Kisplyx 4 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kisplyx 4mg kemény kapszula Kisplyx 10mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kisplyx 4mg kemény kapszula

4mg lenvatinibet tartalmaz(mezilát formájában)kemény kapszulánként.

Kisplyx 10mg kemény kapszula

10mg lenvatinibet tartalmaz(mezilát formájában)kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Kisplyx 4mg kemény kapszula

Körülbelül 14,3mm hosszúságúkapszula, sárgásvörös a kapszulahéj alsó részeés felső része is, a kapszulahéj felső részén fekete jelölőfestékkel „Є” felirattal, a kapszulahéj alsó részénpedig „LENV 4mg” felirattal ellátva.

Kisplyx 10mg kemény kapszula

Körülbelül 14,3mm hosszúságúkapszula, sárga a kapszulahéj alsó részeés sárgásvörös a kapszulahéj felső része, a kapszulahéj felső részénfekete jelölőfestékkel „Є” felirattal, a kapszulahéj alső részén pedig „LENV 10mg” felirattal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kisplyx előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) kezelésére javallott felnőtteknél:  pembrolizumabbal kombinációban,elsővonalbeli kezelésként (lásd az 5.1. pontot);  everolimusszal kombinációban, egy korábbi, vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF) támadáspontú terápia után(lásd az 5.1. pontot).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakembernek kell megkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

Kisplyx pembrolizumabbal kombinációbanelsővonalbeli kezelésként

A lenvatinib ajánlott dózisa 20 mg (két darab 10 mg-os kapszula) szájon át,naponta egyszer, kombinálva 3 hetente 200 mg vagy 6 hetente 400 mg dózisú pembrolizumabbal,30 percen át tartó

intravénás infúzió formájábanbeadva. A lenvatinib napi dózisa szükség szerint módosítandó a dózis/toxicitás kezelési terv alapján. A lenvatinib-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig kell folytatni. A pembrolizumabot a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig vagy a terápia maximális időtartamáig (a pembrolizumab esetében meghatározottak szerint) kell adni.

A pembrolizumab adagolási információiért lásd a pembrolizumab-készítményalkalmazási előírását.

Kisplyx everolimusszal kombinálva második vonalbelikezelésként

A lenvatinib ajánlott napi dózisa 18mg (egy darab 10mg-os kapszula és két darab 4mg-os kapszula) szájon át adagolva,naponta egyszer, naponta egyszeri 5mg everolimusszal kombinálva. A lenvatinib, valamint –szükség esetén –az everolimusz napi dózisát a dózis/toxicitás kezelési terv alapján szükség szerint módosítani kell.

Azeverolimuszadagolási információiért lásd az everolimusz-készítményalkalmazási előírását.

Ha a beteg elfelejt bevenni egy lenvatinib dózist, és azt 12órán belül nem tudja bevenni, akkor az adott dózist ki kell hagynia, és a következő dózist a szokásos időben kell bevennie.

A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny áll fenn, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás nem lép fel.

Dózismódosításés a lenvatinib-kezelésabbahagyása

A mellékhatások kezelése szükségessé teheti a lenvatinib-terápia felfüggesztését, módosítását vagy leállítását (lásd 4.4pont). Az enyhe–közepesensúlyos mellékhatások (például 1. vagy 2. súlyossági fokú) általában nem indokolják a lenvatinib alkalmazásának felfüggesztését, kivéve, ha ezek az optimális kezelés ellenére tűrhetetlenek a beteg számára.A súlyos (például 3. súlyossági fokú) vagy tűrhetetlen mellékhatások alenvatinib alkalmazásának felfüggesztését teszik szükségessé, amíg a reakció 0-ásvagy1-essúlyossági fokúravagy a kiindulási mértékűretörténő javulása be nem következik.

Hányinger, hányás és hasmenés esetén a lenvatinib-terápia esetleges megszakítása vagy dózisának csökkentése előtt optimális gyógyszeres kezelést kell kezdeni.A gastrointestinalis toxicitást aktívan kell kezelnia vesekárosodás, illetve veseelégtelenség kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4pont).

A lenvatinibbel vélhetően összefüggésben álló toxicitások esetén (lásd:2.táblázat) a mellékhatás 0-ás vagy1-essúlyossági fokúra vagy a kiindulási mértékűretörténő rendeződésekor/javulásakor az

1. táblázatban javasolt csökkentett lenvatinib dózissalkell újrakezdeni a kezelést.

a

1. táblázat A lenvatinib javasolt napi dózisára vonatkozó módosítások

Lenvatinib dózisa Lenvatinib dózisa everolimusszal

pembrolizumabbal kombinációban

kombinációban

Javasolt napi dózis 20mg szájon át,naponta 18mg szájon át,naponta egyszer egyszer (egy darab 10-mgos kapszula + két darab (két darab 10mg-os kapszula) 4mg-os kapszula) Első dóziscsökkentés 14mg szájon át,naponta 14mg szájon át,naponta egyszer egyszer (egy darab 10mg-os kapszula + egy darab (egy darab 10mg-os kapszula 4mg-os kapszula) + egy darab 4mg-os kapszula) Második dóziscsökkentés 10mg szájon át,naponta 10mg szájon át,naponta egyszer egyszer (egy darab 10mg-os kapszula) (egy darab 10mg-os kapszula)

Lenvatinib dózisa Lenvatinib dózisa everolimusszal

pembrolizumabbal kombinációban

kombinációban

Harmadik dóziscsökkentés 8mg szájon át,naponta 8mg szájon át,naponta egyszer egyszer (két darab 4mg-os kapszula) (két darab 4mg-os kapszula) a A 8mg-nál kisebbdózisokról rendelkezésre álló adatokkorlátozottak.

Amennyibenpembrolizumabbal kombinálva alkalmazzák, szükség szerint az egyik vagy mindkét gyógyszer szedését meg kell szakítani.Szükség esetén a lenvatinib-kezelést felkell függeszteni, csökkenteni kell a dózisát vagy le kell állítani. A pembrolizumab-kezlés felfüggesztésétvagy leállítását a pembrolizumab-készítményalkalmazási előírásában lévő útmutatás alapján kell végezni. A pembrolizumab esetén nem javasolt a dóziscsökkentés.

