Kimmtrak 100 mikrogramm/0,5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

KIMMTRAK 100 mikrogramm/0,5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mikrogramm tebentafuszpot tartalmaz 0,5 ml-es injekciós üvegenként, ami 200 mikrogramm/mles koncentrációnak felel meg hígítás előtt. A tebentafuszp Escherichia coli-sejtekben rekombináns DNS-technológiával előállított fúziós protein. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat egyadagos injekciós üvegben.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A KIMMTRAK monoterápiaként javallott felnőtt betegek kezelésére humán leukocyta antigén (HLA)-A*02:01-pozitív, nem reszekálható vagy metastaticus uvealis melanomában.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A KIMMTRAK-ot a daganatellenes szerek alkalmazásában jártas, a citokinfelszabadulási szindróma kezelésére felkészült orvos irányítása és felügyelete mellett kell alkalmazni, olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges teljes felszereltség azonnal rendelkezésre áll. A KIMMTRAK legalább első három infúzióját ajánlott kórházban fekvő betegnél alkalmazni (lásd 4.4 pont). A KIMMTRAK-kal kezelt betegeknek HLA-A*02:01 genotípusúnak kell lenniük. Ez bármely validált HLA genotipizáló assay-vel meghatározható. Adagolás A KIMMTRAK ajánlott dózisa 20 mikrogramm az 1. napon, 30 mikrogramm a 8. napon, 68 mikrogramm a 15. napon, ezt követően pedig hetente egyszer 68 mikrogramm (lásd 6.6 pont). A KIMMTRAK-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnek klinikai előnye származik belőle és nincsenek elfogadhatatlan toxicitások (lásd 5.1 pont).

Premedikáció A citokinfelszabadulási szindrómával (cytokine release syndrome, CRS) járó hypotensio kockázatának minimalizálása érdekében intravénás folyadékbevitelre van szükség a KIMMTRAK infúzió elkezdése előtt a klinikai kép és a beteg volumenstátusza alapján. Szisztémás kortikoszteroid mellékvesekéreg-elégtelenségben adott fenntartó dózisa mellett mérlegelni kell a kortikoszteroid dózisának módosítását a hypotensio kockázatának csökkentése érdekében. Dózismódosítás A KIMMTRAK dózisának csökkentése nem ajánlott. A mellékhatások kezelésére a KIMMTRAK-kezelést meg kell szakítani vagy abba kell hagyni az 1. táblázatban és a 2. táblázatban leírt módon. Ha felmerül a CRS gyanúja, a tüneteket az 1. táblázatban szereplő ajánlások szerint kell azonosítani és azonnal kezelni. Az akut bőrreakciók kezelési irányelveivel kapcsolatban lásd a 2. táblázatot.

1. táblázat: A CRS osztályozása és kezelési irányelvei

A CRS osztályozása* Kezelés

1. fokú • A kezelést folytatni kell és tüneti támogatást

Testhőmérséklet ≥ 38 °C kell biztosítani. Monitorozni kell a CRS Nincs hypotensio vagy hypoxia súlyosságának fokozódását.

1. fokú • A kezelést folytatni kell és intravénásan

Testhőmérséklet ≥ 38 °C folyadékot kell beadni bólusban, és szükség szerint oxigént kell adni alacsony áramlású Folyadékbevitelre reagáló hypotensio, nem orrszondán át vagy „blow-by” technikával. igényel vazopresszort

• Ha a hypotensio és a hypoxia nem javul

Oxigénigényes állapot, alacsony áramlású 3 órán belül vagy a CRS rosszabbodik, nagy orrszondát (≤ 6 l/perc oxigénleadás) vagy dózisú intravénás kortikoszteroidot kell „blow-by” technikát igényel alkalmazni (pl. napi 2 mg/ttkg metilprednizolont vagy azzal egyenértékű szert).

• Tartós (2-3 óráig tartó) vagy kiújuló (több

mint egy dózisnál kialakuló, ≥ 2. fokú CRS esetén) a következő dózis beadása előtt legalább 30 perccel kortikoszteroid premedikációt (pl. 4 mg dexametazont vagy azzal egyenértékű szert) kell alkalmazni.

1. fokú • Le kell állítani a KIMMTRAK alkalmazását,

Testhőmérséklet ≥ 38 °C amíg a CRS és annak szövődményei meg nem szűnnek. Vazopresszor szükséges vazopresszinnel vagy a nélkül • Intravénás kortikoszteroidot kell alkalmazni nagy dózisban (pl. napi 2 mg/ttkg Magas áramlású orrszonda (> 6 l/perces metilprednizolont vagy azzal egyenértékű oxigénleadás), arcmaszk vagy visszalégzést szert). gátló maszk vagy Venturi-maszk szükséges

• Tocilizumabot kell adni szükség szerint:
• a beteg testtömege ≤ 30 kg: 12 mg/ttkg

intravénásan 1 óra alatt

• a beteg testtömege ≥ 30 kg: 8 mg/ttkg

intravénásan 1 óra alatt (maximális adag 800 mg)

• Folytatni ugyanazon dózisszinten kell a

KIMMTRAK-kezelést (azaz nem szabad emelni, ha az első dózisemelésnél 3. fokú CRS fordult elő; ha a beteg tolerálja a dózist, folytatni kell a dózisemelést).

• 3. fokú CRS esetén a következő dózis beadása

előtt legalább 30 perccel kortikoszteroid premedikációt (pl. 4 mg dexametazont vagy azzal egyenértékű szert) kell alkalmazni.

1. fokú • Végleg le kell állítani a KIMMTRAK-ot.

Testhőmérséklet ≥ 38 °C

• Intravénás kortikoszteroidot kell alkalmazni

Többféle vazopresszor (kivéve a vazopresszint) (pl. napi 2 mg/ttkg metilprednizolont vagy szükséges azzal egyenértékű szert). Pozitív nyomású lélegeztetést igényel (pl. CPAP, BiPAP, intubatio vagy gépi lélegeztetés).

• Az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American Society for Transplantation and

Cellular Therapy, ASTCT) CRS-osztályozó konszenzuskritériumai alapján (Lee et al., 2019).

