1. A GYÓGYSZER NEVE
KIOVIG100mg/ml oldatos infúzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Humán normál immunglobulin (IVIg)
1ml tartalma:
Humán normál immunglobulin: ……………100mg (legalább98% immunglobulin-G (IgG) tisztaság)
A10ml-es injekciós üveg tartalma:1g humán normál immunglobulin A25ml-es injekciós üveg tartalma:2,5g humán normál immunglobulin Az50ml-es injekciós üveg tartalma:5g humán normál immunglobulin A100ml-es injekciós üveg tartalma:10g humán normál immunglobulin A200ml-es injekciós üveg tartalma:20g humán normál immunglobulin A300ml-es injekciós üveg tartalma:30g humán normál immunglobulin
Az IgG-alosztályok megoszlása (közelítő értékek):
IgG1≥56,9% IgG2≥26,6% IgG3≥3,4% IgG4≥1,7%
A maximális IgA tartalom:140mikrogramm/ml.
Humán donorok vérplazmájából készült.
A segédanyagok teljes listáját lásd a6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos infúzió Az oldat átlátszó vagy kissé opálos, színe a színtelen és a halványsárga között lehet.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Szubsztitúciós terápiaként felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0–18év):
csökkent antitest-termeléssel járó, primer immunhiányos állapotokban (PID) (lásd4.4pont) szekunder immunhiányok (SID) esetén olyan betegeknél, akik súlyos vagy recurrens fertőzésekben szenvednek, hatástalan náluk az antimikrobiális kezelés és vagy igazolt specifikus antitesthiányuk(PSAF)* vagy <4g/l szérum IgG-szintjük van.
*PSAF = legalább 2-szeres IgG antitesttiter-emelkedés elérésének sikertelensége pneumococcus poliszacharidra és polipeptidantigén-vakcinákra
Immunmoduláció felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (0–18év):
thrombocytaszám-korrekció primer immun thrombocytopeniában (ITP) szenvedő betegeknél, akiknél nagy a vérzés veszélye, vagy akik sebészeti beavatkozás előtt állnak
| | Guillain–Barré-szindróma |
| | Kawasaki-betegség (acetilszalicilsavval együtt; lásd 4.2pont). |
| | krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia (CIDP) |
| | multifocalis motoros neuropathia (MMN) |
| 4.2 | Adagolás és alkalmazás |
A szubsztitúciós kezelést az immunhiányos állapotok kezelésében jártas orvos felügyelete alatt kell elkezdeni és ellenőrizni.
Adagolás
A dózisok és az adagolási séma a javallattól függnek.
Szubsztitúciós terápia esetén szükség lehet az adagolás egyénre szabott módosítására a farmakokinetikai és a klinikai reakció alapján. A testtömegen alapuló adagolás a sovány vagy túlsúlyos betegeknél dózismódosítást igényelhet.
Az alábbi adagolási séma irányelvként szolgál.
Primer immunhiányos állapotok szubsztitúciós terápiája
Az adagolási sémával legalább5-6g/l-es minimális IgG-szintet kell elérni (a következő infúzió előtt mérve). A kezelés megkezdése után három-hat hónap szükséges az egyensúlyi állapot (egyensúlyi IgG-szint) kialakulásához. Ajavasolt kezdőadag egyszer0,4-0,8g/kg, amelyet három-négy hetente legalább0,2g/kg-os adag követ.
Az5-6g/l-es minimális szint eléréséhez szükséges dózis nagyságrendje0,2–0,8g/kg/hónap. Azegyensúlyi állapot elérése után az adagolási intervallum3-4hét között változik.
A minimális IgG-szinteket a fertőzés előfordulásához kapcsolódóan meg kell mérni és határozni. Abakteriális fertőzés gyakoriságának csökkentése érdekében szükséges lehet az adag növelése és magasabb minimális szintek kitűzése.
Szekunder immunhiányok (a 4.1pontban meghatározottak szerint).
A javasolt dózis három-vagy négyhetente 0,2–0,4g/kg.
A minimális IgG-szinteket a fertőzés előfordulásához kapcsolódóan kell mérni és meghatározni. A dózist a fertőzésekkel szembeni optimális védelem elérése érdekében szükség esetén módosítani kell. A dózis emelésére lehet szükség perzisztáló fertőzésben szenvedő betegek esetén. A dózis csökkentése megfontolható, ha a beteg fertőzésmentes marad.
Primer immun thrombocytopenia
Két alternatív kezelési séma lehetséges: 0,8–1g/kg az első napon, ez a dózis3napon belül egyszer megismételhető, napi0,4g/kg,2-5napon át.