Az everolimusszal vélhetően összefüggésben álló toxicitások esetén a kezelést fel kell függeszteni, azt másnaponkénti adagolásúra kell csökkenteni, vagy le kell állítani (a meghatározott mellékhatásokra vonatkozó tanácsokat illetően lásd a dóziscsökkentésre vonatkozó javaslatokat az everolimuszkészítményalkalmazási előírásában).

A vélhetően mind a lenvatinibbel, mind az everolimusszal összefüggésben álló toxicitások esetén az everolimusz dózisának csökkentése előtt a lenvatinib-dózist kell csökkenteni (lásd:1.táblázat).

Minden kezelést le kell állítani életveszélyes (például 4. súlyossági fokú) reakciók fellépése esetén, kivéve az életveszélyesnek nem ítélhető laboratóriumi eltéréseket, amelyeket súlyos (például

1. súlyossági fokú) reakcióként kell kezelni.

A súlyossági fokok a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute, NCI) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumain (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapulnak.

2.táblázat A lenvatinib dózisának módosítását igénylő mellékhatások

Mellékhatás Súlyosság Teendő Dóziscsökkentés és a

lenvatinib-kezelés

újrakezdése

Hypertonia 3. súlyossági fok A kezelés 0–2.súlyossági fokúra (optimális antihipertenzív felfüggesztése rendeződik. terápia ellenére) A részletes útmutatást lásd a 4.4pontban szereplő

1. táblázatban.
2. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra

leállítása Proteinuria ≥2g/24óra A kezelés Kevesebb mint 2g/24óra felfüggesztése értékre csökken. Nephrosis ------- A kezelés Nem indítható újra szindróma leállítása Vesekárosodásvagy 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a veseelégtelenség felfüggesztése kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik

1. súlyossági fok* A kezelés Nem indítható újra

leállítása Szívműködési zavar 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a felfüggesztése kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik

1. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra

leállítása

Mellékhatás Súlyosság Teendő Dóziscsökkentés és a

lenvatinib-kezelés

újrakezdése

PRES/RPLS Bármilyen súlyossági fok A kezelés Megfontolható a kezelés felfüggesztése folytatása csökkentett dózisban, ha ezzel 0-1. súlyossági fokúra rendeződik Hepatotoxicitás 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a felfüggesztése kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik

1. súlyossági fok* A kezelés Nem indítható újra

leállítása Artériás Bármilyen súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra thromboembolia leállítása Vérzés 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra felfüggesztése rendeződik

1. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra

leállítása GI perforatio vagy 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a fistulaképződés felfüggesztése kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik

1. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra

leállítása Nem GI típusú 4. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra fistula leállítása A QT-intervallum >500ms A kezelés <480ms-ra vagy a kezelés megnyúlása felfüggesztése kezdetén fennálló értékre rendeződik Hasmenés 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a felfüggesztése kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik

1. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra

(gyógyszereskezelés leállítása ellenére) *A 4.súlyossági fokú, nem életveszélyesnek ítélt laboratóriumi eltérések a súlyos (például 3.súlyossági fokú) reakciókkal azonos módon kezelhetők.

Különleges betegcsoportok

A lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával történő kezeléssel kapcsolatos klinikai tapasztalatokról szóló információért lásd a 4.8 pontot.

A 65 éves vagy annál idősebb, magasvérnyomás-betegségben vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél úgy tűnik, hogy csökkent a lenvatinib tolerálhatósága (lásd 4.8 pont).

A különleges betegcsoportok többségére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre a lenvatinib és everolimusz kombinációjáravonatkozó adatok. A következő információk differenciált pajzsmirigycarcinomában (differentiated thyroid carcinoma, DTC, lásd a Lenvimáravonatkozóalkalmazási előírást) szenvedő betegeknél, önmagában alkalmazott lenvatinibbel kapcsolatos klinikai tapasztalatokból származnak.

A súlyosfokúmáj-vagy vesekárosodásban szenvedőbetegek (lásd alább) kivételével az összes betegnél akezeléstpembrolizumabbal kombinációban alenvatinib napi 20 mg-os dózisával ajánlott megkezdeni, vagynaponta egyszer 5mg everolimusszal kombinációbana lenvatinib 18mg-os dózisával ajánlott kezdeni a kezelést, a dózista továbbiakban az egyéni tolerancia alapján kell módosítani.

Hypertoniás betegek

A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell azt (lásd a 4.4és a 4.8 pontot).

Májkárosodásban szenvedőbetegek

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében kevés adat áll rendelkezésre a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjának alkalmazásával kapcsolatosan. Enyhe (Child–PughA) vagy közepesen súlyos fokú (Child–PughB)májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a kombináció kezdő dózisánakmódosításaa májfunkció alapján.Súlyos fokú (Child–PughC) májkárosodásban szenvedőbetegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 10mg. Kérjük olvassa el a pembrolizumab-készítményalkalmazási előírását a májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. A kombináció súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt előny felülmúlja a kockázatot (lásd a 4.8 pontot).

Májkárosodásban szenvedőbetegek esetében nincsenek adatok a lenvatinib éseverolimusz kombinációjánakalkalmazásával kapcsolatosan. Enyhe (Child–PughA) vagy közepesen súlyosfokú (Child–PughB)májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kezdő dózismódosítása.Súlyos fokú(Child–PughC) májkárosodásban szenvedőbetegeknél a lenvatinib ajánlott kezdő dózisa 10mg, amelyet az everolimusz-készítményalkalmazási előírásában szereplő, súlyos fokúmájkárosodásban szenvedőbetegek számára ajánlott everolimusz-dózissal együtt, naponta egyszer kell bevenni. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. A kombináció súlyos fokúmájkárosodásban szenvedőbetegeknél csak abban az esetben alkalmazható, ha a várt előny felülmúlja a kockázatot (lásd a 4.8pontot).

Vesekárosodásban szenvedőbetegek

Enyhe vagy közepesen súlyosvesekárosodásban szenvedőbetegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. Súlyos fokúvesekárosodásban szenvedőbetegeknél az ajánlott kezdő dózis 10mg lenvatinib, naponta egyszer bevéve.Kérjük olvassa el a pembrolizumab-vagy az everolimusz-késztíményalkalmazási előírását a vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolásra vonatkozóan. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.8pontot).