2. táblázat: Az akut bőrreakciók ajánlott kezelése és a dózismódosítások

a

Mellékhatások Súlyosság Kezelés

Akut bőrreakciók 2. fokú • Meg kell szakítani a (lásd 4.4 pont) KIMMTRAK alkalmazását addig, amíg a tünetek ≤ 1. fokúvá vagy a kiindulási szintre enyhülnek.

• Viszketés elleni kezelést kell

alkalmazni (pl. nem szedatív, hosszú hatású antihisztamint)

• Topicalis kortikoszteroidot kell

alkalmazni a bőrtünetekre, ha azok nem reagálnak a viszketés elleni kezelésre.

• Tartós tünetek esetén

szisztémás szteroidokat kell alkalmazni.

• Folytatható a KIMMTRAK-

kezelés a dózis emelésével, ha a korábbi dózis <68 mikrogramm, volt vagy ha a dózisemelés megtörtént, akkor ugyanazt a dózist kell alkalmazni.

1. fokú • Le kell állítani a KIMMTRAK

alkalmazását, amíg a tünetek ≤ 1. fokúvá vagy a kiindulási szintre enyhülnek.

• Topicalis és oralis

kortikoszteroidokat kell alkalmazni

• Oralis kortikoszteroidokra nem

reagáló, tartós reakciók esetén meg kell fontolni az intravénás kortikoszteroidok (pl. 2 mg/ttkg/nap metilprednizolon vagy azzal egyenértékű szer) alkalmazását

• Folytatható a KIMMTRAK-

kezelés ugyanazon dózissal (azaz nem szabad emelni a dózisszinten, ha 3. fokú bőrreakciók jelentkeztek a kezdeti dózisszintemelés során. Folytatható emelt dózissal, ha a beteg tolerálja a dózist.)

1. fokú • Véglegesen le kell állítani a

KIMMTRAK-ot.

• Intravénás kortikoszteroidokat

kell alkalmazni (pl. 2 mg/ttkg/nap metilprednizolon vagy azzal egyenértékű szer) a A Nemzeti Rákkutató Intézet Nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.03 verziója (NCI CTCAE v4.03) alapján. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A KIMMTRAK biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek Idős (≥ 65 éves) betegeknél nem szükséges dózismódosítás. Vesekárosodás Biztonságossági és hatásossági elemzések alapján nem szükséges dózismódosítás enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodással élő betegnek számára nem tettek ajánlást a dózisra vonatkozóan a farmakokinetikai adatok hiánya miatt, ezért a súlyos vesekárosodással élő betegeknél a dózis megállapítását óvatosan és szoros monitorozás mellett kell végrehajtani (lásd 5.2 pont). Pozitív cardialis anamnézisű betegek A KIMMTRAK-ot még nem vizsgálták olyan betegeknél, akik anamnézisében jelentős szívbetegség szerepel. A szívbetegséggel, QT-megnyúlással élő betegeket, valamint azokat, akiknél a szívelégtelenség kockázati tényezői fennálnak, szorosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja A KIMMTRAK intravénásan alkalmazandó. Az infúzió beadásának ajánlott időtartama 15-20 perc. A KIMMTRAK-ot az intravénás infúzióhoz 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal kell hígítani, amely humán albumint tartalmaz. Minden KIMMTRAK injekciós üveg csak egyszeri alkalmazásra szolgál. Nem szabad felrázni a KIMMTRAK injekciós üvegét. A gyógyszer hígítására és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Első három dózis A KIMMTRAK első három dózisát kórházban kell beadni, hogy az éjszaka folyamán is – legalább 16 órán keresztül – monitorozni lehessen a CRS jeleit és tüneteit. A vitális paramétereket monitorozni kell a dózis beadása előtt, majd legalább 4 óránként, a tünetek megszűnéséig. Ha klinikailag indokolt, még gyakoribb ellenőrzés vagy a hospitalizáció meghosszabbítása szükséges. Ha az első három KIMMTRAK infúzió alatt bármikor 3. vagy 4. fokú hypotensio lép fel a betegnél, akkor a beteget a következő három infúzió alkalmával, járóbeteg-szakellátás keretében belül kell monitorozni, alkalmanként 4 órán keresztül legalább óránként.

A következő kezelési adagok Amennyiben a beteg a 68 mikrogrammos dózisszintet is tolerálja (azaz nem lép fel orvosi beavatkozást igénylő ≥ 2. fokú hypotensio), akkor a további adagok megfelelő járóbeteg-szakellátás keretében is beadhatók. Minden infúzió után legalább 60 percig kell a beteget megfigyelni. A járóbeteg-szakellátás keretében beadott infúziót követő megfigyelés időtartama a további adagoknál legalább 30 percre csökkenthető azoknál a betegeknél, akiket ilyen módon már legalább 3 hónapja kezelnek KIMMTRAK infúzióval és a kezelésüket legfeljebb 2 hétre szakították meg.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) A tebentafuszp-infúziók után a legtöbb betegnél kialakult CRS. A CRS diagnózisa leggyakrabban a lázon és az azt követő hypotensión, illetve néha a hypoxián alapult. További gyakori CRS-tünet volt a hidegrázás, a hányinger, a hányás, a kimerültség és a fejfájás. A CRS-t összefüggésbe hozták szervműködési zavarok – beleértve a máj, a vese, a hasnyálmirigy, a szív, valamint a tüdő működési zavarát – kialakulásával. Az esetek többségében a CRS az infúzió napján kezdődött és 2 nap alatt (medián érték) szűnt meg. Majdnem minden CRS-esetnél megfigyeltek lázat, és ezeknél a betegeknél a testhőmérséklet emelkedése általában a tebentafuszp-infúzió beadása utáni első 8 órában jelentkezett. A CRS ritkán (1,2%) vezetett a kezelés abbahagyásához. A tebentafuszp első három, kórházban beadott infúzióját követően a beteget legalább 16 órán keresztül kell monitorozni a CRS jeleinek és tüneteinek megfigyelése céljából, olyan körülmények között , ahol azonnal rendelkezésre állnak a megfelelő gyógyszerek és az újraélesztő felszerelés a CRS kezelésére. CRS jelentkezése esetén azonnal meg kell kezdeni a szupportív kezelést, beleértve a lázcsillapítókat, az intravénás folyadékpótlást, a tocilizumabot vagy a kortikoszteroidokat, hogy a súlyos vagy életet veszélyeztető események elkerülhetők legyenek, a monitorozást pedig a tünetek megszűnéséig kell folytatni. A következő adagoknál a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a kezelés után a CRS jeleinek vagy tüneteinek korai felismerése érdekében (lásd 4.2 pont: Adagolás és alkalmazás). A társbetegségekkel – beleértve a cardiovascularis betegségeket – élő betegek fokozott kockázatnak lehetnek kitéve a CRS-sel összefüggésbe hozott szövődmények tekintetében. A tebentafuszp-kezelést nem vizsgálták klinikailag jelentős szívbetegségekben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). A CRS tartósságától és súlyosságától függően meg kell szakítani vagy le kell állítani a tebentafuszp-kezelést (lásd 4.2 pont, 1. táblázat). Akut bőrreakciók A tebentafuszp-infúziók alkalmazásakor akut bőrreakciókról számoltak be, ami a hatásmechanizmusán és a gp100-expresszión alapulhat a bőrbeli, ép működésű melanocytáknál. Az akut bőrreakciók közé elsősorban a kiütés, a viszketés, az erythema és a cutan oedema tartozik (lásd 4.8 pont).