Visszaesés esetén a kezelés ismételhető.
Guillain–Barré-szindróma
0,4g/kg/nap,5napon át adva (relapszus esetén az adagolás ismételhető).
Kawasaki-betegség
2,0g/kg alkalmazandó egyszeri adagban. Abetegeknek egyidejűleg acetilszalicilsav-kezelést kell kapniuk.
Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathia (CIPD)
Kezdő adag: 2g/kg, 2–5 egymást követő napra elosztva
Fenntartó adagok: 1g/kg 1–2 egymást követő napon át, 3hetente. A kezelés hatását minden egyes ciklus után értékelni kell. Ha nem tapasztalható terápiás hatás 6hónap után, a kezelést le kell állítani. Ha a kezelés hatásos, az orvosnak a beteg terápiás válasza és a fenntartó kezelésreadott válasza alapján kell a hosszú távú kezelést mérlegelnie. Lehetséges, hogy az adagolást és azadagolási időközöket a betegség egyéni lefolyása szerint módosítani kell.
Multifocalis motoros neuropathia (MMN)
Kezdő adag:2g/kg,2–5egymást követő napon át adva.
Fenntartó adag:2–4hetente1g/kg vagy4–8hetente2g/kg2–5napra elosztva. A kezelés hatását minden egyes ciklus után értékelni kell. Ha nem tapasztalható terápiás hatás 6hónap után, a kezelést le kell állítani. Ha a kezelés hatásos, az orvosnak a beteg terápiás válasza és a fenntartó kezelésre adott válasza alapján kell a hosszú távúkezelést mérlegelnie. Lehetséges, hogy az adagolást és az adagolási időközöket a betegség egyéni lefolyása szerint módosítani kell.
A javasolt adagolást azalábbi táblázat foglalja össze:
Javallat Dózis Az injekciók gyakorisága
primer immunhiány szubsztitúciós kezdő adag: terápiája 0,4–0,8g/kg
fenntartó adag: 3–4hetente, hogy a minimális 0,2–0,8g/kg IgG-szint legalább5–6g/l legyen
szekunder immunhiány szubsztitúciós 0,2–0,4g/kg 3–4hetente, hogy a minimális terápiája IgG-szint legalább5–6g/l legyen
Immunmoduláció:
primer immun thrombocytopenia 0,8–1g/kg az1. napon; három napon belül egyszer ismételhető vagy 0,4g/kg/nap 2–5napon át
Guillain–Barré-szindróma 0,4g/kg/nap 5napon át
Kawasaki-betegség 2g/kg egy adagban, acetilszalicilsavval kombinálva
Javallat Dózis Az injekciók gyakorisága
krónikus gyulladásos demyelinisatiós kezdő adag: osztott adagokban 2–5napalatt polyneuropathia (CIDP) 2g/kg
fenntartó adag: 3hetente 1–2napon át 1g/kg
multifocalis motoros neuropathia kezdő adag: 2–5napon át (MMN) 2g/kg
fenntartó adag: 2–4hetente 1g/kg
vagy vagy 2g/kg 4–8hetente 2–5napon át
Gyermekek
Gyermekeknél és serdülőknél (0–18év) az adagolás nem különbözik a felnőttekétől, ugyanis azadagolás mindenjavallat esetén a testtömegen alapul, és módosítása a fenti állapotok klinikai kimenetele alapján történik.
Májkárosodás
Nem áll rendelkezésre olyan bizonyíték, amely az adag módosítását tenné szükségessé.
Vesekárosodás
Nincs dózismódosítás, kivéve, ha klinikailag indokolt, lásd 4.4pont.
Idősek
Nincs dózismódosítás, kivéve, ha klinikailag indokolt, lásd 4.4pont.
Az alkalmazás módja
Intravénás alkalmazásra. A humán normál immunglobulint intravénás infúzióban kell beadni0,5ml/ttkg/órás kezdeti sebességgel30percen át. Ha a beteg ezt jól tolerálja (lásd4.4pont), a beadás sebességefokozatosan növelhető, legfeljebb6ml/ttkg/órás értékre. A korlátozott számú betegből nyert klinikai adatok is azt mutatják, hogy a veleszületett immunhiányban szenvedő felnőtt betegek legfeljebb8ml/ttkg/órás infúziós sebességet tolerálnak. Az alkalmazással kapcsolatos további óvintézkedéseket lásd a4.4pontban.
Ha az infúzió beadása előtt a KIOVIG hígítása szükséges,5%-os glükózoldattal hígítható az50mg/ml (5% immunglobulin) végső koncentráció eléréséig. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a6.6pontban.
