 hónap) mellett. A 13. táblázat és a 10. ábra a

hatásossági eredményeket foglalja össze az adjuváns kemoterápiát kapó betegeknél a DFS végső

analízise alapján, 46,7 hónap medián követési idő mellett (tartomány: 0,6 – 84,2 hónap). Az analízis

időpontjában az OS eredmények még nem tekinthetők véglegesnek, mivel az előre meghatározott

OS események mindössze 58%-a volt ismert a teljes populációban. Az OS egy feltáró analízise alapján

a placebóval összehasonlítva a pembrolizumab előnyösebbnek tűnt az adjuváns kemoterápiát kapó

betegeknél (HR: 0,79 [95%-os CI: 0,62; 1,01]).

13. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-091 vizsgálatban az adjuváns

kemoterápiával kezelt betegeknél

Végpont Pembrolizumab Placebo

200 mg 3 hetente

n = 506 n = 504

Betegségmentes túlélés (DFS)

Eseményt mutató betegek 225 (44%) 262 (52%) száma (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,76 (0,64; 0,91)

Mediánérték hónapban 53,8 (46,2; 70,4) 40,5 (32,9; 47,4) kifejezve (95%-os CI)

* A többtényezős Cox regressziós modell alapján

10. ábra: Kezelési karonkénti betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-091 vizsgálatban (az adjuváns kemoterápiával kezelt betegeknél)

Betegségmentes túlélés (%)

(%)

Kezelési kar DFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 67% 0,76 (0,64; 0,91)

Placebo 59%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-024: A kezelésben korábban még nem részesült, NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-024 multicentrikus, nyílt elrendezésű, kontrollos, korábban még nem kezelt, metasztatizáló NSCLC kezelésére irányuló

vizsgálatban értékelték. A betegeknek PD-L1-expressziójuk volt, 50%-os PD-L1-et

TM expresszáló tumorsejt arány (TPS) mellett, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente 200 mg pembrolizumab-dózist kapó csoportba (n = 154) vagy a vizsgáló által meghatározott, platinatartalmú kemoterápiát kapó csoportba (n = 151; ideértve a pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+ciszplatin, gemcitabin+ciszplatin, gemcitabin+karboplatin vagy paklitaxel+karboplatintartalmúakat is. A nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek fenntartó pemetrexed-kezelést kaphattak). A betegeket elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség progressziójáig kezelték pembrolizumabbal. A kezelés a betegség

progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése

szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból kizárták az EGFR vagy ALK genomikus tumor

aberrációval rendelkező betegeket; a kezelést megelőző 2 év alatt szisztémás terápiát igénylő,

autoimmun betegségben szenvedőket; az immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedőket; vagy

azokat, akik a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték. Azok a kemoterápiát kapó betegek, akiknél a betegség progressziója – a független bírálók által – igazolást nyert, átállhattak pembrolizumab-kezelésre.

A KEYNOTE-024 vizsgálat 305 betegének kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év medián életkor

(54%-uk 65 éves vagy idősebb); 61%-uk férfi; 82%-uk fehér bőrű, 15%-uk ázsiai, valamint 35%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 65%-uknál 1. A betegség jellemzők a következők voltak: laphámrák (18%) és nem laphámsejtes NSCLC (82%); M1 (99%); és agyi metasztázis (9%).

volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded

independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpontok az OS (overall survival – teljes túlélés) és az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján). A 14. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes beválasztás szerinti (ITT) populáció vonatkozásában. A PFS és az ORR eredményeket egy

időközi elemzés során, 11 hónapos medián követési idő mellett jelentették. Az OS eredményeket a

végső elemzés során, 25 hónapos medián követési idő mellett jelentették.

14. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-024 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg 3 hetente

n = 154

n = 151

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 73 (47%) 116 (77%)

* Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,50 (0,37, 0,68) † p-érték < 0,001

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 10,3 (6,7, NA) 6,0 (4,2, 6,2)

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 73 (47%) 96 (64%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,63 (0,47, 0,86) † p-érték 0,002

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 30,0 14,2 (18,3, NA) (9,8, 19,0)

Legjobb objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 45% (37, 53) 28% (21, 36)

Teljes válasz 4% 1%

Részleges válasz 41 % 27 % ‡

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve Nem érték el (1,9+, 6,3 (tartomány) 14,5+) (2,1+, 12,6+)

§ ¶ % ≥ 6 hónapja folyamatban van 88% 59%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

§ A Kaplan–Meier-becslések alapján; 43, legalább 6 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján; 16, legalább 6 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

NA = nem áll rendelkezésre

11. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-024 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Teljes túlélés (%)

Progressziómentes túlélés

12. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-024 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)	p-érték
Pembrolizumab 70% 52% 0,63 (0,47, 0,86) K emoterápia 55% 35%	0,002

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: 154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0

Kemoterápia: 151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0

Egy alcsoport elemzésben kis számú, soha nem dohányzó betegnél a pembrolizumab által biztosított

csökkent túlélési előnyt figyeltek meg a kemoterápiával összehasonlítva. A betegek kis száma miatt

azonban ezekből az adatokból végleges következtetéseket nem lehet levonni.

KEYNOTE-042: A kezelésben korábban még nem részesült, NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-042 multicentrikus, kontrollos,

korábban még nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC kezelésére irányuló

vizsgálatban is értékelték. A vizsgálat elrendezése hasonló volt a KEYNOTE-024 vizsgálatéhoz, azzal

a különbséggel, hogy a betegeknek 1%-os TPS PD-L1-expressziójuk volt,

TM IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente 200 mg pembrolizumab-dózist kapó csoportba (n = 637) vagy a vizsgáló által meghatározott, platinatartalmú kemoterápiát kapó csoportba (n = 637; ideértve a pemetrexed+karboplatin vagy paklitaxel+karboplatintartalmúakat is. A nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek fenntartó

pemetrexed-kezelést kaphattak). A tumorstátuszt az első 45 hét során 9 hetente, majd ezt követően

A KEYNOTE-042 vizsgálat 1274 betegéből 599-nek (47%) volt TPS 50%-os mértékben PD-L1-et

TM expresszáló daganata, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. Az 599 beteg kiindulási

jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (45%-uk 65 éves vagy idősebb); 69%-uk férfi; 63%-uk

fehér bőrű, és 32%-uk ázsiai, 17%-uk hispán vagy latin-amerikai származású, valamint 31%-uknál az

ECOG-teljesítménypontszám 0, és 69%-uknál 1 volt. A betegség jellemzők a következők voltak:

laphámsejtes (37%) és nem laphámsejtes NSCLC (63%); IIIA stádium (0,8%); IIIB stádium (9%); IV. stádium (90%); és kezelt agyi metasztázis (6%).

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A másodlagos hatásossági végpont a PFS

(Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) és az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) volt (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján). A vizsgálat az OS terén a pembrolizumab-monoterápiára randomizált betegek mindegyikénél, akiknél TPS ≥ 1%-os mértékben PD-L1-et expresszált a daganat, statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a

kemoterápiával összehasonlítva (HR 0,82; 95%-os CI: 0,71, 0,93 a végső analízis során), valamint

azoknál a pembrolizumab-monoterápiára randomizált betegeknél, akiknél a daganat TPS ≥ 50%-os mértékben expresszált PD-L1-et, a kemoterápiával összehasonlítva. A 15. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a TPS ≥ 50% populációban, a 15,4 hónapos (mediánérték)

követési idő utáni, végső analízis alapján. A végső analízis alapján a TPS ≥ 50% populációban

megfigyelt OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 13. ábra mutatja.

15. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-042 vizsgálatban (PD-L1 TPS  50%)

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg

3 hetente

n = 299 n = 300

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 180 (60%) 220 (73%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,70 (0,58, 0,86) † p-érték 0,0003

Mediánérték hónapban kifejezve 20,0 (15,9, 24,2) 12,2 (10,4, 14,6) (95%-os CI)

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 238 (80%) 250 (83%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,84 (0,70, 1,01)

Mediánérték hónapban kifejezve 6,5 (5,9, 8,5) 6,4 (6,2, 7,2) (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 39% (34, 45) 32% (27, 38)

Teljes válasz 1% 0,3%

Részleges válasz 38% 32%

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg

3 hetente

n = 299 n = 30T0eljes túlélés (%)

‡

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 22,0 10,8 kifejezve (tartomány) (2,1+, 36,5+) (1,8+, 30,4+)

% ≥ 18 hónapja folyamatban 57% 34% van

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált

Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † A stratifikált log-rank próba alapján ‡ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt

válasza alapján

13. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-042

vizsgálatban (TPS ≥ 50% PD-L1 expressziót mutató betegek, beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 64% 45% 0,70 (0,58 0,86) 0,0003

Kemoterápia 51% 30%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

Kemoterápia:

Egy post-hoc feltáró alcsoport elemzés eredményei kimutattak egy tendenciát, ami alapján a

kemoterápiával összehasonlítva, a pembrolizumab az első 4 hónapban és a kezelés teljes időtartama

alatt kisebb túlélési előnyt biztosított a korábban sosem dohányzó betegeknél. Az alcsoport elemzés

feltáró jellege miatt azonban ezekből az adatokból határozott következtetéseket nem lehet levonni.

KEYNOTE-189: A korábban kezelésben nem részesült, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat A pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát

a KEYNOTE-189 multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos, kettős vak vizsgálatban

tanulmányozták. A beválasztás fő kritériuma a metasztatizáló nem laphámsejtes NSCLC volt, valamint az, hogy betegek a metasztatizáló nem laphámsejtes NSCLC-re korábban nem kaptak szisztémás kezelést, és nem volt EGFR vagy ALK genomikus tumor aberrációjuk. A vizsgálatba nem

voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző

2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek; vagy a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A betegeket (2:1) arányban randomizálták az alábbi kezelést kapó csoportok egyikébe:

2

• 3 hetente, 4 cikluson át intravénásan adott 200 mg pembrolizumab 500 mg/m pemetrexeddel és

2 a vizsgáló döntése alapján 75 mg/m ciszplatinnal vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre

kiszámított karboplatinnal, majd ezt követően 3 hetente intravénásan adott 200 mg

2 pembrolizumab és 500 mg/m pemetrexed (n = 410)

2

• 3 hetente, 4 cikluson át intravénásan adott placebo 500 mg/m pemetrexeddel és a vizsgáló

2 döntése alapján 75 mg/m ciszplatinnal vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított

2 karboplatinnal, majd ezt követően 3 hetente intravénásan adott placebo és 500 mg/m pemetrexed (n = 206).

A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a BICR által a

RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is vagy a pemetrexed abbahagyását követően

is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai

szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A 24 hónapos kezelést befejező, vagy teljes választ

mutató betegeknél a pembrolizumab-kezelés a betegség progressziójakor újrakezdhető volt, és

legfeljebb további 1 évig volt folytatható. A tumorstátuszt a 6. héten és a 12. héten, majd ezt követően 9 hetente értékelték. Azoknak a placebót és kemoterápiát kapó betegeknek, akiknél a betegség progressziója – a független bírálók által – igazolást nyert, pembrolizumab-monoterápiát ajánlottak.

A KEYNOTE-189 vizsgálatba bevont 616 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 64 év medián életkor (49%-uk 65 éves vagy idősebb); 59%-uk férfi; 94%-uk fehér bőrű és 3%-uk ázsiai; 43%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 56%-uknál 1 volt; 31%-uk volt PD-L1 negatív (TPS < 1%); és 18%-uk kórtörténetében szerepelt kezelt vagy kezeletlen agyi metasztázis a vizsgálatba történő belépéskor.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont az ORR

(objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR

megállapítása szerint, a RECIST 1.1 alapján. A 16. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 14. és a 15. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS)

szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 18,8 hónapos medián követési időt figyelembe vevő

végleges elemzés alapján.

16. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-189 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab + Placebo +

pemetrexed + pemetrexed +

platinatartalmú platinatartalmú

kemoterápia kemoterápia

n = 410 n = 206

*

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 258 (63%) 163 (79%) száma (%) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,56 (0,46, 0,69) ‡ p-érték < 0,00001

Mediánérték hónapban 22,0 10,6 kifejezve (95%-os CI) (19,5, 24,5) (8,7, 13,6)

Végpont Pembrolizumab + Placebo +

pemetrexed + pemetrexed +

platinatartalmú platinatartalmú

kemoterápia kemoterápia

n = 410 n = 206

Progressziómentes túlélés

(PFS)

Eseményt mutató betegek 337 (82%) 197 (96%) száma (%) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,49 (0,41, 0,59) ‡ p-érték < 0,00001

Mediánérték hónapban 9,0 (8,1, 10,4) 4,9 (4,7, 5,5) kifejezve (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány

(ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 48% (43, 53) 20% (15, 26)

Teljes válasz 1,2% 0,5%

Részleges válasz 47% 19%

¶ p-érték < 0,0001

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 12,5 7,1 kifejezve (tartomány) (1,1+, 34,9+) (2,4, 27,8+)

A válasz időtartama 53% 27%

# ≥ 12 hónap (%)

* Összesen 113 beteget (57%), akik abbahagyták a vizsgálati kezelést a placebo plusz

kemoterápia karon, soroltak át pembrolizumab monoterápiára vagy kaptak további terápiaként valamilyen immunellenőrzőpont-gátló készítményt. † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett

válasza alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, a PD-L1 státusz, a platinatartalmú

kemoterápia és a dohányzási státusz alapján stratifikálva

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

14. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 70% 46% 0,56 (0,46, 0,69) < 0,00001

Kontroll 48% 27%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

15. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 39% 22% 0,49 (0,41, 0,59) < 0,00001

Kontroll 18% 3%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

A KEYNOTE-189 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a PD-L1 TPS < 1% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 127 (31%) vs. kemoterápia: n = 63 (31%)], a TPS 1-49% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 128 (31%) vs. kemoterápia: n = 58 (28%)] vagy ≥ 50% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 132 (32%) vs. kemoterápia: n = 70 (34%)] (lásd 17. táblázat).

17. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió alapján a

*

KEYNOTE-189 vizsgálatban

Teljes túlélés (OS) † relatív hazárd 0,51 (0,36, 0,71) 0,66 (0,46, 0,96) 0,59 (0,40, 0,86)

(95%-os CI)

Progressziómentes túlélés (PFS) † 0,67 (0,49, 0,93) 0,53 (0,38, 0,74) 0,35 (0,25, 0,49)

(95%-os CI)

Objektív 33% 14% 50% 21% 62% 26% terápiásválaszarány

* A végső elemzés alapján †

felhasználásával

A végső elemzés idejére összesen 57, NSCLC-ben szenvedő, ≥ 75 éves beteget vontak be a

KEYNOTE-189 vizsgálatba (35-öt a pembrolizumab kombinációs karba és 22-t a kontrollcsoportba). A pembrolizumab kombináció és a kemoterápia összehasonlításakor ebben a vizsgálati alcsoportban a

következőket jelentették: teljes túlélés (OS) relatív hazárd = 1,54 [95%-os CI 0,76, 3,14] és

progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárd = 1,12 [95%-os CI 0,56, 2,22]. A platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott pembrolizumab hatásosságára vonatkozó adatok mennyisége ebben a betegcsoportban korlátozott.

KEYNOTE-407: A korábban kezelésben nem részesült, laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat A karboplatinnal és vagy paklitaxel- vagy nab-paklitaxeltartalmú kemoterápiával kombinációban adott

pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-407 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős

vak vizsgálatban tanulmányozták. A beválasztás fő kritériuma a metasztatizáló laphámsejtes NSCLC

volt, a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül, valamint az, hogy betegek a metasztatizáló laphámsejtes NSCLC-re korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A vizsgálatba nem voltak

bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben

szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek; vagy a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A randomizálás stratifikációja a daganat PD-L1 expressziója (TPS < 1% [negatív] vs. TPS ≥ 1%), a vizsgálóorvos választása (paklitaxel vagy nab-paklitaxel), valamint a földrajzi régiók (Kelet-Ázsia vs. nem Kelet-Ázsia) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták az alábbi intravénás infúziós kezelést kapó csoportok egyikébe:

• 200 mg pembrolizumab és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 6 mg/ml/perc

AUC célértékre kiszámított karboplatin 4 cikluson át, és minden 21 napos ciklus 1. napján adott

2 200 mg/m paklitaxel 4 cikluson át vagy minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján adott

2 100 mg/m nab-paklitaxel 4 cikluson át, melyet 3 hetente 200 mg pembrolizumab adása

követett. A pembrolizumab beadására az 1. napon, a kemoterápiát megelőzően került sor.

• Placebo és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 6 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított

2 karboplatin 4 cikluson át, és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 200 mg/m paklitaxel

2 4 cikluson át vagy minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján adott 100 mg/m nab-paklitaxel 4 cikluson át, melyet 3 hetente placebo adása követett.

A pembrolizumabbal vagy placebóval történő kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független

központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által meghatározott, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg

állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt

számára a kezelés.

A placebokaron lévő betegeknek a betegség progressziójakor pembrolizumab-monoterápiát ajánlottak.

A tumorstátuszt a 18. hétig 6 hetente, a 45. hétig 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

Összesen 559 beteget randomizáltak. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év

medián életkor (tartomány: 29 – 88 év); 55%-uk 65 éves vagy idősebb; 81%-uk férfi; 77%-uk fehér bőrű; 29%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 71%-uknál 1 volt; és 8%-uknak volt kezelt

agyi metasztázisa a vizsgálatba történő belépéskor. Harmincöt százalékuknál a daganat

PD-L1 expressziója TPS < 1% [negatív] volt; 19%-uk volt kelet-ázsiai, és 60%-uk kapott paklitaxelt.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont az ORR

(objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR

megállapítása szerint, a RECIST 1.1 alapján. A 18. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 16. és a 17. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS)

szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 14,3 hónapos medián követési időt figyelembe vevő

végleges elemzés alapján.

18. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-407 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo

Karboplatin Karboplatin

Paklitaxel/Nab-paklitaxel Paklitaxel/Nab-paklitaxel

n = 278 n = 281

*

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 168 (60%) 197 (70%) száma (%)

Mediánérték hónapban 17,1 (14,4, 19,9) 11,6 (10,1; 13,7) kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,71 (0,58, 0,88) ‡ p-érték 0,0006

Progressziómentes túlélés

(PFS)

Eseményt mutató betegek 217 (78%) 252 (90%) száma (%)

Mediánérték hónapban 8,0 (6,3; 8,4) 5,1 (4,3; 6,0) kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,47, 0,69) ‡ p-érték < 0,0001

Objektív terápiás válaszarány

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 63% (57, 68) 38% (33, 44)

Teljes válasz 2,2% 3,2%

Részleges válasz 60% 35%

§ p-érték < 0,0001

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 8,8 (1,3+; 28,4+) 4,9 (1,3+; 28,3+) kifejezve (tartomány)

A válasz időtartama 38% 25%

¶ ≥ 12 hónap (%)

* Összesen 138 beteget (51%), akik abbahagyták a vizsgálati kezelést a placebo plusz kemoterápia karon, soroltak át

pembrolizumab monoterápiára vagy kaptak további terápiaként valamilyen immunellenőrzőpont-gátló készítményt. † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ A Miettinen és Nurminen módszer alapján

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

16. ábra: Teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-407 vizsgálatban

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 65% 48% 0,71 (0,58, 0,88) 0,0006

Kontroll 50% 37%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

17. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-407 vizsgálatban

Progressziómentes túlélés (%)

Pembrolizumab 36% 26% 0,57 (0,47, 0,69) < 0,0001

Kontroll 18% 11%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

A KEYNOTE-407 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a PD-L1 TPS < 1% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab plusz kemoterápia kar: n = 95 (34%) vs. placebo plusz kemoterápia kar: n = 99 (35%)], a TPS 1 – 49% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab plusz kemoterápia kar: n = 103 (37%) vs. placebo plusz kemoterápia kar: n = 104 (37%)] vagy a TPS ≥ 50% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab plusz kemoterápia kar: n = 73 (26%) vs. placebo plusz kemoterápia kar: n = 73 (26%)] (lásd 19. táblázat).

19. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió alapján a

*

KEYNOTE-407 vizsgálatban

Teljes túlélés (OS) † relatív hazárd 0,79 (0,56, 1,11) 0,59 (0,42, 0,84) 0,79 (0,52, 1,21)

(95%-os CI)

Progressziómentes túlélés (PFS) † 0,67 (0,49, 0,91) 0,52 (0,38, 0,71) 0,43 (0,29, 0,63)

(95%-os CI)

Objektív terápiás 67% 41% 55% 42% 64% 30% válaszarány

* A végső elemzés alapján †

felhasználásával

A végső elemzés idejére összesen 65, NSCLC-ben szenvedő, ≥ 75 éves beteget vontak be a

KEYNOTE-407 vizsgálatba (34-et a pembrolizumab kombinációs karba és 31-et a kontrollcsoportba).

A pembrolizumab kombináció és a kemoterápia összehasonlításakor ebben a vizsgálati alcsoportban a következőket jelentették: teljes túlélés (OS) relatív hazárd = 0,81 [95%-os CI 0,43, 1,55], progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárd = 0,61 [95%-os CI 0,34, 1,09], valamint 62%-os és 45%-os objektív terápiás válaszarány (ORR). A platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott pembrolizumab hatásosságára vonatkozó adatok mennyisége ebben a betegcsoportban korlátozott.

KEYNOTE-010: A korábban kemoterápiás kezelésben részesült, NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-010 vizsgálatban értékelték, amely

egy multicentrikus, nyílt, olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek kezelésével végzett

kontrollos vizsgálat volt, akik korábban platinatartalmú kemoterápiás kezelést kaptak. A betegeknek

TM PD-L1-expressziója volt 1% TPS mellett, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. Az

EGFR aktiváló mutációval vagy ALK transzlokalizációval rendelkező betegeknek a

pembrolizumab-kezelés előtt a betegségük is progrediált az erre a mutációkra kapott, jóváhagyott

terápia mellett. A betegeket (1:1:1 arányban) a progresszió észleléséig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig 3 hetente adott 2 (n = 344) vagy 10 mg/ttkg (n = 346) pembrolizumabra, illetve

2 3 hetente adott 75 mg/m (n = 343) docetaxelre randomizálták. A vizsgálatból kizárták az

immunszuppressziót igénylő, autoimmun betegségben szenvedő betegeket, illetve azokat, akik a

megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték.

A populáció kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (42%-uk 65 éves vagy idősebb);

61%-uk férfi; 72%-uk fehér bőrű és 21%-uk ázsiai, valamint 34%-uknál az ECOG-

teljesítménypontszám 0 és 66%-uknál 1. A betegség jellemzők a következők voltak: laphámsejtes

(21%) és nem laphámsejtes (70%); IIIA stádium (2%); IIIB stádium (7%); IV. stádium (91%); stabil agyi metasztázis (15%) és a mutációk incidenciája az EGFR esetén (8%), illetve az ALK esetén (1%). A korábbi terápia tartalmazott platinatartalmú doublet kezelést (100%); a betegek egy (69%) illetve kettő vagy több (29%) kezelési sémában részesültek.

Az elsődleges hatásossági végpontok az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpontok az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama voltak. A

1. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes populáció vonatkozásában

(TPS  1%) és a TPS  50% betegek alcsoportja vonatkozásában; a teljes túlélést (OS) (TPS  1%) pedig Kaplan–Meier-görbe szemlélteti a 18. ábrán, a 42,6 hónap medián követés utáni végső analízis alapján.

20. táblázat: A 3 hetente adagolt 2 vagy 10 mg/ttkg pembrolizumabra adott válasz a korábban

NSCLC-vel kezelt betegeknél a KEYNOTE-010 vizsgálatban

2

Végpont 2 mg/ttkg 10 mg/ttkg 75 mg/m

pembrolizumab pembrolizumab docetaxel

3 hetente 3 hetente 3 hetente

TPS  1%

Betegek száma 344 346 343

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 284 (83%) 264 (76%) 295 (86%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,77 (0,66; 0,91) 0,61 (0,52; 0,73) --- † p-érték 0,00128 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban kifejezve 10,4 (9,5; 11,9) 13,2 (11,2; 16,7) 8,4 (7,6; 9,5) (95%-os CI)

2

Végpont 2 mg/ttkg 10 mg/ttkg 75 mg/m

pembrolizumab pembrolizumab docetaxel

3 hetente 3 hetente 3 hetente

‡

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 305 (89%) 292 (84%) 314 (92%) (%)

Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,88 (0,75; 1,04) 0,75 (0,63; 0,89) --- † p-érték 0,065 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban kifejezve 3,9 (3,1; 4,1) 4,0 (2,7; 4,5) 4,1 (3,8; 4,5) (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány

‡

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 20% (16; 25) 21% (17; 26) 9% (6; 13)

Teljes válasz 2% 3% 0%

Részleges válasz 18% 18% 9% ‡,§

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve Nem érték el 37,8 7,1 (tartomány) (2,8; 46,2+) (2,0+; 49,3+) (1,4+; 16,8)

¶ % folyamatban van 42% 43% 6%

TPS  50%

Betegek száma 139 151 152

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 97 (70%) 102 (68%) 127 (84%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,56 (0,43; 0,74) 0,50 (0,38; 0,65) --- † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban kifejezve 15,8 (10,8; 22,5) 18,7 (12,1; 25,3) 8,2 (6,4; 9,8) (95%-os CI) ‡

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 107 (77%) 115 (76%) 138 (91%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,45; 0,77) 0,53 (0,41; 0,70) --- † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban kifejezve 5,3 (4,1; 7,9) 5,2 (4,1; 8,1) 4,2 (3,8; 4,7) (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány

‡

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 32% (24; 40) 32% (25; 41) 9% (5; 14)

Teljes válasz 4% 4% 0%

Részleges válasz 27% 28% 9% ‡,§

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve Nem érték el 37,5 8,1 (tartomány) (2,8; 44,0+) (2,0+; 49,3+) (2,6+; 16,8)

¶ % folyamatban van 55% 47% 8%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a docetaxellel összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati

modell felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central

review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ A folyamatban lévő válaszok olyan válaszadóktól származnak, akik az analízis idején életben voltak, állapotuk

progressziót nem mutatott, nem kaptak új rákellenes terápiákat, és a követés szempontjából nem számítottak kieső betegeknek

18. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-010

vizsgálatban (PD-L1-expressziójú betegek  1% TPS aránnyal, beválasztás szerinti populáció)

100 K

ezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 2 mg/ttkg 28% 20% 0,77 (0,66, 0,91) 0,00128

Pembrolizumab 10 mg/ttkg 36% 26% 0,61 (0,52, 0,73) 0,00001

Docetaxel 14% 11%

90

Teljes túlélés (%) 80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab 2 mg/ttkg: 344 261 177 136 111 91 72 67 36 17 2 0 0

Pembrolizumab 10 mg/ttkg: 346 262 197 159 137 120 99 84 50 28 3 0 0

Docetaxel: 343 226 135 90 57 44 40 35 20 13 2 0 0

A hatásossági eredmények hasonlóak voltak a 2 mg/ttkg és a 10 mg/ttkg pembrolizumab-karon. A teljes túlélés tekintetében a hatásossági eredmények konzisztensek voltak, függetlenül a tumor minta korától (új mintavétel vagy archív minta) a csoportok közötti összehasonlítás alapján.

Alcsoport elemzések során a docetaxellel összehasonlítva a pembrolizumab csökkent túléléssel járó

előnyét figyelték meg a legalább platinatartalmú kemoterápiában és tirozin-kináz inhibitor kezelésben

részesülő, korábban sosem dohányzó, vagy EGFR-aktiváló mutációkat hordozó betegeknél. A betegek kis száma miatt azonban ezekből az adatokból határozott következtetéseket nem lehet levonni.

A pembrolizumab hatásosságát és biztonságosságát PD-L1-et nem expresszáló tumorokban szenvedő betegeknél nem állapították meg.

Malignus pleuralis mesothelioma KEYNOTE-483: A kombinációs kezelés kontrollos vizsgálata még nem kezelt, nem reszekábilis,

előrehaladott vagy metasztatizáló malignus pleuralis mesotheliomában (MPM) szenvedő betegeknél

A pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinálva alkalmazott pembrolizumab

hatásosságát a KEYNOTE-483, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos

vizsgálatban értékelték. A fő beválasztási kritérium a nem reszekábilis, előrehaladott vagy

metasztatizáló MPM fennállása volt, amelynél a betegek az előrehaladott/metasztatizáló betegség

kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A betegeket a daganat PD-L1-expressziós státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatba nem voltak bevonhatók azok az

autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 3 évben szisztémás kezelésre

volt szükségük, illetve akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció során a stratifikációt a szövettani altípus (epithelioid vs. nem epithelioid) alapján végezték el. A

betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták. Minden vizsgálati

gyógyszert intravénás infúzióban adtak be:

2 2

• 200 mg pembrolizumab 500 mg/m pemetrexeddel és 75 mg/m ciszplatinnal vagy 5 –

6 mg/ml/perc AUC célértékre számított karboplatinnal, minden 21 napos kezelési ciklus

1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül, majd 3 hetente 200 mg

pembrolizumab (n = 222). A pembrolizumabot a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok

1. napján.

2 2

• 500 mg/m pemetrexed és 75 mg/m ciszplatin vagy 5 – 6 mg/ml/perc AUC célértékre

számított karboplatin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül (n = 218).

A pembrolizumabbal történő kezelést a mesotheliomára kidolgozott módosított RECIST (mRECIST,

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt 18 héten át 6 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

A KEYNOTE-483 vizsgálatba bevont, a szövettan alapján nem epithelioid altípusú betegségben szenvedő 95 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 71 év medián életkor (tartomány: 48 – 85 év);

76%-uk 65 éves vagy idősebb; 83%-uk férfi; 85%-uk fehér bőrű, 15%-uknál a bőrszín nem került

jelentésre vagy ismeretlen volt; 1%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; valamint 44%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 56%-uknál pedig 1 volt.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A további hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a DoR (duration of response – terápiás válasz időtartama) volt, a BICR módosított RECIST figyelembevételével történő értékelése alapján. A vizsgálat a teljes populációban statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS [HR 0,79; 95%-os CI: 0,64; 0,98; p-érték: 0,0162] és a PFS [HR 0,80; 95%-os CI: 0,65; 0,99; p-érték: 0,0194] terén a végső analízis során, valamint az ORR [52% (95%-os CI: 45; 59) vs. 29% (95%-os CI: 23; 35) p-érték: < 0,00001] terén az interim analízis során a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiát alkalmazó karra randomizált betegeknél, az önmagában adott kemoterápiát alkalmazó karra randomizált betegekhez képest. A 21. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 19. és a 20. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 9,8 hónapos medián követési idővel (tartomány: 0,9 – 60,3 hónap) készült végleges elemzés alapján, a

nem epithelioid altípusú malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegeknél.

21. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-483 vizsgálatban, a nem epithelioid altípusú

malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegeknél

Végpont Pembrolizumab Pemetrexed +

200 mg 3 hetente + platinatartalmú

pemetrexed + kemoterápia

platinatartalmú (n = 49)

kemoterápia

(n = 46)

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 37 (80%) 44 (90%) száma (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,36; 0,89)

Mediánérték hónapban 12,3 (8,7; 21,2) 8,2 (5,8; 9,8) † kifejezve (95%-os CI)

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek 36 (78%) 38 (78%) száma (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,47 (0,29; 0,77)

Mediánérték hónapban 7,1 (4,5; 9,8) 4,5 (4,0; 6,4) † kifejezve (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

‡ ORR % (95%-os CI) 41% (27; 57) 6% (1; 17) †

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 11,1 (1,3+; 38,9+) 4,0 (2,4+; 5,2) kifejezve (tartomány)

• A Cox-féle regressziós modell alapján, a kötött események korrigálására az Efron-módszert alkalmazva, amelyben a

kezelés a kovariáns tényező

† A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit módszer (Kaplan–Meier eljárás) alapján

‡ A binominális adatok elemzésére szolgáló egzakt módszer alapján

19. ábra: A teljes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a KEYNOTE-483 vizsgálatban, a

nem epithelioid altípusú MPM-ben szenvedő betegeknél

Kezelési kar

HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + kemoterápia

0,57 (0,36; 0,89)

Kontroll

Teljes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Kontroll

20. ábra: A progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a

KEYNOTE-483 vizsgálatban, a nem epithelioid altípusú MPM-ben szenvedő betegeknél

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + kemoterápi a 0,47 (0,29; 0,77)

K Progressziómentes túlélés (%)

ontroll

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Kontroll

Klasszikus Hodgkin-lymphoma KEYNOTE-204: Kiújuló vagy kezelésre nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphomában (cHL)

szenvedő betegekkel végzett kontrollos vizsgálat

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-204 elnevezésű, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív

kontrollos vizsgálatban, 304, kiújuló vagy kezelésre nem reagáló cHL-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak az aktív, nem fertőzéses eredetű pneumonitisben szenvedő, az elmúlt 5 évben (vagy GVHD tünetek mellett > 5 éve) allogén HSCT-n

átesett, aktív autoimmun betegségben, immunszuppressziót igénylő megbetegedésben, vagy

szisztémás terápiát igénylő, aktív fertőzésben szenvedő betegek. A randomizációs besorolás a korábbi

ASCT státusz (igen vs. nem), és a betegség első vonalbeli kezelést követő státusza (kezelésre

elsődlegesen nem reagáló vs. a kezelés befejezését követően kevesebb mint 12 hónapon belül kiújuló

vs. a kezelés befejezését követően 12 hónappal vagy ennél később kiújuló) alapján történt. A betegeket

(1:1 arányban) az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

• 3 hetente 200 mg, intravénásan adott pembrolizumab;
• 3 hetente 1,8 mg/ttkg, intravénásan adott brentuximab-vedotin (BV).

A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak intravénásan, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a betegség dokumentált progressziójáig, vagy legfeljebb 35 cikluson át. Jelenleg

korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a válasz időtartamára vonatkozóan a pembrolizumab

35. ciklus utáni abbahagyását követően. A választ 12 hetente értékelték, a vizsgálat indulását követő

első tervezett értékelésre a 12. héten került sor.

A 304 beteg bevonásával végzett KEYNOTE-204 vizsgálat egyik alcsoportjába 112, a vizsgálatba

történő bevonást megelőzően sikertelen transzplantáción átesett beteg, és 137 olyan beteg tartozott,

akik korábban legalább 2 sikertelen kezelésen estek át, és a vizsgálat kezdetekor ASCT-re nem voltak

alkalmasak. E 249 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: medián életkor 34 év (11%-uk 65 éves

vagy idősebb), 56%-uk férfi, 80%-uk fehér bőrű, és 7%-uk ázsiai, valamint 58%-uk ECOGteljesítménypontszáma volt 0, és 41%-uké 1-es. Hozzávetőleg 30%-uk nem reagált az első vonalbeli kemoterápiára, és kb. 45%-uk kapott korábban ASCT-t. A cHL szövettani altípusai közül legnagyobb

arányban (kb. 81%) a nodularis sclerosis fordult elő, a betegek hozzávetőleg 21%-ánál volt jelen

nagyméretű daganat, hozzávetőleg 28%-ánál álltak fenn B-tünetek, és hozzávetőleg 4%-ánál volt

csontvelő-érintettség.

Az elsődleges hatásossági mutató a progressziómentes túlélés (PFS), a másodlagos hatásossági mutató

pedig az objektív terápiás válaszarány (ORR) volt, mindkettőt az alkalmazott kezelést nem ismerő,

független központi értékelés (BICR) állapította meg, az International Working Group (IWG) 2007-es

átdolgozott kritériumai alapján. Az elsődleges kiegészítő hatásossági mutató, a teljes túlélés (OS), az

elemzés idején nem került hivatalos értékelésre. A beválasztás szerinti populációban a medián követési idő a 151, pembrolizumabbal kezelt betegnél 24,9 hónap volt (tartomány: 1,8–42,0 hónap). A PFS-re

vonatkozó elsődleges elemzésben a megfigyelt relatív hazárd 0,65 (95%-os CI: 0,48; 0,88), az

egyoldalas p-érték pedig 0,0027 volt. A standard kezelés mellett megfigyelt 54%-os ORR-hez képest az ORR a pembrolizumabnál 66% volt, a p-érték pedig 0,0225 volt. A hatásossági eredményeket ebben az alcsoportban a 22. táblázat foglalja össze. Az ebben az alcsoportban megfigyelt hatásossági eredmények konzisztensek voltak a beválasztás szerinti populációban megfigyeltekkel. A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 21. ábra mutatja.

22. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-204 vizsgálat cHL-ben szenvedő azon

betegeinél, akik a vizsgálatba történő bevonást megelőzően sikertelen transzplantációban

részesültek, vagy legalább 2 kezelést kaptak sikertelenül, és nem voltak alkalmasak ASCT-re

Végpont Pembrolizumab Brentuximab-

vedotin

3 hetente 200 mg 3 hetente

n = 124 1,8 mg/ttkg

n = 125

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 68 (55%) 75 (60%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,47, 0,92)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 12,6 (8,7; 19,4) 8,2 (5,6; 8,8)

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

‡ ORR % (95%-os CI) 65% (56,3; 73,6) 54% (45,3; 63,3)

Teljes válasz	27%	22%
Részleges válasz	39%	33%
Stabil betegség	12%	23%

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 20,5 (0,0+; 33,2+) 11,2 (0,0+; 33,9+)

¶ Betegek száma (% ) ≥ 6 hónap időtartammal 53 (80,8%) 28 (61,2%)

¶ Betegek száma (% ) ≥ 12 hónap időtartammal 37 (61,7%) 17 (49,0%)

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ Az olyan betegekre vonatkozóan, akiknél az összesített terápiás válasz komplett vagy részleges válasz volt

¶ A Kaplan–Meier becslések alapján

21. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a

KEYNOTE-204 vizsgálat cHL-ben szenvedő betegeinél, a vizsgálatba történő bevonást

megelőzően sikertelen transzplantáción átesett, vagy olyan betegeknél, akik legalább 2 kezelést

kaptak sikertelenül, és nem voltak alkalmasak ASCT-re

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 53% 35% 0,66 (0,47; 0,92)

Brentuximab-vedotin 35% 24%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

Brentuximab-vedotin:

KEYNOTE-087 és KEYNOTE-013: Kiújuló vagy nem reagáló cHL-ben szenvedő betegekkel végzett

nyílt elrendezésű vizsgálatok

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-087 és a KEYNOTE-013 megnevezésű, két

multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban, 241, cHL-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták.

E vizsgálatokba olyan betegeket vontak be, akiknél az ASCT- és a BV-kezelés sikertelen volt; akik azért nem voltak alkalmasak az ASCT-ra, mert a salvage kemoterápia mellett nem tudtak náluk teljes vagy részleges remissziót elérni és a BV-kezelésük is sikertelen volt; vagy akiknél az ASCT sikertelen volt és nem kaptak BV-kezelést. Öt vizsgálati alany a salvage kemoterápia sikertelenségén kívüli okok miatt nem volt alkalmas az ASCT-ra. Mindkét vizsgálatba a PD-L1-expressziótól függetlenül vontak

be betegeket. Egyik vizsgálatba sem voltak bevonhatóak az aktív, nem fertőző pneumonitisben

szenvedő, az elmúlt 5 évben (vagy GVHD mellett > 5 éve) allogén transzplantáción átesett, az aktív

autoimmun betegségben, vagy az immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedő betegek. A

betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot (n = 210; KEYNOTE-087) vagy 2 hetente 10 mg/ttkg pembrolizumabot kaptak (n = 31; KEYNOTE-013) elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség dokumentált progressziójáig.

A KEYNOTE-087 vizsgálat betegeinek kiindulási jellemzői közé tartozott: medián életkor 35 év

(9%-uk 65 éves vagy idősebb), 54%-uk férfi, 88%-uk fehér bőrű, valamint 49%-uk ECOG-

teljesítménypontszáma volt 0, és 51%-uké 1-es. A cHL kezelésére korábban alkalmazott terápiás próbálkozások középértéke 4 volt (tartomány: 1–12). Nyolcvanegy százalékuk nem reagált legalább

egy korábbi terápiára, ideértve 34%-ukat, akik nem reagáltak az első vonalbeli terápiára. A betegek

61%-a kapott ASCT-t, 38%-uk nem volt alkalmas a transzplantációra, 17%-uk nem kapott korábban brentuximab-vedotint, és a betegek 37%-a kapott korábban sugárterápiát. A betegség altípusainak 81%-a nodularis sclerosis, 11%-a kevert sejtes, 4%-a lymphocyta-gazdag és 2%-a lymphocyta depletiós altípus volt.

A KEYNOTE-013 vizsgálat betegeinek kiindulási jellemzői közé tartozott: medián életkor 32 év

(7%-uk 65 éves vagy idősebb), 58%-uk férfi, 94%-uk fehér bőrű, valamint 45%-uk ECOG-

teljesítménypontszáma volt 0, és 55%-uké 1-es. A cHL kezelésére korábban kipróbált terápiák száma 5 volt (mediánérték, tartomány: 2–15). Nyolcvannégy százalékuk nem reagált legalább egy korábbi

terápiára, ideértve 35%-ukat, akik nem reagáltak az első vonalbeli terápiára. A betegek 74%-a kapott

ASCT-t, 26%-uk nem volt alkalmas a transzplantációra, és a betegek 45%-a kapott korábban sugárterápiát. A betegség altípusainak 97%-a nodularis sclerosis és 3%-a kevert sejtes altípus volt.

Az elsődleges hatásossági mutatókat (ORR és CRR) az alkalmazott kezelést nem ismerő, független

központi értékelés (BICR) állapította meg az IWG 2007-es kritériumai alapján. A másodlagos

hatásossági mutatók a válasz időtartama, a PFS és az OS voltak. A válaszokat a KEYNOTE-087

vizsgálatban 12 hetente, míg a KEYNOTE-013 vizsgálatban 8 hetente értékelték, a vizsgálat indulását követő első értékelést pedig a 12. hétre tervezték. A fő hatásossági eredményeket a 23. táblázat foglalja össze.

23. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-087 és KEYNOTE-013

vizsgálatokban

• †

KEYNOTE-087 KEYNOTE-013

Végpont Pembrolizumab Pembrolizumab 200 mg 3 hetente 10 mg/ttkg 2 hetente n = 210 n = 31

Objektív terápiás válaszarány

‡

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 71% (64,8; 77,4) 58% (39,1; 75,5)

Teljes remisszió 28% 19%

Részleges remisszió 44% 39% ‡

A válasz időtartama

§ ¶ Mediánérték hónapban kifejezve 16,6 (0,0+; 62,1+) Nem érték el (0,0+; 45,6+) (tartomány)

# Þ

% ≥ 12 hónap időtartammal 59% 70%

ß

% ≥ 24 hónap időtartammal 45% ---

à

% ≥ 60 hónap időtartammal 25% ---

A válaszig eltelt idő

§ ¶ Mediánérték hónapban kifejezve 2,8 (2,1; 16,5) 2,8 (2,4; 8,6) (tartomány)

OS

Eseményt mutató betegek száma 59 (28%) 6 (19%) (%)

12 hónapos OS arány 96% 87%

24 hónapos OS arány 91% 87%

60 hónapos OS arány 71% ---

* 62,9 hónap medián követési idő † 52,8 hónap medián követési idő ‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) megállapításai szerint az IWG

2007-es PET CT scan kritériumai alapján

§ A független értékelés alapján választ mutató betegeknél (n = 150)

¶ A független értékelés alapján választ mutató betegeknél (n = 18)

# A Kaplan–Meier-becslések alapján; 62, legalább 12 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

Þ A Kaplan–Meier-becslések alapján; 7, legalább 12 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

ß A Kaplan–Meier-becslések alapján; 37, legalább 24 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

à A Kaplan–Meier-becslések alapján; 4, legalább 60 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

Hatásosság időseknél

A KEYNOTE-087, KEYNOTE-013, és KEYNOTE-204 vizsgálatokban összesen 46, ≥ 65

éves, cHL-ben szenvedő beteget kezeltek pembrolizumabbal. Az e betegektől származó adatok

mennyisége túlságosan korlátozott az erre a populációra vonatkozó hatásossági következtetések levonásához.

Urothelialis carcinoma

KEYNOTE-A39: Enfortumab vedotinnal kombinációban adott első vonalbeli kezelés kontrollos

vizsgálata nem reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél Az enfortumab vedotinnal kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-A39, nyílt

elrendezésű, multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 886, nem

reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő beteget vontak be. A vizsgálatba nem voltak bevonhatók az autoimmun betegségben szenvedő vagy immunszuppressziót igénylő

megbetegedésben szenvedő betegek; azok, akiknek aktív központi idegrendszeri metasztázisuk volt;

akiknél ≥ 2. fokozatú szenzoros vagy motoros neuropathia állt fenn; vagy akiknek nem kontrollált diabetesük volt (hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8%, vagy HbA1c ≥ 7% és a diabetesre jellemző tünetek együttes fennállása), továbbá akiknél pneumonitis vagy az intersitialis tüdőbetegség egyéb formája állt

fenn. A neoadjuváns kemoterápiát vagy a cystectomiát követően adjuváns kemoterápiát kapó

betegeket akkor lehetett bevonni a vizsgálatba, ha a kiújulás a kezelés befejezése után > 12 hónappal következett be. A betegeket akkor tekintették ciszplatin-kezelésre alkalmatlannak, ha az alábbi kritériumok közül legalább egy teljesült náluk: 30–59 ml/perc glomerulusfiltrációs ráta, ECOG PS ≥ 2, ≥ 2. fokozatú hallásvesztés, vagy NYHA III. stádiumú szívelégtelenség. A gemcitabin plusz platinatartalmú kemoterápiás karra randomizált betegek fenntartó immunterápiát kaphattak. A randomizáció stratifikációja a ciszplatin-kezelésre való alkalmasság (alkalmas vagy nem alkalmas), a

TM PD-L1-expresszió (CPS ≥ 10 vagy CPS < 10, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit alapján megítélve) és a májmetasztázis (fennáll vagy nem áll fenn) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) a

következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták. Minden vizsgálati gyógyszert intravénás

infúzió formájában adtak be.

• 200 mg pembrolizumab, 30 perc alatt beadva, minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján,

illetve 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján.

2

• 1000 mg/m gemcitabin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján, illetve a

2 vizsgáló döntése alapján minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján adott 70 mg/m ciszplatin vagy karboplatin (4,5 vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre számítva, a helyi irányelvek alapján).

A pembrolizumabbal plusz enfortumab vedotinnal történő kezelést a betegség RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján meghatározott progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy legfeljebb 35 pembrolizumab-cikluson keresztül (legfeljebb 2 évig) folytatták. A tumorstátuszt 18 hónapig 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

Az urothelialis carcinomában szenvedő 886 beteg kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián

életkor 69 év, 77% férfi, 67% fehér bőrű. Kilencvenöt százalékuk volt M1 és 5%-uk M0 stádiumban. Hetvenhárom százalékuknál helyezkedett el az elsődleges tumor az alsó traktusban, 27%-nál a felső traktusban. A betegek ötvennégy százaléka volt alkalmas ciszplatintartalmú kezelésre, 58%-uknál a daganat CPS ≥ 10 mellett expresszált PD-L1-et és 72%-uknak volt visceralis metasztázisa, ideértve azt a 22%-ot, akinek májmetasztázisa volt. A vesefunkció húsz százalékuknál volt normális, 37%-uknál enyhe, 41%-uknak közepesen súlyos, 2%-uknak súlyos vesekárosodás állt fenn. Kilencvenhét százalékuknál az ECOG PS 0–1, 3%-uknál pedig az ECOG PS 2 volt. Nyolcvanöt százalékuknál a szövettan átmeneti sejtes carcinomát (transitional cell carcinoma, TCC) igazolt, 2%-uknál a TCC-t írtak le egyéb szövettani jellemzőkkel, és 6%-nál állapítottak meg TCC-t laphámsejtes differenciálódással. A gemcitabin plusz platinatartalmú kemoterápiás karon lévő betegek harminckét százaléka kapott fenntartó immunterápiát.

Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) – amit a kezelési besorolást nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) határozott meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján –, valamint a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos hatásossági végpont a RECIST 1.1 verziója alapján megítélt objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a terápiás

válasz időtartama (duration of response, DOR) volt, valamint a fájdalom progressziójáig eltelt idő (time to pain progression, TTPP).

A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS, PFS és ORR terén az enfortumab vedotinnal kombinált pembrolizumabra randomizált betegeknél a gemcitabin plusz platinatartalmú kemoterápiára randomizáltakkal szemben.

A medián követési idő a pembrolizumabbal és enfortumab vedotinnal kezelt 442 betegnél 17,3 hónap

volt (tartomány: 0,3–37,2 hónap). A legfontosabb hatásossági eredményeket a 24. táblázat, valamint a

1. és 23. ábra foglalja össze.

24. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-A39 vizsgálatban

Végpont 200 mg Gemcitabin +

pembrolizumab platinatartalmú

3 hetente kemoterápia

enfortumab fenntartó

vedotinnal immunterápiával

kombinációban kombinációban

n = 442 vagy a nélkül

n = 444

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 133 (30%) 226 (51%) száma (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 31,5 (25,4; NR) 16,1 (13,9; 18,3) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,47 (0,38; 0,58) † p-érték < 0,00001

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek 223 (50%) 307 (69%) száma (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,45 (0,38; 0,54) † p-érték < 0,00001

Objektív terápiás válaszarány

‡

(ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 68% (63,1; 72,1) 44% (39,7; 49,2)

¶ p-érték < 0,00001

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve NR 7,0 (tartomány) (2,0+; 28,3+) (1,5+; 30,9+)

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati regressziós modell alapján † Kétoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján ‡ Csak azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegségük volt

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza

alapján

¶ Kétoldalas p-érték, a PD-L1-expresszió, a ciszplatin-kezelésre való alkalmasság és a

májmetasztázisok szerint stratifikált Cochran–Mantel–Haenszel-teszt alapján

NR = nem került elérésre

22. ábra: Teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-A39 vizsgálatban

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 6 hónapnál OS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + EV 90% 78% 0,47 (0,38; 0,58) < 0,00001

Kemoterápia 82% 61%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Kemoterápia

23. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-A39 vizsgálatban

Pembrolizumab + EV 73% 51% 0,45 (0,38; 0,54) < 0,00001

Kemoterápia 61% 22%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Kemoterápia

KEYNOTE-045: Korábban platinatartalmú kemoterápiát kapó, urothelialis carcinomában szenvedő

betegekkel végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-045 vizsgálatban értékelték, mely egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált (1:1), kontrollos vizsgálat volt, olyan lokálisan

előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő betegek kezelésére, akiknél a

platinatartalmú kemoterápia adásakor vagy azt követően a betegség progrediált. A betegeknek a

lokálisan előrehaladott/metasztatikus betegségükre, vagy neoadjuváns/adjuváns kezelésként első

vonalbeli platinatartalmú kezelést kellett kapniuk, és a terápia befejezését követő 12 hónapon belül

kiújulásnak/progressziónak kellett igazolódnia náluk. A betegeket (1:1) arányban úgy randomizálták, hogy vagy 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kapjanak (n = 270), vagy a vizsgáló döntése alapján 3 hetente az alábbi intravénásan adott kemoterápiás kezelések valamelyikét kapják (n = 272):

2 2 2 paklitaxel 175 mg/m (n = 84), docetaxel 75 mg/m (n = 84) vagy vinflunin 320 mg/m (n = 87). A betegeket elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség progressziójáig kezelték

pembrolizumabbal. A kezelés a betegség progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg

klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból

kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket, és az immunszuppressziót igénylő betegségekben

szenvedő betegeket, valamint azokat, akik a metasztatizáló urothelialis carcinoma kezelésére korábban több mint 2 vonalban kaptak szisztémás kemoterápiát. A 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek

hemoglobin értékének ≥ 10 g/dl-nek kellett lennie, nem lehetett májmetasztázisuk, és az ezt megelőző

kemoterápiás kezelésük utolsó dózisát ≥ 3 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt meg kellett

kapniuk. A tumorstátuszt az első dózis után 9 hetente, majd az első év folyamán 6 hetente, ezt

követően pedig 12 hetente értékelték.

A KEYNOTE-045 vizsgálat 542 randomizált betegének kiindulási jellemzői közé tartozott: 66 év medián életkor (26-88 év között), 58%-uk 65 éves vagy idősebb; 74%-uk férfi; 72%-uk fehér bőrű és 23%-uk ázsiai, valamint 56%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 1%-uknál 2 volt, valamint 96%-uk volt M1 és 4%-uk M0 stádiumban. A betegek 87%-ának volt visceralis metasztázisa, ideértve

a 34%, májmetasztázisban szenvedő beteget. Nyolcvanhat százaléknak volt elsődleges tumora az alsó

traktusban és 14%-nak volt elsődleges tumora a felső traktusban. A betegek 15%-ánál a betegség a

korábbi platinatartalmú neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát követően progrediált. Huszonegy

százalék kapott korábban 2 szisztémás kezelést a metasztatikus stádiumban. A betegek 76%-a kapott korábban ciszplatint, 23% karboplatint, és 1%-ot kezeltek egyéb platinatartalmú terápiával.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (Progression Free

Survival – progressziómentes túlélés) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független

központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő

BICR megállapítása alapján), valamint a válasz időtartama volt. A 25. táblázat a végső elemzésben

alkalmazott legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes, beválasztás szerinti populációban. A végső elemzés alapján az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 24. ábra mutatja. A vizsgálat az OS és ORR statisztikailag szignifikáns javulását mutatta ki a pembrolizumabra randomizált betegeknél, a kemoterápiához képest. A PFS vonatkozásában nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség a pembrolizumab és a kemoterápia között.

25. táblázat: A 3 hetente adagolt 200 mg pembrolizumabra adott válasz a korábban

kemoterápiával kezelt, urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél a

KEYNOTE-045 vizsgálatban

Végpont 200 mg Kemoterápia

pembrolizumab

3 hetente n = 272

n = 270

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 200 (74%) 219 (81%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,70 (0,57, 0,85) † p-érték < 0,001

Mediánérték hónapban kifejezve (95% -os CI) 10,1 (8,0, 12,3) 7,3 (6,1, 8,1) ‡

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 233 (86%) 237 (87%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,96 (0,79, 1,16) † p-érték 0,313

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 2,1 (2,0, 2,2) 3,3 (2,4, 3,6) ‡

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 21% (16, 27) 11% (8, 15)

§ p-érték < 0,001

Teljes válasz	9%	3%
Részleges válasz	12%	8%
Stabil betegség	17%	34%

Végpont 200 mg Kemoterápia

pembrolizumab

3 hetente n = 272

Teljens =tú l2é7lé0s (%) ‡,¶

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) Nem érték el 4,4 (1,6+, 30,0+) (1,4+, 29,9+)

# Betegek száma (% ) ≥ 6 hónap időtartammal 46 (84%) 8 (47%)

# Betegek száma (% ) ≥ 12 hónap időtartammal 35 (68%) 5 (35%)

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review)

megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

§ A Miettinen és Nurminen módszer alapján

¶ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

24. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-045 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

Kezelési kar OS arány 6 hónapnál OS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 64% 44% 0,70 (0,57, 0,85) 0,00015

Kontroll 57% 30%

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: 270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0

Kontroll: 272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0

A KEYNOTE-045 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a < 10 CPS PD-L 1-expressziós pontszámú betegekkel [pembrolizumab: n = 186 (69%) vs. kemoterápia: n = 176 (65%)] vagy ≥ 10 CPS pontszám esetén [pembrolizumab: n = 74 (27%) vs. kemoterápia: n = 90 (33%)] mind a pembrolizumab, mint a kemoterápia kezelési karokon (lásd 26. táblázat).

26. táblázat: Teljes túlélés (OS) a PD-L1-expresszió alapján

PD-L1-expresszió Pembrolizumab Kemoterápia

OS a PD-L1-expresszió alapján Relatív hazárd†

*

Eseményt mutató betegek száma (%) (95%-os CI)

CPS < 10 140 (75%) 144 (82%) 0,75 (0,59, 0,95)

CPS ≥ 10 53 (72%) 72 (80%) 0,55 (0,37, 0,81)

* A végső elemzés alapján † Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati

modell felhasználásával

A betegek által jelentett végkimenetelt az EORTC QLQ-C30 életminőség skála alapján értékelték. Az

EORTC QLQ-C30 által mért globális egészségi állapot/QoL (quality of life, életminőség) azt mutatta,

hogy a pembrolizumabbal kezelt betegeknél hosszabb idő telt el az állapotromlásig a vizsgáló döntése

alapján adott kemoterápiával összehasonlítva (HR 0,70; 95%-os CI 0,55-0,90). A 15 hetes követési

időszak alatt a pembrolizumabbal kezelt betegek globális egészségi állapota/QoL stabil volt, míg a

vizsgáló döntése alapján adott kemoterápiával kezeltek globális egészségi állapota/QoL hanyatlást

mutatott. Ezeket az eredményeket a nyílt elrendezésű vizsgálat kontextusában kell értelmezni, és ezért

körültekintően kell kezelni.

KEYNOTE-052: Urothelialis carcinomában szenvedő, ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre

alkalmatlan betegekkel végzett nyílt elrendezésű vizsgálat

A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-052 multicentrikus, nyílt

elrendezésű vizsgálatban értékelték, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis

carcinomában szenvedő, ciszplatintartalmú kemoterápiára alkalmatlan betegek kezelése során. A

betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a

betegség progressziójáig. A kezelés a betegség progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg

klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból

kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket, vagy az immunszuppressziót igénylő betegségekben

szenvedő betegeket. A tumorstátuszt az első dózis után 9 hetente, majd az első év folyamán 6 hetente,

ezt követően pedig 12 hetente értékelték.

A ciszplatintartalmú kemoterápiára alkalmatlan, urothelialis carcinomában szenvedő 370 beteg

kiindulási jellemzői közé tartozott: 74 év medián életkor (82%-uk 65 éves vagy idősebb); 77%-uk

férfi; és 89%-uk fehér bőrű és 7%-uk ázsiai. Nyolcvannyolc százalékuk volt M1 és 12%-uk M0 stádiumban. A betegek 85%-ának volt visceralis metasztázisa, ideértve a 21%, májmetasztázisban

szenvedő beteget. A ciszplatin-terápiára való alkalmatlanság okai közé a következők tartoztak: a

vizsgálatba történő bevonáskor < 60 ml/perc kreatinin-clearance szint (50%), ECOGteljesítménypontszám 2 (32%), ECOG-teljesítménypontszám 2 és a vizsgálatba történő bevonáskor < 60 ml/perc kreatinin-clearance szint (9%), és egyéb (III. stádiumú szívelégtelenség, 2-es fokozatú vagy ezt meghaladó perifériás neuropathia és 2-es fokozatú vagy ezt meghaladó halláscsökkenés; 9%). A betegek 90%-a korábban nem kapott kezelést, és 10%-uk kapott korábban adjuváns vagy

neoadjuváns platinatartalmú kemoterápiát. Nyolcvanegy százaléknak volt elsődleges tumora az alsó

traktusban és 19%-nak volt elsődleges tumora a felső traktusban.

Az elsődleges hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány)

volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded

independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont a válasz időtartama, a PFS (Progression Free

Survival – progressziómentes túlélés), és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A

1. táblázatban kerültek feltüntetésre a vizsgálati populáció kulcsfontosságú hatásossági mutatói, az

összes betegre vonatkozó 11,4 hónapos (tartomány: 0,1 – 41,2 hónap) medián követési idő utáni végső analízis alapján.

27. táblázat: A 3 hetente adagolt 200 mg pembrolizumabra adott válasz az urothelialis

carcinomában szenvedő, ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlan betegekkel

végzett KEYNOTE-052 vizsgálatban

Végpont n = 370

*

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 29% (24, 34) † Betegség kontroll-arány 47%

Teljes válasz	9%
Részleges válasz	20%
Stabil betegség	18%

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 30,1 (1,4+, 35,9+) ‡

% ≥ 6 hónap időtartammal 81%

A válaszig eltelt idő

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 2,1 (1,3, 9,0) *

PFS

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 2,2 (2,1, 3,4)

6 hónapos PFS arány 33%

12 hónapos PFS arány 22%

OS

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 11,3 (9,7, 13,1)

6 hónapos OS arány 67%

12 hónapos OS arány 47%

* Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded

independent central review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors) 1.1 verziója alapján † A stabil betegséget vagy ennél jobb terápiás választ adó legjobb reakció alapján ‡ A Kaplan–Meier-becslések alapján; ideértve 84 beteget, 6 hónapos vagy hosszabb időtartamú

válasszal

A KEYNOTE-052 vizsgálatban elvégeztek egy analízist olyan betegekkel, akiknél a daganat a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva < 10 CPS (n = 251; 68%) vagy ≥ 10 (n = 110; 30%) mellett expresszált PD-L-1-et (lásd 28. táblázat).

28. táblázat: Objektív terápiás válaszarány (ORR) és teljes túlélés (OS) a PD-L1-expresszió

alapján

Végpont CPS < 10 CPS ≥ 10

n = 251 n = 110

*

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 20% (16, 26) 47% (38, 57)

OS

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 10 (8, 12) 19 (12, 29)

12 hónapos OS arány 41% 61%

• B

ICR-RECIST 1.1

A KEYNOTE-361 egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat,

melyben a platinatartalmú kombinációs kemoterápiával (azaz vagy ciszplatin vagy karboplatin

gemcitabinnal kombinálva) együtt vagy anélkül adott pembrolizumabot hasonlítják össze az első

vonalbeli kezelésként adott kemoterápiával, előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis

carcinomában szenvedő betegeknél. A KEYNOTE-361 vizsgálatban a kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre vonatkozó eredmények az önmagában adott kemoterápiával

összehasonlítva, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded

independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján nem mutattak statisztikailag szignifikáns javulást a PFS (HR 0,78;

95%-os CI: 0,65, 0,93; p = 0,0033), valamint az OS (HR 0,86; 95%-os CI: 0,72, 1,02; p = 0,0407)

terén. Az előre meghatározott hierarchia szerinti tesztelési sorrend alapján a pembrolizumab vs.

kemoterápia statisztikai szignifikanciájára vonatkozóan nem tudtak a szakmai szabályoknak megfelelő teszteket végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgáló a ciszplatin helyett jobb kemoterápiás

lehetőségként a karboplatint választotta, a pembrolizumab monoterápia elsődleges hatásossági

eredményei egyezést mutattak a KEYNOTE-052 vizsgálat eredményeivel. Azoknál a betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 10 mellett expresszált PD-L1-et, a hatásossági eredmények hasonlók voltak a karboplatintartalmú választott kemoterápiát kapó teljes populációban megfigyeltekkel. Lásd

1. táblázat, valamint 25. és 26. ábra.

29. táblázat: A KEYNOTE-361 vizsgálatban 3 hetente adott 200 mg pembrolizumabra, vagy a

kemoterápiára adott válasz, olyan, korábban nem kezelt, urothelialis carcinomában szenvedő

betegeknél, akiknél a vizsgáló jobb kemoterápiás lehetőségként a ciszplatin helyett a

karboplatint választotta

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia Pembrolizumab Kemoterápia

CPS ≥ 10 CPS ≥ 10

n = 170 n = 196

n = 84 n = 89

Objektív terápiás

válaszarány

*

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 28% (21,1; 35,0) 42% (34,8; 49,1) 30% (20,3; 40,7) 46% (35,4; 57,0)

Teljes válasz 10% 11% 12% 18%

Részleges válasz 18% 31% 18% 28%

A válasz

*

időtartama

Mediánérték NR (3,2+; 36,1+) 6,3 (1,8+; 33,8+) NR (4,2; 36,1+) 8,3 (2,1+; 33,8+) hónapban kifejezve (tartomány)

% ≥ 12 hónap 57% 30% 63% 38% †

Progressziómentes

*

túlélés (PFS)

Mediánérték 3,2 (2,2; 5,5) 6,7 (6,2; 8,1) 3,9 (2,2; 6,8) 7,9 (6,1; 9,3) hónapban kifejezve (95%-os CI)

12 hónapos PFS 25% 24% 26% 31% arány

Teljes túlélés (OS)

Mediánérték 14,6 (10,2; 17,9) 12,3 (10,0; 15,5) 15,6 (8,6; 19,7) 13,5 (9,5; 21,0) hónapban kifejezve (95%-os CI)

12 hónapos OS 54% 51% 57% 54% arány

* Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review)

megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján † A Kaplan–Meier-becslések alapján

NR = nem került elérésre

25. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-361

vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció, karboplatin választása mellett)

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 54% 36% 0,83 (0,65; 1,06) 0,0693

Standard terápia 51% 29%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

Standard terápia:

26. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-361 vizsgálatban (CPS ≥ 10 mellett PD-L1-et expresszáló tumorral rendelkező

betegek, beválasztás szerinti populáció, karboplatin választása mellett)

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 57% 39% 0,82 (0,57; 1,17) 0,1324

Standard terápia 54% 35%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

Standard terápia:

Fej-nyaki laphámsejtes carcinoma (HNSCC) KEYNOTE-689: A reszekábilis, lokálisan előrehaladott HNSCC-s betegeknél neoadjuváns és adjuváns kezeléssel végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-689 vizsgálatban értékelték, ami egy randomizált,

multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben 714, reszekábilis, lokálisan

előrehaladott (III–IVa stádiumú) HNSCC-s beteget kezeltek. Nem vehettek részt a vizsgálatban az

aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a kezelést megelőző két éven belül szisztémás

terápiára volt szükségük, és az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegek. A

randomizáció során a betegeket az elsődleges daganat elhelyezkedése (szájgarat/szájüreg vs. gége vs. a garat alsó szakasza), az AJCC 8. kiadásában ismertetett stádiumok (III vs. IVa), valamint a daganat PD-L1-expressziója (TPS ≥ 50% vs. < 50%) alapján stratifikálták.

A betegeket 1:1 arányban az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

• A kezelési kar: a sebészi reszekciót megelőzően neoadjuvánsként, 2 cikluson keresztül

adott 200 mg pembrolizumab. A műtétet követő 6 héten belül 3 cikluson keresztül adott 200 mg pembrolizumab, sugárkezeléssel és 3 hetente 3 cikluson keresztül adott

2 100 mg/m ciszplatinnal kombinálva, a műtét után a patológiai jellemzők alapján nagy

kockázatú betegeknél; vagy önmagában adott sugárkezeléssel kombinálva, a műtét után a

patológiai jellemzők alapján nem nagy kockázatú betegeknél. Ezt követően 200 mg pembrolizumab 3 hetente, legfeljebb 12 cikluson keresztül.

• B kezelési kar: a műtét előtt a betegek nem kaptak neoadjuváns kezelést. A műtétet

követő 6 héten belül vagy sugárkezelés 3 hetente 3 cikluson keresztül adott

2 100 mg/m ciszplatinnal kombinálva, a műtét után a patológiai jellemzők alapján nagy

kockázatú betegeknél; vagy önmagában adott sugárkezelés, a műtét után a patológiai

jellemzők alapján nem nagy kockázatú betegeknél.

A nagy kockázatra utaló patológiai jellemzők a definíció alapján a sebészi kimetszést követően

azonosított pozitív sebészi szélek vagy az extranodalis érintettség voltak.

A pembrolizumab-kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója

alapján a kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central

review) megállapítása szerinti progresszióig, a kezelés befejezéséig (17 ciklus), a betegség definitív

műtétet kizáró progressziójáig, a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig, a műtéten át nem

esett, vagy nem teljes reszekciót követően adjuváns kezelést kapó betegeknél a betegség

progressziójáig, vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. A tumorstátuszt a neoadjuváns szakaszban

a műtétet megelőzően, a 6. héten értékelték. Az adjuváns szakasz kezdetét követően a tumorstátuszt

12 héttel a RT ± ciszplatin-kezelés vége után, ezt követően a 3. év végéig 3 havonta, utána pedig az

1. év végéig 6 havonta értékelték. Az „A” kezelési karon a betegek 89%-ánál, a „B” kezelési karon

pedig 88%-ánál végezték el a műtétet. Az „A” kezelési karon a betegek 29%-a kapott sugárkezeléssel kombinált ciszplatint, 46%-uk pedig csak sugárkezelést kapott. A „B” kezelési karon a betegek 40%-a kapott sugárkezeléssel kombinált ciszplatint, 39%-uk pedig csak sugárkezelést kapott.

A KEYNOTE-689 vizsgálat 714 betege közül 682-nek (96%) volt olyan daganata, ami a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva, CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. E 682 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 60 év medián életkor (tartomány: 22 – 87 év); 33%-uk legalább 65 éves; 79%-uk férfi; 78%-uk fehér bőrű, 13%-uk ázsiai és 2,5%-uk fekete bőrű; 43%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, valamint 79%-uk aktív/volt dohányos. A betegek négy százalékánál a daganat HPV pozitív volt, valamint 26%-uknál a betegség III. stádiumú, 74%-uknál pedig IVa stádiumú volt.

Az elsődleges hatásossági végpont az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt az

alkalmazott kezelést nem ismerő, független patológiai értékelés (BIPR, blinded independent pathology

review) alapján. Az EFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció idejétől számított időt addig, míg az

alábbi események bármelyike először előfordult: a betegség definitív műtétet kizáró progressziója,

lokális vagy távoli progresszió vagy kiújulás, vagy bármilyen okból bekövetkező halál. A második primer malignitást nem tekintették eseménynek. További hatásossági végpont volt a jelentős patológiai válasz (mPR) aránya a BIPR alapján, valamint az OS (overall survival – teljes túlélés), illetve a patológiai teljes válasz (pCR) aránya a BIPR alapján.

A vizsgálat a teljes vizsgálati populációban statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az EFS terén, az első, előre meghatározott interim analízis során (HR = 0,73 [95%-os CI: 0,58; 0,92; p-érték: 0,00411]) a ciszplatinnal vagy a nélkül adott sugárkezeléssel kombinált pembrolizumabkezelésre randomizált betegek között a ciszplatinnal vagy a nélkül adott, sugárkezelésre randomizált betegekhez képest. Az interim analízis során az OS-re vonatkozóan nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő tesztet. A 30. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a betegek azon előre meghatározott alcsoportjában, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, 27,0 hónap [tartomány: 0,5 – 66,5 hónap] medián követési idő után. Az EFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 27. és a 28. ábra mutatja.