Idősek

Az életkor alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. A 75éves és idősebb betegek esetében rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 4.8pont).

Gyermekek és serdülők

A lenvatinib biztonságosságát és hatásosságát 2 éves és<18éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre állóadatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatóajánlás. Az állatkísérletek során észlelt biztonságossági problémák miatt 2évesnél fiatalabb gyermekeknél a lenvatinib nem alkalmazható (lásd 5.3pont).

Etnikai hovatartozás

A rassz alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása (lásd 5.2pont). A jelenleg elérhető adatok a 4.8 pontban találhatóak.

60kg alatti testtömeg

A testtömeg alapján nem szükséges a kezdő dózis módosítása. 60kg alatti testtömegű, RCC-ben szenvedő betegeklenvatinib és everolimusz kombinációjával történő kezelésére vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre (lásd:4.8pont).

Teljesítmény státusz

A 2-es vagy magasabb ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátuszpontszámmal rendelkező betegeket kizárták a205-ös számúRCC-vizsgálatból (lásd:5.1pont). A 70nél kisebb KPS (Karnofsky Performance Status) értékkel rendelkezőbetegeket kizárták a 307-es számú vizsgálatból (CLEAR). Az előny/kockázat-profilt ezeknél a betegeknél nem értékelték.

Az alkalmazás módja

A lenvatinib szájon át alkalmazandó. A kapszulákat minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, étkezés közbenvagy étkezéstől függetlenül(lásd 5.2pont). A kapszula tartalmával való ismételt érintkezés elkerülése érdekében a gondozóknak nem szabad felnyitniuk a kapszulát.

A lenvatinib-kapszulák lenyelhetők egészben, vízzel vagy szuszpenzió formájában, amiaz egész kapszula/kapszulák vízben, almalében vagy tejben történő diszpergálásával állítható elő. A szuszpenzió szájon át vagy tápszondán keresztül adható be. Ha tápszondán keresztül adják be, akkor a szuszpenziót vízzel kell elkészíteni (a szuszpenzió elkészítésére és beadására vonatkozóan lásd a 6.6pontot).

Ha az elkészítéskor nem használják fel, a lenvatinib-szuszpenzió fedett tartályban tárolható, és hűtőszekrényben, 2ºC és 8ºC közötti hőmérsékleten legfeljebb 24órán keresztül tartható el. A hűtőszekrényből való kivételt követően a szuszpenziót felhasználás előtt kb. 30 másodpercig fel kell rázni. Ha 24órán belül nem adják be, a szuszpenziót ki kell önteni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertonia

A lenvatinibbel kezelt betegeknél hypertoniáról számoltak be, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8pont). A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és amennyiben a beteg ismerten hypertoniás, a lenvatinib-kezelés megkezdése előtt legalább egy héten át stabil dózisú antihipertenzív terápiában kell részesülnie. Jelentések érkeztek rosszul kontrollált hypertonia súlyos szövődményeiről, köztük aorta dissectióról is. Fontos a hypertonia korai felismerése és hatékony kezelése, hogy a lenvatinib adagolásának felfüggesztése és a dózis csökkentése az esetek minimális részében váljon szükségessé. Emelkedett vérnyomás igazolásakor az antihipertenzív szerek alkalmazását azonnal meg kell kezdeni. A vérnyomást ellenőrizni kell 1hetes lenvatinib-kezelés után, majd az első 2hónapban kéthetente, azután pedig havonta. Az antihipertenzív kezelést egyénileg, a betegnél fennálló klinikai körülményekre szabva kell kiválasztani, és a szokásos orvosi gyakorlatot követve kell végezni. A korábban normotenzív betegeknél emelkedett vérnyomás észlelésekor monoterápiát kell kezdeni az antihipertenzív szerek egyik gyógyszercsoportjával. Azoknál a betegeknél, akik már alkalmaznak antihipertenzív gyógyszert, növelni lehet az aktuálisan szedett szer dózisát, amennyiben ez megfelelő megoldás, vagy ki kell egészíteni a terápiát az antihipertenzív szerek más csoportjába tartozó egy vagy több szerrel. Szükség esetén a hypertoniát a

1. táblázatban ajánlottak szerint kell kezelni.

3. táblázat A hypertonia ajánlott kezelése

Vérnyomás	Ajánlott intézkedés
Szisztolés vérnyomás ≥140Hgmm, de	Folytatni kell a lenvatinib adagolását és antihipertenzív
<160Hgmm, vagy diasztolés vérnyomás	terápiát kell kezdeni, ha még nem kapja a beteg,

≥90Hgmm, de <100Hgmm VAGY Folytatni kell a lenvatinib adagolását és a folyamatban lévő antihipertenzív terápia dózisát emelni kell, vagy ki kell egészíteni az antihipertenzív terápiát.

Szisztolés vérnyomás ≥160Hgmm vagy 1. A lenvatinib alkalmazását fel kell függeszteni. diasztolés vérnyomás ≥100Hgmm 2. Ha a szisztolés vérnyomás ≤150Hgmm, a optimális antihipertenzív terápia ellenére diasztolés vérnyomás ≤95Hgmm és a beteg legalább 48órája stabil dózisú antihipertenzív terápiát kap, újra kell kezdeni a lenvatinib alkalmazását, csökkentett dózissal (lásd 4.2pont).

Életveszélyes következmények	Sürgős beavatkozás javasolt. Le kell állítani a
(malignus hypertonia, neurológiai deficit vagy	lenvatinib-kezelést, és megfelelő gyógyszeres kezelést
hipertóniás krízis)	kell alkalmazni.

Aneurysmák és arteriadissectiók

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteriadissectiók kialakulását segítheti elő. A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és egy hónapig a kezelés leállítását követően (lásd 4.6pont). Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib oralis fogamzásgátlókkal kombinációban alkalmazva növeli-e a thromboemboliás események kockázatát.