Az akut bőrreakciók jellemzően az első három tebentafuszp-infúzió mindegyike után előfordultak, és idővel csökkent a súlyosságuk és az előfordulási gyakoriságuk. A tünetek többsége szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása nélkül, illetve hosszú távú szövődmények nélkül oldódott. Az akut bőrreakciók kezelhetők antihisztaminnal és topicalis kortikoszteroidokkal. Tartós vagy súlyos tünetek esetén meg kell fontolni szisztémás kortikoszteroidok adását. A bőrreakciók jeleinek és tüneteinek kezelése a további tebentafuszp-kezelések átmeneti késleltetését teheti szükségessé (lásd 4.2 pont, 2. táblázat). Szívbetegség A tebentafuszp-kezelésben részesült betegeknél megfigyeltek olyan kardiológiai eseményeket, mint a sinus tachycardia és az arrhythmia (lásd 4.8 pont). A kezelés előtt már fennálló kardiovaszkuláris kórképpel élő betegek fokozott kockázatnak vannak kitéve a CRS-sel összefüggésben kialakuló szövődmények tekintetében, ezért az ilyen betegeket szorosan monitorozni kell. Meg kell vizsgálni és azonnal kezelni kell minden beteget, akinél kardiológiai esemény jelei vagy tünetei észlelhetők. Továbbá megfelelő kezelésben kell részesíteni azokat, akiknél a fennálló CRS az egyik kiváltó tényező. Beszámoltak a tebentafuszp-kezelést követően kialakuló QT-megnyúlásról (lásd 4.8 pont). A tebentafuszp-kezelést óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akik kórtörténetében QTmegnyúlás vagy arra hajlamosító tényező szerepel, valamint azoknál, akik QT-megnyúlást okozó gyógyszereket szednek. Minden betegnél EKG-t kell készíteni a kezelés első 3 hetében, a tebentafuszp-kezelés előtt és után, valamint később is, amikor az klinikailag indokolt. Meg kell szakítani a tebentafuszp-kezelést, ha a QT-intervallum Fridericia képlete szerint korrigált ideje (QTcF) meghaladja az 500 milliszekundumot, továbbá a kiindulási értékhez képest ≥ 60 milliszekundum, és a háttérben álló, állapotot kiváltó tényezőket kezelni kell, beleértve az elektrolitzavarokat is. A tebentafuszp-kezelést akkor kell folytatni, ha a QTcF < 500 milliszekundumra javul vagy meghosszabodás kevesebb mint 60 milliszekundum a kiindulási értékhez képest. A tebentafuszp-kezelést – a kardiológiai esemény tartósságától és súlyosságától függően, valamint bármely mással összefüggő CRS esetén (lásd 4.2 pont, 1. táblázat) – meg kell szakítani vagy le kell állítani. Fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a tebentafuszp-kezelés utolsó dózisát követően legalább 1 hétig (lásd 4.6 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A tebentafuszppal formális interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A tebentafuszp-kezelés elkezdése olyan citokinek átmeneti felszabadítását okozza, amelyek gátolhatják a CYP450-enzimeket. A legmagasabb veszély gyógyszerkölcsönhatások kialakulására a tebentafuszp első három adagjának első 24 órájában van az egyidejűleg CYP450-szubsztrátokat kapó betegeknél, különösen a szűk terápiás indexű készítményeknél. Ezeknél a betegeknél monitorozni kell a toxicitást (pl. warfarin esetén) vagy a gyógyszer-koncentrációkat (pl. ciklosporin esetén). Szükség szerint módosítani kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek adagját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tebentafuszp-kezelés alatt és a tebentafuszp utolsó dózisát követően legalább 1 hétig. Terhesség A tebentafuszp terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A tebentafuszppal nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket (lásd 5.3 pont). A tebentafuszp alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A tebentafuszp-kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőbetegnél ellenőrizni kell, hogy nem terhes-e. Szoptatás A tebentafuszp, illetve a tebentafuszp metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A tebentafuszp alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nem végeztek termékenységi vizsgálatokat a tebentafuszppal (lásd 5.3 pont). A tebentafuszp férfi és női termékenységre kifejtett hatása nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A tebentafuszp nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalója A KIMMTRAK-kal kezelt betegek körében tapasztalt leggyakoribb mellékhatások az alábbiak voltak: citokinfelszabadulási szindróma (88%), bőrkiütés (85%), láz (79%), viszketés (72%), kimerültség (66%), hányinger (56%), hidegrázás (55%), hasi fájdalom (49%), oedema (49%), hypo- /hyperpigmentatio (48%), hypotensio (43%), bőrszárazság (35%), fejfájás (32%) és hányás (34%). A mellékhatások a KIMMTRAK-ot kapó betegek 4%-ánál vezettek a kezelés végleges leállításához. A KIMMTRAK leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás a citokinfelszabadulási szindróma volt. Legalább egy dóziskihagyását szükségessé tevő mellékhatás a KIMMTRAK-kal (hetente adva) kezelt betegek 26%-ánál fordult elő, és 1 dózis (medián érték) kihagyásához vezetett. A betegek ≥ 2%-ánál dóziskihagyást szükségessé tevő mellékhatások az alábbiak voltak: kimerültség (3%; 1-3. fokú), láz (2,7%; 1-3. fokú), emelkedett glutamát-piruvát transzamináz- (GPT) szint (2,4%; 1-4. fokú), emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz- (GOT) szint (2,4%; 1-3. fokú), abdominalis fájdalom (2,1%; 1-3. fokú) és emelkedett lipázszint (2,1%; 1-3. fokú). A legalább egy dózismódosításhoz vezető mellékhatások a betegek 4,2%-ánál fordultak elő a KIMMTRAK-kal kezelt csoportban. A betegek ≥ 1%-ánál dózismódosítást igénylő mellékhatások az alábbiak voltak: citokinfelszabadulási szindróma (1,9%; 1-3. fokú) és hypotensio (1,1%; 2-4. fokú).