30. táblázat: A (CPS ≥ 1) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a

KEYNOTE-689 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab RT ciszplatinnal

200 mg 3 hetente vagy a nélkül

és n = 335

RT ciszplatinnal

vagy a nélkül

n = 347

Eseménymentes túlélés (EFS)

Eseményt mutató betegek 128 (37%) 156 (47%) száma (%)

Mediánérték hónapban 59,7 (37,9; NR) 29,6 (19,5; 41,9)

* kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,70 (0,55; 0,89) ‡ p-érték 0,00140

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 106 (31%) 128 (38%) száma (%)

Mediánérték hónapban

• NR (NR; NR) 61,8 (49,2; NR)

kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,56; 0,94)

* A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit módszer (Kaplan–Meier-eljárás) alapján † amelyben a kezelés a kovariáns tényező, az elsődleges daganat elhelyezkedése és a daganat stádiuma

alapján stratifikálva ‡ Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján, az elsődleges daganat elhelyezkedése és a daganat stádiuma

alapján stratifikálva: egyoldalas 0,0124-es p-határértékkel összehasonlítva

NR = nem érték el

27. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Eseménymentes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89)

SoC (standard kezelés)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab

SoC (standard kezelés)

28. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 0,72 (0,56; 0,94)

SoC (standard kezelés)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab

SoC (standard kezelés)

KEYNOTE-048: A kiújulást követően vagy a metasztatikus szakaszban, korábban nem kezelt,

HNSCC-s betegeknél monoterápiával és kombinációs terápiával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-048 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus,

randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, és amelyben olyan szövettanilag

igazoltan metasztatizáló vagy kiújuló szájüregi, gége- vagy garatdaganatban szenvedő HNSCC-s betegeket kezeltek, akik a kiújuló vagy metasztatizáló betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést, és akiket lokális terápiák alkalmazásával gyógyíthatatlannak ítélték. A

nasopharyngealis carcinomában szenvedők és az aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a

kezelést megelőző két éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, és az immunszuppressziót

igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A randomizáció során a

betegeket a daganat PD-L1-expressziója (TPS ≥ 50% vagy < 50%), a HPV státusz (pozitív vagy negatív) és az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1) alapján stratifikálták. A betegeket 1:1:1 arányban az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

• 3 hetente 200 mg pembrolizumab
• 3 hetente 200 mg pembrolizumab, 3 hetente 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított

2 2 karboplatin vagy 3 hetente 100 mg/m ciszplatin, és 3 hetente napi 1000 mg/m 5-FU 4 napig folyamatosan adva (legfeljebb 6 platina és 5-FU ciklus)

2 2

• 400 mg/m telítő adag cetuximab, majd hetente egyszer 250 mg/m cetuximab, 3 hetente

2 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatin vagy 3 hetente 100 mg/m

2 ciszplatin, és 3 hetente napi 1000 mg/m 5-FU 4 napig folyamatosan adva (legfeljebb 6 platina és 5-FU ciklus).

A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota

klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a

kezelés. A tumorstátuszt a 9. héten, majd ezt követően 6 hetente értékelték az első évben, utána pedig

9 hetente 24 hónapon keresztül.

A KEYNOTE-048 vizsgálat 882 betege közül 754-nek (85%) volt olyan daganata, ami a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva, CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. E 754 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor (tartomány: 20 – 94 év); 36%-uk legalább 65 éves; 82%-uk férfi; 74%-uk fehér bőrű és 19%-uk ázsiai; 61%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 1, valamint 77%-uk aktív/volt dohányos. A betegség jellemzők a következők voltak: 21% HPV pozitív, valamint 95%-uknál a betegség IV. stádiumú volt (IVa stádium: 21%, IVb stádium: 6%, és IVc stádium: 69%).

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A vizsgálat az OS terén a kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegek mindegyikénél statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a standard kezeléssel összehasonlítva (HR 0,72; 95%-os CI 0,60 – 0,87), valamint azoknál a pembrolizumab monoterápiára randomizált betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, a standard kezeléssel összehasonlítva. A 31. és 32. táblázat a pembrolizumabra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a KEYNOTE-048 vizsgálat azon betegeinél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, a kemoterápiával kombinált

pembrolizumabra vonatkozóan a 13 hónapos medián követési idő utáni, valamint a pembrolizumab

monoterápiára vonatkozóan a 11,5 hónapos medián követési idő utáni végső analízis alapján. A végső

analízis alapján az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 29. és a 30. ábra mutatja.

31. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre vonatkozó,

(CPS ≥ 1) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a KEYNOTE-048 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab + Standard

*

platinatartalmú kezelés

kemoterápia + n = 235

5-FU

n = 242

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 177 (73%) 213 (91%)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 13,6 (10,7; 15,5) 10,4 (9,1; 11,7) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,53; 0,80) ‡ p-érték 0,00002

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 212 (88%) 221 (94%)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 5,1 (4,7; 6,2) 5,0 (4,8; 6,0) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,84 (0,69; 1,02) ‡ p-érték 0,03697

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 36% (30,3; 42,8) 36% (29,6; 42,2)

Teljes válasz 7% 3%

Részleges válasz 30% 33%

¶ p-érték 0,4586

Végpont Pembrolizumab + Standard

*

platinatartalmú kezelés

kemoterápia + n = 235

5-FU

n = 242

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 6,7 (1,6+; 39,0+) 4,3 (1,2+; 31,5+) Teljes túlélés (%)

% ≥ 6 hónap időtartammal 54% 34%

* Cetuximab, platina és 5-FU † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1), a HPV státusz (pozitív vs. negatív) és a PD-L1 státusz (erősen pozitív vs. nem erősen pozitív) alapján stratifikálva

29. ábra: A kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelés melletti teljes túlélés Kaplan–

Meier-görbéje a KEYNOTE-048 vizsgálat (CPS ≥ 1%) PD-L1-expressziót mutató betegeinél

100

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + Kemoterápia 55% 31% 0,65 (0,53, 0,80) 0,00002

Standard kezelés 44% 17%

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + Kemo: 242 197 144 109 84 70 52 29 5 0 0

Standard kezelés: 235 191 122 83 54 35 17 5 1 0 0

32. táblázat: A monoterápiában alkalmazott pembrolizumabra vonatkozó,

(CPS ≥ 1) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a KEYNOTE-048 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Standard

*

n = 257 kezelés

n = 255

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 197 (77%) 229 (90%)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os 12,3 (10,8; 14,3) 10,3 (9,0; 11,5) CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,74 (0,61; 0,90) ‡ p-érték 0,00133

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 228 (89%) 237 (93%)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os 3,2 (2,2; 3,4) 5,0 (4,8; 6,0) CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 1,13 (0,94; 1,36) ‡ p-érték 0,89580

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR§ % (95%-os CI) 19,1% (14,5; 24,4) 35% (29,1; 41,1)

Teljes válasz 5% 3%

Részleges válasz 14% 32%

¶ p-érték 1,0000

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 23,4 (1,5+; 43,0+) 4,5 (1,2+; 38,7+)

% ≥ 6 hónap időtartammal 81% 36%

* Cetuximab, platina és 5-FU † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1), a HPV státusz (pozitív vs. negatív) és a PD-L1 státusz (erősen pozitív vs. nem erősen pozitív) alapján stratifikálva

30. ábra: A monoterápiában alkalmazott pembrolizumab-kezelés melletti teljes túlélés Kaplan–

Meier-görbéje a KEYNOTE-048 vizsgálat (CPS ≥ 1) PD-L1-expressziót mutató betegeinél

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os	CI) p-érték
Pembrolizumab 50% 29% 0,74 (0,61, Standard kezelés 44% 17%	0,90) 0,00133

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: 257 197 152 110 91 70 43 21 13 1 0

Standard: 255 207 131 89 59 40 21 9 5 0 0

A KEYNOTE-048 vizsgálatban elvégeztek egy analízist azokkal a betegekkel, akiknél a daganat CPS ≥ 20 mellett expresszál PD-L1-et [kemoterápiával kombinált pembrolizumab: n = 126 (49%) vs. standard kezelés: n = 110 (43%)] és pembrolizumab monoterápia: n = 133 (52%) vs. standard kezelés: n = 122 (48%)] (lásd 33. táblázat).

33. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumabra és a monoterápiában alkalmazott

pembrolizumabra vonatkozó, (CPS ≥ 20) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a

KEYNOTE-048 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Standard Pembrolizumab Standard

• *

+ kezelés monoterápia kezelés

Platinatartalmú n = 110 n = 133 n = 122

kemoterápia +

5-FU

n = 126

Végpont Pembrolizumab Standard Pembrolizumab Standard

• *

+ kezelés monoterápia kezelés

Platinatartalmú n = 110 n = 133 n = 122

kemoterápia +

5-FU

n = 126

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató 84 (66,7%) 98 (89,1%) 94 (70,7%) 108 (88,5%) betegek száma (%)

Mediánérték 14,7 (10,3; 19,3) 11,0 (9,2; 13,0) 14,8 (11,5; 20,6) 10,7 (8,8; 12,8) hónapban kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd 0,60 (0,45; 0,82) 0,58 (0,44; 0,78) (95%-os CI) ‡ p-érték 0,00044 0,00010

OS arány 74,6 (66,0; 81,3) 80,0 (71,2; 86,3) 74,4 (66,1; 81,0) 79,5 (71,2; 85,7) 6 hónapnál (95%-os CI)

OS arány 57,1 (48,0; 65,2) 46,1 (36,6; 55,1) 56,4 (47,5; 64,3) 44,9 (35,9; 53,4) 12 hónapnál (95%-os CI)

OS arány 35,4 (27,2; 43,8) 19,4 (12,6; 27,3) 35,3 (27,3; 43,4) 19,1 (12,7; 26,6) 24 hónapnál (95%-os CI)

Progressziómentes

túlélés (PFS)

Eseményt mutató 106 (84,1%) 104 (94,5%) 115 (86,5%) 114 (93,4%) betegek száma (%)

Mediánérték 5,8 (4,7; 7,6) 5,3 (4,9; 6,3) 3,4 (3,2; 3,8) 5,3 (4,8; 6,3) hónapban kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd 0,76 (0,58; 1,01) 0,99 (0,76; 1,29) (95%-os CI) ‡ p-érték 0,02951 0,46791

PFS arány 49,4 (40,3; 57,9) 47,2 (37,5; 56,2) 33,0 (25,2; 41,0) 46,6 (37,5; 55,2) 6 hónapnál (95%-os CI)

PFS arány 23,9 (16,7; 31,7) 14,0 (8,2; 21,3) 23,5 (16,6; 31,1) 15,1 (9,3; 22,2) 12 hónapnál (95%-os CI)

PFS arány 14,6 (8,9; 21,5) 5,0 (1,9; 10,5) 16,8 (10,9; 23,8) 6,1 (2,7; 11,6) 24 hónapnál (95%-os CI)

Objektív terápiás

válaszarány (ORR)

§ ORR % (95%-os 42,9 (34,1; 52,0) 38,2 (29,1; 47,9) 23,3 (16,4; 31,4) 36,1 (27,6; 45,3) CI)

A válasz

időtartama

Választ mutatók 54 42 31 44 száma

Mediánérték 7,1 (2,1+, 39,0+) 4,2 (1,2+, 31,5+) 22,6 (2,7+, 43,0+) 4,2 (1,2+, 31,5+) hónapban kifejezve (tartomány)

* Cetuximab, platina és 5-FU † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

A KEYNOTE-048 vizsgálatban elvégeztek egy feltáró jellegű alcsoport-analízist azokkal a

betegekkel, akiknél a daganat CPS ≥ 1 – < 20 mellett expresszál PD-L1-et [kemoterápiával kombinált pembrolizumab: n = 116 (45%) vs. standard kezelés: n = 125 (49%)] és pembrolizumab monoterápia: n = 124 (48%) vs. standard kezelés: n = 133 (52%)] (lásd 34. táblázat).

34. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumabra és a monoterápiában alkalmazott

pembrolizumabra vonatkozó, (1≥ CPS < 20) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a

KEYNOTE-048 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Standard Pembrolizumab Standard

• *

+ kezelés monoterápia kezelés

platinatartalmú n = 125 n = 124 n = 133

kemoterápia +

5-FU

n = 116

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató 93 (80,2%) 115 (92,0%) 103 (83,1%) 121 (91,0%) betegek száma (%)

Mediánérték 12,7 (9,4; 15,3) 9,9 (8,6; 11,5) 10,8 (9,0; 12,6) 10,1 (8,7; 12,1) hónapban kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd 0,71 (0,54; 0,94) 0,86 (0,66; 1,12) (95%-os CI)

OS arány 76,7 (67,9; 83,4) 77,4 (69,0; 83,8) 67,6 (58,6; 75,1) 78,0 (70,0; 84,2) 6 hónapnál (95%-os CI)

OS arány 52,6 (43,1; 61,2) 41,1 (32,4; 49,6) 44,0 (35,1; 52,5) 42,4 (33,9; 50,7) 12 hónapnál (95%-os CI)

OS arány 25,9 (18,3; 34,1) 14,5 (9,0; 21,3) 22,0 (15,1; 29,6) 15,9 (10,3; 22,6) 24 hónapnál (95%-os CI)

Progressziómentes

túlélés (PFS)

Eseményt mutató 106 (91,4%) 117 (93,6%) 113 (91,1%) 123 (92,5%) betegek száma (%)

Mediánérték 4,9 (4,2; 5,3) 4,9 (3,7; 6,0) 2,2 (2,1; 2,9) 4,9 (3,8; 6,0) hónapban kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd 0,93 (0,71; 1,21) 1,25 (0,96; 1,61) (95%-os CI)

PFS arány 40,1 (31,0; 49,0) 40,0 (31,2; 48,5) 24,2 (17,1; 32,0) 41,4 (32,8; 49,7) 6 hónapnál (95%-os CI)

PFS arány 15,1 (9,1; 22,4) 11,3 (6,4; 17,7) 17,5 (11,4; 24,7) 12,1 (7,2; 18,5) 12 hónapnál (95%-os CI)

PFS arány 8,5 (4,2; 14,7) 5,0 (1,9; 10,1) 8,3 (4,3; 14,1) 6,3 (2,9; 11,5) 24 hónapnál (95%-os CI)

Objektív terápiás

válaszarány (ORR)

ORR‡ % (95%-os 29,3 (21,2; 38,5) 33,6 (25,4; 42,6) 14,5 (8,8; 22,0) 33,8 (25,9; 42,5) CI)

Végpont Pembrolizumab Standard Pembrolizumab Standard

• *

+ kezelés monoterápia kezelés

platinatartalmú n = 125 n = 124 n = 133

kemoterápia +

5-FU

n = 116

A válasz

időtartama

Választ mutatók 34 42 18 45 száma

Mediánérték 5,6 (1,6+, 25,6+) 4,6 (1,4+, 31,4+) NR (1,5+, 38,9+) 5,0 (1,4+, 38,7+) hónapban kifejezve (tartomány)

* Cetuximab, platina, és 5-FU † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

NR = nem került elérésre

KEYNOTE-040: Korábban platinatartalmú kemoterápiával kezelt, HNSCC-s betegeken végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-040 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, nyílt, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, és amelyben olyan szövettanilag igazoltan kiújuló vagy metasztatizáló, szájüregi, gége- vagy garatdaganatban szenvedő HNSCC-s betegeket kezeltek, akiknél a kiújuló vagy metasztatizáló HNSCC kezelésére alkalmazott

platinatartalmú kemoterápia adásakor vagy azt követően, illetve indukciós, konkurrens vagy adjuváns

terápia részeként adott platinatartalmú kemoterápiát követően a betegség progrediált, és akik nem

voltak alkalmasak a lokális kuratív célú terápiára. A betegeket a PD-L1-expresszió (TPS ≥ 50%), a HPV státusz és az ECOG-teljesítménypontszám alapján stratifikálták, majd (1:1) arányban úgy randomizálták, hogy vagy 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kapjanak (n = 247) vagy három

2 standard kezelés valamelyikét kapják (n = 248): hetente egyszer 40 mg/m metotrexát (n = 64),

2 2 3 hetente egyszer 75 mg/m docetaxel (n = 99) vagy 400 mg/m telítő dózis cetuximab, majd hetente

2

egyszer 250 mg/m cetuximab (n = 71). A kezelés a betegség progresszióját követően is

folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai

szempontból előnyös volt számára a kezelés. A vizsgálatból kizárták a nasopharyngealis

carcinomában, és az aktív autoimmun betegségben szenvedőket, akiknek a kezelést megelőző 2 éven

belül szisztémás terápiára volt szükségük, az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő

betegeket, valamint azokat, akik a kiújuló és/vagy metasztatizáló HNSCC kezelésére korábban legalább 3 vonalban kaptak szisztémás terápiát. A tumorstátuszt 24 hónapig értékelték, az első dózis

után 9 hét múlva, majd az első év folyamán 6 hetente, ezt követően pedig 9 hetente.

A KEYNOTE-040 vizsgálatban a 495 beteg közül 129-nek (26%) volt olyan daganata, amely a PD-L1

TM IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva ≥ 50%-os TPS mellett expresszált PD-L1-et. A 129 beteg

kiindulási jellemzői közé tartozott: 62 év medián életkor (40%-uk 65 éves vagy idősebb); 81%-uk

férfi; 78%-uk fehér bőrű, 11%-uk ázsiai és 2%-uk fekete bőrű; valamint 23%-uknál az ECOG-

teljesítménypontszám 0, illetve 77%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, 19%-uknak pedig HPV-pozitív daganata volt. A betegek hatvanhét százalékánál (67%) a betegség M1 stádiumú volt, és többségüknél a betegség IV. stádiumú volt (IV stádium: 32%, IVa stádium: 14%, IVb stádium: 4%, és IVc stádium: 44%). A betegek tizenhat százalékánál (16%) a betegség a korábbi platinatartalmú

neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát követően progrediált, és 84% kapott korábban

1-2 szisztémás kezelést a metasztatikus stádiumban a betegségre.

Az elsődleges hatásossági mutató az OS volt az ITT populációban. A kezdeti elemzés 0,82-os (95%-os

CI: 0,67; 1,01) OS-t eredményezett 0,0316-es egyoldali p-értékkel. A pembrolizumab melletti medián OS 8,4 hónap volt, szemben a standard kezelés melletti 7,1 hónappal. A 35. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a ≥ 50%-os TPS populációban. A ≥ 50%-os TPS populációban az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 31. ábra mutatja.

35. táblázat: A 3 hetente adagolt 200 mg pembrolizumab hatásossága a korábban

platinatartalmú kemoterápiával kezelt, HNSCC-s, ≥ 50%-os TPS betegekkel végzett

KEYNOTE-040 vizsgálatban

*

Végpont Pembrolizumab Standard kezelés

200 mg 3 hetente n = 65

n = 64

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 41 (64%) 56 (86%) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,53 (0,35, 0,81) ‡ p-érték 0,001

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 11,6 (8,3 19,5) 6,6 (4,8 9,2)

§

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 52 (81%) 58 (89%) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,58 (0,39; 0,86) ‡ p-érték 0,003

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 3,5 (2,1; 6,3) 2,1 (2,0; 2,4)

6 hónapos (%) arány (95%-os CI) 40,1 (28,1; 51,9) 17,1 (8,8; 27,7)

§

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 26,6 (16,3; 39,1) 9,2 (3,5; 19,0)

p-érték¶ 0,0009

Teljes válasz	5%	2%
Részleges válasz	22%	8%
Stabil betegség	23%	23%

§,#

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) Nem érték el (2,7 6,9 (4,2; 18,8) 13,8+)

Betegek száma (%Þ) ≥ 6 hónap időtartammal 9 (66%) 2 (50%)

* Metotrexát, docetaxel vagy cetuximab † Relatív hazárd (a pembrolizumab a standard kezeléssel összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával ‡ Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján

§ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review)

megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján

# A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

Þ A Kaplan–Meier-becslések alapján

31. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-040 vizsgálat

(TPS ≥ 50%) PD-L1-expressziót mutató betegeinél

100

Teljes túlélés (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

Kezelési kar OS	arány 12	hónapnál	HR (95%-os		CI) p-érték
Pembrolizumab Standard kezelés	47% 25%		0,53 (0,35,		0,81) 0,00136

0

0 5 10 15 20 25

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: 64 49 35 19 7 1

Standard kezelés: 65 38 22 9 2 0

Vesesejtes carcinoma KEYNOTE-426: Axitinibbel kombinált terápiával kezelt, korábban kezelést nem kapó, RCC-ben

szenvedő betegeknél végzett kontrollos vizsgálat

Az axitinib-pembrolizumab kombináció hatásosságát a KEYNOTE-426 vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, multicentrikus, nyílt, aktív kontrollos vizsgálat volt, és amelyben világossejtes

komponenssel rendelkező, előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeket kezeltek a

PD-L1 tumorexpresszió státuszától és az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kockázati kategória meghatározásától függetlenül. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben

szenvedőket vagy azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük. A

randomizáció során a stratifikációt kockázati kategóriák (kedvező vs. közepes vs. kedvezőtlen) és

földrajzi régiók szerint (Észak-Amerika vs. Nyugat-Európa vs. „a világ többi része”) végezték el. A

betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba sorolták be random módon:

• 3 hetente 200 mg intravénásan adott pembrolizumab naponta kétszer 5 mg szájon át adott

axitinibbel kombinálva. Azoknál a betegeknél, akik 2 egymást követő kezelési cikluson át (azaz 6 hétig) tolerálták a napi kétszer 5 mg axitinibet és nem alakult ki náluk > 2. fokozatú, az

axitinib-kezeléssel összefüggő mellékhatás és vérnyomásuk jól kontrollálhatóan

≤ 150/90 Hgmm volt, engedélyezték a napi kétszer 7 mg axitinibre történő dózisemelést. A napi

kétszer 10 mg axitinibre történő dózisemelés ugyanúgy e kritériumok szerint zajlott. Az axitinib

adását a toxicitás kezelése céljából megszakíthatták vagy a dózist napi kétszer 3 mg-ra, majd ezt

követően napi kétszer 2 mg-ra csökkenthették.

• naponta egyszer, szájon át adott 50 mg szunitinib 4 héten keresztül, majd 2 hét kezelésmentes

időszak.

A pembrolizumabbal és axitinibbel történő kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független

központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által meghatározott, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, vagy a vizsgáló meghatározása

szerint a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a pembrolizumab esetén legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab és az axitinib alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil

volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A

tumorstátuszt a vizsgálat elején, a randomizáció után a 12. héten, majd ezt követően 6 hetente értékelték az 54. hétig, utána pedig 12 hetente.

Összesen 861 beteget randomizáltak. A vizsgálatba bevont betegek kiindulási jellemzői közé tartozott:

62 év medián életkor (tartomány: 26 – 90 év); 38%-uk 65 éves vagy idősebb; 73%-uk férfi; 79%-uk fehér bőrű és 16%-uk ázsiai; 80%-uknál a Karnofsky-index (KPS) 90 – 100 és 20%-uknál 70 – 80

volt; az IMDC kockázati kategóriák alapján a betegek eloszlása: 31% kedvező, 56% közepes és 13%

kedvezőtlen.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont mutatók az objektív terápiás válaszarány (objective response rate – ORR) és a terápiás válasz

időtartama voltak, a BICR megállapítása szerint, a RECIST 1.1 verziója alapján. A vizsgálat az előre

meghatározott interim analízis során a pembrolizumab kombinációs karra randomizált betegeknél a szunitinibbel összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a teljes túlélés (OS) (HR 0,53; 95%-os CI 0,38, 0,74; p-érték = 0,00005) és a progressziómentes túlélés (PFS) (HR 0,69; 95%-os CI 0,56, 0,84; p-érték = 0,00012) terén. A 36. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 32. és 33. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS)

szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 37,7 hónap medián követési idő után elvégzett végső

analízis alapján.

36. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-426 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Szunitinib

Axitinib n = 429

n = 432

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 193 (45%) 225 (52%) száma (%)

Mediánérték hónapban 45,7 (43,6; NA) 40,1 (34,3; 44,2) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,73 (0,60; 0,88) † p-érték 0,00062

Progressziómentes túlélés

‡

(PFS)

Eseményt mutató betegek 286 (66%) 301 (70%) száma (%)

Mediánérték hónapban 15,7 (13,6; 20,2) 11,1 (8,9; 12,5) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,68 (0,58; 0,80) † p-érték < 0,00001

Objektív terápiás válaszarány

(ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 60 (56; 65) 40 (35; 44)

Teljes válasz 10% 3%

Részleges válasz 50% 36%

¶ p-érték < 0,0001

Végpont Pembrolizumab Szunitinib

Axitinib n = 429

n = 432

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 23,6 (1,4+; 43,4+) 15,3 (2,3; 42,8+) kifejezve (tartomány)

# Betegek száma (% ) 87 (45%) 29 (32%)

≥ 30 hónap időtartammal

• Teljes túlélés (%)

A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Nominális p-érték, a stratifikált lograng-próba alapján ‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central

review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ Nominális p-érték a Miettinen és Nurminen módszer alapján, az IMDC kockázati csoport-stratifikáció és a földrajzi régió alapján. Az ORR előre meghatározott interim analízise alapján (12,8 hónap medián követési idő) az ORR statisztikailag szignifikánsan jobb volt a pembrolizumab és axitinib szunitinibbel történő

összehasonlításakor, < 0,0001 p-érték mellett

# A Kaplan-Meier-becslések alapján

NA = nem áll rendelkezésre

32. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-426 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + Axitinib 90% 63% 0,73 (0,60; 0,88) 0,00062

Szunitinib 79% 54%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + Axitinib Szunitinib

33. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-426 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + Axitinib 60% 29% 0,68 (0,58; 0,80) <0,00001

Szunitinib 47% 15%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + Axitinib Szunitinib

A KEYNOTE-426 vizsgálatban elvégeztek egy alcsoport analízist a CPS ≥ 1 pontszámú, PD-L1-et expresszáló betegeknél [pembrolizumab/axitinib kombináció: n = 243 (56%) vs. szunitinib: n = 254 (59%)] és a CPS < 1 pontszámnál [pembrolizumab/axitinib kombináció: n = 167 (39%) vs. szunitinib:

n = 158 (37%)]. A teljes túlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) terén mutatkozó előnyöket

a PD-L1-expresszió szintjétől függetlenül figyelték meg.

A KEYNOTE-426 vizsgálat nem volt alkalmas a hatásosság értékelésére az egyes alcsoportokban.

A 37. táblázat a hatásossági mutatókat összegzi az IMDC kockázati kategóriák szerint, a 37,7 hónap

medián követési idő után elvégzett végső OS analízis alapján.

37. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-426 vizsgálatban az IMDC kockázati

kategóriák szerint

*

Végpont Pembrolizumab + axitinib Szunitinib Pembrolizumab + axitinib vs.

n = 432 n = 429 szunitinib

Teljes túlélés (OS) OS arány 12 hónapnál, % (95%-os CI) OS relatív hazárd (HR)

(95%-os CI)

Kedvező	95,6 (90,5; 98,0)	94,6 (89,0; 97,4)	1,17 (0,76; 1,80)
Közepes	90,7 (86,2; 93,8)	77,6 (71,8; 82,3)	0,67 (0,52; 0,86)
Kedvezőtlen	69,6 (55,8; 79,9)	45,1 (31,2; 58,0)	0,51 (0,32; 0,81)

*

Végpont Pembrolizumab + axitinib Szunitinib Pembrolizumab + axitinib vs.

n = 432 n = 429 szunitinib

Progressziómentes Mediánérték (95%-os CI), hónapban kifejezve PFS HR (95%-os CI)

túlélés (PFS)

Kedvező 20,7 (15,2; 28,9) 17,8 (12,5; 20,7) 0,76 (0,56; 1,03)

Közepes 15,3 (12,5; 20,8) 9,7 (8,0; 12,4) 0,69 (0,55; 0,86)

Kedvezőtlen 4,9 (2,8; 12,4) 2,9 (2,7; 4,2) 0,53 (0,33; 0,84)

Igazolt objektív % (95%-os CI) ORR különbség, %

terápiás (95%-os CI)

válaszarány

(ORR)

Kedvező	68,8 (60,4; 76,4)	50,4 (41,5; 59,2)	18,5 (6,7; 29,7)
Közepes	60,5 (54,0; 66,8)	39,8 (33,7; 46,3)	20,7 (11,8; 29,2)
Kedvezőtlen	39,3 (26,5; 53,2)	11,5 (4,4; 23,4)	27,7 (11,7; 42,8)

* n (%) a kedvező, közepes és kedvezőtlen kockázati kategóriák esetén, a pembrolizumab/axitinib vs. szunitinib

vonatkozásában: 138 (32%) vs. 131 (31%); 238 (55%) vs. 246 (57%); 56 (13%) vs. 52 (12%)

KEYNOTE-581 (CLEAR): Lenvatinibbel kombinált terápiával kezelt, korábban kezelést nem kapó,

RCC-ben szenvedő betegeknél végzett kontrollos vizsgálat

A lenvatinibbel kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban

értékelték, ami egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat, amelybe az első vonalbeli

kezeléskor 1069, olyan világossejtes RCC-ben szenvedő beteget vontak be, akiknél a betegség egyéb

szövettani, például szarkomatoid és papilláris jellegzetességekkel is rendelkezett. A betegeket a PD-L1 tumorexpresszió státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatból kizárták az

aktív autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt

immunszuppresszióra volt szükségük. A randomizáció során a stratifikációt földrajzi régiók szerint

(Észak-Amerika vs. Nyugat-Európa vs. „a világ többi része”), és a Memorial Sloan Kettering

Rákközpont (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) prognosztikai csoportjai alapján

(kedvező vs. közepes vs. kedvezőtlen) végezték el.

A betegeket (1:1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba sorolták be randomizálták:

• legfeljebb 24 hónapig, 3 hetente 200 mg intravénásan adott pembrolizumab, naponta egyszer

20 mg, szájon át adott lenvatinibbel kombinálva.

• naponta egyszer, szájon át adott 18 mg lenvatinib, naponta egyszer, szájon át adott 5 mg

everolimusszal kombinálva.

• naponta egyszer, szájon át adott 50 mg szunitinib 4 héten keresztül, majd 2 hét kezelésmentes

időszak.

A kezelést elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig folytatták, amit a

vizsgáló határozott meg és az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR,

blinded independent central review), a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján erősítette meg. A pembrolizumab és a lenvatinib alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A pembrolizumab-kezelést legfeljebb 24 hónapig folytatták, azonban a lenvatinib-kezelés 24 hónapon túl

is folytatódhatott. A tumorstátuszt a vizsgálat elején, majd ezt követően 8 hetente értékelték.

A vizsgálatba bevont betegek (355 beteg a pembrolizumab és lenvatinib karon, valamint 357 beteg a szunitinib karon) kiindulási jellemzői: 62 év medián életkor (tartomány: 29 – 88 év); 41%-uk 65 éves vagy idősebb; 74%-uk férfi; 75%-uk fehér bőrű, 21%-uk ázsiai; 1%-uk fekete bőrű, és 2%-uk egyéb rasszhoz tartozott; 17%-uknál a Karnofsky-index (KPS) kiinduláskor 70 – 80, míg 83%-uknál 90 –

100 volt; az IMDC kockázati kategóriák alapján a betegek eloszlása: 33% kedvező, 56% közepes és

10% kedvezőtlen volt, míg a MSKCC prognosztikai csoportosítása alapján 27% kedvező, 64%

közepes és 9% kedvezőtlen volt. A betegek 99%-ánál állt fenn metasztatikus betegség, míg 1%-uknál

a betegség helyileg előrehaladott volt. A betegeknél a metasztázisok gyakori előfordulási helye a tüdő

(69%), a nyirokcsomók (46%) és a csont (26%) volt.

volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded

independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A fő másodlagos hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) volt. A vizsgálat az előre meghatározott interim analízis során a PFS (HR 0,39; 95%-os CI 0,32; 0,49; p-érték < 0,0001), OS (HR 0,66, 95%-os CI 0,49; 0,88; p-érték = 0,0049) és ORR (71%; [95%-os CI 66; 76] vs. 36%; [95%-os CI 31; 41]; p-érték < 0,0001) statisztikailag szignifikáns javulását mutatta ki a lenvatinibbel kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegeknél, a szunitinib-kezeléshez képest, a túlélés 26,5 hónapos medián követési ideje, valamint a pembrolizumab és lenvatinib kezelés 17,0 hónapos

medián időtartama alatt. Az elsődleges OS analízisnél nem vették figyelembe, hogy a betegek milyen

további terápiában részesültek.

A KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálat hatásossági eredményeit a protokoll által meghatározott,

49,4 hónapos medián követési idő utáni végső analízisben a 38. táblázat, valamint a 34. és 35. ábra

foglalja össze. A PFS eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott alcsoportokban, a

MSKCC prognosztikai csoportokban, valamint a különböző PD-L1 expressziós státuszú betegeknél. A

MSKCC prognosztikai csoportok hatásossági eredményeit a 39. táblázat foglalja össze.

38. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Szunitinib

200 mg 3 hetente

és lenvatinib

n = 355 n = 357

*

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek 207 (58%) 214 (60%)

száma (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 23,9 (20,8; 27,7) 9,2 (6,0; 11,0)

(95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,47 (0,38; 0,57) ‡ p-érték < 0,0001

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 149 (42%) 159 (45%)

száma (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 53,7 (48,7; NR) 54,3 (40,9; NR)

(95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,63; 0,99) ‡ p-érték 0,0424

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 71% (66,6; 76,0) 37% (31,7; 41,7)

Teljes válasz 18% 5%

Részleges válasz 53% 32%

¶ p-érték < 0,0001

Végpont Pembrolizumab Szunitinib

200 mg 3 hetente

és lenvatinib

n = 355 n = 357

#

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 26,7 (1,64+; 14,7 (1,64+; 54,08+)

(tartomány) 55,92+)

• Progressziómentes túlélés (%)

A PFS elsődleges analízise az új rákellenes kezelés cenzorálását is tartalmazta. A PFS

eredmények az új rákellenes kezelés cenzorálásával vagy anélkül is konzisztensek voltak † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával ‡ Nominális kétoldalas p-érték, a stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek

tekintett válasza alapján

¶ Nominális kétoldalas p-érték, a stratifikált Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) teszt alapján. Az ORR korábbi, előzetesen meghatározott végső analízise (medián követési idő

17,3 hónap) statisztikailag szignifikánsan jobb eredményt mutatott az ORR terén a

pembrolizumab és lenvatinib alkalmazásakor, a szunitinibbel összehasonlítva

(esélyhányados: 3,84 [95%-os CI: 2,81; 5,26], p-érték< 0,0001)

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

NR = nem került elérésre

A végső OS analízisnél nem vették figyelembe, hogy a betegek milyen további terápiában részesültek

(195/357 beteg (54,6%) a szunitinib-karon és 56/355 beteg (15,8%) a pembrolizumab plusz lenvatinib-karon,

akik további anti-PD-1/PD-L1 terápiában részesültek).

34. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban

Kezelési kar PFS arány 24 hónapnál PFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + lenvatinib 49% 37% 0,47 (0,38; 0,57)

Szunitinib 23% 18%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + lenvatinib Szunitinib

35. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-581

(CLEAR) vizsgálatban

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + lenvatinib 80% 66% 0,79 (0,63; 0,99)

Szunitinib 70% 60%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + lenvatinib Szunitinib

A KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy értékelni tudja a hatásosságot az egyes alcsoportokban.

Az alcsoportonkénti analíziseket az MSKCC prognosztikai csoportok alapján végezték el. A 39. táblázat az MSKCC prognosztikai csoportonkénti hatásossági eredményeket összegzi, a

49,4 hónapos medián követési idő mellett elvégzett végső OS analízis alapján.

39. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban, az MSKCC

prognosztikai csoportok alapján

Pembrolizumab +

Szunitinib Pembrolizumab +

lenvatinib

(n = 357) lenvatinib vs.

(n = 355)

szunitinib

Betegek Események Betegek Események

száma száma száma száma

Progressziómentes túlélés (PFS) független központi értékelés (Blinded PFS HR (95%-os

*

Independent Central Review, BICR) által értékelve CI)

Kedvező	96	56	97	65	0,46 (0,32; 0,67)
Közepes	227	129	228	130	0,51 (0,40; 0,65)
Kedvezőtlen	32	22	32	19	0,18 (0,08; 0,42)

Pembrolizumab +

Szunitinib Pembrolizumab +

lenvatinib

(n = 357) lenvatinib vs.

(n = 355)

szunitinib

Betegek Események Betegek Események

száma száma száma száma

* OS HR (95%-os

Teljes túlélés (OS)

CI)

Kedvező	96	27	97	31	0,89 (0,53; 1,50)
Közepes	227	104	228	108	0,81 (0,62; 1,06)
Kedvezőtlen	32	18	32	20	0,59 (0,31; 1,12)

* Medián követési idő: 49,4 hónap (záró dátum – 2022. július 31.)

KEYNOTE-B61: Nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú vizsgálat

További adatok elérhetőek a nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú KEYNOTE-B61 vizsgálatból, amiben pembrolizumabbal (400 mg 6 hetenként) kombinált lenvatinib (20 mg naponta egyszer) első

vonalbeli kezelést adtak olyan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem világossejtes RCC-ben

szenvedő betegeknek (n = 158), akiknél a szövettani besorolás papilláris (59%), kromofób (18%), transzlokációs (4%), medulláris (1%), nem meghatározott (13%) és egyéb (6%) volt. Az ORR 50,6% (95%-os CI: 42,6; 58,7), a terápiás válasz medián időtartama pedig 19,5 hónap volt (95%-os CI: 15,3; NR).

KEYNOTE-564: Placebokontrollos vizsgálat reszekált RCC-ben szenvedő betegek adjuváns kezelésére Az RCC-ben adjuváns terápiaként adott pembrolizumab hatásosságát a multicentrikus, randomizált kettős vak, placebokontrollos KEYNOTE-564 vizsgálatban értékelték, melyet 994 beteg bevonásával végeztek, akiknél fokozottan fennállt a kiújulás kockázata, melyet közepes–magas vagy magas kockázatként határoztak meg, illetve az M1 besorolású betegek betegségmentesek voltak (NED, no

evidence of disease). A közepes–magas kockázati kategóriába a következők tartoztak: pT2 besorolás

4. fokozatú vagy szarkomatoid jellemzőkkel; pT3 besorolás; bármely fokozat nyirokcsomó-érintettség

(N0) vagy távoli metasztázis nélkül (M0). A magas kockázati kategóriába a következők tartoztak: pT4

besorolás, bármely fokozat N0 és M0 mellett; bármely pT besorolás, bármely fokozat, nyirokcsomó-érintettség és M0 mellett. Az M1 NED kategóriába tartoztak azok a metasztatikus

betegségben szenvedők, akik az elsődleges és a metasztatikus laesiok teljes reszekcióján estek át. A

bevonás előtt ≥ 4 héttel a betegeknek részleges nephroprotektív vagy radikális teljes nephrectomián (az M1 NED résztvevőknek pedig a szolid, izolált, lágyszöveti metasztatikus laesio(k) teljes reszekcióján) kellett átesniük, negatív sebészeti szélek mellett. A vizsgálatból kizárták az aktív

autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt

immunszuppresszióra volt szükségük. A világossejtes komponensű RCC-ben szenvedő betegeket

(1:1 arányban) randomizálták legfeljebb 1 évig, 3 hetente adott 200 mg pembrolizumab-kezelésre (n = 496) vagy placebóra (n = 498), a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A randomizáció stratifikálása a metasztatikus státusz alapján (M0, M1 NED) történt, az M0 csoporton belül pedig a további stratifikáció az ECOG PS (0,1), valamint a földrajzi régió alapján (USA és nem USA) került meghatározásra. A randomizáció után a betegek az első 2 évben 12 hetente, majd a 3.–5. évben 16 hetente, ezt követően minden évben 24 hetente vettek részt képalkotó vizsgálaton.

A 994 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 60 év medián életkor (tartomány: 25–84 év); 33%-uk 65 éves vagy idősebb; 71%-uk férfi; és 85%-uknál az ECOG PS 0, míg 15%-uknál az ECOG PS 1 volt. 94%-uknál a betegség N0 besorolású volt; 83%-uknál nem álltak fenn szarkomatoid jellemzők;

86%-uknál a betegség pT2 besorolású volt 4. fokozatú vagy szarkomatoid jellemzőkkel, vagy pT3

besorolású volt; 8%-uknál pT4 besorolás vagy nyirokcsomó-érintettség állt fenn, míg 6%-uk M1 NED

besorolás alá esett. A kiindulási jellemzők és a demográfiai adatok általánosságban hasonlóak voltak a

pembrolizumab- és a placebokaron.

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított betegségmentes túlélés (disease-free

survival, DFS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt.

összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a DFS és az OS terén. Az előre meghatározott interim analízis alapján, melynek medián követési ideje 23,9 hónap volt, a DFS HR 0,68 volt (95%-os CI 0,53, 0,87; p-érték = 0,0010). Az 55,8 hónap medián követési idő utáni hatásossági eredményeket a 40. táblázat, valamint a 36. és a 37. ábra foglalja össze.

40. táblázat: A KEYNOTE-564 vizsgálat hatásossági eredményei

Végpont Pembrolizumab Placebo

200 mg 3 hetente

n = 496 n = 498

Betegségmentes túlélés (DFS)

Eseményt mutató betegek 174 (35%) 224 (45%) száma (%)

Mediánérték hónapban NR (NR; NR) NR (54,9; NR) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,59; 0,87)

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 55 (11%) 86 (17%) száma (%)

Mediánérték hónapban NR (NR; NR) NR (NR; NR) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,62 (0,44; 0,87) † p-érték 0,0024

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Egyoldalas p-érték, a stratifikált lograng-próba alapján

NR = nem került elérésre

36. ábra: Kezelési karonkénti betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan–Meier-görbéje a

Betegségmentes túlélés (%)

Kezelési kar DFS arány 24 hónapnál DFS arány 48 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 78% 65% 0,72 (0,59; 0,87)

Placebo 67% 57%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

37. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 48 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 96% 91% 0,62 (0,44; 0,87) 0,0024

Placebo 94% 86%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

MSI-H vagy MMR-d carcinomák Colorectalis carcinoma

KEYNOTE-177: metasztatikus stádiumban lévő, korábban kezelést nem kapó MSI-H vagy

MMR-d CRC-s betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-177, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű,

aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amibe korábban nem kezelt, metasztatizáló MSI-H vagy MMR-d CRC-s betegeket vontak be. A tumorstátuszt helyi mintából határozták meg, MSI-nél polimeráz láncreakció (PCR), MMR-nél (mismatch repair) pedig pedig IHC módszerrel. A

vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek más betegségük

vagy állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük.

A betegeket (1:1 arányban) randomizálták vagy 3 hetente 200 mg intravénásan adott pembrolizumab-kezelésre, vagy a vizsgáló döntése alapján az alábbi, 2 hetente, intravénásan adott kemoterápiás kezelések valamelyikére:

• mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin és FU), vagy bevacizumabbal vagy cetuximabbal

2 2 2 kombinált mFOLFOX6: 85 mg/m oxaliplatin, 400 mg/m leukovorin (vagy 200 mg/m

2 2 levoleukovorin), és 400 mg/m FU bólus az 1. napon, majd 2400 mg/m FU 46 – 48 órán

2 keresztül. 5 mg/ttkg bevacizumab az 1. napon, vagy 400 mg/m cetuximab az első

2 infúzióban, majd 250 mg/m hetente.

• FOLFIRI (irinotekán, leukovorin és FU), vagy bevacizumabbal vagy cetuximabbal

2 2 2 kombinált FOLFIRI: 180 mg/m irinotekán, 400 mg/m leukovorin (vagy 200 mg/m

2 2 levoleukovorin), és 400 mg/m FU bólus az 1. napon, majd 2400 mg/m FU 46 – 48 órán

2 keresztül. 5 mg/ttkg bevacizumab az 1. napon, vagy 400 mg/m cetuximab az első

2 infúzióban, majd 250 mg/m hetente.

A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek pembrolizumab-kezelésben. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték. A kemoterápiára randomizált betegeknek a betegség progressziójakor felajánlották a pembrolizumab-kezelést.

Összesen 307 beteget vontak be és randomizáltak pembrolizumab (n = 153) vagy kemoterápiás

(n = 154) kezelésre. E betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (24 – 93 év

között), 47%-uk 65 éves vagy idősebb; 50%-uk férfi; 75%-uk fehér bőrű és 16%-uk ázsiai, valamint 52%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 48%-uknál 1 volt. Mutációs státusz: 25%-uknál BRAF V600E, 24%-uknál KRAS/NRAS mutáció. A kemoterápiával kezelt 143 beteg 56%-a kapott önmagában, vagy bevacizumabbal, vagy cetuximabbal kombinált mFOLFOX6-kezelést, és 44%-a kapott önmagában, vagy bevacizumabbal, vagy cetuximabbal kombinált FOLFIRI-kezelést.

Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az

alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central

review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A másodlagos hatásossági végpont az ORR

(objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt. A vizsgálat a

pembrolizumab-karra randomizált betegeknél a kemoterápiával összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS terén (HR 0,60; 95%-os CI: 0,45; 0,80; p-érték 0,0002) a PFS előre meghatározott végső analízise során. A pembrolizumab és a kemoterápia között nem volt

statisztikailag szignifikáns különbség a végső OS analízis során, ahol a kemoterápiára randomizált

betegek 60%-át állították át később anti-PD-1/PD-L1 kezelésekre, ideértve a pembrolizumabot is. A

1. táblázatban kerültek feltüntetésre a kulcsfontosságú hatásossági mutatók, a 38. és 39. ábra pedig a

frissített progressziómentes túlélésre (PFS) és a teljes túlélésre (OS) vonatkozó Kaplan–

Meier-görbéket tünteti fel a végső analízis alapján, 38,1 hónapos (tartomány: 0,2 – 58,7 hónap)

medián követési idő után.

41. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-177 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg 3 hetente n = 154

n = 153

*

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 86 (56%) 117 (76%)

Mediánérték hónapban kifejezve 16,5 (5,4; 38,1) 8,2 (6,1; 10,2)

(95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,45, 0,79) ‡ p-érték 0,0001

§

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 62 (41%) 78 (51%)

Mediánérték hónapban kifejezve NR (49,2; NR) 36,7 (27,6; NR)

(95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,74 (0,53; 1,03)

§ p-érték 0,0359

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 45% (37,1; 53,3) 33% (25,8; 41,1)

Teljes válasz 13% 4%

Részleges válasz 32% 29%

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve NR (2,3+; 53,5+) 10,6 (2,8; 48,3+)

(tartomány)

¶ % ≥ 24 hónap időtartammal 84% 34%

* További 12 hónapos követési idővel, a PFS előre meghatározott végső analízise után † A Cox regressziós modell alapján ‡ A p-érték nominális

§ Statisztikailag nem szignifikáns, a multiplicitásra igazítást követően

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

NR = nem került elérésre

38. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Kezelési kar PFS arány 24 hónapnál PFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) Nominális p-érték Progressziómentes túlélés (%)

Pembrolizumab 48% 42% 0,59 (0,45; 0,79) 0,0001

Kemoterápia 20% 11%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Kemoterápia

39. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték*

Pembrolizumab 68% 61% 0,74 (0,53; 1,03) 0,0359

Kemoterápia 60% 50%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Kemoterápia

* Statisztikailag nem szignifikáns, a multiplicitásra igazítást követően

KEYNOTE-164: Korábban kezelést kapott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló, MSI-H vagy MMR-d

colorectalis carcinomában (CRC) szenvedő betegeknél végzett nyílt elrendezésű vizsgálat

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-164, multicentrikus, nem randomizált, nyílt elrendezésű, több kohorszos, II. fázisú vizsgálatban értékelték, amit olyan nem reszekábilis vagy metasztatizáló

MSI-H vagy MMR-d CRC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akiknél a betegség korábbi,

irinotekánnal és/vagy oxaliplatinnal kombinált fluoropirimidintartalmú kezelés mellett progrediált.

A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a betegség progressziójáig. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil állapotú betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A progressziómentes állapotú betegek legfeljebb 24 hónapig (legfeljebb 35 ciklus) részesültek kezelésben. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték.

A KEYNOTE-164 vizsgálatba bevont 124 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 56 év medián életkor (35%-uk 65 éves vagy idősebb); 56%-uk férfi; 68%-uk fehér bőrű; 27%-uk ázsiai; valamint 41%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 59%-uknál 1 volt. A betegek tizenkét százalékánál állt fenn BRAF mutáció, és 36%-uknál állt fenn RAS mutáció, a BRAF mutáció fennállása 39%-uknál, míg a RAS mutációé 34%-uknál nem került meghatározásra. A betegek kilencvenhét

százaléka volt M1 és 3%-a M0 stádiumban (lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis). A betegek

hetvenhat százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

Az elsődleges hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány)

volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent

central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont a válasz időtartama, a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A medián követési idő 37,3 hónap volt (tartomány: 0,1 – 65,2 hónap). A 42. táblázat a hatásossági mutatókat foglalja össze.

42. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-164 vizsgálatban

Végpont n = 124

Objektív terápiás válaszarány (ORR)*

ORR % (95%-os CI) 34% (25,6; 42,9)

Teljes válasz 10%

Részleges válasz 24%

*

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve NR (4,4; 58,5+) (tartomány)

#

% ≥ 36 hónap időtartammal 92%

* A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek

igazolt válasza alapján

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

+ A jelölt esetekben a betegség utolsó felméréséig a betegség nem progrediált

NR = nem került elérésre

Az objektív terápiás válaszokat a BRAF vagy RAS mutációk státuszától függetlenül is megfigyelték.

Nem colorectalis tumorok KEYNOTE-158: Korábban kezelést kapott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló, MSI-H vagy MMR-d

endometrium-, gyomor-, vékonybél- vagy epeúti-carcinomában szenvedő betegekkel végzett nyílt

elrendezésű vizsgálat

A pembrolizumab hatásosságát egy multicentrikus, nem randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú

vizsgálatban (KEYNOTE-158) értékelték, 377 beteg bevonásával, akiknek nem reszekábilis vagy metasztatizáló, MSI-H vagy MMR-d, nem CRC szolid tumoruk volt, ideértve az endometrium-, gyomor-, vékonybél- vagy epeúti-carcinomában szenvedő betegeket. Az MSI vagy MMR tumorstátuszt prospektíven, MSI-nél PCR, MMR-nél pedig pedig IHC módszerrel határozták meg.

A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a betegség progressziójáig. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil állapotú betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A progressziómentes állapotú betegek legfeljebb 24 hónapig (legfeljebb 35 ciklus) részesültek

kezelésben. A tumorstátuszt az első évben 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

Az endometrium-carcinomában szenvedő 83 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 64 év medián

életkor (tartomány: 42 – 86 év), 46%-uk 65 éves vagy idősebb; 84%-uk fehér bőrű; 6%-uk ázsiai és 4%-uk fekete bőrű; ECOG-teljesítménypontszám 0 (46%), és 1 (54%). A betegek kilencvennyolc százaléka volt M1 és 2%-a M0 stádiumban. A betegek negyvenhét százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

A gyomor-carcinomában szenvedő 67 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 68 év medián életkor

(tartomány: 41 – 89 év), 61%-uk 65 éves vagy idősebb; 64%-uk férfi; 61%-uk fehér bőrű; 25%-uk ázsiai, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (43%), és 1 (57%). A betegség minden betegnél az M1 stádiumban volt. A betegek negyvenöt százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

A vékonybél-carcinomában szenvedő 33 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 60 év medián

életkor (tartomány: 21 – 78 év), 39%-uk 65 éves vagy idősebb; 58%-uk férfi; 85%-uk fehér bőrű; 9%-uk ázsiai, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (52%), és 1 (48%). A betegek kilencvenhét százaléka volt M1 és 3%-a M0 stádiumban. A betegek harminchárom százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést. A tumor szövettana alapján minden betegnek adenocarcinomája volt.

Az epeúti-carcinomában szenvedő 22 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor

(tartomány: 40 – 77 év), 41%-uk 65 éves vagy idősebb; 73%-uk férfi; 91%-uk fehér bőrű; 9%-uk ázsiai, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (45%), és 1 (55%); valamint 82% M1 és 18% M0 stádium. A betegek negyvenegy százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

Az elsődleges hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány)

volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent

central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont a válasz időtartama, a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés), és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A medián követési idő 53,5 hónap volt (tartomány: 1,5 – 99,4 hónap) endometrium-carcinoma esetén, 12,9 hónap (tartomány: 1,0 – 102,6 hónap) gyomor-carcinoma esetén, 39,4 hónap (tartomány: 4,2 – 103,0 hónap) vékonybél-carcinoma esetén, és 19,4 hónap volt (tartomány: 1,1 – 97,1 hónap) epeúti-carcinoma esetén. A 43. táblázat a hatásossági mutatókat foglalja össze.

43. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-158 vizsgálatban

¶ ¶

Végpont Endometrium Gyomor Vékonybél Epeúti

n = 83 n = 65 n = 32 n = 22

Objektív terápiás

válaszarány (ORR)*

ORR % 52% 40% 63% 45%

(95%-os CI) (40,6; 62,9) (28,0; 52,9) (43,7; 78,9) (24,4; 67,8)

Teljes válasz 18% 18% 19% 14%

Részleges válasz 34% 22% 44% 32% *

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban NR NR NR NR

kifejezve (tartomány) (2,9; 91,9+) (1,9+; 96,1+) (3,7+; 91,4+) (6,2; 92,1+)

% ≥ 12 hónap 86% 88% 87% 90%

#

% ≥ 60 hónap 64% 72% 72% 50%

#

* A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

+ A jelölt esetekben a betegség utolsó felméréséig a betegség nem progrediált

NR = nem került elérésre ¶ A hatásossági analízis populációjába az „all participants as treated” (APaT) populáció azon betegei tartoztak bele, akiket

a záró dátum előtt legalább 26 héttel vontak be a vizsgálatba

Nyelőcső-carcinoma

KEYNOTE-590: korábban kezelést nem kapó, nyelőcső-carcinomában szenvedő betegek bevonásával

végzett kontrollos vizsgálat A kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-590, multicentrikus,

randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, lokálisan előrehaladott nem

reszekábilis, vagy metasztatizáló nyelőcső-carcinomában vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén kialakult (Siewert I-es típusú) carcinomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatból kizárták az

aktív autoimmun betegségben szenvedőket; azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt

immunszuppresszióra volt szükségük; vagy a gastro-oesophagealis junctio területén kialakult, bizonyítottan HER-2-pozitív adenocarcinomájuk volt. A randomizáció során a stratifikációt a tumor szövettana (laphámsejtes carcinoma vs. adenocarcinoma) a földrajzi régiók (Ázsia vs. Ázsián kívüli régiók), valamint az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1) alapján végezték el.

A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták:

• pembrolizumab 200 mg intravénásan, minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján,

2 minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján adott 80 mg/m ciszplatinnal kombinálva,

2 legfeljebb hat cikluson keresztül, és naponta intravénásan adott 800 mg/m 5-FU minden háromhetes kezelési ciklus 1–5. napján, vagy az 5-FU beadására vonatkozó helyi

előírások szerint,

• placebo intravénásan, minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján, minden háromhetes

2 kezelési ciklus 1. napján adott 80 mg/m ciszplatinnal kombinálva, legfeljebb hat cikluson

2 keresztül, és naponta intravénásan adott 800 mg/m 5-FU minden háromhetes kezelési ciklus 1–5. napján, vagy az 5-FU beadására vonatkozó helyi előírások szerint.

A pembrolizumabbal vagy kemoterápiával végzett kezelést elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumabra

randomizált betegek kezelése a RECIST 1.1 verziója alapján első alkalommal meghatározott betegség

progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil maradt addig, míg a betegség

progresszióját először igazoló radiológiai vizsgálat eredményét legalább 4 héttel később, az ismételt

képalkotó eljárás meg nem erősítette. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték.

A KEYNOTE-590 vizsgálatban a 749 beteg közül 383-nak (51%) volt olyan daganata, amely a PD-L1

TM IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva CPS≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et. A 383 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (tartomány: 28–89 év); 41%-uk 65 éves vagy idősebb; 82%-uk férfi; 34%-uk fehér bőrű és 56%-uk ázsiai; 43%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 0, illetve 57%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt. A betegek 93%-ánál a betegség M1 stádiumú volt. A tumor szövettana alapján a betegek 75%-ának volt laphámsejtes carcinomája és 25%-ának adenocarcinomája.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt, melyek értékelését a vizsgálóorvos a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója szerint, a laphámsejt-szövettan, a CPS≥ 10 pontszám, és az összes beteg vizsgálata alapján végezte el. A vizsgálat az OS és a PFS terén

statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az összes előre meghatározott vizsgálati populációban. A

kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegeknél, a kemoterápiával összehasonlítva, az OS HR 0,73 volt (95%-os CI: 0,62–0,86), és a PFS HR 0,65 volt (95%-os CI: 0,55–0,76). A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate –

objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul véve, a

vizsgáló értékelése szerint. A 44. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze az előre

meghatározott analízis alapján azoknál a betegeknél, akiknél a daganat a KEYNOTE-590 vizsgálatban CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, 13,5 hónap (medián érték, tartomány: 0,5–

32,7 hónap) követési idő után megállapítva. A teljes túlélésre (OS) és a progressziómentes túlélésre

(PFS) vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 40. és a 41. ábra mutatja.

44. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásossági eredményei a

KEYNOTE-590 vizsgálatban, PD-L1 expresszió (CPS ≥ 10) mellett

Végpont Pembrolizumab Standard

*

Ciszplatin kemoterápia kezelés

5-FU

n = 186 n = 197

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 124 (66,7%) 165 (83,8%) (%) † Mediánérték hónapban kifejezve 13,5 (11,1; 15,6) 9,4 (8,0; 10,7) (95%-os CI) ‡ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,62 (0,49; 0,78)

§ p-érték < 0,0001

¶

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 140 (75,3%) 174 (88,3%) (%) † Mediánérték hónapban kifejezve 7,5 (6,2; 8,2) 5,5 (4,3; 6,0) (95%-os CI) ‡ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,41; 0,65)

§ p-érték < 0,0001

Végpont Pembrolizumab Standard

*

Ciszplatin kemoterápia kezelés

5-FU

n = 186 n = 197

¶

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 51,1 (43,7; 58,5) 26,9 (20,8; 33,7)

Teljes válasz 5,9% 2,5%

Részleges válasz 45,2% 24,4%

# p-érték < 0,0001

¶,Þ

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 10,4 (1,9; 28,9+) 5,6 (1,5+; 25,0+) (tartomány) †

% ≥ 6 hónap időtartammal 80,2% 47,7%

†

% ≥ 12 hónap időtartammal 43,7% 23,2%

†

% ≥ 18 hónap időtartammal 33,4% 10,4%

* Ciszplatin és 5-FU † A Kaplan–Meier-becslések alapján ‡ A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

§ Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján, földrajzi régió (Ázsia versus Ázsián kívüli régiók), a tumor

szövettana (adenocarcinoma versus laphámsejtes carcinoma) és az ECOG-teljesítménypontszám (0 versus 1)

szerint stratifikálva

¶ A vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST 1.1 verziója szerint

# Egyoldalas teszt p-érték. H0: %-os különbség = 0 versus H1: %-os különbség > 0

Þ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

Összesen 32, olyan 75 éves vagy annál idősebb beteget vontak be a KEYNOTE-590 vizsgálatba,

akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et (18 beteget a kombinált pembrolizumab-csoportba, és 14 beteget a kontrollcsoportba). A kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságára vonatkozó adatok ebben a betegcsoportban túlságosan korlátozottak.

40. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-590

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+SOC 54% 31% 0,62 (0,49; 0,78) <0,0001

SOC (Standard kezelés) 37% 15%

Teljes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab+SOC SOC (standard kezelés)

41. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-590 vizsgálatban, CPS ≥ 10 pontszám melletti PD-L1-expresszió esetén

Pembrolizumab+SOC 30% 21% 0,51 (0,41; 0,65) <0,0001

SOC (Standard kezelés) 9% 5%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab+SOC SOC (Standard kezelés)

Tripla negatív emlőrák

KEYNOTE-522: Neoadjuváns és adjuváns kezelés kontrollos vizsgálata, olyan lokálisan előrehaladott,

gyulladásos vagy korai stádiumú tripla negatív emlőrákban szenvedő betegeknél, akiknél nagy a

betegség kiújulásának kockázata

A neoadjuváns kezelésként adott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab, majd a műtétet követően

adjuváns kezelésként, monoterápiában adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-522,

randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Amennyiben

indokolt volt, a betegek az adjuvánsként adott pembrolizumab- vagy placebokezelést megelőzően,

vagy azzal egyidejűleg adjuváns sugárterápiát kaptak. A vizsgálat fő beválasztási kritériuma, a daganat

PD-L1 expressziójától függetlenül, az olyan lokálisan előrehaladott, gyulladásos vagy korai stádiumú

tripla negatív emlőrák (TNBC) volt, aminél nagy a betegség kiújulásának kockázata (a daganat átmérője: > 1 cm, de ≤ 2 cm, nyirokcsomó-érintettség mellett, vagy a daganat átmérője > 2 cm,

nyirokcsomó-érintettségtől függetlenül). Az aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a

kezelést megelőző 2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, vagy az immunszuppressziót

igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A randomizáció során a

betegeket a nyirokcsomó-érintettség (pozitív vs. negatív), a daganat mérete (T1/T2 vs. T3/T4), és a választott karboplatin-kezelés (3 hetente vs. hetente adott) alapján stratifikálták. A betegeket 2:1 arányban intravénás infúzióban adott pembrolizumab-kezelésre vagy placebóra randomizálták:

o Négy cikluson át, 3 hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1. napján, neoadjuvánsként adott 200 mg pembrolizumab vagy placebo, az alábbiakkal kombinálva:

• Karboplatin
• AUC: 5 mg/ml/perc, 3 hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1. napján

vagy AUC: 1,5 mg/ml/perc, hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1., 8., és 15 napján és

2

• Paklitaxel 80 mg/m dózisban, hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1., 8., és

15 napján o Ezt követően négy további ciklus, 3 hetente, az 5. – 8. kezelési ciklusok 1. napján,

neoadjuvánsként adott 200 mg pembrolizumab vagy placebo, a következőkkel

kombinálva:

2 2

• Doxorubicin 60 mg/m vagy epirubicin 90 mg/m dózisban, 3 hetente, az 5. –

1. kezelési ciklusok 1. napján és

2

• Ciklofoszfamid 600 mg/m dózisban, 3 hetente, az 5. – 8. kezelési ciklusok

1. napján

o A műtétet követően 9 kezelési cikluson át, 3 hetente 200 mg, adjuvánsként adott pembrolizumabot vagy placebót alkalmaztak.

A pembrolizumab vagy placebo alkalmazását a kezelés befejezéséig (17 ciklus), a betegség definitív

műtétet kizáró kiújulásáig, a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan

toxicitásig folytatták.

Összesen 1174 beteget randomizáltak. A betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 49 év medián

életkor (tartomány: 22–80 év); 11%-uk 65 éves vagy idősebb; 99,9%-uk nő; 64%-uk fehér bőrű,

20%-uk ázsiai, 5%-uk fekete bőrű és 2%-uk amerikai indián vagy alaszkai őslakos; 87%-uknál az

ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 13%-uknál 1; 56%-uk premenopauzális és 44%-uk posztmenopauzális státuszú volt; 7%-uknál az elsődleges tumor (T1) besorolású volt, 68%-uknál T2, 19%-uknál T3, és 7%-uknál T4; 49%-uknál a nyirokcsomó-érintettség 0 (N0) volt, 40%-uknál N1, 11%-uknál N2, és 0,2%-uknál N3; a betegek 1,4%-ának volt gyulladásos emlőrákja; a betegek 75%-ánál a betegség összesítve II. stádiumú, és 25%-uknál III. stádiumú volt.

A kettős elsődleges hatásossági mutató a patológiai teljes válasz (pCR) aránya és az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt. A pCR – definíciója alapján – az invazív tumor hiánya volt az

emlőkben és a nyirokcsomókban (ypT0/Tis ypN0), melyet egy helyi, a kezelést nem ismerő patológus

állapított meg, a definitív műtét ideje alatt. Az EFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció idejétől

számított időt addig, míg az alábbi események bármelyike először előfordult: a betegség definitív

műtétet kizáró progressziója, lokális vagy távoli kiújulás, második primer malignitás vagy bármilyen

okból bekövetkező halálozás. A másodlagos hatásossági mutató a teljes túlélés (overall survival, OS) volt.

A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a pCR arányok közötti különbségek terén az

előre meghatározott elsődleges analízis során (n = 602), a pCR arány 64,8% (95%-os CI: 59,9%;

69,5%) volt a pembrolizumab-karon, és 51,2% (95%-os CI: 44,1%; 58,3%) volt a placebokaron, a kezelések közötti különbség 13,6% (95%-os CI: 5,4%; 21,8%; p-érték: 0,00055) volt. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az EFS terén is, az előre meghatározott interim analízis során (az összes betegre számított medián követési idő 37,8 hónap [tartomány: 2,7 – 48,0 hónap], HR = 0,63 [95%-os CI: 0,48; 0,82; p-érték: 0,00031]) volt. Az összes betegre számított 73,1 hónapos medián követési idő (tartomány: 2,7 – 83,9 hónap) után a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS terén is.

A 45. táblázat az előre meghatározott végső pCR-analízis (n = 1002), valamint az előre meghatározott

interim EFS- és OS-analízisek legfontosabb hatásossági mutatóit összegzi az összes betegre számított 73,1 hónapos medián követési idő (tartomány: 2,7 – 83,9 hónap) után. A 42. és a 43. ábra az EFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja.

45. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-522 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo kemoterápiával

kemoterápiával kombinálva/Placebo

kombinálva/Pembrolizumab

Patológiai teljes válasz (pCR) n = 669 n = 333

*

(ypT0/Tis ypN0)

pCR-t mutató betegek száma 428 182

pCR arány (%) (95%-os CI) 64,0 (60,2; 67,6) 54,7 (49,1; 60,1)

Becsült különbség a 9,2 (2,8; 15,6) kezelések között (%) † (95%-os CI) ‡ p-érték 0,00221

Eseménymentes túlélés (EFS) n = 784 n = 390

Eseményt mutató betegek 159 (20,3%) 114 (29,2%) száma (%)

¶ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,51; 0,83)

Þ

Teljes túlélés (OS) n = 784 n = 390

Eseményt mutató betegek 115 (14,7%) 85 (21,8%) száma (%)

¶ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,50; 0,87)

# p-érték 0,00150

* Az előre meghatározott pCR v égleges analízis alapján (0,0028-as szignifikanciaszinttel összehasonlítva) † A Miettinen és Nurminen módszer alapján, a nyirokcsomó-érintettség, a daganat mérete, és a választott

karboplatin-kezelés alapján stratifikálva ‡ Egyoldalas p-érték teszteléshez. H0: %-os különbség = 0 versus H1: %-os különbség > 0

¶ A Cox regressziós modell alapján, a kötött események korrigálására az Efron-módszert alkalmazva, amelyben a

kezelés a kovariáns tényező, a nyirokcsomó-érintettség, a daganat mérete, és a választott karboplatin-kezelés alapján

stratifikálva

Þ Az előre meghatározott OS interim analízis alapján (0,00503-as szignifikanciaszinttel összehasonlítva)

# Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján, a nyirokcsomó-érintettség, a daganat mérete, és a választott

karboplatin-kezelés alapján stratifikálva

42. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés (EFS) Kaplan–Meier-görbéje a

Eseménymentes túlélés (%)

Kezelési kar EFS arány 36 hónapnál EFS arány 60 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab 85% 81% 0,65 (0,51; 0,83)

Placebo + Kemo/Placebo 76% 72%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

43. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 36 hónapnál OS arány 60 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab 90% 87% 0,66 (0,50; 0,87) 0,00150

Placebo + Kemo/Placebo 87% 82%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

KEYNOTE-355: a metasztatikus betegség kezelésére korábban terápiát nem kapott, TNBC-ben szenvedő betegeknél végzett kombinációs kezelés kontrollos vizsgálata A paklitaxellel, nab-paklitaxellel vagy gemcitabinnel és karboplatinnal kombinációban adott

pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-355 randomizált, kettős vak, multicentrikus,

placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták. A fő beválasztási kritérium a daganat PD-L1 expressziójától függetlenül a lokálisan kiújuló nem reszekábilis vagy metasztatizáló TNBC

fennállása volt, amelyet az előrehaladott stádiumban kemoterápiával korábban nem kezeltek. Az aktív

autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a kezelést megelőző két éven belül szisztémás terápiára

volt szükségük, vagy az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek

részt a vizsgálatban. A randomizáció során a betegeket a kemoterápiás kezelés (paklitaxel vagy nab-paklitaxel vs. gemcitabin és karboplatin), a daganat PD-L1-expressziója (CPS ≥ 1 vs. CPS < 1), és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó gyógyszer (igen vs. nem) alapján stratifikálták. A betegeket 2:1 arányban az alábbi, intravénás infúziós kezelési karok egyikébe randomizálták:

• 3 hetes ciklusok 1. napján adott 200 mg pembrolizumab, kombinációban a 28 napos

2 ciklusok 1., 8. és 15. napján adott 100 mg/m nab-paklitaxellel, vagy a 28 napos ciklusok

2 1., 8. és 15. napján adott 90 mg/m paklitaxellel, vagy a 21 napos ciklusok 1. és a

2

1. napján adott 1000 mg/m gemcitabinnal és 2 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított

dózisú karboplatinnal;

• 3 hetes ciklusok 1. napján adott placebo, kombinációban a 28 napos ciklusok 1., 8. és

2

1. napján adott 100 mg/m nab-paklitaxellel, vagy a 28 napos ciklusok 1., 8. és

2

1. napján adott 90 mg/m paklitaxellel, vagy a 21 napos ciklusok 1. és a 8. napon adott

2 1000 mg/m gemcitabinnal és 2 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított dózisú karboplatinnal.

A kemoterápiával kombinált pembrolizumabbal vagy placebóval történő kezelést a RECIST

(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A kemoterápia a kezelési protokoll szerint folytatódhatott. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota

klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a

kezelés. A tumorstátuszt a 8., 16. és 24. héten, majd ezt követően az első évben 9 hetente, később

pedig 12 hetente értékelték.

A KEYNOTE-355 vizsgálat 847 betege közül 636-nak (75%) volt olyan daganata, ami a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva, CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, és 323-nak (38%) volt olyan daganata, ami CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et. A 323, CPS ≥ 10 pontszám mellett PD-L1-et expresszáló daganattal rendelkező beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 53 év medián életkor (tartomány: 22–83 év); 20%-uk legalább 65 éves; 100%-uk nő; 69%-uk fehér bőrű, 20%-uk ázsiai, és 5%-uk fekete bőrű; 61%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 39%-uknál 1; 67%-uk posztmenopauzális korú; 3%-uknál szerepelt a kórtörténetben agyi metasztázis; és 20%-uknál a betegségmentes periódus < 12 hónapig tartott.

A két elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) és

az OS (overall survival – teljes túlélés) volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági mutató az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR

megállapítása szerint, a RECIST 1.1 verziója alapján. A vizsgálat az előre meghatározott interim

analízis alapján statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS terén (HR 0,65; 95%-os CI: 0,49;

0,86; p-érték 0,0012), és a végső analízis alapján az OS terén azoknál a kemoterápiával kombinált

pembrolizumab-karra randomizált betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, a placebóval kombinált kemoterápiás kezeléssel összehasonlítva. A 46. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze, a 44. és a 45. ábra pedig a PFS-re és az OS-re

vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja a végső analízis alapján, 20,2 hónapos medián követési idő

(tartomány: 0,3–53,1 hónap) után azoknál a betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et.

46. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-355 vizsgálat betegeinél CPS ≥ 10 pontszám

mellett

Végpont Pembrolizumab Placebo kemoterápiával

*

kemoterápiával kombinálva

*

kombinálva n = 103

n = 220

Progressziómentes túlélés

†

(PFS)

Eseményt mutató betegek 144 (65%) 81 (79%) száma (%) ‡ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,50; 0,88)

§ p-érték 0,0018

Mediánérték hónapban 9,7 (7,6; 11,3) 5,6 (5,3; 7,5) kifejezve (95%-os CI)

Végpont Pembrolizumab Placebo kemoterápiával

*

kemoterápiával kombinálva

*

kombinálva n = 103

n = 220

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 155 (70%) 84 (82%) száma (%) ‡ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,73 (0,55; 0,95)

¶ p-érték 0,0093

Mediánérték hónapban 23,0 (19,0; 26,3) 16,1 (12,6; 18,8) kifejezve (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány

†

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 53% (46; 59) 41% (31; 51)

Teljes válasz 17% 14%

Részleges válasz 35% 27% †

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 12,8 (1,6+; 45,9+) 7,3 (1,5; 46,6+) kifejezve (tartomány)

#

% ≥ 6 hónap időtartammal 82% 60%

#

% ≥ 12 hónap időtartammal 56% 38%

• K

emoterápia: paklitaxel, nab-paklitaxel, vagy gemcitabin és karboplatin † Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central

review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján ‡ amelyben a kezelés a kovariáns tényező, a vizsgálatban alkalmazott kemoterápia (taxán vs. gemcitabin és

karboplatin) és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó

gyógyszer (igen vs. nem) alapján stratifikálva

§ Nominális p-érték a lograng-próba alapján, a vizsgálatban alkalmazott kemoterápia (taxán vs. gemcitabin és

karboplatin) és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó

gyógyszer (igen vs. nem) alapján. A PFS-re vonatkozó (19,2 hónapos medián követési idő), előre

meghatározott interim analízis statisztikailag szignifikánsan jobb eredményt mutatott a PFS terén a

pembrolizumab/kemoterápia mellett a placebo/kemoterápiával összehasonlítva (p-érték 0,0012)

¶ Egyoldalas p-érték a lograng-próba alapján, a vizsgálatban alkalmazott kemoterápia (taxán vs. gemcitabin és

karboplatin) és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó gyógyszer (igen vs. nem) alapján. Az OS eredmények elérték a statisztikai szignifikanciát jelző, előre

meghatározott 0,0113-as hatásossági értéket

# A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit módszer (Kaplan–Meier eljárás) alapján

+ A jelölt esetekben a betegség utolsó felméréséig a betegség nem progrediált

44. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-355 vizsgálatban, CPS ≥ 10 pontszám melletti PD-L1-expresszió esetén

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + kemoterápia 39% 0,66 (0,50, 0,88) 0,0018

Placebo + kemoterápia 23%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

45. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-355

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + kemoterápia 48% 0,73 (0,55, 0,95) 0,0093

Placebo + kemoterápia 34%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

Endometrium-carcinoma

KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Előrehaladott vagy kiújuló primer EC-ben szenvedő betegeknél

végzett kombinációs kezelés kontrollos vizsgálata A paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a

KEYNOTE-868 (NRG-GY018), randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos

vizsgálatban értékelték, amelybe 810, előrehaladott vagy kiújuló endometrium carcinomában

szenvedő beteget vontak be, ideértve az MMR-d és MMR-p carcinomás betegeket is. A betegek korábban nem kaptak szisztémás kezelést, vagy korábban az adjuváns szakaszban kemoterápiát kaptak. A korábban adjuváns kemoterápiát kapók közül azok a betegek voltak alkalmasak, akik legalább 12 hónapja nem kaptak már kemoterápiás kezelést. A vizsgálatba nem voltak bevonhatók az endometrium sarcomában – ideértve a carcinosarcomát – szenvedő betegek, illetve az aktív

autoimmun betegségben vagy immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedő betegek. A

randomizáció stratifikálása az MMR-státusz, az ECOG-teljesítménypontszám (0 vagy 1 vs. 2), valamint a korábbi adjuváns kemoterápia alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták:

2

• 3 hetente 200 mg pembrolizumab, 175 mg/m paklitaxel és AUC 5 mg/ml/perc célértékre

kiszámított karboplatin 6 cikluson át, majd ezt követően 6 hetente 400 mg pembrolizumab legfeljebb 14 cikluson át.

2

• 3 hetente placebo, 175 mg/m paklitaxel és AUC 5 mg/ml/perc célértékre kiszámított

karboplatin 6 cikluson át, majd ezt követően 6 hetente placebo legfeljebb 14 cikluson át.

Minden vizsgálati gyógyszert a kezelési ciklusok 1. napján, intravénás infúzió formájában adtak be. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy legfeljebb

20 cikluson át (hozzávetőleg legfeljebb 24 hónapig) folytatták. A mérhető betegségben szenvedők,

akiknél a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) meghatározása alapján stabil betegség állt fenn, vagy akik a 6. ciklus befejezése után részleges választ mutattak, a vizsgáló döntése alapján a pembrolizumabbal vagy placebóval kombinált paklitaxel- és karboplatin-kezelést legfeljebb

a 10. ciklusig folytathatták. A tumorstátuszt az első 9 hónap során 9 hetente, majd ezt követően

A 810 randomizált beteg közül 222-nél (27%) a daganat típusa MMR-d, 588-nál (73%) pedig MMR-p volt.

Az MMR-d populáció kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 66 év (tartomány: 37 –

86 év), 55%-uk 65 éves vagy idősebb; 79%-uk fehér bőrű, 9%-uk fekete bőrű és 3%-uk ázsiai; 5%-uk

hispán vagy latin-amerikai származású; 64%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 33%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 és 3%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt; 61%-uknak volt kiújuló betegsége és 39%-uknál állt fenn primer vagy perzisztáló betegség; 5%-uk kapott korábban adjuváns kemoterápiát és 43%-uk kapott korábban sugárkezelést. A szövettani altípusok az endometrioid carcinoma (24%-uk 1. súlyossági fokú, 43%-uk 2. súlyossági fokú és 14%-uk

1. súlyossági fokú), az adenocarcinoma külön megnevezés nélkül (k.m.n.) (11%), és az egyéb

altípusok (8%, ideértve a dedifferenciált/nem differenciált, serosus és kevert epithelialis altípusokat) voltak.

Az MMR-p populáció kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 66 év (tartomány: 29 –

94 év), 54%-uk 65 éves vagy idősebb; 72%-uk fehér bőrű, 16%-uk fekete bőrű és 5%-uk ázsiai;

6%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; 67%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 30%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 és 3%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt; 56%-uknak volt kiújuló betegsége és 44%-uknál állt fenn primer vagy perzisztáló betegség; 26%-uk kapott korábban adjuváns kemoterápiát és 41%-uk kapott korábban sugárkezelést. A szövettani altípusok az endometrioid carcinoma (17%-uk 1. súlyossági fokú, 19%-uk 2. súlyossági fokú és 16%-uk 3. súlyossági fokú), a serosus (26%), az adenocarcinoma k.m.n. (10%), a világossejtes carcinoma (7%), és az egyéb altípusok (5%, ideértve a kevert epithelialis és a dedifferenciált/nem differenciált altípusokat) voltak.

Az elsődleges hatásossági végpont az MMR-d és MMR-p populációban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul véve, a vizsgáló értékelése szerint. Az MMR-d és MMR-p populációban a másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama. A vizsgálat az MMR-d és az MMR-p populációban egyaránt statisztikailag szignifikás javulást igazolt a PFS terén a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiára randomizált betegeknél a placebóval kombinált kemoterápiára randomizáltakkal szemben. A medián követési idő az MMR-d populációban 13,6 hónap (tartomány: 0,6–39,4 hónap), míg az MMR-p populációban 8,7 hónap (tartomány: 0,1–37,2 hónap) volt. Az OS végpont analízist multiplicitásra igazítás nélkül folytatták le. Az OS eredmények nem tekinthetők véglegesnek. Az MMR-státusz szerinti hatásossági eredményeket a 47. táblázat foglalja össze. Az MMR-státusz alapján a PFS-re vonatkozó Kaplan– Meier-görbéket a 46. és a 47. ábra mutatja.

47. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-868 (NRG-GY018) vizsgálatban

Végpont MMR-d populáció MMR-p populáció

Pembrolizumab Placebo Pembrolizumab Placebo

kemoterápiával kemoterápiával kemoterápiával kemoterápiával

• * * *

kombinációban kombinációban kombinációban kombinációban

n = 110 n = 112 n = 294 n = 294

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató 29 (26%) 60 (54%) 95 (32%) 138 (47%) betegek száma (%)

Mediánérték hónapban NR 8,3 13,1 8,7 kifejezve (95%-os CI) (30,7, NR) (6,5; 12,3) (10,6; 19,5) (8,4; 11,0) † Relatív hazárd 0,34 (0,22; 0,53) 0,57 (0,44; 0,74) (95%-os CI) ‡ p-érték < 0,0001 < 0,0001

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató 10 (9%) 17 (15%) 45 (15%) 54 (18%) betegek száma (%)

Mediánérték hónapban NR NR 28,0 27,4 kifejezve (95%-os CI) (NR; NR) (NR; NR) (21,4; NR) (19,5; NR) † Relatív hazárd 0,55 (0,25; 1,19) 0,79 (0,53; 1,17) (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

Betegek száma, n = 95 n = 95 n = 220 n = 235 akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegségük volt

¶ ORR % (95%-os CI) 78% (68, 86) 69% (59, 79) 61% (55, 68) 51% (45, 58)

A válasz időtartama

Mediánérték NR 4,4 7,1 6,4 hónapban kifejezve (0,0+; 33,0+) (0,0+; 32,8+) (0,0+; 32,8+) (0,0+; 20,1+) (tartomány)

• Kemoterápia (paklitaxel és karboplatin)

† A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján (MMR-d esetén 0,00207-es, míg MMR-p esetén 0,00116-os alfa

határértékkel összehasonlítva)

¶ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

NR = nem került elérésre

46. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-868 (NRG-GY018) vizsgálat MMR-d populációjában

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + kemoterápia 0,34 (0,22; 0,53)

Kemoterápia

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Kemoterápia

47. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-868 (NRG-GY018) vizsgálat MMR-p populációjában

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + kemoterápia 0,57 (0,44; 0,74)

Kemoterápia

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Kemoterápia

KEYNOTE-775: korábban szisztémás kemoterápiával kezelt, előrehaladott endometrium-

carcinomában (EC) szenvedő betegeknél kombinált terápiával végzett kontrollos vizsgálat

A lenvatinibbel kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-775 vizsgálatban értékelték, ami

egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat, melyet előrehaladott

EC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akik korábban legalább egy platinatartalmú kemoterápiás

kezelést kaptak bármilyen protokoll szerint, akár neoadjuvánsként vagy adjuvánsként is adva. A résztvevők összesen legfeljebb 2 platinatartalmú terápiát kaphattak, amennyiben az egyiket a neoadjuváns vagy az adjuváns kezelés részeként adták. A vizsgálatból kizárták az endometrium

sarcomában, carcinosarcomában, előzetesen már fennálló ≥ 3. fokozatú fistulában, nem kontrollált

magas vérnyomásban (> 150/90 Hgmm) szenvedőket, a jelentős cardiovascularis károsodásban

szenvedő, vagy az előző 12 hónapban ilyen eseményen átesett betegeket, valamint azokat, akik aktív

autoimmun betegségben vagy immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció

során a stratifikálást az MMR státusz (MMR-d [mismatch repair deficiens] vagy MMR-p [mismatch repair proficiens]) alapján, validált IHC vizsgálattal végezték el. Az MMR-p strátumot tovább stratifikálták az ECOG-teljesítménypontszám, a földrajzi régió és a korábbi medencei sugárkezelés alapján. A betegeket (1:1 arányban), az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

• 3 hetente 200 mg, intravénásan adott pembrolizumab, naponta egyszer 20 mg, szájon át adott

lenvatinibbel kombinációban.

2 2

• a vizsgáló döntése alapján 3 hetente 60 mg/m doxorubicin, vagy hetente 80 mg/m paklitaxel,

3 hét kezelés/1 hét kezelésmentes időszak mellett.

A pembrolizumab és lenvatinib-kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) által, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján meghatározott betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a pembrolizumab esetén legfeljebb 24 hónapig folytatták. A vizsgálati kezelés a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a vizsgáló megítélése

szerint a beteg számára a kezelés klinikai szempontból előnyökkel járt, és a beteg a kezelést tolerálta.

A pembrolizumabot és lenvatinibet kapó betegek közül összesen 121/411 (29%) kapott folytatólagosan, a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is vizsgálati kezelést. A

progresszión túl folytatott kezelés medián időtartama 2,8 hónap volt. A tumorstátuszt 8 hetente

értékelték.

A vizsgálatba összesen 827 beteget vontak be és randomizáltak a lenvatinibbel kombinált pembrolizumab-karra (n = 411), valamint a vizsgáló döntése alapján a doxorubicin (n = 306) vagy

paklitaxel (n = 110) karra. E betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év medián életkor

(tartomány: 30 – 86 év); 50%-uk 65 éves vagy idősebb; 61%-uk fehér bőrű, 21%-uk ázsiai és 4%-uk fekete bőrű; 59%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 41%-uknál 1, és 84%-uknál a tumorstátusz MMR-p, míg 16%-uknál MMR-d besorolású volt. A szövettani altípusok az endometrioid carcinoma (60%), a szerózus (26%), a világossejtes carcinoma (6%), a vegyes típusú (5%) és az egyéb típusú (3%) voltak. Ezen 827 beteg mindegyike kapott korábban szisztémás kezelést EC-re: 69%-uk egy, 28%-uk kettő, és 3%-uk három vagy ennél több szisztémás kezelésben részesült korábban. A betegek 37%-a kapott korábban kizárólag neoadjuváns vagy adjuváns kezelést.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány), melyet a BICR állapított

meg a RECIST 1.1 verziója alapján. Az előre meghatározott interim analízisben, melynek medián

követési ideje 11,4 hónap (tartomány: 0,3 – 26,9 hónap) volt, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns

javulást mutatott az OS és a PFS terén. Az előre meghatározott végső OS analízist, melynek az interim

analízistől számított további követési ideje hozzávetőleg 16 hónap volt (összességében 14,7 hónapos

medián követési idő [tartomány: 0,3 – 43,0 hónap]) multiplicitásra igazítás nélkül folytatták le. Az egyes MMR alcsoportokban megfigyelt hatásossági eredmények konzisztensek voltak az összesített vizsgálati eredményekkel. Az interim analízis PFS, ORR és a válasz időtartamára vonatkozó eredményeit, valamint a végső analízis OS eredményeit a 48. táblázat, a végleges analízis OS-re és az interim analízis PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier görbéit pedig a 48. és a 49. ábra foglalja össze.

48. táblázat: A KEYNOTE-775 vizsgálat hatásossági eredményei

*

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg 3 hetente

lenvatinib

n = 411 n = 416

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 276 (67%) 329 (79%) száma (%)

Mediánérték hónapban 18,7 (15,6; 21,3) 11,9 (10,7; 13,3) kifejezve (95%-os CI)

† Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,55; 0,77)

Þ p-érték < 0,0001

*

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg 3 hetente

lenvatinib

n = 411 n = 416

Progressziómentes túlélés

ß

(PFS)

Eseményt mutató betegek 281 (68%) 286 (69%) száma (%)

Mediánérték hónapban 7,2 (5,7; 7,6) 3,8 (3,6; 4,2) kifejezve (95%-os CI)

† Relatív hazárd (95%-os CI) 0,56 (0,47; 0,66) ‡ p-érték < 0,0001

Objektív terápiás

ß

válaszarány (ORR)

ORR§ % (95%-os CI) 32% (27; 37) 15% (11; 18)

Teljes válasz 7% 3%

Részleges válasz 25% 12%

p-érték¶ < 0,0001

ß

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 14,4 (1,6+; 23,7+) 5,7 (0,0+; 24,2+)

# kifejezve (tartomány)

* Doxorubicin vagy paklitaxel † A stratifikált Cox-regressziós modell alapján

Þ Egyoldalas nominális p-érték a végső analízisben, a stratifikált lograng-próba alapján. Az

OS-re vonatkozó, 11,4 hónapos (tartomány: 0,3–26,9 hónap) medián követési idő melletti, előre meghatározott interim analízis statisztikailag szignifikánsan jobb

eredményt mutatott az OS terén a pembrolizumab és lenvatinib kombináció mellett a

kemoterápiával összehasonlítva (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,51; 0,75] p-érték < 0,0001)

ß Az előre meghatározott interim analízis alapján ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek

tekintett válasza alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az MMR státusz, az ECOG-

teljesítménypontszám, a földrajzi régió, és a korábbi medencei sugárkezelés alapján

stratifikálva

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

48. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-775 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) nominális p-érték

Pembrolizumab + lenvatinib 63% 41% 0,65 (0,55; 0,77) <0,0001

Kemoterápia 49% 23%

Teljes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + lenvatinib Kemoterápia

49. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-775 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar PFS arány 6 hónapnál PFS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Progressziómentes túlélés (%)

Pembrolizumab + lenvatinib 54% 31% 0,56 (0,47; 0,66) <0,0001

Kemoterápia 34% 13%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + lenvatinib:

Kemoterápia:

Cervix carcinoma KEYNOTE-A18: Radiokemoterápiával (CRT) kombinált kezelés kontrollos vizsgálata lokálisan

előrehaladott cervix carcinomában szenvedő betegeknél

A ciszplatinnal és a külső sugárkezelést (external beam radiation therapy, EBRT) követő brachyterápiával (BT) kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-A18 multicentrikus,

randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe1060, lokálisan

előrehaladott cervix carcinomában szenvedő beteget vontak be, akiknél a cervix carcinoma miatt

korábban nem történt definitív műtéti, sugár- vagy szisztémás kezelés. A FIGO (Szülészeti és Nőgyógyászati Világszövetség, International Federation of Gynaecology and Obstetrics) 2014-es beosztás alapján 601 betegnél a betegség pozitív vagy negatív nyirokcsomóstátusz mellett III – IVA stádiumú volt (a tumor ráterjedt a hüvely alsó részére és elérte vagy nem érte el a medencefalat,

vagy hydronephrosis állt fenn/a veseműködés leállt, vagy a daganat ráterjedt a környező kismedencei

szervekre) és a FIGO 2014-es beosztás alapján 459 betegnél a betegség pozitív nyirokcsomóstátusz mellett IB2 – IIB stádiumú volt (>4 cm kiterjedésű laesiók, vagy klinikailag látható laesiók, amelyek túlterjedtek a méhen, de nem érték el a medencefalat vagy a hüvely alsó harmadát). A vizsgálatba nem

voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző

2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció stratifikálása a tervezett EBRT fajtája (intenzitásmodulált radioterápia (Intensity-modulated radiation therapy [IMRT]) vagy térfogatmodulált ívterápia (volumetric modulated arc therapy [VMAT]) vs. nem IMRT és nem VMAT), a cervix carcinoma stádiuma

(FIGO 2014 IB2 – IIB vs. III – IVA) a vizsgálatba történő bevonáskor, és a tervezett sugárkezelés

teljes dózisa ([EBRT + BT dózis] az [EQD2] ekvivalens dózisnak megfelelő < 70 Gy vs. ≥ 70 Gy irradiáció) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) a következő két kezelési kar valamelyikébe randomizálták:

• 3 hetente 200 mg iv. pembrolizumab (5 cikluson át) együtt adva hetente

2 40 mg/m iv. ciszplatinnal (5 cikluson át, a helyi előírásoknak megfelelően egy további,

1. infúzió beadására is volt lehetőség) és sugárkezelés (EBRT után BT), majd 6 hetente

400 mg iv. pembrolizumab (15 cikluson át).

2

• 3 hetente iv. placebo (5 cikluson át) együtt adva hetente 40 mg/m iv. ciszplatinnal

(5 cikluson át, a helyi előírásoknak megfelelően egy további, 6. infúzió beadására is volt

lehetőség) és sugárkezelés (EBRT után BT), majd 6 hetente iv. placebo (15 cikluson át).

A kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A tumorstátuszt az első két évben 12 hetente, a 3. évben 24 hetente, ezt követően pedig évente értékelték.

A KEYNOTE-A18 vizsgálatba bevont, FIGO 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú

betegségben szenvedő 601 beteg kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor

51 év (tartomány: 22 – 87 év), 16%-uk 65 éves vagy idősebb; 36%-uk fehér bőrű, 1%-uk fekete bőrű,

34%-uk ázsiai, 38%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; 68%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 0, 32%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1; 93%-uknál állt fenn CPS ≥ 1 pontszám; 71%-uknak volt egy vagy több kismedencei és/vagy paraaorticus pozitív nyirokcsomója, 29%-uknak nem volt sem kismedencei, sem paraaorticus pozitív nyirokcsomója; 86%-uk kapott IMRT-t vagy VMAT EBRT-t, 90% ≥ 70 Gy (EQD2) dózisban. A szövettani besorolás alapján a betegek 84%-ának volt laphámsejtes carcinomája, 16%-uknak pedig adenocarcinomája.

Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) (a vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója szerint vagy a szövettani patológiai eredmények alapján), valamint az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A vizsgálat klinikailag szignifikáns javulást mutatott az első előre meghatározott interim analízis során a PFS (0,70; 95%-os CI: 0,55; 0,89; p-érték = 0,0020) terén, valamint a második előre meghatározott interim analízis során az OS (0,67; 95%-os CI: 0,50; 0,90; p-érték 0,0040) terén a teljes vizsgálati populációban a pembrolizumabbal kombinált CRT-kezelésre randomizált betegeknél a placebóval kombinált CRT-kezelésre randomizáltakkal szemben. A

49. táblázat a második előre meghatározott interim analízisből származó legfontosabb hatásossági

mutatókat foglalja össze a FIGO 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú betegségben szenvedő

betegeknél, 26,6 hónap medián követési idő (tartomány: 0,9 – 41,7 hónap) után. Az 50. és 51. ábra ezen analízis alapján az OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja a FIGO 2014-es

beosztás szerinti III – IVA stádiumú betegségben szenvedő betegeknél.

49. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-A18 vizsgálatban, a FIGO 2014-es beosztás

alapján III – IVA stádiumú cervix carcinomában szenvedő betegeknél

Végpont 200 mg pembrolizumab Placebo

3 hetente és 400 mg

pembrolizumab

6 hetente CRT-vel CRT-vel

kombinációban kombinációban

n = 296 n = 305

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 43 (15%) 73 (24%)

(95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,39; 0,83)

A vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 79 (27%) 125 (41%)

Mediánérték hónapban kifejezve NR (NR; NR) NR (26,3; NR) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,43; 0,76)

* A nem stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

CRT = Radiokemoterápia

NR = nem került elérésre

50. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83)

CRT

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

CRT

51. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76)

CRT

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

CRT

KEYNOTE-826: Perzisztens, kiújuló vagy metasztatizáló cervix carcinomában szenvedő betegeknél végzett kontrollos, kombinált terápiás vizsgálat A bevacizumabbal vagy anélkül adott, paklitaxellel és ciszplatinnal vagy paklitaxellel és karboplatinnal kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-826 vizsgálatban értékelték, ami

egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelybe 617,

perzisztens, kiújuló vagy első vonalbeli, metasztatizáló cervix carcinomában szenvedő beteget vontak

be, akiket a radioszenzitizáló ágensként történő egyidejű alkalmazás kivételével korábban nem

kezeltek kemoterápiával. A betegeket a tumor PD-L1-et expresszáló státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció stratifikálása a kiindulási diagnóziskor fennálló metasztatikus státusz, a vizsgálónak a bevacizumab alkalmazására vonatkozó döntése, és a PD-L1 státusz (CPS < 1 vs. CPS 1 – < 10 vs. CPS ≥ 10) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) az alábbi két kezelési csoport egyikébe randomizálták:

• 1. kezelési csoport: 200 mg pembrolizumab plusz kemoterápia bevacizumabbal vagy

anélkül

• 2. kezelési csoport: placebo plusz kemoterápia bevacizumabbal vagy anélkül

A randomizációt megelőzően a vizsgálóorvos az alábbi négy kezelési terv egyikét választotta ki:

2 2 1. Paklitaxel 175 mg/m + ciszplatin 50 mg/m

2 2 2. Paklitaxel 175 mg/m + ciszplatin 50 mg/m + bevacizumab 15 mg/ttkg

2 3. Paklitaxel 175 mg/m + karboplatin AUC 5 mg/ml/perc

2 4. Paklitaxel 175 mg/m + karboplatin AUC 5 mg/ml/perc + bevacizumab 15 mg/ttkg

Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adták be. A vizsgálati gyógyszereket a 3 hetes kezelési ciklusok 1. napján adták be. A ciszplatint a 3 hetes kezelési ciklusok 2. napján is be

lehetett adni. A bevacizumab alkalmazására vonatkozó döntést a randomizációt megelőzően a

vizsgálóorvos hozta meg. A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation

Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt,

és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A

tumorstátuszt a 9. héten, ezt követően az első évben 9 hetente, utána pedig 12 hetente értékelték.

A 617 bevont betegből 548-nál (89%) a daganat CPS 1 mellett expresszált PD-L1-et, a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. Az 548 bevont beteg közül, akiknél a daganat PD-L1-et expresszált, 273 beteget randomizáltak a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre, és 275 beteget randomizáltak a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált placebokezelésre. Az 548 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 51 év medián életkor (tartomány: 22–82 év); 16%-uk 65 éves vagy idősebb; 59%-uk fehér bőrű, 18%-uk ázsiai, és 1%-uk fekete bőrű; 37%-uk hispán vagy latin-amerikai származású, 56%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 43%-uknál 1 volt; a betegek 63%-a kapott vizsgálati kezelésként bevacizumabot; 21%-uknál állt fenn adenocarcinoma, és 5%-uknál mutatott a szövettan adenosquamosus carcinomát; a távoli metasztázis mellett vagy anélkül fennálló, perzisztens vagy kiújuló betegségben szenvedők 39%-a részesült korábban kemoradiációs kezelésben,

és 17%-uk részesült kemoradiációs és műtéti kezelésben.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt, a vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója szerint. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (ORR, objective response rate) és a válasz időtartama voltak a vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST 1.1 verziója szerint. Az előre meghatározott interim analízis során a vizsgálat az OS (HR 0,64; 95%-os CI: 0,50; 0,81; p-érték = 0,0001) és a PFS (HR 0,62; 95%-os CI: 0,50; 0,77; p-érték 0,0001) terén a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, placebóval kombinált kemoterápiával összehasonlítva, a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegek azon csoportjában, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, statisztikailag szignifikáns javulást igazolt. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és PFS terén a teljes populációban is. Az

1. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a KEYNOTE-826 vizsgálat azon

betegeinél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, a 21,3 hónapos medián követési idő melletti végleges analízis alapján. A végleges analízis szerinti OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket az 52. és az 53. ábra mutatja.

50. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-826 vizsgálatban, PD-L1-expresszió

(CPS ≥ 1) mellett

Végpont Pembrolizumab Placebo

*

200 mg 3 hetente plusz kemoterápia

*

plusz kemoterápia bevacizumabbal vagy

bevacizumabbal vagy anélkül

anélkül

n = 273 n = 275

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 153 (56%) 201 (73%)

Mediánérték hónapban kifejezve 28,6 (22,1; 38,0) 16,5 (14,5; 20,0) (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,60 (0,49; 0,74) ‡ p-érték < 0,0001

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 171 (63%) 220 (80%)

Mediánérték hónapban kifejezve 10,5 (9,7; 12,3) 8,2 (6,3; 8,5) (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,58 (0,47; 0,71)

p-érték‡ < 0,0001

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

¶ ORR % (95%-os CI) 69% (63; 74) 51% (45; 57)

Teljes válasz 26% 15%

Részleges válasz 43% 36%

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 19,2 (1,3+; 40,9+) 10,4 (1,5+; 40,7+) (tartomány)

#

% ≥ 12 hónap időtartammal 56 45

#

% ≥ 24 hónap időtartammal 48 30

* Kemoterápia (paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és karboplatin) † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával ‡ Nominális p-érték, a stratifikált log-rank próba alapján

¶ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

# A Kaplan-Meier-becslések alapján

52. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+kemoterápia* 76% 54% 0,60 (0,49; 0,74) <0,0001

Kemoterápia* 63% 39%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

53. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+kemoterápia* 46% 36% 0,58 (0,47; 0,71) <0,0001

Kemoterápia* 34% 19%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

A gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén kialakult adenocarcinoma

KEYNOTE-811: korábban kezelést nem kapó, lokálisan előrehaladott nem reszekábilis vagy

metasztatizáló, HER-2-pozitív, a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio területén kialakult adenocarcinomában szenvedő betegek bevonásával, kombinált kezelés mellett végzett kontrollos vizsgálat A trasztuzumabbal és fluoropirimidinnel, valamint platinatartalmú kemoterápiával kombinált

pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-811, multicentrikus, randomizált, kettős vak,

placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amibe a PD-L1 expressziós státusztól függetlenül 698 olyan előrehaladott, HER-2-pozitív, a gyomor vagy a GEJ területén kialakult adenocarcinomában szenvedő beteget vontak be, akik metasztatizáló betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést.

A vizsgálatból kizárták az olyan autoimmun betegségben szenvedőket, akiknek a kezelést megelőző

2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, valamint azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük.

A randomizáció során a stratifikációt a PD-L1-expresszió (CPS ≥ 1 vagy < 1), a kemoterápiás kezelés (5-FU és ciszplatin [FP] vagy kapecitabin és oxaliplatin [CAPOX]), valamint a földrajzi régió (Európa/Izrael/Észak-Amerika/Ausztrália, Ázsia vagy a világ többi része) alapján végezték. A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták, melyekben az oralisan adott kapecitabin kivételével minden vizsgálati készítményt intravénás infúzióban, 3 hetes kezelési ciklusonként adták be:

• 200 mg pembrolizumab, az első infúzióban 8 mg/ttkg, majd a következő ciklusokban

6 mg/ttkg trasztuzumabbal kombinálva, valamint a vizsgáló döntése alapján adott

2 kombinált kemoterápia: legfeljebb 6 cikluson keresztül adott 80 mg/m ciszplatin és

2 5 napon keresztül napi 800 mg/m 5-FU (FP) vagy legfeljebb 6–8 cikluson keresztül adott

2 2 130 mg/m oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m kapecitabin (CAPOX). A

pembrolizumabot a trasztuzumab és a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

• placebo, az első infúzióban 8 mg/ttkg, majd a következő ciklusokban 6 mg/ttkg

trasztuzumabbal kombinálva, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált

2 kemoterápia: legfeljebb 6 cikluson keresztül adott 80 mg/m ciszplatin és 5 napon

2 keresztül napi 800 mg/m 5-FU (FP) vagy legfeljebb 6–8 cikluson keresztül adott

2 2 130 mg/m oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m kapecitabin (CAPOX). A

placebót a trasztuzumab és a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

A pembrolizumabbal, trasztuzumabbal és kemoterápiával, vagy placebóval, trasztuzumabbal és

kemoterápiával végzett kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés

(BICR, blinded independent central review) által meghatározott, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt 6 hetente értékelték.

A KEYNOTE-811 vizsgálatban részt vevő 698 beteg közül 594-nek (85%) volt olyan daganata, amely

TM a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva CPS≥ 1 pontszám mellett expresszált PD-L1-et.

A CPS≥ 1 pontszám mellett PD-L1-et expresszáló daganatban szenvedő 594 beteg kiindulási jellemzői

a következők voltak: 63 év medián életkor (tartomány: 19–85 év); 43%-uk 65 éves vagy idősebb; 80%-uk férfi; 63%-uk fehér bőrű, 33%-uk ázsiai és 0,7%-uk fekete bőrű; 42%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 0, illetve 58%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt. A betegek kilencvennyolc százalékánál állt fenn metasztatikus betegség (IV stádium) és 2%-uknak volt lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis daganata. Kilencvenöt százalékuknál (n = 562) a daganat nem MSI-H volt, 1%-uknak (n = 8) volt MSI-H daganata, és 4%-uknál (n = 24) a státusz ismeretlen volt. A betegek nyolcvanöt százaléka kapott CAPOX-ot.

Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR m egállapítása alapján, valamint az OS (overall survival – teljes túlélés). A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás

válaszarány) és a válasz időtartama volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása

alapján. A teljes vizsgálati populáció második interim analízise alapján a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS terén (HR 0,72; 95%-os CI: 0,60; 0,87; p-érték: 0,0002), a pembrolizumabbal kombinált trasztuzumab és kemoterápiás karra randomizált betegeknél, a placebóval kombinált trasztuzumab és kemoterápiás karra randomizált betegekhez képest. Ennél az interim analízisnél az OS

terén nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség. A medián követési idő 15,4 hónap volt

(tartomány: 0,3–41,6 hónap). A teljes populáció első 264 randomizált betegével (133 beteg a

pembrolizumab-karon, míg 131 a placebokaron) elvégzett első interim analízis statisztikailag

szignifikáns javulást mutatott az ORR terén (74,4% vs. 51,9%, ami 22,7%-os különbséget jelent az ORR terén [95%-os CI: 11,2; 33,7]; p-érték: 0,00006.

Az 51. táblázat a második interim analízis legfontosabb hatásossági eredményeit foglalja össze azon betegek előre meghatározott alcsoportjára vonatkozóan, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, az 54. és az 55. ábra pedig a PFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–

51. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-811 vizsgálatban, PD-L1-expresszió

(CPS ≥ 1) mellett

Végpont Pembrolizumab Placebo

trasztuzumab trasztuzumab

és kemoterápia és kemoterápia

n = 298 n = 296

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 199 (67%) 215 (73%) (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 10,8 (8,5; 12,5) 7,2 (6,8; 8,4) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,7 (0,58; 0,85) † p-érték 0,0001

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 167 (56%) 183 (62%) (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 20,5 (18,2; 24,3) 15,6 (13,5; 18,6) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,64; 0,98) † p-érték 0,0143

Objektív terápiás válaszarány

(ORR)

‡ ORR % (95%-os CI) 73% (67,7; 78,1) 58% (52,6; 64,1)

Teljes válasz 14% 10%

Részleges válasz 59% 49%

# p-érték 0,00008

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 11,3 (1,1+; 40,1+) 9,5 (1,4+; 38,3+) (tartomány)

¶

% ≥ 6 hónap időtartammal 75% 67%

¶

% ≥ 12 hónap időtartammal 49% 41%

* A nem stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Nominális p-érték a nem stratifikált lograng-próba alapján; nem végeztek formális tesztet PD-L1 expresszió (CPS ≥ 1) mellett ‡ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

# Nominális p-érték a nem stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján; nem végeztek formális tesztet PD-L1 expresszió (CPS ≥ 1) mellett

¶ A Kaplan–Meier becslések alapján

54. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-

811 vizsgálatban, (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+SOC 45,7% 27,0% 0,70 (0,58; 0,85) 0,0001

SOC (Standard kezelés) 32,9% 13,3%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab+SOC SOC (standard kezelés)

55. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-811 vizsgálatban, (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+SOC 69,2% 56,9% 0,79 (0,64; 0,98) 0,0143

SOC (standard kezelés) 60,6% 45,6%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab+SOC SOC (standard kezelés)

KEYNOTE-859: korábban kezelést nem kapó, lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy

metasztatizáló, HER-2-negatív, a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén

kialakult adenocarcinomában szenvedő betegek bevonásával, kombinált kezelés mellett végzett,

kontrollos vizsgálat A fluoropirimidinnel, valamint platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságát

a KEYNOTE-859, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték,

amibe a PD-L1 expressziós státusztól függetlenül 1579 olyan előrehaladott, HER-2-negatív, a gyomor

vagy a GEJ területén kialakult adenocarcinomában szenvedő beteget vontak be, akik metasztatizáló

betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A korábbi neoadjuváns és/vagy

adjuváns terápia megengedett volt, ha legalább 6 hónappal a randomizációt megelőzően befejeződött.

A vizsgálatból kizárták az olyan autoimmun betegségben szenvedőket, akiknek a kezelést megelőző

2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt

immunszuppresszióra volt szükségük, valamint azokat, akik a kezelést megelőzően

immunellenőrzőpont-gátló készítményt kaptak.

A randomizáció során a stratifikációt a PD-L1-expresszió (CPS ≥ 1 vagy < 1), a kemoterápiás kezelés (5-FU és ciszplatin [FP] vagy kapecitabin és oxaliplatin [CAPOX]), valamint a földrajzi régió (Európa/Izrael/Észak-Amerika/Ausztrália, Ázsia vagy a világ többi része) alapján végezték.

A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták, melyekben a per os adott kapecitabin kivételével minden vizsgálati készítményt intravénás infúzióban, 3 hetes kezelési ciklusonként adták be:

• 200 mg pembrolizumab, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált

2 kemoterápia: legfeljebb 35 cikluson keresztül adott 80 mg/m ciszplatin és 5 napon

2 2 keresztül napi 800 mg/m 5-FU (FP) vagy 130 mg/m oxaliplatin és 14 napig naponta

2 kétszer 1000 mg/m kapecitabin (CAPOX). A ciszplatin- vagy oxaliplatin-kezelést a helyi

előírások alapján 6 ciklus után befejezhették. A pembrolizumabot a kemoterápia előtt

adták be, a ciklusok 1. napján.

• placebo, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált kemoterápia: legfeljebb

2 2 35 cikluson keresztül adott 80 mg/m ciszplatin és 5 napon keresztül napi 800 mg/m

2 2 5-FU (FP) vagy 130 mg/m oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m kapecitabin (CAPOX). A ciszplatin- vagy oxaliplatin-kezelést a helyi előírások alapján

6 ciklus után befejezhették. A placebót a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

A pembrolizumabbal és kemoterápiával, vagy placebóval és kemoterápiával végzett kezelést az

alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central

review) által meghatározott, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt 6 hetente értékelték.

A KEYNOTE-859 vizsgálatban részt vevő 1579 beteg közül 1235-nek (78%) volt olyan daganata,

TM amely a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva CPS≥ 1 pontszám mellett expresszált PD-L1-et. A CPS≥ 1 pontszám mellett PD-L1-et expresszáló daganatban szenvedő 1235 beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: 62 év medián életkor (tartomány: 24–86 év); 40%-uk 65 éves vagy idősebb; 70,4%-uk férfi; 55,5%-uk fehér bőrű, 33,1%-uk ázsiai; 36,5%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 0, illetve 63,5%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt. A betegek kilencvenhat százalékánál állt fenn metasztatikus betegség (IV stádium) és 4%-uknak volt lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis daganata. Öt százalékuknál (n = 66) a daganat MSI-H volt. A betegek nyolcvanhat százaléka kapott CAPOX-ot.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A másodlagos hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a DOR (duration of response – terápiás válasz

időtartama) volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján.

A vizsgálat a teljes populációban statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS (HR 0,78; 95%-os CI: 0,70; 0,87; p-érték: < 0,0001), a PFS (HR 0,76; 95%-os CI: 0,67; 0,85; p-érték: < 0,0001), és az ORR (51% [95%-os CI: 47,7; 54,8] vs. 42% [95%-os CI: 38,5; 45,5]; p-érték: 0,00009) terén, a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiás karra randomizált betegeknél, a placebóval kombinált kemoterápiás karra randomizált betegekhez képest. A medián követési idő 12 hónap volt (tartomány: 0,1–45,9 hónap). Az 52. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze

azon betegek előre meghatározott alcsoportjára vonatkozóan, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám

mellett expresszált PD-L1-et, az 56. és az 57. ábra pedig az OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan–

52. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-859 vizsgálatban, PD-L1-expresszió

(CPS ≥ 1) mellett

Végpont Pembrolizumab Placebo

fluoropirimidin- és fluoropirimidin- és

platinatartalmú platinatartalmú

kemoterápia kemoterápia

n = 618 n = 617

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 464 (75%) 526 (85%) (%)

* Mediánérték hónapban kifejezve 13,0 (11,6; 14,2) 11,4 (10,5; 12,0) (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,74 (0,65; 0,84) ‡ p-érték < 0,0001

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 443 (72%) 483 (78%) (%)

* Mediánérték hónapban kifejezve 6,9 (6,0; 7,2) 5,6 (5,4; 5,7) (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,63; 0,82) ‡ p-érték < 0,0001

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

§ ORR (95%-os CI) 52% (48,1; 56,1) 43% (38,7; 46,6)

Teljes válasz 10% 6%

Részleges válasz 42% 37%

¶ p-érték 0,00041

A válasz időtartama

* Mediánérték hónapban kifejezve 8,3 (1,2+; 41,5+) 5,6 (1,3+; 34,2+) (tartomány)

*

% ≥ 12 hónap időtartammal 41% 26%

* A Kaplan–Meier becslések alapján † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: a legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza

alapján

¶ Egyoldalas p-érték a stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján

56. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-859 vizsgálatban, (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembro + kemo 52% 30% 0,74 (0,65; 0,84) <0,0001

Kemo 46% 18%

Teljes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembro + Kemo

57. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-859 vizsgálatban (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembro + kemo 29% 20% 0,72 (0,63; 0,82) <0,0001

Kemo 18% 8%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembro + kemo

A KEYNOTE-859 vizsgálatban mindkét kezelési karon elvégeztek egy analízist azon betegeknél,

akiknél a daganat CPS ≥ 1 – < 10 vagy CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et (lásd

1. táblázat).

53. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió alapján a

KEYNOTE-859 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia Pembrolizumab Kemoterápia

kombinációs n = 345 kombinációs n = 272

terápia terápia

n = 337 n = 279

CPS ≥ 1 – < 10 CPS ≥ 10

OS HR

• †

(95%-os 0,83 (0,70; 0,98) 0,65 (0,53; 0,79) CI)

PFS HR

• †

(95%-os 0,83 (0,70; 0,99) 0,62 (0,51; 0,76) CI)

§ ORR 43% (37,1; (95%-os 45% (39,7; 50,6) 42% (37,0; 47,7) 61% (54,6; 66,3) 49,1) CI)

* Relatív hazárd (pembrolizumab kombinációs kezelés kemoterápiával összehasonlítva) a nem stratifikált Cox-féle

arányos kockázati modell alapján † Relatív hazárd (pembrolizumab kombinációs kezelés kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos

kockázati modell alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

Epeúti carcinoma (BTC) KEYNOTE-966: lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló BTC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat A gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-966 multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták, amelybe

1069, lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló BTC-ben szenvedő beteget vontak

be, akik a betegség előrehaladott stádiumában korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A betegek

bevonása a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül történt. A randomizációt megelőzően a betegek szérumbilirubinszint-értékeinek elfogadhatónak kellett lenniük (≤ 1,5 × ULN vagy direkt

bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubinszint > 1,5 × ULN), valamint a

klinikailag szignifikáns biliaris obstrukciót meg kellett szüntetni. A vizsgálatba nem voltak

bevonhatók azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben

szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben

szenvedtek. A randomizáció során a stratifikációt a földrajzi régiók (Ázsia vs. Ázsián kívüli régiók), a lokálisan előrehaladott versus metasztázist adó, valamint a tumor kiindulási helye (epehólyag, intrahepaticus vagy extrahepaticus cholangiocarcinoma) alapján végezték el.

A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták:

• 3 hetes ciklusok 1. napján adott 200 mg pembrolizumab plusz az 1. napon és a 8. napon

2 2 adott 1000 mg/m gemcitabin és 25 mg/m ciszplatin.

• 3 hetes ciklusok 1. napján adott placebo plusz az 1. napon és a 8. napon adott

2 2 1000 mg/m gemcitabin és 25 mg/m ciszplatin. Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adtak be. A kezelést elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig folytatták. A pembrolizumab-kezelést

legfeljebb 35 cikluson át vagy hozzávetőleg 24 hónapig folytatták. A ciszplatin-kezelésből legfeljebb

8 ciklus volt adható, míg a gemcitabin-kezelés a 8. ciklus után is folytatódhatott. A tumorstátuszt a

vizsgálatba történő bevonáskor, majd az 54. hétig 6 hetente, ezt követően pedig 12 hetente értékelték.

A vizsgálati populáció jellemzői közé tartozott: 64 éves medián életkor (tartomány: 23 – 85 év),

47%-uk 65 éves vagy idősebb; 52%-uk férfi; 49%-uk fehér bőrű, 46%-uk ázsiai; 46%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 54%-uknál 1 volt; a betegek 31%-ának volt hepatitis B- és

3%-ának volt hepatitis C-fertőzés a kórtörténetében.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt, a másodlagos hatásossági végpont pedig a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány), valamint a DOR (duration of response –

terápiás válasz időtartama) volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés

(BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A vizsgálat a végső analízis alapján statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS terén a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiás karra randomizált betegeknél, a placebóval kombinált kemoterápiás karra randomizált betegekhez képest. Az 54. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze, az 58. és 59. ábra pedig a progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja

a 11,6 hónapos (tartomány: 0,2 – 37,5 hónap) medián követési időt figyelembe vevő végleges elemzés

alapján.

54. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-966 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo plusz

200 mg 3 hetente gemcitabin/ciszplatin

plusz gemcitabin/ciszplatin

n = 533 n = 536

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 414 (78%) 443 (83%)

Mediánérték hónapban kifejezve 12,7 (11,5; 13,6) 10,9 (9,9; 11,6) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,83 (0,72; 0,95)

† p-érték 0,0034

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 428 (80%) 448 (84%)

Mediánérték hónapban kifejezve 6,5 (5,7; 6,9) 5,6 (4,9; 6,5) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,87 (0,76; 0,99) ‡ p-érték 0,0171

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR% (95%-os CI) 29,3% (25,4; 33,3) 28,4% (24,6; 32,4)

Teljes válasz 2,6% 1,7%

Részleges válasz 26,6% 26,7%

p-értékα 0,3610

§, ¶

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 8,3 (1,2+; 33,0+) 6,8 (1,1+; 30,0+) (tartomány)

% 6 ¶ 65% 55%

≥ hónap időtartammal

% ≥ 12 hónap időtartammal¶ 38% 27%

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján. Az OS eredmény elérte az előre meghatározott egyoldalas

0,0200-es szignifikanciaszintet ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján. A PFS eredmény nem érte el az előre meghatározott egyoldalas

0,0125-es szignifikanciaszintet α Egyoldalas p-érték a stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján. Az ORR eredmény nem érte el az előre

meghatározott egyoldalas 0,0125-es szignifikanciaszintet

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ A Kaplan–Meier becslések alapján

58. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-966 vizsgálatban

(beválasztás szerinti populáció)

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + kemoterápia 52% 25% 0,83 (0,72; 0,95) 0,0034

Placebo + kemoterápia 44% 18%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

59. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-

966 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Pembrolizumab + kemoterápia 52% 24% 0,87 (0,76; 0,99) 0,0171

Placebo + kemoterápia 46% 19%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

Idősek

A ≥ 75 éves betegeknél nem figyeltek meg általános különbségeket a biztonságosságot illetően a

pembrolizumab monoterápiával kezelt fiatalabb betegekkel összehasonlítva. A ≥ 75 éves betegektől

származó korlátozott biztonságossági adatok alapján a kemoterápiával kombinált pembrolizumab

kevésbé volt tolerálható a ≥ 75 éves betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. A ≥ 75 éves

vizsgálati alanyoktól származó hatásossági adatokat lásd az egyes indikációkra vonatkozó pontoknál.

Gyermekek és serdülők

A KEYNOTE-051 vizsgálatban, 161 gyermeknek és serdülőnek (62, 9 hónapos–12 éves gyermek,

valamint 99, 12–17 éves gyermek és serdülő), akiknek előrehaladott melanomájuk, vagy

PD-L1 pozitív előrehaladott, kiújult, vagy kezelésre nem reagáló szolid tumoruk vagy lymphomájuk

volt, 3 hetente 2 mg/ttkg dózisban adtak pembrolizumabot. A betegek mindegyike 4 dózis (mediánérték) pembrolizumabot kapott (tartomány: 1 – 35 dózis), közülük 138 beteg (85,7%) kapott legalább 2 dózis pembrolizumabot. A betegek bevonása az alapdiagnózis szerinti tumortípusuk alapján történt, összesen 28 tumortípust vizsgáltak. A szövettani vizsgálat eredménye alapján a leggyakoribb tumortípusok a Hodgkin-lymphoma (13,7%), a glioblastoma multiforme (9,3%), a neuroblastoma (6,2%), az osteosarcoma (6,2%) és a melanoma (5,6%) voltak. A 161 bevont betegből 137-nek volt szolid tumora, 22-nek Hodgkin-lymphomája, és 2-nek egyéb típusú lymphomája. A szolid tumor és egyéb típusú lymphomák esetén az ORR 5,8% volt, egy beteg sem mutatott teljes választ, és 8 beteg (5,8%) mutatott részleges választ. A 11–17 éves, Hodgkin-lymphomás betegek (n = 22) kiindulási jellemzői közé tartozott: 15 év medián életkor; 64%-uk fiú; 68%-uk fehér bőrű; 77%-uk a

Lansky/Karnofsky-skálán 90 – 100 pontot ért el és 23%-uk 70 – 80 pontot ért el. Nyolcvanhat százalékuk kapott korábban legalább két kezelést, és 64%-uknál a betegség legalább 3. stádiumú volt.

Ezeknél a cHL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az alkalmazott kezelést nem ismerő,

független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által, az IWG 2007-es kritériumai alapján megállapított ORR 54,5% volt, 1 beteg (4,5%) mutatott teljes választ, és 11 beteg (50,0%) mutatott részleges választ, míg a 2014-es Lugano osztályozás alapján meghatározott ORR 63,6% volt, 4 beteg (18,2%) mutatott teljes választ, és 10 beteg (45,5%) mutatott részleges választ. A serdülőkorú melanomás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok nagyon

korlátozottak, és a hatásosság megállapításához a felnőttektől származó adatokat extrapolálták. A

KEYNOTE-051 vizsgálatban kezelt 5, előrehaladott melanomában szenvedő serdülőkorú beteg közül

egy sem mutatott teljes vagy részleges választ, és 1 betegnél a betegség stabil volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a pembrolizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a Hodgkin-lymphoma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pembrolizumab farmakokinetikai tulajdonságait 2993, olyan metasztatizáló vagy nem reszekábilis

melanomában, NSCLC-ben vagy karcinomában szenvedő betegnél vizsgálták, akik 2 hetente 1 és

10 mg/ttkg, 3 hetente 2 és 10 mg/ttkg vagy 3 hetente 200 mg közötti dózist kaptak.

Felszívódás

A pembrolizumab intravénásan kerül beadásra, így a biohasznosulása azonnali és teljes mértékű.

Eloszlás

A korlátozott extravascularis eloszlásnak megfelelően a pembrolizumab eloszlásának mértéke a

dinamikus egyensúlyi állapotban kicsi (~6,0 l; CV: 20%). Ahogyan az egy antitesttől várható, a

pembrolizumab nem kötődik specifikusan a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció A pembrolizumab nem-specifikus útvonalakon katabolizálódik; clearance-éhez a metabolizmus nem járul hozzá.

Elimináció A pembrolizumab szisztémás clearance-e (CL) hozzávetőleg 23%-kal alacsonyabb (geometriai átlag, napi 195 ml [CV%: 40%]) a dinamikus egyensúlyi állapotban elért legnagyobb változás után, mint az

első dózis esetén (napi 252 ml [CV%: 37%]); a CL ilyen mértékű időbeli csökkenése nem tekinthető

klinikailag jelentősnek. A terminális felezési idő geometriai átlagértéke (CV%) dinamikus egyensúlyi

állapotban 22 nap (32%).

Linearitás/nem-linearitás A pembrolizumab expozíció csúcskoncentrációval (cmax) vagy a plazmakoncentráció–idő-görbe alatti területtel (AUC) kifejezve dózisarányosan emelkedett a hatásossági dózistartományon belül. A pembrolizumab dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációit 16 hétig tartó, 3 hetente ismételt adagoláskor érték el, és a szisztémás akkumuláció 2,1-szeres volt. A mélyponti koncentrációk (cmin)

mediánértéke dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 22 mikrogramm/ml volt 3 hetente adott

2 mg/ttkg dózis és 29 mikrogramm/ml 3 hetente adott 200 mg dózis esetén. A koncentráció-idő görbe alatti medián terület dinamikus egyensúlyi állapotban 3 hét után (AUC0-3 hét) 794 mikrogramm•nap/ml volt 3 hetente adott 2 mg/ttkg dózis, és 1053 mikrogramm•nap/ml volt 3 hetente adott 200 mg dózis esetén.

Klasszikus HL-ban szenvedő betegeknek 3 hetente adott 200 mg pembrolizumab alkalmazását követően a dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt medián cmin legfeljebb 40%-kal volt magasabb, mint az ugyanezzel a dózissal kezelt egyéb tumorfajták esetén, azonban a minimális koncentrációk tartománya hasonló volt. A medián cmax-ot illetően nincs érdemi különbség a cHL és

egyéb tumorfajták között. A cHL és az egyéb tumorfajták vonatkozásában elérhető biztonságossági

adatok alapján ezek a különbségek klinikailag nem jelentősek.

Különleges betegcsoportok

Populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a különböző kovariánsok hatását a

pembrolizumab farmakokinetikájára. Az alábbi tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatásuk a

pembrolizumab clearance-ére: életkor (tartomány: 15–94 év), nem, rassz, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás, illetve tumorterhelés. A testtömeg

és a clearance közötti összefüggés vagy a fix dózisú, vagy a testtömeg alapján történő adagolást

támasztja alá az expozíció kielégítő és hasonló szabályozása érdekében. A testtömeg alapján, 3 hetente

2 mg/ttkg dózisban (≥ 3 –17 éves) gyermekeknek és serdülőknek adott pembrolizumab expozíciók

hasonlóak a felnőtteknek adott ugyanakkora dózisnál megfigyeltekhez.

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél populációs farmakokinetikai

elemzésekkel vizsgálták a vesekárosodás pembrolizumab clearance-ére gyakorolt hatását a normál

vesefunkciójú betegekhez képest. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő

betegeknél nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket a pembrolizumab clearance-ében a normál

vesefunkciójú betegekhez képest. A pembrolizumabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban

szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az Amerikai Nemzeti Rákkutató

Intézet májműködési zavarra vonatkozó kritériumai alapján meghatározva) populációs

farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a májkárosodás pembrolizumab clearance-ére gyakorolt hatását a normál májfunkciójú betegekhez képest. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban

szenvedő betegeknél nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket a pembrolizumab clearance-ében a

normál májfunkciójú betegekhez képest. A pembrolizumabot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban

szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A pembrolizumab biztonságosságát egy 1 hónapos és egy 6 hónapos ismételt adagolású toxicitási vizsgálatban értékelték cynomolgus majmokkal, amelyek intravénásan 6, 40 vagy 200 mg/ttkg dózist kaptak hetente egyszer az egyhónapos vizsgálatban, és kéthetente egyszer a hathónapos vizsgálatban,

amelyet egy 4 hónapos kezelésmentes időszak követett. Toxikológiailag jelentős eredményt nem

figyeltek meg, illetve a „mellékhatást még nem okozó szint” (NOAEL, no observed adverse effect

level) mindkét vizsgálatban  200 mg/ttkg volt, amely a 10 mg/ttkg-os dózis mellett megfigyelt humán expozíció 19-szeresét, valamint a 2 mg/ttkg-os dózis mellett megfigyelt humán expozíció 94-szeresét

eredményezte. A NOAEL expozíciós többszöröződése a 200 mg-os humán dózishoz viszonyítva

74-szeres volt.

Állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a pembrolizumabbal. A PD-1/PD-L1 útvonalról azt gondolják, hogy szerepe van a magzattal szembeni tolerancia fenntartásában a terhesség alatt. Rágcsáló vemhességi modelleken kimutatták, hogy a PD-L1-jelátvitel gátlása zavarja a magzattal szembeni toleranciát és a magzatvesztés emelkedését eredményezi.

Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek állatokon a pembrolizumabbal. A majmokon végzett

1 hónapos és 6 hónapos ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki számottevő

hatásokat a hím és nőstény reprodukciós szervekben. Az ezekben a vizsgálatokban szereplő állatok

közül azonban sok nem volt szexuálisan érett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát szacharóz poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a

6.6 pontban említetteket.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év.

Az infúzió elkészítését követően

Az elkészítést követő kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 42 napig igazolt 2 °C–8 °C között vagy

23 °C–27 °C között tárolva. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. A hígított oldatot tilos lefagyasztani. Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti

tárolási idő és feltételek meghatározása a felhasználó felelőssége. Általános esetben a készítményt

legfeljebb 7 napig lehet 2 °C–8 °C között, vagy 12 órán keresztül lehet szobahőmérsékleten tárolni, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Hűtést követően meg

kell várni, hogy felhasználás előtt az injekciós üvegek és/vagy az infúziós zsákok

szobahőmérsékletűre melegedjenek.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 ºC–8 ºC) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

4 ml, 100 mg pembrolizumabot tartalmazó koncentrátum, 10 ml-es I. típusú üvegből készült, átlátszó injekciós üvegben, szürke, bevont klórbutil vagy brómbutil dugóval és alumínium zárókupakkal,

sötétkék színű lepattintható tetővel.

Csomagolás: dobozonként egy vagy két db injekciós üveg.

Nem feltétlenül mindegyik csomagolás kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az infúzió elkészítése és beadása

•	Ne rázza fel az injekciós üveget!
•	Várjon, amíg az injekciós üveg szobahőmérsékletűre (legfeljebb 25 °C) melegszik.
•	Hígítás előtt az oldatot tartalmazó injekciós üveg legfeljebb 24 órán át tárolható hűtés nélkül

(legfeljebb 25 °C-on).

• A parenterálisan alkalmazott gyógyszereknél a beadás előtt meg kell nézni, hogy nem láthatók-e

bennük részecskék, illetve elszíneződés. A koncentrátum áttetsző – enyhén opaleszkáló,

színtelen – halványsárga oldat. Ha látható részecskéket észlel, semmisítse meg az injekciós üveget.

• Szívja fel a szükséges mennyiségű, legfeljebb 4 ml (100 mg) koncentrátumot, és töltse át a

9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-kloridot vagy 50 mg/ml koncentrációjú (5%-os) glükózt tartalmazó infúziós zsákba a hígított oldat elkészítéséhez. A végleges koncentrációnak 1 és 10 mg/ml között kell lennie. Minden injekciós üveg 0,25 ml többlet töltetet tartalmaz (teljes űrtartalom 4,25 ml injekciós üvegenként) annak érdekében, hogy 4 ml koncentrátum legyen kinyerhető injekciós üvegenként. Óvatos felfordítással elegyítse a hígított oldatot.

• Hűtést követően meg kell várni, hogy felhasználás előtt az injekciós üvegek és/vagy az infúziós

zsákok szobahőmérsékletűre melegedjenek. A hígított oldatban néha áttetsző – fehér

fehérjeszerű részecskék láthatók. Intravénásan, 30 perc alatt adja be az infúziós oldatot steril,

pirogénmentes, alacsony proteinkötésű 0,2-5 mikrométeres, beépített vagy kiegészítő szűrővel

ellátott infúziós szereléket alkalmazva.

• Nem szabad egy időben, ugyanazon az infúziós szereléken keresztül, más gyógyszerekkel

együtt alkalmazni.

• A KEYTRUDA egyszeri alkalmazásra való. Az injekciós üvegben megmaradt, fel nem használt

mennyiséget meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1024/002 EU/1/15/1024/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. március 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

KEYTRUDA 395 mg oldatos injekció KEYTRUDA 790 mg oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

KEYTRUDA 395 mg oldatos injekció

395 mg pembrolizumabot tartalmaz 2,4 ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üvegenként.

KEYTRUDA 790 mg oldatos injekció

790 mg pembrolizumabot tartalmaz 4,8 ml oldatos injekciót tartalmazó injekciós üvegenként.

165 mg pembrolizumabot tartalmaz az oldatos injekció milliliterenként.

A pembrolizumab egy humanizált monoklonális programozott sejthalál receptor-1- (PD-1) gátló antitest (IgG4 kappa izotípus, az Fc-régióban stabilizáló szekvenciamódosulással), amit kínai hörcsög-

ovariumsejtekből rekombináns DNS-technológiával állítanak elő.

Ismert hatású segédanyag

0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Átlátszó – enyhén opaleszkáló, színtelen – kissé sárga oldat, pH értéke: 5,3–5,9.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Melanoma

A KEYTRUDA monoterápiában az előrehaladott (nem reszekábilis vagy metasztatizáló)

melanomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott.

A KEYTRUDA monoterápiában a IIB, IIC vagy III. stádiumú melanoma adjuváns kezelésére javallott

olyan felnőtteknél, akik teljes reszekción estek át (lásd 5.1 pont).

Nem kissejtes tüdő carcinoma (NSCLC)

A KEYTRUDA neoadjuváns kezelésként, platinatartalmú kemoterápiával kombinálva, majd ezt

követően adjuváns kezelésként, monoterápiában adva olyan, reszekábilis nem kissejtes tüdő

carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél nagy a kiújulás kockázata (a

kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban).

A KEYTRUDA monoterápiában olyan, nem kissejtes tüdő carcinomában szenvedő felnőttek adjuváns

kezelésére javallott, akiknél a teljes reszekció és a platinatartalmú kemoterápia után nagy a kiújulás kockázata (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban).

A KEYTRUDA monoterápiában a metasztatizáló, nem kissejtes tüdő carcinoma első vonalbeli

kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál, ≥ 50%-os TPS (Tumor

Proportion Score – PD-L1-et expresszáló tumorsejt arány) mellett, EGFR- (epidermal growth factor receptor, epidermális növekedési faktor receptor) vagy ALK- (anaplastic lymphoma kinase, anaplasztikus limfóma kináz) pozitív tumor mutáció jelenléte nélkül.

A KEYTRUDA pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinálva metasztatizáló, nem

laphámsejtes, nem kissejtes tüdő carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtteknél,

akiknek a daganata nem hordoz EGFR- vagy ALK-pozitív mutációkat.

A KEYTRUDA karboplatinnal és vagy paklitaxellel vagy nab-paklitaxellel kombinálva metasztatizáló

laphámsejtes, nem kissejtes tüdő carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél.

A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdő

carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál ≥ 1% TPS

mellett, és akik korábban legalább egy kemoterápiás kezelést kaptak. Az EGFR- vagy ALK-pozitív

mutációkkal bíró tumoros betegeknek a KEYTRUDA-kezelés előtt célzott terápiát is kapniuk kellett.

Malignus pleuralis mesothelioma (MPM)

A KEYTRUDA pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinálva nem reszekábilis, nem

epithelioid malignus pleuralis mesothelioma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél.

Klasszikus Hodgkin-lymphoma (cHL)

A KEYTRUDA monoterápiában kiújuló vagy nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphoma kezelésére

javallott olyan felnőtteknél, akik sikertelen autológ őssejt-transzplantáción (ASCT) estek át, vagy akik

nem alkalmasak az ASCT-kezelésre és legalább két korábbi kezelést kaptak.

Urothelialis carcinoma

A KEYTRUDA enfortumab vedotinnal kombinálva nem reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis

carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél.

A KEYTRUDA monoterápiában a lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinoma

kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik korábban platinatartalmú kemoterápiát kaptak (lásd

5.1 pont).

A KEYTRUDA monoterápiában olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis

carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik a ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlanok, és akiknél a daganat CPS ≥ 10 (Combined Positive Score - kombinált pozitív pontszám) mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont).

Fej–nyaki laphámsejtes carcinoma (HNSCC)

A KEYTRUDA monoterápiában reszekábilis, lokálisan előrehaladott fej–nyaki laphámsejtes

carcinoma kezelésére javallott neoadjuváns kezelésként, ezt követően ciszplatinnal vagy a nélkül adott

sugárkezeléssel kombinálva adjuváns kezelésként, majd monoterápiában adva olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et.

A KEYTRUDA monoterápiában, vagy platina- és 5-fluorouracil (5-FU) tartalmú kemoterápiával kombinációban olyan metasztatizáló vagy nem reszekábilis, kiújuló fej–nyaki laphámsejtes

carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat

CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont).

A KEYTRUDA monoterápiában olyan kiújuló vagy metasztatizáló fej-nyaki laphámsejtes

carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat ≥ 50%-os TPS mellett

expresszál PD-L1-et, és platinatartalmú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediál (lásd

5.1 pont).

Vesesejtes carcinoma (RCC)

A KEYTRUDA axitinibbel kombinálva előrehaladott vesesejtes carcinoma első vonalbeli kezelésére

javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont).

A KEYTRUDA lenvatinibbel kombinálva előrehaladott vesesejtes carcinoma első vonalbeli

kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 5.1 pont).

A KEYTRUDA monoterápiában olyan, vesesejtes karcinomában szenvedő felnőttek adjuváns

kezelésére javallott, akiknél nephrectomia, vagy nephrectomia és a metasztatikus laesiok reszekciója után megnövekedett a RCC kiújulásának kockázata (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban).

Magas mikroszatellita-instabilitású (MSI-H) vagy mismatch repair deficiens (MMR-d) carcinomák

Colorectalis carcinoma (CRC)

A KEYTRUDA monoterápiában MSI-H vagy MMR-d colorectalis carcinomában szenvedő felnőttek

kezelésére javallott, az alábbiak szerint:

• metasztatizáló colorectalis carcinoma első vonalbeli kezelése;
• nem reszekábilis, vagy metasztatizáló colorectalis carcinoma, korábbi fluoropirimidintartalmú

kombinációs terápiát követően.

Nem colorectalis carcinomák A KEYTRUDA monoterápiában az alábbi MSI-H vagy MMR-d daganattípusokban szenvedő

felnőttek kezelésére javallott:

• előrehaladott vagy kiújuló endometrium-carcinoma, ha a betegség bármilyen, platinatartalmú

korábbi terápia alatt vagy azt követően progrediál, és ha a kuratív műtét vagy a sugárkezelés

nem alkalmazható;

• nem reszekábilis vagy metasztatizáló gyomor-, vékonybél- vagy epeúti carcinoma, ha a

betegség legalább egy korábbi terápia mellett vagy azt követően progrediál.

Nyelőcső-carcinoma

A KEYTRUDA platina- és fluoropirimidintartalmú kemoterápiával kombinációban olyan lokálisan

előrehaladott nem reszekábilis vagy metasztatizáló nyelőcső-carcinomában szenvedő felnőttek első

vonalbeli kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont).

Tripla negatív emlőrák (TNBC)

A KEYTRUDA kemoterápiával kombinációban, neoadjuváns kezelésként, majd műtéti beavatkozást

követően monoterápiában, adjuváns kezelésként adva, olyan lokálisan előrehaladott vagy korai

stádiumú, tripla negatív emlőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél nagy a betegség

kiújulásának kockázata (lásd 5.1 pont).

A KEYTRUDA kemoterápiával kombinációban olyan lokálisan kiújuló, nem reszekábilis, vagy

metasztatizáló, tripla negatív emlőrákban szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a daganat

CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszál PD-L1-et, és akik a metasztatikus betegség kezelésére korábban nem kaptak kemoterápiás kezelést (lásd 5.1 pont).

Endometrium carcinoma (EC)

A KEYTRUDA karboplatinnal és paklitaxellel kombinációban előrehaladott vagy kiújuló primer endometrium carcinoma első vonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik alkalmasak a szisztémás kezelésre.

A KEYTRUDA lenvatinibbel kombinációban előrehaladott vagy kiújuló endometrium carcinoma

kezelésére javallott felnőtteknél, akiknél a betegség bármilyen, platina tartalmú kemoterápiás kezelés

alatt, vagy azt követően progrediál, és akiknél a kuratív műtét vagy a sugárkezelés nem alkalmazható.

Cervix carcinoma

A KEYTRUDA radiokemoterápiával (külső besugárzás, majd brachyterápia) kombinációban a FIGO (Szülészeti és Nőgyógyászati Világszövetség, International Federation of Gynaecology and Obstetrics) 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú, lokálisan előrehaladott cervix carcinoma kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik korábban nem kaptak definitív kezelést.

A bevacizumabbal vagy a nélkül adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA olyan perzisztens,

kiújuló vagy metasztatizáló cervix carcinomában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél a

daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et.

A gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio területén kialakult adenocarcinoma

A KEYTRUDA trasztuzumab-, fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban

olyan lokálisan előrehaladott nem reszekábilis vagy metasztatizáló, HER-2 pozitív, a gyomor vagy a

gastro-oesophagealis junctio területén kialakult adenocarcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli

kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et.

A KEYTRUDA fluoropirimidin- és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban olyan lokálisan

előrehaladott nem reszekábilis vagy metasztatizáló, HER-2 negatív, a gyomor vagy a gastro-

oesophagealis junctio területén kialakult adenocarcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli

kezelésére javallott, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszál PD-L1-et (lásd 5.1 pont).

Epeúti carcinoma (BTC)

A KEYTRUDA gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinációban a lokálisan előrehaladott, nem

reszekábilis vagy metasztatizáló epeúti carcinomában szenvedő felnőttek első vonalbeli kezelésére

javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a daganatok kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A pembrolizumabot subcutan injekcióban kapó betegeket át lehet állítani intravénásan alkalmazott pembrolizumab-kezelésre a következő esedékes dózis beadásakor. A pembrolizumabot intravénásan kapó betegeket át lehet állítani subcutan alkalmazott pembrolizumab-kezelésre a következő esedékes dózis beadásakor.

A PD-L1 vizsgálata

Amennyiben az indikáció előírja, a betegek KEYTRUDA-kezelésre történő kiválasztásához egy

validált vizsgálattal tesztelni kell a tumor PD-L1-expresszióját (lásd 4.1, 4.4, 4.8 és 5.1 pont).

MSI/MMR vizsgálata

Amennyiben az indikáció előírja, a betegek KEYTRUDA-kezelésre történő kiválasztásához egy

validált vizsgálattal igazolni kell a MSI-H/MMR-d tumorstátuszt (lásd 4.1 és 5.1 pont).

Adagolás

A KEYTRUDA oldatos injekció javasolt dózisa felnőtteknél:

• 395 mg, melyet subcutan injekció formájában, 1 perc alatt, 3 hetente kell beadni, vagy
• 790 mg, melyet subcutan injekció formájában, 2 perc alatt, 6 hetente kell beadni.

Kombinációban történő alkalmazás esetén olvassa el az együttesen alkalmazott készítmények

alkalmazási előírását.

A betegek KEYTRUDA-val történő kezelését progresszió észleléséig vagy elfogadhatatlan toxicitás

jelentkezéséig (és legfeljebb a kezelés indikációjában megállapított maximális időtartamig) szabad

csak folytatni. Megfigyeltek atípusos válaszokat (azaz a tumor méretének kezdeti, átmeneti

növekedését, illetve kis, új laesiók megjelenését az első néhány hónapban, amelyet a tumor méretének

csökkenése követ). Betegségük progressziójának megerősítéséig a kezelés folytatása javasolt azoknál

a klinikailag stabil állapotú betegeknél, akiknél a betegség kezdeti progressziójára van bizonyíték.