Minden, az infúzióhoz társuló nemkívánatos eseményt az infúzió sebességének csökkentésével vagy az infúzió leállításával kell kezelni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A humán immunglobulinokkal szembeni túlérzékenység, különösen IgA-ellenes antitestek jelenléteesetén.
Szelektív IgA-hiányban szenvedő betegek, akiknél antitest alakult ki az IgA ellen, mivel az IgA-t tartalmazó készítmény alkalmazása anaphylaxiához vezethet.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Infúziós reakciók
Bizonyos súlyos mellékhatások (például fejfájás, kipirulás, hidegrázás, myalgia, zihálás, tachycardia, derékfájás, hányinger és hypotonia) összefügghetnek az infúzió sebességével. Pontosan be kell tartani a4.2pontban megadott javasolt infúziós sebességet. Az infúzió ideje alatt a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, gondosan figyelve minden tünetet. Bizonyos mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek: nagy infúziós sebesség esetén; humán normál immunglobulin-kezelésben első ízben részesülő betegeknél, illetve –ritka esetben –akkor, ha a beteg más humán normál immunglobulin-készítmény alkalmazásáról tér át, vagy ha a legutóbbi infúzió óta hosszú idő telt el. kezeletlen fertőzésben vagy a háttérben meglévő krónikus gyulladásban szenvedő betegeknél.
Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők azzal, ha biztosítjuk, hogy a beteg:
- ne legyen érzékeny a humán normál immunglobulinra a készítmény lassú beadásával első
alkalommal (0,5ml/ttkg/óra).
- minden tünetét gondosan figyeljük az infúziós időszak alatt. Különösen a humán normál
immunglobulin-kezelésben első ízben részesülő, a más IVIg-készítmény alkalmazásáról áttért, illetve az infúziót hosszabb idő óta nem kapó betegeket szükséges a kórházban az első infúzió alatt és az azt követő órában monitorozni, annak érdekében, hogy bármilyen mellékhatásra utaló jel kiszűrhető legyen. Minden egyéb beteget legalább a beadást követő20percben megfigyelés alatt kell tartani.
Az IVIg alkalmazása valamennyi betegnél szükségessé teszi:
| | megfelelő hidratálást az IVIg-infúzió elindítása előtt |
| | a vizeletmennyiség ellenőrzését |
| | a szérum kreatininszintjének ellenőrzését |
| | a thrombosis okozta panaszok és tünetek ellenőrzését |
| | a vér viszkozitásának mérését olyan betegeknél, akiknél fennáll a hiperviszkozitás kockázata |
| | a kacsdiuretikumok együttes alkalmazásának kerülését (lásd 4.5pont). |
Mellékhatások jelentkezése esetén csökkenteni kell a beadás sebességét, vagy le kell állítani az infúziót. A szükséges kezelés a mellékhatás jellegétől és súlyosságától függ.
Amennyiben diabetes mellitusban szenvedő betegnek az alacsonyabb koncentrációjú hígított KIOVIG szükséges, mérlegelni kell az5%-os glükózoldattal való hígítást.
Túlérzékenység
A túlérzékenységi reakciók ritkák.
Anaphylaxia alakulhat ki olyan betegeknél, akiknél nem kimutatható IgA-szint mellett IgA elleni antitestek alakultak ki akik tolerálták a humán normál immunglobulinokkal végzett korábbi kezelést
Shock esetén a shock kezelésére vonatkozó érvényes orvosi előírások szerint kell eljárni.
Thromboembolia
A klinikai bizonyítékok alapján az IVIg alkalmazása és a thromboemboliás események, például amyocardialis infarctus, a cerebrovascularis történés (ideértve a stroke-ot), a tüdőembólia és amélyvénás thrombosis között összefüggés van, amelyet a veszélyeztetett betegeknél a nagymértékű immunglobulin-bevitel miatti relatív vérviszkozitás-növekedésnek tulajdonítanak. Gondosan mérlegelni kell az IVIg rendelését és alkalmazását obesitas, thromboticus események rizikófaktorainak fennállása (az anamnaesisben szereplő atherosclerosis, több cardiovascularis rizikófaktor, idősebb kor, csökkent perctérfogat, hypertensio, ösztrogén alkalmazása, diabetes mellitus és az anamnaesisben szereplő érbetegség vagy thromboticus epizódok, szerzett vagy öröklött thrombophiliás állapotok, fokozott véralvadással járó állapotok, hosszan tartó immobilizáció, súlyos hypovolaemia, avér viszkozitását növelő betegségek, tartós érkanüllel rendelkező betegek, valamint nagy dózisú és gyorsinfúziót kapó betegek) esetén.