Proteinuria

Lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak proteinuriáról, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd:4.8pont). A vizelet proteinkoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell. Ha vizelet gyorsteszttel legalább 2+ mértékű proteinuria észlelhető, a kezelés felfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont). Lenvatinibbel kezelt betegeknél néhány esetben nephrosis szindrómáról számoltak be. Nephrosis szindróma esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Veseelégtelenség és vesekárosodás

Lenvatinibbel kezelt betegeknél vesekárosodásrólés veseelégtelenségről számoltak be (lásd:4.8pont). A megállapított elsődleges kockázati tényező a gastrointestinalis toxicitás következtében fellépő dehidráció és/vagy hypovolaemia volt. A vesekárosodás, illetve veseelégtelenség kialakulási kockázatának csökkentése érdekében a gastrointestinalis toxicitást aktívan kezelni kell. A reninangiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szereket kapó betegeknél körültekintően kell eljárni, mivel náluk potenciálisan nagyobb a veseelégtelenség kockázata kombinált kezelés esetén. Szükségessé válhat a kezelésfelfügesztése, leállítása vagy a dózis módosítása (lásd 4.2pont).

Amennyiben a betegnél súlyos vesekárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2pont).

Szívműködési zavar

A lenvatinibbel kezelt betegeknél szívelégtelenségről (<1%) és csökkent bal kamrai ejekciós frakcióról számoltak be (lásd:4.8pont). A betegeketellenőrizni kell a cardialis dekompenzáció okozta jelek és tünetek észlelése érdekében, mivel a kezelésfelfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leucoencephalopathia szindróma (RPLS)

A lenvatinibbel kezelt betegeknél PRES-ról, más néven RPLS-ról számoltak be (<1%; lásd:4.8pont). A PRES egy neurológiai kórkép, amely fejfájás, görcsroham, letargia, zavartság, megváltozott szellemi képességek, vakság vagy egyéb vizuális vagy neurológiai rendellenességek tüneteivel jelentkezhet. Enyhe–súlyos fokú hypertonia állhat fenn. A PRES diagnózisának igazolására mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat szükséges. A vérnyomás beállítása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket (lásd 4.4pont: Hypertonia).PRES okozta jeleket vagy tüneteket mutató betegeknél a kezelésfelfüggesztése, leállítása vagy módosítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont).

Hepatotoxicitás

A lenvatinibbel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások közé tartozott az emelkedett alanin-aminotranszferázszint, az emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint és az emelkedett bilirubinszint. Lenvatinibbel kezelt betegeknél májelégtelenségről és akut hepatitisről számoltak be (<1%; lásd:4.8pont). Májelégtelenséget általában olyan betegeknél jelentettek, akiknél progresszív májmetasztázisok álltak fenn. A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés során az első 2hónapban 2hetente, azt követően pedig havonta ellenőrizni kell.Hepatotoxicitás esetén szükségessé válhat kezelés felfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása(lásd 4.2pont).

Amennyiben a betegnél súlyos májkárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2pont).

Artériás thromboembolia

A lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak artériás thromboemboliáról (cerebrovascularis esemény, tranziens ischaemiás attack és myocardialis infarctus) (lásd:4.8pont). A lenvatinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az előző 6hónapon belül artériás thromboembolia lépett fel, ezért ilyen betegeknél óvatosan alkalmazandó. A kezelésre vonatkozó döntést a betegnél fennálló egyéni előny/kockázat felmérésealapján kell meghozni. Artériás thrombosis fellépése esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Vérzés

Tumor okozta súlyos vérzések, köztük végzetes kimenetelű vérzések fordultak elő a klinikai vizsgálatokban, valamint ilyenekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (lásd:4.8pont). A forgalomba hozatalt követő surveillance során súlyos és végzetes kimenetelű arteria carotis vérzéseket gyakrabban észleltek anaplasticus pajzsmirigy-carcinomában (anaplastic thyroid carcinoma, ATC), mint DTC-ben vagy más típusú tumorban szenvedő betegeknél. A nagyerek (például arteria carotis) tumoros inváziójának/infiltrációjának mértékét a tumor lenvatinib-terápiát követő zsugorodásával/nekrózisával járó súlyos vérzések potenciális kockázata miatt figyelembe kell venni. A vérzés néhány esetben a tumor zsugorodása, illetve fistulaképződés, például tracheo-oesophagealis fistula kialakulása következtében lépett fel. Végzetes kimenetelű intracranialis vérzésről számoltak be néhány betegnél, köztük olyan betegeknél, akiknek agyi metasztázisaik voltak, és olyanoknál is, akiknek nem. Az agyon kívül egyéb lokalizációkban is beszámoltak vérzésről (például trachea-, hasűri, tüdővérzés).

Vérzés esetén szükségessé válhat a kezelés felfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása(lásd 4.2pont, 2. táblázat).

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról, illetve fistulaképződésről számoltak be (lásd 4.8pont). A gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés a legtöbb esetben olyan betegeknél lépett fel, akiknél kockázati tényezők álltak fenn, például korábbi műtét vagy sugárkezelés. Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés esetén szükségessé válhat kezelés felfüggesztése, leállítása vagy a dózis módosítása(lásd 4.2pont).

Nem gastrointestinalis típusú fistula

Lenvatinibbel történő kezeléskor fokozott lehet a betegeknél a fistulák kialakulásának kockázata. A gyomron és a beleken kívül egyéb testtájakat érintő fistulaképződés, illetve fistula-megnagyobbodás eseteit figyelték meg klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (például trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, cutan és a női nemi szerveketérintő fistulák). Ezenkívül pneumothorax kialakulásáról is beszámoltak, egyértelmű bronchopleuralis fistula nélkül és azzal együtt is. Egyes esetekben összefüggést mutattak ki a fistula és a pneumothorax jelentkezése és a tumor zsugorodása, illetve nekrózisa között. A korábbi műtét és sugárkezelés járulékos kockázati tényező lehet. A tüdőmetasztázisok szintén fokozhatják a pneumothorax kialakulásának kockázatát. A lenvatinib-kezelés a fistula súlyosbodásának elkerülése érdekében nem kezdhető meg olyan betegnél, akinél fistula áll fenn, és a lenvatinib alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akinél oesophagealis vagy tracheobronchialis tractus érintettséget okozó fistula, illetve bármilyen, 4.súlyossági fokú fistula alakul ki (lásd 4.2pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre egyéb eseményeknek a kezelésfelfüggesztésével vagy a dózis csökkentésével végzett kezeléséről, ugyanakkor néhány esetben súlyosbodást figyeltek meg, ezért körültekintéssel kell eljárni. A lenvatinib az ugyanezen gyógyszercsoportba tartozó egyéb szerekhez hasonlóan károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást.