A melanoma, NSCLC vagy RCC adjuváns kezelésére a KEYTRUDA-t a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, vagy legfeljebb egy évig kell alkalmazni.

A reszekábilis NSCLC neoadjuváns és adjuváns kezelésére a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA-t 395 mg dózisban 4 alkalommal 3 hetenként, vagy 790 mg dózisban 2 alkalommal 6 hetenként, illetve a betegség definitív műtétet kizáró progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell alkalmazni. Ezt követően a monoterápiában, adjuváns kezelésként adott KEYTRUDA-t 395 mg dózisban 13 alkalommal 3 hetenként, vagy 790 mg dózisban 7 alkalommal 6 hetenként, vagy a betegség kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni. Azok a betegek, akiknél a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA-val összefüggésben bekövetkezik a betegség definitív műtétet kizáró progressziója, vagy akiknél elfogadhatatlan toxicitást tapasztalnak, adjuváns kezelésként nem kaphatnak KEYTRUDA-monoterápiát.

A reszekábilis, lokálisan előrehaladott HNSCC neoadjuváns és adjuváns kezelésére a

neoadjuvánsként, monoterápiában adott KEYTRUDA-t 395 mg dózisban 2 alkalommal 3 hetenként,

vagy 790 mg dózisban 1 alkalommal, illetve a betegség definitív műtétet kizáró progressziójáig, vagy

az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni, majd ezt követően a ciszplatinnal vagy a

nélkül adott, sugárkezeléssel kombinált, adjuváns kezelésként adott KEYTRUDA-t 395 mg dózisban 3 alkalommal 3 hetenként, vagy 790 mg dózisban 2 alkalommal 6 hetenként, majd ezt követően a KEYTRUDA-monoterápiát 395 mg dózisban 12 alkalommal 3 hetenként, vagy 790 mg dózisban 6 alkalommal 6 hetenként, illetve a betegség kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni. Azok a betegek, akik a neoadjuvánsként, monoterápiában adott KEYTRUDA-val

összefüggésben a betegség definitív műtétet kizáró progressziója következik be, vagy elfogadhatatlan

toxicitást tapasztalnak, adjuváns kezelésként nem kaphatnak ciszplatinnal vagy a nélkül adott, sugárkezeléssel kombinált KEYTRUDA-t.

A TNBC neoadjuváns vagy adjuváns kezelésére a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált KEYTRUDA-t 395 mg dózisban 8 alkalommal 3 hetenként, vagy 790 mg dózisban 4 alkalommal 6 hetenként, illetve a betegség definitív műtétet kizáró progressziójáig, vagy az elfogadhatatlan

toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni, majd ezt követően a monoterápiában, adjuváns kezelésként

adott KEYTRUDA-t 395 mg dózisban 9 alkalommal 3 hetenként, vagy 790 mg dózisban 5 alkalommal 6 hetenként, illetve a betegség kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell alkalmazni. Azok a betegek, akik a neoadjuvánsként adott, kemoterápiával kombinált

KEYTRUDA-val összefüggésben a betegség definitív műtétet kizáró progresszióját, vagy

elfogadhatatlan toxicitást tapasztalnak, adjuváns kezelésként nem kaphatnak KEYTRUDAmonoterápiát.

A lokálisan előrehaladott cervix carcinoma kezelésére a KEYTRUDA-t radiokemoterápiával

egyidejűleg, majd ezt követően a KEYTRUDA-t monoterápiában kell alkalmazni. A KEYTRUDA-t

3 hetenként 395 mg dózisban vagy 6 hetenként 790 mg dózisban kell adni a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy legfeljebb 24 hónapig.

A dózisok elhalasztása vagy a kezelés leállítása (lásd még 4.4 pont) A KEYTRUDA dózisának csökkentése nem javasolt. A mellékhatások kezelése érdekében fel kell függeszteni vagy le kell állítani a KEYTRUDA adását az 1. táblázatban leírtak szerint.

1. táblázat: A KEYTRUDA-kezelés javasolt módosításai

Immunmediált Súlyosság mértéke Kezelés módosítás

mellékhatások

Pneumonitis 2. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*

1. vagy 4. fokozat vagy visszatérő Végleges leállítás
2. fokozat

Colitis 2. vagy 3. fokozat Felfüggesztés a mellékhatások 0-1. fokozatúra javulásáig*

1. fokozat vagy visszatérő 3. fokozat Végleges leállítás

Nephritis 2. fokozat, ahol a kreatininszint a Felfüggesztés a mellékhatások

normálérték felső határának (ULN) 0-1. fokozatúra javulásáig*

> 1,5 – ≤ 3-szorosa

≥ 3. fokozat, ahol a kreatininszint Végleges leállítás > 3× ULN

Endokrin betegségek 2. fokozatú mellékvesekéreg- Felfüggesztés, amíg elégtelenség és hypophysitis hormonpótlással kontrollálttá nem válik.

1. és 4. fokozatú mellékvesekéreg- Felfüggesztés a mellékhatások

elégtelenség vagy szimptómás 0-1. fokozatúra javulásáig* hypophysitis Azoknál a betegeknél, akiknél a

1-es típusú diabetes ≥ 3. fokozatú	3. vagy a 4. fokozatú
hyperglykaemiaval (glükóz	endocrinopathiák 2. vagy ennél
> 250 mg/dl vagy > 13,9 mmol/l)	alacsonyabb fokozatúra
vagy társult ketoacidosissal	javultak, és hormonpótlással

kontrolláltak, (amennyiben ez

≥ 3. fokozatú hyperthyreosis indokolt), fontolóra vehető a

pembrolizumab-kezelés folytatása a kortikoszteroid adagjának fokozatos

csökkentését követően, ha erre

szükség van. Egyéb esetben a kezelést le kell állítani.

Hypothyreosis A hypothyreosis kezelhető

hormonpótló terápiával, a pembrolizumab-kezelés megszakítása nélkül.

Immunmediált Súlyosság mértéke Kezelés módosítás

mellékhatások

Hepatitis 2. fokozat, amelynél a glutamát- Felfüggesztés a mellékhatások oxálacetát-transzamináz- (GOT / 0-1. fokozatúra javulásáig*

MEGJEGYZÉS:	ASAT) vagy a glutamát-piruvát-
emelkedett	transzamináz- (GPT / ALAT) szint
májenzimszintű,	> 3–5× ULN, illetve az
pembrolizumab és	összbilirubinszint > 1,5–3× ULN

axitinib kombinációjával ≥ 3. fokozat, amelynél a GOT- Végleges leállítás

kezelt RCC-ben szenvedő	(ASAT) vagy GPT- (ALAT) szint
betegeknél lásd a táblázat	> 5× ULN vagy az összbilirubinszint
alatti adagolási útmutatót.	> 3× ULN

Abban az esetben, ha legalább 1 hétig Végleges leállítás fennálló, kiindulási értékhez képest legalább 50%-os GOT- (ASAT) vagy GPT- (ALAT) szintemelkedés jelentkezik olyan májmetasztázisos betegeknél, akik a kezelést a GOT- vagy GPT-értékek 2. fokozatú emelkedése mellett kezdték.

Bőrreakciók 3. fokozatú vagy gyanított Stevens– Felfüggesztés a mellékhatások Johnson-szindróma (SJS) vagy 0-1 fokozatúra javulásáig* toxicus epidermalis necrolysis (TEN)

1. fokozatú vagy igazolt SJS vagy Végleges leállítás

TEN

Egyéb immunmediált A reakció súlyossága és típusa alapján Felfüggesztés a mellékhatások mellékhatások (2. vagy 3. fokozat) 0-1. fokozatúra javulásáig*

1. vagy 4. fokozatú myocarditis Végleges leállítás
2. vagy 4. fokozatú encephalitis
3. vagy 4. fokozatú Guillain–Barré-

szindróma

1. fokozat vagy visszatérő 3. fokozat Végleges leállítás

Infúzióval összefüggő 3. vagy 4. fokozat Végleges leállítás

reakciók

Megjegyzés: a toxicitási fokozatok megfelelnek a Nemzeti Rákkutató Intézet – nemkívánatos események általános

terminológiai kritériumai 4. verziója [National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events

Version 4.0, NCI-CTCAE v.4] szerinti besorolásnak.

• Ha a kezeléssel összefüggő toxicitás a KEYTRUDA utolsó dózisát követő 12 héten belül nem javul 0-1. fokozatúra,

vagy ha a kortikoszteroid dózisát nem lehet 12 héten belül napi ≤ 10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre

csökkenteni, a KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani.

Nem ismert a pembrolizumab-kezelés újraindításának biztonságossága azoknál a betegeknél, akiknél korábban immunmediált myocarditist tapasztaltak.

A monoterápiában vagy kombinációban adott KEYTRUDA-kezelést végleg le kell állítani 4. fokozatú vagy visszatérő 3. fokozatú, immunmediált mellékhatások fellépésekor, kivéve, ha az 1. táblázat ettől

eltérően rendelkezik.

1. fokozatú hematológiai toxicitás esetén, kizárólag a cHL-ben szenvedő betegeknél, a KEYTRUDA

adását a mellékhatások 0-1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni.

RCC kezelésére adott KEYTRUDA és axitinib kombinációs kezelés A KEYTRUDA és axitinib kombinációjával kezelt RCC-ben szenvedő betegeknél alkalmazott axitinib

adagolásával kapcsolatban lásd az axitinib-készítmény alkalmazási előírását. Pembrolizumabbal

kombinációban alkalmazva hathetente vagy ennél hosszabb időszakonként fontolóra vehető az axitinib

dózisának, az 5 mg-os kezdő dózis utáni emelése (lásd 5.1 pont).

Emelkedett májenzimszintek esetén, KEYTRUDA és axitinib kombinációjával kezelt RCC-ben szenvedő betegeknél:

• Ha a GPT- (ALAT) vagy a GOT- (ASAT) szint ≥ 3× ULN, de < 10× ULN, valamint

egyidejűleg a teljes bilirubinszint nem ≥ 2× ULN, a KEYTRUDA és az axitinib adását ezeknek

a mellékhatásoknak 0-1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni. Fontolóra vehető a

kortikoszteroid-kezelés elkezdése. A tünetek rendeződését követően fontolóra vehető a terápia

újraindítása az egyik gyógyszer adásával vagy lépcsőzetesen, mindkét gyógyszer

visszavezetésével. Az axitinib terápia újraindításakor fontolóra vehető a dóziscsökkentés, az

axitinib-készítmény alkalmazási előírásában leírtak szerint.

• Ha a GPT- (ALAT) vagy a GOT- (ASAT) szint ≥ 10× ULN, vagy > 3× ULN és egyidejűleg a

teljes bilirubinszint ≥ 2× ULN, a KEYTRUDA és az axitinib adását végleg le kell állítani, és fontolóra lehet venni a kortikoszteroid terápia indítását.

KEYTRUDA lenvatinibbel kombinációban alkalmazva Lenvatinibbel kombinációban alkalmazva szükség esetén az egyik, vagy mindkét gyógyszer adását fel kell függeszteni. A lenvatinib alkalmazását meg kell szakítani, a dózisát csökkenteni kell, vagy a

gyógyszer adását végleg abba kell hagyni, annak megfelelően, ahogy a lenvatinib-készítmény

alkalmazási előírásában – a pembrolizumabbal történő együttadásra vonatkozóan – szerepel. A

KEYTRUDA esetében a dóziscsökkentés nem ajánlott.

A KEYTRUDA-val kezelt betegeknek betegkártyát kell adni, és tájékoztatni kell őket a KEYTRUDA

kockázatairól (lásd még a betegtájékoztatóban).

Különleges betegcsoportok

Idősek

Dózismódosítás nem szükséges a ≥ 65 éves betegcsoportban (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges.

A KEYTRUDA-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges.

A KEYTRUDA-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A KEYTRUDA oldatos injekció biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Az intravénásan alkalmazott pembrolizumabról jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de a KEYTRUDA oldatos injekció adagolására vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

A gyógyszerelési hibák kockázatának csökkentése érdekében fontos, hogy az injekciós üveg

címkéjének ellenőrzésével meggyőződjünk róla, hogy a rendeltnek megfelelően, a helyes (intravénás

vagy subcutan beadásra szánt) gyógyszerformát készítjük elő és alkalmazzuk a betegnél.

A KEYTRUDA oldatos injekció kizárólag subcutan alkalmazható. A KEYTRUDA oldatos

injekciót tilos intravénásan beadni.

A KEYTRUDA oldatos injekció nem helyettesíthető és nem cserélhető fel az intravénás beadásra

szánt pembrolizumab-készítménnyel, az eltérő javasolt adagolás és alkalmazási mód miatt. A KEYTRUDA oldatos injekció kizárólag subcutan alkalmazható, a comb vagy a has területén.

Beadás előtt vegye ki a KEYTRUDA oldatos injekciót a hűtőszekrényből, és várjon legalább

30 percet, amíg az oldat szobahőmérsékletűre melegszik. Az oldatos injekció alkalmazás előtti

kezelésére vonatkozó utasításokért lásd 6.6 pont.

Adja be a KEYTRUDA oldatos injekciót a comb vagy a has subcutan szövetébe, legalább 5 cm

távolságra a köldöktől. Ne adja be sérült, érzékeny, véraláfutásos, heges, pikkelyes vagy vörös foltos

bőrbe. Az egymást követő injekciókat nem szabad ugyanarra a helyre beadni.

A KEYTRUDA oldatos injekcióval történő kezelés során ne adjon be más, subcutan alkalmazásra szánt gyógyszert ugyanarra a helyre, ahová a KEYTRUDA oldatos injekciót beadta.

A KEYTRUDA intravénás kemoterápiával kombinációban történő alkalmazásakor a KEYTRUDA-t

kell először beadni.

Amennyiben a KEYTRUDA-t az enfortumab vedotinnal való kombináció részeként alkalmazzák, a KEYTRUDA-t az enfortumab vedotin után kell beadni, ha mindkét gyógyszert ugyanazon a napon alkalmazzák.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény

nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

A PD-L1 státusz vizsgálata Egy tumor PD-L1 státuszának vizsgálatakor az álnegatív vagy az álpozitív eredmények minimalizálása érdekében fontos egy validált és robusztus módszer alkalmazása.

Immunmediált mellékhatások

A pembrolizumabot kapó betegeknél immunmediált mellékhatások fordultak elő, beleértve súlyos és

halálos kimenetelű eseteket is. A pembrolizumab-kezelés alatt előforduló, az immunmediált

mellékhatások többsége reverzibilis, és a pembrolizumab-kezelés megszakításával, illetve

kortikoszteroidok alkalmazásával és/vagy szupportív ellátással kezelhető volt. Immunmediált

mellékhatások előfordultak a pembrolizumab utolsó adagja után is. Felléphetnek egyidejűleg olyan

immunmediált mellékhatások, amelyek több mint egy szervrendszert érintenek.

A feltételezett, immunmediált mellékhatások esetén megfelelő értékelésre van szükség az etiológia

igazolásához, valamint az egyéb okok kizárásához. A mellékhatás súlyosságától függően a

pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Ha a beteg állapota

1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, meg kell kezdeni a kortikoszteroid adagjának

csökkentését, és azt legalább 1 hónapon keresztül folytatni kell. Az olyan betegekkel folytatott klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat alapján, akiknél az immunmediált

mellékhatásokat kortikoszteroidok alkalmazásával nem tudták kontrollálni, fontolóra vehető az egyéb

szisztémás immunszuppresszánsok adása.

Újra kezdhető a pembrolizumab-kezelés a KEYTRUDA utolsó dózisát követő 12 héten belül, ha a

mellékhatás 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, és a kortikoszteroid napi dózisát legfeljebb

10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre csökkentették.

A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. fokozatú, immunmediált mellékhatás

újbóli előfordulása esetén, illetve bármely 4. fokozatú, immunmediált mellékhatásként jelentkező

toxicitás esetén, kivéve a hormonpótlással kontrollált endokrin betegségeket (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Az obszervációs vizsgálatokból származó adatok alapján a már fennálló autoimmun

betegségben (AIB) szenvedő betegeknél az immunellenőrzőpont-gátló terápiát követően

megnövekedhet az immunmediált mellékhatások kockázata, az autoimmun betegségben nem

szenvedőknél megfigyelt kockázathoz képest. Ezenkívül a fennálló autoimmun betegség fellángolása

is gyakran fordult elő, azonban ezek többsége enyhe és kezelhető volt.

Immunmediált pneumonitis Pembrolizumabot kapó betegeknél pneumonitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre utaló jeleket és tüneteket. Pneumonitis gyanúja esetén radiológiai képalkotó

vizsgálattal kell azt megerősíteni, valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell

alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti dózis 1-2 mg/ttkg/nap

prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell); a pembrolizumab adását fel

kell függeszteni 2. fokozatú pneumonitis esetén, illetve végleg le kell állítani 3. fokozatú, 4. fokozatú, illetve visszatérő 2. fokozatú pneumonitis esetén (lásd 4.2 pont).

Immunmediált colitis Pembrolizumabot kapó betegeknél colitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a colitisre utaló jeleket és tüneteket, és ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti dózis 1-2 mg/ttkg/nap

prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell); a pembrolizumab adását fel

kell függeszteni 2. fokozatú vagy 3. fokozatú colitis esetén, illetve végleg le kell állítani a pembrolizumab-kezelést 4. vagy visszatérő 3. fokozatú colitis esetén (lásd 4.2 pont). Figyelembe kell venni a gastrointestinalis perforatio potenciális kockázatát.

Immunmediált hepatitis Pembrolizumabot kapó betegeknél hepatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell

a májfunkció változásait (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt időszakosan, és amikor az a klinikai

vizsgálat alapján indokolt) és a hepatitis tüneteit, valamint ki kell zárni az egyéb okokat.

Kortikoszteroidokat kell alkalmazni, a kezdő dózis 0,5–1 mg/ttkg/nap (a 2. fokozatú eseményeknél) és

1-2 mg/ttkg/nap (a 3. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél) prednizon vagy ezzel egyenértékű

szer, amelyet később csökkenteni kell. Ezen kívül a májenzim-értékek emelkedése súlyosságának

megfelelően fel kell függeszteni, illetve végleg le kell állítani a pembrolizumab adását (lásd 4.2 pont).

Immunmediált nephritis Pembrolizumabot kapó betegeknél nephritist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell

a vesefunkció változásait, valamint ki kell zárni a veseműködési zavar egyéb okait.

Kortikoszteroidokat kell alkalmazni 2. vagy ennél magasabb fokozatú eseményeknél (a kezdeti dózis

1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű szer, amelyet később csökkenteni kell), valamint a

kreatininszint emelkedésétől függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni 2. fokozatú, illetve

a pembrolizumab-kezelést véglegesen le kell állítani 3. fokozatú vagy 4. fokozatú nephritis esetén (lásd 4.2 pont).

Immunmediált endokrin betegségek Súlyos endokrin betegségeket, beleértve a mellékvesekéreg-elégtelenséget, hypophysitist, 1-es típusú diabetes mellitust, diabeteses ketoacidosist, hypothyerosist, és hyperthyreosist figyeltek meg a pembrolizumab-kezeléssel összefüggésben.

Hosszú távú hormonpótló-kezelésre lehet szükség immunmediált endokrin betegségek esetén.

Pembrolizumabot kapó betegeknél (elsődleges és másodlagos) mellékvesekéreg-elégtelenséget

jelentettek. Pembrolizumabot kapó betegeknél hypophysitist is jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a mellékvesekéreg-elégtelenségre és a hypophysitisre utaló jeleket és tüneteket (beleértve a hypopituitarismust), valamint ki kell zárni az egyéb okokat. Kortikoszteroidokat kell alkalmazni a mellékvesekéreg-elégtelenség kezelésére, illetve egyéb hormonpótlást kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt. 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség vagy hypophysitis esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, amíg az esemény hormonpótlással kontrollálhatóvá nem válik. 3. vagy 4. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség vagy szimptómás hypophysitis esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni vagy le kell állítani. A kortikoszteroid

dózisának csökkentését követően fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása, amennyiben

szükséges (lásd 4.2 pont). A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében monitorozni kell az

agyalapi mirigy-funkciót és a hormonszinteket.

Pembrolizumabot kapó betegeknél 1-es típusú diabetes mellitust, beleértve diabeteses ketoacidosist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemiat és a diabetesszel összefüggő egyéb jeleket és tüneteket. Inzulint kell alkalmazni az 1-es típusú diabetes kezelésére, valamint az 1-es típusú diabetes-szel összefüggő, 3. fokozatú vagy súlyosabb hyperglykaemia vagy ketoacidosis esetén az anyagcsere-egyensúly eléréséig a pembrolizumab adását fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont).

Pembrolizumabot kapó betegeknél pajzsmirigy-rendellenességeket (beleértve hypothyreosist, hyperthyreosist és thyreoiditist) jelentettek, amelyek a kezelés folyamán bármikor jelentkezhetnek. A korábban sugárkezelést kapó HNSCC-s betegeknél gyakrabban jelentenek hypothyreosist. A

betegeknél monitorozni kell a pajzsmirigy-működést (a kezelés kezdetekor, a kezelés alatt

időszakosan, és a klinikai értékelés alapján indokolt esetekben), valamint a pajzsmirigy-rendellenesség

okozta klinikai jeleket és tüneteket. A hypothyreosis kezelhető hormonpótló terápiával a kezelés

megszakítása, illetve kortikoszteroidok alkalmazása nélkül. A hyperthyreosis tünetileg kezelhető. A

pembrolizumab-kezelést 3. vagy magasabb fokozatú hyperthyreosis esetén annak legfeljebb

1. fokozatúra történő javulásáig fel kell függeszteni. A megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében

monitorozni kell a pajzsmirigy-funkciókat és a hormonszinteket.

A 3. vagy 4. fokozatú endocrinopathiában szenvedő betegeknél, akiknek állapota 2. vagy ennél

alacsonyabb fokozatúra javult, és hormonpótlással kontrollálttá vált, a kortikoszteroid dózisának

esetleg szükséges csökkentését követően, fontolóra vehető a pembrolizumab-kezelés folytatása,

amennyiben ez indokolt. Egyéb esetekben a kezelést le kell állítani (lásd 4.2, 4.8 pont).

Immunmediált cutan mellékhatások

Pembrolizumabot kapó betegeknél immunmediált súlyos bőrreakciókat jelentettek (lásd 4.8 pont). A

betegeknél monitorozni kell a gyanított súlyos bőrreakciókat, és ki kell zárni az egyéb okokat. A

mellékhatás súlyosságától függően a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, amíg a 3. fokozatú

bőrreakciók 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javulnak, vagy 4. fokozatú bőrreakciók esetén véglegesen le kell állítani, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Pembrolizumabot kapó betegeknél Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek (lásd 4.8 pont). SJS vagy TEN gyanúja esetén a pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és a beteget kivizsgálásra és kezelésre kórházba kell utalni. A SJS vagy TEN beigazolódásakor a pembrolizumab adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).

Elővigyázatosság szükséges a pembrolizumab adásának mérlegelésekor az olyan betegnél, akinél

előzőleg egy súlyos vagy életveszélyes cutan mellékhatás lépett fel más immunstimuláns

daganatellenes szerekkel történő korábbi kezelés alatt.

Egyéb, immunmediált mellékhatások

Az alábbi klinikailag jelentős, immunmediált mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatokban,

vagy a forgalomba hozatalt követően: uveitis, arthritis, myositis, myocarditis, pancreatitis, Guillain–

Barré-szindróma, myastheniás szindróma, haemolyticus anaemia, sarcoidosis, encephalitis, myelitis,

vasculitis, cholangitis sclerotisans, gastritis, nem fertőző cystitis, hypoparathyreosis és

pericarditis (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A mellékhatás súlyosságától és fajtájától függően a 2. és 3. fokozatú mellékhatások esetén a

pembrolizumab adását fel kell függeszteni, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni.

Újra kezdhető a pembrolizumab-kezelés a KEYTRUDA utolsó dózisát követő 12 héten belül, ha a

mellékhatás 1. vagy ennél alacsonyabb fokozatúra javul, és a kortikoszteroid napi dózisa legfeljebb

10 mg prednizonra vagy ezzel egyenértékű szerre lett csökkentve.

A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. fokozatú, immunmediált mellékhatás

újbóli előfordulása esetén, illetve bármely 4. fokozatú, immunmediált mellékhatás esetén.

A pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani bármely 3. vagy 4. fokozatú myocarditis, encephalitis vagy Guillain–Barré szindróma esetén (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Transzplantációval összefüggő mellékhatások

A transzplantált szerv rejectiója A forgalomba hozatal utáni szakaszban a transzplantált szerv rejectiójáról számoltak be a PD-1 inhibitorokkal kezelt betegeknél. A pembrolizumab-kezelés növelheti a szervtranszplantáltaknál a rejectio kockázatát. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a pembrolizumab-kezelés előnyeit a

lehetséges kilökődés kockázatával szemben.

Allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) szövődményei

Allogén HSCT pembrolizumab-kezelést követően Korábbi pembrolizumab-expozíciót követően graft-versus-host betegség (GVHD) és venoocclusiv májbetegség (VOD) eseteket figyeltek meg allogén HSCT-n átesett, cHL-ben szenvedő betegeknél.

Amíg további adatok nem állnak rendelkezésre, a HSCT lehetséges előnyeinek és a transzplantációval

összefüggő szövődmények potenciálisan fokozott kockázatának gondos mérlegelése minden esetben

egyedileg szükséges (lásd 4.8 pont).

Allogén HSCT pembrolizumab-kezelést megelőzően Allogén HSCT-n átesett betegeknél akut GVHD-t – ideértve a halálos kimenetelű GVHD-t is –

jelentettek a pembrolizumab-kezelést követően. Fokozott lehet a pembrolizumab-kezelést követő

GVHD kockázata azoknál, akiknél a transzplantációs eljárást követően GVHD lépett fel. Azoknál a

betegeknél, akiknek az anamnézisében allogén HSCT szerepel, a pembrolizumab-kezelés előnyét az

esetleg fellépő GVHD kockázatával összehasonlítva kell mérlegelni.

Infúzióval kapcsolatos reakciók

Pembrolizumabot kapó betegeknél súlyos, infúzió adásával összefüggő reakciókat jelentettek, ideértve

a túlérzékenységet és az anaphylaxiát is (lásd 4.8 pont). A 3. és 4. fokozatú, infúzió adásával összefüggő reakció esetén az injekció adását abba kell hagyni, és a pembrolizumab-kezelést végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél az infúzió adásával összefüggő, 1. vagy

1. fokozatú reakciók jelentkeznek, szoros monitorozás mellett folytatható a pembrolizumab-kezelés.

Fontolóra vehető a lázcsillapítóval és antihisztaminnal történő premedikáció.

Pembrolizumab alkalmazása kemoterápiával kombinálva A ≥ 75 éves betegeknél a pembrolizumab kemoterápiával kombinációban körültekintéssel

alkalmazandó a lehetséges előny/kockázat arány alapos, egyénileg történő mérlegelését követően (lásd

5.1 pont).

Betegség-specifikus óvintézkedések

Pembrolizumab alkalmazása korábban platinatartalmú kemoterápiát kapó, urothelialis carcinomában

szenvedő betegeknél

A rosszabb prognosztikus jellemzőkkel bíró és/vagy agresszív megbetegedésben szenvedő betegeknél

a kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak figyelembe kell vennie a pembrolizumab hatásának késleltetett megjelenését. Urothelialis carcinoma esetén 2 hónapon belül nagyobb számú halálesetet figyeltek meg a pembrolizumab mellett a kemoterápiával összehasonlítva (lásd 5.1 pont). A korai halálesetekkel összefüggő tényezők a korábbi platina-kezelés mellett gyorsan progrediáló betegség és a májmetasztázis voltak.

Pembrolizumab alkalmazása urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél, akiket nem tartanak

ciszplatintartalmú kemoterápiára alkalmasnak, és akiknél a daganat CPS ≥ 10 mellett expresszál PD-L1-et

A vizsgálat kezdetén fennálló és a betegség prognosztikus jellemzői alapján a

KEYNOTE-052 vizsgálati populáció egy olyan betegcsoportot is tartalmazott, akik a

karboplatintartalmú kombinációs terápiára alkalmasak voltak, és amely csoportnál a terápiás előnyt

egy összehasonlító vizsgálatban (KEYNOTE-361) értékelték. A KEYNOTE-361 vizsgálatban a

kezelés kezdetétől számított 6 hónapon belül magasabb halálozási arányt, majd ezt követően

hosszútávú túlélési előnyt figyeltek meg pembrolizumab-monoterápia esetén, kemoterápiával

összehasonlítva (lásd 5.1 pont). A korai elhalálozásokra vonatkozóan specifikus tényező(ke)t nem

tudtak megállapítani. A kezelőorvosnak a karboplatintartalmú kemoterápiára alkalmasnak tartott,

urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél a kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venniük a

pembrolizumab hatásának késleltetett fellépését. A KEYNOTE-052 vizsgálatban is a mono-kemoterápiára alkalmas betegek vettek részt, akiknél a randomizálást követő adatok nem állnak rendelkezésre. Továbbá, a rossz általános állapotú (pl.: 3-as ECOG-teljesítménypontszámú), kemoterápiára alkalmatlannak tartott betegeknél nem állnak rendelkezésre biztonságossági és

hatásossági adatok. Ezeknek az adatoknak a hiányában a lehetséges előnyök és kockázatok személyre

szabott, gondos mérlegelését követően a pembrolizumabot körültekintéssel kell alkalmazni ebben a

populációban.

Pembrolizumab alkalmazása NSCLC-s betegek első vonalbeli kezelésére

Általánosságban véve, gyakrabban figyeltek meg mellékhatásokat a pembrolizumab kombinációs kezelés, mint a pembrolizumab monoterápia vagy az önmagában alkalmazott kemoterápia esetén. Ez az egyes komponensek hozzájárulásának tulajdonítható (lásd 4.2 és 4.8 pont). A kemoterápiával

kombinált pembrolizumab-kezelésről és a pembrolizumab monoterápiáról közvetlen összehasonlítás

nem áll rendelkezésre.

A kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a rendelkezésre álló kezelési

lehetőségek (pembrolizumab monoterápia vagy kemoterápiával kombinációban alkalmazott

pembrolizumab) előny/kockázat arányát azoknál a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő

betegeknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál.

A KEYNOTE-042 vizsgálatban a kezelés megkezdését követő 4 hónapban több haláleset történt,

azonban ezután hosszú távú túlélési előnyt figyeltek meg a pembrolizumab-monoterápia esetén a

kemoterápiával összehasonlítva (lásd 5.1 pont).

Pembrolizumab alkalmazása HNSCC-s betegek első vonalbeli kezelésére

Általánosságban véve, gyakrabban figyeltek meg mellékhatásokat a pembrolizumab kombinációs kezelés, mint a pembrolizumab monoterápia vagy az önmagában alkalmazott kemoterápia esetén. Ez az egyes komponensek hozzájárulásának tulajdonítható (lásd 4.8 pont).

A kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a rendelkezésre álló kezelési

lehetőségek (pembrolizumab monoterápia vagy kemoterápiával kombinációban alkalmazott

pembrolizumab) előny/kockázat arányát azoknál a HNSCC-ben szenvedő betegeknél, akiknél a

daganat PD-L1-et expresszál (lásd 5.1 pont).

Pembrolizumab alkalmazása előrehaladott vagy kiújuló MSI-H vagy MMR-d endometrium-

carcinomás betegek kezelésére Nem áll rendelkezésre közvetlen összehasonlítás a pembrolizumab-monoterápia és a lenvatinibbel

kombinált pembrolizumab-kezelésről. A kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak mérlegelnie kell a

rendelkezésre álló kezelési lehetőségek (pembrolizumab-monoterápia vagy lenvatinibbel kombinált

pembrolizumab-kezelés) előny/kockázat-arányát azoknál a betegeknél, akik előrehaladott vagy kiújuló

MSI-H vagy MMR-d endometrium-carcinomában szenvednek.

Pembrolizumab alkalmazása melanomában szenvedő betegek adjuváns kezelésére

A ≥ 75 éves betegeknél a nagyon súlyos és súlyos mellékhatások gyakorisága növekedésének

tendenciáját figyelték meg. A ≥ 75 éves betegektől származó, adjuváns melanoma-kezelésre

vonatkozó biztonságossági adatok korlátozottak.

Pembrolizumab és axitinib kombinált alkalmazása RCC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére

A pembrolizumab és axitinib együttadásakor előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeknél a vártnál

nagyobb gyakorisággal jelentettek 3. és 4. fokozatú GPT- (ALAT)- vagy GOT- (ASAT)-szintemelkedéseket (lásd 4.8 pont). A májenzim-szinteket a kezelés megkezdésekor és

a kezelés során időszakosan monitorozni kell. Fontolóra vehető a májenzim-szintek – monoterápiában

alkalmazott gyógyszerekhez képest – gyakoribb monitorozása. Mindkét gyógyszer alkalmazására vonatkozó terápiás ajánlásokat be kell tartani (lásd 4.2 pont, és figyelembe kell venni az axitinib-

készítmény alkalmazási előírását is).

Pembrolizumab alkalmazása MSI-H/MMR-d CRC-s betegek első vonalbeli kezelésére

A KEYNOTE-177 vizsgálatban a teljes túlélési eseményekre vonatkozó hazárd értékek a kezelés első

4 hónapjában magasabbak voltak a pembrolizumabnál, mint a kemoterápiánál, ezt követően a

pembrolizumab hosszú távú túlélési előnyt mutatott (lásd 5.1 pont).

Pembrolizumab alkalmazása BTC-ben szenvedő betegek első vonalbeli kezelésére

A cholangitis és az epeúti fertőzések nem ritkák a BTC-ben szenvedő betegeknél. Cholangitis

eseményeket a KEYNOTE-966 vizsgálat mindkét kezelési csoportjában jelentettek (a pembrolizumab plusz kemoterápia karon a betegek 11,2%-ánál [n = 59], és a placebo plusz kemoterápia karon a betegek 10,3%-ánál [n = 55]). A KEYNOTE-966 vizsgálatban az epeúti sztent- és drénbeültetésen

átesett betegeknél (n = 74) nagyobb volt a cholangitis és az epeúti fertőzések kockázata (a

pembrolizumab plusz kemoterápia karon a betegek 39,4%-ánál [n = 13], vs. a placebo plusz kemoterápia karon a betegek 29,3%-ánál [n = 12]). A BTC-ben szenvedő betegek (elsősorban az epeúti sztentbeültetésen átesettek) állapotát a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően

rendszeresen és szorosan monitorozni kell a cholangitis vagy az epeúti fertőzések észlelése érdekében.

A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek

A következő betegségekben szenvedő betegeket zárták ki a klinikai vizsgálatokból: aktív központi

idegrendszeri metasztázisok; ≥ 2 ECOG-teljesítménypontszám (kivéve urothelialis carcinoma és RCC esetén); HIV-fertőzés, hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzés (kivéve BTC esetén); aktív szisztémás

autoimmun-betegség; interstitalis tüdőbetegség; szisztémás kortikoszteroid-kezelést igénylő, korábban

előforduló pneumonitis; egyéb monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenység a

kórtörténetben; immunszuppresszív-kezelésben való részvétel és akiknek kórtörténetében az

ipilimumab-kezeléssel összefüggő súlyos, immunmediált mellékhatások fordultak elő, amelyek

besorolás szerint 4. vagy 3. fokozatú toxicitásúak voltak és kortikoszteroid kezelést igényeltek

(> 10 mg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű dózis) 12 hétnél hosszabb ideig. Az aktív fertőzésben

szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, és a fertőzésük kezelésére volt szükség a

pembrolizumab-kezelés megkezdése előtt. Azok a betegek, akiknél az aktív fertőzés a

pembrolizumab-kezelés során jelentkezett, megfelelő orvosi kezelésben részesültek. A vizsgálat

megkezdésekor klinikailag jelentős vese- (kreatininszint > 1,5× ULN) vagy májműködési zavarban

(bilirubin > 1,5× ULN, GOT, GPT (ALAT, ASAT) > 2,5× ULN májmetasztázisok nélkül) szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból, ezért súlyos vese-, valamint közepesen súlyos és súlyos

májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll

rendelkezésre.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a KEYTRUDA biztonságosságára és hatásosságára

vonatkozóan ocularis melanomában szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont).

A megnövekedett potenciális kockázat alapos mérlegelése után ezeknél a betegeknél a pembrolizumab

megfelelő orvosi ellátás mellett alkalmazható.

Ismert hatású segédanyagok Poliszorbát Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

Nátrium A KEYTRUDA oldatos injekció kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz dózisonként,

azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Betegkártya A KEYTRUDA-t felíró minden orvosnak ismernie kell az orvosoknak szóló tájékoztatót és kezelési irányelveket. A felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a KEYTRUDA-kezelés kockázatait. A betegek a KEYTRUDA felírásakor a betegkártyát is megkapják.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A pembrolizumabbal nem végeztek a szakmai szabályoknak megfelelő farmakokinetikai

gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. Mivel a pembrolizumab a keringésből katabolizmussal ürül,

metabolikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások nem várhatóak.

A pembrolizumab-kezelés megkezdése előtt kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy

immunszuppresszánsok alkalmazását, mivel ezek befolyásolhatják a pembrolizumab farmakodinámiás aktivitását és hatásosságát. A szisztémás kortikoszteroidok vagy egyéb immunszuppresszánsok azonban alkalmazhatóak az immunmediált mellékhatások kezelésére a pembrolizumab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont). A kortikoszteroidok premedikációként is adhatók, pembrolizumab és

kemoterápia együttes alkalmazásakor, antiemetikus profilaxis és/vagy a kemoterápiával összefüggő

mellékhatások enyhítése céljából.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pembrolizumab-kezelés ideje

alatt és legalább 4 hónapig a pembrolizumab utolsó dózisát követően.

Terhesség

A pembrolizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

Állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a pembrolizumabbal; azonban rágcsáló vemhességi modelleken kimutatták, hogy a PD-L1 jelátvitel gátlása zavarja a magzattal szembeni toleranciát, és a magzatvesztés emelkedését eredményezi (lásd 5.3 pont). Ezek a vizsgálati eredmények azt a potenciális kockázatot jelzik, hogy hatásmechanizmusa alapján a pembrolizumab-kezelés terhesség alatti alkalmazása magzati károsodáshoz vezethet, beleértve a vetélések és a halvaszületések arányának növekedését. Ismeretes, hogy a humán immunglobulin G4 (IgG4) átjut a placentán, és mivel a pembrolizumab egy IgG4, a pembrolizumab átjuthat az

anyából a fejlődő magzatba. A pembrolizumab nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő

klinikai állapota szükségessé teszi a pembrolizumabbal történő kezelést.

Szoptatás Nem ismert, hogy a pembrolizumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel ismeretes, hogy az antitestek

kiválasztódhatnak az anyatejbe, az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A pembrolizumab alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy

megszakítják a pembrolizumab-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve,

valamint a pembrolizumab-kezelés előnyét a nőre nézve.

Termékenység A pembrolizumab termékenységre gyakorolt lehetséges hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az 1 hónapos és 6 hónapos ismételt dózistoxicitási vizsgálatok alapján majmoknál nem voltak

a hím és nőstény szaporító szervekre gyakorolt jelentős hatások (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A pembrolizumab kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges

képességeket. A pembrolizumab beadását követően néhány betegnél szédülésről és fáradtságról

számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A pembrolizumab leggyakrabban immunmediált mellékhatásokat okoz. Ezek többsége, beleértve a

súlyos mellékhatásokat is, rendeződött a megfelelő orvosi kezelés megkezdése vagy a

pembrolizumab-kezelés felfüggesztése után (lásd alább „Kiválasztott mellékhatások leírása”). Az

alább felsorolt, és a 2. táblázatban feltüntetett gyakoriságok, a vizsgáló által megállapított ok-okozati

összefüggéstől függetlenül, a jelentett összes gyógyszer-mellékhatáson alapulnak.

Subcutan gyógyszerforma A platinatartalmú doublet kemoterápiával kombinált KEYTRUDA oldatos injekció biztonságossági profilja (126, intravénás gyógyszerformával kezelt és 251, subcutan gyógyszerformával kezelt beteget értékelve) összességében konzisztens volt a kemoterápiával kombinált intravénás pembrolizumabkezelés ismert biztonságossági profiljával, és kiegészült egy további mellékhatással, az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal (2,4% a subcutan adott pembrolizumab-karon), amelyek mindegyike 1. fokozatú volt.

Pembrolizumab monoterápiában alkalmazva (lásd 4.2 pont) Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában, intravénásan adott pembrolizumab biztonságosságát 7631,

különböző daganattípusban szenvedő betegnél vizsgálták négyféle adagolás alkalmazása során

(2 mg/ttkg 3 hetente, 200 mg 3 hetente vagy 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente). Ebben a betegpopulációban a medián megfigyelési idő 8,5 hónap volt (tartomány: 1 nap – 39 hónap), és a pembrolizumabbal tapasztalt leggyakoribb mellékhatás a fáradtság (31%), a hasmenés (22%) és a hányinger (20%) volt. A monoterápia esetén jelentett mellékhatások többségének súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. A

legsúlyosabb mellékhatások az immunmediált mellékhatások és a súlyos, infúzióval összefüggő

reakciók voltak (lásd 4.4 pont). Az adjuvánsként adott pembrolizumab-monoterápia mellett az immunmediált mellékhatások incidenciája 37% volt az összes fokozat esetén és 9% volt a 3–

1. fokozatú mellékhatások vonatkozásában, valamint a metasztatikus szakaszban 25% volt az összes

fokozat esetén és 6% volt a 3–5. fokozatú mellékhatások vonatkozásában. Az adjuváns kezelés során nem azonosítottak immunmediált új mellékhatásokat.

Pembrolizumab kemoterápiával, sugárkezeléssel (radioterápia RT) vagy radiokemoterápiával (chemoradiotherapy, CRT) kombinációban alkalmazva (lásd 4.2 pont)

A pembrolizumab kombinációban történő alkalmazása esetén a kezelés megkezdése előtt olvassa el az

adott kombinációban szereplő készítmények alkalmazási előírását.

A kemoterápiával, RT-vel vagy CRT-vel kombinációban, intravénásan adott pembrolizumab biztonságosságát klinikai vizsgálatokban értékelték, 6695, különböző daganattípusban szenvedő beteg részvétele mellett, akik 3 hetente 200 mg, 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumab-dózist kaptak. Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatás a hányinger (51%), az anaemia (50%), a hasmenés (35%), a fáradtság (35%), a székrekedés (32%), a hányás (27%), a csökkent neutrofilszám (26%) és a csökkent étvágy (26%) volt. Az NSCLC-ben szenvedő betegeknél a 3–

5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága a pembrolizumab kombinációs terápia mellett

69%, és az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 61% volt, a HNSCC-ben szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia (kemoterápia, vagy kemoterápiával együtt vagy a nélkül adott RT) mellett 80%, és a cetuximabbal együtt adott kemoterápia, vagy a kemoterápiával együtt vagy a

nélkül adott RT mellett 79% volt, a nyelőcső-carcinomában szenvedő betegeknél a pembrolizumab

kombinációs terápia mellett 86%, és az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 83%, a

TNBC-ben szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 80%, és az önmagában

alkalmazott kemoterápia mellett 77% volt, a cervix-carcinomában szenvedő betegeknél a

pembrolizumab kombinációs terápia (bevacizumabbal vagy önmagában alkalmazott, vagy CRT-vel együtt adott kemoterápia) mellett 77%, és a bevacizumabbal vagy önmagában alkalmazott kemoterápia vagy az önmagában alkalmazott CRT mellett 71% volt, a gyomorcarcinomában szenvedő betegeknél a pembrolizumabbal kombinált terápia (trasztuzumabbal vagy anélkül adott kemoterápia) mellett 74%, a trasztuzumabbal vagy anélkül adott kemoterápia mellett 68% volt, az epeúti

carcinomában szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 85%, míg az

önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 84% volt, az EC-ben szenvedő betegeknél a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 59%, míg az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 46% volt, a malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegeknél pedig a pembrolizumab kombinációs terápia mellett 44%, míg az önmagában alkalmazott kemoterápia mellett 30% volt.

Pembrolizumab tirozinkináz-gátlóval (TKI) kombinációban alkalmazva (lásd 4.2 pont)

A pembrolizumab axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban történő alkalmazásának megkezdése

előtt olvassa el az axitinib vagy a lenvatinib alkalmazási előírását. A lenvatinib kapcsán a RCC-ben

szenvedő betegekre vonatkozó további biztonságossági információkért lásd a Kisplyx alkalmazási

előírását, az előrehaladott EC-re vonatkozóan pedig a Lenvima alkalmazási előírását. Az axitinib

kapcsán az emelkedett májenzimszintekre vonatkozó további biztonságossági információkért lásd még 4.4 pont.

Az előrehaladott RCC kezelésére axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban, intravénásan adott

pembrolizumab, valamint az előrehaladott EC kezelésére lenvatinibbel kombinációban adott

pembrolizumab biztonságosságát klinikai vizsgálatokban értékelték, összesen 1456, előrehaladott

RCC-ben vagy előrehaladott EC-ben szenvedő betegnél, akik az előírtaknak megfelelően 3 hetente

200 mg pembrolizumabot, és vagy naponta kétszer 5 mg axitinibet, vagy naponta egyszer 20 mg lenvatinibet kaptak. Ezekben a betegpopulációkban a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (58%), a hypertensio (54%), a hypothyreosis (46%), a fáradtság (41%), a csökkent étvágy (40%), a hányinger (40%), az arthralgia (30%), a hányás (28%), a testtömegcsökkenés (28%), a dysphonia (28%), a hasi fájdalom (28%), a proteinuria (27%), a kéz-láb szindróma (26%), a kiütések (26%), a stomatitis (25%), a székrekedés (25%), a csont- és izomfájdalom (23%), a fejfájás (23%) és a köhögés (21%) voltak. A RCC-ben szenvedő betegeknél a 3-5. fokozatú

mellékhatások előfordulási gyakorisága az axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinált pembrolizumab

terápia esetén 80%, míg az önmagában alkalmazott szunitinib esetén 71% volt. Az EC-ben szenvedő

betegeknél a 3–5. fokozatú mellékhatások előfordulási gyakorisága a lenvatinibbel kombinált

pembrolizumab terápia esetén 89%, míg az önmagában alkalmazott kemoterápia esetén 73% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A monoterápiában vagy kemoterápiával, RT-vel vagy CRT-vel, illetve egyéb daganatellenes gyógyszerekkel kombinációban, intravénásan adott pembrolizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban

megfigyelt, vagy a pembrolizumab forgalomba hozatalát követő alkalmazás során jelentett

mellékhatások a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra. Ezek a mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon

gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 –

< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint

kerülnek felsorolásra. A pembrolizumab vagy a kombinációban szereplő készítmények önmagukban

történő alkalmazása mellett már bizonyítottan előforduló mellékhatások az ezekkel a gyógyszerekkel

végzett kombinációs kezelés során is felléphetnek, még akkor is, ha ezeket a mellékhatásokat a kombinációs kezeléssel végzett klinikai vizsgálatokban nem jelentették.

További biztonságossági információkért a pembrolizumab kombinációban történő alkalmazásával

kapcsolatban lásd az adott kombinációban szereplő készítmények alkalmazási előírását.

†

2. táblázat: Mellékhatások pembrolizumabbal kezelt betegeknél

MedDRA Monoterápiában Kemoterápiával, Axitinibbel vagy lenvatinibbel

szervrendszeri	sugárkezeléssel vagy kombinációban
és gyakorisági	radiokemoterápiával
kategória	kombinációban

Fertőző betegségek és

parazitafertőzések

Nagyon húgyúti fertőzés gyakori

Gyakori pneumonia pneumonia pneumonia

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Nagyon anaemia anaemia, neutropenia, anaemia gyakori thrombocytopenia

Gyakori thrombocytopenia, lázzal járó neutropenia, thrombocytopenia, neutropenia, neutropenia, lymphopenia, leukopenia lymphopenia leukopenia, lymphopenia

Nem gyakori leukopenia, immun haemolyticus eosinophilia ⁎ thrombocytopenia, anaemia , eosinophilia eosinophilia ⁎ Ritka haemolyticus anaemia , immun haemophagocyticus thrombocytopenia lymphohistiocytosis, tiszta vörösvértest aplasia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

⁎ Gyakori infúzióval kapcsolatos infúzióval infúzióval kapcsolatos reakciók ⁎ ⁎ reakciók kapcsolatos reakciók ⁎ Nem gyakori sarcoidosis

Ritka sarcoidosis

Nem ismert transzplantált szerv rejectiója

Endokrin betegségek és tünetek

⁎ ⁎ Nagyon hypothyreosis hypothyreosis hypothyreosis gyakori ⁎ Gyakori hyperthyreosis mellékvesekéreg- mellékvesekéreg-elégtelenség , ⁎ ⁎ elégtelenség , hyperthyreosis, thyreoiditis ⁎ hyperthyreosis , ⁎ thyreoiditis ⁎ ⁎ Nem gyakori mellékvesekéreg- hypophysitis hypophysitis , ⁎ elégtelenség , ⁎ hypophysitis , ⁎ thyreoiditis

Ritka hypoparathyreosis hypoparathyreosis hypoparathyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

és tünetek

Nagyon csökkent étvágy hypokalaemia, csökkent étvágy gyakori csökkent étvágy

Gyakori hyponatraemia, hyponatraemia, hyponatraemia, hypokalaemia, hypokalaemia, hypocalcaemia hypocalcaemia hypocalcaemia ⁎ Nem gyakori 1-es típusú diabetes 1-es típusú diabetes 1-es típusú diabetes mellitus ⁎ ⁎ mellitus mellitus

MedDRA Monoterápiában Kemoterápiával, Axitinibbel vagy lenvatinibbel

szervrendszeri	sugárkezeléssel vagy kombinációban
és gyakorisági	radiokemoterápiával
kategória	kombinációban

Pszichiátriai kórképek

Nagyon álmatlanság gyakori

Gyakori álmatlanság álmatlanság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon fejfájás perifériás fejfájás, ízérzékelési zavar gyakori neuropathia, fejfájás

szédülés, perifériás szédülés, ízérzékelési szédülés, perifériás neuropathia, letargia Gyakori neuropathia, letargia, zavar ízérzékelési zavar ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ Nem gyakori myastheniás szindróma , encephalitis , myastheniás szindróma , encephalitis epilepszia epilepszia, letargia

Ritka Guillain– myastheniás opticus neuritis ⁎ ⁎ Barré-szindróma , szindróma , Guillain– ⁎ ⁎ ⁎ encephalitis , myelitis , Barré-szindróma , opticus neuritis, myelitis, neuritis ⁎ meningitis (aszeptikus) optica, meningitis (asepticus)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori szemszárazság szemszárazság szemszárazság ⁎ ⁎ ⁎ Nem gyakori uveitis uveitis uveitis

Ritka Vogt–Koyanagi– Vogt–Koyanagi–Harada-szindróma Harada-szindróma

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

tünetek

‡ ‡ ‡ Gyakori szívritmuszavarok szívritmuszavarok szívritmuszavarok (ideértve a (ideértve a (ideértve a pitvarfibrillációt) pitvarfibrillációt) pitvarfibrillációt) ⁎ Nem gyakori myocarditis, myocarditis , myocarditis, pericardialis ⁎ ⁎ pericarditis , pericarditis , folyadékgyülem pericardialis pericardialis folyadékgyülem folyadékgyülem

Érbetegségek és tünetek

Nagyon hypertensio gyakori

Gyakori hypertensio hypertensio ⁎ ⁎ Nem gyakori vasculitis vasculitis ⁎ Ritka vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és

mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon dyspnoe, köhögés dyspnoe, köhögés dyspnoe, köhögés gyakori ⁎ ⁎ ⁎ Gyakori pneumonitis pneumonitis pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

⁎ Nagyon hasmenés, hasi hasmenés, hányinger, hasmenés, hasi fájdalom , hányinger, ⁎ gyakori fájdalom , hányinger, hányás, hasi hányás, székrekedés ⁎ hányás, székrekedés fájdalom , székrekedés ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ Gyakori colitis , szájszárazság colitis , gastritis , colitis , pancreatitis , gastritis , szájszárazság szájszárazság

MedDRA Monoterápiában Kemoterápiával, Axitinibbel vagy lenvatinibbel

szervrendszeri	sugárkezeléssel vagy kombinációban
és gyakorisági	radiokemoterápiával
kategória	kombinációban

⁎ ⁎ ⁎ ⁎ Nem gyakori pancreatitis , gastritis , pancreatitis , gastrointestinalis ulceratio gastrointestinalis gastrointestinalis ⁎ ⁎ ulceratio ulceratio

Ritka exokrin hasnyálmirigy- exokrin vékonybél perforatio elégtelenség, vékonybél hasnyálmirigyperforatio, coeliakia elégtelenség, vékonybél perforatio, coeliakia

Nem ismert exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, coeliakia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

⁎ ⁎ ⁎ Gyakori hepatitis hepatitis hepatitis

Ritka cholangitis sclerotisans cholangitis ⁎ sclerotisans

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

tünetei

⁎ ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ Nagyon pruritus , kiütés kiütés , alopecia, kiütés , pruritus ⁎ gyakori pruritus ⁎ ⁎ ⁎

Gyakori súlyos bőrreakciók, súlyos bőrreakciók, súlyos bőrreakciók, dermatitis, száraz

erythema, dermatitis, erythema, dermatitis, bőr, erythema, dermatitis acneiformis, ⁎

száraz bőr, vitiligo , száraz bőr, dermatitis alopecia

ekcéma, alopecia, acneiformis, ekcéma dermatitis acneiformis ⁎ Nem gyakori psoriasis, lichenoid psoriasis, lichenoid ekcéma, lichenoid keratosis , psoriasis, ⁎ ⁎ ⁎ ⁎ keratosis , papula, a haj keratosis , vitiligo , vitiligo , papula, a haj színének színének megváltozása papula megváltozása

Ritka Stevens– Stevens– toxicus epidermalis necrolysis, Stevens– Johnson-szindróma, Johnson-szindróma, Johnson-szindróma

erythema nodosum,	erythema nodosum, a
toxicus epidermalis	haj színének
necrolysis	megváltozása

A csont- és izomrendszer, valamint a

kötőszövet betegségei és tünetei

⁎ Nagyon musculoskeletalis musculoskeletalis arthralgia, musculoskeletalis fájdalom , ⁎ ⁎ ⁎ gyakori fájdalom , arthralgia fájdalom , arthralgia myositis , végtagfájdalom ⁎ ⁎ ⁎ Gyakori myositis , myositis , arthritis végtagfájdalom, végtagfájdalom, ⁎ ⁎ arthritis arthritis ⁎ ⁎ ⁎ Nem gyakori tenosynovitis tenosynovitis tenosynovitis

Ritka Sjögren-szindróma Sjögren-szindróma Sjögren-szindróma

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

⁎ Gyakori akut vesekárosodás nephritis ⁎ ⁎ Nem gyakori nephritis nephritis , nem

fertőző cystitis

Ritka nem fertőző cystitis nem fertőző cystitis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

⁎ Nagyon fáradtság, asthenia, fáradtság, asthenia, fáradtság, asthenia, oedema , láz ⁎ ⁎ gyakori oedema , láz láz, oedema

MedDRA Monoterápiában Kemoterápiával, Axitinibbel vagy lenvatinibbel

szervrendszeri	sugárkezeléssel vagy kombinációban
és gyakorisági	radiokemoterápiával
kategória	kombinációban

Gyakori influenzaszerű betegség, influenzaszerű influenzaszerű betegség, hidegrázás

hidegrázás betegség, hidegrázás, az injekció beadási

helyén fellépő

reakció§

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

eredményei

Nagyon emelkedett glutamát- emelkedett lipázszint, emelkedett gyakori piruvát transzamináz glutamát-piruvát transzamináz-szint,

(GPT / ALAT) -szint,	emelkedett glutamát-oxálacetát
emelkedett glutamát-	transzamináz-szint, emelkedett
oxálacetát	kreatininszint a vérben

transzamináz (GOT / ASAT) -szint

Gyakori emelkedett glutamát- emelkedett emelkedett amilázszint, emelkedett

piruvát transzamináz-	bilirubinszint a	bilirubinszint a vérben, emelkedett
szint, emelkedett	vérben, emelkedett	alkalikus foszfatázszint a vérben,
glutamát-oxálacetát	alkalikus	hypercalcaemia

transzamináz-szint,	foszfatázszint a
emelkedett alkalikus	vérben, emelkedett
foszfatázszint a vérben,	kreatininszint a
hypercalcaemia,	vérben,

emelkedett bilirubinszint hypercalcaemia a vérben, kreatininszint emelkedés a vérben

Nem gyakori emelkedett amilázszint emelkedett amilázszint † A 2. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül egyedül a pembrolizumabnak tulajdonítható, ugyanis

az alapbetegség és az egyéb, kombinációban alkalmazott gyógyszerek is közrejátszhatnak benne. ‡ Egy bradyarrhythmiákat és tachyarrhythmiákat is magában foglaló standard elemzés alapján.

§ Egy olyan vizsgálatban jelentették (a subcutan injekcióval kapcsolatban), melynek adatait az összesített adatbázis nem

tartalmazta. A gyakoriság a KEYTRUDA oldatos injekció MK-3475A-D77 vizsgálatában történő alkalmazása alapján került

megállapításra, az események magukban foglalják az injekció beadási helyén fellépő reakciókat, az injekció beadási helyén

fellépő bőrpírt, az injekció beadási helyén fellépő vérzést, az injekció beadási helyén kialakuló kemény duzzanatot és

fájdalmat az injekció beadási helyén. ⁎ Az alábbi kifejezések a vonatkozó események olyan csoportját képviselik, amelyek nem egy egyedi eseményt, hanem egy

egészségi állapotot jellemeznek:

• haemolyticus anaemia (autoimmun haemolyticus anaemia és Coombs-negatív haemolyticus anaemia)
• infúzióval összefüggő reakció (gyógyszer-túlérzékenység, anafilaxiás reakció, anafilaktoid reakció, túlérzékenység,

infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakció, citokin felszabadulási szindróma, és szérumbetegség)

•	sarcoidosis (cutan sarcoidosis és pulmonalis sarcoidosis)
•	hypothyreosis (myxoedema, immunmediált hypothyreosis és autoimmun hypothyreosis)
•	mellékvesekéreg-elégtelenség (Addison-kór, akut mellékvesekéreg-elégtelenség, másodlagos mellékvesekéreg-

elégtelenség és elsődleges mellékvesekéreg-elégtelenség)

• thyreoiditis (autoimmun thyreoiditis, atípusos szubakut thyreoiditis, pajzsmirigy-betegség, akut thyreoiditis és

immunmediált thyreoiditis)

•	hyperthyreosis (Basedow-kór)
•	hypophysitis (hypopituitarismus és lymphocitás hypophysitis)
•	1-es típusú diabetes mellitus (diabeteses ketoacidosis)
•	myastheniás szindróma (myasthenia gravis, beleértve az exacerbatiót is)
•	encephalitis (autoimmun encephalitis és nem fertőzéses eredetű encephalitis)
•	Guillain–Barré-szindróma (axonalis neuropathia és demyelinizációs polyneuropathia)
•	myelitis (ideértve a myelitis transversa-t is)
•	aszeptikus meningitis (meningitis és nem fertőző meningitis)
•	uveitis (chorioretinitis, iritis és iridocyclitis)
•	myocarditis (autoimmun myocarditis)
•	pericarditis (autoimmun pericarditis, pleuropericarditis és myopericarditis)

• vasculitis (központi idegrendszeri vasculitis, aortitis és óriássejtes arteritis)
• pneumonitis (interstitialis tüdőbetegség, szervülő pneumonia, immunmediált pneumonitis, immunmediált

tüdőbetegség, valamint autoimmun tüdőbetegség)

• hasi fájdalom (hasi diszkomfort érzés, gyomortáji fájdalom és alhasi fájdalom)
• colitis (mikroszkópos colitis, enterocolitis, haemorrhagiás enterocolitis, autoimmun colitis és immunmediált

enterocolitis)

•	gastritis (erozív gastritis, haemorrhagiás gastritis és immunmediált gastritis)
•	pancreatitis (autoimmun pancreatitis, akut pancreatitis és immunmediált pancreatitis)
•	gastrointestinalis ulceratio (gyomorfekély és nyombélfekély)
•	hepatitis (autoimmun hepatitis, immunmediált hepatitis, gyógyszer által kiváltott májkárosodás és akut hepatitis)
•	cholangitis sclerotisans (immunmediált cholangitis)
•	pruritus (urticaria, papulosus urticaria, genitalis pruritus)
•	kiütés (erythemás kiütés, follicularis kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés, viszkető

kiütés, vesicularis kiütés és genitalis kiütés)

• súlyos bőrreakciók (exfoliativ kiütés, pemphigus, és a következők ≥ 3. fokozata: cutan vasculitis, dermatitis bullosa,

exfoliativ dermatitis, generalizált exfoliativ dermatitis, erythema multiforme, lichen planus, oralis lichen planus,

pemphigoid, pruritus, genitalis pruritus, kiütés, erythematosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, viszkető kiütés, pustulosus kiütés, bőrnecrosis és toxicus bőrkiütés)

•	vitiligo (a bőr depigmentálódása, a bőr hypopigmentatiója és a szemhéj hypopigmentatiója)
•	lichenoid keratosis (lichen planus és lichen sclerosus)
•	musculoskeletalis fájdalom (musculoskeletalis diszkomfort érzés, hátfájás, musculoskeletalis merevség,

musculoskeletalis mellkasi fájdalom és torticollis)

•	myositis (myalgia, myopathia, nekrotizáló myositis, polymyalgia rheumatica és rhabdomyolysis)
•	arthritis (ízületi duzzanat, polyarthritis, ízületi folyadékgyülem, autoimmun arthritis és immunmediált arthritis)
•	tenosynovitis (tendonitis, synovitis és ínfájdalom)
•	nephritis (autoimmun nephritis, immunmediált nephritis, tubulointerstitialis nephritis és veseelégtelenség, akut

veseelégtelenség vagy akut vesekárosodás igazolt nephritisszel, nephrosis szindróma, glomurelonephritis,

membranosus glomerulonephritis és akut glomerulonephritis)

• oedema (perifériás oedema, generalizált oedema, folyadéktúlterhelés, folyadék-visszatartás, szemhéj oedema és ajak

oedema, arc oedema, localis oedema és periorbitalis oedema)

Pembrolizumabbal kombinációban adott enfortumab vedotin (lásd 4.2 pont) Amennyiben a pembrolizumabot enfortumab vedotinnal kombinációban alkalmazzák, a kezelés

megkezdése előtt tanulmányozni kell az enfortumab vedotin alkalmazási előírását.

Az enfortumab vedotinnal kombinált, intravénásan adott pembrolizumab biztonságosságát 564 betegnél értékelték, akik nem reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedtek, és minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján 200 mg pembrolizumabot, valamint az 1. és

1. napon 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotint kaptak.

Összességében véve az enfortumab vedotinnal kombinált pembrolizumab alkalmazása mellett nagyobb arányban figyeltek meg mellékhatásokat, mint a monoterápiában adott pembrolizumab mellett, ami az enfortumab vedotin hatásának, valamint a kombinációs kezelés hosszabb

időtartamának tulajdonítható.

A mellékhatások általában hasonlók voltak a pembrolizumab- vagy enfortumab vedotin-monoterápiát

kapó betegeknél megfigyeltekhez. A maculo-papulosus kiütések előfordulási aránya 36% volt minden

fokozatnál (10% volt 3. – 4. fokozatú), ami nagyobb a pembrolizumab-monoterápia mellett megfigyelt aránynál. A mellékhatások – hasonlóan a komparátor kemoterápiás készítmény mellett megfigyeltekhez – általában gyakrabban fordultak elő a ≥ 65 éves betegeknél, a < 65 évesekkel összehasonlítva, ami főként a súlyos mellékhatások (56,3% vs. 35,3%), valamint a ≥ 3. fokozatú események (80,3% vs. 64,2%) terén mutatkozott meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi, immunmediált mellékhatásokra vonatkozó adatok olyan betegek adatain alapulnak, akik klinikai vizsgálatokban négyféle dózisban (2 mg/ttkg 3 hetente, 10 mg/ttkg 2 vagy 3 hetente vagy 200 mg 3 hetente) kaptak intravénásan pembrolizumabot (lásd 5.1 pont). A mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelveket a 4.4 pont tartalmazza.

Immunmediált mellékhatások (lásd 4.4 pont)

Immunmediált pneumonitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 324-nél (4,2%) fordult elő pneumonitis, beleértve a 143 betegnél (1,9%) jelentkező 2. fokozatú, a 81 betegnél (1,1%) jelentkező 3. fokozatú, a 19 betegnél (0,2%) jelentkező 4. fokozatú és a 9 betegnél (0,1%) jelentkező 5. fokozatú eseteket. A pneumonitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,9 hónap volt (tartomány: 2 nap – 27,2 hónap). A fennállás medián időtartama 2,0 hónap volt (tartomány: 1 nap – 51,0+ hónap). A pneumonitis gyakrabban

fordult elő a korábban mellkasi irradiációt kapó betegeknél (8,1%), mint azoknál a betegeknél, akik

korábban nem kaptak mellkasi irradiációt (3,9%). A pneumonitis 131 betegnél (1,7%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 196 betegnél a pneumonitis rendeződött, 6-nál következményekkel.

Az NSCLC-ben szenvedő betegek közül 230-nál (6,1%) fordult elő pneumonitis, beleértve a

103 betegnél (2,7%) jelentkező 2. fokozatú, a 63 betegnél (1,7%) jelentkező 3. fokozatú, a 17 betegnél (0,4%) jelentkező 4. fokozatú és a 10 betegnél (0,3%) jelentkező 5. fokozatú eseteket. A pneumonitis a korábban mellkasi irradiációt kapó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló

NSCLC-s betegek 8,9%-ánál fordult elő. A cHL-ben szenvedő betegeknél a pneumonitis (összes

fokozat) incidenciája 5,2% és 10,8% között mozgott, az előbbit a KEYNOTE-087 (n = 210), az

utóbbit a KEYNOTE-204 (n = 148) vizsgálatban írták le.

Immunmediált colitis

A pembrolizumabot kapó betegek közül 158-nál (2,1%) fordult elő colitis, beleértve a

49 betegnél (0,6%) jelentkező 2. fokozatú, a 82 betegnél (1,1%) jelentkező 3. fokozatú, és a 6 betegnél

(0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A colitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 4,3 hónap

volt (tartomány: 2 nap – 24,3 hónap). A fennállás medián időtartama 1,1 hónap

volt (tartomány: 1 nap – 45,2 hónap). A colitis 48 betegnél (0,6%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 132 betegnél a colitis rendeződött, 2-nél következményekkel. A CRC-ben szenvedő, pembrolizumab monoterápiával kezelt betegeknél (n = 153), a colitis incidenciája 6,5% volt (minden fokozat), ebből 2,0% volt 3. fokozatú és 1,3% volt 4. fokozatú.

Immunmediált hepatitis A pembrolizumabot kapó betegek közül 80-nál (1,0%) fordult elő hepatitis, beleértve a 12 betegnél (0,2%) jelentkező 2. fokozatú, az 55 betegnél (0,7%) jelentkező 3. fokozatú és a

8 betegnél (0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A hepatitis megjelenéséig eltelt medián időtartam

3,5 hónap volt (tartomány: 8 nap – 26,3 hónap). A fennállás medián időtartama 1,3 hónap volt (tartomány: 1 nap – 29,0+ hónap). A hepatitis 37 betegnél (0,5%) vezetett a pembrolizumab-kezelés

leállításához. 60 betegnél a hepatitis rendeződött.

Immunmediált nephritis A pembrolizumab monoterápiát kapó betegek közül 37-nél (0,5%) fordult elő nephritis, beleértve a 11 betegnél (0,1%) jelentkező 2. fokozatú, a 19 betegnél (0,2%) jelentkező 3. fokozatú és a

2 betegnél (< 0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A nephritis megjelenéséig eltelt medián időtartam

4,2 hónap volt (tartomány: 12 nap – 21,4 hónap). A fennállás medián időtartama 3,3 hónap volt (tartomány: 6 nap – 28,2+ hónap). A nephritis 17 betegnél (0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. A nephritis 25 betegnél rendeződött, 5-nél következményekkel. A pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumabbal kezelt

nem laphámsejtes NSCLC-s betegeknél (n = 488) a nephritis (összes fokozatának) előfordulási

gyakorisága 1,4% volt, melyből 0,8% volt 3. fokozatú, és 0,4% volt 4. fokozatú.

Immunmediált endokrin betegségek A pembrolizumabot kapó betegek közül 74-nél (1,0%) fordult elő mellékvesekéreg-elégtelenség, beleértve a 34 betegnél (0,4%) jelentkező 2. fokozatú, a 31 betegnél (0,4%) jelentkező 3. fokozatú és a 4 betegnél (0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A mellékvesekéreg-elégtelenség megjelenéséig

eltelt medián időtartam 5,4 hónap volt (tartomány: 1 nap – 23,7 hónap). A fennállás időtartama nem

érte el a mediánértéket (tartomány: 3 nap – 40,1+ hónap). A mellékvesekéreg-elégtelenség 13 betegnél

(0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 28 betegnél a mellékvesekéreg-elégtelenség rendeződött, 11-nél következményekkel.

A pembrolizumabot kapó betegek közül 52-nél (0,7%) fordult elő hypophysitis, beleértve a

23 betegnél (0,3%) jelentkező 2. fokozatú, a 24 betegnél (0,3%) jelentkező 3. fokozatú és az 1 betegnél (< 0,1%) jelentkező 4. fokozatú eseteket. A hypophysitis megjelenéséig eltelt medián

időtartam 5,9 hónap volt (tartomány: 1 nap – 17,7 hónap). A fennállás medián időtartama 3,6 hónap

volt (tartomány: 3 nap – 48,1+ hónap). A hypophysitis 14 betegnél (0,2%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 23 betegnél a hypophysitis rendeződött, 8-nál következményekkel.

A pembrolizumabot kapó betegek közül 394-nél (5,2%) fordult elő hyperthyreosis, beleértve a

108 betegnél (1,4%) jelentkező 2. fokozatú és a 9 betegnél (0,1%) jelentkező 3. fokozatú eseteket. A

hyperthyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,4 hónap volt (tartomány: 1 nap – 23,2 hónap).

A fennállás medián időtartama 1,6 hónap volt (tartomány: 4 nap – 43,1+ hónap). A hyperthyreosis 4 betegnél (0,1%) vezetett a pembrolizumab-kezelés leállításához. 326 betegnél (82,7%) a hyperthyreosis rendeződött, 11-nél következményekkel. Az adjuváns szakaszban pembrolizumab-monoterápiával kezelt, melanomában, NSCLC-ben és RCC-ben szenvedő betegeknél (n = 2060) a hyperthyreosis incidenciája 11,0% volt, melyek többsége 1. vagy 2. fokozatú volt.