IVIg-kezelésben részesülő betegeknél előfordulhat hyperproteinaemia, a szérum viszkozitásának növekedése és ennek következtében relatív pseudohyponatraemia. Ezt az orvosnak figyelembe kellvennie, mert a valódi hyponatraemia kezelés (a szérum szabad víztartalmának csökkentése) ezenbetegeknél a szérum viszkozitásának további növekedéséhez és athromboemboliás események esetleges kockázatához vezethet.
A thromboemboliás mellékhatások szempontjából veszélyeztetett betegeknél az IVIg-készítményeket a lehető legkisebb infúziós sebességgel és adagokban kell alkalmazni.
Akut veseelégtelenség
IVIg-kezelésben részesülő betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be. Ezek között szerepeltaz akut veseelégtelenség, az akut tubularis necrosis, a proximalis tubularis nephropathia ésazosmoticus nephrosis. A legtöbb esetben azonosíthatók voltak a rizikófaktorok, például már meglévő veseelégtelenség, diabetes mellitus, hypovolaemia, túlsúlyosság, együtt alkalmazott nephrotoxikus gyógyszerek,65év fölötti kor, sepsis, hiperviszkozitás vagy paraproteinaemia.
A veseparamétereket az IVIg-infúzió előtt és megfelelő időközönként újra értékelni kell, különösen olyan betegeknél, akiknél úgy ítélik meg, hogy potenciálisan magasabb kockázata van az akut veseelégtelenség kialakulásának.Az akut veseelégtelenség kockázatának kitett betegeknél az IVIg-készítményeket a lehető legalacsonyabb infúziós sebességgel és legkisebb adagban kell beadni. Vesekárosodásesetén mérlegelni kell az IVIg-kezelés megszakítását.
A veseműködési zavarról ésazakut veseelégtelenségről szóló jelentések számos törzskönyvezett, különböző segédanyagokat, ígyszacharózt, glükózt és maltózt tartalmazó IVIg-készítmény alkalmazásához kapcsolódtak. Ezeknektúlnyomó részét azonban a stabilizátorként szacharózt tartalmazó készítmények tették ki.Aveszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell az ilyen segédanyagokat nem tartalmazó IVIg-készítmények használatát. A KIOVIG nem tartalmaz szacharózt, glükózt vagy maltózt.
Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás
IVIg-t (beleértve a KIOVIG-ot) kapó betegek esetén akut, nem cardialis eredetű pulmonalis oedemáról (transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás, Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI) számoltak be. A TRALI-t súlyos hypoxia, dyspnoe, tachypnoe, cyanosis, láz és hypotonia jellemzi. A TRALI tünetei jellemzően a transzfúzió során vagy azt követően 6órán belül alakulnak ki, gyakran az első 1–2órában. Ezért az IVIg-t kapó betegeket monitorozni kell a tüdőtérintő mellékhatások szempontjából, és az IVIg infúziót haladéktalanul le kell állítani, ha ezek előfordulnak. A TRALI potenciálisan életveszélyes kórállapot, amely azonnali, intenzív osztályon történő kezelést igényel.
Asepticus meningitis szindróma (AMS)
Az IVIg-kezeléssel összefüggésben asepticus meningitis szindrómáról számoltak be. Aszindróma rendszerint néhány órával, legkésőbb2nappal az IVIg-kezelés megkezdése után jelentkezik. A cerebrospinalis folyadékkal kapcsolatos vizsgálatok gyakran pozitívak, akár több ezer 3 sejt/mm mértékű pleocytosissal, túlnyomórészt a granulocyta sorból, és akár több száz mg/dl értékig növekedett fehérjeszinttel. Az AMS nagyobb gyakorisággal jelentkezhet nagy dózisú (2g/kg) IVIg-kezelés kapcsán.
Azokat a betegeket, akik ilyen tüneteket mutatnak, a meningitis egyéb okainak kizárása érdekében alapos neurológiai vizsgálatnak kell alávetni, beleértve a liquor vizsgálatát.
Az IVIg-kezelés megszakítása néhány napon belül az AMS következmények nélküli javulását eredményezte.
A KIOVIG forgalomba hozatala utángyűjtött adatok alapján nem figyeltek meg egyértelmű korrelációt az AMS és a magasabb dózisok között. Nőknél az AMS magasabb incidenciáját tapasztalták.