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat összefoglalja a KIMMTRAK-ot az ajánlott adagolási rendben (az 1. napon 20 mikrogramm, a 8. napon 30 mikrogramm és a 15. napon 68 mikrogramm, majd ezt követően hetente 68 mikrogramm) kapó, 378 metasztatikus uvealis melanomával élő betegeknél előforduló mellékhatásokat, amelyek két klinikai vizsgálatból származnak (IMCgp100-102 and IMCgp100-202). A mellékhatások gyakorisága a MedDRA szervrendszeri kategória (System Organ Class, SOC) szerint van felsorolva preferált kifejezésekkel. A mellékhatások előfordulási gyakoriságainak meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint adtuk meg.

3. táblázat: A KIMMTRAK-monoterápiával kezelt betegek körében tapasztalt mellékhatások

Mellékhatások

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori Nasopharyngitis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

1 Nagyon gyakori Citokinfelszabadulási szindróma

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Csökkent étvágy, hypomagnesaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia, hypokalaemia Nem gyakori Tumorlízis-szindróma

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori Álmatlanság Gyakori Szorongás

Idegrendszeri betegségek és tünetek

2 Nagyon gyakori Fejfájás , szédülés, paraesthesia Gyakori Ízérzészavar

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

2 Nagyon gyakori Tachycardia

2 2 Gyakori Arrhythmia , pitvarfibrilláció 2 2 Nem gyakori Angina pectoris , szívelégtelenség

Érbetegségek és tünetek

2 Nagyon gyakori Hypotonia , kipirulás, hypertonia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Köhögés, dyspnoe 2 Gyakori Oropharyngealis fájdalom, hypoxia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

2 2 Nagyon gyakori Hányinger , hányás , hasmenés, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Bőrkiütés, viszketés, bőrszárazság, hypo-/ 4 hyperpigmentatio , erythema Gyakori Alopecia, éjszakai izzadás

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Arthralgia, hátfájás, myalgia, végtagfájdalom Gyakori Izomgörcs

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

2 3 2 5 Nagyon gyakori Láz , kimerültség , hidegrázás , oedema , influenzaszerű tünetek

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori Emelkedett GOT-szint, emelkedett GPT-szint, emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett lipázszint, anémia, csökkent lymphocytaszám, csökkent foszfátszint a vérben, emelkedett kreatininszint a vérben Gyakori Emelkedett amilázszint, emelkedett gammaglutamil-transzferáz-szint, emelkedett fehérvérsejtszám, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, emelkedett vércukorszint Nem gyakori Megnyúlt QT-idő az elektrokardiogramon 1 A CRS felmérése az ASTCT (Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság) CRS-osztályozó konszenzus kritériumai alapján történt (Lee et al., 2019). A megítélt CRS-t a vizsgáló által jelentett CRS helyett adják meg. 2 Egyes események összefüggésben lehetnek a CRS-sel vagy lehetnek elszigetelten jelentett esetek is. 3 Ide tartozik a kimerültség és az asthenia is. 4 Ide tartozik a szerzett achromotrichia, szeplő, szempilla-elszíneződés, szempilla-hypopigmentatio hajszínváltozások, májfolt, pigmentációs rendellenességek, a retina pigmenthiánya, a bőr pigmenthiánya, a bőr elszíneződése, a bőr hyperpigmentatiója, a bőr hypopigmentatiója, napfény hatására kialakuló lentigo, vitiligo. 5 Ide tartozik a szemoedema, szemduzzanat, szemhéjoedema, periorbitalis duzzanat, periorbitalis oedema, a szemhéj duzzanata, pharyngealis oedema, ajakoedema, ajakduzzanat, arcoedema, generalizált oedema, lokalizált oedema, oedema, perifériás oedema, perifériás duzzanat, duzzanat, arcduzzanat. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) Az IMCgp100-202 klinikai vizsgálatban a citokinfelszabadulási szindróma (az ASTCT 2019-es konszenzus osztályozása alapján megítélve) a KIMMTRAK-kal kezelt betegek 89%-ánál fordult elő. A CRS teljes előfordulási gyakoriságai: 12%-ban 1. fokú, 76%-ban 2. fokú és 0,8%-ban 3. fokú események. A CRS-nél leggyakrabban megfigyelt tünetek közé tartozott a hidegrázás, hányinger, hányás, kimerültség, hypotensio és fejfájás. A CRS-sel összefüggésben megfigyelhető 3. fokú események többek között a tachycardia, hypoxia, angina pectoris, pitvarlebegés és balkamradiszfunkció lehetnek. A CRS-epizódok többsége (84%) az infúzió napján kezdődött. A CRS megszűnésének medián ideje 2 nap volt. A CRS ritkán (1,2%) vezetett a kezelés leállításához. Minden CRS-tünet reverzibilis volt, és főként intravénás folyadékpótlással, lázcsillapítókkal vagy kortikoszteroid egyetlen dózisával kezelték. Két beteg (0,8%) kapott tocilizumabot. A CRS klinikai kezelését lásd a 4.2 pontban az 1. táblázatban. Akut bőrreakciók Az IMCgp100-202 vizsgálatban az akut bőrreakció a KIMMTRAK-kal kezelt betegek 91%-ánál fordult elő, beleértve bármely fokú bőrkiütést (83%), viszketést (69%), erythemát (25%) és cutan oedemát is (27%). A legtöbb bőrreakció 1. fokú (28%) vagy 2. fokú (44%) volt, és néhány KIMMTRAK-kal kezelt beteg 3. fokú eseményt (21%) tapasztalt. Azok körében, akiknél fellépett bőrelváltozás, gyakran észleltek bőrkiütést (55%), maculo-papularis bőrkiütést (31%) és bőrhámlást (21%). A betegek 5%-ánál számoltak be 3. fokú mellékhatásként bőrelvűltozásról, ide tartozott a bőrkiütés (2,4%) és a maculo-papularis bőrkiütés (1,6%). Akut bőrreakciók jellemzően az első három KIMMTRAK-infúzió mindegyike után előfordultak, a ≥ 3. fokú reakciók pedig csökkenő gyakorisággal jelentkeztek (1. adag: 17%, 2. adag: 10%, 3. adag: 8%, 4. adag: 3%). Az akut bőrreakciók kialakulásának medián ideje 1 nap volt a KIMMTRAK-kal kezelt betegeknél, a ≤ 1. fokú javulásig eltelt medián idő pedig 6 nap volt.