A QT-intervallum megnyúlása

A QT/QTc-intervallum megnyúlásáról nagyobb incidenciával számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd:4.8pont). Az EKG-t minden betegnél ellenőrizni kell, különös figyelemmel eljárva a congenitalis hosszú QT szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhytmiában szenvedő betegeknél, illetve a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket, köztük az Ia és III. csoportba tartozó antiarritmiás szereket szedő betegeknél. A lenvatinib adását fel kell függeszteni, ha a QT-intervallum megnyúlása meghaladja az 500ms-ot. A lenvatinib adását csökkentett dózissal kell újrakezdeni, miután a megnyúlt QTc-intervallum <480ms-ra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződött.

Az elektrolitzavarok, például a hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia fokozza a QT-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért a kezelés megkezdése előtt az elektrolitzavarok fennállását az összes betegnél ellenőrizni és korrigálni kell. A kezelés alatt megfontolandó az EKG és az elektrolitszintek (magnézium, kálium és kalcium) rendszeres ellenőrzése. A vér kalciumszintjét legalább havonta ellenőrizni kell, és a kalciumot szükség szerint pótolni kell a lenvatinib-kezelés alatt. A lenvatinib adagolását szükség szerint fel kell függeszteni, vagy dózisát módosítani kell a hypocalcaemia súlyosságától, az EKG-eltérések jelenlététől és a hypocalcaemia fennállásának időtartamától függően.

A thyroidea-stimuláló hormon szuppressziójának csökkenése/a pajzsmirigyműködés zavara

Lenvatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd:4.8pont). A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a pajzsmirigyműködést. A hypothyreosist a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kezelni kell az euthyreoid állapot fenntartása érdekében.

A lenvatinib csökkenti az exogén pajzsmirigy-szuppressziót (lásd:4.8 pont). A thyroidea-stimuláló hormon-(TSH-) szinteket rendszeresen ellenőrizni kell, és a pajzsmirigyhormon alkalmazását a megfelelő TSH-szintek elérése érdekében módosítani kell a beteg terápiás célértékének megfelelően.

Hasmenés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gyakran számoltak be hasmenésről, amiáltalában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd:4.8pont). A hasmenéselőfordulásakorazonnal megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni a kiszáradás megelőzése érdekében. Gyógyszeres kezelés ellenére tartósan fennálló, 4. súlyossági fokú hasmenés esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Sebgyógyulási szövődmények

Nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő klinikai vizsgálatokat a lenvatinibnek a sebgyógyulásra kifejtett hatásaira vonatkozóan. Lenvatinibet kapó betegeknél sebgyógyulási zavarokról számoltak be. Nagyobb műtéti beavatkozás esetén fontolóra kell venni a lenvatinib-kezelés átmeneti szüneteltetését. Csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat van arra vonatkozóan, hogy ilyen esetben mikor lehet újrakezdeni a lenvatinib adását. Ezért nagyobb műtéti beavatkozás után a lenvatinib-kezelésfolytatására irányuló döntést a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján kell meghozni.

Az állcsont osteonecrosisa (ONJ)

Lenvatinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Egyes esetekben olyan betegekről jelentettek, akik korábban vagy egyidejű kezelésként antireszorptív csontterápiát és/vagy más angiogenesis-gátlót (pl. bevacizumabot, tirozin-kináz gátlókat, mTOR gátlókat) kaptak. Ezért antireszorptív kezelés és/vagy más angiogenesist gátló hatóanyag és a lenvatinib egyidejű vagy egymást követő alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni

Az invazív fogászati beavatkozás ismert kockázati tényező. A lenvatinib-kezelés előtt megfontolandó a fogászati vizsgálat és a megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A lenvatinib TLS-t okozhat, amely halálos kimenetelű lehet. A TLS kockázati tényezői közé tartozik többek között a nagy tumorterhelés, a már fennálló vesekárosodás és a dehidratáció. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és a klinikai előírásoknak megfelelően kell kezelni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus hidratálást.

Különleges betegcsoportok

A nem fehér bőrű vagy ázsiai rasszba tartozó, illetve a 75éves vagy idősebb betegek vonatkozásában kevés adat áll rendelkezésre. Ilyen betegeknél a lenvatinib óvatosan alkalmazandó, tekintve, hogy ázsiai rasszba tartozó és idős betegeknél a lenvatinib tolerálhatósága csökkent. (lásd:4.8pont).

A lenvatinib közvetlenül szorafenib vagy egyéb daganatellenes kezelések után történő alkalmazásáról nincsenek adatok, és fennállhat az additív toxicitás potenciális kockázata, ha nem telik el elegendő kiürülési idő a kezelések között. Klinikai vizsgálatokban a minimális kiürülési idő 4hét volt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a lenvatinibre

Kemoterápiás szerek

Lenvatinib, karboplatin és paklitaxel egyidejű alkalmazása a három hatóanyag egyikének esetében sem gyakorol jelentős hatást a farmakokinetikára. Ezenkívül RCC-ben szenvedő betegeknél a lenvatinib farmakokinetikáját az egyidejűleg alkalmazott everolimusz-kezeléssem befolyásolta jelentősen.

A lenvatinib hatása más gyógyszerekre

CYP3A4-szubsztrátok

Egy gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat vizsgáló klinikai vizsgálat során daganatos betegeknél a lenvatinib jelenléte nem változtatta meg a midazolám (egy szenzitív CYP3A4-és Pgp-szubsztrát) plazmakoncentrációját. Ezenkívül RCC-ben szenvedő betegeknél az everolimusz farmakokinetikáját az egyidejűleg alkalmazott lenvatinib-kezelésnem befolyásolta jelentősen. Ezért a lenvatinib és más CYP3A4-/Pgp-szubsztrátok között jelentős kölcsönhatás nem várható.

Oralis fogamzásgátlók

Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél

Fogamzóképes nőknek el kell kerülniük a teherbeesést, és nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és legalább egy hónapig a kezelés befejezését követően. Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért az oralis hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

A lenvatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Patkányoknál és nyulaknál alkalmazva a lenvatinibembriotoxikus és teratogén hatású volt (lásd 5.3pont).