Haemolyticus anaemia
Az IVIg-készítmények vércsoportantitesteket tartalmazhatnak. Ezek haemolysinként viselkedhetnek, ésavörösvértestek in vivoimmunglobulinnal történő bevonódását válthatják ki, pozitív direkt antiglobulin reakciót (Coomb-teszt) és ritkán haemolysist okozva. IVIg-terápiát követően haemolyticus anaemia fejlődhet ki a vörösvértestek fokozott szekvesztrációja következtében. AzIVIg-kezelésben részesülő betegeknél ellenőrizni kell a haemolysis klinikai jeleit és tüneteit. (Lásd4.8pont.)
Neutropenia/Leukopenia
Az IVIg-kezelések után a neutrophilszám átmeneti csökkenéséről és/vagy neutropeniás epizódokról számoltak be, amelyek időnként súlyosak voltak. Ez jellemzően az IVIg alkalmazása után órákon vagy napokon belül fordul elő, és 7–14nap alatt spontán megoldódik.
Kölcsönhatások a szerológiai vizsgálatokkal
Immunglobulin beadása után akülönböző, passzívan átvitt antitestek vérszintjének átmeneti emelkedése miatt a szerológiai vizsgálat álpozitív eredményt adhat.
A vörösvértest-antigénekhez kötődő antitestek (pl. A, B, D) passzív átvitele megzavarhat bizonyos vörösvértest-antigén szerológiai vizsgálatokat, pl. a közvetlen antiglobulin-tesztet (direct antiglobulin test, DAT, közvetlen Coomb-teszt).
A KIOVIG alkalmazása fals pozitív eredményt adhat olyan vizsgálatok esetében, amelyekben agombás fertőzések diagnosztizálása a béta-D-glükánok detektálásán alapul. Ez a jelenség akészítmény beadását követően hetekig fennállhat.
Átvihető ágensek
A KIOVIG humán plazmából készült. A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerkészítmények okozta fertőzések megelőzésére szolgáló szokásos óvintézkedések közé tartozik a donorok kiválogatása, az egyes vérminták és plazmakészletek szűrése bizonyos fertőzésmarkerekre, valamint a vírusok inaktiválására/eltávolítására szolgáló hatékony lépések beiktatása a gyártási eljárásba. Humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerkészítmények alkalmazása esetén mindezek ellenére sem zárható ki teljes bizonyossággal a fertőző ágensek átvitelének lehetősége. Ugyanez érvényes az ismeretlen vagy új vírusokra és más kórokozókra.
Az intézkedések hatásosnak számítanak a burokkal rendelkező vírusok, például a HIV, a HBV ésaHCV, valamint aburokkal nem rendelkező HAV vírusok és parvovírus B19esetén.
Az eddigi klinikai tapasztalatok szerint immunglobulinokkal nem vihető át hepatitis A vírus vagy parvovírus B19. Feltételezhető, hogy az antitesttartalom nagyban hozzájárul a vírusbiztonsághoz.
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Gyermekek és serdülők
A fent leírt nemkívánatos események egyikével kapcsolatban sem áll fenn olyan kockázat, amely kifejezetten gyermekekre vonatkozna. A gyermekgyógyászati betegek érzékenyekebbek lehetnek avolumen túlterhelésre (lásd4.9pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Élő, gyengített vírusokat tartalmazó vakcinák
Az immunglobulin-alkalmazás legalább6hetes, legfeljebb3hónapos időszakra gyengítheti az élő, gyengített vírusokat tartalmazó vakcinák, például a kanyaró, a rubeola, a mumpsz és a bárányhimlő elleni oltóanyag hatását. A készítmény beadását követő3hónapban a beteg nem kaphat élő, gyengített vírusokat tartalmazó oltást. Kanyaró esetén az oltás hatásának gyengülése akár1évig is tarthat. Ezért kanyaróoltásban részesülő betegeknél a szervezet antitest státuszát ellenőrizni kell.
A KIOVIG5%-os glükózoldattal való hígítása növelheti a vércukorszintet.
Kacsdiuretikumok
Kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazása kerülendő.
Gyermekek és serdülők
A felsorolt kölcsönhatások felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A gyógyszerkészítmény humán terhesség alatti alkalmazásának biztonságát kontrollált klinikai vizsgálat nem igazolta, ezért a készítményt terhes nőknél és szoptatós anyáknál körültekintéssel kell alkalmazni. Az IVIg-készítmények igazoltan áthatolnak a méhlepényen, a harmadik trimeszterben fokozott mértékben. Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján azonban nemvárhatók káros hatások sem a terhesség ideje alatt, sem a magzatra, sem az újszülöttre nézve.