A pembrolizumabot kapó betegek közül 939-nél (12,3%) fordult elő hypothyreosis, beleértve a

687 betegnél (9,0%) jelentkező 2. fokozatú vagy a 8 betegnél (0,1%) jelentkező 3. fokozatú eseteket

is. A hypothyreosis megjelenéséig eltelt medián időtartam 3,4 hónap volt

(tartomány: 1 nap - 25,9 hónap). A fennállás időtartama nem érte el a mediánértéket

(tartomány: 2 nap - 63,0+ hónap). A hypothyreosis miatt 6 betegnél (0,1%) állították le a pembrolizumab-kezelést. 216 betegnél (23,0%) a hypothyreosis rendeződött, 16-nál következményekkel. A cHL-ben szenvedő betegeknél (n = 389) a hypothyreosis incidenciája 17% volt, ezek mindegyike 1. vagy 2. fokozatú. A kiújuló vagy metasztatizáló HNSCC-ben szenvedő, pembrolizumab-monoterápiával kezelt betegeknél (n = 909) a hypothyreosis előfordulási gyakorisága 16,1% volt (minden fokozat), ebből 0,3% volt 3. fokozatú. A kiújuló vagy metasztatizáló HNSCC-ben szenvedő, platina- és 5-FU-tartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumabbal kezelt betegeknél

(n = 276) a hypothyreosis előfordulási gyakorisága 15,2% volt, közülük mindegyik 1. vagy 2. fokozatú

volt. A reszekábilis, lokálisan előrehaladott HNSCC-ben szenvedő, neoadjuvánsként adott

pembrolizumabbal kezelt, és a ciszplatinnal vagy a nélkül adott sugárkezeléssel kombinált, adjuváns kezelésként adott pembrolizumabbal kezelt betegeknél (n = 361) a hypothyreosis előfordulási gyakorisága 24,7% volt, közülük mindegyik 1. vagy 2. fokozatú volt. Az axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinált pembrolizumabbal kezelt betegeknél (n = 1456), a hypothyreosis előfordulási

gyakorisága 46,2% volt (minden fokozat), melyből 0,8% volt 3. vagy 4. fokozatú. Az adjuváns

szakaszban pembrolizumab-monoterápiával kezelt, melanomában, NSCLC-ben és RCC-ben szenvedő betegeknél (n = 2060) a hypothyreosis incidenciája 18,5% volt, melyek többsége 1. vagy 2. fokozatú volt.

Immunmediált cutan mellékhatások

130 (1,7%), pembrolizumabot kapó betegnél immunmediált súlyos bőrreakciók fordultak elő, ideértve

a 2. fokozatú eseteket 11 (0,1%) betegnél, a 3. fokozatú eseteket 103 (1,3%) betegnél, a 4. fokozatú esetet 1 betegnél (< 0,1%), és az 5. fokozatú esetet 1 betegnél (< 0,1%). A súlyos bőrreakciók

fellépéséig eltelt idő mediánértéke 2,8 hónap volt (2 naptól 25,5 hónapig terjedően). A fennállás

időtartamának mediánértéke 1,9 hónap volt (1 naptól 47,1+ hónapig terjedően). Súlyos bőrreakciók

miatt 18 (0,2%) betegnél kellett a pembrolizumab adását végleg leállítani. A súlyos bőrreakciók

95 betegnél rendeződtek, 2-nél következményekkel.

Ritkán SJS és TEN eseteket figyeltek meg, néhány közülük halálos kimenetelű volt (lásd 4.2 és

4.4 pont).

Az allogén HSCT szövődményei cHL-ben

A KEYNOTE-013 vizsgálatban 14, korábban pembrolizumab-kezelést kapó, majd allogén HSCT-kezelésben részesülő beteg közül 6 betegnél jelentettek akut GVHD-t, és 1 betegnél krónikus

GVHD-t, melyek közül egy sem volt halálos kimenetelű. Két betegnél lépett fel venoocclusiv

májbetegség, melyek közül egy halálos kimenetelű volt. Egy betegnél a transzplantációt követően

engraftment-szindróma lépett fel.

A KEYNOTE-087 vizsgálatban 32, korábban pembrolizumab-kezelést kapó, majd allogén HSCT-kezelésben részesülő beteg közül 16 betegnél jelentettek akut GVHD-t, és 7 betegnél krónikus

GVHD-t, melyek közül kettő halálos kimenetelű volt. Egy betegnél sem lépett fel venoocclusiv

májbetegség. A transzplantációt követően egy betegnél sem lépett fel engraftment-szindróma.

A KEYNOTE-204 vizsgálatban 14, korábban pembrolizumab-kezelést kapó, majd allogén HSCT-kezelésben részesülő beteg közül 8 betegnél jelentettek akut GVHD-t, és 3 betegnél krónikus

GVHD-t, melyek közül egy sem volt halálos kimenetelű. Egy betegnél sem lépett fel venoocclusiv

májbetegség. Egy betegnél a transzplantációt követően engraftment-szindróma lépett fel.

Emelkedett májenzimszintek pembrolizumab és axitinib kombinációjával kezelt RCC-ben szenvedő betegeknél Egy klinikai vizsgálatban a pembrolizumab és axitinib együttadásakor, korábban nem kezelt, RCC-ben

szenvedő betegeknél a vártnál nagyobb gyakorisággal jelentettek 3. és 4. fokozatú GPT- (ALAT)

(20%) vagy GOT- (ASAT) (13%) szintemelkedéseket. A GPT- (ALAT) szint emelkedéséig eltelt idő 2,3 hónap volt (mediánérték, tartomány: 7 nap – 19,8 hónap). Azoknál a betegeknél, akiknél a GPT- (ALAT) szintemelkedése ≥ 3× ULN volt (2–4 fokozat, n = 116), a GPT (ALAT) 94%-ban 0– 1 fokozatúra javult. A GPT- (ALAT) szintemelkedést mutató betegek ötvenkilenc százaléka kapott szisztémás kortikoszteroidokat. A laboratóriumi értékek helyreállása után 92 betegnél (84%) indították újra a pembrolizumab (3%) vagy az axitinib (31%) monoterápiát vagy mindkét terápiát (50%). E betegek 55%-ánál a GPT (ALAT) nem emelkedett ismételten a > 3× ULN szint fölé, és azok közül, akiknél a GPT (ALAT) ismételten a > 3× ULN szint fölé emelkedett, mindannyiuknál helyreálltak a

laboratóriumi értékek. 5. fokozatú hepaticus esemény nem fordult elő.

Laboratóriumi eltérések A pembrolizumab monoterápiával kezelt betegeknél azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz

képest 3. vagy 4. fokozatú laboratóriumi eltérések léptek fel, a következő volt: 9,9%-uknál csökkent

lymphocytaszám, 7,3%-uknál a nátriumszint csökkenése, 5,7%-uknál a hemoglobinszint csökkenése, 4,6%-uknál emelkedett glükózszint, 4,5%-uknál a foszfátszint csökkenése, 3,1%-uknál emelkedett GPT- (ALAT) szint, 2,9%-uknál emelkedett GOT- (ASAT) szint, 2,6%-uknál emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint, 2,2%-uknál csökkent káliumszint, 2,1%-uknál csökkent neutrofilszám, 1,7%-uknál emelkedett bilirubinszint, 1,7%-uknál csökkent vérlemezkeszám, 1,7%-uknál emelkedett káliumszint, 1,6%-uknál emelkedett kalciumszint, 1,4%-uknál csökkent albuminszint, 1,3%-uknál csökkent kalciumszint, 1,2%-uknál emelkedett kreatininszint, 0,8%-uknál csökkent leukocytaszám, 0,8%-uknál emelkedett magnéziumszint, 0,6%-uknál a glükózszint csökkenése, 0,2%-uknál csökkent magnéziumszint, és 0,2%-uknál emelkedett nátriumszint.

A kemoterápiával, RT-vel vagy CRT-vel kombinációban adott pembrolizumab-terápiával kezelt betegeknél azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest 3. vagy

4. fokozatú laboratóriumi eltérések léptek fel, a következő volt: 36,2%-uknál csökkent neutrofilszám,

31,9%-uknál csökkent lymphocytaszám, 23,7%-uknál csökkent leukocytaszám, 20,3%-uknál a hemoglobinszint csökkenése, 11,8%-uknál csökkent vérlemezkeszám, 9,6%-uknál csökkent nátriumszint, 7,8%-uknál csökkent káliumszint, 7,2%-uknál a foszfátszint csökkenése, 5,5%-uknál emelkedett glükózszint, 5,2%-uknál emelkedett GPT- (ALAT) szint, 4,6%-uknál emelkedett GOT- (ASAT) szint, 3,4%-uknál csökkent kalciumszint, 3,0%-uknál emelkedett bilirubinszint, 3,0%-uknál emelkedett káliumszint, 2,9%-uknál emelkedett kreatininszint, 2,4%-uknál emelkedett alkalikus foszfatázszint, 2,2%-uknál csökkent albuminszint, 1,6%-uknál a kalciumszint emelkedése, 0,8%-uknál csökkent glükózszint, és 0,4%-uknál emelkedett nátriumszint.

Az axitinibbel vagy lenvatinibbel kombinációban adott pembrolizumab terápiával kezelt betegeknél azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgálat megkezdéséhez képest 3. vagy 4. fokozatú

laboratóriumi eltérések léptek fel, a következő volt: 23,0%-uknál emelkedett lipázszint (a

pembrolizumabbal és axitinibbel kezelt betegeknél nem mérték), 12,3%-uknál csökkent lymphocytaszám, 11,4%-uknál csökkent nátriumszint, 11,2%-uknál emelkedett amilázszint, 11,2%-uknál emelkedett trigliceridszint, 10,4%-uknál emelkedett GPT- (ALAT) szint, 8,9%-uknál emelkedett GOT- (ASAT) szint,7,8%-uknál emelkedett glükózszint, 6,8%-uknál csökkent foszfátszint, 6,1%-uknál csökkent káliumszint, 5,1%-uknál emelkedett káliumszint, 4,5%-uknál emelkedett koleszterinszint, 4,4%-uknál emelkedett kreatininszint, 4,2%-uknál csökkent hemoglobinszint, 4,0%-uknál csökkent neutrofilszám, 3,1%-uknál emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint, 3,0%-uknál csökkent vérlemezkeszám, 2,8%-uknál emelkedett bilirubinszint, 2,2%-uknál csökkent kalciumszint, 2,2%-uknál emelkedett magnéziumszint, 1,7%-uknál csökkent leukocitaszám, 1,5%-uknál csökkent magnéziumszint, 1,5%-uknál emelkedett prothrombin INR-érték, 1,4%-uknál csökkent glükózszint, 1,2%-uknál csökkent albuminszint, 1,0%-uknál emelkedett kalciumszint, 0,4%-uknál emelkedett nátriumszint és 0,1%-uknál emelkedett hemoglobinszint.

Immunogenitás Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek a subcutan adott KEYTRUDA oldatos injekciót 790 mg dózisban 6 hetente, vagy az intravénásan adott pembrolizumabot 400 mg dózisban 6 hetente kapták, és a subcutan pembrolizumab-kezelés medián időtartama meghaladta a 6 hónapot (tartomány: 1 nap – 12,5 hónap), a betegek 1,4%-ánál (3/211) mutattak ki a kezelés során kialakult, pembrolizumab elleni antitesteket, és 0,5%-uknál (1/211) mutattak ki neutralizáló antitesteket. Az intravénás pembrolizumab-karon a betegek 0,9%-ánál (1/114) mutattak ki a kezelés során kialakult, pembrolizumab elleni antitesteket, és 0%-uknál (0/114) neutralizáló antitesteket. Megváltozott

farmakokinetikai vagy biztonságossági profilra nem volt bizonyíték a pembrolizumabot kötő vagy

neutralizáló antitestek termelésével összefüggésben. A subcutan adott pembrolizumab immunogenitási profilja konzisztens volt az intravénásan adott pembrolizumab ismert immunogenitási profiljával.

A kezelés során a rekombináns alfa-berahialuronidáz elleni antitestek kialakulásának incidenciája 1,5% volt (3/194). Mindhárom alany esetében alacsony titerértékeket jelentettek, és a rekombináns alfa-berahialuronidáz szisztémás koncentrációja nem volt kimutatható. A rekombináns alfaberahialuronidáz elleni antitestek subcutan pembrolizumab-kezelés után történő kialakulásának

klinikai jelentősége nem ismert.

Gyermekek és serdülők

Subcutan gyógyszerforma A pembrolizumab oldatos injekció biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél klinikai

vizsgálatokban nem erősítették meg.

Intravénás gyógyszerforma A 3 hetente 2 mg/ttkg dózisban adott pembrolizumab monoterápia biztonságosságát az I./II. fázisú

KEYNOTE-051 vizsgálatban 161, 9 hónapos–17 éves gyermeknél és serdülőnél vizsgálták, akiknek

előrehaladott melanomájuk, lymphomájuk, vagy PD-L1 pozitív előrehaladott, kiújult, vagy kezelésre

nem reagáló szolid tumoruk volt. A cHL-ben szenvedők csoportjába (n = 22) 11 – 17 éves betegek

tartoztak. A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil általában hasonló volt a

pembrolizumabbal kezelt felnőtteknél megfigyelthez. A (gyermekek és serdülők legalább 20%-ánál

jelentett) leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: láz (33%), hányás (30%), fejfájás (26%),

hasi fájdalom (22%), anemia (21%), köhögés (21%), és székrekedés (20%). A monoterápia mellett jelentett mellékhatások többsége 1. vagy 2. fokozatú volt. Hetvenhat betegnél (47,2%) lépett fel legalább egy, 3–5. fokozatú mellékhatás, közülük 5 betegnél (3,1%) lépett fel legalább egy mellékhatás, ami halálos kimenetelű volt. A gyakoriságokat az összes jelentett gyógyszer mellékhatás alapján határozták meg, függetlenül a vizsgálóorvos által megállapított ok-okozati összefüggéstől. A

IIB, IIC és III. stádiumú melanomában szenvedő serdülőknek adjuvánsként adott pembrolizumabra

vonatkozó hosszútávú biztonságossági adatok jelenleg még nem elérhetőek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincsenek a pembrolizumab túladagolására vonatkozó adatok.

Túladagolás esetén a beteget szoros monitorozás alatt kell tartani a mellékhatások jeleinek és

tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, PD-1/PDL-1 (Programozott sejthalál fehérje-1/sejthalál ligand-1) inhibitorok. ATC-kód: L01FF02

A KEYTRUDA oldatos injekció hatóanyaga a gyógyszer terápiás hatását biztosító pembrolizumab, valamint a rekombináns alfa-berahialuronidáz (a humán PH20 hialuronidáz egyik variánsa), ami egy enzim, amely ideiglenesen és helyileg bontja le a hialuronsavat. A hialuronsav egy poliszacharid, amely a subcutan szövet extracellularis mátrixában található. A rekombináns alfa-berahialuronidáz

aktivitása fokozott diszperziót és permeációt eredményez, ami segíti a vele egyidejűleg, subcutan

beadott gyógyszerek bejuttatását.

Hatásmechanizmus A KEYTRUDA egy olyan humanizált monoklonális antitest, amely a programozott sejthalál-1-

(PD-1) receptorhoz kötődik, és megakadályozza annak interakcióját a PD-L1 és PD-L2 ligandokkal.

A PD-1 receptor a T-sejt-aktivitás negatív regulátora, amely szerepet játszik a T-sejtes immunválasz

szabályozásában. A KEYTRUDA azáltal segíti elő a T-sejtes választ, beleértve a tumor elleni választ,

hogy gátolja a PD-1 kötődését a PD-L1- és PD-L2 ligandokhoz, amelyek az antigénprezentáló sejteken expresszálódnak, illetve expresszálódhatnak tumorok és egyéb, a tumor mikrokörnyezetében

levő sejteken is.

A lenvatinib (multi-TKI) antiangiogén hatása a pembrolizumab (PD-1 gátló) immunstimuláns hatásával kombinálva a tumor mikrokörnyezetében nagyobb mértékben aktiválja a T-sejteket, ami

segít leküzdeni az immunterápiával szemben fennálló elsődleges és szerzett rezisztenciát, és a két

készítménnyel történő monoterápiához képest jobb tumorválaszt eredményezhet. A preklinikai

rágcsálómodellekben a PD-1-gátlóhoz adott TKI-gátló fokozott tumorellenes aktivitást mutatott az önmagában alkalmazott gyógyszerek mellett megfigyelthez képest.

Klinikai hatásosság és biztonságosság A 3 hetente 2 mg/ttkg, a 3 hetente adott 10 mg/ttkg és a 2 hetente adott 10 mg/ttkg intravénásan adott pembrolizumab dózisok hatásait értékelték melanoma vagy korábban már kezelt NSCLC indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban. A jóváhagyott kezelési rend szerint, intravénásan adott pembrolizumab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó dózis/expozíciós összefüggések modellezése és szimulációja alapján nincs klinikailag jelentős különbség a 3 hetente adott 200 mg, a 3 hetente adott 2 mg/ttkg, és a 6 hetente adott 400 mg adagok hatásossága vagy biztonságossága között. A subcutan pembrolizumab-dózisok (790 mg 6 hetente vagy 395 mg 3 hetente) expozíciói az intravénás pembrolizumab-dózisok expozíciós tartományán belül vannak.

Subcutan gyógyszerforma

MK-3475A-D77 vizsgálat Az MK-3475A-D77 vizsgálat egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amely a kemoterápiával kombinált, subcutan adott pembrolizumabot hasonlította össze a kemoterápiával kombinált, intravénásan alkalmazott pembrolizumabbal, olyan metasztatizáló, laphámsejtes vagy nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést a metasztatizáló NSCLC-re, és akiknek nem volt EGFR, ALK vagy

ROS1 genomikus aberrációjuk. Az MK-3475A-D77 vizsgálat célja (elsődleges hatásossági végpontja)

a subcutan adott pembrolizumab non-inferioritásának megállapítása volt az intravénásan adott pembrolizumabhoz képest, a modell által becsült 1. ciklus AUC0–6 hét és a dinamikus egyensúlyi állapot (3. ciklus) Cmin értékei alapján. A másodlagos hatásossági végpont az objektív válaszarány (ORR), a progressziómentes túlélés (PFS), valamint a teljes túlélés (OS) volt, a BICR megállapítása alapján a RECIST 1.1 verziójából kiindulva.

A vizsgálatba nem voltak bevonhatók azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek; vagy a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A randomizáció stratifikációja az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1), a tumor szövettana (laphámsejtes carcinoma vs. nem laphámsejtes), a PD-L1-státusz (TPS < 50% vs. ≥ 50%), valamint a földrajzi régió (Kelet-Ázsia vs. Észak-Amerika/Nyugat-Európa/Ausztrália/Új-Zéland vs. a világ többi része) alapján történt.

A betegeket (2:1 arányban) randomizálták, vagy platinatartalmú doublet kemoterápiával kombinált, 6 hetente, subcutan adott 790 mg pembrolizumabra, vagy platinatartalmú doublet kemoterápiával kombinált, 6 hetente, intravénásan adott 400 mg pembrolizumabra. A szövettan alapján alkalmazott kemoterápiás kezelési rend a következő volt:

2

• NSCLC, laphámsejtes: 3 hetente, 4 cikluson keresztül, intravénásan adott 500 mg/m

2 pemetrexed és platina alapú kemoterápia (75 mg/m ciszplatin vagy 5 mg/ml/perc

2 AUC célértékre kiszámított karboplatin), majd 3 hetente intravénásan adott 500 mg/m pemetrexed.

• NSCLC, laphámsejtes carcinoma: 3 hetente, 4 cikluson keresztül, intravénásan adott

6 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatin és valamilyen taxán (minden 21 napos

2 kezelési ciklus 1. napján adott 200 mg/m paklitaxel vagy minden 21 napos kezelési ciklus 1.,

2

1. és 15. napján adott 100 mg/m nab-paklitaxel).

A subcutan vagy intravénásan adott pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 18 cikluson keresztül (kb. 24 hónapig) folytatták. A subcutan vagy intravénásan adott pembrolizumabbal történő kezelés újraindítható volt a betegség későbbi progressziója esetén, és további 9 cikluson keresztül (kb. 1 évig) volt alkalmazható. A tumorstátuszt a 18. hétig 6 hetente, a

1. hétig 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

Az MK-3475A-D77 vizsgálatba bevont 377 beteg (251 beteg a subcutan pembrolizumab-karon és 126 beteg az intravénás pembrolizumab-karon) kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 65 év (tartomány: 37–87), 53%-uk 65 éves vagy idősebb, 14%-uk 75 éves vagy idősebb; 71%-uk férfi; 63%-uk fehér bőrű, 29%-uk ázsiai, 3%-uk fekete bőrű, 4%-uk kevert rasszú; 31%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; valamint 35%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 65%-uknál 1 volt; 19%-uknál a daganat TPS ≥ 50%-os mértékben expresszált PD-L1-et; 34%-uknak volt laphámsejtes carcinomája, 66%-uknak nem laphámsejtes carcinomája; valamint 9%-uk kórtörténetében szerepelt agyi áttét.

A 790 mg pembrolizumab subcutan beadásának medián ideje 2 perc volt (tartomány: 1–12 perc).

A medián követési idő 8,6 hónap volt (tartomány: 0,2–16,4 hónap). A 3. táblázat az objektív válaszarányra (ORR) vonatkozó hatásossági mutatókat foglalja össze.

3. táblázat: Hatásossági eredmények az MK-3475A-D77 vizsgálatban

Végpont Subcutan Intravénás

pembrolizumab + pembrolizumab +

platinatartalmú platinatartalmúdoublet

doublet kemoterápia kemoterápia

n = 251 n = 126

*

Objektív válaszarány

ORR† % (95%-os CI) 45,4% (39,1; 51,8) 42,1% (33,3; 51,2) ‡ ORR különbség (95%-os 3,5% (-7,0; 13,7) CI)

* Leíró elemzések † A legjobb objektív válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján ‡ Sc. kar mínusz iv. kar; a stratifikált Miettinen és Nurminen-módszer alapján

Intravénás gyógyszerforma

Melanoma

KEYNOTE-006: Ipilimumab-kezelésben még nem részesült, melanomában szenvedő betegek

bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-006 vizsgálatban értékelték, amely

egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, kontrollos, olyan, előrehaladott melanomában szenvedő betegek

kezelésével végzett III. fázisú vizsgálat volt, akik korábban nem kaptak ipilimumab-kezelést. A betegeket (1:1:1 arányban) 2 (n = 279) vagy 3 hetente (n = 277) adott 10 mg/ttkg pembrolizumabra, illetve 3 hetente adott 3 mg/ttkg ipilimumabra (n = 278) randomizálták. A BRAF V600E mutáns

melanomában szenvedő betegeknél nem volt követelmény a korábban kapott BRAF-gátló terápia.

A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a

1. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azután pedig 12 hetente.

A vizsgálatban részt vevő 834 beteg 60%-a volt férfi, 44%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor

62 év volt [tartomány: 18–89 év]) és 98%-uk fehér bőrű volt. A betegek 65%-a volt M1c stádiumban, 9% kórelőzményében szerepelt agyi áttét, 66% korábban nem kapott, 34% korábban kapott egy kezelést. Harmincegy százaléknak volt 1-es ECOG-teljesítménypontszáma, 69%-nál az ECOGteljesítménypontszám 0 volt, és 32%-nak volt emelkedett LDH-szintje. 302 betegnél (36%) számoltak be BRAF-mutációról. BRAF-mutáns tumorban szenvedő betegek közül 139-et (46%) kezeltek korábban BRAF-inhibitorral.

Az elsődleges hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés ([PFS, progression free survival],

melyet az integrált radiológiai és onkológiai elemzés [IRO, Integrated Radiology and Oncology

Assessment] értékelt a szolid tumorokban hatást mérő kritériumok [RECIST, Response Evaluation

criteria in Solid Tumors] 1.1 változata) alapján, valamint a teljes túlélés (OS, overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (ORR, objective response rate) és a válasz időtartama voltak. A 4. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze ipilimumab-kezelésben még nem részesült betegeknél a legalább 21 hónapos követés után elvégzett

végső elemzésben. A végső elemzés alapján a teljes túlélésre (OS) és progressziómentes túlélésre

(PFS) vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket az 1. és a 2. ábra mutatja.

4. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-006 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Pembrolizumab Ipilimumab

10 mg/ttkg 3 hetente 10 mg/ttkg 2 hetente 3 mg/ttkg 3 hetente

n = 277 n = 279 n = 278

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 119 (43%) 122 (44%) 142 (51%) száma (%)

* Relatív hazárd 0,68 (0,53; 0,86) 0,68 (0,53; 0,87) ---

(95%-os CI) † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban Nem érték el Nem érték el 16 kifejezve (95%-os CI) (24, NA) (22, NA) (14, 22)

Progressziómentes túlélés

(PFS)

Eseményt mutató betegek 183 (66%) 181 (65%) 202 (73%) száma (%)

* Relatív hazárd 0,61 (0,50, 0,75) 0,61 (0,50, 0,75) --- (95%-os CI) † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban 4,1 5,6 2,8 kifejezve (95%-os CI) (2,9, 7,2) (3,4, 8,2) (2,8, 2,9)

Legjobb objektív terápiás

válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 36% 37% 13% (30, 42) (31, 43) (10, 18)

Teljes válasz 13% 12% 5%

Részleges válasz 23% 25% 8% ‡

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban Nem érték el Nem érték el Nem érték el kifejezve (tartomány) (2,0, 22,8+) (1,8, 22,8+) (1,1+, 23,8+)

§ § § % folyamatban van a 68% 71% 70%

1. hónapnál

* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

§ A Kaplan–Meier-becslések alapján

NA = nem áll rendelkezésre

1. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-006 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

90

80

70 Teljes túlélés (%)

60

50

40

30

20

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)	p-érték
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente 55,1% 0,68 (0,53, 0,87)	0,00085
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente 55,3% 0,68 (0,53, 0,86) ipilimumab 43,0%	0,00083

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente:	279	249	221	202	176	156	44	0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	277	251	215	184	174	156	43	0
ipilimumab:	278	213	170	145	122	110	28	0

2. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje a KEYNOTE-006

vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

80

60

50

40

30

20

10

	Kezelési kar PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI)	p-érték
	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente 32,4% 0,61 (0,50, 0,75)	0,00000
	P embrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente 32,9% 0,61 (0,50, 0,75) ipilimumab 15,2%	0,00000

0

0 4 8 12 16 20 24 28

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab 10 mg/ttkg 2 hetente:	279	148	116	98	82	52	16	0
Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente:	277	136	111	91	84	60	13	0
ipilimumab:	278	88	48	34	29	16	5	0

KEYNOTE-002: A korábban ipilimumab-kezelésben részesült, melanomában szenvedő betegek

bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-002 multicentrikus, kettős vak,

kontrollos, az előrehaladott melanoma kezelésére irányuló vizsgálatban értékelték olyan betegeknél,

akik korábban ipilimumab-kezelésben részesültek, és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAFvagy MEK-gátló kezelést is kaptak. A betegeket (1:1:1 arányban) randomizálták 2 mg/ttkg (n = 180) vagy 10 mg/ttkg (n = 181) 3 hetente adott pembrolizumabra, illetve kemoterápiára (n = 179), ideértve a dakarbazint, a temozolomidot, a karboplatint, a paklitaxelt vagy a karboplatinnal kombinált

paklitaxelt). Kizárták a vizsgálatból az autoimmun betegségben szenvedő, illetve az

immunszuppresszánst kapó betegeket. További kizárási kritérium volt a korábbi ipilimumab-kezelésből eredő súlyos vagy életveszélyes, 4. fokozatú toxicitásként vagy 3. fokozatú toxicitásként definiált, több mint 12 hétig tartó kortikoszteroid-kezelést igénylő (> 10 mg/nap-os

prednizon-dózis vagy ennek megfelelő dózis) immunmediált mellékhatások; a vizsgálatkor fennálló,

korábbi ipilimumab-kezelésből eredő 2. vagy annál súlyosabb fokozatú mellékhatások; az egyéb

monoklonális antitestekkel szembeni korábbi súlyos túlérzékenység; a kórelőzményben szereplő

pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség; a HIV-, hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzés és az

ECOG-teljesítménypontszám ≥ 2.

A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték

pembrolizumabbal. A betegség progressziójának első bizonyítékáig engedélyezték a kezelés

folytatását azoknak a klinikailag stabil betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A tumorstátuszt a 12. héten, majd 6 hetente értékelték a 48. hétig, azt követően pedig 12 hetente. Azok a

kemoterápiás kezelésben részt vevő betegek, akiknél független értékeléssel a betegség progresszióját

állapították meg a betegség első, tervezett értékelése után, átkerülhettek egy másik karra, és kettős vak

elrendezésben 2 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg pembrolizumabot kaphattak 3 hetente.

A vizsgálatban részt vevő 540 beteg 61%-a férfi, 43%-a 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 62 év

[tartomány: 15-89 év]) és 98%-a fehér bőrű volt. A betegek nyolcvankét százaléka volt

M1c stádiumban, előrehaladott melanoma kezelésére a betegek 73%-a kapott legalább kettő, 32%-a

pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. Negyvenöt százaléknál volt 1-es az ECOGteljesítménypontszám, 40%-nál fordult elő emelkedett LDH-szint, és 23%-nak volt BRAF mutáns tumora.

Az elsődleges hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS, progression free survival), melyet az IRO (Integrated Radiology and Oncology Assessment) értékelt a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 változata alapján és az OS (overall survival) voltak. A másodlagos hatásossági végpontok az ORR (objective response rate) és a válasz időtartama voltak. Az

5. táblázat a végső elemzésben szereplő legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a korábban

ipilimumab-kezelésben részesült betegeknél, a progressziómentes túlélést (PFS) pedig Kaplan– Meier-görbe szemlélteti a 3. ábrán. A progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében mindkét pembrolizumab-kar jobbnak bizonyult a kemoterápiánál, és a pembrolizumab-dózisok között nem volt

különbség. A végső teljes túlélés (OS) elemzése során nem volt olyan statisztikailag jelentős

különbség a pembrolizumab és a kemoterápia között, ahol ne vették volna figyelembe a kezelés váltásának (crossover) potenciálisan zavaró hatásait. A kemoterápiás karra randomizált betegek 55%-a lépett át másik karra, és kapott a továbbiakban pembrolizumabot.

5. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-002 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Pembrolizumab Kemoterápia

2 mg/ttkg 3 hetente 10 mg/ttkg 3 hetente

n = 180 n = 181 n = 179

Progressziómentes

túlélés (PFS)

Eseményt mutató 150 (83%) 144 (80%) 172 (96%) betegek száma (%)

* Relatív hazárd 0,58 (0,46, 0,73) 0,47 (0,37, 0,60) ---

(95%-os CI) † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték 2,9 (2,8, 3,8) 3,0 (2,8, 5,2) 2,8 (2,6, 2,8) hónapban kifejezve (95%-os CI)

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató 123 (68%) 117 (65%) 128 (72%) betegek száma (%)

* Relatív hazárd 0,86 (0,67, 1,10) 0,74 (0,57, 0,96) ---

(95%-os CI) † ‡ p-érték 0,1173 0,0106 ---

Mediánérték 13,4 (11,0, 16,4) 14,7 (11,3, 19,5) 11,0 (8,9, 13,8) hónapban kifejezve (95%-os CI)

Legjobb objektív

terápiás

válaszarány (ORR)

ORR % 22% (16, 29) 28% (21, 35) 5% (2, 9) (95%-os CI)

Teljes válasz 3% 7% 0%

Részleges válasz 19% 20% 5%

Végpont Pembrolizumab Pembrolizumab Kemoterápia

2 mg/ttkg 3 hetente 10 mg/ttkg 3 hetente

n = 180 n = 181 n = 179

A válasz

§

időtartama

Mediánérték 22,8 Nem érték el 6,8 hónapban kifejezve (1,4+, 25,3+) (1,1+, 28,3+) (2,8, 11,3) (tartomány)

¶ ¶ ¶ % folyamatban van 73% 79% 0% Progressziómentes túlélés (%) a 12 hónapnál

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ Statisztikailag nem szignifikáns a multiplicitásra igazítást követően

§ A végső elemzésben a legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza

alapján

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

3. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-002

vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

80

70

60

50

40

30

20

10

	Kezelési kar PFS arány 18 hónapnál HR (95%-os		CI) p-érték
	Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente 19,6% 0,58 (0,46,		0,73) < 0,0001
	Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente 25,0% 0,47 (0,37, Kemoterápia 1,3%		0,60) < 0,0001

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab 2 mg/ttkg 3 hetente: 180 59 36 29 19 1 0

Pembrolizumab 10 mg/ttkg 3 hetente: 181 69 48 42 30 5 0

Kemoterápia: 179 31 9 2 1 0 0

KEYNOTE-001: A korábban ipilumumabbal kezelt és az ipilimumab-kezelésben még nem részesült,

melanomában szenvedő betegek bevonásával végzett nyílt vizsgálat

A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát az előrehaladott melanomában szenvedő

betegeknél a KEYNOTE-001-es vizsgálatban értékelték, amely egy nem kontrollos, nyílt elrendezésű

vizsgálat. A hatásosságot 276 betegnél vizsgálták két, meghatározott kohorszból, amelyből az

egyikben a korábban ipilimumab-kezelésben részesült (és BRAF V600 mutáció pozitivitás esetén BRAF- vagy MEK-gátlóval is kezelt), a másikban pedig ipilimumab-kezelésben még nem részesült betegek voltak. A betegeket véletlenszerűen választották a 2 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente vagy a 10 mg/ttkg-ot 3 hetente kapó csoportba. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kezelték pembrolizumabbal. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknál a klinikailag stabil betegeknél, akiknél a

betegség korábban progrediált. A kizárás kritériumai hasonlóak voltak a KEYNOTE-002-nél alkalmazottakéhoz.

A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 89 beteg közül, akiket korábban ipilimumabbal kezeltek, 53% volt

férfi, 33% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 59 év volt [tartomány: 18-88 év]). Kettő

kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Nyolcvannégy százalék volt M1c stádiumban és a

betegek 8%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. A betegek 70%-a kapott előrehaladott melanoma kezelésére legalább kettő, és 35%-a pedig három vagy több korábbi szisztémás kezelést. A vizsgálati populáció 13%-ánál jelentettek BRAF mutációkat. Valamennyi BRAF mutáns daganatban

szenvedő beteg részesült korábban BRAF-gátló kezelésben.

A 2 mg/ttkg pembrolizumabot kapó 51 beteg közül, akik korábban nem részesültek ipilimumab-kezelésben, 63% volt férfi, 35% volt 65 éves vagy idősebb (a medián életkor 60 év volt

[tartomány: 35-80 év]). Egy kivételével valamennyi beteg fehér bőrű volt. Hatvanhárom százalékuk

volt M1c stádiumban és a betegek 2%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi áttét. Negyvenöt százalék

nem kapott korábbi kezelést előrehaladott melanoma ellen. Húsz betegnél (39%) jelentettek BRAF

mutációt. A BRAF mutáns daganatokban szenvedő betegek közül 10 (50%) részesült korábban

BRAF-gátló kezelésben.

Az elsődleges hatásossági végpont az objektív terápiás válaszarány (ORR) volt, amelyet független

vizsgálat határozott meg a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok (RECIST) 1.1 változata

alapján. A másodlagos hatásossági végpontok a betegség kontroll-arány (DCR, disease control rate, beleértve a teljes választ, a részleges választ és a stabil betegséget), a válasz időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A tumorválaszt 12 hetes időközönként vizsgálták. A 6. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze az ipilimumabbal korábban már kezelt vagy korábban nem kezelt, pembrolizumabot kapó betegeknél, egy 2 mg/ttkg-os dózis esetében, minden betegnél legalább 30 hónapos követési idő alapján.

6. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-001 vizsgálatban

Végpont 2 mg/ttkg pembrolizumab 2 mg/ttkg pembrolizumab

3 hetente korábban 3 hetente korábban

ipilimumabbal kezelt ipilimumabbal nem kezelt

betegeknél betegeknél

n = 89 n = 51

Legjobb objektív terápiás

*

válaszarány (ORR) az IRO

†

alapján

ORR % (95%-os CI) 26% (17; 36) 35% (22; 50)

Teljes válasz 7% 12%

Részleges válasz 19% 24% ‡ Betegség kontroll-arány (%) 48% 49%

§

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 30,5 (2,8+, 30,6+) 27,4 (1,6+, 31,8+) (tartomány)

% folyamatban van a 75% 71%

¶

1. hónapnál

Progressziómentes túlélés (PFS)

Mediánérték hónapban kifejezve 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8) (95%-os CI)

Progressziómentes túlélés aránya 34% 38% a 12. hónapnál

Végpont 2 mg/ttkg pembrolizumab 2 mg/ttkg pembrolizumab

3 hetente korábban 3 hetente korábban

ipilimumabbal kezelt ipilimumabbal nem kezelt

betegeknél betegeknél

n = 89 n = 51

Teljes túlélés (OS)

Mediánérték hónapban kifejezve 18,9 (11, nem áll 28,0 (14, nem áll (95%-os CI) rendelkezésre) rendelkezésre)

Teljes túlélési (OS) arány a 44% 56%

1. hónapnál

* Beleértve azokat a betegeket, akiknek a vizsgálat megkezdésekor független radiológiai vizsgálat által megállapított mérhető betegsége nem volt † IRO = Integrált radiológiai és onkológiai értékelés a RECIST 1.1 felhasználásával ‡ A stabil betegséget vagy ennél jobb terápiás választ adó legjobb reakció alapján

§ Olyan betegeket alapul véve, akiknél a választ független értékelés erősítette meg, a válasz első feljegyzett dátumától

kezdődően; n = 23 a korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél; n = 18 a korábban ipilimumab kezelésben nem részesült

betegeknél

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

Az eredmények a 10 mg/ttkg pembrolizumabot 3 hetente kapó, korábban ipilimumabbal kezelt betegeknél (n = 84) illetve az ipilimumabbal korábban nem kezelteknél (n = 52) hasonlóak voltak azokhoz a betegekéhez, akik 2 mg/ttkg pembrolizumabot kaptak 3 hetente.

Alpopulációs elemzések

BRAF mutáció-státusz melanomában

A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését a BRAF vad típust

(n = 414; 77%) vagy a korábban BRAF-kezelésben részesülő, BRAF mutációt (n = 126; 23%) hordozó betegeknél, ahogyan a 7. táblázat mutatja.

7. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a

BRAF vad típus BRAF mutáció korábbi BRAF kezelés mellett

Pembrolizumab Kemoterápia Pembrolizumab Kemoterápia

2 mg/ttkg 3 hetente (n = 137) 2 mg/ttkg 3 hetente (n = 42)

Végpont (n = 136) (n = 44)

PFS relatív 0,50 (0,39, 0,66) --- 0,79 (0,50, 1,25) ---

* hazárd

(95%-os CI)

OS relatív 0,78 (0,58, 1,04) --- 1,07 (0,64, 1,78) ---

* hazárd (95%-os CI)

ORR % 26% 6% 9% 0%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával

A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-006 vizsgálat alcsoport elemzését a BRAF vad

típust (n = 525; 63%), a korábbi BRAF-kezelés nélküli BRAF mutációt (n = 163; 20%) és korábban

BRAF-kezelésben részesülő, BRAF mutációt hordozó betegeknél (n = 139; 17%), ahogyan a

1. táblázat mutatja.

8. táblázat: A BRAF mutációs státuszra vonatkozó hatásossági eredmények a KEYNOTE-006

vizsgálatban

BRAF vad típus BRAF mutáció korábbi BRAF mutáció korábbi

BRAF kezelés nélkül BRAF kezelés mellett

Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab

10 mg/ttkg (n = 170) 10 mg/ttkg (n = 55) 10 mg/ttkg (n = 52)

2 vagy 2 vagy 2 vagy

3 hetente 3 hetente 3 hetente

Végpont (összesítve) (összesítve) (összesítve)

PFS relatív 0,61 (0,49, 0,76) --- 0,52 (0,35, 0,78) --- 0,76 (0,51, 1,14) ---

* hazárd (95%-os CI)

OS relatív 0,68 (0,52, 0,88) --- 0,70 (0,40, 1,22) --- 0,66 (0,41, 1,04) ---

* hazárd

(95%-os CI)

ORR % 38% 14% 41% 15% 24% 10%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával

PD-L1 státusz melanomában

A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-002 alcsoport elemzését PD-L1 pozitív

betegeknél (PD-L1-expresszió a tumorsejtek és a tumorasszociált immunsejtek ≥ 1%-ában, az

életképes tumorsejtekhez viszonyítva – MEL-skála) a PD-L1 negatívokhoz képest. A PD-L1-expressziót retrospektíven vizsgálták a 22C3 PD-L1-elleni antitesttel végzett

immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal. A PD-L1-expresszió szempontjából értékelhető betegek (79%)

közül 69% (n = 294) volt PD-L1 pozitív, és 31% (n = 134) volt PD-L1 negatív. A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredményeket a 9. táblázat foglalja össze.

9. táblázat: A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredmények a

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia Pembrolizumab Kemoterápia

2 mg/ttkg 3 hetente 2 mg/ttkg 3 hetente

PD-L1 pozitív PD-L1 negatív

PFS relatív 0,55 (0,40, 0,76) --- 0,81 (0,50, 1,31) ---

* hazárd

(95%-os CI)

* OS relatív hazárd 0,90 (0,63, 1,28) --- 1,18 (0,70, 1,99) ---

(95%-os CI)

ORR % 25% 4% 10% 8%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával

A végső elemzés részeként elvégezték a KEYNOTE-006 alcsoport elemzését a PD-L1 pozitív

betegeknél (n = 671; 80%) a PD-L1 negatívokkal összehasonlítva (n = 150; 18%). A

PD-L1-expresszió szempontjából értékelhető betegek (98%) közül 82% volt PD-L1 pozitív, és 18%

volt PD-L1 negatív. A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredményeket a 10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat: A PD-L1-expresszióra vonatkozó hatásossági eredmények a

KEYNOTE-006 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Ipilimumab Pembrolizumab Ipilimumab

10 mg/ttkg 2 vagy 10 mg/ttkg 2 vagy

3 hetente (összesítve) 3 hetente (összesítve)

PD-L1 pozitív PD-L1 negatív

* PFS relatív hazárd 0,53 (0,44, 0,65) --- 0,87 (0,58, 1,30) ---

(95%-os CI)

* OS relatív hazárd 0,63 (0,50, 0,80) --- 0,76 (0,48, 1,19) ---

(95%-os CI)

ORR % 40% 14% 24% 13%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab az ipilimumabbal összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával

Ocularis melanoma

A 20, KEYNOTE-001-es vizsgálatban részt vevő, ocularis melanomában szenvedő betegnél nem

jelentettek objektív terápiás választ; 6 betegnél jelentettek stabil betegséget.

KEYNOTE-716: placebokontrollos vizsgálat reszekción átesett, IIB vagy IIC stádiumú melanomában

szenvedő betegek adjuváns kezeléséről

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-716 elnevezésű, multicentrikus, randomizált, kettős vak,

placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyet IIB vagy IIC stádiumú melanomában szenvedő, reszekción átesett betegeknél végeztek. Összesen 976 beteget randomizáltak (1:1 arányban), akik legfeljebb egy évig, vagy a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, háromhetente 200 mg pembrolizumabot (vagy a 12 – 17 éves gyermekek és serdülők esetén háromhetente 2 mg/ttkg [legfeljebb maximum 200 mg] pediátriai dózisú pembrolizumabot) (n = 487) vagy placebót kaptak (n = 489). A randomizálás stratifikációja az American Joint Committee on Cancer (AJCC, a ráktípusok stádiumainak meghatározásával foglalkozó amerikai bizottság)

1. kiadásában ismertetett T-stádiumok szerint történt. Az aktív autoimmun betegségben, az

immunszuppressziót igénylő betegségben, vagy a mucosalis vagy ocularis melanomában szenvedő

betegek nem voltak bevonhatóak. Kizárták azokat a betegeket is, akik a sebészi beavatkozás kivételével korábban melanoma elleni kezelést kaptak. A betegek állapotát képalkotó eljárással monitorozták a randomizációt követő 4. évig hathavonta és az 5. évben egy alkalommal, vagy a kiújulásig, amennyiben az hamarabb bekövetkezett.

A 976 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor (tartomány: 16–87 év, 39%-uk

65 éves vagy idősebb, 2 serdülőkorú beteg [kezelési karonként egy]); 60%-uk férfi, és az ECOG-

teljesítménypontszám 0 (93%) és 1 (7%). Hatvannégy százalékuk esetében a melanoma IIB, és 35%-uk esetében IIC stádiumú volt.

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által megállapított, kiújulásmentes túlélés

(recurrence-free survival, RFS) volt a teljes populációban. Definíciója szerint az RFS a randomizáció

dátuma és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis) vagy az elhalálozás dátuma közt

eltelt idő, amelyik hamarabb bekövetkezett. A másodlagos hatásossági végpont a távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés (distant metastasis-free survival, DMFS) és a teljes túlélés (OS) volt a

teljes populációban. Az elemzés során az OS-t a szakmai szabályoknak megfelelően nem értékelték. A

vizsgálat előre meghatározott interim analízise kezdetben az RFS (HR 0,65; 95%-os CI 0,46; 0,92;

p-érték = 0,00658) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a pembrolizumab-karra randomizált

betegeknél, a placebóhoz képest. Az előre meghatározott végső analízis 20,5 hónapos medián követési

idő mellett megfigyelt RFS eredményeit a 11. táblázat foglalja össze.

A 38,5 hónapos medián követési idő után frissített RFS eredmények konzisztensek voltak az RFS

végső analízisében megfigyeltekkel a pembrolizumab-kezelésre randomizált karon a placebóval

összehasonlítva (HR 0,62; 95%-os CI 0,49; 0,79) (lásd 4. ábra). A vizsgálat a DMFS terén a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (HR 0,64; 95%-os CI 0,47; 0,88; p-érték = 0,00292) az előre meghatározott interim

analízis alapján, 26,9 hónapos medián követési idő után. A DMFS-eredmények előre meghatározott

végső analíziséből 38,5 hónapos medián követési idő után származó eredményeket a 11. táblázat és az

1. ábra foglalja össze.

11. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-716 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo

200 mg 3 hetente

n = 487 n = 489

Kiújulásmentes túlélés (RFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 72 (15%) 115 (24%)

Mediánérték hónapban kifejezve NR (NR; NR) NR (29,9; NR) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,61 (0,45; 0,82) † p-érték (stratifikált lograng) 0,00046

Távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés (DMFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 74 (15,2%) 119 (24,3%)

(95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,44; 0,79)

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Nominális p-érték, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8. kiadásában

ismertetett stádiumok szerint stratifikált lograng-próba alapján

NR = nem került elérésre

4. ábra: Kezelési karonkénti kiújulásmentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-716 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar RFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 76% 0,62 (0,49; 0,79)

Placebo 63%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

5. ábra: Kezelési karonkénti távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés Kaplan–

Meier-görbéje a KEYNOTE-716 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar DMFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 84% 0,59 (0,44; 0,79)

Placebo 75%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-054: placebokontrollos vizsgálat teljes reszekción átesett, III. stádiumú melanomában

szenvedő betegek adjuváns kezelésére

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-054 elnevezésű multicentrikus, randomizált, kettős vak,

placebokontrollos vizsgálatban értékelték, melyet IIIA (> 1 mm nyirokcsomó metastasis), IIIB vagy

IIIC stádiumú melanomában szenvedő, teljes reszekción átesett betegekkel végeztek. Összesen

1019 felnőtt beteget randomizáltak (1:1 arányban), akik legfeljebb egy évig, a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, háromhetente 200 mg pembrolizumabot (n = 514) vagy placebót (n = 505) kaptak. A randomizálás stratifikációja az AJCC 7. kiadásában ismertetett stádiumok (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1–3 pozitív nyirokcsomó vs. IIIC ≥ 4 pozitív nyirokcsomó) valamint a földrajzi régiók (Észak-Amerika, európai országok, Ausztrália és egyéb országok, kijelölés szerint) alapján történt. A kezelésbe nyirokcsomó disszekción átesett és, ha szükséges volt, a kezelés megkezdését megelőző 13 héten belül sugárterápiában részesült betegeket vontak be. Az aktív

autoimmun betegségben, az immunszuppressziót igénylő betegségben, vagy a mucosalis vagy ocularis

melanomában szenvedő betegek nem voltak bevonhatóak. Kizárták azokat a betegeket is, akik

korábban a sebészi vagy interferon-kezelés kivételével kezelést kaptak a bizonyított nyirokcsomó

érintettség nélküli, vastag, elsődleges melanomára. A betegeket az első pembrolizumab-dózist követő

első két évben 12 hetente, majd a 3.–5. évben 6 havonta, ezt követően pedig évente képalkotó

eljárással monitorozták.

Az 1019 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 54 év medián életkor (25%-uk 65 éves vagy idősebb); 62%-uk férfi, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (94%) és 1 (6%). Tizenhat százalékuk

volt IIIA, 46%-uk IIIB, 18%-uk IIIC (1–3 pozitív nyirokcsomó), és 20%-uk IIIC (≥ 4 pozitív nyirokcsomó) stádiumban; 50%-uknál állt fenn pozitív BRAF V600 mutáció, és 44%-uknál volt megfigyelhető vad típusú BRAF. A PD-L1 expressziót IHC módszerrel, retrospektíven tesztelték a 22C3 anti-PD-L1 antitest segítségével; a betegek 84%-ánál a melanoma PD-L1 pozitív volt (PD-L1 expresszió ≥ 1% a tumorsejtekben és a tumor-asszociált immunsejtekben, az életképes tumorsejtekhez viszonyítva). Az értékelési rendszer ugyanaz volt, mint amit metasztatizáló melanoma esetén használtak (MEL-skála).

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgálóorvos által megállapított RFS volt a teljes és a

PD-L1 pozitív tumorral rendelkező populációban. Definíciója szerint az RFS a randomizáció dátuma

és az első kiújulás (lokális, regionális vagy távoli metastasis) vagy az elhalálozás dátuma közt eltelt

idő, amelyik hamarabb bekövetkezett. A másodlagos hatásossági végpont a DMFS és a teljes túlélés

(OS) volt a teljes, valamint a PD-L1 pozitív tumorral rendelkező populációban. Az elemzések során az

OS-t a szakmai szabályoknak megfelelően nem értékelték. A vizsgálat előre meghatározott interim

analízise kezdetben az RFS (HR 0,57; 98,4%-os CI 0,43, 0,74; p-érték <0,0001) statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél, a placebóhoz képest. A frissített, 45,5 hónapos medián követési idő mellett megfigyelt hatásossági adatokat a 12. táblázat, valamint a 6. és 7. ábra foglalja össze.

12. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-054 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo

200 mg

3 hetente

n = 514 n = 505

RFS

Eseményt mutató betegek 203 (40%) 288 (57%) száma (%)

Mediánérték hónapban NR 21,4 (16,3, kifejezve (95%-os CI) 27,0)

* Relatív hazárd (95%-os 0,59 (0,49, 0,70) CI)

DMFS

Eseményt mutató betegek 173 (34%) 245 (49%) száma (%)

Mediánérték hónapban NR 40,0 (27,7, NR) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os 0,60 (0,49, 0,73) CI)

p-érték(stratifikált lograng-próba) < 0,0001

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

NR = nem került elérésre

6. ábra: Kezelési karonkénti kiújulásmentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-054 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar RFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 64% 0,59 (0,49, 0,70)

Placebo 44%

Kockázati csoportba tartozók száma Idő hónapban kifejezve

Pembrolizumab

Placebo:

7. ábra: Kezelési karonkénti távoli metasztázisok kialakulásától mentes túlélés Kaplan–

Meier-görbéje a KEYNOTE-054 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar DMFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 68% 0,60 (0,49, 0,73) <0,0001

Placebo 52%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: Placebo:

Az RFS és DMFS terén megfigyelt előny konzisztensen megmutatkozott az alcsoportok között,

ideértve a daganat PD-L1 expressziós tumorstátuszát, a BRAF mutációra vonatkozó státuszt, valamint a betegség (az AJCC 7. kiadása alapján meghatározott) stádiumát. Ezek az eredmények egy post-hoc

analízisben, az AJCC jelenlegi, 8. kiadása alapján meghatározott stádiumokba történő átsorolás mellett

is konzisztensek maradtak.

Nem kissejtes tüdő carcinoma

KEYNOTE-671: Kontrollos vizsgálat reszekábilis nem kissejtes tüdő carcinomában (NSCLC)

szenvedő betegek neoadjuváns és adjuváns kezelésére

A neoadjuváns kezelésként adott, platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab, majd az adjuváns kezelésként, monoterápiában folytatólagosan adott pembrolizumab hatásosságát a

KEYNOTE-671, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. A

fő beválasztási kritériumok alapján olyan, korábban nem kezelt és reszekábilis NSCLC-ben szenvedő betegeket vontak be a vizsgálatba, akiknél nagy a kiújulás kockázata (az AJCC 8. kiadásában

TM ismertetett stádiumok alapján: II, IIIA, vagy IIIB [N2]), a daganat PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározott PD-L1 expressziós státuszától függetlenül. A genomikus tumoraberrációk vagy

onkogén mutációk tesztelése nem volt kötelező a vizsgálatba történő bevonáskor.

Az alábbi beválasztási kritériumok definiálták azokat a betegeket, akiknél a terápiás indikáción belül nagy a kiújulás kockázata, és akik a betegpopulációban az AJCC 8. kiadása szerinti stádiumok alapján a II – IIIB (N2) kategóriákba tartoznak: a tumor mérete ˃ 4 cm; vagy bármely méretű, N1 vagy N2 státusszal járó tumor; vagy olyan daganatok, amelyek ráterjedtek a mellkasi képletekre (közvetlenül ráterjedtek a pleura parietalis lemezére, a mellkas falára, a rekeszizomra, a nervus phrenicusra, a pleura mediastinalis részére, a pericardium parietalis lemezére, a mediastinumra, a

szívre, a nagyerekre, a légcsőre, a nervus laryngeus rekurrensre, a nyelőcsőre, a csigolyatestekre, a

carina tracheae-re); vagy olyan, ˃ 4 cm méretű daganatok, amelyek érintik a főhörgőt; vagy a hilumra

ráterjedő, obstruktív atelectasiát okozó, ˃ 4 cm méretű daganatok; vagy olyan daganatok, amelyek a

primer daganattal azonos lebenyben, vagy másik, azonos oldali lebenyben különálló nodulusokkal jártak.

Amennyiben volt rá javallat, a betegek az adjuváns pembrolizumab- vagy placebokezelés előtt adjuváns sugárkezelést kaptak. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az aktív autoimmun

betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt

szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció során a

stratifikációt a tumorstádium (II vs. III), a PD-L1-státusz (TPS ≥ 50% vagy < 50%), a tumor szövettana (laphámsejtes vs. nem laphámsejtes), valamint a földrajzi régió (Kelet-Ázsia vs. nem Kelet-Ázsia) alapján végezték el.

A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták:

• A kezelési kar: minden 21 napos ciklus 1. napján neoadjuvánsként adott 200 mg

2 pembrolizumab 75 mg/m ciszplatinnal kombinálva, valamint vagy minden 21 napos

2 ciklus 1. napján adott 500 mg/m pemetrexed, vagy minden 21 napos ciklus 1. és

2

1. napján adott 1000 mg/m gemcitabin, legfeljebb 4 cikluson keresztül. A műtétet

követően legfeljebb 13 kezelési cikluson át, 3 hetente 200 mg pembrolizumot alkalmaztak.

• B kezelési kar: minden 21 napos ciklus 1. napján neoadjuvánsként adott placebo

2 75 mg/m ciszplatinnal kombinálva, valamint vagy minden 21 napos ciklus 1. napján

2 adott 500 mg/m pemetrexed, vagy minden 21 napos ciklus 1. és 8. napján adott

2

1000 mg/m gemcitabin, legfeljebb 4 cikluson keresztül. A műtétet követően

legfeljebb 13 kezelési cikluson át, 3 hetente placebót alkalmaztak.

Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adtak be. A pembrolizumab vagy a placebo alkalmazását a kezelés befejezéséig (17 ciklus); a betegség definitív műtétet kizáró

progressziójáig; a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig; azoknál a nem műtött vagy nem

teljes reszekción átesett betegeknél, akik beléptek az adjuváns szakaszba, a betegség progressziójáig; vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A tumorstátuszt a vizsgálat elején, a

neoadjuváns szakaszban a 7. és a 13 héten, majd az adjuváns szakasz kezdetét megelőző 4 héten belül

értékelték. Az adjuváns szakasz kezdete után a tumorstátuszt a 3. év végéig 16 hetente, majd ezt követően 6 havonta értékelték.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a vizsgáló által meghatározott eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) voltak. A másodlagos hatásossági

mutató a patológiai teljes válasz (pCR) aránya és a jelentős patológiai válasz (mPR) aránya volt, az

alkalmazott kezelést nem ismerő, független patológiai értékelés (BIPR, blinded independent pathology

review) alapján.

A KEYNOTE-671 vizsgálatban összesen 797 beteget randomizáltak: 397 beteget a pembrolizumab-

karra és 400 beteget a placebokarra. A kiindulási jellemzők a következők voltak: 64 év medián életkor

(tartomány: 26 – 83 év); 45%-uk 65 éves vagy idősebb; 71%-uk férfi; 61%-uk fehér bőrű, 31%-uk

ázsiai és 2%-uk fekete bőrű. Hatvanhárom százalékuknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, illetve

37%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt; 30%-uknál a betegség II. stádiumú és 70%-uknál III. stádiumú volt; 33%-uknál a daganat PD-L1 expressziója TPS ≥ 50%, míg 67%-uknál TPS < 50% volt; a tumor szövettana alapján a betegek 43%-ának volt laphámsejtes carcinomája és 57%-nál írtak le nem laphámsejtes tumort; 31%-uk származott Kelet-Ázsiából. A betegek 4%-ánál állt fenn EGFRmutáció, 66%-uknál pedig ismeretlen volt az EGFR-mutáció státusza. A betegek 3%-ánál állt fenn ALK transzlokalizáció, 68%-uknál pedig ismeretlen volt a transzlokalizáció státusza.

A platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab-karon a betegek nyolcvanegy százalékának, míg a platinatartalmú kemoterápiás karon a betegek 76%-ának volt definitív műtéte.

A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS, az EFS, a pCR és az mPR terén, a

platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumabot követő pembrolizumab monoterápiás

karra randomizált betegeknél, a platinatartalmú kemoterápiával kombinált placebót követő

placebokezelésre randomizált betegekhez képest. Az előre meghatározott interim analízis során

(21,4 hónap medián követési idő [tartomány: 0,4 – 50,6 hónap]) az EFS HR 0,58 volt (95%-os

CI: 0,46; 0,72; p-érték < 0,0001) a platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumabot követő

pembrolizumab monoterápiás karra randomizált betegeknél, a platinatartalmú kemoterápiával kombinált placebót követő placebokezelésre randomizált betegekhez képest. Az analízis idején az OS eredmények feldolgozottsága még nem volt teljes.

A 13. táblázat az előre meghatározott interim analízis legfontosabb hatásossági mutatóit összegzi 29,8 hónap medián követési idő (tartomány: 0,4 – 62,0 hónap) után. A 8. és a 9. ábra az OS-re és az EFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja.

13. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-671 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo

kemoterápiával kemoterápiával

kombinálva/ kombinálva/

Teljes túlélés (%)

Pembrolizumab Placebo

n = 397 n = 400

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 110 (28%) 144 (36%)

* Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) NR (NR; NR) 52,4 (45,7; NR) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,56; 0,93)

p-érték‡ 0,00517

Eseménymentes túlélés (EFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 174 (44%) 248 (62%)

* Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 47,2 (32,9; NR) 18,3 (14,8; 22,1)

† Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,48; 0,72)

* A Kaplan–Meier-becslések alapján † A Cox regressziós modell alapján, amelyben a kezelés a kovariáns tényező, a betegség stádiuma, a daganat

PD-L1-expressziója, a szövettan és a földrajzi régió alapján stratifikálva ‡ A stratifikált lograng próba alapján

NR = nem érték el

8. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-671 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar OS arány 30 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 74% 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517

Kontroll 68%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Kontroll

9. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-671 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Eseménymentes túlélés (%)

Kezelési kar EFS arány 30 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 57% 0,59 (0,48; 0,72)

Kontroll 38%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Kontroll

Elvégeztek egy post-hoc feltáró alcsoport elemzést a KEYNOTE-671 vizsgálat azon betegeinél,

akiknél a daganat PD-L1 expressziója TPS ≥ 50% (pembrolizumab-kar [n = 132; 33%] vs. placebokar

[n = 134; 34%]); TPS = 1 – 49% (pembrolizumab-kar [n = 127; 32%] vs. placebokar [n = 115; 29%])

és TPS < 1% volt (pembrolizumab-kar [n = 138; 35%] vs. placebokar [n = 151; 38%]). Az EFS relatív

hazárd 0,48 (95%-os CI: 0,33; 0,71) volt TPS ≥ 50% mellett, 0,52 (95%-os CI: 0,36; 0,73) volt

TPS = 1 – 49% mellett és 0,75 (95%-os CI: 0,56; 1,01) volt TPS < 1% mellett. Az OS relatív hazárd

0,55 (95%-os CI: 0,33; 0,92) volt TPS ≥ 50% mellett, 0,69 (95%-os CI: 0,44; 1,07) volt TPS = 1 –

49% mellett és 0,91 (95%-os CI: 0,63; 1,32) volt TPS < 1% mellett.

KEYNOTE-091: Placebokontrollos vizsgálat reszekált NSCLC-ben szenvedő betegek adjuváns kezelésére A pembrolizumab hatásosságát a multicentrikus, randomizált, hármas vak, placebokontrollos KEYNOTE-091 vizsgálatban értékelték, olyan NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával, akiknél a teljes reszekció után nagy a kiújulás kockázata (az AJCC 7. kiadásában ismertetett stádiumok alapján: IB [T2a ≥ 4 cm], II vagy IIIA), a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül; valamint akik korábban nem kaptak neoadjuváns sugárkezelést és/vagy neoadjuváns kemoterápiát, és a fennálló daganatos megbetegedésre korábban nem kaptak és nem terveztek náluk adjuváns sugárkezelést. A

genomikus tumor aberrációk/onkogén mutációk tesztelése nem volt kötelező a vizsgálatba történő

bevonáskor.

Az alábbi beválasztási kritériumok definiálták azokat a betegeket, akiknél a terápiás indikáción belül nagy a kiújulás kockázata és akik a betegpopulációban az AJCC 7. kiadás szerinti stádiumok alapján az IB [T2a ≥ 4 cm], II vagy IIIA kategóriákba tartoznak: a tumor mérete ≥ 4 cm; vagy bármely méretű, N1 vagy N2 státusszal járó tumor; vagy olyan daganatok, amelyek ráterjedtek a mellkasi képletekre (közvetlenül ráterjedtek a pleura parietalis lemezére, a mellkas falára, a rekeszizomra, a nervus phrenicusra, a pleura mediastinalis részére, a pericardium parietalis lemezére, a mediastinumra, a

szívre, a nagyerekre, a légcsőre, a nervus laryngeus rekurrensre, a nyelőcsőre, a csigolyatestekre, a

carina tracheae-re); vagy olyan daganatok, amelyek érintik a főhörgőt < 2 cm-re distalisan a carina tracheatől, de nem terjednek ki a carina tracheara; vagy olyan tumorok, amelyek az egész tüdőre kiterjedő atelectasiát vagy obstruktív pneumonitist okoznak; vagy olyan daganatok, amelyek a primer daganattal azonos lebenyben, vagy másik, azonos oldali lebenyben különálló nodulusokkal jártak. A vizsgálatban nem vettek részt azok az N2 státuszú betegek, akiknél a daganat ráterjedt a

mediastinumra, a szívre, a nagyerekre, a légcsőre, a nervus laryngeus rekurrensre, a nyelőcsőre, a

csigolyatestekre, a carina tracheara is, vagy akiknél különálló nodulus/nodulusok voltak egy másik, azonos oldali lebenyben.

A betegek a vizsgálóorvos javaslata alapján kaptak vagy nem kaptak adjuváns kemoterápiát. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek; vagy akik több mint 4 ciklus adjuváns kemoterápiát kaptak. A randomizáció során a stratifikációt a tumorstádium (IB vs. II vs. IIIA), az adjuváns kemoterápia (adjuváns kemoterápiát nem alkalmaztak vs. adjuváns kemoterápiát alkalmaztak), a PD-L1-státusz (TPS < 1% [negatív] vs. TPS 1–49% vs. TPS ≥ 50%), valamint a földrajzi régió (Nyugat-Európa vs. Kelet-Európa vs. Ázsia vs. a világ többi része) alapján végezték el. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente, intravénásan 200 mg pembrolizumabot (n = 590) vagy placebót (n = 587) kapó csoportba.

A kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy hozzávetőleg

1 évig (18 dózis) folytatták. A betegeket az első pembrolizumab-dózist követő első évben 12 hetente,

majd a 2–3. évben 6 havonta, ezt követően pedig legfeljebb az 5. év végéig évente képalkotó eljárással

monitorozták. Az 5. évet követően a monitorozást a helyi kezelési előírások szerint folytatták.

Az 1177 randomizált beteg közül 1010 (86%) kapott adjuváns platinatartalmú kemoterápiát a teljes

reszekciót követően. A KEYNOTE-091 vizsgálat ezen 1010 betegének kiindulási jellemzői közé

tartozott: 64 év medián életkor (tartomány: 35–84 év), 49%-uk 65 éves vagy idősebb, 68%-uk férfi; és 77%-uk fehér bőrű, 18%-uk ázsiai; 86%-uk jelenleg vagy korábban dohányzott. Hatvanegy százalékuknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 39%-uknál 1 volt. Tizenkét százalékuknál a betegség IB stádiumú (T2a ≥ 4 cm), 57%-uknál II. stádiumú, és 31%-uknál IIIA stádiumú volt. Harminckilenc százalékuknál a daganat PD-L1 expressziója TPS < 1% [negatív], 33%-uknál TPS 1– 49%, 28%-uknál pedig TPS ≥ 50% volt. Hét százalékuknál állt fenn ismert EGFR mutáció, harmincnyolc százalékuknál nem állt fenn EGFR mutáció, ötvenhat százalékuknál pedig az EGFR mutáció státusza ismeretlen volt. Ötvenkét százalékuk Nyugat-Európából, 20%-uk Kelet-Európából,

17%-uk Ázsiából, és 11%-uk a világ többi részéből származott.

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított betegségmentes túlélés (disease-free

survival, DFS) volt a teljes populációban, valamint a betegek azon csoportjában, akiknél a daganat TPS ≥ 50% pontszám mellett expresszált PD-L1-et, ahol a DFS a definíciója alapján a randomizáció

dátumától az első kiújulás (helyi/regionális kiújulás, távoli metastasis), a második daganat megjelenése

vagy az elhalálozás dátumáig számított idő volt, amelyik előbb bekövetkezett. A másodlagos

hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított DFS volt abban a csoportban, ahol a daganat TPS ≥ 1% pontszám mellett expresszált PD-L1-et, valamint a teljes túlélés (overall survival, OS) volt a teljes populációban és azokban a csoportokban, ahol a daganat TPS ≥ 50% és TPS ≥ 1% pontszám mellett expresszált PD-L1-et.

összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a DFS terén a teljes populációban

(HR = 0,76; [95%-os CI: 0,63; 0,91; p-érték = 0,0014]) az előre meghatározott interim analízis során, 32,4 hónapos medián követési idő (tartomány: 0,6 – 68 hónap) mellett. A 14. táblázat és a 10. ábra a

hatásossági eredményeket foglalja össze az adjuváns kemoterápiát kapó betegeknél a DFS végső

analízise alapján, 46,7 hónap medián követési idő mellett (tartomány: 0,6 – 84,2 hónap). Az analízis

időpontjában az OS eredmények még nem tekinthetők véglegesnek, mivel az előre meghatározott

OS események mindössze 58%-a volt ismert a teljes populációban. Az OS egy feltáró analízise alapján

a placebóval összehasonlítva a pembrolizumab előnyösebbnek tűnt az adjuváns kemoterápiát kapó

betegeknél (HR: 0,79 [95%-os CI: 0,62; 1,01]).

14. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-091 vizsgálatban az adjuváns

kemoterápiával kezelt betegeknél

Végpont Pembrolizumab Placebo

200 mg 3 hetente

n = 506 n = 504

Betegségmentes túlélés (DFS)

Eseményt mutató betegek 225 (44%) 262 (52%) száma (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,76 (0,64; 0,91)

Mediánérték hónapban 53,8 (46,2; 70,4) 40,5 (32,9; 47,4) kifejezve (95%-os CI)

* A többtényezős Cox regressziós modell alapján

10. ábra: Kezelési karonkénti betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-091 vizsgálatban (az adjuváns kemoterápiával kezelt betegeknél)

Betegségmentes túlélés (%)

(%)

Kezelési kar DFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 67% 0,76 (0,64; 0,91)

Placebo 59%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

KEYNOTE-024: A kezelésben korábban még nem részesült, NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-024 multicentrikus, nyílt

elrendezésű, kontrollos, korábban még nem kezelt, metasztatizáló NSCLC kezelésére irányuló

vizsgálatban értékelték. A betegeknek PD-L1-expressziójuk volt, 50%-os PD-L1-et

TM expresszáló tumorsejt arány (TPS) mellett, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente 200 mg pembrolizumab-dózist kapó csoportba (n = 154) vagy a vizsgáló által meghatározott, platinatartalmú kemoterápiát kapó csoportba (n = 151; ideértve a pemetrexed+karboplatin, pemetrexed+ciszplatin, gemcitabin+ciszplatin, gemcitabin+karboplatin vagy paklitaxel+karboplatintartalmúakat is. A nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek fenntartó pemetrexed-kezelést kaphattak). A betegeket elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség progressziójáig kezelték pembrolizumabbal. A kezelés a betegség

progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése

szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból kizárták az EGFR vagy ALK genomikus tumor

aberrációval rendelkező betegeket; a kezelést megelőző 2 év alatt szisztémás terápiát igénylő,

autoimmun betegségben szenvedőket; az immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedőket; vagy

azokat, akik a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték. Azok a kemoterápiát kapó betegek, akiknél a betegség progressziója – a független bírálók által – igazolást nyert, átállhattak pembrolizumab-kezelésre.

A KEYNOTE-024 vizsgálat 305 betegének kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év medián életkor

(54%-uk 65 éves vagy idősebb); 61%-uk férfi; 82%-uk fehér bőrű, 15%-uk ázsiai, valamint 35%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 65%-uknál 1. A betegség jellemzők a következők voltak: laphámrák (18%) és nem laphámsejtes NSCLC (82%); M1 (99%); és agyi metasztázis (9%).

volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded

independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpontok az OS (overall survival – teljes túlélés) és az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján). A 15. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes beválasztás szerinti (ITT) populáció vonatkozásában. A PFS és az ORR eredményeket egy

időközi elemzés során, 11 hónapos medián követési idő mellett jelentették. Az OS eredményeket a

végső elemzés során, 25 hónapos medián követési idő mellett jelentették.

15. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-024 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg 3 hetente

n = 154

n = 151

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 73 (47%) 116 (77%)

* Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,50 (0,37, 0,68) † p-érték < 0,001

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 10,3 (6,7, NA) 6,0 (4,2, 6,2)

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 73 (47%) 96 (64%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,63 (0,47, 0,86) † p-érték 0,002

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 30,0 14,2 (18,3, NA) (9,8, 19,0)

Legjobb objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 45% (37, 53) 28% (21, 36)

Teljes válasz 4% 1%

Részleges válasz 41 % 27 % ‡

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve Nem érték el (1,9+, 6,3 (tartomány) 14,5+) (2,1+, 12,6+)

§ ¶ % ≥ 6 hónapja folyamatban van 88% 59%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

§ A Kaplan–Meier-becslések alapján; 43, legalább 6 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján; 16, legalább 6 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

NA = nem áll rendelkezésre

11. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-024 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Teljes túlélés (%)

Progressziómentes túlélés

12. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-024 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)	p-érték
Pembrolizumab 70% 52% 0,63 (0,47, 0,86) K emoterápia 55% 35%	0,002

0

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: 154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0

Kemoterápia: 151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0

Egy alcsoport elemzésben kis számú, soha nem dohányzó betegnél a pembrolizumab által biztosított

csökkent túlélési előnyt figyeltek meg a kemoterápiával összehasonlítva. A betegek kis száma miatt

azonban ezekből az adatokból végleges következtetéseket nem lehet levonni.

KEYNOTE-042: A kezelésben korábban még nem részesült, NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-042 multicentrikus, kontrollos,

korábban még nem kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló NSCLC kezelésére irányuló

vizsgálatban is értékelték. A vizsgálat elrendezése hasonló volt a KEYNOTE-024 vizsgálatéhoz, azzal

a különbséggel, hogy a betegeknek 1%-os TPS PD-L1-expressziójuk volt,

TM IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente 200 mg pembrolizumab-dózist kapó csoportba (n = 637) vagy a vizsgáló által meghatározott, platinatartalmú kemoterápiát kapó csoportba (n = 637; ideértve a pemetrexed+karboplatin vagy paklitaxel+karboplatintartalmúakat is. A nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek fenntartó pemetrexed-kezelést kaphattak). A tumorstátuszt az első 45 hét során 9 hetente, majd ezt követően

A KEYNOTE-042 vizsgálat 1274 betegéből 599-nek (47%) volt TPS 50%-os mértékben PD-L1-et

TM expresszáló daganata, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. Az 599 beteg kiindulási

jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (45%-uk 65 éves vagy idősebb); 69%-uk férfi; 63%-uk

fehér bőrű, és 32%-uk ázsiai, 17%-uk hispán vagy latin-amerikai származású, valamint 31%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 69%-uknál 1 volt. A betegség jellemzők a következők voltak: laphámsejtes (37%) és nem laphámsejtes NSCLC (63%); IIIA stádium (0,8%); IIIB stádium (9%); IV. stádium (90%); és kezelt agyi metasztázis (6%).

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A másodlagos hatásossági végpont a PFS

(Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) és az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) volt (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján). A vizsgálat az OS terén a pembrolizumab-monoterápiára randomizált betegek mindegyikénél, akiknél TPS ≥ 1%-os mértékben PD-L1-et expresszált a daganat, statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a

kemoterápiával összehasonlítva (HR 0,82; 95%-os CI: 0,71, 0,93 a végső analízis során), valamint

azoknál a pembrolizumab-monoterápiára randomizált betegeknél, akiknél a daganat TPS ≥ 50%-os mértékben expresszált PD-L1-et, a kemoterápiával összehasonlítva. A 16. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a TPS ≥ 50% populációban, a 15,4 hónapos (mediánérték)

követési idő utáni, végső analízis alapján. A végső analízis alapján a TPS ≥ 50% populációban

megfigyelt OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 13. ábra mutatja.

16. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-042 vizsgálatban (PD-L1 TPS  50%)

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg

3 hetente

n = 299 n = 300

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 180 (60%) 220 (73%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,70 (0,58, 0,86) † p-érték 0,0003

Mediánérték hónapban kifejezve 20,0 (15,9, 24,2) 12,2 (10,4, 14,6) (95%-os CI)

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 238 (80%) 250 (83%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,84 (0,70, 1,01)

Mediánérték hónapban kifejezve 6,5 (5,9, 8,5) 6,4 (6,2, 7,2) (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 39% (34, 45) 32% (27, 38)

Teljes válasz 1% 0,3%

Részleges válasz 38% 32%

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg

3 hetente

n = 299 n = 30T0eljes túlélés (%)

‡

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 22,0 10,8 kifejezve (tartomány) (2,1+, 36,5+) (1,8+, 30,4+)

% ≥ 18 hónapja folyamatban 57% 34% van

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált

Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † A stratifikált log-rank próba alapján ‡ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt

válasza alapján

13. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-042

vizsgálatban (TPS ≥ 50% PD-L1 expressziót mutató betegek, beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 64% 45% 0,70 (0,58 0,86) 0,0003

Kemoterápia 51% 30%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

Kemoterápia:

Egy post-hoc feltáró alcsoport elemzés eredményei kimutattak egy tendenciát, ami alapján a

kemoterápiával összehasonlítva, a pembrolizumab az első 4 hónapban és a kezelés teljes időtartama

alatt kisebb túlélési előnyt biztosított a korábban sosem dohányzó betegeknél. Az alcsoport elemzés

feltáró jellege miatt azonban ezekből az adatokból határozott következtetéseket nem lehet levonni.

KEYNOTE-189: A korábban kezelésben nem részesült, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat A pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát

a KEYNOTE-189 multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos, kettős vak vizsgálatban

tanulmányozták. A beválasztás fő kritériuma a metasztatizáló nem laphámsejtes NSCLC volt, valamint az, hogy betegek a metasztatizáló nem laphámsejtes NSCLC-re korábban nem kaptak szisztémás kezelést, és nem volt EGFR vagy ALK genomikus tumor aberrációjuk. A vizsgálatba nem

voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző

2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben

szenvedtek; vagy a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A betegeket (2:1) arányban randomizálták az alábbi kezelést kapó csoportok egyikébe:

2

• 3 hetente, 4 cikluson át intravénásan adott 200 mg pembrolizumab 500 mg/m pemetrexeddel és

2 a vizsgáló döntése alapján 75 mg/m ciszplatinnal vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre

kiszámított karboplatinnal, majd ezt követően 3 hetente intravénásan adott 200 mg

2 pembrolizumab és 500 mg/m pemetrexed (n = 410)

2

• 3 hetente, 4 cikluson át intravénásan adott placebo 500 mg/m pemetrexeddel és a vizsgáló

2 döntése alapján 75 mg/m ciszplatinnal vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított

2 karboplatinnal, majd ezt követően 3 hetente intravénásan adott placebo és 500 mg/m pemetrexed (n = 206).

A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a BICR által a

RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is vagy a pemetrexed abbahagyását követően

is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai

szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A 24 hónapos kezelést befejező, vagy teljes választ

mutató betegeknél a pembrolizumab-kezelés a betegség progressziójakor újrakezdhető volt, és

legfeljebb további 1 évig volt folytatható. A tumorstátuszt a 6. héten és a 12. héten, majd ezt követően 9 hetente értékelték. Azoknak a placebót és kemoterápiát kapó betegeknek, akiknél a betegség progressziója – a független bírálók által – igazolást nyert, pembrolizumab-monoterápiát ajánlottak.

A KEYNOTE-189 vizsgálatba bevont 616 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 64 év medián életkor (49%-uk 65 éves vagy idősebb); 59%-uk férfi; 94%-uk fehér bőrű és 3%-uk ázsiai; 43%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 56%-uknál 1 volt; 31%-uk volt PD-L1 negatív (TPS < 1%); és 18%-uk kórtörténetében szerepelt kezelt vagy kezeletlen agyi metasztázis a vizsgálatba történő belépéskor.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont az ORR

(objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR

megállapítása szerint, a RECIST 1.1 alapján. A 17. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 14. és a 15. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS)

szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 18,8 hónapos medián követési időt figyelembe vevő

végleges elemzés alapján.

17. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-189 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab + Placebo +

pemetrexed + pemetrexed +

platinatartalmú platinatartalmú

kemoterápia kemoterápia

n = 410 n = 206

*

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 258 (63%) 163 (79%) száma (%) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,56 (0,46, 0,69) ‡ p-érték < 0,00001

Mediánérték hónapban 22,0 10,6 kifejezve (95%-os CI) (19,5, 24,5) (8,7, 13,6)

Végpont Pembrolizumab + Placebo +

pemetrexed + pemetrexed +

platinatartalmú platinatartalmú

kemoterápia kemoterápia

n = 410 n = 206

Progressziómentes túlélés

(PFS)

Eseményt mutató betegek 337 (82%) 197 (96%) száma (%) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,49 (0,41, 0,59) ‡ p-érték < 0,00001

Mediánérték hónapban 9,0 (8,1, 10,4) 4,9 (4,7, 5,5) kifejezve (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány

(ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 48% (43, 53) 20% (15, 26)

Teljes válasz 1,2% 0,5%

Részleges válasz 47% 19%

¶ p-érték < 0,0001

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 12,5 7,1 kifejezve (tartomány) (1,1+, 34,9+) (2,4, 27,8+)

A válasz időtartama 53% 27%

# ≥ 12 hónap (%)

* Összesen 113 beteget (57%), akik abbahagyták a vizsgálati kezelést a placebo plusz

kemoterápia karon, soroltak át pembrolizumab monoterápiára vagy kaptak további terápiaként valamilyen immunellenőrzőpont-gátló készítményt. † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett

válasza alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, a PD-L1 státusz, a platinatartalmú

kemoterápia és a dohányzási státusz alapján stratifikálva

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

14. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 70% 46% 0,56 (0,46, 0,69) < 0,00001

Kontroll 48% 27%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

15. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 39% 22% 0,49 (0,41, 0,59) < 0,00001

Kontroll 18% 3%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

A KEYNOTE-189 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a PD-L1 TPS < 1% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 127 (31%) vs. kemoterápia: n = 63 (31%)], a TPS 1-49% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 128 (31%) vs. kemoterápia: n = 58 (28%)] vagy ≥ 50% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab kombináció: n = 132 (32%) vs. kemoterápia: n = 70 (34%)] (lásd 18. táblázat).

18. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió alapján a

*

KEYNOTE-189 vizsgálatban

Teljes túlélés (OS) † relatív hazárd 0,51 (0,36, 0,71) 0,66 (0,46, 0,96) 0,59 (0,40, 0,86)

(95%-os CI)

Progressziómentes túlélés (PFS) † 0,67 (0,49, 0,93) 0,53 (0,38, 0,74) 0,35 (0,25, 0,49)

(95%-os CI)

Objektív 33% 14% 50% 21% 62% 26% terápiásválaszarány

* A végső elemzés alapján †

felhasználásával

A végső elemzés idejére összesen 57, NSCLC-ben szenvedő, ≥ 75 éves beteget vontak be a

KEYNOTE-189 vizsgálatba (35-öt a pembrolizumab kombinációs karba és 22-t a kontrollcsoportba). A pembrolizumab kombináció és a kemoterápia összehasonlításakor ebben a vizsgálati alcsoportban a

következőket jelentették: teljes túlélés (OS) relatív hazárd = 1,54 [95%-os CI 0,76, 3,14] és

progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárd = 1,12 [95%-os CI 0,56, 2,22]. A platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott pembrolizumab hatásosságára vonatkozó adatok mennyisége ebben a betegcsoportban korlátozott.

KEYNOTE-407: A korábban kezelésben nem részesült, laphámsejtes NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat A karboplatinnal és vagy paklitaxel- vagy nab-paklitaxeltartalmú kemoterápiával kombinációban adott

pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-407 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős

vak vizsgálatban tanulmányozták. A beválasztás fő kritériuma a metasztatizáló laphámsejtes NSCLC

volt, a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül, valamint az, hogy betegek a metasztatizáló laphámsejtes NSCLC-re korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A vizsgálatba nem voltak

bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben

szisztémás kezelésre volt szükségük; akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedtek;

vagy a megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A randomizálás stratifikációja a daganat PD-L1 expressziója (TPS < 1% [negatív] vs. TPS ≥ 1%), a vizsgálóorvos választása (paklitaxel vagy nab-paklitaxel), valamint a földrajzi régiók (Kelet-Ázsia vs. nem Kelet-Ázsia) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták az alábbi intravénás infúziós kezelést kapó csoportok egyikébe:

• 200 mg pembrolizumab és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 6 mg/ml/perc

AUC célértékre kiszámított karboplatin 4 cikluson át, és minden 21 napos ciklus 1. napján adott

2 200 mg/m paklitaxel 4 cikluson át vagy minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján adott

2 100 mg/m nab-paklitaxel 4 cikluson át, melyet 3 hetente 200 mg pembrolizumab adása

követett. A pembrolizumab beadására az 1. napon, a kemoterápiát megelőzően került sor.

• Placebo és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 6 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított

2 karboplatin 4 cikluson át, és minden 21 napos ciklus 1. napján adott 200 mg/m paklitaxel

2 4 cikluson át vagy minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján adott 100 mg/m nab-paklitaxel 4 cikluson át, melyet 3 hetente placebo adása követett.

A pembrolizumabbal vagy placebóval történő kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független

központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által meghatározott, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg

állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt

számára a kezelés.

A placebokaron lévő betegeknek a betegség progressziójakor pembrolizumab-monoterápiát ajánlottak.

A tumorstátuszt a 18. hétig 6 hetente, a 45. hétig 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

Összesen 559 beteget randomizáltak. A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év

medián életkor (tartomány: 29 – 88 év); 55%-uk 65 éves vagy idősebb; 81%-uk férfi; 77%-uk fehér bőrű; 29%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 71%-uknál 1 volt; és 8%-uknak volt kezelt

agyi metasztázisa a vizsgálatba történő belépéskor. Harmincöt százalékuknál a daganat

PD-L1 expressziója TPS < 1% [negatív] volt; 19%-uk volt kelet-ázsiai, és 60%-uk kapott paklitaxelt.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont az ORR

(objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR

megállapítása szerint, a RECIST 1.1 alapján. A 19. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 16. és a 17. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS)

szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 14,3 hónapos medián követési időt figyelembe vevő

végleges elemzés alapján.

19. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-407 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo

Karboplatin Karboplatin

Paklitaxel/Nab-paklitaxel Paklitaxel/Nab-paklitaxel

n = 278 n = 281

*

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 168 (60%) 197 (70%) száma (%)

Mediánérték hónapban 17,1 (14,4, 19,9) 11,6 (10,1; 13,7) kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,71 (0,58, 0,88) ‡ p-érték 0,0006

Progressziómentes túlélés

(PFS)

Eseményt mutató betegek 217 (78%) 252 (90%) száma (%)

Mediánérték hónapban 8,0 (6,3; 8,4) 5,1 (4,3; 6,0) kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,47, 0,69) ‡ p-érték < 0,0001

Objektív terápiás válaszarány

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 63% (57, 68) 38% (33, 44)

Teljes válasz 2,2% 3,2%

Részleges válasz 60% 35%

§ p-érték < 0,0001

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 8,8 (1,3+; 28,4+) 4,9 (1,3+; 28,3+) kifejezve (tartomány)

A válasz időtartama 38% 25%

¶ ≥ 12 hónap (%)

* Összesen 138 beteget (51%), akik abbahagyták a vizsgálati kezelést a placebo plusz kemoterápia karon, soroltak át pembrolizumab monoterápiára vagy kaptak további terápiaként valamilyen immunellenőrzőpont-gátló készítményt. † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ A Miettinen és Nurminen módszer alapján

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

16. ábra: Teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-407 vizsgálatban

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 65% 48% 0,71 (0,58, 0,88) 0,0006

Kontroll 50% 37%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

17. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-407 vizsgálatban

Progressziómentes túlélés (%)

Pembrolizumab 36% 26% 0,57 (0,47, 0,69) < 0,0001

Kontroll 18% 11%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

A KEYNOTE-407 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a PD-L1 TPS < 1% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab plusz kemoterápia kar: n = 95 (34%) vs. placebo plusz kemoterápia kar: n = 99 (35%)], a TPS 1 – 49% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab plusz kemoterápia kar: n = 103 (37%) vs. placebo plusz kemoterápia kar: n = 104 (37%)] vagy a TPS ≥ 50% arányt mutató betegekkel [pembrolizumab plusz kemoterápia kar: n = 73 (26%) vs. placebo plusz kemoterápia kar: n = 73 (26%)] (lásd 20. táblázat).

20. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió alapján a

*

KEYNOTE-407 vizsgálatban

Teljes túlélés (OS) † relatív hazárd 0,79 (0,56, 1,11) 0,59 (0,42, 0,84) 0,79 (0,52, 1,21)

(95%-os CI)

Progressziómentes túlélés (PFS) † 0,67 (0,49, 0,91) 0,52 (0,38, 0,71) 0,43 (0,29, 0,63)

(95%-os CI)

Objektív terápiás 67% 41% 55% 42% 64% 30% válaszarány

* A végső elemzés alapján †

felhasználásával

A végső elemzés idejére összesen 65, NSCLC-ben szenvedő, ≥ 75 éves beteget vontak be a

KEYNOTE-407 vizsgálatba (34-et a pembrolizumab kombinációs karba és 31-et a kontrollcsoportba).

A pembrolizumab kombináció és a kemoterápia összehasonlításakor ebben a vizsgálati alcsoportban a következőket jelentették: teljes túlélés (OS) relatív hazárd = 0,81 [95%-os CI 0,43, 1,55], progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárd = 0,61 [95%-os CI 0,34, 1,09], valamint 62%-os és 45%-os objektív terápiás válaszarány (ORR). A platinatartalmú kemoterápiával kombinációban alkalmazott pembrolizumab hatásosságára vonatkozó adatok mennyisége ebben a betegcsoportban korlátozott.

KEYNOTE-010: A korábban kemoterápiás kezelésben részesült, NSCLC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-010 vizsgálatban értékelték, amely

egy multicentrikus, nyílt, olyan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegek kezelésével végzett

kontrollos vizsgálat volt, akik korábban platinatartalmú kemoterápiás kezelést kaptak. A betegeknek

TM PD-L1-expressziója volt 1% TPS mellett, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. Az

EGFR aktiváló mutációval vagy ALK transzlokalizációval rendelkező betegeknek a

pembrolizumab-kezelés előtt a betegségük is progrediált az erre a mutációkra kapott, jóváhagyott

terápia mellett. A betegeket (1:1:1 arányban) a progresszió észleléséig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig 3 hetente adott 2 (n = 344) vagy 10 mg/ttkg (n = 346) pembrolizumabra, illetve

2 3 hetente adott 75 mg/m (n = 343) docetaxelre randomizálták. A vizsgálatból kizárták az

immunszuppressziót igénylő, autoimmun betegségben szenvedő betegeket, illetve azokat, akik a

megelőző 26 hétben több mint 30 Gy mellkasi irradiációt kaptak. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték.

A populáció kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (42%-uk 65 éves vagy idősebb); 61%-uk férfi; 72%-uk fehér bőrű és 21%-uk ázsiai, valamint 34%-uknál az ECOG-

teljesítménypontszám 0 és 66%-uknál 1. A betegség jellemzők a következők voltak: laphámsejtes

(21%) és nem laphámsejtes (70%); IIIA stádium (2%); IIIB stádium (7%); IV. stádium (91%); stabil agyi metasztázis (15%) és a mutációk incidenciája az EGFR esetén (8%), illetve az ALK esetén (1%). A korábbi terápia tartalmazott platinatartalmú doublet kezelést (100%); a betegek egy (69%) illetve kettő vagy több (29%) kezelési sémában részesültek.

Az elsődleges hatásossági végpontok az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression

free survival – progressziómentes túlélés), melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független

központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpontok az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama voltak. A

1. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes populáció vonatkozásában

(TPS  1%) és a TPS  50% betegek alcsoportja vonatkozásában; a teljes túlélést (OS) (TPS  1%) pedig Kaplan–Meier-görbe szemlélteti a 18. ábrán, a 42,6 hónap medián követés utáni végső analízis alapján.

21. táblázat: A 3 hetente adagolt 2 vagy 10 mg/ttkg pembrolizumabra adott válasz a korábban

NSCLC-vel kezelt betegeknél a KEYNOTE-010 vizsgálatban

2

Végpont 2 mg/ttkg 10 mg/ttkg 75 mg/m

pembrolizumab pembrolizumab docetaxel

3 hetente 3 hetente 3 hetente

TPS  1%

Betegek száma 344 346 343

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 284 (83%) 264 (76%) 295 (86%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,77 (0,66; 0,91) 0,61 (0,52; 0,73) --- † p-érték 0,00128 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban kifejezve 10,4 (9,5; 11,9) 13,2 (11,2; 16,7) 8,4 (7,6; 9,5) (95%-os CI)

2

Végpont 2 mg/ttkg 10 mg/ttkg 75 mg/m

pembrolizumab pembrolizumab docetaxel

3 hetente 3 hetente 3 hetente

‡

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 305 (89%) 292 (84%) 314 (92%) (%)

Relatív hazárd* (95%-os CI) 0,88 (0,75; 1,04) 0,75 (0,63; 0,89) --- † p-érték 0,065 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban kifejezve 3,9 (3,1; 4,1) 4,0 (2,7; 4,5) 4,1 (3,8; 4,5) (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány

‡

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 20% (16; 25) 21% (17; 26) 9% (6; 13)

Teljes válasz 2% 3% 0%

Részleges válasz 18% 18% 9% ‡,§

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve Nem érték el 37,8 7,1 (tartomány) (2,8; 46,2+) (2,0+; 49,3+) (1,4+; 16,8)

¶ % folyamatban van 42% 43% 6%

TPS  50%

Betegek száma 139 151 152

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 97 (70%) 102 (68%) 127 (84%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,56 (0,43; 0,74) 0,50 (0,38; 0,65) --- † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban kifejezve 15,8 (10,8; 22,5) 18,7 (12,1; 25,3) 8,2 (6,4; 9,8) (95%-os CI) ‡

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 107 (77%) 115 (76%) 138 (91%) (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,45; 0,77) 0,53 (0,41; 0,70) --- † p-érték < 0,001 < 0,001 ---

Mediánérték hónapban kifejezve 5,3 (4,1; 7,9) 5,2 (4,1; 8,1) 4,2 (3,8; 4,7) (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány

‡

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 32% (24; 40) 32% (25; 41) 9% (5; 14)

Teljes válasz 4% 4% 0%

Részleges válasz 27% 28% 9% ‡,§

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve Nem érték el 37,5 8,1 (tartomány) (2,8; 44,0+) (2,0+; 49,3+) (2,6+; 16,8)

¶ % folyamatban van 55% 47% 8%

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a docetaxellel összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati

modell felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central

review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ A folyamatban lévő válaszok olyan válaszadóktól származnak, akik az analízis idején életben voltak, állapotuk

progressziót nem mutatott, nem kaptak új rákellenes terápiákat, és a követés szempontjából nem számítottak kieső betegeknek

18. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-010

vizsgálatban (PD-L1-expressziójú betegek  1% TPS aránnyal, beválasztás szerinti populáció)

100 K

ezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 2 mg/ttkg 28% 20% 0,77 (0,66, 0,91) 0,00128

Pembrolizumab 10 mg/ttkg 36% 26% 0,61 (0,52, 0,73) 0,00001

Docetaxel 14% 11%

90

Teljes túlélés (%) 80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab 2 mg/ttkg: 344 261 177 136 111 91 72 67 36 17 2 0 0

Pembrolizumab 10 mg/ttkg: 346 262 197 159 137 120 99 84 50 28 3 0 0

Docetaxel: 343 226 135 90 57 44 40 35 20 13 2 0 0

A hatásossági eredmények hasonlóak voltak a 2 mg/ttkg és a 10 mg/ttkg pembrolizumab-karon. A teljes túlélés tekintetében a hatásossági eredmények konzisztensek voltak, függetlenül a tumor minta korától (új mintavétel vagy archív minta) a csoportok közötti összehasonlítás alapján.

Alcsoport elemzések során a docetaxellel összehasonlítva a pembrolizumab csökkent túléléssel járó

előnyét figyelték meg a legalább platinatartalmú kemoterápiában és tirozin-kináz inhibitor kezelésben

részesülő, korábban sosem dohányzó, vagy EGFR-aktiváló mutációkat hordozó betegeknél. A betegek

kis száma miatt azonban ezekből az adatokból határozott következtetéseket nem lehet levonni.

A pembrolizumab hatásosságát és biztonságosságát PD-L1-et nem expresszáló tumorokban szenvedő betegeknél nem állapították meg.

Malignus pleuralis mesothelioma KEYNOTE-483: A kombinációs kezelés kontrollos vizsgálata még nem kezelt, nem reszekábilis,

előrehaladott vagy metasztatizáló malignus pleuralis mesotheliomában (MPM) szenvedő betegeknél

A pemetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinálva alkalmazott pembrolizumab

hatásosságát a KEYNOTE-483, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos

vizsgálatban értékelték. A fő beválasztási kritérium a nem reszekábilis, előrehaladott vagy

metasztatizáló MPM fennállása volt, amelynél a betegek az előrehaladott/metasztatizáló betegség

kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A betegeket a daganat PD-L1-expressziós státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatba nem voltak bevonhatók azok az

autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 3 évben szisztémás kezelésre

volt szükségük, illetve akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció

során a stratifikációt a szövettani altípus (epithelioid vs. nem epithelioid) alapján végezték el. A

betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták. Minden vizsgálati

gyógyszert intravénás infúzióban adtak be:

2 2

• 200 mg pembrolizumab 500 mg/m pemetrexeddel és 75 mg/m ciszplatinnal vagy 5 –

6 mg/ml/perc AUC célértékre számított karboplatinnal, minden 21 napos kezelési ciklus

1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül, majd 3 hetente 200 mg

pembrolizumab (n = 222). A pembrolizumabot a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok

1. napján.

2 2

• 500 mg/m pemetrexed és 75 mg/m ciszplatin vagy 5 – 6 mg/ml/perc AUC célértékre

számított karboplatin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül (n = 218).

A pembrolizumabbal történő kezelést a mesotheliomára kidolgozott módosított RECIST (mRECIST,

Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt 18 héten át 6 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

A KEYNOTE-483 vizsgálatba bevont, a szövettan alapján nem epithelioid altípusú betegségben

szenvedő 95 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 71 év medián életkor (tartomány: 48 – 85 év);

76%-uk 65 éves vagy idősebb; 83%-uk férfi; 85%-uk fehér bőrű, 15%-uknál a bőrszín nem került

jelentésre vagy ismeretlen volt; 1%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; valamint 44%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 56%-uknál pedig 1 volt.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A további hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a DoR (duration of response – terápiás válasz időtartama) volt, a BICR módosított RECIST figyelembevételével történő értékelése alapján. A vizsgálat a teljes populációban statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS [HR 0,79; 95%-os CI: 0,64; 0,98; p-érték: 0,0162] és a PFS [HR 0,80; 95%-os CI: 0,65; 0,99; p-érték: 0,0194] terén a végső analízis során, valamint az ORR [52% (95%-os CI: 45; 59) vs. 29% (95%-os CI: 23; 35) p-érték: < 0,00001] terén az interim analízis során a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiát alkalmazó karra randomizált betegeknél, az önmagában adott kemoterápiát alkalmazó karra randomizált betegekhez képest. A 22. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 19. és a 20. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 9,8 hónapos medián követési idővel (tartomány: 0,9 – 60,3 hónap) készült végleges elemzés alapján, a

nem epithelioid altípusú malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegeknél.

22. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-483 vizsgálatban, a nem epithelioid altípusú

malignus pleuralis mesotheliomában szenvedő betegeknél

Végpont Pembrolizumab Pemetrexed +

200 mg 3 hetente + platinatartalmú

pemetrexed + kemoterápia

platinatartalmú (n = 49)

kemoterápia

(n = 46)

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 37 (80%) 44 (90%) száma (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,36; 0,89)

Mediánérték hónapban 12,3 (8,7; 21,2) 8,2 (5,8; 9,8) † kifejezve (95%-os CI)

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek 36 (78%) 38 (78%) száma (%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,47 (0,29; 0,77)

Mediánérték hónapban 7,1 (4,5; 9,8) 4,5 (4,0; 6,4) † kifejezve (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

‡ ORR % (95%-os CI) 41% (27; 57) 6% (1; 17) †

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 11,1 (1,3+; 38,9+) 4,0 (2,4+; 5,2) kifejezve (tartomány)

• A Cox-féle regressziós modell alapján, a kötött események korrigálására az Efron-módszert alkalmazva, amelyben a

kezelés a kovariáns tényező

† A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit módszer (Kaplan–Meier eljárás) alapján

‡ A binominális adatok elemzésére szolgáló egzakt módszer alapján

19. ábra: A teljes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a KEYNOTE-483 vizsgálatban, a

nem epithelioid altípusú MPM-ben szenvedő betegeknél

Kezelési kar

HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + kemoterápia

0,57 (0,36; 0,89)

Kontroll

Teljes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Kontroll

20. ábra: A progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a

KEYNOTE-483 vizsgálatban, a nem epithelioid altípusú MPM-ben szenvedő betegeknél

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + kemoterápi a 0,47 (0,29; 0,77)

K Progressziómentes túlélés (%)

ontroll

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Kontroll

Klasszikus Hodgkin-lymphoma KEYNOTE-204: Kiújuló vagy kezelésre nem reagáló klasszikus Hodgkin-lymphomában (cHL)

szenvedő betegekkel végzett kontrollos vizsgálat

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-204 elnevezésű, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív

kontrollos vizsgálatban, 304, kiújuló vagy kezelésre nem reagáló cHL-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak az aktív, nem fertőzéses eredetű pneumonitisben szenvedő, az elmúlt 5 évben (vagy GVHD tünetek mellett > 5 éve) allogén HSCT-n

átesett, aktív autoimmun betegségben, immunszuppressziót igénylő megbetegedésben, vagy

szisztémás terápiát igénylő, aktív fertőzésben szenvedő betegek. A randomizációs besorolás a korábbi

ASCT státusz (igen vs. nem), és a betegség első vonalbeli kezelést követő státusza (kezelésre

elsődlegesen nem reagáló vs. a kezelés befejezését követően kevesebb mint 12 hónapon belül kiújuló

vs. a kezelés befejezését követően 12 hónappal vagy ennél később kiújuló) alapján történt. A betegeket

(1:1 arányban) az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

• 3 hetente 200 mg, intravénásan adott pembrolizumab;
• 3 hetente 1,8 mg/ttkg, intravénásan adott brentuximab-vedotin (BV).

A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak intravénásan, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a betegség dokumentált progressziójáig, vagy legfeljebb 35 cikluson át. Jelenleg

korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a válasz időtartamára vonatkozóan a pembrolizumab

35. ciklus utáni abbahagyását követően. A választ 12 hetente értékelték, a vizsgálat indulását követő

első tervezett értékelésre a 12. héten került sor.

A 304 beteg bevonásával végzett KEYNOTE-204 vizsgálat egyik alcsoportjába 112, a vizsgálatba

történő bevonást megelőzően sikertelen transzplantáción átesett beteg, és 137 olyan beteg tartozott,

akik korábban legalább 2 sikertelen kezelésen estek át, és a vizsgálat kezdetekor ASCT-re nem voltak

alkalmasak. E 249 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: medián életkor 34 év (11%-uk 65 éves

vagy idősebb), 56%-uk férfi, 80%-uk fehér bőrű, és 7%-uk ázsiai, valamint 58%-uk ECOG-

teljesítménypontszáma volt 0, és 41%-uké 1-es. Hozzávetőleg 30%-uk nem reagált az első vonalbeli

kemoterápiára, és kb. 45%-uk kapott korábban ASCT-t. A cHL szövettani altípusai közül legnagyobb

arányban (kb. 81%) a nodularis sclerosis fordult elő, a betegek hozzávetőleg 21%-ánál volt jelen

nagyméretű daganat, hozzávetőleg 28%-ánál álltak fenn B-tünetek, és hozzávetőleg 4%-ánál volt

csontvelő-érintettség.

Az elsődleges hatásossági mutató a progressziómentes túlélés (PFS), a másodlagos hatásossági mutató

pedig az objektív terápiás válaszarány (ORR) volt, mindkettőt az alkalmazott kezelést nem ismerő,

független központi értékelés (BICR) állapította meg, az International Working Group (IWG) 2007-es

átdolgozott kritériumai alapján. Az elsődleges kiegészítő hatásossági mutató, a teljes túlélés (OS), az

elemzés idején nem került hivatalos értékelésre. A beválasztás szerinti populációban a medián követési idő a 151, pembrolizumabbal kezelt betegnél 24,9 hónap volt (tartomány: 1,8–42,0 hónap). A PFS-re

vonatkozó elsődleges elemzésben a megfigyelt relatív hazárd 0,65 (95%-os CI: 0,48; 0,88), az

egyoldalas p-érték pedig 0,0027 volt. A standard kezelés mellett megfigyelt 54%-os ORR-hez képest az ORR a pembrolizumabnál 66% volt, a p-érték pedig 0,0225 volt. A hatásossági eredményeket ebben az alcsoportban a 23. táblázat foglalja össze. Az ebben az alcsoportban megfigyelt hatásossági eredmények konzisztensek voltak a beválasztás szerinti populációban megfigyeltekkel. A PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 21. ábra mutatja.

23. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-204 vizsgálat cHL-ben szenvedő azon

betegeinél, akik a vizsgálatba történő bevonást megelőzően sikertelen transzplantációban

részesültek, vagy legalább 2 kezelést kaptak sikertelenül, és nem voltak alkalmasak ASCT-re

Végpont Pembrolizumab Brentuximab-

vedotin

3 hetente 200 mg 3 hetente

n = 124 1,8 mg/ttkg

n = 125

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 68 (55%) 75 (60%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,47, 0,92)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 12,6 (8,7; 19,4) 8,2 (5,6; 8,8)

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

‡ ORR % (95%-os CI) 65% (56,3; 73,6) 54% (45,3; 63,3)

Teljes válasz	27%	22%
Részleges válasz	39%	33%
Stabil betegség	12%	23%

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 20,5 (0,0+; 33,2+) 11,2 (0,0+; 33,9+)

¶ Betegek száma (% ) ≥ 6 hónap időtartammal 53 (80,8%) 28 (61,2%)

¶ Betegek száma (% ) ≥ 12 hónap időtartammal 37 (61,7%) 17 (49,0%)

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ Az olyan betegekre vonatkozóan, akiknél az összesített terápiás válasz komplett vagy részleges válasz volt

¶ A Kaplan–Meier becslések alapján

21. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a

KEYNOTE-204 vizsgálat cHL-ben szenvedő betegeinél, a vizsgálatba történő bevonást

megelőzően sikertelen transzplantáción átesett, vagy olyan betegeknél, akik legalább 2 kezelést

kaptak sikertelenül, és nem voltak alkalmasak ASCT-re

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 53% 35% 0,66 (0,47; 0,92)

Brentuximab-vedotin 35% 24%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

Brentuximab-vedotin:

KEYNOTE-087 és KEYNOTE-013: Kiújuló vagy nem reagáló cHL-ben szenvedő betegekkel végzett

nyílt elrendezésű vizsgálatok

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-087 és a KEYNOTE-013 megnevezésű, két

multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban, 241, cHL-ben szenvedő beteg bevonásával vizsgálták.

E vizsgálatokba olyan betegeket vontak be, akiknél az ASCT- és a BV-kezelés sikertelen volt; akik azért nem voltak alkalmasak az ASCT-ra, mert a salvage kemoterápia mellett nem tudtak náluk teljes vagy részleges remissziót elérni és a BV-kezelésük is sikertelen volt; vagy akiknél az ASCT sikertelen volt és nem kaptak BV-kezelést. Öt vizsgálati alany a salvage kemoterápia sikertelenségén kívüli okok miatt nem volt alkalmas az ASCT-ra. Mindkét vizsgálatba a PD-L1-expressziótól függetlenül vontak be betegeket. Egyik vizsgálatba sem voltak bevonhatóak az aktív, nem fertőző pneumonitisben szenvedő, az elmúlt 5 évben (vagy GVHD mellett > 5 éve) allogén transzplantáción átesett, az aktív

autoimmun betegségben, vagy az immunszuppressziót igénylő megbetegedésben szenvedő betegek. A

betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot (n = 210; KEYNOTE-087) vagy 2 hetente 10 mg/ttkg pembrolizumabot kaptak (n = 31; KEYNOTE-013) elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség dokumentált progressziójáig.

A KEYNOTE-087 vizsgálat betegeinek kiindulási jellemzői közé tartozott: medián életkor 35 év

(9%-uk 65 éves vagy idősebb), 54%-uk férfi, 88%-uk fehér bőrű, valamint 49%-uk ECOG-

teljesítménypontszáma volt 0, és 51%-uké 1-es. A cHL kezelésére korábban alkalmazott terápiás próbálkozások középértéke 4 volt (tartomány: 1–12). Nyolcvanegy százalékuk nem reagált legalább

egy korábbi terápiára, ideértve 34%-ukat, akik nem reagáltak az első vonalbeli terápiára. A betegek

61%-a kapott ASCT-t, 38%-uk nem volt alkalmas a transzplantációra, 17%-uk nem kapott korábban brentuximab-vedotint, és a betegek 37%-a kapott korábban sugárterápiát. A betegség altípusainak 81%-a nodularis sclerosis, 11%-a kevert sejtes, 4%-a lymphocyta-gazdag és 2%-a lymphocyta depletiós altípus volt.

A KEYNOTE-013 vizsgálat betegeinek kiindulási jellemzői közé tartozott: medián életkor 32 év

(7%-uk 65 éves vagy idősebb), 58%-uk férfi, 94%-uk fehér bőrű, valamint 45%-uk ECOG-

teljesítménypontszáma volt 0, és 55%-uké 1-es. A cHL kezelésére korábban kipróbált terápiák száma 5 volt (mediánérték, tartomány: 2–15). Nyolcvannégy százalékuk nem reagált legalább egy korábbi

terápiára, ideértve 35%-ukat, akik nem reagáltak az első vonalbeli terápiára. A betegek 74%-a kapott

ASCT-t, 26%-uk nem volt alkalmas a transzplantációra, és a betegek 45%-a kapott korábban sugárterápiát. A betegség altípusainak 97%-a nodularis sclerosis és 3%-a kevert sejtes altípus volt.

Az elsődleges hatásossági mutatókat (ORR és CRR) az alkalmazott kezelést nem ismerő, független

központi értékelés (BICR) állapította meg az IWG 2007-es kritériumai alapján. A másodlagos

hatásossági mutatók a válasz időtartama, a PFS és az OS voltak. A válaszokat a KEYNOTE-087

vizsgálatban 12 hetente, míg a KEYNOTE-013 vizsgálatban 8 hetente értékelték, a vizsgálat indulását

követő első értékelést pedig a 12. hétre tervezték. A fő hatásossági eredményeket a 24. táblázat

foglalja össze.

24. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-087 és KEYNOTE-013

vizsgálatokban

• †

KEYNOTE-087 KEYNOTE-013

Végpont Pembrolizumab Pembrolizumab 200 mg 3 hetente 10 mg/ttkg 2 hetente n = 210 n = 31

Objektív terápiás válaszarány

‡

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 71% (64,8; 77,4) 58% (39,1; 75,5)

Teljes remisszió 28% 19%

Részleges remisszió 44% 39% ‡

A válasz időtartama

§ ¶ Mediánérték hónapban kifejezve 16,6 (0,0+; 62,1+) Nem érték el (0,0+; 45,6+) (tartomány)

# Þ

% ≥ 12 hónap időtartammal 59% 70%

ß

% ≥ 24 hónap időtartammal 45% ---

à

% ≥ 60 hónap időtartammal 25% ---

A válaszig eltelt idő

§ ¶ Mediánérték hónapban kifejezve 2,8 (2,1; 16,5) 2,8 (2,4; 8,6) (tartomány)

OS

Eseményt mutató betegek száma 59 (28%) 6 (19%) (%)

12 hónapos OS arány 96% 87%

24 hónapos OS arány 91% 87%

60 hónapos OS arány 71% ---

* 62,9 hónap medián követési idő † 52,8 hónap medián követési idő ‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) megállapításai szerint az IWG

2007-es PET CT scan kritériumai alapján

§ A független értékelés alapján választ mutató betegeknél (n = 150)

¶ A független értékelés alapján választ mutató betegeknél (n = 18)

# A Kaplan–Meier-becslések alapján; 62, legalább 12 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

Þ A Kaplan–Meier-becslések alapján; 7, legalább 12 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

ß A Kaplan–Meier-becslések alapján; 37, legalább 24 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

à A Kaplan–Meier-becslések alapján; 4, legalább 60 hónapos terápiás válasszal rendelkező beteg bevonásával

Hatásosság időseknél

A KEYNOTE-087, KEYNOTE-013, és KEYNOTE-204 vizsgálatokban összesen 46, ≥ 65

éves, cHL-ben szenvedő beteget kezeltek pembrolizumabbal. Az e betegektől származó adatok

mennyisége túlságosan korlátozott az erre a populációra vonatkozó hatásossági következtetések levonásához.

Urothelialis carcinoma

KEYNOTE-A39: Enfortumab vedotinnal kombinációban adott első vonalbeli kezelés kontrollos

vizsgálata nem reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél

Az enfortumab vedotinnal kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-A39, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe 886, nem

reszekábilis vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő beteget vontak be. A vizsgálatba

nem voltak bevonhatók az autoimmun betegségben szenvedő vagy immunszuppressziót igénylő

megbetegedésben szenvedő betegek; azok, akiknek aktív központi idegrendszeri metasztázisuk volt;

akiknél ≥ 2. fokozatú szenzoros vagy motoros neuropathia állt fenn; vagy akiknek nem kontrollált diabetesük volt (hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8%, vagy HbA1c ≥ 7% és a diabetesre jellemző tünetek

együttes fennállása), továbbá akiknél pneumonitis vagy az intersitialis tüdőbetegség egyéb formája állt

fenn. A neoadjuváns kemoterápiát vagy a cystectomiát követően adjuváns kemoterápiát kapó

betegeket akkor lehetett bevonni a vizsgálatba, ha a kiújulás a kezelés befejezése után > 12 hónappal következett be. A betegeket akkor tekintették ciszplatin-kezelésre alkalmatlannak, ha az alábbi kritériumok közül legalább egy teljesült náluk: 30–59 ml/perc glomerulusfiltrációs ráta, ECOG PS ≥ 2, ≥ 2. fokozatú hallásvesztés, vagy NYHA III. stádiumú szívelégtelenség. A gemcitabin plusz platinatartalmú kemoterápiás karra randomizált betegek fenntartó immunterápiát kaphattak. A randomizáció stratifikációja a ciszplatin-kezelésre való alkalmasság (alkalmas vagy nem alkalmas), a

TM PD-L1-expresszió (CPS ≥ 10 vagy CPS < 10, a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit alapján megítélve) és a májmetasztázis (fennáll vagy nem áll fenn) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) a

következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták. Minden vizsgálati gyógyszert intravénás

infúzió formájában adtak be.

• 200 mg pembrolizumab, 30 perc alatt beadva, minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján,

illetve 1,25 mg/ttkg enfortumab vedotin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján.

2

• 1000 mg/m gemcitabin, minden 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján, illetve a

2 vizsgáló döntése alapján minden 21 napos kezelési ciklus 1. napján adott 70 mg/m ciszplatin vagy karboplatin (4,5 vagy 5 mg/ml/perc AUC célértékre számítva, a helyi irányelvek alapján).

A pembrolizumabbal plusz enfortumab vedotinnal történő kezelést a betegség RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján meghatározott progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy legfeljebb 35 pembrolizumab-cikluson keresztül (legfeljebb 2 évig) folytatták. A tumorstátuszt 18 hónapig 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

Az urothelialis carcinomában szenvedő 886 beteg kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián

életkor 69 év, 77% férfi, 67% fehér bőrű. Kilencvenöt százalékuk volt M1 és 5%-uk M0 stádiumban.

Hetvenhárom százalékuknál helyezkedett el az elsődleges tumor az alsó traktusban, 27%-nál a felső traktusban. A betegek ötvennégy százaléka volt alkalmas ciszplatintartalmú kezelésre, 58%-uknál a daganat CPS ≥ 10 mellett expresszált PD-L1-et és 72%-uknak volt visceralis metasztázisa, ideértve azt a 22%-ot, akinek májmetasztázisa volt. A vesefunkció húsz százalékuknál volt normális, 37%-uknál enyhe, 41%-uknak közepesen súlyos, 2%-uknak súlyos vesekárosodás állt fenn. Kilencvenhét százalékuknál az ECOG PS 0–1, 3%-uknál pedig az ECOG PS 2 volt. Nyolcvanöt százalékuknál a szövettan átmeneti sejtes carcinomát (transitional cell carcinoma, TCC) igazolt, 2%-uknál a TCC-t

írtak le egyéb szövettani jellemzőkkel, és 6%-nál állapítottak meg TCC-t laphámsejtes

differenciálódással. A gemcitabin plusz platinatartalmú kemoterápiás karon lévő betegek harminckét

százaléka kapott fenntartó immunterápiát.

Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) – amit

a kezelési besorolást nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) határozott meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján –, valamint a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos hatásossági végpont a RECIST 1.1 verziója alapján megítélt objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a terápiás

válasz időtartama (duration of response, DOR) volt, valamint a fájdalom progressziójáig eltelt idő (time to pain progression, TTPP).

A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS, PFS és ORR terén az enfortumab vedotinnal kombinált pembrolizumabra randomizált betegeknél a gemcitabin plusz platinatartalmú kemoterápiára randomizáltakkal szemben.

A medián követési idő a pembrolizumabbal és enfortumab vedotinnal kezelt 442 betegnél 17,3 hónap

volt (tartomány: 0,3–37,2 hónap). A legfontosabb hatásossági eredményeket a 25. táblázat, valamint a

1. és 23. ábra foglalja össze.

25. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-A39 vizsgálatban

Végpont 200 mg Gemcitabin +

pembrolizumab platinatartalmú

3 hetente kemoterápia

enfortumab fenntartó

vedotinnal immunterápiával

kombinációban kombinációban

n = 442 vagy a nélkül

n = 444

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 133 (30%) 226 (51%) száma (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 31,5 (25,4; NR) 16,1 (13,9; 18,3) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,47 (0,38; 0,58) † p-érték < 0,00001

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek 223 (50%) 307 (69%) száma (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,45 (0,38; 0,54) † p-érték < 0,00001

Objektív terápiás válaszarány

‡

(ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 68% (63,1; 72,1) 44% (39,7; 49,2)

¶ p-érték < 0,00001

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve NR 7,0 (tartomány) (2,0+; 28,3+) (1,5+; 30,9+)

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati regressziós modell alapján † Kétoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján ‡ Csak azoknál a betegeknél, akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegségük volt

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza

alapján

¶ Kétoldalas p-érték, a PD-L1-expresszió, a ciszplatin-kezelésre való alkalmasság és a

májmetasztázisok szerint stratifikált Cochran–Mantel–Haenszel-teszt alapján

NR = nem került elérésre

22. ábra: Teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-A39 vizsgálatban

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 6 hónapnál OS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + EV 90% 78% 0,47 (0,38; 0,58) < 0,00001

Kemoterápia 82% 61%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Kemoterápia

23. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-A39 vizsgálatban

Pembrolizumab + EV 73% 51% 0,45 (0,38; 0,54) < 0,00001

Kemoterápia 61% 22%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Kemoterápia

KEYNOTE-045: Korábban platinatartalmú kemoterápiát kapó, urothelialis carcinomában szenvedő

betegekkel végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-045 vizsgálatban értékelték, mely

egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált (1:1), kontrollos vizsgálat volt, olyan lokálisan

előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis carcinomában szenvedő betegek kezelésére, akiknél a

platinatartalmú kemoterápia adásakor vagy azt követően a betegség progrediált. A betegeknek a

lokálisan előrehaladott/metasztatikus betegségükre, vagy neoadjuváns/adjuváns kezelésként első

vonalbeli platinatartalmú kezelést kellett kapniuk, és a terápia befejezését követő 12 hónapon belül

kiújulásnak/progressziónak kellett igazolódnia náluk. A betegeket (1:1) arányban úgy randomizálták, hogy vagy 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kapjanak (n = 270), vagy a vizsgáló döntése alapján 3 hetente az alábbi intravénásan adott kemoterápiás kezelések valamelyikét kapják (n = 272):

2 2 2 paklitaxel 175 mg/m (n = 84), docetaxel 75 mg/m (n = 84) vagy vinflunin 320 mg/m (n = 87). A betegeket elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség progressziójáig kezelték

pembrolizumabbal. A kezelés a betegség progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg

klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból

kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket, és az immunszuppressziót igénylő betegségekben

szenvedő betegeket, valamint azokat, akik a metasztatizáló urothelialis carcinoma kezelésére korábban

több mint 2 vonalban kaptak szisztémás kemoterápiát. A 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek

hemoglobin értékének ≥ 10 g/dl-nek kellett lennie, nem lehetett májmetasztázisuk, és az ezt megelőző

kemoterápiás kezelésük utolsó dózisát ≥ 3 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt meg kellett

kapniuk. A tumorstátuszt az első dózis után 9 hetente, majd az első év folyamán 6 hetente, ezt

követően pedig 12 hetente értékelték.

A KEYNOTE-045 vizsgálat 542 randomizált betegének kiindulási jellemzői közé tartozott: 66 év

medián életkor (26-88 év között), 58%-uk 65 éves vagy idősebb; 74%-uk férfi; 72%-uk fehér bőrű és 23%-uk ázsiai, valamint 56%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 1%-uknál 2 volt, valamint 96%-uk volt M1 és 4%-uk M0 stádiumban. A betegek 87%-ának volt visceralis metasztázisa, ideértve

a 34%, májmetasztázisban szenvedő beteget. Nyolcvanhat százaléknak volt elsődleges tumora az alsó

traktusban és 14%-nak volt elsődleges tumora a felső traktusban. A betegek 15%-ánál a betegség a

korábbi platinatartalmú neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát követően progrediált. Huszonegy százalék kapott korábban 2 szisztémás kezelést a metasztatikus stádiumban. A betegek 76%-a kapott korábban ciszplatint, 23% karboplatint, és 1%-ot kezeltek egyéb platinatartalmú terápiával.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (Progression Free

Survival – progressziómentes túlélés) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független

központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) (a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján), valamint a válasz időtartama volt. A 26. táblázat a végső elemzésben alkalmazott legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a teljes, beválasztás szerinti populációban. A végső elemzés alapján az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 24. ábra mutatja. A vizsgálat az OS és ORR statisztikailag szignifikáns javulását mutatta ki a pembrolizumabra randomizált betegeknél, a kemoterápiához képest. A PFS vonatkozásában nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség a pembrolizumab és a kemoterápia között.

26. táblázat: A 3 hetente adagolt 200 mg pembrolizumabra adott válasz a korábban

kemoterápiával kezelt, urothelialis carcinomában szenvedő betegeknél a

KEYNOTE-045 vizsgálatban

Végpont 200 mg Kemoterápia

pembrolizumab

3 hetente n = 272

n = 270

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 200 (74%) 219 (81%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,70 (0,57, 0,85) † p-érték < 0,001

Mediánérték hónapban kifejezve (95% -os CI) 10,1 (8,0, 12,3) 7,3 (6,1, 8,1) ‡

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 233 (86%) 237 (87%)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,96 (0,79, 1,16) † p-érték 0,313

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 2,1 (2,0, 2,2) 3,3 (2,4, 3,6) ‡

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 21% (16, 27) 11% (8, 15)

§ p-érték < 0,001

Teljes válasz	9%	3%
Részleges válasz	12%	8%
Stabil betegség	17%	34%

Végpont 200 mg Kemoterápia

pembrolizumab

3 hetente n = 272

Teljens =tú l2é7lé0s (%) ‡,¶

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) Nem érték el 4,4 (1,6+, 30,0+) (1,4+, 29,9+)

# Betegek száma (% ) ≥ 6 hónap időtartammal 46 (84%) 8 (47%)

# Betegek száma (% ) ≥ 12 hónap időtartammal 35 (68%) 5 (35%)

* Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával † A stratifikált lograng-próba alapján ‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review)

megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

§ A Miettinen és Nurminen módszer alapján

¶ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

24. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-045 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

100

Kezelési kar OS arány 6 hónapnál OS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 64% 44% 0,70 (0,57, 0,85) 0,00015

Kontroll 57% 30%

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: 270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0

Kontroll: 272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0

A KEYNOTE-045 vizsgálatban elvégeztek egy analízist a < 10 CPS PD-L 1-expressziós pontszámú betegekkel [pembrolizumab: n = 186 (69%) vs. kemoterápia: n = 176 (65%)] vagy ≥ 10 CPS pontszám esetén [pembrolizumab: n = 74 (27%) vs. kemoterápia: n = 90 (33%)] mind a pembrolizumab, mint a kemoterápia kezelési karokon (lásd 27. táblázat).

27. táblázat: Teljes túlélés (OS) a PD-L1-expresszió alapján

PD-L1-expresszió Pembrolizumab Kemoterápia

OS a PD-L1-expresszió alapján Relatív hazárd†

*

Eseményt mutató betegek száma (%) (95%-os CI)

CPS < 10 140 (75%) 144 (82%) 0,75 (0,59, 0,95)

CPS ≥ 10 53 (72%) 72 (80%) 0,55 (0,37, 0,81)

* A végső elemzés alapján † Relatív hazárd (a pembrolizumab a kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati

modell felhasználásával

A betegek által jelentett végkimenetelt az EORTC QLQ-C30 életminőség skála alapján értékelték. Az

EORTC QLQ-C30 által mért globális egészségi állapot/QoL (quality of life, életminőség) azt mutatta,

hogy a pembrolizumabbal kezelt betegeknél hosszabb idő telt el az állapotromlásig a vizsgáló döntése

alapján adott kemoterápiával összehasonlítva (HR 0,70; 95%-os CI 0,55-0,90). A 15 hetes követési

időszak alatt a pembrolizumabbal kezelt betegek globális egészségi állapota/QoL stabil volt, míg a

vizsgáló döntése alapján adott kemoterápiával kezeltek globális egészségi állapota/QoL hanyatlást

mutatott. Ezeket az eredményeket a nyílt elrendezésű vizsgálat kontextusában kell értelmezni, és ezért

körültekintően kell kezelni.

KEYNOTE-052: Urothelialis carcinomában szenvedő, ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre

alkalmatlan betegekkel végzett nyílt elrendezésű vizsgálat

A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-052 multicentrikus, nyílt

elrendezésű vizsgálatban értékelték, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis

carcinomában szenvedő, ciszplatintartalmú kemoterápiára alkalmatlan betegek kezelése során. A

betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a betegség progressziójáig. A kezelés a betegség progresszióját követően is folytatódhatott, ha a beteg klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból hasznos volt számára a kezelés. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek kezelésben. A vizsgálatból

kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket, vagy az immunszuppressziót igénylő betegségekben

szenvedő betegeket. A tumorstátuszt az első dózis után 9 hetente, majd az első év folyamán 6 hetente,

ezt követően pedig 12 hetente értékelték.

A ciszplatintartalmú kemoterápiára alkalmatlan, urothelialis carcinomában szenvedő 370 beteg

kiindulási jellemzői közé tartozott: 74 év medián életkor (82%-uk 65 éves vagy idősebb); 77%-uk

férfi; és 89%-uk fehér bőrű és 7%-uk ázsiai. Nyolcvannyolc százalékuk volt M1 és 12%-uk M0 stádiumban. A betegek 85%-ának volt visceralis metasztázisa, ideértve a 21%, májmetasztázisban

szenvedő beteget. A ciszplatin-terápiára való alkalmatlanság okai közé a következők tartoztak: a

vizsgálatba történő bevonáskor < 60 ml/perc kreatinin-clearance szint (50%), ECOGteljesítménypontszám 2 (32%), ECOG-teljesítménypontszám 2 és a vizsgálatba történő bevonáskor < 60 ml/perc kreatinin-clearance szint (9%), és egyéb (III. stádiumú szívelégtelenség, 2-es fokozatú vagy ezt meghaladó perifériás neuropathia és 2-es fokozatú vagy ezt meghaladó halláscsökkenés; 9%). A betegek 90%-a korábban nem kapott kezelést, és 10%-uk kapott korábban adjuváns vagy

neoadjuváns platinatartalmú kemoterápiát. Nyolcvanegy százaléknak volt elsődleges tumora az alsó

traktusban és 19%-nak volt elsődleges tumora a felső traktusban.

Az elsődleges hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány)

volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded

independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont a válasz időtartama, a PFS (Progression Free

Survival – progressziómentes túlélés), és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A

1. táblázatban kerültek feltüntetésre a vizsgálati populáció kulcsfontosságú hatásossági mutatói, az

összes betegre vonatkozó 11,4 hónapos (tartomány: 0,1 – 41,2 hónap) medián követési idő utáni végső analízis alapján.

28. táblázat: A 3 hetente adagolt 200 mg pembrolizumabra adott válasz az urothelialis

carcinomában szenvedő, ciszplatintartalmú kemoterápiás kezelésre alkalmatlan betegekkel

végzett KEYNOTE-052 vizsgálatban

Végpont n = 370

*

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 29% (24, 34) † Betegség kontroll-arány 47%

Teljes válasz	9%
Részleges válasz	20%
Stabil betegség	18%

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 30,1 (1,4+, 35,9+) ‡

% ≥ 6 hónap időtartammal 81%

A válaszig eltelt idő

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 2,1 (1,3, 9,0) *

PFS

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 2,2 (2,1, 3,4)

6 hónapos PFS arány 33%

12 hónapos PFS arány 22%

OS

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 11,3 (9,7, 13,1)

6 hónapos OS arány 67%

12 hónapos OS arány 47%

* Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded

independent central review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid

Tumors) 1.1 verziója alapján † A stabil betegséget vagy ennél jobb terápiás választ adó legjobb reakció alapján ‡ A Kaplan–Meier-becslések alapján; ideértve 84 beteget, 6 hónapos vagy hosszabb időtartamú

válasszal

A KEYNOTE-052 vizsgálatban elvégeztek egy analízist olyan betegekkel, akiknél a daganat a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva < 10 CPS (n = 251; 68%) vagy ≥ 10 (n = 110; 30%) mellett expresszált PD-L-1-et (lásd 29. táblázat).

29. táblázat: Objektív terápiás válaszarány (ORR) és teljes túlélés (OS) a PD-L1-expresszió

alapján

Végpont CPS < 10 CPS ≥ 10

n = 251 n = 110

*

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 20% (16, 26) 47% (38, 57)

OS

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 10 (8, 12) 19 (12, 29)

12 hónapos OS arány 41% 61%

• B

ICR-RECIST 1.1

A KEYNOTE-361 egy III. fázisú, randomizált, kontrollos, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat,

melyben a platinatartalmú kombinációs kemoterápiával (azaz vagy ciszplatin vagy karboplatin

gemcitabinnal kombinálva) együtt vagy anélkül adott pembrolizumabot hasonlítják össze az első

vonalbeli kezelésként adott kemoterápiával, előrehaladott vagy metasztatizáló urothelialis

carcinomában szenvedő betegeknél. A KEYNOTE-361 vizsgálatban a kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre vonatkozó eredmények az önmagában adott kemoterápiával

összehasonlítva, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded

independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján nem mutattak statisztikailag szignifikáns javulást a PFS (HR 0,78;

95%-os CI: 0,65, 0,93; p = 0,0033), valamint az OS (HR 0,86; 95%-os CI: 0,72, 1,02; p = 0,0407)

terén. Az előre meghatározott hierarchia szerinti tesztelési sorrend alapján a pembrolizumab vs.

kemoterápia statisztikai szignifikanciájára vonatkozóan nem tudtak a szakmai szabályoknak megfelelő

teszteket végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgáló a ciszplatin helyett jobb kemoterápiás

lehetőségként a karboplatint választotta, a pembrolizumab monoterápia elsődleges hatásossági

eredményei egyezést mutattak a KEYNOTE-052 vizsgálat eredményeivel. Azoknál a betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 10 mellett expresszált PD-L1-et, a hatásossági eredmények hasonlók voltak a karboplatintartalmú választott kemoterápiát kapó teljes populációban megfigyeltekkel. Lásd

1. táblázat, valamint 25. és 26. ábra.

30. táblázat: A KEYNOTE-361 vizsgálatban 3 hetente adott 200 mg pembrolizumabra, vagy a

kemoterápiára adott válasz, olyan, korábban nem kezelt, urothelialis carcinomában szenvedő

betegeknél, akiknél a vizsgáló jobb kemoterápiás lehetőségként a ciszplatin helyett a

karboplatint választotta

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia Pembrolizumab Kemoterápia

CPS ≥ 10 CPS ≥ 10

n = 170 n = 196

n = 84 n = 89

Objektív terápiás

válaszarány

*

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 28% (21,1; 35,0) 42% (34,8; 49,1) 30% (20,3; 40,7) 46% (35,4; 57,0)

Teljes válasz 10% 11% 12% 18%

Részleges válasz 18% 31% 18% 28%

A válasz

*

időtartama

Mediánérték NR (3,2+; 36,1+) 6,3 (1,8+; 33,8+) NR (4,2; 36,1+) 8,3 (2,1+; 33,8+) hónapban kifejezve (tartomány)

% ≥ 12 hónap 57% 30% 63% 38% †

Progressziómentes

*

túlélés (PFS)

Mediánérték 3,2 (2,2; 5,5) 6,7 (6,2; 8,1) 3,9 (2,2; 6,8) 7,9 (6,1; 9,3) hónapban kifejezve (95%-os CI)

12 hónapos PFS 25% 24% 26% 31% arány

Teljes túlélés (OS)

Mediánérték 14,6 (10,2; 17,9) 12,3 (10,0; 15,5) 15,6 (8,6; 19,7) 13,5 (9,5; 21,0) hónapban kifejezve (95%-os CI)

12 hónapos OS 54% 51% 57% 54% arány

* Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review)

megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján † A Kaplan–Meier-becslések alapján

NR = nem került elérésre

25. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-361

vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció, karboplatin választása mellett)

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 54% 36% 0,83 (0,65; 1,06) 0,0693

Standard terápia 51% 29%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

Standard terápia:

26. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-361 vizsgálatban (CPS ≥ 10 mellett PD-L1-et expresszáló tumorral rendelkező

betegek, beválasztás szerinti populáció, karboplatin választása mellett)

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 57% 39% 0,82 (0,57; 1,17) 0,1324

Standard terápia 54% 35%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab:

Standard terápia:

Fej-nyaki laphámsejtes carcinoma (HNSCC) KEYNOTE-689: A reszekábilis, lokálisan előrehaladott HNSCC-s betegeknél neoadjuváns és adjuváns kezeléssel végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-689 vizsgálatban értékelték, ami egy randomizált,

multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben 714, reszekábilis, lokálisan

előrehaladott (III–IVa stádiumú) HNSCC-s beteget kezeltek. Nem vehettek részt a vizsgálatban az

aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a kezelést megelőző két éven belül szisztémás

terápiára volt szükségük, és az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegek. A

randomizáció során a betegeket az elsődleges daganat elhelyezkedése (szájgarat/szájüreg vs. gége vs. a garat alsó szakasza), az AJCC 8. kiadásában ismertetett stádiumok (III vs. IVa), valamint a daganat PD-L1-expressziója (TPS ≥ 50% vs. < 50%) alapján stratifikálták.

A betegeket 1:1:1 arányban az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

• A kezelési kar: a sebészi reszekciót megelőzően neoadjuvánsként, 2 cikluson keresztül

adott 200 mg pembrolizumab. A műtétet követő 6 héten belül 3 cikluson keresztül adott 200 mg pembrolizumab, sugárkezeléssel és 3 hetente 3 cikluson keresztül adott

2

100 mg/m ciszplatinnal kombinálva, a műtét után a patológiai jellemzők alapján nagy

kockázatú betegeknél; vagy önmagában adott sugárkezeléssel kombinálva, a műtét után a

patológiai jellemzők alapján nem nagy kockázatú betegeknél. Ezt követően 200 mg

pembrolizumab 3 hetente, legfeljebb 12 cikluson keresztül.

• B kezelési kar: a műtét előtt a betegek nem kaptak neoadjuváns kezelést. A műtétet

követő 6 héten belül vagy sugárkezelés 3 hetente 3 cikluson keresztül adott

2

100 mg/m ciszplatinnal kombinálva, a műtét után a patológiai jellemzők alapján nagy

kockázatú betegeknél; vagy önmagában adott sugárkezelés, a műtét után a patológiai

jellemzők alapján nem nagy kockázatú betegeknél.

A nagy kockázatra utaló patológiai jellemzők a definíció alapján a sebészi kimetszést követően

azonosított pozitív sebészi szélek vagy az extranodalis szervek érintettsége voltak.

A pembrolizumab-kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója

alapján a kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central

review) megállapítása szerinti progresszióig, a kezelés befejezéséig (17 ciklus), a betegség definitív

műtétet kizáró progressziójáig, a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig, a műtéten át nem

esett, vagy nem teljes reszekciót követően adjuváns kezelést kapó betegeknél a betegség

progressziójáig, vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. A tumorstátuszt a neoadjuváns szakaszban

a műtétet megelőzően, a 6. héten értékelték. Az adjuváns szakasz kezdetét követően a tumorstátuszt

12 héttel a RT ± ciszplatin-kezelés vége után, ezt követően a 3. év végéig 3 havonta, utána pedig az

1. év végéig 6 havonta értékelték. Az „A” kezelési karon a betegek 89%-ánál, a „B” kezelési karon

pedig 88%-ánál végezték el a műtétet. Az „A” kezelési karon a betegek 29%-a kapott sugárkezeléssel kombinált ciszplatint, 46%-uk pedig csak sugárkezelést kapott. A „B” kezelési karon a betegek 40%-a kapott sugárkezeléssel kombinált ciszplatint, 39%-uk pedig csak sugárkezelést kapott.

A KEYNOTE-689 vizsgálat 714 betege közül 682-nek (96%) volt olyan daganata, ami a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva, CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. E 682 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 60 év medián életkor (tartomány: 22 – 87 év); 33%-uk legalább 65 éves; 79%-uk férfi; 78%-uk fehér bőrű, 13%-uk ázsiai és 2,5%-uk fekete bőrű; 43%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, valamint 79%-uk aktív/volt dohányos. A betegek négy százalékánál a daganat HPV pozitív volt, valamint 26%-uknál a betegség III. stádiumú, 74%-uknál pedig IVa stádiumú volt.

Az elsődleges hatásossági végpont az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt az

alkalmazott kezelést nem ismerő, független patológiai értékelés (BIPR, blinded independent pathology

review) alapján. Az EFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció idejétől számított időt addig, míg az

alábbi események bármelyike először előfordult: a betegség definitív műtétet kizáró progressziója,

lokális vagy távoli progresszió vagy kiújulás, vagy bármilyen okból bekövetkező halálozás. A

második primer malignitást nem tekintették eseménynek. További hatásossági végpont volt a jelentős patológiai válasz (mPR) aránya a BIPR alapján, valamint az OS (overall survival – teljes túlélés), illetve a patológiai teljes válasz (pCR) aránya a BIPR alapján.

A vizsgálat a teljes vizsgálati populációban statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az EFS terén, az első, előre meghatározott interim analízis során (HR = 0,73 [95%-os CI: 0,58; 0,92; p-érték: 0,00411]) a ciszplatinnal vagy a nélkül adott sugárkezeléssel kombinált pembrolizumabkezelésre randomizált betegek között a ciszplatinnal vagy a nélkül adott, sugárkezelésre randomizált betegekhez képest. Az interim analízis során az OS-re vonatkozóan nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő tesztet. A 31. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a betegek azon előre meghatározott alcsoportjában, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, 27,0 hónap [tartomány: 0,5 – 66,5 hónap] medián követési idő után. Az EFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 27. és a 28. ábra mutatja.

31. táblázat: A (CPS ≥ 1) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a

KEYNOTE-689 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab RT ciszplatinnal

200 mg 3 hetente vagy a nélkül

és n = 335

RT ciszplatinnal

vagy a nélkül

n = 347

Eseménymentes túlélés (EFS)

Eseményt mutató betegek 128 (37%) 156 (47%) száma (%)

Mediánérték hónapban 59,7 (37,9; NR) 29,6 (19,5; 41,9)

* kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,70 (0,55; 0,89) ‡ p-érték 0,00140

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 106 (31%) 128 (38%) száma (%)

Mediánérték hónapban

• NR (NR; NR) 61,8 (49,2; NR)

kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,56; 0,94)

* A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit módszer (Kaplan–Meier-eljárás) alapján † amelyben a kezelés a kovariáns tényező, az elsődleges daganat elhelyezkedése és a daganat stádiuma

alapján stratifikálva ‡ Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján, az elsődleges daganat elhelyezkedése és a daganat stádiuma

alapján stratifikálva: egyoldalas 0,0124-es p-határértékkel összehasonlítva

NR = nem érték el

27. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Eseménymentes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89)

SoC (standard kezelés)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab

SoC (standard kezelés)

28. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 0,72 (0,56; 0,94)

SoC (standard kezelés)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab

SoC (standard kezelés)

KEYNOTE-048: A kiújulást követően vagy a metasztatikus szakaszban, korábban nem kezelt,

HNSCC-s betegeknél monoterápiával és kombinációs terápiával végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-048 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus,

randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat volt, és amelyben olyan szövettanilag

igazoltan metasztatizáló vagy kiújuló szájüregi, gége- vagy garatdaganatban szenvedő HNSCC-s betegeket kezeltek, akik a kiújuló vagy metasztatizáló betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést, és akiket lokális terápiák alkalmazásával gyógyíthatatlannak ítélték. A

nasopharyngealis carcinomában szenvedők és az aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a

kezelést megelőző két éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, és az immunszuppressziót

igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A randomizáció során a

betegeket a daganat PD-L1-expressziója (TPS ≥ 50% vagy < 50%), a HPV státusz (pozitív vagy negatív) és az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1) alapján stratifikálták. A betegeket 1:1:1 arányban az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

• 3 hetente 200 mg pembrolizumab
• 3 hetente 200 mg pembrolizumab, 3 hetente 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított

2 2 karboplatin vagy 3 hetente 100 mg/m ciszplatin, és 3 hetente napi 1000 mg/m 5-FU 4 napig folyamatosan adva (legfeljebb 6 platina és 5-FU ciklus)

2 2

• 400 mg/m telítő adag cetuximab, majd hetente egyszer 250 mg/m cetuximab, 3 hetente

2 5 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított karboplatin vagy 3 hetente 100 mg/m

2 ciszplatin, és 3 hetente napi 1000 mg/m 5-FU 4 napig folyamatosan adva (legfeljebb 6 platina és 5-FU ciklus).

A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján, a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota

klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a

kezelés. A tumorstátuszt a 9. héten, majd ezt követően 6 hetente értékelték az első évben, utána pedig

9 hetente 24 hónapon keresztül.