Az akut bőrreakciók klinikai kezelését lásd a 4.2 pontban, a 2. táblázatban. Megemelkedett májenzimszintek Az IMCgp100-202 vizsgálatban, ahol a betegek 95%-ának korábban is fennálló májmetasztázisa volt, a ≥ 1. fokozatú GOT/GPT-emelkedés a KIMMTRAK-kal kezelt betegek 65%-ánál volt megfigyelhető. A bilirubinszint emelkedéséről a betegek 27%-ánál számoltak be, és ezek elsősorban a májmetasztázisok méretének növekedésével álltak összefüggésben. A 3. vagy 4. fokozatú GOT/GPT-emelkedések többsége általában az első 3 KIMMTRAK infúzió során fordult elő. A 3. vagy 4. fokozatú GOT/GPT-emelkedést tapasztaló betegek többségénél az eltérés 7 napon belül ≤ 1. fokúra javult. Immunogenitás A kezelésre kialakuló, tebentafuszp elleni antitestek (anti-drug antibodies, ADA) a tebentafuszpot kapó betegek 33%-ánál voltak kimutathatók az IMCgp100-102 vizsgálatban, illetve 29%-ánál az IMCgp100-202 vizsgálatban, minden dózist figyelembe véve. Az ADA kialakulásának medián ideje 6-9 hét volt a tebentafuszp-kezelés kezdete után. Nem volt bizonyíték arra, hogy az ADA hatást gyakorol a tebentafuszp biztonságosságára és hatásosságára, de alacsony azon betegek száma, akiknél magasabb lett az ADA titere, ami kizárja a klinikai hatásra vonatkozó egyértelmű következtetés levonását. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tebentafuszp túladagolásával kapcsolatban nincsenek adatok. Túladagolás esetén a betegeket szorosan monitorozni kell az esetleges mellékhatások jeleinek vagy tüneteinek kialakulása szempontjából, és azonnal meg kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus anyagok, egyéb antineoplasztikus anyagok, ATC kód: L01XX75 Hatásmechanizmus A tebentafuszp egy bispecifikus fúziós fehérje; egy T-sejt-receptorból (T cell receptor, TCR; célzó domén) áll, amit egy antitestfragmenst célzó CD3-mal (cluster of differentiation 3; effektor domén) fúzionáltak. A TCR-vég nagy affinitással kötődik egy humán leukocyta antigén-A*02:01 (HLA-A*02:01) által bemutatott gp100-as peptidhez az uvealis melanoma tumorsejtek sejtfelszínén, az effektor domén pedig a poliklonális T-sejt CD3-receptorához kapcsolódik. Amikor a tebentafuszp célzó TCR doménje az uvealis melanoma sejtekhez kapcsolódik, az effektor CD3 domén pedig a poliklonális T-sejtekhez kapcsolódik, immunszinapszis alakul ki. Ez az immunszinapszis a poliklonális T-sejtek átirányítását és aktivációját eredményezi, a natív TCR-specificitásuktól függetlenül. A tebentafuszp által aktivált poliklonális T-sejtek gyulladásos