Szoptatás
Az immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, és elősegíthetik az újszülöttek védelmét anyálkahártyán keresztül behatoló kórokozókkal szemben. Nem várható az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő negatív hatás.
Termékenység
Az immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján atermékenységre nézve nem várhatók káros hatások.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A KIOVIG-hoz kapcsolódó bizonyos mellékhatások gyengíthetik a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a beteg a kezelés során mellékhatásokat észlel, meg kell várnia, amíg azok elmúlnak, mielőtt gépjárművet vezetne vagy gépeket kezelne.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Esetenként előfordulhatnak olyan mellékhatások, mint a hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás,allergiás reakciók, hányinger, arthralgia, vérnyomásesés és közepes fokú derékfájás.
A humán normál immunglobulinok ritka esetben hirtelen vérnyomásesést, izolált esetekben anaphylaxiás sokkot okozhatnak, akkor is, ha a készítmény előző alkalmazásai során a betegnél nemlépett fel túlérzékenység.
Reverzibilis aszeptikus meningitist, valamint ritkán átmeneti bőrreakciót (beleértve a cutan lupus erythematosust –nem ismert gyakorisággal) figyeltek meg humán normál immunglobulinok alkalmazásakor. Reverzibilis haemolyticus reakciókat figyeltek meg, főleg A, B és AB vércsoportú betegeknél. Ritkán transzfúziót szükségessé tevő haemolyticus anaemia léphet felnagy dózisú IVIg-kezelés után (lásd4.4pont).
A szérum kreatininszint emelkedését és/vagy akut veseelégtelenséget figyeltek meg.
Nagyon ritkán: tromboembóliás szövődmények, mint myocardialis infarctus, stroke, tüdőembólia ésmélyvénás trombózisok fordultak elő.
Transzfúzióval kapcsolatos akut tüdőkárosodás (Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI) esetei.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatok a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítás szerint készültek (szervrendszerenkénti csoportosítás és preferált kifejezés). Az1. táblázat a klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásokat tartalmazza, a2. táblázat pedig a forgalomba hozatal után észlelt mellékhatásokat sorolja fel.
A gyakoriságok értékelése a következő kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyesgyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1. táblázat
Mellékhatások gyakorisága a KIOVIG klinikai vizsgálatai során
Szervrendszerenkénti
csoportosítás a MedDRA Mellékhatás Gyakoriság
rendszer szerint
Fertőző betegségek és bronchitis, nasopharyngitis gyakori parazitafertőzések krónikus sinusitis, gombás fertőzés, fertőzés, nem gyakori vesefertőzés, sinusitis, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, bakteriális húgyúti fertőzés, asepticus meningitis
1. táblázat
Mellékhatások gyakorisága a KIOVIG klinikai vizsgálatai során
Szervrendszerenkénti
csoportosítás a MedDRA Mellékhatás Gyakoriság
rendszer szerint
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri anaemia, lymphadenopathia gyakori betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és túlérzékenység, anaphylaxiás reakció nem gyakori tünetek Endokrin betegségek és tünetek pajzsmirigy-betegségek nem gyakori Anyagcsere-és táplálkozási Csökkent étvágy gyakori betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek insomnia, szorongás gyakori ingerlékenység nem gyakori Idegrendszeri betegségek és fejfájás nagyon gyakori tünetek szédülés, migrén, paraesthesia, hypaesthesia gyakori amnézia, dysarthria, dysgeusia, nem gyakori egyensúlyzavar, tremor
| Szembetegségek és szemészeti | conjunctivitis | gyakori |
| tünetek | szemfájás, szemduzzadás | nem gyakori |
| A fül és az egyensúly-érzékelő | vertigo, folyadék a középfülben | nem gyakori |
szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel tachycardia gyakori kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek hypertensio nagyon gyakori kipirulás gyakori perifériáshidegérzés, phlebitis nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és köhögés, orrfolyás, asthma, orrdugulás, gyakori mediastinalis betegségek és oropharyngealis fájdalom, dyspnoe
| tünetek | oropharyngealis duzzanat | nem gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és | hányinger | nagyon gyakori |
| tünetek | hasmenés, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia | gyakori |