A lenvatinib nem alkalmazhatóaterhesség alatt, kivéve, ha egyértelműen szükséges, az anya szükségleteinek és a magzatra nézve fennálló kockázat gondos mérlegelése után.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenvatinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A lenvatinib és metabolitjai kiválasztódnak a patkány tejébe (lásd 5.3pont).

Azanyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a lenvatinib alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).

Termékenység

Embernéla termékenységre kifejtett hatás nem ismert. Ugyanakkor patkányoknál, kutyáknál és majmoknál a herére és a petefészekre gyakorolt toxikus hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lenvatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a nemkívánatos hatások, például fáradékonyság és szédülés miatt. Azoknak a betegeknek, akik tapasztalják ezeket a tüneteket, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosnak kell lenniük.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A lenvatinib biztonságossági profilja 497, pembrolizumabbal kombinált lenvatinib-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő beteg(a 307-es vizsgálatot [CLEAR]is beleértve); 623, everolimusszal kombinált lenvatinib-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő beteg; 458 DTC-ben szenvedő beteg és 496 HCC-ben szenvedő,lenvatinib-monoterápiávalkezeltbetegösszevont adatain alapul.

Lenvatinib és pembrolizumab kombinációja RCCkezelésében

A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott lenvatinib biztonságossági profilját 497 RCC-ben szenvedő beteg adatai alapján határozták meg. A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek ≥30%-ánál lépnek fel) a következők voltak: hasmenés (61,8%), hypertonia (51,5%), fáradékonyság (47,1%), hypothyreosis (45,1%), étvágycsökkenés (42,1%), hányinger (39,6%), stomatitis (36,6%), proteinuria (33,0%), dysphonia (32,8%) és arthralgia (32,4%).

A leggyakoribb súlyos (súlyossági fok≥3) mellékhatás (≥5%) a hypertonia(26,2%), a megemelkedett lipázszint(12,9%), a hasmenés (9,5%), a proteinuria (8,0%), a megnövekedett amilázszint(7,6%), a testtömegcsökkenés (7,2%) és a fáradékonyság (5,2%) volt.

A mellékhatás miattalenvatinib-kezelés, a pembrolizumab-kezelés, vagy mindkettő leállítására a betegek 33,4%-ánál került sor, 23,7%esetén a lenvatinib-kezelést, 12,9%-nál mindkét gyógyszer alkalmazását le kellett állítani. A lenvatinib-kezelés, a pembrolizumab-kezelés, vagy mindkettő leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥1%) a következők voltak: myocardialis infarctus (2,4%), hasmenés (2,0%), proteinuria (1,8%) és bőrkiütés (1,4%). A lenvatinib-kezelésleállításához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥1%) a következők voltak: myocardialis infarctus (2,2%), proteinuria (1,8%) és hasmenés (1,0%).

A mellékhatás miatt a lenvatinib, pembrolizumab, vagy mindkettő esetén a kezelés felfüggesztésére a betegek 80,1%-ánál került sor; a lenvatinib-kezelésta betegek 75,3%-ánál, mindkét gyógyszer alkalmazását a betegek 38,6%-ánál függesztették fel.A lenvatinib dózisáta betegek 68,4%-ánál csökkentették. A lenvatinib esetén a dóziscsökkentést vagy a kezelésfelfüggesztését eredményező mellékhatások (≥5%) a következők voltak: hasmenés (25,6%), hypertonia(16,1%), proteinuria (13,7%), fáradékonyság (13,1%), étvágycsökkenés (10,9%), palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) (10,7%), hányinger (9,7%), asthenia (6,6%), stomatitis (6,2%), emelkedett lipázszint (5,6%) és hányás (5,6%).

Lenvatinib és everolimusz kombinációja RCCkezelésében

Az everolimusszal kombinált lenvatinib biztonságossági profilja 623 beteg adatain alapul.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek ≥30%-ánál fordultakelő) a hasmenés (69,0%), fáradtság (41,9%), magas vérnyomás (41,7%), csökkent étvágy (41,6%), stomatitis (40,6%), hányinger (38,8%), proteinuria (34,2%), hányás (32,7%) és testtömegcsökkenés (31,3%) voltak.

A leggyakoribb súlyos (≥3-as súlyossági fokú) mellékhatások (≥5%) a magas vérnyomás (19,3%), hasmenés (13,8%), proteinuria (8,8%), fáradtság (7,1%), csökkent étvágy (6,3%) és testtömegcsökkenés (5,8%) voltak.

A lenvatinib, az everolimusz vagy mindkettő alkalmazásának mellékhatás miatti abbahagyása a betegek 27,0%-ánál fordult elő; 21,7%-ban a lenvatinib, 18,7%-ban pedig mindkét gyógyszer esetében. A lenvatinib, az everolimusz vagy mindkettő abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások (≥1%) a proteinuria (2,7%), a hasmenés (1,0%) és a csökkent étvágy (1,0%) voltak. A lenvatinib-kezelés abbahagyásához vezető leggykoribb mellékhatás (≥1%) a proteinuria (2,1%) volt.

A lenvatinib, az everolimusz vagy mindkettő adagolásának megszakítása mellékhatás miatt a betegek 82,2%-ánál fordult elő; azoknál a betegeknél, akiknél az egyes gyógyszerek módosítására vonatkozó adatokat gyűjtöttek,a lenvatinib adagolását a betegek 74,3%-ánál, mindkét gyógyszer adagolását pedig a betegek 71,9%-ánál szakították meg. A lenvatinib dózisának csökkentését vagy az adagolásának megszakítását eredményező leggyakoribb mellékhatások (≥5%) a következők voltak: hasmenés (30,4%), fáradtság (15,3%), proteinuria (14,7%), étvágycsökkenés (13,4%), stomatitis (13,2%), hányinger (10,9%), hányás (10,2%), magas vérnyomás (9,2%), aszténia (7,9%), csökkent thrombocytaszám (5,7%) és testtömegcsökkenés (5,1%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 4.táblázat a klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a lenvatinib forgalomba hozatala után jelentett mellékhatásokat mutatja be.A lenvatinib és a kombinációs kezelés önmagában alkalmazott komponensei mellett fellépő mellékhatások ezen gyógyszerek kombinációja esetén is jelentkezhetnek akkor is, ha ezek a mellékhatások nem kerültek jelentésre a kombinációs kezeléssel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban.