citokineket és citolitikus fehérjéket szabadítanak fel, amelyek az uvealis melanoma tumorsejtek közvetlen lízisét okozzák. Farmakodinámiás hatások A tebentafuszp-kezelés után a vérben átmeneti és klinikailag nem szignifikáns lymphocytaszámcsökkenést figyeltek meg. A lymphocytaszám az első 3 adag utáni napon csökkent, és a következő adagok előtt visszatért a kiindulási értékre. A tebentafuszp-kezelés után a proinflammatorikus citokinek és kemokinek szérumszintjének átmeneti növekedését figyelték meg az első három adag után levett mintáknál. A csúcskoncentrációt a tebentafuszp-kezelés után 8-24 órával figyelték meg, és a koncentrációk a következő adagok előtt visszatértek a kiindulási szintre. Klinikai hatásosság és biztonságosság IMCgp100-202 vizsgálat: Korábban nem kezelt metasztatikus uvealis melanoma Az IMCgp100-202 vizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe HLA-A*02:01-pozitív metasztatikus uvealis melanomában szenvedő betegeket vontak be, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést. A betegek nem kaphattak korábbi szisztémás kezelést vagy lokalizált (májat célzó) kezelést a metasztatikus uvealis melanomára, kivéve az oligometasztatikus betegség korábbi műtéti reszekálását. Kizárták az alábbiakkal rendelkező betegeket: tünetes vagy kezeletlen agyi metasztázis, tünetes pangásos szívelégetelenség, a Fridericiaképlettel korrigált QT-intervallum (QTcF) > 470 ms vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, akut myocardialis infarctus vagy instabil angina pectoris a kezelés kezdetét megelőző kevesebb mint 6 hónapban. A betegeket randomizálták (2:1) az ajánlott betegadagolási séma szerinti, heti tebentafuszp intravénás infúziós kezelésre (lásd 4.2 pont) vagy a vizsgáló által választott kezelésre (pembrolizumab, ipilimumab vagy dakarbazin) a szerek engedélyezett adagjában egészen a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezésééig. A betegek a betegség progresszióján túl is kaphattak tebentafuszp-, pembrolizumab- vagy ipilimumab-kezelést, ha a betegek klinikailag stabilak voltak, klinikai előnyük származott belőle és a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan toxicitás jelét nem mutatták. A kezelések közötti szünet legfeljebb 2 egymást követő hét lehetett. A randomizációt a laktát-dehidrogenáz- (LDH-) státusz szerint rétegezték, ami egy ismert prognosztikus tényezője a nem reszekálható vagy metasztatikus uvealis melanomának. Az elsődleges hatásossági kimenetel a teljes túlélés (overall survival, OS) volt minden vizsgálatba randomizált betegnél. A tumorértékelésekre 12 hetente került sor. További hatásossági kimenetel volt a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS). Összesen 378 beteget randomizáltak; 252 főt a tebentafuszppal kezelt csoportba és 126-ot a vizsgáló választása szerint kezelt csoportba (pembrolizumab: 82%, ipilimumab: 12% vagy dakarbazin: 6%). A medián életkor 64 év volt (tartomány: 23–92 év); közülük a betegek 49,5%-a ≥ 65 éves, 87%-a fehér bőrű, 50%-a nő volt. A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (72%) vagy 1 (20,4%) vagy 2 (0,3%) volt, 36%-uknak emelkedett volt az LDL-szintje, 95%-uknak pedig májmetasztázisa volt. Ebben a vizsgálatban (IMCgp100-202) a betegek 43%-a kapott kezelést a tebentafuszp-kezelés utáni progresszión túl, és nem azonosítottak új biztonságossági szignált. A progresszión túli tebentafuszp-kezelés medián időtartama 8 hét volt. A vizsgálat során az összes tebentafuszpinfúziónak a 21,5%-át adták be a progresszió után. Az elsődleges hatásossági elemzés befejeztével a vizsgáló választása szerint kezelt betegek engedélyt kaptak a tebentafuszp-kezelésre történő áttérésre. A 22,4 hónapos medián időtartamú utánkövetés

alapján a frissített OS továbbra is a tebentafuszppal kezelt csoportnak kedvezett (HR=0,58; 95%-os CI: 0,44; 0,77). Az elemzés idején 16 beteg tért át a tebentafuszp-kezelésre. A hatásossági eredményeket a 4. táblázat és az 1. ábra foglalja össze. Az 1. ábra a 3 éves utánkövetéssel nyert adatok elemzését mutatja be. Az elemzés idején 16 beteg tért át a tebentafuszpkezelésre a kontrollcsoportból.

4. táblázat: Az IMCgp100-202 vizsgálat hatásossági eredményei

Elsődleges és másodlagos KIMMTRAK Vizsgáló által választott

végpontok (N = 252) kezelés

(N = 126)

1

Teljes túlélés (OS)

Halálesetek száma 87 (34,5%) 63 (50%) Medián hónapok (95%-os CI) 21,7 (18,6–28,6) 16,0 (9,7–18,4)

2,4 HR (95%-os CI) 0,51 (0,37–0,71) Rétegzett logaritmkus rangpróba, 2 p = < 0,0001 p-érték 3,4

Progressziómentes túlélés (PFS)

Eseményeket észlelő betegek 198 (78,6%) 97 (77%) száma (%) Medián hónapok (95%-os CI) 3,3 (3,0–5,0) 2,9 (2,8–3,0)

4 HR (95%-os CI) 0,73 (0,58–0,94) Rétegzett logaritmkus rangpróba, 2 p = 0,0139 p-érték 6

Objektív válaszarány (ORR)

n (%) 26 (10,3) 6 (4,8) 95%-os CI 6,9–14,8 1,8–10,1 Teljes terápiás válasz (CR) 1 (0,4) 0 Részleges terápiás válasz (PR) 25 (9,9) 6 (4,8)

5 Stabil betegség (SD) 52 (20,6) 16 (12,7)

Terápiás válasz időtartama

(medián)

Hónap (95%-os CI) 9,9 (5,6–22,1) 9,7 (2,7 – --) CI = konfidenciaintervallum, HR = relatív hazárd

1 Egy előre meghatározott időközi elemzésig 150 OS eseményt figyeltek meg, és a hatásosság megállapítására szolgáló p-határértéket (0,006) Lan–DeMets alpha spending függvénnyel és O’Brien– Fleming-típusú határértékkel határozták meg.

2 Kétoldalas p-érték logaritmkus rangpróba alapján, az LDH-érték szerint rétegezve. 3 A vizsgáló értékelése szerint, a RECIST v1.1 kritériumok alkalmazásával. 4 A relatív hazárd arányos kockázati modellből származik, LDH-státusz szerint rétegezve 5 ≥ 24 hét alapján. 6 Frissítve az alapján, hogy minden betegnek lehetősége nyílik legalább 3 radiológiai értékelésre.

1. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéi az IMCgp100-202 vizsgálatban (3 éves

utánkövető elemzés) – Beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populáció

		Medián (95%-os CI) 1: 21,6 (19,0; 24,3) 2: 16,9 (12,9; 19,5) HR (95%-os CI): 0,68 (0,54; 0,87) Medián utánkövetés (95%-os CI): 43,3 (40,6; 46,5)
+ CENZORÁLT

Idő (hónap)

2: A vizsgáló választása A veszélyeztetett betegek száma:

CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd; IMCgp100 = tebentafuszp A 3 éves utánkövetést követően a tebentafuszp továbbra is jelentős túlélési előnyt biztosít a vizsgáló által választott kezeléssel összehasonlítva. IMCgp100-102 vizsgálat: Korábban már kezelt metasztatikus uvealis melanoma Az IMCgp100-102 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, II. fázisú, multicentrikus vizsgálat volt, melyet 127 beteg bevonásával végeztek, akiket a 4.2 pontban ajánlott adagolási séma szerint kezeltek. A betegeknek HLA-A*02:01-pozitívnak kellett lenniük. A betegek akkor voltak alkalmasak, ha korábban legalább 1 vagy több vonalbeli kezelést végeztek metasztatikus környezetben a májat célozva vagy szisztémásan (köztük immunellenőrzőpont-gátlókkal), de betegségprogressziót tapasztaltak. A klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő, valamint a tünetes vagy kezeletlen agyi metasztázissal élő betegeket kizárták. A fő hatásossági kimeneteli mutatók közé tartozott a megerősített ORR, független központi értékeléssel (Independent Central Review, ICR) felmérve, a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok) 1.1 verziója alkalmazásával. A másodlagos kimeneteli mutatók közé tartozott a PFS, DCR, DOR és OS. A medián életkor 61 év volt, 50%-uk nő, 99%-uk fehér bőrű volt, az ECOG-teljesítménypontszám 0 (70%) vagy 1 (30%) volt, és a betegek 96%-ának májmetasztázisa volt. A korábbi kezelések közé tartozott az immunterápia (a betegek 73%-ánál), beleértve az immunellenőrzőpont-gátlókat (PD-1/PD- L1: 65%, CTLA-4: 31%) és a máj célzott kezelése (45%). Az IMCgp100-102 vizsgálat hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: Az IMCgp100-102 vizsgálat hatásossági eredményei

Elsődleges és másodlagos végpontok KIMMTRAK

(N = 127)

1

Megerősített objektív terápiás válaszarány 6 (4,7%)

(95%-os CI) (1,8% – 10%) Teljes válasz (CR) 0 Részleges válasz (PR) 6 (4,7%) 2 Stabil betegség (SD) 23 (18,1%)

Terápiás válasz időtartama (medián)

Hónap (95%-os CI) 8,7 (5,6–24,5) 1 Független központi értékeléssel értékelve, a RECIST v1.1 kritériumok alkalmazásával. 2 ≥ 24 hét alapján. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a KIMMTRAK vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az ocularis melanoma kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A tebentafuszp farmakokinetikája lineárisnak tűnik, és a 20 µg – 68 µg dózistartományban dózisarányos. A metasztatikus uvealis melanomás betegeknél heti intravénás infúziót követően, az infúzió végén (T = 0,5 óra) azonnal elérték a 4,2 ng/ml és 13,7 ng/ml közötti maximális plazmakoncentrációt (Cmax). Nem volt megfigyelhető akkumuláció a heti adagolási sémánál a terápiás céldózisoknál. Eloszlás A tebentafuszp nem mutatott nagymértékű eloszlást, és az eloszlási térfogat összemérhető volt a vértérfogattal (5,25 l). Biotranszformáció A tebentafuszp metabolikus útvonalát nem jellemezték. Más terápiásprotein-készítményekhez hasonlóan a tebentafuszp várhatóan kis peptidekre és aminosavakra esik szét katabolikus útvonalakon. Elimináció A tebentafuszp kiválasztása nem jellemezték teljesen. Molekulamérete alapján, ami közel áll a glomerulusfiltrációs méretkizárási határértékhez, a tebentafuszp kis mennyiségben választódhat ki a vizeletbe. A tebentafuszp metasztatikus uvealis melanomás betegeknek történő beadása után a becsült szisztémás clearance 4,29 l/nap volt 6-8 óra terminális felezési idővel. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés szerint nem volt jelentős hatása a testtömegnek (43–163 kg), a nemnek, a rasszbeli hovatartozásnak és az életkornak (23–91 év) a tebentafuszp clearance-ére. Vesekárosodás A tebentafuszppal nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat a vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Az enyhe (kreatinin-clearance [CrCL] tartomány: 60-89 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatininclearance tartomány: 30-59 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságosság vagy hatásosság paramétereit nem befolyásolta, és dózismódosítás sem javasolt. A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegektől származó (< 5%) adatok korlátozottan állnak rendelkezésre, a súlyos vesekárosodásban (CrCL < 30 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozóan pedig nem áll rendelkezésre információ. Májkárosodás A tebentafuszppal nem végeztek formális farmakokinetikai vizsgálatokat a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy a kiindulási és a kezelés alatti GOT/GPT-emelkedések nem befolyásolták a tebentafuszp farmakokinetikáját. Az GOT/GPT-szint alapján nem javasolt a dózismódosítás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A tebentafuszp egy emberre specifikus protein, és nincsenek olyan releváns állatfajok, amelyekben a tebentafuszp nem-klinikai toxikológiája vizsgálható lenne. A tebentafuszppal nem végeztek karcinogenitási, genotoxicitási, illetve fejlődésre és reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Citromsav-monohidrát (E 330) Dinátrium-hidrogén-foszfát (E 339) Mannit (E 421) Trehalóz Poliszorbát 20 (E 432) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év. Felbontás után Mikrobiológiai szempontból felbontást követően a gyógyszert fel kell hígítani és azonnal be kell adni. Az infúziós oldat elkészítése után A felhasználásra kész oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C-on tárolva 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész oldat tárolási időtartamáért és állapotéáért a felhasználó felel.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,5 ml koncentrátumot tartalmazó, I. típusú üvegből készült injekciós üveg brómbutil gumidugóval és alumínium/műanyag lepattintható kupakkal. Kiszerelés: 1 injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Általános óvintézkedések Az oldatos infúziót egészségügyi szakembernek kell elkészítenie a gyógyszer kezelése alatt végig megfelelő aszeptikus technikát alkalmazva. A beadandó oldatok hígításához és elkészítéséhez használjon aszeptikus technikát. A zárt rendszerű szállítóeszközök nem használhatók a KIMMTRAK oldatos infúzió adagjának elkészítéséhez. A parenterális gyógyszereket és infúziós zsákokat beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell részecskék és elszíneződés észlelése érdekében, ha az oldat és a tartály ezt lehetővé teszi. Előkészítés A KIMMTRAK-ot az intravénás beadás előtt fel kell hígítani. A KIMMTRAK beadásra történő előkészítéséhez győződjön meg arról, hogy az alábbi kellékek rendelkezésre állnak:

•	1 ml-es steril fecskendők 2 tizedes beosztással.
•	Steril tűk.
•	Humán albumin; használja a helyileg elérhető koncentrációban. A helyi koncentrációk többek

között az alábbiak lehetnek: 4% (40 g/l), 5% (50 g/l), 20% (200 g/l), 25% (250g/l).