abdominalis distensio nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés nagyon gyakori betegségei és tünetei contusio, pruritus, urticaria, dermatitis, gyakori erythema angioödéma, akut urticaria, hideg veríték, nem gyakori fényérzékenységi reakció, éjszakai verítékezés, hyperhydrosis A csont-és izomrendszer, hátfájás, arthralgia, végtagfájdalom, myalgia, gyakori valamint a kötőszövet betegségei izomgörcs, izomgyengeség és tünetei izomrángás nem gyakori Vese-és húgyúti betegségek és proteinuria nem gyakori tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyi reakciók nagyon gyakori helyén fellépő reakciók (fájdalom/duzzanat/reakció/pruritus az infúzió helyén), láz, fáradtság borzongás, ödéma, influenzaszerű betegség, gyakori mellkasi diszkomfort, mellkasi fájdalom, asthenia, rossz közérzet, hidegrázás mellkasi szorító érzés, forróságérzet, égő nem gyakori érzés, duzzanat
1. táblázat
Mellékhatások gyakorisága a KIOVIG klinikai vizsgálatai során
Szervrendszerenkénti
csoportosítás a MedDRA Mellékhatás Gyakoriság
rendszer szerint
Laboratóriumi és egyéb megnövekedett vér-koleszterinszint, nem gyakori vizsgálatok eredményei megnövekedett vér-kreatininszint, megnövekedett vér-karbamidszint, csökkent fehérvérsejtszám, megnövekedett alanin-aminotranszferázszint, csökkent hematokritszint, csökkent vörösvértestszám, szapora légzés
2. táblázat
Forgalomba hozatal után észlelt mellékhatások
Szervrendszerenkénti
csoportosítás a MedDRA Mellékhatások Gyakoriság
rendszer szerint
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri haemolysis nem ismert betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és anaphylaxiás sokk nem ismert tünetek Idegrendszeri betegségek és transiens ischaemiás attack, cerebrovascularis nem ismert tünetek történés Szívbetegségek és a szívvel myocardialis infarctus nem ismert kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek hypotensio, mélyvénás thrombosis nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és tüdőembólia, pulmonalis oedema nem ismert mediastinalis betegségek és tünetek Laboratóriumi és egyéb pozitív eredményt adó direkt Coomb-teszt, nem ismert vizsgálatok eredményei csökkent oxigénszaturáció Sérülés, mérgezés és akut transzfúziós tüdőkárosodás nem ismert abeavatkozással kapcsolatos szövődmények
Kiválasztott mellékhatások leírása
Izomrángásról és gyengeségről csak MMN-betegek esetében érkezett jelentés.
Gyermekek
A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél ugyanaz, mint felnőtteknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat ahatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Az átvihető ágensekre vonatkozó biztonsággal kapcsolatban lásd a4.4pontot.
4.9 Túladagolás
A túladagolás folyadék-túlterheléshez és hiperviszkozitáshoz vezethet, különösen a veszélyeztetett betegeknél, például az időseknél és a szív-vagy vesekárosodásban szenvedőknél (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők
Az5éven aluli gyermekek különösen hajlamosak lehetnek a volumen túlterhelésre. Ezért ebben abetegcsoportban gondosan kell kiszámítani az adagolást. Továbbá a Kawasaki-betegségben szenvedő gyermekek különösen magas kockázatnak vannak kitéve a fennálló szívproblémák miatt, ezért náluk az adagolást és a beadás sebességét gondosan ellenőrizni kell.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok: normál humán immunglobulinok, intravascularis alkalmazásra, ATC kód: J06BA02
A humán normál immunglobulin főként immunglobulin-G-t (IgG) tartalmaz a fertőző ágensekkel szembeni antitestek széles spektrumával.
A humán normál immunglobulin a normál populációban jelen lévő IgG-antitesteket tartalmazza. Rendszerint legalább1000véradótól származó egyesített plazmakészletből állítják elő. Azimmunglobulin-G alosztályainak eloszlása megközelíti a természetes humán plazmán belüli arányokat. A megfelelően adagolt gyógyszer abnormálisan alacsony immunglobulin-G-szint esetén visszaállíthatja a szintet a normál tartományba.
A hatásmechanizmus a szubsztitúciós terápiától eltérő javallatok esetén nem teljesen tisztázott, derészét képezik az immunmodulációs hatások.
Gyermekek
Sem elméleti, sem gyakorlatban megfigyelt eltérés nincs az immunglobulinok gyermekeknél és felnőtteknél kifejtett hatása között.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A humán normál immunglobulin az intravénás alkalmazás után azonnal és teljes mértékben biológiailag hasznosul a recipiens vérkeringésében. Eloszlása a plazma és az extravascularis folyadék között viszonylag gyors. Az intra-és extravascularis tér között körülbelül3—5nap után alakul ki az egyensúlyi állapot.