A KEYNOTE-048 vizsgálat 882 betege közül 754-nek (85%) volt olyan daganata, ami a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva, CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et. E 754 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor (tartomány: 20 – 94 év); 36%-uk legalább 65 éves; 82%-uk férfi; 74%-uk fehér bőrű és 19%-uk ázsiai; 61%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 1, valamint 77%-uk aktív/volt dohányos. A betegség jellemzők a következők voltak: 21% HPV pozitív, valamint 95%-uknál a betegség IV. stádiumú volt (IVa stádium: 21%, IVb stádium: 6%, és IVc stádium: 69%).

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A vizsgálat az OS terén a kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegek mindegyikénél statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a standard kezeléssel összehasonlítva (HR 0,72; 95%-os CI 0,60 – 0,87), valamint azoknál a pembrolizumab monoterápiára randomizált betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, a standard kezeléssel összehasonlítva. A 32. és 33. táblázat a pembrolizumabra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a KEYNOTE-048 vizsgálat azon betegeinél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, a kemoterápiával kombinált

pembrolizumabra vonatkozóan a 13 hónapos medián követési idő utáni, valamint a pembrolizumab

monoterápiára vonatkozóan a 11,5 hónapos medián követési idő utáni végső analízis alapján. A végső

analízis alapján az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 29. és a 30. ábra mutatja.

32. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre vonatkozó,

(CPS ≥ 1) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a KEYNOTE-048 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab + Standard

*

platinatartalmú kezelés

kemoterápia + n = 235

5-FU

n = 242

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 177 (73%) 213 (91%)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 13,6 (10,7; 15,5) 10,4 (9,1; 11,7) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,53; 0,80) ‡ p-érték 0,00002

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 212 (88%) 221 (94%)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 5,1 (4,7; 6,2) 5,0 (4,8; 6,0) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,84 (0,69; 1,02) ‡ p-érték 0,03697

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 36% (30,3; 42,8) 36% (29,6; 42,2)

Teljes válasz 7% 3%

Részleges válasz 30% 33%

¶ p-érték 0,4586

Végpont Pembrolizumab + Standard

*

platinatartalmú kezelés

kemoterápia + n = 235

5-FU

n = 242

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 6,7 (1,6+; 39,0+) 4,3 (1,2+; 31,5+) Teljes túlélés (%)

% ≥ 6 hónap időtartammal 54% 34%

* Cetuximab, platina és 5-FU † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1), a HPV státusz (pozitív vs. negatív) és a PD-L1 státusz (erősen pozitív vs. nem erősen pozitív) alapján stratifikálva

29. ábra: A kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelés melletti teljes túlélés Kaplan–

Meier-görbéje a KEYNOTE-048 vizsgálat (CPS ≥ 1%) PD-L1-expressziót mutató betegeinél

100

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + Kemoterápia 55% 31% 0,65 (0,53, 0,80) 0,00002

Standard kezelés 44% 17%

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + Kemo: 242 197 144 109 84 70 52 29 5 0 0

Standard kezelés: 235 191 122 83 54 35 17 5 1 0 0

33. táblázat: A monoterápiában alkalmazott pembrolizumabra vonatkozó,

(CPS ≥ 1) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a KEYNOTE-048 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Standard

*

n = 257 kezelés

n = 255

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 197 (77%) 229 (90%)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os 12,3 (10,8; 14,3) 10,3 (9,0; 11,5) CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,74 (0,61; 0,90) ‡ p-érték 0,00133

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 228 (89%) 237 (93%)

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os 3,2 (2,2; 3,4) 5,0 (4,8; 6,0) CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 1,13 (0,94; 1,36) ‡ p-érték 0,89580

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR§ % (95%-os CI) 19,1% (14,5; 24,4) 35% (29,1; 41,1)

Teljes válasz 5% 3%

Részleges válasz 14% 32%

¶ p-érték 1,0000

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) 23,4 (1,5+; 43,0+) 4,5 (1,2+; 38,7+)

% ≥ 6 hónap időtartammal 81% 36%

* Cetuximab, platina és 5-FU † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1), a HPV státusz (pozitív vs. negatív) és a PD-L1 státusz (erősen pozitív vs. nem erősen pozitív) alapján stratifikálva

30. ábra: A monoterápiában alkalmazott pembrolizumab-kezelés melletti teljes túlélés Kaplan–

Meier-görbéje a KEYNOTE-048 vizsgálat (CPS ≥ 1) PD-L1-expressziót mutató betegeinél

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os	CI) p-érték
Pembrolizumab 50% 29% 0,74 (0,61, Standard kezelés 44% 17%	0,90) 0,00133

0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: 257 197 152 110 91 70 43 21 13 1 0

Standard: 255 207 131 89 59 40 21 9 5 0 0

A KEYNOTE-048 vizsgálatban elvégeztek egy analízist azokkal a betegekkel, akiknél a daganat CPS ≥ 20 mellett expresszál PD-L1-et [kemoterápiával kombinált pembrolizumab: n = 126 (49%) vs. standard kezelés: n = 110 (43%)] és pembrolizumab monoterápia: n = 133 (52%) vs. standard kezelés: n = 122 (48%)] (lásd 34. táblázat).

34. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumabra és a monoterápiában alkalmazott

pembrolizumabra vonatkozó, (CPS ≥ 20) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a

KEYNOTE-048 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Standard Pembrolizumab Standard

• *

+ kezelés monoterápia kezelés

Platinatartalmú n = 110 n = 133 n = 122

kemoterápia +

5-FU

n = 126

Végpont Pembrolizumab Standard Pembrolizumab Standard

• *

+ kezelés monoterápia kezelés

Platinatartalmú n = 110 n = 133 n = 122

kemoterápia +

5-FU

n = 126

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató 84 (66,7%) 98 (89,1%) 94 (70,7%) 108 (88,5%) betegek száma (%)

Mediánérték 14,7 (10,3; 19,3) 11,0 (9,2; 13,0) 14,8 (11,5; 20,6) 10,7 (8,8; 12,8) hónapban kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd 0,60 (0,45; 0,82) 0,58 (0,44; 0,78) (95%-os CI) ‡ p-érték 0,00044 0,00010

OS arány 74,6 (66,0; 81,3) 80,0 (71,2; 86,3) 74,4 (66,1; 81,0) 79,5 (71,2; 85,7) 6 hónapnál (95%-os CI)

OS arány 57,1 (48,0; 65,2) 46,1 (36,6; 55,1) 56,4 (47,5; 64,3) 44,9 (35,9; 53,4) 12 hónapnál (95%-os CI)

OS arány 35,4 (27,2; 43,8) 19,4 (12,6; 27,3) 35,3 (27,3; 43,4) 19,1 (12,7; 26,6) 24 hónapnál (95%-os CI)

Progressziómentes

túlélés (PFS)

Eseményt mutató 106 (84,1%) 104 (94,5%) 115 (86,5%) 114 (93,4%) betegek száma (%)

Mediánérték 5,8 (4,7; 7,6) 5,3 (4,9; 6,3) 3,4 (3,2; 3,8) 5,3 (4,8; 6,3) hónapban kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd 0,76 (0,58; 1,01) 0,99 (0,76; 1,29) (95%-os CI) ‡ p-érték 0,02951 0,46791

PFS arány 49,4 (40,3; 57,9) 47,2 (37,5; 56,2) 33,0 (25,2; 41,0) 46,6 (37,5; 55,2) 6 hónapnál (95%-os CI)

PFS arány 23,9 (16,7; 31,7) 14,0 (8,2; 21,3) 23,5 (16,6; 31,1) 15,1 (9,3; 22,2) 12 hónapnál (95%-os CI)

PFS arány 14,6 (8,9; 21,5) 5,0 (1,9; 10,5) 16,8 (10,9; 23,8) 6,1 (2,7; 11,6) 24 hónapnál (95%-os CI)

Objektív terápiás

válaszarány (ORR)

§ ORR % (95%-os 42,9 (34,1; 52,0) 38,2 (29,1; 47,9) 23,3 (16,4; 31,4) 36,1 (27,6; 45,3) CI)

A válasz

időtartama

Választ mutatók 54 42 31 44 száma

Mediánérték 7,1 (2,1+, 39,0+) 4,2 (1,2+, 31,5+) 22,6 (2,7+, 43,0+) 4,2 (1,2+, 31,5+) hónapban kifejezve (tartomány)

* Cetuximab, platina és 5-FU † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ A stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

A KEYNOTE-048 vizsgálatban elvégeztek egy feltáró jellegű alcsoport-analízist azokkal a

betegekkel, akiknél a daganat CPS ≥ 1 – < 20 mellett expresszál PD-L1-et [kemoterápiával kombinált pembrolizumab: n = 116 (45%) vs. standard kezelés: n = 125 (49%)] és pembrolizumab monoterápia: n = 124 (48%) vs. standard kezelés: n = 133 (52%)] (lásd 35. táblázat).

35. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumabra és a monoterápiában alkalmazott

pembrolizumabra vonatkozó, (1≥ CPS < 20) PD-L1 expresszió melletti hatásossági eredmények a

KEYNOTE-048 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Standard Pembrolizumab Standard

• *

+ kezelés monoterápia kezelés

platinatartalmú n = 125 n = 124 n = 133

kemoterápia +

5-FU

n = 116

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató 93 (80,2%) 115 (92,0%) 103 (83,1%) 121 (91,0%) betegek száma (%)

Mediánérték 12,7 (9,4; 15,3) 9,9 (8,6; 11,5) 10,8 (9,0; 12,6) 10,1 (8,7; 12,1) hónapban kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd 0,71 (0,54; 0,94) 0,86 (0,66; 1,12) (95%-os CI)

OS arány 76,7 (67,9; 83,4) 77,4 (69,0; 83,8) 67,6 (58,6; 75,1) 78,0 (70,0; 84,2) 6 hónapnál (95%-os CI)

OS arány 52,6 (43,1; 61,2) 41,1 (32,4; 49,6) 44,0 (35,1; 52,5) 42,4 (33,9; 50,7) 12 hónapnál (95%-os CI)

OS arány 25,9 (18,3; 34,1) 14,5 (9,0; 21,3) 22,0 (15,1; 29,6) 15,9 (10,3; 22,6) 24 hónapnál (95%-os CI)

Progressziómentes

túlélés (PFS)

Eseményt mutató 106 (91,4%) 117 (93,6%) 113 (91,1%) 123 (92,5%) betegek száma (%)

Mediánérték 4,9 (4,2; 5,3) 4,9 (3,7; 6,0) 2,2 (2,1; 2,9) 4,9 (3,8; 6,0) hónapban kifejezve (95%-os CI) † Relatív hazárd 0,93 (0,71; 1,21) 1,25 (0,96; 1,61) (95%-os CI)

PFS arány 40,1 (31,0; 49,0) 40,0 (31,2; 48,5) 24,2 (17,1; 32,0) 41,4 (32,8; 49,7) 6 hónapnál (95%-os CI)

PFS arány 15,1 (9,1; 22,4) 11,3 (6,4; 17,7) 17,5 (11,4; 24,7) 12,1 (7,2; 18,5) 12 hónapnál (95%-os CI)

PFS arány 8,5 (4,2; 14,7) 5,0 (1,9; 10,1) 8,3 (4,3; 14,1) 6,3 (2,9; 11,5) 24 hónapnál (95%-os CI)

Objektív terápiás

válaszarány (ORR)

ORR‡ % (95%-os 29,3 (21,2; 38,5) 33,6 (25,4; 42,6) 14,5 (8,8; 22,0) 33,8 (25,9; 42,5) CI)

Végpont Pembrolizumab Standard Pembrolizumab Standard

• *

+ kezelés monoterápia kezelés

platinatartalmú n = 125 n = 124 n = 133

kemoterápia +

5-FU

n = 116

A válasz

időtartama

Választ mutatók 34 42 18 45 száma

Mediánérték 5,6 (1,6+, 25,6+) 4,6 (1,4+, 31,4+) NR (1,5+, 38,9+) 5,0 (1,4+, 38,7+) hónapban kifejezve (tartomány)

* Cetuximab, platina, és 5-FU † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

NR = nem került elérésre

KEYNOTE-040: Korábban platinatartalmú kemoterápiával kezelt, HNSCC-s betegeken végzett kontrollos vizsgálat A pembrolizumab biztonságosságát és hatásosságát a KEYNOTE-040 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, nyílt, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, és amelyben olyan szövettanilag igazoltan kiújuló vagy metasztatizáló, szájüregi, gége- vagy garatdaganatban szenvedő HNSCC-s betegeket kezeltek, akiknél a kiújuló vagy metasztatizáló HNSCC kezelésére alkalmazott

platinatartalmú kemoterápia adásakor vagy azt követően, illetve indukciós, konkurrens vagy adjuváns

terápia részeként adott platinatartalmú kemoterápiát követően a betegség progrediált, és akik nem

voltak alkalmasak a lokális kuratív célú terápiára. A betegeket a PD-L1-expresszió (TPS ≥ 50%), a HPV státusz és az ECOG-teljesítménypontszám alapján stratifikálták, majd (1:1) arányban úgy randomizálták, hogy vagy 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kapjanak (n = 247) vagy három

2 standard kezelés valamelyikét kapják (n = 248): hetente egyszer 40 mg/m metotrexát (n = 64),

2 2 3 hetente egyszer 75 mg/m docetaxel (n = 99) vagy 400 mg/m telítő dózis cetuximab, majd hetente

2

egyszer 250 mg/m cetuximab (n = 71). A kezelés a betegség progresszióját követően is

folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai

szempontból előnyös volt számára a kezelés. A vizsgálatból kizárták a nasopharyngealis

carcinomában, és az aktív autoimmun betegségben szenvedőket, akiknek a kezelést megelőző 2 éven

belül szisztémás terápiára volt szükségük, az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő

betegeket, valamint azokat, akik a kiújuló és/vagy metasztatizáló HNSCC kezelésére korábban legalább 3 vonalban kaptak szisztémás terápiát. A tumorstátuszt 24 hónapig értékelték, az első dózis

után 9 hét múlva, majd az első év folyamán 6 hetente, ezt követően pedig 9 hetente.

A KEYNOTE-040 vizsgálatban a 495 beteg közül 129-nek (26%) volt olyan daganata, amely a PD-L1

TM IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva ≥ 50%-os TPS mellett expresszált PD-L1-et. A 129 beteg

kiindulási jellemzői közé tartozott: 62 év medián életkor (40%-uk 65 éves vagy idősebb); 81%-uk

férfi; 78%-uk fehér bőrű, 11%-uk ázsiai és 2%-uk fekete bőrű; valamint 23%-uknál az ECOG-

teljesítménypontszám 0, illetve 77%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, 19%-uknak pedig HPV-pozitív daganata volt. A betegek hatvanhét százalékánál (67%) a betegség M1 stádiumú volt, és többségüknél a betegség IV. stádiumú volt (IV stádium: 32%, IVa stádium: 14%, IVb stádium: 4%, és IVc stádium: 44%). A betegek tizenhat százalékánál (16%) a betegség a korábbi platinatartalmú

neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát követően progrediált, és 84% kapott korábban

1-2 szisztémás kezelést a metasztatikus stádiumban a betegségre.

Az elsődleges hatásossági mutató az OS volt az ITT populációban. A kezdeti elemzés 0,82-os (95%-os

CI: 0,67; 1,01) OS-t eredményezett 0,0316-es egyoldali p-értékkel. A pembrolizumab melletti medián OS 8,4 hónap volt, szemben a standard kezelés melletti 7,1 hónappal. A 36. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze a ≥ 50%-os TPS populációban. A ≥ 50%-os TPS populációban az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét a 31. ábra mutatja.

36. táblázat: A 3 hetente adagolt 200 mg pembrolizumab hatásossága a korábban

platinatartalmú kemoterápiával kezelt, HNSCC-s, ≥ 50%-os TPS betegekkel végzett

KEYNOTE-040 vizsgálatban

*

Végpont Pembrolizumab Standard kezelés

200 mg 3 hetente n = 65

n = 64

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 41 (64%) 56 (86%) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,53 (0,35, 0,81) ‡ p-érték 0,001

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 11,6 (8,3 19,5) 6,6 (4,8 9,2)

§

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 52 (81%) 58 (89%) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,58 (0,39; 0,86) ‡ p-érték 0,003

Mediánérték hónapban kifejezve (95%-os CI) 3,5 (2,1; 6,3) 2,1 (2,0; 2,4)

6 hónapos (%) arány (95%-os CI) 40,1 (28,1; 51,9) 17,1 (8,8; 27,7)

§

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 26,6 (16,3; 39,1) 9,2 (3,5; 19,0)

p-érték¶ 0,0009

Teljes válasz	5%	2%
Részleges válasz	22%	8%
Stabil betegség	23%	23%

§,#

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve (tartomány) Nem érték el (2,7 6,9 (4,2; 18,8) 13,8+)

Betegek száma (%Þ) ≥ 6 hónap időtartammal 9 (66%) 2 (50%)

* Metotrexát, docetaxel vagy cetuximab † Relatív hazárd (a pembrolizumab a standard kezeléssel összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell

felhasználásával ‡ Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján

§ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central review)

megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján

# A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

Þ A Kaplan–Meier-becslések alapján

31. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-040 vizsgálat

(TPS ≥ 50%) PD-L1-expressziót mutató betegeinél

100

Teljes túlélés (%)

80

70

60

50

40

30

20

10

Kezelési kar OS	arány 12	hónapnál	HR (95%-os		CI) p-érték
Pembrolizumab Standard kezelés	47% 25%		0,53 (0,35,		0,81) 0,00136

0

0 5 10 15 20 25

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab: 64 49 35 19 7 1

Standard kezelés: 65 38 22 9 2 0

Vesesejtes carcinoma KEYNOTE-426: Axitinibbel kombinált terápiával kezelt, korábban kezelést nem kapó, RCC-ben

szenvedő betegeknél végzett kontrollos vizsgálat

Az axitinib-pembrolizumab kombináció hatásosságát a KEYNOTE-426 vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, multicentrikus, nyílt, aktív kontrollos vizsgálat volt, és amelyben világossejtes

komponenssel rendelkező, előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeket kezeltek a

PD-L1 tumorexpresszió státuszától és az International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) kockázati kategória meghatározásától függetlenül. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben

szenvedőket vagy azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük. A

randomizáció során a stratifikációt kockázati kategóriák (kedvező vs. közepes vs. kedvezőtlen) és

földrajzi régiók szerint (Észak-Amerika vs. Nyugat-Európa vs. „a világ többi része”) végezték el. A

betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba sorolták be random módon:

• 3 hetente 200 mg intravénásan adott pembrolizumab naponta kétszer 5 mg szájon át adott

axitinibbel kombinálva. Azoknál a betegeknél, akik 2 egymást követő kezelési cikluson át (azaz 6 hétig) tolerálták a napi kétszer 5 mg axitinibet és nem alakult ki náluk > 2. fokozatú, az

axitinib-kezeléssel összefüggő mellékhatás és vérnyomásuk jól kontrollálhatóan

≤ 150/90 Hgmm volt, engedélyezték a napi kétszer 7 mg axitinibre történő dózisemelést. A napi

kétszer 10 mg axitinibre történő dózisemelés ugyanúgy e kritériumok szerint zajlott. Az axitinib

adását a toxicitás kezelése céljából megszakíthatták vagy a dózist napi kétszer 3 mg-ra, majd ezt

követően napi kétszer 2 mg-ra csökkenthették.

• naponta egyszer, szájon át adott 50 mg szunitinib 4 héten keresztül, majd 2 hét kezelésmentes

időszak.

A pembrolizumabbal és axitinibbel történő kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független

központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által meghatározott, RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, vagy a vizsgáló meghatározása

szerint a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a pembrolizumab esetén legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab és az axitinib alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil

volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A

tumorstátuszt a vizsgálat elején, a randomizáció után a 12. héten, majd ezt követően 6 hetente értékelték az 54. hétig, utána pedig 12 hetente.

Összesen 861 beteget randomizáltak. A vizsgálatba bevont betegek kiindulási jellemzői közé tartozott:

62 év medián életkor (tartomány: 26 – 90 év); 38%-uk 65 éves vagy idősebb; 73%-uk férfi; 79%-uk fehér bőrű és 16%-uk ázsiai; 80%-uknál a Karnofsky-index (KPS) 90 – 100 és 20%-uknál 70 – 80

volt; az IMDC kockázati kategóriák alapján a betegek eloszlása: 31% kedvező, 56% közepes és 13%

kedvezőtlen.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt (az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján). A másodlagos hatásossági végpont mutatók az objektív terápiás válaszarány (objective response rate – ORR) és a terápiás válasz

időtartama voltak, a BICR megállapítása szerint, a RECIST 1.1 verziója alapján. A vizsgálat az előre

meghatározott interim analízis során a pembrolizumab kombinációs karra randomizált betegeknél a szunitinibbel összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a teljes túlélés (OS) (HR 0,53; 95%-os CI 0,38, 0,74; p-érték = 0,00005) és a progressziómentes túlélés (PFS) (HR 0,69; 95%-os CI 0,56, 0,84; p-érték = 0,00012) terén. A 37. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze, a 32. és 33. ábra pedig a teljes túlélést (OS) és a progressziómentes túlélést (PFS)

szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja a 37,7 hónap medián követési idő után elvégzett végső

analízis alapján.

37. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-426 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Szunitinib

Axitinib n = 429

n = 432

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 193 (45%) 225 (52%) száma (%)

Mediánérték hónapban 45,7 (43,6; NA) 40,1 (34,3; 44,2) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,73 (0,60; 0,88) † p-érték 0,00062

Progressziómentes túlélés

‡

(PFS)

Eseményt mutató betegek 286 (66%) 301 (70%) száma (%)

Mediánérték hónapban 15,7 (13,6; 20,2) 11,1 (8,9; 12,5) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,68 (0,58; 0,80) † p-érték < 0,00001

Objektív terápiás válaszarány

(ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 60 (56; 65) 40 (35; 44)

Teljes válasz 10% 3%

Részleges válasz 50% 36%

¶ p-érték < 0,0001

Végpont Pembrolizumab Szunitinib

Axitinib n = 429

n = 432

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 23,6 (1,4+; 43,4+) 15,3 (2,3; 42,8+) kifejezve (tartomány)

# Betegek száma (% ) 87 (45%) 29 (32%)

≥ 30 hónap időtartammal

• Teljes túlélés (%)

A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Nominális p-érték, a stratifikált lograng-próba alapján ‡ Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central

review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ Nominális p-érték a Miettinen és Nurminen módszer alapján, az IMDC kockázati csoport-stratifikáció és a földrajzi régió alapján. Az ORR előre meghatározott interim analízise alapján (12,8 hónap medián követési idő) az ORR statisztikailag szignifikánsan jobb volt a pembrolizumab és axitinib szunitinibbel történő

összehasonlításakor, < 0,0001 p-érték mellett

# A Kaplan-Meier-becslések alapján

NA = nem áll rendelkezésre

32. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-426 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + Axitinib 90% 63% 0,73 (0,60; 0,88) 0,00062

Szunitinib 79% 54%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + Axitinib Szunitinib

33. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-426 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + Axitinib 60% 29% 0,68 (0,58; 0,80) <0,00001

Szunitinib 47% 15%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + Axitinib Szunitinib

A KEYNOTE-426 vizsgálatban elvégeztek egy alcsoport analízist a CPS ≥ 1 pontszámú, PD-L1-et expresszáló betegeknél [pembrolizumab/axitinib kombináció: n = 243 (56%) vs. szunitinib: n = 254 (59%)] és a CPS < 1 pontszámnál [pembrolizumab/axitinib kombináció: n = 167 (39%) vs. szunitinib:

n = 158 (37%)]. A teljes túlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) terén mutatkozó előnyöket

a PD-L1-expresszió szintjétől függetlenül figyelték meg.

A KEYNOTE-426 vizsgálat nem volt alkalmas a hatásosság értékelésére az egyes alcsoportokban.

A 38. táblázat a hatásossági mutatókat összegzi az IMDC kockázati kategóriák szerint, a 37,7 hónap

medián követési idő után elvégzett végső OS analízis alapján.

38. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-426 vizsgálatban az IMDC kockázati

kategóriák szerint

*

Végpont Pembrolizumab + axitinib Szunitinib Pembrolizumab + axitinib vs.

n = 432 n = 429 szunitinib

Teljes túlélés (OS) OS arány 12 hónapnál, % (95%-os CI) OS relatív hazárd (HR)

(95%-os CI)

Kedvező	95,6 (90,5; 98,0)	94,6 (89,0; 97,4)	1,17 (0,76; 1,80)
Közepes	90,7 (86,2; 93,8)	77,6 (71,8; 82,3)	0,67 (0,52; 0,86)
Kedvezőtlen	69,6 (55,8; 79,9)	45,1 (31,2; 58,0)	0,51 (0,32; 0,81)

*

Végpont Pembrolizumab + axitinib Szunitinib Pembrolizumab + axitinib vs.

n = 432 n = 429 szunitinib

Progressziómentes Mediánérték (95%-os CI), hónapban kifejezve PFS HR (95%-os CI)

túlélés (PFS)

Kedvező 20,7 (15,2; 28,9) 17,8 (12,5; 20,7) 0,76 (0,56; 1,03)

Közepes 15,3 (12,5; 20,8) 9,7 (8,0; 12,4) 0,69 (0,55; 0,86)

Kedvezőtlen 4,9 (2,8; 12,4) 2,9 (2,7; 4,2) 0,53 (0,33; 0,84)

Igazolt objektív % (95%-os CI) ORR különbség, %

terápiás (95%-os CI)

válaszarány

(ORR)

Kedvező	68,8 (60,4; 76,4)	50,4 (41,5; 59,2)	18,5 (6,7; 29,7)
Közepes	60,5 (54,0; 66,8)	39,8 (33,7; 46,3)	20,7 (11,8; 29,2)
Kedvezőtlen	39,3 (26,5; 53,2)	11,5 (4,4; 23,4)	27,7 (11,7; 42,8)

* n (%) a kedvező, közepes és kedvezőtlen kockázati kategóriák esetén, a pembrolizumab/axitinib vs. szunitinib

vonatkozásában: 138 (32%) vs. 131 (31%); 238 (55%) vs. 246 (57%); 56 (13%) vs. 52 (12%)

KEYNOTE-581 (CLEAR): Lenvatinibbel kombinált terápiával kezelt, korábban kezelést nem kapó,

RCC-ben szenvedő betegeknél végzett kontrollos vizsgálat

A lenvatinibbel kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban

értékelték, ami egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat, amelybe az első vonalbeli

kezeléskor 1069, olyan világossejtes RCC-ben szenvedő beteget vontak be, akiknél a betegség egyéb

szövettani, például szarkomatoid és papilláris jellegzetességekkel is rendelkezett. A betegeket a PD-L1 tumorexpresszió státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatból kizárták az

aktív autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt

immunszuppresszióra volt szükségük. A randomizáció során a stratifikációt földrajzi régiók szerint

(Észak-Amerika vs. Nyugat-Európa vs. „a világ többi része”), és a Memorial Sloan Kettering

Rákközpont (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC) prognosztikai csoportjai alapján

(kedvező vs. közepes vs. kedvezőtlen) végezték el.

A betegeket (1:1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba sorolták be randomizálták:

• legfeljebb 24 hónapig, 3 hetente 200 mg intravénásan adott pembrolizumab, naponta egyszer

20 mg, szájon át adott lenvatinibbel kombinálva.

• naponta egyszer, szájon át adott 18 mg lenvatinib, naponta egyszer, szájon át adott 5 mg

everolimusszal kombinálva.

• naponta egyszer, szájon át adott 50 mg szunitinib 4 héten keresztül, majd 2 hét kezelésmentes

időszak.

A kezelést elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig folytatták, amit a

vizsgáló határozott meg és az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR,

blinded independent central review), a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján erősítette meg. A pembrolizumab és a lenvatinib alkalmazása a RECIST szerint

meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt,

és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A

pembrolizumab-kezelést legfeljebb 24 hónapig folytatták, azonban a lenvatinib-kezelés 24 hónapon túl

is folytatódhatott. A tumorstátuszt a vizsgálat elején, majd ezt követően 8 hetente értékelték.

A vizsgálatba bevont betegek (355 beteg a pembrolizumab és lenvatinib karon, valamint 357 beteg a szunitinib karon) kiindulási jellemzői: 62 év medián életkor (tartomány: 29 – 88 év); 41%-uk 65 éves

vagy idősebb; 74%-uk férfi; 75%-uk fehér bőrű, 21%-uk ázsiai; 1%-uk fekete bőrű, és 2%-uk egyéb

rasszhoz tartozott; 17%-uknál a Karnofsky-index (KPS) kiinduláskor 70 – 80, míg 83%-uknál 90 –

100 volt; az IMDC kockázati kategóriák alapján a betegek eloszlása: 33% kedvező, 56% közepes és

10% kedvezőtlen volt, míg a MSKCC prognosztikai csoportosítása alapján 27% kedvező, 64%

közepes és 9% kedvezőtlen volt. A betegek 99%-ánál állt fenn metasztatikus betegség, míg 1%-uknál

a betegség helyileg előrehaladott volt. A betegeknél a metasztázisok gyakori előfordulási helye a tüdő

(69%), a nyirokcsomók (46%) és a csont (26%) volt.

volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded

independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján. A fő másodlagos hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és

az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) volt. A vizsgálat az előre meghatározott interim analízis során a PFS (HR 0,39; 95%-os CI 0,32; 0,49; p-érték < 0,0001), OS (HR 0,66, 95%-os CI 0,49; 0,88; p-érték = 0,0049) és ORR (71%; [95%-os CI 66; 76] vs. 36%; [95%-os CI 31; 41]; p-érték < 0,0001) statisztikailag szignifikáns javulását mutatta ki a lenvatinibbel kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegeknél, a szunitinib-kezeléshez képest, a túlélés 26,5 hónapos medián követési ideje, valamint a pembrolizumab és lenvatinib kezelés 17,0 hónapos

medián időtartama alatt. Az elsődleges OS analízisnél nem vették figyelembe, hogy a betegek milyen

további terápiában részesültek.

A KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálat hatásossági eredményeit a protokoll által meghatározott, 49,4 hónapos medián követési idő utáni végső analízisben a 39. táblázat, valamint a 34. és 35. ábra

foglalja össze. A PFS eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott alcsoportokban, a

MSKCC prognosztikai csoportokban, valamint a különböző PD-L1 expressziós státuszú betegeknél. A

MSKCC prognosztikai csoportok hatásossági eredményeit a 40. táblázat foglalja össze.

39. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Szunitinib

200 mg 3 hetente

és lenvatinib

n = 355 n = 357

*

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek 207 (58%) 214 (60%)

száma (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 23,9 (20,8; 27,7) 9,2 (6,0; 11,0)

(95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,47 (0,38; 0,57) ‡ p-érték < 0,0001

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 149 (42%) 159 (45%)

száma (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 53,7 (48,7; NR) 54,3 (40,9; NR)

(95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,63; 0,99) ‡ p-érték 0,0424

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 71% (66,6; 76,0) 37% (31,7; 41,7)

Teljes válasz 18% 5%

Részleges válasz 53% 32%

¶ p-érték < 0,0001

Végpont Pembrolizumab Szunitinib

200 mg 3 hetente

és lenvatinib

n = 355 n = 357

#

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 26,7 (1,64+; 14,7 (1,64+; 54,08+)

(tartomány) 55,92+)

• Progressziómentes túlélés (%)

A PFS elsődleges analízise az új rákellenes kezelés cenzorálását is tartalmazta. A PFS

eredmények az új rákellenes kezelés cenzorálásával vagy anélkül is konzisztensek voltak † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával ‡ Nominális kétoldalas p-érték, a stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek

tekintett válasza alapján

¶ Nominális kétoldalas p-érték, a stratifikált Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) teszt alapján. Az ORR korábbi, előzetesen meghatározott végső analízise (medián követési idő

17,3 hónap) statisztikailag szignifikánsan jobb eredményt mutatott az ORR terén a

pembrolizumab és lenvatinib alkalmazásakor, a szunitinibbel összehasonlítva

(esélyhányados: 3,84 [95%-os CI: 2,81; 5,26], p-érték< 0,0001)

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

NR = nem került elérésre

A végső OS analízisnél nem vették figyelembe, hogy a betegek milyen további terápiában részesültek

(195/357 beteg (54,6%) a szunitinib-karon és 56/355 beteg (15,8%) a pembrolizumab plusz lenvatinib-karon,

akik további anti-PD-1/PD-L1 terápiában részesültek).

34. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban

Kezelési kar PFS arány 24 hónapnál PFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + lenvatinib 49% 37% 0,47 (0,38; 0,57)

Szunitinib 23% 18%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + lenvatinib Szunitinib

35. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-581

(CLEAR) vizsgálatban

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + lenvatinib 80% 66% 0,79 (0,63; 0,99)

Szunitinib 70% 60%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + lenvatinib Szunitinib

A KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatot nem úgy tervezték, hogy értékelni tudja a hatásosságot az egyes alcsoportokban.

Az alcsoportonkénti analíziseket az MSKCC prognosztikai csoportok alapján végezték el. A 40. táblázat az MSKCC prognosztikai csoportonkénti hatásossági eredményeket összegzi, a

49,4 hónapos medián követési idő mellett elvégzett végső OS analízis alapján.

40. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-581 (CLEAR) vizsgálatban, az MSKCC

prognosztikai csoportok alapján

Pembrolizumab +

Szunitinib Pembrolizumab +

lenvatinib

(n = 357) lenvatinib vs.

(n = 355)

szunitinib

Betegek Események Betegek Események

száma száma száma száma

Progressziómentes túlélés (PFS) független központi értékelés (Blinded PFS HR (95%-os

*

Independent Central Review, BICR) által értékelve CI)

Kedvező	96	56	97	65	0,46 (0,32; 0,67)
Közepes	227	129	228	130	0,51 (0,40; 0,65)
Kedvezőtlen	32	22	32	19	0,18 (0,08; 0,42)

Pembrolizumab +

Szunitinib Pembrolizumab +

lenvatinib

(n = 357) lenvatinib vs.

(n = 355)

szunitinib

Betegek Események Betegek Események

száma száma száma száma

* OS HR (95%-os

Teljes túlélés (OS)

CI)

Kedvező	96	27	97	31	0,89 (0,53; 1,50)
Közepes	227	104	228	108	0,81 (0,62; 1,06)
Kedvezőtlen	32	18	32	20	0,59 (0,31; 1,12)

* Medián követési idő: 49,4 hónap (záró dátum – 2022. július 31.)

KEYNOTE-B61: Nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú vizsgálat

További adatok elérhetőek a nyílt elrendezésű, egykarú, II. fázisú KEYNOTE-B61 vizsgálatból,

amiben pembrolizumabbal (400 mg 6 hetenként) kombinált lenvatinib (20 mg naponta egyszer) első

vonalbeli kezelést adtak olyan előrehaladott vagy metasztatizáló, nem világossejtes RCC-ben

szenvedő betegeknek (n = 158), akiknél a szövettani besorolás papilláris (59%), kromofób (18%), transzlokációs (4%), medulláris (1%), nem meghatározott (13%) és egyéb (6%) volt. Az ORR

50,6% (95%-os CI: 42,6; 58,7), a terápiás válasz medián időtartama pedig 19,5 hónap volt (95%-os

CI: 15,3; NR).

KEYNOTE-564: Placebokontrollos vizsgálat reszekált RCC-ben szenvedő betegek adjuváns kezelésére Az RCC-ben adjuváns terápiaként adott pembrolizumab hatásosságát a multicentrikus, randomizált kettős vak, placebokontrollos KEYNOTE-564 vizsgálatban értékelték, melyet 994 beteg bevonásával végeztek, akiknél fokozottan fennállt a kiújulás kockázata, melyet közepes–magas vagy magas kockázatként határoztak meg, illetve az M1 besorolású betegek betegségmentesek voltak (NED, no

evidence of disease). A közepes–magas kockázati kategóriába a következők tartoztak: pT2 besorolás

4. fokozatú vagy szarkomatoid jellemzőkkel; pT3 besorolás; bármely fokozat nyirokcsomó-érintettség

(N0) vagy távoli metasztázis nélkül (M0). A magas kockázati kategóriába a következők tartoztak: pT4

besorolás, bármely fokozat N0 és M0 mellett; bármely pT besorolás, bármely fokozat, nyirokcsomó-érintettség és M0 mellett. Az M1 NED kategóriába tartoztak azok a metasztatikus

betegségben szenvedők, akik az elsődleges és a metasztatikus laesiok teljes reszekcióján estek át. A

bevonás előtt ≥ 4 héttel a betegeknek részleges nephroprotektív vagy radikális teljes nephrectomián

(az M1 NED résztvevőknek pedig a szolid, izolált, lágyszöveti metasztatikus laesio(k) teljes

reszekcióján) kellett átesniük, negatív sebészeti szélek mellett. A vizsgálatból kizárták az aktív

autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt

immunszuppresszióra volt szükségük. A világossejtes komponensű RCC-ben szenvedő betegeket

(1:1 arányban) randomizálták legfeljebb 1 évig, 3 hetente adott 200 mg pembrolizumab-kezelésre (n = 496) vagy placebóra (n = 498), a betegség kiújulásáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A randomizáció stratifikálása a metasztatikus státusz alapján (M0, M1 NED) történt, az M0 csoporton belül pedig a további stratifikáció az ECOG PS (0,1), valamint a földrajzi régió alapján

(USA és nem USA) került meghatározásra. A randomizáció után a betegek az első 2 évben 12 hetente,

majd a 3.–5. évben 16 hetente, ezt követően minden évben 24 hetente vettek részt képalkotó vizsgálaton.

A 994 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 60 év medián életkor (tartomány: 25–84 év); 33%-uk 65 éves vagy idősebb; 71%-uk férfi; és 85%-uknál az ECOG PS 0, míg 15%-uknál az ECOG PS 1 volt. 94%-uknál a betegség N0 besorolású volt; 83%-uknál nem álltak fenn szarkomatoid jellemzők;

86%-uknál a betegség pT2 besorolású volt 4. fokozatú vagy szarkomatoid jellemzőkkel, vagy pT3

besorolású volt; 8%-uknál pT4 besorolás vagy nyirokcsomó-érintettség állt fenn, míg 6%-uk M1 NED

besorolás alá esett. A kiindulási jellemzők és a demográfiai adatok általánosságban hasonlóak voltak a

pembrolizumab- és a placebokaron.

Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által megállapított betegségmentes túlélés (disease-free

survival, DFS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt.

összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a DFS és az OS terén. Az előre meghatározott interim analízis alapján, melynek medián követési ideje 23,9 hónap volt, a DFS HR 0,68 volt (95%-os CI 0,53, 0,87; p-érték = 0,0010). Az 55,8 hónap medián követési idő utáni hatásossági eredményeket a 41. táblázat, valamint a 36. és a 37. ábra foglalja össze.

41. táblázat: A KEYNOTE-564 vizsgálat hatásossági eredményei

Végpont Pembrolizumab Placebo

200 mg 3 hetente

n = 496 n = 498

Betegségmentes túlélés (DFS)

Eseményt mutató betegek 174 (35%) 224 (45%) száma (%)

Mediánérték hónapban NR (NR; NR) NR (54,9; NR) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,59; 0,87)

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 55 (11%) 86 (17%) száma (%)

Mediánérték hónapban NR (NR; NR) NR (NR; NR) kifejezve (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,62 (0,44; 0,87) † p-érték 0,0024

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Egyoldalas p-érték, a stratifikált lograng-próba alapján

NR = nem került elérésre

36. ábra: Kezelési karonkénti betegségmentes túlélés (DFS) Kaplan–Meier-görbéje a

Betegségmentes túlélés (%)

Kezelési kar DFS arány 24 hónapnál DFS arány 48 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab 78% 65% 0,72 (0,59; 0,87)

Placebo 67% 57%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

37. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 48 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab 96% 91% 0,62 (0,44; 0,87) 0,0024

Placebo 94% 86%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Placebo

MSI-H vagy MMR-d carcinomák Colorectalis carcinoma

KEYNOTE-177: metasztatikus stádiumban lévő, korábban kezelést nem kapó MSI-H vagy

MMR-d CRC-s betegek bevonásával végzett kontrollos vizsgálat

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-177, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű,

aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amibe korábban nem kezelt, metasztatizáló MSI-H vagy MMR-d CRC-s betegeket vontak be. A tumorstátuszt helyi mintából határozták meg, MSI-nél polimeráz láncreakció (PCR), MMR-nél (mismatch repair) pedig pedig IHC módszerrel. A

vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben szenvedőket vagy azokat, akiknek más betegségük

vagy állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük.

A betegeket (1:1 arányban) randomizálták vagy 3 hetente 200 mg intravénásan adott pembrolizumab-kezelésre, vagy a vizsgáló döntése alapján az alábbi, 2 hetente, intravénásan adott kemoterápiás kezelések valamelyikére:

• mFOLFOX6 (oxaliplatin, leukovorin és FU), vagy bevacizumabbal vagy cetuximabbal

2 2 2 kombinált mFOLFOX6: 85 mg/m oxaliplatin, 400 mg/m leukovorin (vagy 200 mg/m

2 2 levoleukovorin), és 400 mg/m FU bólus az 1. napon, majd 2400 mg/m FU 46 – 48 órán

2 keresztül. 5 mg/ttkg bevacizumab az 1. napon, vagy 400 mg/m cetuximab az első

2 infúzióban, majd 250 mg/m hetente.

• FOLFIRI (irinotekán, leukovorin és FU), vagy bevacizumabbal vagy cetuximabbal

2 2 2 kombinált FOLFIRI: 180 mg/m irinotekán, 400 mg/m leukovorin (vagy 200 mg/m

2 2 levoleukovorin), és 400 mg/m FU bólus az 1. napon, majd 2400 mg/m FU 46 – 48 órán

2 keresztül. 5 mg/ttkg bevacizumab az 1. napon, vagy 400 mg/m cetuximab az első

2 infúzióban, majd 250 mg/m hetente.

A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a vizsgáló meghatározása szerint a betegség progressziójáig, vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A progressziómentes betegek legfeljebb 24 hónapig részesülhettek pembrolizumab-kezelésben. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték. A kemoterápiára randomizált betegeknek a betegség progressziójakor felajánlották a pembrolizumab-kezelést.

Összesen 307 beteget vontak be és randomizáltak pembrolizumab (n = 153) vagy kemoterápiás

(n = 154) kezelésre. E betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (24 – 93 év

között), 47%-uk 65 éves vagy idősebb; 50%-uk férfi; 75%-uk fehér bőrű és 16%-uk ázsiai, valamint 52%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 48%-uknál 1 volt. Mutációs státusz: 25%-uknál BRAF V600E, 24%-uknál KRAS/NRAS mutáció. A kemoterápiával kezelt 143 beteg 56%-a kapott önmagában, vagy bevacizumabbal, vagy cetuximabbal kombinált mFOLFOX6-kezelést, és 44%-a kapott önmagában, vagy bevacizumabbal, vagy cetuximabbal kombinált FOLFIRI-kezelést.

Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az

alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central

review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt. A vizsgálat a pembrolizumab-karra randomizált betegeknél a kemoterápiával összehasonlítva statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS terén (HR 0,60; 95%-os CI: 0,45; 0,80; p-érték 0,0002) a PFS előre

meghatározott végső analízise során. A pembrolizumab és a kemoterápia között nem volt

statisztikailag szignifikáns különbség a végső OS analízis során, ahol a kemoterápiára randomizált

betegek 60%-át állították át később anti-PD-1/PD-L1 kezelésekre, ideértve a pembrolizumabot is. A

1. táblázatban kerültek feltüntetésre a kulcsfontosságú hatásossági mutatók, a 38. és 39. ábra pedig a

frissített progressziómentes túlélésre (PFS) és a teljes túlélésre (OS) vonatkozó Kaplan– Meier-görbéket tünteti fel a végső analízis alapján, 38,1 hónapos (tartomány: 0,2 – 58,7 hónap)

medián követési idő után.

42. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-177 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg 3 hetente n = 154

n = 153

*

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 86 (56%) 117 (76%)

Mediánérték hónapban kifejezve 16,5 (5,4; 38,1) 8,2 (6,1; 10,2)

(95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,45, 0,79) ‡ p-érték 0,0001

§

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 62 (41%) 78 (51%)

Mediánérték hónapban kifejezve NR (49,2; NR) 36,7 (27,6; NR)

(95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,74 (0,53; 1,03)

§ p-érték 0,0359

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR % (95%-os CI) 45% (37,1; 53,3) 33% (25,8; 41,1)

Teljes válasz 13% 4%

Részleges válasz 32% 29%

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve NR (2,3+; 53,5+) 10,6 (2,8; 48,3+)

(tartomány)

¶ % ≥ 24 hónap időtartammal 84% 34%

* További 12 hónapos követési idővel, a PFS előre meghatározott végső analízise után † A Cox regressziós modell alapján ‡ A p-érték nominális

§ Statisztikailag nem szignifikáns, a multiplicitásra igazítást követően

¶ A Kaplan–Meier-becslések alapján

NR = nem került elérésre

38. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Kezelési kar PFS arány 24 hónapnál PFS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) Nominális p-érték Progressziómentes túlélés (%)

Pembrolizumab 48% 42% 0,59 (0,45; 0,79) 0,0001

Kemoterápia 20% 11%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Kemoterápia

39. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál OS arány 36 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték*

Pembrolizumab 68% 61% 0,74 (0,53; 1,03) 0,0359

Kemoterápia 60% 50%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab Kemoterápia

* Statisztikailag nem szignifikáns, a multiplicitásra igazítást követően

KEYNOTE-164: Korábban kezelést kapott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló, MSI-H vagy MMR-d

colorectalis carcinomában (CRC) szenvedő betegeknél végzett nyílt elrendezésű vizsgálat

A pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-164, multicentrikus, nem randomizált, nyílt elrendezésű,

több kohorszos, II. fázisú vizsgálatban értékelték, amit olyan nem reszekábilis vagy metasztatizáló

MSI-H vagy MMR-d CRC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akiknél a betegség korábbi,

irinotekánnal és/vagy oxaliplatinnal kombinált fluoropirimidintartalmú kezelés mellett progrediált.

A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a betegség progressziójáig. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil állapotú betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A progressziómentes állapotú betegek legfeljebb 24 hónapig (legfeljebb 35 ciklus) részesültek kezelésben. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték.

A KEYNOTE-164 vizsgálatba bevont 124 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 56 év medián életkor (35%-uk 65 éves vagy idősebb); 56%-uk férfi; 68%-uk fehér bőrű; 27%-uk ázsiai; valamint 41%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 59%-uknál 1 volt. A betegek tizenkét százalékánál állt fenn BRAF mutáció, és 36%-uknál állt fenn RAS mutáció, a BRAF mutáció fennállása 39%-uknál, míg a RAS mutációé 34%-uknál nem került meghatározásra. A betegek kilencvenhét

százaléka volt M1 és 3%-a M0 stádiumban (lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis). A betegek

hetvenhat százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

Az elsődleges hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány)

volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent

central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont a válasz időtartama, a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés), és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A medián követési idő 37,3 hónap volt (tartomány: 0,1 – 65,2 hónap). A 43. táblázat a hatásossági mutatókat foglalja össze.

43. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-164 vizsgálatban

Végpont n = 124

Objektív terápiás válaszarány (ORR)*

ORR % (95%-os CI) 34% (25,6; 42,9)

Teljes válasz 10%

Részleges válasz 24%

*

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve NR (4,4; 58,5+) (tartomány)

#

% ≥ 36 hónap időtartammal 92%

* A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek

igazolt válasza alapján

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

+ A jelölt esetekben a betegség utolsó felméréséig a betegség nem progrediált

NR = nem került elérésre

Az objektív terápiás válaszokat a BRAF vagy RAS mutációk státuszától függetlenül is megfigyelték.

Nem colorectalis tumorok KEYNOTE-158: Korábban kezelést kapott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló, MSI-H vagy MMR-d

endometrium-, gyomor-, vékonybél- vagy epeúti-carcinomában szenvedő betegekkel végzett nyílt

elrendezésű vizsgálat

A pembrolizumab hatásosságát egy multicentrikus, nem randomizált, nyílt elrendezésű, II. fázisú

vizsgálatban (KEYNOTE-158) értékelték, 377 beteg bevonásával, akiknek nem reszekábilis vagy metasztatizáló, MSI-H vagy MMR-d, nem CRC szolid tumoruk volt, ideértve az endometrium-,

gyomor-, vékonybél- vagy epeúti-carcinomában szenvedő betegeket. Az MSI vagy MMR

tumorstátuszt prospektíven, MSI-nél PCR, MMR-nél pedig pedig IHC módszerrel határozták meg.

A betegek 3 hetente 200 mg pembrolizumabot kaptak elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a betegség progressziójáig. A betegség progressziójának igazolódásáig engedélyezték a kezelés folytatását azoknak a klinikailag stabil állapotú betegeknek, akiknél a betegség korábban progrediált. A progressziómentes állapotú betegek legfeljebb 24 hónapig (legfeljebb 35 ciklus) részesültek

kezelésben. A tumorstátuszt az első évben 9 hetente, majd ezt követően 12 hetente értékelték.

Az endometrium-carcinomában szenvedő 83 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 64 év medián

életkor (tartomány: 42 – 86 év), 46%-uk 65 éves vagy idősebb; 84%-uk fehér bőrű; 6%-uk ázsiai és 4%-uk fekete bőrű; ECOG-teljesítménypontszám 0 (46%), és 1 (54%). A betegek kilencvennyolc százaléka volt M1 és 2%-a M0 stádiumban. A betegek negyvenhét százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

A gyomor-carcinomában szenvedő 67 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 68 év medián életkor

(tartomány: 41 – 89 év), 61%-uk 65 éves vagy idősebb; 64%-uk férfi; 61%-uk fehér bőrű; 25%-uk ázsiai, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (43%), és 1 (57%). A betegség minden betegnél az M1 stádiumban volt. A betegek negyvenöt százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

A vékonybél-carcinomában szenvedő 33 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 60 év medián

életkor (tartomány: 21 – 78 év), 39%-uk 65 éves vagy idősebb; 58%-uk férfi; 85%-uk fehér bőrű; 9%-uk ázsiai, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (52%), és 1 (48%). A betegek kilencvenhét százaléka volt M1 és 3%-a M0 stádiumban. A betegek harminchárom százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést. A tumor szövettana alapján minden betegnek adenocarcinomája volt.

Az epeúti-carcinomában szenvedő 22 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 61 év medián életkor

(tartomány: 40 – 77 év), 41%-uk 65 éves vagy idősebb; 73%-uk férfi; 91%-uk fehér bőrű; 9%-uk ázsiai, és az ECOG-teljesítménypontszám 0 (45%), és 1 (55%); valamint 82% M1 és 18% M0 stádium. A betegek negyvenegy százaléka kapott korábban legalább 2 kezelést.

Az elsődleges hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány)

volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent

central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)

1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpont a válasz időtartama, a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés), és az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A medián követési idő 53,5 hónap volt (tartomány: 1,5 – 99,4 hónap) endometrium-carcinoma esetén, 12,9 hónap (tartomány: 1,0 – 102,6 hónap) gyomor-carcinoma esetén, 39,4 hónap (tartomány: 4,2 – 103,0 hónap) vékonybél-carcinoma esetén, és 19,4 hónap volt (tartomány: 1,1 – 97,1 hónap) epeúti-carcinoma esetén. A 44. táblázat a hatásossági mutatókat foglalja össze.

44. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-158 vizsgálatban

¶ ¶

Végpont Endometrium Gyomor Vékonybél Epeúti

n = 83 n = 65 n = 32 n = 22

Objektív terápiás

válaszarány (ORR)*

ORR % 52% 40% 63% 45%

(95%-os CI) (40,6; 62,9) (28,0; 52,9) (43,7; 78,9) (24,4; 67,8)

Teljes válasz 18% 18% 19% 14%

Részleges válasz 34% 22% 44% 32% *

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban NR NR NR NR

kifejezve (tartomány) (2,9; 91,9+) (1,9+; 96,1+) (3,7+; 91,4+) (6,2; 92,1+)

% ≥ 12 hónap 86% 88% 87% 90%

#

% ≥ 60 hónap 64% 72% 72% 50%

#

* A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

+ A jelölt esetekben a betegség utolsó felméréséig a betegség nem progrediált

NR = nem került elérésre ¶ A hatásossági analízis populációjába az „all participants as treated” (APaT) populáció azon betegei tartoztak bele, akiket

a záró dátum előtt legalább 26 héttel vontak be a vizsgálatba

Nyelőcső-carcinoma

KEYNOTE-590: korábban kezelést nem kapó, nyelőcső-carcinomában szenvedő betegek bevonásával

végzett kontrollos vizsgálat A kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-590, multicentrikus,

randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, lokálisan előrehaladott nem

reszekábilis, vagy metasztatizáló nyelőcső-carcinomában vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén kialakult (Siewert I-es típusú) carcinomában szenvedő betegeknél. A vizsgálatból kizárták az

aktív autoimmun betegségben szenvedőket; azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt

immunszuppresszióra volt szükségük; vagy a gastro-oesophagealis junctio területén kialakult, bizonyítottan HER-2-pozitív adenocarcinomájuk volt. A randomizáció során a stratifikációt a tumor szövettana (laphámsejtes carcinoma vs. adenocarcinoma) a földrajzi régiók (Ázsia vs. Ázsián kívüli régiók), valamint az ECOG-teljesítménypontszám (0 vs. 1) alapján végezték el.

A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták:

• pembrolizumab 200 mg intravénásan, minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján,

2 minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján adott 80 mg/m ciszplatinnal kombinálva,

2 legfeljebb hat cikluson keresztül, és naponta intravénásan adott 800 mg/m 5-FU minden háromhetes kezelési ciklus 1–5. napján, vagy az 5-FU beadására vonatkozó helyi

előírások szerint,

• placebo intravénásan, minden háromhetes kezelési ciklus 1. napján, minden háromhetes

2 kezelési ciklus 1. napján adott 80 mg/m ciszplatinnal kombinálva, legfeljebb hat cikluson

2 keresztül, és naponta intravénásan adott 800 mg/m 5-FU minden háromhetes kezelési ciklus 1–5. napján, vagy az 5-FU beadására vonatkozó helyi előírások szerint.

A pembrolizumabbal vagy kemoterápiával végzett kezelést elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumabra randomizált betegek kezelése a RECIST 1.1 verziója alapján első alkalommal meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil maradt addig, míg a betegség

progresszióját először igazoló radiológiai vizsgálat eredményét legalább 4 héttel később, az ismételt

képalkotó eljárás meg nem erősítette. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték.

A KEYNOTE-590 vizsgálatban a 749 beteg közül 383-nak (51%) volt olyan daganata, amely a PD-L1

TM IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva CPS≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et. A 383 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 63 év medián életkor (tartomány: 28–89 év); 41%-uk 65 éves vagy idősebb; 82%-uk férfi; 34%-uk fehér bőrű és 56%-uk ázsiai; 43%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 0, illetve 57%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt. A betegek 93%-ánál a betegség M1 stádiumú volt. A tumor szövettana alapján a betegek 75%-ának volt laphámsejtes carcinomája és 25%-ának adenocarcinomája.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free

survival – progressziómentes túlélés) volt, melyek értékelését a vizsgálóorvos a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója szerint, a laphámsejt-szövettan, a CPS≥ 10 pontszám, és az összes beteg vizsgálata alapján végezte el. A vizsgálat az OS és a PFS terén

statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az összes előre meghatározott vizsgálati populációban. A

kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegeknél, a kemoterápiával összehasonlítva, az OS HR 0,73 volt (95%-os CI: 0,62–0,86), és a PFS HR 0,65 volt (95%-os CI: 0,55–0,76). A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate –

objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul véve, a

vizsgáló értékelése szerint. A 45. táblázat a legfontosabb hatásossági mutatókat foglalja össze az előre

meghatározott analízis alapján azoknál a betegeknél, akiknél a daganat a KEYNOTE-590 vizsgálatban CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, 13,5 hónap (medián érték, tartomány: 0,5–

32,7 hónap) követési idő után megállapítva. A teljes túlélésre (OS) és a progressziómentes túlélésre

(PFS) vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket a 40. és a 41. ábra mutatja.

45. táblázat: A kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásossági eredményei a

KEYNOTE-590 vizsgálatban, PD-L1 expresszió (CPS ≥ 10) mellett

Végpont Pembrolizumab Standard

*

Ciszplatin kemoterápia kezelés

5-FU

n = 186 n = 197

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 124 (66,7%) 165 (83,8%) (%) † Mediánérték hónapban kifejezve 13,5 (11,1; 15,6) 9,4 (8,0; 10,7) (95%-os CI) ‡ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,62 (0,49; 0,78)

§ p-érték < 0,0001

¶

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 140 (75,3%) 174 (88,3%) (%) † Mediánérték hónapban kifejezve 7,5 (6,2; 8,2) 5,5 (4,3; 6,0) (95%-os CI) ‡ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,41; 0,65)

§ p-érték < 0,0001

Végpont Pembrolizumab Standard

*

Ciszplatin kemoterápia kezelés

5-FU

n = 186 n = 197

¶

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

§ ORR % (95%-os CI) 51,1 (43,7; 58,5) 26,9 (20,8; 33,7)

Teljes válasz 5,9% 2,5%

Részleges válasz 45,2% 24,4%

# p-érték < 0,0001

¶,Þ

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 10,4 (1,9; 28,9+) 5,6 (1,5+; 25,0+) (tartomány) †

% ≥ 6 hónap időtartammal 80,2% 47,7%

†

% ≥ 12 hónap időtartammal 43,7% 23,2%

†

% ≥ 18 hónap időtartammal 33,4% 10,4%

* Ciszplatin és 5-FU † A Kaplan–Meier-becslések alapján ‡ A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával

§ Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján, földrajzi régió (Ázsia versus Ázsián kívüli régiók), a tumor

szövettana (adenocarcinoma versus laphámsejtes carcinoma) és az ECOG-teljesítménypontszám (0 versus 1)

szerint stratifikálva

¶ A vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST 1.1 verziója szerint

# Egyoldalas teszt p-érték. H0: %-os különbség = 0 versus H1: %-os különbség > 0

Þ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

Összesen 32, olyan 75 éves vagy annál idősebb beteget vontak be a KEYNOTE-590 vizsgálatba,

akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et (18 beteget a kombinált pembrolizumab-csoportba, és 14 beteget a kontrollcsoportba). A kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságára vonatkozó adatok ebben a betegcsoportban túlságosan korlátozottak.

40. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-590

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+SOC 54% 31% 0,62 (0,49; 0,78) <0,0001

SOC (Standard kezelés) 37% 15%

Teljes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab+SOC SOC (standard kezelés)

41. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-590 vizsgálatban, CPS ≥ 10 pontszám melletti PD-L1-expresszió esetén

Pembrolizumab+SOC 30% 21% 0,51 (0,41; 0,65) <0,0001

SOC (Standard kezelés) 9% 5%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab+SOC SOC (Standard kezelés)

Tripla negatív emlőrák

KEYNOTE-522: Neoadjuváns és adjuváns kezelés kontrollos vizsgálata, olyan lokálisan előrehaladott,

gyulladásos vagy korai stádiumú tripla negatív emlőrákban szenvedő betegeknél, akiknél nagy a

betegség kiújulásának kockázata A neoadjuváns kezelésként adott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab, majd a műtétet követően adjuváns kezelésként, monoterápiában adott pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-522,

randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Amennyiben

indokolt volt, a betegek az adjuvánsként adott pembrolizumab- vagy placebokezelést megelőzően,

vagy azzal egyidejűleg adjuváns sugárterápiát kaptak. A vizsgálat fő beválasztási kritériuma, a daganat

PD-L1 expressziójától függetlenül, az olyan lokálisan előrehaladott, gyulladásos vagy korai stádiumú

tripla negatív emlőrák (TNBC) volt, aminél nagy a betegség kiújulásának kockázata (a daganat

átmérője: > 1 cm, de ≤ 2 cm, nyirokcsomó-érintettség mellett, vagy a daganat átmérője > 2 cm,

nyirokcsomó-érintettségtől függetlenül). Az aktív autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a

kezelést megelőző 2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, vagy az immunszuppressziót

igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A randomizáció során a

betegeket a nyirokcsomó-érintettség (pozitív vs. negatív), a daganat mérete (T1/T2 vs. T3/T4), és a választott karboplatin-kezelés (3 hetente vs. hetente adott) alapján stratifikálták. A betegeket 2:1 arányban intravénás infúzióban adott pembrolizumab-kezelésre vagy placebóra randomizálták:

o Négy cikluson át, 3 hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1. napján, neoadjuvánsként adott 200 mg pembrolizumab vagy placebo, az alábbiakkal kombinálva:

• Karboplatin
• AUC: 5 mg/ml/perc, 3 hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1. napján

vagy AUC: 1,5 mg/ml/perc, hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1., 8., és 15 napján és

2

• Paklitaxel 80 mg/m dózisban, hetente, az 1 – 4. kezelési ciklusok 1., 8., és

15 napján o Ezt követően négy további ciklus, 3 hetente, az 5. – 8. kezelési ciklusok 1. napján,

neoadjuvánsként adott 200 mg pembrolizumab vagy placebo, a következőkkel

kombinálva:

2 2

• Doxorubicin 60 mg/m vagy epirubicin 90 mg/m dózisban, 3 hetente, az 5. –

1. kezelési ciklusok 1. napján és

2

• Ciklofoszfamid 600 mg/m dózisban, 3 hetente, az 5. – 8. kezelési ciklusok

1. napján

o A műtétet követően 9 kezelési cikluson át, 3 hetente 200 mg, adjuvánsként adott pembrolizumabot vagy placebót alkalmaztak.

A pembrolizumab vagy placebo alkalmazását a kezelés befejezéséig (17 ciklus), a betegség definitív

műtétet kizáró kiújulásáig, a betegség adjuváns szakaszban történő kiújulásáig, vagy elfogadhatatlan

toxicitásig folytatták.

Összesen 1174 beteget randomizáltak. A betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 49 év medián

életkor (tartomány: 22–80 év); 11%-uk 65 éves vagy idősebb; 99,9%-uk nő; 64%-uk fehér bőrű,

20%-uk ázsiai, 5%-uk fekete bőrű és 2%-uk amerikai indián vagy alaszkai őslakos; 87%-uknál az

ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 13%-uknál 1; 56%-uk premenopauzális és 44%-uk posztmenopauzális státuszú volt; 7%-uknál az elsődleges tumor (T1) besorolású volt, 68%-uknál T2, 19%-uknál T3, és 7%-uknál T4; 49%-uknál a nyirokcsomó-érintettség 0 (N0) volt, 40%-uknál N1, 11%-uknál N2, és 0,2%-uknál N3; a betegek 1,4%-ának volt gyulladásos emlőrákja; a betegek 75%-ánál a betegség összesítve II. stádiumú, és 25%-uknál III. stádiumú volt.

A kettős elsődleges hatásossági mutató a patológiai teljes válasz (pCR) aránya és az eseménymentes

túlélés (event-free survival, EFS) volt. A pCR – definíciója alapján – az invazív tumor hiánya volt az

emlőkben és a nyirokcsomókban (ypT0/Tis ypN0), melyet egy helyi, a kezelést nem ismerő patológus

állapított meg, a definitív műtét ideje alatt. Az EFS-t úgy definiálták, mint a randomizáció idejétől

számított időt addig, míg az alábbi események bármelyike először előfordult: a betegség definitív

műtétet kizáró progressziója, lokális vagy távoli kiújulás, második primer malignitás vagy bármilyen

okból bekövetkező halálozás. A másodlagos hatásossági mutató a teljes túlélés (overall survival, OS) volt.

A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a pCR arányok közötti különbségek terén az

előre meghatározott elsődleges analízis során (n = 602), a pCR arány 64,8% (95%-os CI: 59,9%;

69,5%) volt a pembrolizumab-karon, és 51,2% (95%-os CI: 44,1%; 58,3%) volt a placebokaron, a kezelések közötti különbség 13,6% (95%-os CI: 5,4%; 21,8%; p-érték: 0,00055) volt. A vizsgálat

statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az EFS terén is, az előre meghatározott interim analízis

során (az összes betegre számított medián követési idő 37,8 hónap [tartomány: 2,7 – 48,0 hónap],

HR = 0,63 [95%-os CI: 0,48; 0,82; p-érték: 0,00031]) volt. Az összes betegre számított 73,1 hónapos medián követési idő (tartomány: 2,7 – 83,9 hónap) után a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS terén is.

A 46. táblázat az előre meghatározott végső pCR-analízis (n = 1002), valamint az előre meghatározott

interim EFS- és OS-analízisek legfontosabb hatásossági mutatóit összegzi az összes betegre számított 73,1 hónapos medián követési idő (tartomány: 2,7 – 83,9 hónap) után. A 42. és a 43. ábra az EFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja.

46. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-522 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo kemoterápiával

kemoterápiával kombinálva/Placebo

kombinálva/Pembrolizumab

Patológiai teljes válasz (pCR) n = 669 n = 333

*

(ypT0/Tis ypN0)

pCR-t mutató betegek száma 428 182

pCR arány (%) (95%-os CI) 64,0 (60,2; 67,6) 54,7 (49,1; 60,1)

Becsült különbség a 9,2 (2,8; 15,6) kezelések között (%) † (95%-os CI) ‡ p-érték 0,00221

Eseménymentes túlélés (EFS) n = 784 n = 390

Eseményt mutató betegek 159 (20,3%) 114 (29,2%) száma (%)

¶ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,51; 0,83)

Þ

Teljes túlélés (OS) n = 784 n = 390

Eseményt mutató betegek 115 (14,7%) 85 (21,8%) száma (%)

¶ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,50; 0,87)

# p-érték 0,00150

* Az előre meghatározott pCR végleges analízis alapján (0,0028-as szignifikanciaszinttel összehasonlítva) † A Miettinen és Nurminen módszer alapján, a nyirokcsomó-érintettség, a daganat mérete, és a választott

karboplatin-kezelés alapján stratifikálva ‡ Egyoldalas p-érték teszteléshez. H0: %-os különbség = 0 versus H1: %-os különbség > 0

¶ A Cox regressziós modell alapján, a kötött események korrigálására az Efron-módszert alkalmazva, amelyben a

kezelés a kovariáns tényező, a nyirokcsomó-érintettség, a daganat mérete, és a választott karboplatin-kezelés alapján

stratifikálva

Þ Az előre meghatározott OS interim analízis alapján (0,00503-as szignifikanciaszinttel összehasonlítva)

# Egyoldalas p-érték a lograng próba alapján, a nyirokcsomó-érintettség, a daganat mérete, és a választott

karboplatin-kezelés alapján stratifikálva

42. ábra: Kezelési karonkénti eseménymentes túlélés (EFS) Kaplan–Meier-görbéje a

Eseménymentes túlélés (%)

Kezelési kar EFS arány 36 hónapnál EFS arány 60 hónapnál HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab 85% 81% 0,65 (0,51; 0,83)

Placebo + Kemo/Placebo 76% 72%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

43. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés (OS) Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 36 hónapnál OS arány 60 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + Kemo/Pembrolizumab 90% 87% 0,66 (0,50; 0,87) 0,00150

Placebo + Kemo/Placebo 87% 82%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

KEYNOTE-355: a metasztatikus betegség kezelésére korábban terápiát nem kapott, TNBC-ben

szenvedő betegeknél végzett kombinációs kezelés kontrollos vizsgálata

A paklitaxellel, nab-paklitaxellel vagy gemcitabinnel és karboplatinnal kombinációban adott

pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-355 randomizált, kettős vak, multicentrikus,

placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták. A fő beválasztási kritérium a daganat

PD-L1 expressziójától függetlenül a lokálisan kiújuló nem reszekábilis vagy metasztatizáló TNBC

fennállása volt, amelyet az előrehaladott stádiumban kemoterápiával korábban nem kezeltek. Az aktív

autoimmun betegségben szenvedők, akiknek a kezelést megelőző két éven belül szisztémás terápiára

volt szükségük, vagy az immunszuppressziót igénylő betegségekben szenvedő betegek nem vehettek

részt a vizsgálatban. A randomizáció során a betegeket a kemoterápiás kezelés (paklitaxel vagy nab-paklitaxel vs. gemcitabin és karboplatin), a daganat PD-L1-expressziója (CPS ≥ 1 vs. CPS < 1), és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó gyógyszer (igen vs. nem) alapján stratifikálták. A betegeket 2:1 arányban az alábbi, intravénás infúziós kezelési karok egyikébe randomizálták:

• 3 hetes ciklusok 1. napján adott 200 mg pembrolizumab, kombinációban a 28 napos

2 ciklusok 1., 8. és 15. napján adott 100 mg/m nab-paklitaxellel, vagy a 28 napos ciklusok

2 1., 8. és 15. napján adott 90 mg/m paklitaxellel, vagy a 21 napos ciklusok 1. és a

2

1. napján adott 1000 mg/m gemcitabinnal és 2 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított

dózisú karboplatinnal;

• 3 hetes ciklusok 1. napján adott placebo, kombinációban a 28 napos ciklusok 1., 8. és

2

1. napján adott 100 mg/m nab-paklitaxellel, vagy a 28 napos ciklusok 1., 8. és

2

1. napján adott 90 mg/m paklitaxellel, vagy a 21 napos ciklusok 1. és a 8. napon adott

2 1000 mg/m gemcitabinnal és 2 mg/ml/perc AUC célértékre kiszámított dózisú karboplatinnal.

A kemoterápiával kombinált pembrolizumabbal vagy placebóval történő kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A kemoterápia a kezelési protokoll szerint folytatódhatott. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota

klinikailag stabil volt, és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a

kezelés. A tumorstátuszt a 8., 16. és 24. héten, majd ezt követően az első évben 9 hetente, később

pedig 12 hetente értékelték.

A KEYNOTE-355 vizsgálat 847 betege közül 636-nak (75%) volt olyan daganata, ami a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva, CPS ≥ 1 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, és 323-nak (38%) volt olyan daganata, ami CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et. A 323,

CPS ≥ 10 pontszám mellett PD-L1-et expresszáló daganattal rendelkező beteg kiindulási jellemzői

közé tartozott: 53 év medián életkor (tartomány: 22–83 év); 20%-uk legalább 65 éves; 100%-uk nő; 69%-uk fehér bőrű, 20%-uk ázsiai, és 5%-uk fekete bőrű; 61%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 39%-uknál 1; 67%-uk posztmenopauzális korú; 3%-uknál szerepelt a kórtörténetben agyi metasztázis; és 20%-uknál a betegségmentes periódus < 12 hónapig tartott.

A két elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) és

az OS (overall survival – teljes túlélés) volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági mutató az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a válasz időtartama volt, a BICR

megállapítása szerint, a RECIST 1.1 verziója alapján. A vizsgálat az előre meghatározott interim

analízis alapján statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS terén (HR 0,65; 95%-os CI: 0,49;

0,86; p-érték 0,0012), és a végső analízis alapján az OS terén azoknál a kemoterápiával kombinált

pembrolizumab-karra randomizált betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et, a placebóval kombinált kemoterápiás kezeléssel összehasonlítva. A 47. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze, a 44. és a 45. ábra pedig a PFS-re és az OS-re

vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja a végső analízis alapján, 20,2 hónapos medián követési idő

(tartomány: 0,3–53,1 hónap) után azoknál a betegeknél, akiknél a daganat CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et.

47. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-355 vizsgálat betegeinél CPS ≥ 10 pontszám

mellett

Végpont Pembrolizumab Placebo kemoterápiával

*

kemoterápiával kombinálva

*

kombinálva n = 103

n = 220

Progressziómentes túlélés

†

(PFS)

Eseményt mutató betegek 144 (65%) 81 (79%) száma (%) ‡ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,50; 0,88)

§ p-érték 0,0018

Mediánérték hónapban 9,7 (7,6; 11,3) 5,6 (5,3; 7,5) kifejezve (95%-os CI)

Végpont Pembrolizumab Placebo kemoterápiával

*

kemoterápiával kombinálva

*

kombinálva n = 103

n = 220

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 155 (70%) 84 (82%) száma (%) ‡ Relatív hazárd (95%-os CI) 0,73 (0,55; 0,95)

¶ p-érték 0,0093

Mediánérték hónapban 23,0 (19,0; 26,3) 16,1 (12,6; 18,8) kifejezve (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány

†

(ORR)

ORR % (95%-os CI) 53% (46; 59) 41% (31; 51)

Teljes válasz 17% 14%

Részleges válasz 35% 27% †

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 12,8 (1,6+; 45,9+) 7,3 (1,5; 46,6+) kifejezve (tartomány)

#

% ≥ 6 hónap időtartammal 82% 60%

#

% ≥ 12 hónap időtartammal 56% 38%

• K

emoterápia: paklitaxel, nab-paklitaxel, vagy gemcitabin és karboplatin † Az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékeléssel (BICR, blinded independent central

review) megállapítva a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján ‡ amelyben a kezelés a kovariáns tényező, a vizsgálatban alkalmazott kemoterápia (taxán vs. gemcitabin és

karboplatin) és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó

gyógyszer (igen vs. nem) alapján stratifikálva

§ Nominális p-érték a lograng-próba alapján, a vizsgálatban alkalmazott kemoterápia (taxán vs. gemcitabin és

karboplatin) és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó

gyógyszer (igen vs. nem) alapján. A PFS-re vonatkozó (19,2 hónapos medián követési idő), előre

meghatározott interim analízis statisztikailag szignifikánsan jobb eredményt mutatott a PFS terén a

pembrolizumab/kemoterápia mellett a placebo/kemoterápiával összehasonlítva (p-érték 0,0012)

¶ Egyoldalas p-érték a lograng-próba alapján, a vizsgálatban alkalmazott kemoterápia (taxán vs. gemcitabin és

karboplatin) és a neoadjuvánsként korábban adott, ugyanabba a kemoterápiás gyógyszercsoportba tartozó gyógyszer (igen vs. nem) alapján. Az OS eredmények elérték a statisztikai szignifikanciát jelző, előre

meghatározott 0,0113-as hatásossági értéket

# A cenzorált adatokra vonatkozóan, a product–limit módszer (Kaplan–Meier eljárás) alapján

+ A jelölt esetekben a betegség utolsó felméréséig a betegség nem progrediált

44. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-355 vizsgálatban, CPS ≥ 10 pontszám melletti PD-L1-expresszió esetén

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + kemoterápia 39% 0,66 (0,50, 0,88) 0,0018

Placebo + kemoterápia 23%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

45. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-355

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + kemoterápia 48% 0,73 (0,55, 0,95) 0,0093

Placebo + kemoterápia 34%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

Endometrium-carcinoma

KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Előrehaladott vagy kiújuló primer EC-ben szenvedő betegeknél

végzett kombinációs kezelés kontrollos vizsgálata A paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban adott pembrolizumab hatásosságát a

KEYNOTE-868 (NRG-GY018), randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos

vizsgálatban értékelték, amelybe 810, előrehaladott vagy kiújuló endometrium carcinomában

szenvedő beteget vontak be, ideértve az MMR-d és MMR-p carcinomás betegeket is. A betegek korábban nem kaptak szisztémás kezelést, vagy korábban az adjuváns szakaszban kemoterápiát kaptak. A korábban adjuváns kemoterápiát kapók közül azok a betegek voltak alkalmasak, akik legalább 12 hónapja nem kaptak már kemoterápiás kezelést. A vizsgálatba nem voltak bevonhatók az endometrium sarcomában – ideértve a carcinosarcomát – szenvedő betegek, illetve az aktív

autoimmun betegségben vagy immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedő betegek. A

randomizáció stratifikálása az MMR-státusz, az ECOG-teljesítménypontszám (0 vagy 1 vs. 2), valamint a korábbi adjuváns kemoterápia alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták:

2

• 3 hetente 200 mg pembrolizumab, 175 mg/m paklitaxel és AUC 5 mg/ml/perc célértékre

kiszámított karboplatin 6 cikluson át, majd ezt követően 6 hetente 400 mg pembrolizumab legfeljebb 14 cikluson át.

2

• 3 hetente placebo, 175 mg/m paklitaxel és AUC 5 mg/ml/perc célértékre kiszámított

karboplatin 6 cikluson át, majd ezt követően 6 hetente placebo legfeljebb 14 cikluson át.

Minden vizsgálati gyógyszert a kezelési ciklusok 1. napján, intravénás infúzió formájában adtak be. A kezelést a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy legfeljebb

20 cikluson át (hozzávetőleg legfeljebb 24 hónapig) folytatták. A mérhető betegségben szenvedők,

akiknél a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) meghatározása alapján stabil betegség állt fenn, vagy akik a 6. ciklus befejezése után részleges választ mutattak, a vizsgáló döntése alapján a pembrolizumabbal vagy placebóval kombinált paklitaxel- és karboplatin-kezelést legfeljebb

a 10. ciklusig folytathatták. A tumorstátuszt az első 9 hónap során 9 hetente, majd ezt követően

A 810 randomizált beteg közül 222-nél (27%) a daganat típusa MMR-d, 588-nál (73%) pedig MMR-p volt.

Az MMR-d populáció kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 66 év (tartomány: 37 –

86 év), 55%-uk 65 éves vagy idősebb; 79%-uk fehér bőrű, 9%-uk fekete bőrű és 3%-uk ázsiai; 5%-uk

hispán vagy latin-amerikai származású; 64%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 33%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 és 3%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt; 61%-uknak volt kiújuló betegsége és 39%-uknál állt fenn primer vagy perzisztáló betegség; 5%-uk kapott korábban adjuváns kemoterápiát és 43%-uk kapott korábban sugárkezelést. A szövettani altípusok az endometrioid carcinoma (24%-uk 1. súlyossági fokú, 43%-uk 2. súlyossági fokú és 14%-uk

1. súlyossági fokú), az adenocarcinoma külön megnevezés nélkül (k.m.n.) (11%), és az egyéb

altípusok (8%, ideértve a dedifferenciált/nem differenciált, serosus és kevert epithelialis altípusokat) voltak.

Az MMR-p populáció kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor 66 év (tartomány: 29 –

94 év), 54%-uk 65 éves vagy idősebb; 72%-uk fehér bőrű, 16%-uk fekete bőrű és 5%-uk ázsiai;

6%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; 67%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 30%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 és 3%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 2 volt; 56%-uknak volt kiújuló betegsége és 44%-uknál állt fenn primer vagy perzisztáló betegség; 26%-uk kapott korábban adjuváns kemoterápiát és 41%-uk kapott korábban sugárkezelést. A szövettani altípusok az endometrioid carcinoma (17%-uk 1. súlyossági fokú, 19%-uk 2. súlyossági fokú és 16%-uk 3. súlyossági fokú), a serosus (26%), az adenocarcinoma k.m.n. (10%), a világossejtes carcinoma (7%), és az egyéb altípusok (5%, ideértve a kevert epithelialis és a dedifferenciált/nem differenciált altípusokat) voltak.

Az elsődleges hatásossági végpont az MMR-d és MMR-p populációban a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul véve, a vizsgáló értékelése szerint. Az MMR-d és MMR-p populációban a másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama. A vizsgálat az MMR-d és az MMR-p populációban egyaránt statisztikailag szignifikás javulást igazolt a PFS terén a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiára randomizált betegeknél a placebóval kombinált kemoterápiára randomizáltakkal szemben. A medián követési idő az MMR-d populációban 13,6 hónap (tartomány: 0,6–39,4 hónap), míg az MMR-p populációban 8,7 hónap (tartomány: 0,1–37,2 hónap) volt. Az OS végpont analízist multiplicitásra igazítás nélkül folytatták le. Az OS eredmények nem tekinthetők véglegesnek. Az MMR-státusz szerinti hatásossági eredményeket a 48. táblázat foglalja össze. Az MMR-státusz alapján a PFS-re vonatkozó Kaplan– Meier-görbéket a 46. és a 47. ábra mutatja.

48. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-868 (NRG-GY018) vizsgálatban

Végpont MMR-d populáció MMR-p populáció

Pembrolizumab Placebo Pembrolizumab Placebo

kemoterápiával kemoterápiával kemoterápiával kemoterápiával

• * * *

kombinációban kombinációban kombinációban kombinációban

n = 110 n = 112 n = 294 n = 294

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató 29 (26%) 60 (54%) 95 (32%) 138 (47%) betegek száma (%)

Mediánérték hónapban NR 8,3 13,1 8,7 kifejezve (95%-os CI) (30,7, NR) (6,5; 12,3) (10,6; 19,5) (8,4; 11,0) † Relatív hazárd 0,34 (0,22; 0,53) 0,57 (0,44; 0,74) (95%-os CI) ‡ p-érték < 0,0001 < 0,0001

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató 10 (9%) 17 (15%) 45 (15%) 54 (18%) betegek száma (%)

Mediánérték hónapban NR NR 28,0 27,4 kifejezve (95%-os CI) (NR; NR) (NR; NR) (21,4; NR) (19,5; NR) † Relatív hazárd 0,55 (0,25; 1,19) 0,79 (0,53; 1,17) (95%-os CI)

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

Betegek száma, n = 95 n = 95 n = 220 n = 235 akiknek a vizsgálat megkezdésekor mérhető betegségük volt

¶ ORR % (95%-os CI) 78% (68, 86) 69% (59, 79) 61% (55, 68) 51% (45, 58)

A válasz időtartama

Mediánérték NR 4,4 7,1 6,4 hónapban kifejezve (0,0+; 33,0+) (0,0+; 32,8+) (0,0+; 32,8+) (0,0+; 20,1+) (tartomány)

• Kemoterápia (paklitaxel és karboplatin)

† A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján (MMR-d esetén 0,00207-es, míg MMR-p esetén 0,00116-os alfa

határértékkel összehasonlítva)

¶ Válasz: A legjobb objektív terápiás válasz teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

NR = nem került elérésre

46. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-868 (NRG-GY018) vizsgálat MMR-d populációjában

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + kemoterápia 0,34 (0,22; 0,53)

Kemoterápia

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Kemoterápia

47. ábra: Progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-868 (NRG-GY018) vizsgálat MMR-p populációjában

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + kemoterápia 0,57 (0,44; 0,74)

Kemoterápia

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Kemoterápia

KEYNOTE-775: korábban szisztémás kemoterápiával kezelt, előrehaladott endometrium-

carcinomában (EC) szenvedő betegeknél kombinált terápiával végzett kontrollos vizsgálat

A lenvatinibbel kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-775 vizsgálatban értékelték, ami

egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat, melyet előrehaladott

EC-ben szenvedő betegekkel végeztek, akik korábban legalább egy platinatartalmú kemoterápiás

kezelést kaptak bármilyen protokoll szerint, akár neoadjuvánsként vagy adjuvánsként is adva. A résztvevők összesen legfeljebb 2 platinatartalmú terápiát kaphattak, amennyiben az egyiket a neoadjuváns vagy az adjuváns kezelés részeként adták. A vizsgálatból kizárták az endometrium

sarcomában, carcinosarcomában, előzetesen már fennálló ≥ 3. fokozatú fistulában, nem kontrollált

magas vérnyomásban (> 150/90 Hgmm) szenvedőket, a jelentős cardiovascularis károsodásban

szenvedő, vagy az előző 12 hónapban ilyen eseményen átesett betegeket, valamint azokat, akik aktív

autoimmun betegségben vagy immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció

során a stratifikálást az MMR státusz (MMR-d [mismatch repair deficiens] vagy MMR-p [mismatch repair proficiens]) alapján, validált IHC vizsgálattal végezték el. Az MMR-p strátumot tovább stratifikálták az ECOG-teljesítménypontszám, a földrajzi régió és a korábbi medencei sugárkezelés alapján. A betegeket (1:1 arányban), az alábbi kezelési karok egyikébe randomizálták:

• 3 hetente 200 mg, intravénásan adott pembrolizumab, naponta egyszer 20 mg, szájon át adott

lenvatinibbel kombinációban.

2 2

• a vizsgáló döntése alapján 3 hetente 60 mg/m doxorubicin, vagy hetente 80 mg/m paklitaxel,

3 hét kezelés/1 hét kezelésmentes időszak mellett.

A pembrolizumab és lenvatinib-kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi

értékelés (BICR, blinded independent central review) által, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján meghatározott betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy a pembrolizumab esetén legfeljebb 24 hónapig folytatták. A vizsgálati kezelés a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a vizsgáló megítélése

szerint a beteg számára a kezelés klinikai szempontból előnyökkel járt, és a beteg a kezelést tolerálta.

A pembrolizumabot és lenvatinibet kapó betegek közül összesen 121/411 (29%) kapott folytatólagosan, a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is vizsgálati kezelést. A

progresszión túl folytatott kezelés medián időtartama 2,8 hónap volt. A tumorstátuszt 8 hetente

értékelték.

A vizsgálatba összesen 827 beteget vontak be és randomizáltak a lenvatinibbel kombinált pembrolizumab-karra (n = 411), valamint a vizsgáló döntése alapján a doxorubicin (n = 306) vagy

paklitaxel (n = 110) karra. E betegek kiindulási jellemzői közé tartozott: 65 év medián életkor

(tartomány: 30 – 86 év); 50%-uk 65 éves vagy idősebb; 61%-uk fehér bőrű, 21%-uk ázsiai és 4%-uk fekete bőrű; 59%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 41%-uknál 1, és 84%-uknál a tumorstátusz MMR-p, míg 16%-uknál MMR-d besorolású volt. A szövettani altípusok az endometrioid carcinoma (60%), a szerózus (26%), a világossejtes carcinoma (6%), a vegyes típusú (5%) és az egyéb típusú (3%) voltak. Ezen 827 beteg mindegyike kapott korábban szisztémás kezelést EC-re: 69%-uk egy, 28%-uk kettő, és 3%-uk három vagy ennél több szisztémás kezelésben részesült korábban. A betegek 37%-a kapott korábban kizárólag neoadjuváns vagy adjuváns kezelést.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (Progression Free Survival – progressziómentes túlélés) volt, melyet az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) állapított meg a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány), melyet a BICR állapított

meg a RECIST 1.1 verziója alapján. Az előre meghatározott interim analízisben, melynek medián

követési ideje 11,4 hónap (tartomány: 0,3 – 26,9 hónap) volt, a vizsgálat statisztikailag szignifikáns

javulást mutatott az OS és a PFS terén. Az előre meghatározott végső OS analízist, melynek az interim

analízistől számított további követési ideje hozzávetőleg 16 hónap volt (összességében 14,7 hónapos

medián követési idő [tartomány: 0,3 – 43,0 hónap]) multiplicitásra igazítás nélkül folytatták le. Az egyes MMR alcsoportokban megfigyelt hatásossági eredmények konzisztensek voltak az összesített

vizsgálati eredményekkel. Az interim analízis PFS, ORR és a válasz időtartamára vonatkozó

eredményeit, valamint a végső analízis OS eredményeit a 49. táblázat, a végleges analízis OS-re és az

interim analízis PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier görbéit pedig a 48. és a 49. ábra foglalja össze.

49. táblázat: A KEYNOTE-775 vizsgálat hatásossági eredményei

*

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg 3 hetente

lenvatinib

n = 411 n = 416

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek 276 (67%) 329 (79%) száma (%)

Mediánérték hónapban 18,7 (15,6; 21,3) 11,9 (10,7; 13,3) kifejezve (95%-os CI)

† Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,55; 0,77)

Þ p-érték < 0,0001

*

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia

200 mg 3 hetente

lenvatinib

n = 411 n = 416

Progressziómentes túlélés

ß

(PFS)

Eseményt mutató betegek 281 (68%) 286 (69%) száma (%)

Mediánérték hónapban 7,2 (5,7; 7,6) 3,8 (3,6; 4,2) kifejezve (95%-os CI)

† Relatív hazárd (95%-os CI) 0,56 (0,47; 0,66) ‡ p-érték < 0,0001

Objektív terápiás

ß

válaszarány (ORR)

ORR§ % (95%-os CI) 32% (27; 37) 15% (11; 18)

Teljes válasz 7% 3%

Részleges válasz 25% 12%

p-érték¶ < 0,0001

ß

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban 14,4 (1,6+; 23,7+) 5,7 (0,0+; 24,2+)

# kifejezve (tartomány)

* Doxorubicin vagy paklitaxel † A stratifikált Cox-regressziós modell alapján

Þ Egyoldalas nominális p-érték a végső analízisben, a stratifikált lograng-próba alapján. Az

OS-re vonatkozó, 11,4 hónapos (tartomány: 0,3–26,9 hónap) medián követési idő melletti, előre meghatározott interim analízis statisztikailag szignifikánsan jobb

eredményt mutatott az OS terén a pembrolizumab és lenvatinib kombináció mellett a

kemoterápiával összehasonlítva (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,51; 0,75] p-érték < 0,0001)

ß Az előre meghatározott interim analízis alapján ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek

tekintett válasza alapján

¶ A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az MMR státusz, az ECOG-

teljesítménypontszám, a földrajzi régió, és a korábbi medencei sugárkezelés alapján

stratifikálva

# A Kaplan–Meier-becslések alapján

48. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-775 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) nominális p-érték

Pembrolizumab + lenvatinib 63% 41% 0,65 (0,55; 0,77) <0,0001

Kemoterápia 49% 23%

Teljes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + lenvatinib Kemoterápia

49. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

a KEYNOTE-775 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Kezelési kar PFS arány 6 hónapnál PFS arány 12 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték Progressziómentes túlélés (%)

Pembrolizumab + lenvatinib 54% 31% 0,56 (0,47; 0,66) <0,0001

Kemoterápia 34% 13%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + lenvatinib:

Kemoterápia:

Cervix carcinoma KEYNOTE-A18: Radiokemoterápiával (CRT) kombinált kezelés kontrollos vizsgálata lokálisan

előrehaladott cervix carcinomában szenvedő betegeknél

A ciszplatinnal és a külső sugárkezelést (external beam radiation therapy, EBRT) követő

brachyterápiával (BT) kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-A18 multicentrikus,

randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelybe1060, lokálisan

előrehaladott cervix carcinomában szenvedő beteget vontak be, akiknél a cervix carcinoma miatt

korábban nem történt definitív műtéti, sugár- vagy szisztémás kezelés. A FIGO (Szülészeti és

Nőgyógyászati Világszövetség, International Federation of Gynaecology and Obstetrics) 2014-es

beosztás alapján 601 betegnél a betegség pozitív vagy negatív nyirokcsomóstátusz mellett III – IVA stádiumú volt (a tumor ráterjedt a hüvely alsó részére és elérte vagy nem érte el a medencefalat,

vagy hydronephrosis állt fenn/a veseműködés leállt, vagy a daganat ráterjedt a környező kismedencei

szervekre) és a FIGO 2014-es beosztás alapján 459 betegnél a betegség pozitív nyirokcsomóstátusz

mellett IB2 – IIB stádiumú volt (>4 cm kiterjedésű laesiók, vagy klinikailag látható laesiók, amelyek

túlterjedtek a méhen, de nem érték el a medencefalat vagy a hüvely alsó harmadát). A vizsgálatba nem

voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző

2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció stratifikálása a tervezett EBRT fajtája (intenzitásmodulált radioterápia (Intensity-modulated radiation therapy [IMRT]) vagy térfogatmodulált ívterápia (volumetric modulated arc therapy [VMAT]) vs. nem IMRT és nem VMAT), a cervix carcinoma stádiuma

(FIGO 2014 IB2 – IIB vs. III – IVA) a vizsgálatba történő bevonáskor, és a tervezett sugárkezelés

teljes dózisa ([EBRT + BT dózis] az [EQD2] ekvivalens dózisnak megfelelő < 70 Gy vs. ≥ 70 Gy irradiáció) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) a következő két kezelési kar valamelyikébe randomizálták:

• 3 hetente 200 mg iv. pembrolizumab (5 cikluson át) együtt adva hetente

2

40 mg/m iv. ciszplatinnal (5 cikluson át, a helyi előírásoknak megfelelően egy további,

1. infúzió beadására is volt lehetőség) és sugárkezelés (EBRT után BT), majd 6 hetente

400 mg iv. pembrolizumab (15 cikluson át).

2

• 3 hetente iv. placebo (5 cikluson át) együtt adva hetente 40 mg/m iv. ciszplatinnal

(5 cikluson át, a helyi előírásoknak megfelelően egy további, 6. infúzió beadására is volt

lehetőség) és sugárkezelés (EBRT után BT), majd 6 hetente iv. placebo (15 cikluson át).

A kezelést a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján, a betegség vizsgáló által megállapított progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A tumorstátuszt az első két évben 12 hetente, a 3. évben 24 hetente, ezt követően pedig évente értékelték.

A KEYNOTE-A18 vizsgálatba bevont, FIGO 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú

betegségben szenvedő 601 beteg kiindulási jellemzői az alábbiak voltak: medián életkor

51 év (tartomány: 22 – 87 év), 16%-uk 65 éves vagy idősebb; 36%-uk fehér bőrű, 1%-uk fekete bőrű,

34%-uk ázsiai, 38%-uk hispán vagy latin-amerikai származású; 68%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 0, 32%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1; 93%-uknál állt fenn CPS ≥ 1 pontszám; 71%-uknak volt egy vagy több kismedencei és/vagy paraaorticus pozitív nyirokcsomója, 29%-uknak nem volt sem kismedencei, sem paraaorticus pozitív nyirokcsomója; 86%-uk kapott IMRT-t vagy VMAT EBRT-t, 90% ≥ 70 Gy (EQD2) dózisban. A szövettani besorolás alapján a betegek 84%-ának volt laphámsejtes carcinomája, 16%-uknak pedig adenocarcinomája.

Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) (a vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója szerint vagy a szövettani patológiai eredmények alapján), valamint az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A vizsgálat klinikailag szignifikáns javulást mutatott az első előre meghatározott interim analízis során a PFS (0,70; 95%-os CI: 0,55; 0,89; p-érték = 0,0020) terén, valamint a második előre meghatározott interim a nalízis során az OS (0,67; 95%-os CI: 0,50; 0,90; p-érték 0,0040) terén a teljes vizsgálati populációban a pembrolizumabbal kombinált CRT-kezelésre randomizált betegeknél a placebóval kombinált CRT-kezelésre randomizáltakkal szemben. Az

50. táblázat a második előre meghatározott interim analízisből származó legfontosabb hatásossági

mutatókat foglalja össze a FIGO 2014-es beosztás alapján III – IVA stádiumú betegségben szenvedő

betegeknél, 26,6 hónap medián követési idő (tartomány: 0,9 – 41,7 hónap) után. Az 50. és 51. ábra ezen analízis alapján az OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket mutatja a FIGO 2014-es

beosztás szerinti III – IVA stádiumú betegségben szenvedő betegeknél.

50. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-A18 vizsgálatban, a FIGO 2014-es beosztás

alapján III – IVA stádiumú cervix carcinomában szenvedő betegeknél

Végpont 200 mg pembrolizumab Placebo

3 hetente és 400 mg

pembrolizumab

6 hetente CRT-vel CRT-vel

kombinációban kombinációban

n = 296 n = 305

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 43 (15%) 73 (24%)

(95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,39; 0,83)

A vizsgáló által megállapított progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 79 (27%) 125 (41%)

Mediánérték hónapban kifejezve NR (NR; NR) NR (26,3; NR) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,43; 0,76)

* A nem stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell alapján

CRT = Radiokemoterápia

NR = nem került elérésre

50. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83)

CRT

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

CRT

51. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar HR (95%-os CI)

Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76)

CRT

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

CRT

KEYNOTE-826: Perzisztens, kiújuló vagy metasztatizáló cervix carcinomában szenvedő betegeknél

végzett kontrollos, kombinált terápiás vizsgálat A bevacizumabbal vagy anélkül adott, paklitaxellel és ciszplatinnal vagy paklitaxellel és karboplatinnal kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-826 vizsgálatban értékelték, ami

egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amelybe 617,

perzisztens, kiújuló vagy első vonalbeli, metasztatizáló cervix carcinomában szenvedő beteget vontak

be, akiket a radioszenzitizáló ágensként történő egyidejű alkalmazás kivételével korábban nem

kezeltek kemoterápiával. A betegeket a tumor PD-L1-et expresszáló státuszától függetlenül vonták be a vizsgálatba. A vizsgálatba nem voltak bevonhatóak azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik

immunszuppressziót igénylő betegségben szenvedtek. A randomizáció stratifikálása a kiindulási

diagnóziskor fennálló metasztatikus státusz, a vizsgálónak a bevacizumab alkalmazására vonatkozó döntése, és a PD-L1 státusz (CPS < 1 vs. CPS 1 – < 10 vs. CPS ≥ 10) alapján történt. A betegeket (1:1 arányban) az alábbi két kezelési csoport egyikébe randomizálták:

• 1. kezelési csoport: 200 mg pembrolizumab plusz kemoterápia bevacizumabbal vagy

anélkül

• 2. kezelési csoport: placebo plusz kemoterápia bevacizumabbal vagy anélkül

A randomizációt megelőzően a vizsgálóorvos az alábbi négy kezelési terv egyikét választotta ki:

2 2 1. Paklitaxel 175 mg/m + ciszplatin 50 mg/m

2 2 2. Paklitaxel 175 mg/m + ciszplatin 50 mg/m + bevacizumab 15 mg/ttkg

2 3. Paklitaxel 175 mg/m + karboplatin AUC 5 mg/ml/perc

2 4. Paklitaxel 175 mg/m + karboplatin AUC 5 mg/ml/perc + bevacizumab 15 mg/ttkg

Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adták be. A vizsgálati gyógyszereket a 3 hetes kezelési ciklusok 1. napján adták be. A ciszplatint a 3 hetes kezelési ciklusok 2. napján is be lehetett adni. A bevacizumab alkalmazására vonatkozó döntést a randomizációt megelőzően a

vizsgálóorvos hozta meg. A pembrolizumabbal történő kezelést a RECIST (Response Evaluation

Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A pembrolizumab alkalmazása a RECIST szerint meghatározott betegség progresszión túl is folytatódhatott, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt,

és a vizsgáló megítélése szerint klinikai szempontból előnyökkel járt számára a kezelés. A

tumorstátuszt a 9. héten, ezt követően az első évben 9 hetente, utána pedig 12 hetente értékelték.

A 617 bevont betegből 548-nál (89%) a daganat CPS 1 mellett expresszált PD-L1-et, a

TM PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva. Az 548 bevont beteg közül, akiknél a daganat PD-L1-et expresszált, 273 beteget randomizáltak a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre, és 275 beteget randomizáltak a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált placebokezelésre. Az 548 beteg kiindulási jellemzői közé tartozott: 51 év medián életkor (tartomány: 22–82 év); 16%-uk 65 éves vagy idősebb; 59%-uk fehér bőrű, 18%-uk ázsiai, és 1%-uk fekete bőrű; 37%-uk hispán vagy latin-amerikai származású, 56%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, és 43%-uknál 1 volt; a betegek 63%-a kapott vizsgálati kezelésként bevacizumabot; 21%-uknál állt fenn adenocarcinoma, és 5%-uknál mutatott a szövettan adenosquamosus carcinomát; a távoli metasztázis mellett vagy anélkül fennálló,

perzisztens vagy kiújuló betegségben szenvedők 39%-a részesült korábban kemoradiációs kezelésben,

és 17%-uk részesült kemoradiációs és műtéti kezelésben.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) és a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt, a vizsgáló megállapítása alapján, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója szerint. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív terápiás válaszarány (ORR, objective response rate) és a válasz időtartama voltak a vizsgáló

megállapítása alapján, a RECIST 1.1 verziója szerint. Az előre meghatározott interim analízis során a

vizsgálat az OS (HR 0,64; 95%-os CI: 0,50; 0,81; p-érték = 0,0001) és a PFS (HR 0,62; 95%-os CI: 0,50; 0,77; p-érték 0,0001) terén a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, placebóval kombinált kemoterápiával összehasonlítva, a bevacizumabbal vagy anélkül alkalmazott, kemoterápiával kombinált pembrolizumab-kezelésre randomizált betegek azon csoportjában, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, statisztikailag szignifikáns javulást igazolt. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és PFS terén a teljes populációban is. Az

1. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze a KEYNOTE-826 vizsgálat azon

betegeinél, akiknél a daganat CPS ≥ 1 mellett expresszált PD-L1-et, a 21,3 hónapos medián követési

idő melletti végleges analízis alapján. A végleges analízis szerinti OS-re és a PFS-re vonatkozó

Kaplan–Meier-görbéket az 52. és az 53. ábra mutatja.

51. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-826 vizsgálatban, PD-L1-expresszió

(CPS ≥ 1) mellett

Végpont Pembrolizumab Placebo

*

200 mg 3 hetente plusz kemoterápia

*

plusz kemoterápia bevacizumabbal vagy

bevacizumabbal vagy anélkül

anélkül

n = 273 n = 275

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 153 (56%) 201 (73%)

Mediánérték hónapban kifejezve 28,6 (22,1; 38,0) 16,5 (14,5; 20,0) (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,60 (0,49; 0,74) ‡ p-érték < 0,0001

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 171 (63%) 220 (80%)

Mediánérték hónapban kifejezve 10,5 (9,7; 12,3) 8,2 (6,3; 8,5) (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,58 (0,47; 0,71)

p-érték‡ < 0,0001

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

¶ ORR % (95%-os CI) 69% (63; 74) 51% (45; 57)

Teljes válasz 26% 15%

Részleges válasz 43% 36%

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 19,2 (1,3+; 40,9+) 10,4 (1,5+; 40,7+) (tartomány)

#

% ≥ 12 hónap időtartammal 56 45

#

% ≥ 24 hónap időtartammal 48 30

* Kemoterápia (paklitaxel és ciszplatin vagy paklitaxel és karboplatin) † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával ‡ Nominális p-érték, a stratifikált log-rank próba alapján

¶ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

# A Kaplan-Meier-becslések alapján

52. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+kemoterápia* 76% 54% 0,60 (0,49; 0,74) <0,0001

Kemoterápia* 63% 39%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

53. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

Progressziómentes túlélés (%)

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+kemoterápia* 46% 36% 0,58 (0,47; 0,71) <0,0001

Kemoterápia* 34% 19%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

A gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén kialakult adenocarcinoma

KEYNOTE-811: korábban kezelést nem kapó, lokálisan előrehaladott nem reszekábilis vagy

metasztatizáló, HER-2-pozitív, a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio területén kialakult

adenocarcinomában szenvedő betegek bevonásával, kombinált kezelés mellett végzett kontrollos

vizsgálat A trasztuzumabbal és fluoropirimidinnel, valamint platinatartalmú kemoterápiával kombinált

pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-811, multicentrikus, randomizált, kettős vak,

placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amibe a PD-L1 expressziós státusztól függetlenül 698 olyan

előrehaladott, HER-2-pozitív, a gyomor vagy a GEJ területén kialakult adenocarcinomában szenvedő

beteget vontak be, akik metasztatizáló betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést.

A vizsgálatból kizárták az olyan autoimmun betegségben szenvedőket, akiknek a kezelést megelőző

2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, valamint azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt immunszuppresszióra volt szükségük.

A randomizáció során a stratifikációt a PD-L1-expresszió (CPS ≥ 1 vagy < 1), a kemoterápiás kezelés (5-FU és ciszplatin [FP] vagy kapecitabin és oxaliplatin [CAPOX]), valamint a földrajzi régió (Európa/Izrael/Észak-Amerika/Ausztrália, Ázsia vagy a világ többi része) alapján végezték. A

betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták, melyekben az

oralisan adott kapecitabin kivételével minden vizsgálati készítményt intravénás infúzióban, 3 hetes kezelési ciklusonként adták be:

• 200 mg pembrolizumab, az első infúzióban 8 mg/ttkg, majd a következő ciklusokban

6 mg/ttkg trasztuzumabbal kombinálva, valamint a vizsgáló döntése alapján adott

2 kombinált kemoterápia: legfeljebb 6 cikluson keresztül adott 80 mg/m ciszplatin és

2 5 napon keresztül napi 800 mg/m 5-FU (FP) vagy legfeljebb 6–8 cikluson keresztül adott

2 2 130 mg/m oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m kapecitabin (CAPOX). A

pembrolizumabot a trasztuzumab és a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

• placebo, az első infúzióban 8 mg/ttkg, majd a következő ciklusokban 6 mg/ttkg

trasztuzumabbal kombinálva, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált

2 kemoterápia: legfeljebb 6 cikluson keresztül adott 80 mg/m ciszplatin és 5 napon

2 keresztül napi 800 mg/m 5-FU (FP) vagy legfeljebb 6–8 cikluson keresztül adott

2 2 130 mg/m oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m kapecitabin (CAPOX). A

placebót a trasztuzumab és a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

A pembrolizumabbal, trasztuzumabbal és kemoterápiával, vagy placebóval, trasztuzumabbal és

kemoterápiával végzett kezelést az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés

(BICR, blinded independent central review) által meghatározott, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt 6 hetente értékelték.

A KEYNOTE-811 vizsgálatban részt vevő 698 beteg közül 594-nek (85%) volt olyan daganata, amely

TM a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva CPS≥ 1 pontszám mellett expresszált PD-L1-et.

A CPS≥ 1 pontszám mellett PD-L1-et expresszáló daganatban szenvedő 594 beteg kiindulási jellemzői

a következők voltak: 63 év medián életkor (tartomány: 19–85 év); 43%-uk 65 éves vagy idősebb; 80%-uk férfi; 63%-uk fehér bőrű, 33%-uk ázsiai és 0,7%-uk fekete bőrű; 42%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 0, illetve 58%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt. A betegek kilencvennyolc százalékánál állt fenn metasztatikus betegség (IV stádium) és 2%-uknak volt lokálisan

előrehaladott, nem reszekábilis daganata. Kilencvenöt százalékuknál (n = 562) a daganat nem MSI-H

volt, 1%-uknak (n = 8) volt MSI-H daganata, és 4%-uknál (n = 24) a státusz ismeretlen volt. A betegek nyolcvanöt százaléka kapott CAPOX-ot.

Az elsődleges hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés) volt,

a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján, valamint az OS (overall survival –

teljes túlélés). A másodlagos hatásossági végpont az ORR (objective response rate – objektív terápiás

válaszarány) és a válasz időtartama volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása

alapján. A teljes vizsgálati populáció második interim analízise alapján a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a PFS terén (HR 0,72; 95%-os CI: 0,60; 0,87; p-érték: 0,0002), a pembrolizumabbal kombinált trasztuzumab és kemoterápiás karra randomizált betegeknél, a placebóval kombinált trasztuzumab és kemoterápiás karra randomizált betegekhez képest. Ennél az interim analízisnél az OS

terén nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns különbség. A medián követési idő 15,4 hónap volt

(tartomány: 0,3–41,6 hónap). A teljes populáció első 264 randomizált betegével (133 beteg a

pembrolizumab-karon, míg 131 a placebokaron) elvégzett első interim analízis statisztikailag

szignifikáns javulást mutatott az ORR terén (74,4% vs. 51,9%, ami 22,7%-os különbséget jelent az ORR terén [95%-os CI: 11,2; 33,7]; p-érték: 0,00006.

Az 52. táblázat a második interim analízis legfontosabb hatásossági eredményeit foglalja össze azon

betegek előre meghatározott alcsoportjára vonatkozóan, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám mellett

expresszált PD-L1-et, az 54. és az 55. ábra pedig a PFS-re és az OS-re vonatkozó Kaplan–

52. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-811 vizsgálatban, PD-L1-expresszió

(CPS ≥ 1) mellett

Végpont Pembrolizumab Placebo

trasztuzumab trasztuzumab

és kemoterápia és kemoterápia

n = 298 n = 296

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 199 (67%) 215 (73%) (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 10,8 (8,5; 12,5) 7,2 (6,8; 8,4) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,7 (0,58; 0,85) † p-érték 0,0001

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 167 (56%) 183 (62%) (%)

Mediánérték hónapban kifejezve 20,5 (18,2; 24,3) 15,6 (13,5; 18,6) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,79 (0,64; 0,98) † p-érték 0,0143

Objektív terápiás válaszarány

(ORR)

‡ ORR % (95%-os CI) 73% (67,7; 78,1) 58% (52,6; 64,1)

Teljes válasz 14% 10%

Részleges válasz 59% 49%

# p-érték 0,00008

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 11,3 (1,1+; 40,1+) 9,5 (1,4+; 38,3+) (tartomány)

¶

% ≥ 6 hónap időtartammal 75% 67%

¶

% ≥ 12 hónap időtartammal 49% 41%

* A nem stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Nominális p-érték a nem stratifikált lograng-próba alapján; nem végeztek formális tesztet PD-L1 expresszió (CPS ≥ 1) mellett ‡ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek tekintett válasza alapján

# Nominális p-érték a nem stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján; nem végeztek formális tesztet PD-L1 expresszió (CPS ≥ 1) mellett

¶ A Kaplan–Meier becslések alapján

54. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-

811 vizsgálatban, (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+SOC 45,7% 27,0% 0,70 (0,58; 0,85) 0,0001

SOC (Standard kezelés) 32,9% 13,3%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab+SOC SOC (standard kezelés)

55. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-811 vizsgálatban, (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 18 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab+SOC 69,2% 56,9% 0,79 (0,64; 0,98) 0,0143

SOC (standard kezelés) 60,6% 45,6%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab+SOC SOC (standard kezelés)

KEYNOTE-859: korábban kezelést nem kapó, lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy

metasztatizáló, HER-2-negatív, a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junctio (GEJ) területén

kialakult adenocarcinomában szenvedő betegek bevonásával, kombinált kezelés mellett végzett,

kontrollos vizsgálat A fluoropirimidinnel, valamint platinatartalmú kemoterápiával kombinált pembrolizumab hatásosságát

a KEYNOTE-859, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték,

amibe a PD-L1 expressziós státusztól függetlenül 1579 olyan előrehaladott, HER-2-negatív, a gyomor

vagy a GEJ területén kialakult adenocarcinomában szenvedő beteget vontak be, akik metasztatizáló

betegség kezelésére korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A korábbi neoadjuváns és/vagy

adjuváns terápia megengedett volt, ha legalább 6 hónappal a randomizációt megelőzően befejeződött.

A vizsgálatból kizárták az olyan autoimmun betegségben szenvedőket, akiknek a kezelést megelőző

2 éven belül szisztémás terápiára volt szükségük, azokat, akiknek egészségi állapotuk miatt

immunszuppresszióra volt szükségük, valamint azokat, akik a kezelést megelőzően

immunellenőrzőpont-gátló készítményt kaptak.

A randomizáció során a stratifikációt a PD-L1-expresszió (CPS ≥ 1 vagy < 1), a kemoterápiás kezelés (5-FU és ciszplatin [FP] vagy kapecitabin és oxaliplatin [CAPOX]), valamint a földrajzi régió (Európa/Izrael/Észak-Amerika/Ausztrália, Ázsia vagy a világ többi része) alapján végezték.

A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési karok valamelyikébe randomizálták, melyekben a

per os adott kapecitabin kivételével minden vizsgálati készítményt intravénás infúzióban, 3 hetes kezelési ciklusonként adták be:

• 200 mg pembrolizumab, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált

2 kemoterápia: legfeljebb 35 cikluson keresztül adott 80 mg/m ciszplatin és 5 napon

2 2 keresztül napi 800 mg/m 5-FU (FP) vagy 130 mg/m oxaliplatin és 14 napig naponta

2 kétszer 1000 mg/m kapecitabin (CAPOX). A ciszplatin- vagy oxaliplatin-kezelést a helyi

előírások alapján 6 ciklus után befejezhették. A pembrolizumabot a kemoterápia előtt

adták be, a ciklusok 1. napján.

• placebo, valamint a vizsgáló döntése alapján adott kombinált kemoterápia: legfeljebb

2 2 35 cikluson keresztül adott 80 mg/m ciszplatin és 5 napon keresztül napi 800 mg/m

2 2 5-FU (FP) vagy 130 mg/m oxaliplatin és 14 napig naponta kétszer 1000 mg/m kapecitabin (CAPOX). A ciszplatin- vagy oxaliplatin-kezelést a helyi előírások alapján

6 ciklus után befejezhették. A placebót a kemoterápia előtt adták be, a ciklusok 1. napján.

A pembrolizumabbal és kemoterápiával, vagy placebóval és kemoterápiával végzett kezelést az

alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central

review) által meghatározott, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján definiált progresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy legfeljebb 24 hónapig folytatták. A tumorstátuszt 6 hetente értékelték.

A KEYNOTE-859 vizsgálatban részt vevő 1579 beteg közül 1235-nek (78%) volt olyan daganata,

TM amely a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kittel meghatározva CPS≥ 1 pontszám mellett expresszált PD-L1-et. A CPS≥ 1 pontszám mellett PD-L1-et expresszáló daganatban szenvedő 1235 beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: 62 év medián életkor (tartomány: 24–86 év); 40%-uk 65 éves vagy idősebb; 70,4%-uk férfi; 55,5%-uk fehér bőrű, 33,1%-uk ázsiai; 36,5%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 0, illetve 63,5%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1 volt. A betegek kilencvenhat százalékánál állt fenn metasztatikus betegség (IV stádium) és 4%-uknak volt lokálisan

előrehaladott, nem reszekábilis daganata. Öt százalékuknál (n = 66) a daganat MSI-H volt. A betegek

nyolcvanhat százaléka kapott CAPOX-ot.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt. A másodlagos

hatásossági végpont a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány) és a DOR (duration of response – terápiás válasz

időtartama) volt, a RECIST 1.1 verzióját alapul vevő BICR megállapítása alapján.

A vizsgálat a teljes populációban statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS (HR 0,78; 95%-os CI: 0,70; 0,87; p-érték: < 0,0001), a PFS (HR 0,76; 95%-os CI: 0,67; 0,85; p-érték: < 0,0001), és az ORR (51% [95%-os CI: 47,7; 54,8] vs. 42% [95%-os CI: 38,5; 45,5]; p-érték: 0,00009) terén, a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiás karra randomizált betegeknél, a placebóval kombinált kemoterápiás karra randomizált betegekhez képest. A medián követési idő 12 hónap volt (tartomány: 0,1–45,9 hónap). Az 53. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze

azon betegek előre meghatározott alcsoportjára vonatkozóan, akiknél a daganat CPS ≥ 1 pontszám

mellett expresszált PD-L1-et, az 56. és az 57. ábra pedig az OS-re és a PFS-re vonatkozó Kaplan–

53. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-859 vizsgálatban, PD-L1-expresszió

(CPS ≥ 1) mellett

Végpont Pembrolizumab Placebo

fluoropirimidin- és fluoropirimidin- és

platinatartalmú platinatartalmú

kemoterápia kemoterápia

n = 618 n = 617

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma 464 (75%) 526 (85%) (%)

* Mediánérték hónapban kifejezve 13,0 (11,6; 14,2) 11,4 (10,5; 12,0) (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,74 (0,65; 0,84) ‡ p-érték < 0,0001

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma 443 (72%) 483 (78%) (%)

* Mediánérték hónapban kifejezve 6,9 (6,0; 7,2) 5,6 (5,4; 5,7) (95%-os CI) † Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,63; 0,82) ‡ p-érték < 0,0001

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

§ ORR (95%-os CI) 52% (48,1; 56,1) 43% (38,7; 46,6)

Teljes válasz 10% 6%

Részleges válasz 42% 37%

¶ p-érték 0,00041

A válasz időtartama

* Mediánérték hónapban kifejezve 8,3 (1,2+; 41,5+) 5,6 (1,3+; 34,2+) (tartomány)

*

% ≥ 12 hónap időtartammal 41% 26%

* A Kaplan–Meier becslések alapján † A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján

§ Válasz: a legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza

alapján

¶ Egyoldalas p-érték a stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján

56. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-859 vizsgálatban, (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembro + kemo 52% 30% 0,74 (0,65; 0,84) <0,0001

Kemo 46% 18%

Teljes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembro + Kemo

57. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-859 vizsgálatban (CPS ≥ 1 pontszám melletti) PD-L1 expresszió esetén

Kezelési kar PFS arány 12 hónapnál PFS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembro + kemo 29% 20% 0,72 (0,63; 0,82) <0,0001

Kemo 18% 8%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembro + kemo

A KEYNOTE-859 vizsgálatban mindkét kezelési karon elvégeztek egy analízist azon betegeknél,

akiknél a daganat CPS ≥ 1 – < 10 vagy CPS ≥ 10 pontszám mellett expresszált PD-L1-et (lásd

1. táblázat).

54. táblázat: Hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió alapján a

KEYNOTE-859 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Kemoterápia Pembrolizumab Kemoterápia

kombinációs n = 345 kombinációs n = 272

terápia terápia

n = 337 n = 279

CPS ≥ 1 – < 10 CPS ≥ 10

OS HR

• †

(95%-os 0,83 (0,70; 0,98) 0,65 (0,53; 0,79) CI)

PFS HR

• †

(95%-os 0,83 (0,70; 0,99) 0,62 (0,51; 0,76) CI)

§ ORR 43% (37,1; (95%-os 45% (39,7; 50,6) 42% (37,0; 47,7) 61% (54,6; 66,3) 49,1) CI)

* Relatív hazárd (pembrolizumab kombinációs kezelés kemoterápiával összehasonlítva) a nem stratifikált Cox-féle

arányos kockázati modell alapján † Relatív hazárd (pembrolizumab kombinációs kezelés kemoterápiával összehasonlítva) a stratifikált Cox-féle arányos

kockázati modell alapján

§ Válasz: A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

Epeúti carcinoma (BTC) KEYNOTE-966: lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló BTC-ben szenvedő betegek bevonásával végzett kontrollos, kombinációs kezelést alkalmazó vizsgálat A gemcitabinnal és ciszplatinnal kombinált pembrolizumab hatásosságát a KEYNOTE-966

multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták, amelybe

1069, lokálisan előrehaladott, nem reszekábilis vagy metasztatizáló BTC-ben szenvedő beteget vontak

be, akik a betegség előrehaladott stádiumában korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A betegek

bevonása a daganat PD-L1 expressziós státuszától függetlenül történt. A randomizációt megelőzően a betegek szérumbilirubinszint-értékeinek elfogadhatónak kellett lenniük (≤ 1,5 × ULN vagy direkt

bilirubin ≤ ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubinszint > 1,5 × ULN), valamint a

klinikailag szignifikáns biliaris obstrukciót meg kellett szüntetni. A vizsgálatba nem voltak

bevonhatók azok az autoimmun betegségben szenvedő betegek, akiknek a kezelést megelőző 2 évben

szisztémás kezelésre volt szükségük, vagy akik immunszuppressziót igénylő megbetegedésben

szenvedtek. A randomizáció során a stratifikációt a földrajzi régiók (Ázsia vs. Ázsián kívüli régiók), a lokálisan előrehaladott versus metasztázist adó, valamint a tumor kiindulási helye (epehólyag, intrahepaticus vagy extrahepaticus cholangiocarcinoma) alapján végezték el.

A betegeket (1:1 arányban) a következő kezelési csoportokba randomizálták:

• 3 hetes ciklusok 1. napján adott 200 mg pembrolizumab plusz az 1. napon és a 8. napon

2 2 adott 1000 mg/m gemcitabin és 25 mg/m ciszplatin.

• 3 hetes ciklusok 1. napján adott placebo plusz az 1. napon és a 8. napon adott

2 2 1000 mg/m gemcitabin és 25 mg/m ciszplatin. Minden vizsgálati gyógyszert intravénás infúzió formájában adtak be. A kezelést elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig vagy a betegség progressziójáig folytatták. A pembrolizumab-kezelést

legfeljebb 35 cikluson át vagy hozzávetőleg 24 hónapig folytatták. A ciszplatin-kezelésből legfeljebb

8 ciklus volt adható, míg a gemcitabin-kezelés a 8. ciklus után is folytatódhatott. A tumorstátuszt a

vizsgálatba történő bevonáskor, majd az 54. hétig 6 hetente, ezt követően pedig 12 hetente értékelték.

A vizsgálati populáció jellemzői közé tartozott: 64 éves medián életkor (tartomány: 23 – 85 év),

47%-uk 65 éves vagy idősebb; 52%-uk férfi; 49%-uk fehér bőrű, 46%-uk ázsiai; 46%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, míg 54%-uknál 1 volt; a betegek 31%-ának volt hepatitis B- és

3%-ának volt hepatitis C-fertőzés a kórtörténetében.

Az elsődleges hatásossági végpont az OS (overall survival – teljes túlélés) volt, a másodlagos hatásossági végpont pedig a PFS (progression free survival – progressziómentes túlélés), az ORR (objective response rate – objektív terápiás válaszarány), valamint a DOR (duration of response –

terápiás válasz időtartama) volt, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés

(BICR, blinded independent central review) megállapítása szerint, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 verziója alapján. A vizsgálat a végső analízis alapján statisztikailag szignifikáns javulást igazolt az OS terén a pembrolizumabbal kombinált kemoterápiás karra randomizált betegeknél, a placebóval kombinált kemoterápiás karra randomizált betegekhez képest. Az 55. táblázat a legfontosabb hatásossági eredményeket foglalja össze, az 58. és 59. ábra pedig a progressziómentes túlélést (PFS) és a teljes túlélést (OS) szemléltető Kaplan–Meier-görbéket mutatja

a 11,6 hónapos (tartomány: 0,2 – 37,5 hónap) medián követési időt figyelembe vevő végleges elemzés

alapján.

55. táblázat: Hatásossági eredmények a KEYNOTE-966 vizsgálatban

Végpont Pembrolizumab Placebo plusz

200 mg 3 hetente gemcitabin/ciszplatin

plusz gemcitabin/ciszplatin

n = 533 n = 536

Teljes túlélés (OS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 414 (78%) 443 (83%)

Mediánérték hónapban kifejezve 12,7 (11,5; 13,6) 10,9 (9,9; 11,6) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,83 (0,72; 0,95)

† p-érték 0,0034

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményt mutató betegek száma (%) 428 (80%) 448 (84%)

Mediánérték hónapban kifejezve 6,5 (5,7; 6,9) 5,6 (4,9; 6,5) (95%-os CI)

* Relatív hazárd (95%-os CI) 0,87 (0,76; 0,99) ‡ p-érték 0,0171

Objektív terápiás válaszarány (ORR)

ORR% (95%-os CI) 29,3% (25,4; 33,3) 28,4% (24,6; 32,4)

Teljes válasz 2,6% 1,7%

Részleges válasz 26,6% 26,7%

p-értékα 0,3610

§, ¶

A válasz időtartama

Mediánérték hónapban kifejezve 8,3 (1,2+; 33,0+) 6,8 (1,1+; 30,0+) (tartomány)

% 6 ¶ 65% 55%

≥ hónap időtartammal

% ≥ 12 hónap időtartammal¶ 38% 27%

* A stratifikált Cox-féle arányos kockázati modell felhasználásával † Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján. Az OS eredmény elérte az előre meghatározott egyoldalas

0,0200-es szignifikanciaszintet ‡ Egyoldalas p-érték a stratifikált lograng-próba alapján. A PFS eredmény nem érte el az előre meghatározott egyoldalas

0,0125-es szignifikanciaszintet α Egyoldalas p-érték a stratifikált Miettinen és Nurminen módszer alapján. Az ORR eredmény nem érte el az előre

meghatározott egyoldalas 0,0125-es szignifikanciaszintet

§ A legjobb objektív terápiás válaszarányú betegek teljesnek vagy részlegesnek igazolt válasza alapján

¶ A Kaplan–Meier becslések alapján

58. ábra: Kezelési karonkénti teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a

KEYNOTE-966 vizsgálatban

(beválasztás szerinti populáció)

Teljes túlélés (%)

Kezelési kar OS arány 12 hónapnál OS arány 24 hónapnál HR (95%-os CI) p-érték

Pembrolizumab + kemoterápia 52% 25% 0,83 (0,72; 0,95) 0,0034

Placebo + kemoterápia 44% 18%

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

59. ábra: Kezelési karonkénti progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a KEYNOTE-

966 vizsgálatban (beválasztás szerinti populáció)

Pembrolizumab + kemoterápia 52% 24% 0,87 (0,76; 0,99) 0,0171

Placebo + kemoterápia 46% 19%

Progressziómentes túlélés (%)

Idő hónapban kifejezve

Kockázati csoportba tartozók száma

Pembrolizumab + kemoterápia Placebo + kemoterápia

Idősek

A ≥ 75 éves betegeknél nem figyeltek meg általános különbségeket a biztonságosságot illetően a

pembrolizumab monoterápiával kezelt fiatalabb betegekkel összehasonlítva. A ≥ 75 éves betegektől

származó korlátozott biztonságossági adatok alapján a kemoterápiával kombinált pembrolizumab

kevésbé volt tolerálható a ≥ 75 éves betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. A ≥ 75 éves

vizsgálati alanyoktól származó hatásossági adatokat lásd az egyes indikációkra vonatkozó pontoknál.

Gyermekek és serdülők

Subcutan gyógyszerforma A pembrolizumab oldatos injekcióval nem végeztek kifejezetten gyermek és serdülő résztvevőkkel tervezett vizsgálatokat.

Intravénás gyógyszerforma A KEYNOTE-051 vizsgálatban, 161 gyermeknek és serdülőnek (62, 9 hónapos–12 éves gyermek,

valamint 99, 12–17 éves gyermek és serdülő), akiknek előrehaladott melanomájuk, vagy

PD-L1 pozitív előrehaladott, kiújult, vagy kezelésre nem reagáló szolid tumoruk vagy lymphomájuk

volt, 3 hetente 2 mg/ttkg dózisban adtak intravénásan pembrolizumabot. A betegek mindegyike 4 dózis (mediánérték) pembrolizumabot kapott (tartomány: 1 – 35 dózis), közülük 138 beteg (85,7%) kapott legalább 2 dózis pembrolizumabot. A betegek bevonása az alapdiagnózis szerinti tumortípusuk alapján történt, összesen 28 tumortípust vizsgáltak. A szövettani vizsgálat eredménye alapján a leggyakoribb tumortípusok a Hodgkin-lymphoma (13,7%), a glioblastoma multiforme (9,3%), a

neuroblastoma (6,2%), az osteosarcoma (6,2%) és a melanoma (5,6%) voltak. A 161 bevont betegből 137-nek volt szolid tumora, 22-nek Hodgkin-lymphomája, és 2-nek egyéb típusú lymphomája. A szolid tumor és egyéb típusú lymphomák esetén az ORR 5,8% volt, egy beteg sem mutatott teljes választ, és 8 beteg (5,8%) mutatott részleges választ. A 11–17 éves, Hodgkin-lymphomás betegek

(n = 22) kiindulási jellemzői közé tartozott: 15 év medián életkor; 64%-uk fiú; 68%-uk fehér bőrű;

77%-uk a Lansky/Karnofsky-skálán 90 – 100 pontot ért el és 23%-uk 70 – 80 pontot ért el. Nyolcvanhat százalékuk kapott korábban legalább két kezelést, és 64%-uknál a betegség legalább

3. stádiumú volt. Ezeknél a cHL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az alkalmazott kezelést

nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review) által, az IWG 2007-es kritériumai alapján megállapított ORR 54,5% volt, 1 beteg (4,5%) mutatott teljes választ, és 11 beteg (50,0%) mutatott részleges választ, míg a 2014-es Lugano osztályozás alapján meghatározott ORR 63,6% volt, 4 beteg (18,2%) mutatott teljes választ, és 10 beteg (45,5%) mutatott részleges

választ. A serdülőkorú melanomás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok nagyon

korlátozottak, és a hatásosság megállapításához a felnőttektől származó adatokat extrapolálták. A

KEYNOTE-051 vizsgálatban kezelt 5, előrehaladott melanomában szenvedő serdülőkorú beteg közül

egy sem mutatott teljes vagy részleges választ, és 1 betegnél a betegség stabil volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál

halasztást engedélyez a pembrolizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a

Hodgkin-lymphoma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pembrolizumab farmakokinetikai tulajdonságait különböző típusú daganatos betegségben szenvedő betegeknél vizsgálták, akik monoterápiában vagy kombinált kezelés részeként kaptak subcutan pembrolizumabot (395 mg 3 hetente vagy 790 mg 6 hetente) vagy intravénás pembrolizumabot (400 mg 6 hetente). A pembrolizumab farmakokinetikáját a különböző indikációkban történő alkalmazás és a különbözőalkalmazási módok nem befolyásolják klinikailag

jelentős mértékben.

A pembrolizumab dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációját16 hét alatt érték el. A szisztémás akkumuláció 790 mg, subcutan adott pembrolizumab 6 hetente történő alkalmazása esetén 1,6-szeres, 395 mg, subcutan adott pembrolizumab 3 hetente történő alkalmazása esetén pedig 2,5-szeres volt.

A 6 hetente subcutan adott pembrolizumab beadás utáni, modell által becsült expozíciója nem volt rosszabb, mint a 6 hetente intravénásan alkalmazott pembrolizumab beadás utáni expozíciója, a

mértani átlagarány (GMR) 1,14 (96%-os CI: 1,06; 1,22) volt az 1. ciklus AUC0-6 hét esetében, és 1,67 (94%-os CI: 1,52; 1,84) volt a 3. ciklus Cmin (vagyis a dinamikus egyensúlyi állapot) esetében.

A subcutan beadást követő dinamikus egyensúlyi állapotban a pembrolizumab AUC0-6 hét modell által becsült mértani átlagértéke 2798 µg×nap/ml volt minden 6 hetente történő adagolás esetén, és a pembrolizumab AUC0-3 hét modell által becsült mértani átlagértéke 1343 µg×nap/ml volt minden

3 hetente történő adagolás esetén. A pembrolizumab Cmin értéke 39,2 µg/ml volt minden 6 hetente

történő adagolásnál, és 49,0 µg/ml minden 3 hetente történő adagolásnál.

Felszívódás A pembrolizumab subcutan beadását követően a pembrolizumab átlagos biohasznosulása (CV %) körülbelül 60% (14%). A pembrolizumab szérum-csúcskoncentrációjának eléréséhez szükséges idő (tmax) mediánértéke körülbelül 4 nap (tartomány: 1–35 nap). Dinamikus egyensúlyi állapotban a pembrolizumab átlagos Cmax értéke 99,0 µg/ml volt a 6 hetente, subcutan alkalmazott 790 mgosdózisnál, és 76,5 µg/ml volt a 3 hetente, subcutan alkalmazott 395 mg-os dózisnál.

Eloszlás

A korlátozott extravascularis eloszlásnak megfelelően a pembrolizumab eloszlásának mértéke a

dinamikus egyensúlyi állapotban kicsi (~6,0 l; CV: 20%). Ahogyan az egy antitesttől várható, a

pembrolizumab nem kötődik specifikusan a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció A pembrolizumab nem-specifikus útvonalakon katabolizálódik; clearance-éhez a metabolizmus nem járul hozzá.

Elimináció A pembrolizumab szisztémás clearance-e (CL) hozzávetőleg 23%-kal alacsonyabb (geometriai átlag, napi 195 ml [CV%: 40%]) a dinamikus egyensúlyi állapotban elért legnagyobb változás után, mint az

első dózis esetén (napi 252 ml [CV%: 37%]); a CL ilyen mértékű időbeli csökkenése nem tekinthető

klinikailag jelentősnek. A terminális felezési idő geometriai átlagértéke (CV%) dinamikus egyensúlyi

állapotban 22 nap (32%).

Linearitás/nem-linearitás Az intravénásan adott pembrolizumab expozíció csúcskoncentrációval (cmax) vagy a plazmakoncentráció–idő görbe alatti területtel (AUC) kifejezve dózisarányosan emelkedett a hatásossági dózistartományon belül. A pembrolizumab dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációit 16 hétig tartó, 3 hetente ismételt adagoláskor érték el, és a szisztémás akkumuláció 2,1-szeres volt. A

mélyponti koncentrációk (cmin) mediánértéke dinamikus egyensúlyi állapotban hozzávetőleg

22 mikrogramm/ml volt az intravénásan 3 hetente adott 2 mg/ttkg dózis és 29 mikrogramm/ml 3 hetente adott 200 mg pembrolizumab dózis esetén. A koncentráció-idő görbe alatti medián terület dinamikus egyensúlyi állapotban 3 hét után (AUC0-3 hét) 794 mikrogramm×nap/ml volt az intravénásan 3 hetente adott 2 mg/ttkg pembrolizumab dózis, és 1053 mikrogramm×nap/ml volt 3 hetente adott 200 mg dózis esetén.

Klasszikus HL-ban szenvedő betegeknek 3 hetente intravénásan adott 200 mg pembrolizumab

alkalmazását követően a dinamikus egyensúlyi állapotban megfigyelt medián cmin legfeljebb 40%-kal

volt magasabb, mint az ugyanezzel a dózissal kezelt egyéb tumorfajták esetén, azonban a minimális koncentrációk tartománya hasonló volt. A medián cmax-ot illetően nincs érdemi különbség a cHL és egyéb tumorfajták között. Az intravénásan adott pembrolizumabbal kapcsolatban a cHL és az egyéb

tumorfajták vonatkozásában elérhető biztonságossági adatok alapján ezek a különbségek klinikailag

nem jelentősek.

Különleges betegcsoportok

Populációs farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a különböző kovariánsok hatását a

pembrolizumab farmakokinetikájára. Az alábbi tényezőknek nem volt klinikailag jelentős hatásuk a

pembrolizumab felszívódására a KEYTRUDA oldatos injekció subcutan beadását követően: életkor, nem, testtömeg (tartomány: 37–144 kg), a daganat fajtája, rassz és az injekció beadási helye (comb vagy has). Az intravénás pembrolizumab populációs PK-elemzése alapján az alábbi tényezőknek nem volt

klinikailag jelentős hatásuk a pembrolizumab clearance-ére: életkor (tartomány: 15–94 év), nem, rassz,

enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás, illetve tumorterhelés. A testtömeg és a clearance közötti összefüggés a fix dózisú adagolást támasztja alá.

Vesekárosodás

Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél populációs farmakokinetikai

elemzésekkel vizsgálták a vesekárosodás pembrolizumab clearance-ére gyakorolt hatását a normál

vesefunkciójú betegekhez képest. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő

betegeknél nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket a pembrolizumab clearance-ében a normál

vesefunkciójú betegekhez képest. A pembrolizumabot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban

szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (az Amerikai Nemzeti Rákkutató

Intézet májműködési zavarra vonatkozó kritériumai alapján meghatározva) populációs

farmakokinetikai elemzésekkel vizsgálták a májkárosodás pembrolizumab clearance-ére gyakorolt hatását a normál májfunkciójú betegekhez képest. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban

szenvedő betegeknél nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket a pembrolizumab clearance-ében a

normál májfunkciójú betegekhez képest. A pembrolizumabot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban

szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Intravénás gyógyszerforma A pembrolizumab biztonságosságát egy 1 hónapos és egy 6 hónapos ismételt adagolású toxicitási vizsgálatban értékelték cynomolgus majmokkal, amelyek intravénásan 6, 40 vagy 200 mg/ttkg dózist kaptak hetente egyszer az egyhónapos vizsgálatban, és kéthetente egyszer a hathónapos vizsgálatban,

amelyet egy 4 hónapos kezelésmentes időszak követett. Toxikológiailag jelentős eredményt nem

figyeltek meg, illetve a „mellékhatást még nem okozó szint” (NOAEL, no observed adverse effect

level) mindkét vizsgálatban  200 mg/ttkg volt, amely a 10 mg/ttkg-os dózis mellett megfigyelt humán expozíció 19-szeresét, valamint a 2 mg/ttkg-os dózis mellett megfigyelt humán expozíció 94-szeresét

eredményezte. A NOAEL expozíciós többszöröződése a 200 mg-os humán dózishoz viszonyítva

74-szeres volt.

Állatokon nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat a pembrolizumabbal. A PD-1/PD-L1 útvonalról azt gondolják, hogy szerepe van a magzattal szembeni tolerancia fenntartásában a terhesség alatt. Rágcsáló vemhességi modelleken kimutatták, hogy a PD-L1-jelátvitel gátlása zavarja a magzattal szembeni toleranciát és a magzatvesztés emelkedését eredményezi.

Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek állatokon a pembrolizumabbal. A majmokon végzett

1 hónapos és 6 hónapos ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki számottevő

hatásokat a hím és nőstény reprodukciós szervekben. Az ezekben a vizsgálatokban szereplő állatok

közül azonban sok nem volt szexuálisan érett.

Subcutan gyógyszerforma Nem azonosítottak humán vonatkozásban különleges kockázatot a rekombináns alfa-berahialuronidáz önmagában történő alkalmazásakor, a patkányoknak, nyulaknak és makákóknak történő ismételt subcutan beadás során. A pembrolizumab (50 mg/ttkg) és a rekombináns alfaberahialuronidáz (574 E/ttkg) együttes, ismételt subcutan beadása jól tolerálható volt egy makákókkal végzett helyi tolerabilitási vizsgálatban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

rekombináns alfa-berahialuronidáz L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin szacharóz poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év.

Az injekciós fecskendő előkészítését követően

Miután a gyógyszer az injekciós üvegből a fecskendőbe került, a KEYTRUDA oldatos injekció előkészítést követő kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 30 napig igazolt 2 °C és 8 °C között (fénytől védve tárolva), valamint legfeljebb 24 óráig igazolt szobahőmérsékleten (szűrt fény mellett). Mikrobiológiai szempontból az oldatot azonnal fel kell használni, miután az injekciós üvegből a fecskendőbe került. Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti

tárolási idő és feltételek meghatározása a felhasználó felelőssége. Általános esetben a készítményt

legfeljebb 8 órán keresztül lehet szobahőmérsékleten, vagy 24 órán keresztül lehet 2 °C–8 °C között tárolni, kivéve, ha az előkészítés kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. A

24 órás időtartam magában foglalhat legfeljebb 8 órát szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on

tárolva). Ha a tárolási idő meghaladja a megadott határértékeket, az oldatot meg kell semmisíteni. Ha a

megtöltött fecskendőt hűtve tárolták, a beadás előtt legalább 30 percet kell várni, amíg a fecskendő

szobahőmérsékletűre melegszik. A megtöltött fecskendőt tilos lefagyasztani.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 ºC–8 ºC) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

Az előkészített injekciós fecskendő tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

KEYTRUDA 395 mg oldatos injekció 2,4 ml, 395 mg pembrolizumabot tartalmazó oldat, I. típusú üvegből készült injekciós üvegben, szürke klórbutil dugóval és alumínium zárókupakkal, sárga színű lepattintható kupakkal.

KEYTRUDA 790 mg oldatos injekció 4,8 ml, 790 mg pembrolizumabot tartalmazó oldat, I. típusú üvegből készült injekciós üvegben, szürke klórbutil dugóval és alumínium zárókupakkal, világoszöld színű lepattintható kupakkal.

Csomagolás: egy darab injekciós üveg dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Előkészítés és beadás A KEYTRUDA oldatos injekciót kizárólag egészségügyi szakember adhatja be. A KEYTRUDA oldatos injekció beadásra kész. Ne hígítsa a KEYTRUDA oldatos injekciót. Ne rázza fel az injekciós üveget.

Az injekciós fecskendő előkészítése

• Várjon legalább 30 percet, amíg a KEYTRUDA oldatos injekció üvege szobahőmérsékletűre

melegszik.

• A beadásra történő előkészítést megelőzően a bontatlan injekciós üveg legfeljebb 24 órán át

tárolható hűtés nélkül (legfeljebb 25 °C-on).

• A parenterálisan alkalmazott gyógyszereket a beadás előtt meg kell nézni, hogy nem láthatók-e

bennük részecskék, illetve elszíneződés. A KEYTRUDA oldatos injekció átlátszó – enyhén

opaleszkáló, színtelen – halványsárga oldat. Ha látható részecskéket észlel, semmisítse meg az injekciós üveget.

• A KEYTRUDA oldatos injekció kompatibilis polipropilénből és polikarbonátból készült

fecskendőkkel, valamint rozsdamentes acélból készült transzfer és injekciós tűkkel.

• Az előírt dózisnak megfelelően szívja fel a szükséges mennyiséget, azaz vagy 2,4 ml-t (395 mg)

vagy 4,8 ml-t (790 mg) egy steril fecskendő és egy transzfer tű (ajánlott méret: 18–21G) segítségével. A tű eltömődésének megakadályozása érdekében közvetlenül a subcutan injekció

beadása előtt cserélje le a tűt egy 25–30G méretű, 13 mm-es hipodermikus injekciós tűre.

Az előkészített fecskendő tárolása

• A készítmény nem tartalmaz tartósítószert, és az injekciós üvegből történő felszívás után

azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítmény nem kerül azonnal felhasználásra, a KEYTRUDA oldatos injekciót tartalmazó fecskendőt a rögzített transzfer tűvel és a tűvédő kupakkal együtt tárolja (az előkészített fecskendő tárolási idejére vonatkozó tudnivalókért lásd 6.3 pont).

• Hűtést követően legalább 30 percet kell várni, hogy felhasználás előtt a megtöltött fecskendő

szobahőmérsékletűre melegedjen.

• A megtöltött fecskendőt tilos lefagyasztani.

Alkalmazás

• A KEYTRUDA oldatos injekciót a comb vagy a has subcutan szövetébe adja be, legalább 5 cm

távolságra a köldöktől. Ne adja be sérült, érzékeny, véraláfutásos, heges, pikkelyes vagy vörös

foltos bőrbe.

o A 2,4 ml (395 mg) KEYTRUDA oldatos injekciót subcutan, 3 hetente, 1 perc alatt adja be. o A 4,8 ml (790 mg) KEYTRUDA oldatos injekciót subcutan, 6 hetente, 2 perc alatt adja be.

• Az egymást követő injekciókat nem szabad ugyanarra a helyre beadni.

• A KEYTRUDA oldatos injekcióval történő kezelés során ne adjon be más, subcutan

alkalmazásra szánt gyógyszert ugyanarra a helyre, ahová a KEYTRUDA oldatos injekciót beadta.

• A KEYTRUDA egyszeri alkalmazásra való. Az injekciós üvegben megmaradt, fel nem használt

mennyiséget meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1024/004 EU/1/15/1024/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. március 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.