• 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatot tartalmazó 100 ml-es infúziós zsák:

o Az infúziós zsák anyaga egy poliolefin (PO) (mint például polietilén [PE] vagy polipropilén [PP]) vagy poli(vinil-klorid) (PVC) legyen.

• Steril, nem pirogén, alacsony fehérjekötő képességű, 0,2 mikronos beépített szűrőt tartalmazó

infúziós készlet a végső infúziós zsák tartalmának beadásához. Hígítás és beadás A végső KIMMTRAK-dózis elkészítéséhez 2 lépcsős eljárás szükséges:

1. lépés: Az infúziós zsák előkészítése

Aszeptikus technika segítségével készítse elő az infúziós zsákot az alábbiak szerint:

1. 1 ml-es fecskendő és steril tű segítségével szívja fel a humánalbumin-oldat kiszámított térfogatát a

fecskendőbe (lásd alább a 6. táblázatot), és adja hozzá a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatot tartalmazó 100 ml-es infúziós zsákhoz, hogy 225 µg/ml és 275 µg/ml közötti humánalbumin-koncentrációjú oldatot kapjon.

6. táblázat: Példák a humán albumin koncentrációira és elfogadható felszívott térfogatokra

Humán albumin koncentrációja Elfogadható térfogattartomány a 100 ml-es infúziós

zsákhoz történő adáshoz, 225 µg/ml és 275 µg/ ml

közötti humánalbumin-koncentrációhoz

4% (40 g/l) 0,63 ml (0,57 ml – 0,69 ml) 5% (50 g/l) 0,50 ml (0,45 ml – 0,55 ml) 20% (200 g/l) 0,13 ml (0,12 ml – 0,14 ml) 25% (250 g/l) 0,10 ml (0,09 ml – 0,11 ml)

1. Óvatosan homogenizálja a hígított oldatot az alábbi lépések elvégzésével:
2. Fordítsa meg az infúziós zsákot, hogy a bemeneti nyílás a zsák tetejére kerüljön, és

kopogtassa meg a nyílás csövezetének oldalát, hogy gondoskodjon a maradék oldat kijutásáról a nagy mennyiségű oldatba. ii. Keverje össze úgy, hogy hosszanti irányban 360 fokban óvatosan megforgatja a zsákot a megfordított helyzetben legalább 5-ször. NE rázza az infúziós zsákot! iii. Az (i) és (ii) lépést még háromszor ismételje meg.

2. lépés: A KIMMTRAK oldatos infúzió előkészítése

1. Egy 1 ml-es fecskendővel és steril tűvel szívja fel a szükséges térfogatú 100 mikrogramm/0,5 ml

KIMMTRAK-ot a szükséges adag szerint (lásd alább a 7. táblázatot), és adja hozzá az előkészített 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot és humán albumint tartalmazó 100 ml-es infúziós zsákhoz.

1. Átvitelkor NE öblítse át a tűt és a fecskendőt. A helyi előírások szerint dobja ki a megmaradt

KIMMTRAK-ot tartalmazó injekciós üveget. Ne készítsen egy adagnál többet az injekciós üvegből.

7. táblázat: Az infúziós zsákhoz adandó KIMMTRAK-térfogatok

A kezelés napja A KIMMTRAK A KIMMTRAK

dózisa (µg) térfogata (ml)

1. nap 20 0,10
2. nap 30 0,15
3. nap, majd azt 68 0,34

követően hetente

1. Keverje össze az infúziós zsákot az 1.b. lépésben ismertetett eljárás követésével.

Beadás

• Kizárólag intravénás infúzióban adja be a KIMMTRAK-ot.
• Azonnal adja be az infúziót 15-20 perc alatt egy dedikált intravénás szerelékkel. Steril, nem

pirogén, alacsony fehérjekötő képességű, 0,2 mikronos beépített szűrőt tartalmazó infúziós készletet kell használni. Adja be a KIMMTRAK infúziós zsák teljes tartalmát a betegnek.

• A KIMMTRAK infúzió beadása után mossa át az infúziós szereléket megfelelő mennyiségű

9 mg/ml-es (0,9%-os) steril nátrium-klorid injekciós oldattal, hogy biztosítsa az infúziós zsák teljes tartalmának a beadását. Ne adja be a KIMMTRAK-ot intravénás löketben vagy bólusban. Ne keverje a KIMMTRAK-ot más gyógyszerekkel, és ne adjon be más gyógyszereket ugyanazzal az intravénás szerelékkel. Az elkészített infúziós zsák tárolása

• A KIMMTRAK nem tartalmaz tartósítószert. Az elkészített infúziós zsákot az elkészítést

követő 4 órán belül be kell adni, ebbe beleszámít az infúziós beadási ideje is. A 4 órás időablak alatt a KIMMTRAK infúziós zsákot 30 °C alatt kell tárolni.

• Ha nem használja fel azonnal, tárolja a KIMMTRAK infúziós zsákot hűtőszekrényben 2 °C és

8 °C között az elkészítést követően legfeljebb 24 óráig, ebbe beleszámít az infúziós zsák szobahőmérsékletre történő melegedésének ideje és az infúzió beadási ideje is.

• Ha kivette a hűtőszekrényből, a KIMMTRAK infúziós zsák nem hűthető le ismét. Az ajánlott

tárolási idő után semmisítse meg a fel nem használt KIMMTRAK oldatot.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Immunocore Ireland Limited Unit 1, Sky Business Centre Dublin 17, D17 FY82 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1630/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 01

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.