A lenvatinib kombinációban történő alkalmazásával kapcsolatos további biztonsági információkkal kapcsolatban lásd a kombinációs kezelés megfelelő készítményeinekalkalmazási előírását.

A gyakoriságok meghatározása a következő:  Nagyon gyakori (≥1/10)

	Gyakori	(≥1/100 –<1/10)
	Nem gyakori	(≥1/1000 –<1/100)
	Ritka	(≥1/10000 –<1/1000)
	Nagyon ritka	(˂1/10000)
	Nem ismert	(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

§

4. táblázat A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszerenkénti Lenvatinib- Everolimusszal Pembrolizumabbal

csoportosítás monoterápia kombinálva kombinálva

(MedDRA terminológia)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori Húgyúti fertőzés Gyakori Húgyúti fertőzés Húgyúti fertőzés Nem gyakori Perinealis abscessus Perinealis abscessus Perinealis abscessus

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

‡ ‡ ‡ Nagyon gyakori Thrombocytopenia Thrombocytopenia Thrombocytopenia ‡ ‡ ‡ Lymphopenia Lymphopenia Lymphopenia ‡ ‡ ‡ Leukopenia Leukopenia Leukopenia ‡ ‡ ‡ Neutropenia Neutropenia Neutropenia Nem gyakori Lépinfarktus

Szervrendszerenkénti Lenvatinib- Everolimusszal Pembrolizumabbal

csoportosítás monoterápia kombinálva kombinálva

(MedDRA terminológia)

Endokrin betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Hypothyreosis* Hypothyreosis* Hypothyreosis* A thyroidea-stimuláló A thyroidea-stimuláló A thyroidea-stimuláló hormon emelkedett hormon emelkedett hormon emelkedett ,‡ ,‡ ,‡ vérszintje* vérszintje* vérszintje* Gyakori Mellékvesekéregelégtelenség Nem cyakori Mellékvesekéreg- Mellékvesekéregelégtelenség elégtelenség

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

, ‡ ‡ ‡ Nagyon gyakori Hypocalcaemia* Hypocalcaemia Hypocalcaemia ‡ ‡ ‡ Hypokalaemia Hypokalaemia Hypokalaemia ‡ ‡ ‡ Hypomagnesaemia Hypomagnesaemia Hypomagnesaemia ‡ ,‡ ,‡ Hypercholesterinaemia Hypercholesterinaemia* Hypercholesterinaemia* Testtömegcsökkenés Testtömegcsökkenés Testtömegcsökkenés Csökkent étvágy Csökkent étvágy Csökkent étvágy Gyakori Dehidratáció Dehidratáció Dehidratáció † † † Ritka Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindróma

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori Insomnia Insomnia Insomnia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Szédülés Fejfájás Szédülés Fejfájás Dysgeusia Fejfájás Dysgeusia Dysgeusia Gyakori Cerebrovascularis Szédülés † történés Nem gyakori Poszterior reverzibilis Cerebrovascularis Cerebrovascularis

encephalopathia	történés	történés
szindróma	Tranziens ischaemiás	Poszterior reverzibilis
Monoparesis	attack	encephalopathia

Tranziens ischaemiás szindróma attack Tranziens ischaemiás attack

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

a,† a,† a Gyakori Myocardialis infarctus Myocardialis infarctus Myocardialis infarctus Szívelégtelenség Szívelégtelenség† Megnyúlt QT- Megnyúlt QT- Megnyúlt QT- intervallum az EKG-n intervallum az EKG-n intervallum az EKG-n Csökkent ejekciós frakció Nem gyakori Csökkent ejekciós Szívelégtelenség† frakció Csökkent ejekciós frakció

Érbetegségek és tünetek

b, , † b, , † b, , † Nagyon gyakori Vérzés * Vérzés * Vérzés * c, c, c, Hypertonia * Hypertonia * Hypertonia * Hypotonia Gyakori Hypotonia Hypotonia Nem ismert Aneurysma és arteria Aneurysma és arteria Aneurysma és arteria dissectio dissectio dissectio

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Dysphonia Dysphonia Dysphonia

Szervrendszerenkénti Lenvatinib- Everolimusszal Pembrolizumabbal

csoportosítás monoterápia kombinálva kombinálva

(MedDRA terminológia) † Gyakori Pulmonalis embolia Pulmonalis embolia Pulmonalis embolia Pneumothorax Nem gyakori Pneumothorax Pneumothorax

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Hasmenés* Hasmenés* Hasmenés Gastrointestinalis és Gastrointestinalis és hasi Gastrointestinalis és hasi d d

hasi fájdalom	fájdalom	fájdalmom
Hányás	Hányás	Hányás
Hányinger	Hányinger	Hányinger

e e e Szájüregi gyulladás Szájüregi gyulladás Szájüregi gyulladás f f f

Szájüregi fájdalom	Szájüregi fájdalom	Szájüregi fájdalom
Székrekedés	Székrekedés	Székrekedés
Dyspepsia	Dyspepsia	Dyspepsia

‡ Szájszárazság Emelkedett lipázszint Szájszárazság ‡ ‡ ‡ Emelkedett lipázszint Emelkedett amilázszint Emelkedett lipázszint ‡ ‡ Emelkedett amilázszint Emelkedett amilázszint

g Gyakori Analis fistula Szájszárazság Pancreatitis

Flatulencia	Flatulencia	Colitis
Emésztőrendszeri	Emésztőrendszeri	Flatulencia
perforáció	perforáció	Emésztőrendszeri

perforáció g g Nem gyakori Pancreatitis Pancreatitis Analis fistula Colitis Analis fistula Colitis