A KIOVIG farmakokinetikai paramétereit két, veleszületett immunhiányban szenvedő betegeken (PID), Európában és az USA-ban végzett klinikai vizsgálatban határozták meg. A vizsgálatokban összesen83, kétév feletti beteg vett részt. A betegek6–12hónapon át300–600mg/ttkg adagot kaptak21–28naponként. A KIOVIG beadása után az IgG medián felezési ideje kb.32,5nap volt. Afelezési idő betegenként változhat, különösen primer immunhiány esetén. A készítmény egyéb farmakokinetikai paramétereit az alábbi táblázat foglalja össze. Minden paramétert3korcsoportban határoztak meg: gyermekek (12év alatt n=5), serdülők (13–17évesek n=10, és felnőttek18év felettn=64). A vizsgálatokból kapott értékek hasonlóak az egyéb humán immunglobulinok esetében mért értékekhez.
A KIOVIG farmakokinetikai paramétereinek összesítése
Gyermekek Serdülők Felnőttek
(12éves vagy12éves (13és17éves kor (18, illetve18év
Paraméter
kor alatt) között) felett)
Medián 95% CI* Medián 95% CI Medián 95% CI
Terminális felezési 41,3 20,2–86,8 45,1 27,3–89,3 31,9 29,6–36,1 idő(nap) Cmin (mg/dl)/(mg/ttkg) 2,28 1,72–2,74 2,25 1,98–2,64 2,24 1,92–2,43 (minimális szint) Cmax (mg/dl)/(mg/ttkg) 4,44 3,30–4,90 4,43 3,78–5,16 4,50 3,99–4,78 (maximális szint) In vivovisszanyerés (%) 121 87–137 99 75–121 104 96–114 Növekmény 2,26 1,70–2,60 2,09 1,78–2,65 2,17 1,99–2,44 (mg/dl)/(mg/ttkg) AUC0-21nap (g·h/dl) 1,49 1,34–1,81 1,67 1,45–2,19 1,62 1,50–1,78 (a görbe alatti terület) *CI –Konfidencia intervallum (Confidence Interval)
Az IgG és az IgG-komplexek a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben bomlanak le.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az immunglobulinok az emberi szervezet normál alkotóelemei.
A KIOVIG biztonságosságát számos nem klinikai vizsgálatban igazolták. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok aztigazolták, hogy akészítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Állatokon a heterológ fehérjék által kiváltott antitestképződés és ennek zavaró hatásai miatt nem végezhető ismételt dózisú toxicitási, genotoxicitási és reprodukciós toxicitási vizsgálat. Mivel aklinikai tapasztalatok nem utaltak az immunglobulinok esetleges karcinogenitására, heterogén fajokon nem végeztek ilyen vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
glicin injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, sem bármely más IVIg-készítménnyel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év.
Ha alacsonyabb koncentrációjú oldatra van szükség, hígítás után az oldatot ajánlott azonnal beadni. Az5%-os glükózoldattal50mg/ml-re –(5%) immunglobulin –hígított KIOVIG oldat használat közbeni stabilitása2–8C-on valamint28–30C-on tárolva21napig bizonyított. Azonban ezek avizsgálatok nem terjedtek ki a mikrobiológiai szennyeződésre és biztonságosságra.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegettartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10,25,50,100,200vagy300ml oldat brómbutil gumidugóval lezárt, I-es típusú injekciós üvegben. Kiszerelés:1injekciós üveg.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A készítmény beadása előtt annak hőmérséklete szoba-vagy testhőmérsékletű legyen.
A hígításhoz, amennyiben szükséges,5% glükózoldat javasolt. Az50mg/ml (5%) immunglobulin koncentráció eléréséhez a KIOVIG100mg/ml (10%) oldatot azonos térfogatú glükózoldattal kell hígítani. A hígítás során a mikrobiológiai szennyezés veszélyének minimalizálása ajánlott.
A KIOVIG-ot beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e látható részecskéket, vagy elszíneződést. Az oldatnak tisztának vagy kissé opálosnak, színtelennek vagy halványsárga színűnekkell lennie. Ne használja az oldatot, ha zavaros, vagy üledéket tartalmaz.
A KIOVIG csak intravénásan alkalmazható. Egyéb alkalmazási módjait nem vizsgálták.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67 A-1221Vienna, Ausztria medinfoEMEA@takeda.com
8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/05/329/001 EU/1/05/329/002 EU/1/05/329/003 EU/1/05/329/004 EU/1/05/329/005 EU/1/05/329/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2006. január19. A forgalomba helyezési engedély legutóbbi megújításának dátuma:2010. december6.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.