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

, ‡ Nagyon gyakori Emelkedett Hypoalbuminaemia* Emelkedett bilirubinszint , ‡ bilirubinszint a vérben* Emelkedett glutamát- a vérben ‡ ‡ piruvát-transzamináz- Hypoalbuminaemia , ‡ ‡ Hypoalbuminaemia* szint Emelkedett glutamát- Emelkedett glutamát- Emelkedett glutamát- piruvát-transzamináz- ‡ piruvát-transzamináz- oxálacetát-transzamináz- szint , ‡ ‡ szint* szint Emelkedett glutamát- Emelkedett glutamát- Emelkedett alkalikus oxálacetát-transzamináz- ‡ ‡ oxálacetát-transzamináz foszfatázszint a vérben szint , ‡ -szint* Emelkedett alkalikus ‡ Emelkedett alkalikus foszfatázszint a vérben ‡ foszfatázszint a vérben Emelkedett gammaglutamiltranszferáz- ‡ szint h,‡ Gyakori Májelégtelenség Cholecystitis Cholecystitis Hepaticus Kóros májműködés Kóros májműködés i, † encephalopathia Emelkedett gamma- Emelkedett gamma- Cholecystitis glutamiltranszferáz-szint glutamiltranszferáz-szint Kóros májműködés Emelkedett bilirubinszint , ‡ a vérben* h, † h,,† Nem gyakori Hepatocellularis Májelégtelenség Májelégtelenség j károsodás/hepatitis Hepaticus Hepaticus i i encephalopathia encephalopathia Hepatocellularis j károsodás/hepatitis

Szervrendszerenkénti Lenvatinib- Everolimusszal Pembrolizumabbal

csoportosítás monoterápia kombinálva kombinálva

(MedDRA terminológia)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Palmo-plantaris Palmo-plantaris Palmo-plantaris

erythrodysaesthesia	erythrodysaesthesia	erythrodysaesthesia
szindróma	szindróma	szindróma
Kiütés	Kiütés	Kiütés

Alopecia Gyakori Hyperkeratosis Alopecia Hyperkeratosis Alopecia Nem gyakori Hyperkeratosis

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Hátfájás Hátfájás Hátfájás Arthralgia Arthralgia Arthralgia

Myalgia	Myalgia
Végtagfájdalom	Végtagfájdalom
Musculoskeletalis	Musculoskeletalis
fájdalom	fájdalom

Gyakori Myalgia Végtagfájdalom Musculoskeletalis fájdalom Nem gyakori Állcsont osteonecrosisa Állcsont osteonecrosisa

Vese-és húgyúti betegségek

Nagyon gyakori Proteinuria* Proteinuria* Proteinuria* Emelkedett Emelkedett kreatininszint Emelkedett kreatininszint ‡ ‡ ‡ kreatininszint a vérben a vérben a vérben k, , † k, , † k, Gyakori Veseelégtelenség * Veseelégtelenség * Veseelégtelenség * Vesekárososdás* Vesekárosodás* Emelkedett Emelkedett Emelkedett karbamidszint a vérben karbamidszint a vérben karbamidszint a vérben Nem gyakori Nephrosis szindróma Nephrosis szindróma Vesekárosodás*

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori Fáradékonyság Fáradékonyság Fáradékonyság Gyengeség Gyengeség Gyengeség Perifériás ödéma Perifériás ödéma Perifériás ödéma Gyakori Rossz közérzet Rossz közérzet Rossz közérzet Nem gyakori Gyógyulási zavar Gyógyulási zavar Gyógyulási zavar Nem gastrointestinalis Nem gastrointestinalis l l típusú fistula típusú fistula Nem ismert Nem gastrointestinalis l típusú fistula § : A mellékhatások 4. táblázatban bemutatott gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható egyedül a lenvatinibnek, hanem közrejátszhat az alapbetegség is vagy egyéb gyógyszerek, amikkel kombinálva alkalmazták. * : A további leírást lásd 4.8 pont: Kiválasztott mellékhatások ismertetése. † : Köztük halálos kimenetelű esetek. ‡: Laboratóriumi adatokon alapuló gyakoriság. A következő kifejezéseket összevonták: a: A myocardialis infarctusba beletartozik a myocardialis infarctus és az akut myocardialis infarctus. b: Tartalmazza az összes vérzéssel kapcsolatos kifejezést: Vérzéssel kapcsolatos kifejezések, amelyek 5 vagy több RCC-s betegnél előfordultak a lenvatinib plusz pembrolizumab-kezelés során: epistaxis, haematuria, véraláfutás, ínyvérzés, rectalis vérzés, haemoptysis, ecchymosis és haematochezia.

c: A hypertoniába beletartozik: hypertonia, hypertoniás krízis, emelkedett diasztolés vérnyomás, ortosztatikus hypertonia és emelkedett vérnyomás. d: A gastrointestinalis és hasi fájdalomba beletartozik: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi érzékenység, epigastrialis diszkomfortérzés és gastrointestinalis fájdalom. e: A szájüregi gyulladásba beletartozik: aphthosus stomatitis, aphthosus fekély, gingiva erosio, gingiva-fekély, szájnyálkahártya-hólyagképződés, stomatitis, glossitis, szájüregi fekélyképződés, valamint nyálkahártyagyulladás. f: A szájüregi fájdalomba beletartozik: szájüregi fájdalom, glossodynia, ínyfájdalom, oropharyngealis diszkomfortérzés, oropharyngealis fájdalom és nyelv diszkomfortérzés. g: A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis. h: A májelégtelenségbe beletartozik: májelégtelenség, akut májelégtelenség és krónikus májelégtelenség. i: A hepaticus encephalopathiába beletartozik: hepaticus encephalopathia, májkóma, metabolikus encephalopathia és encephalopathia. j: A hepatocellularis károsodásba és a hepatitisbe beletartozik: gyógyszerindukálta májkárosodás, steatosis hepatis és cholestaticus májkárosodás. k: A veseelégtelenségbe beletartozik: akut prerenalis elégtelenség, veseelégtelenség, akut vesekárosodás és renalis tubularis necrosis. l: A nem gastrointestinalis fistulák közé a gyomron és a beleken kívül keletkező fistulák tartoznak, mint például trachealis, tracheo oesophagealis, oesophagealis, cutan fistulák és a női nemi szerveket érintő fistulák.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Hypertonia (lásd 4.4pont)

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) hypertoniátjelentettek a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoportba tartozó betegek 56,3%-ánál és a szunitinibbel kezelt csoportba tartozó betegek 42,6%-ánál. A hypertonia expozícióval korrigált gyakoriságaa lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoport esetén betegévenként 0,65 epizód volt, a szunitinibbel kezelt csoport esetén pedig 0,73 epizód betegévenként. Akialakulásáigeltelt idő medián értéke a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoportba tartozó betegeknél 0,7 hónap volt. 3-as vagy annál súlyosabb fokozatú reakciók a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt csoport 28,7%-ánál, míg a szunitinibbel kezelt csoport 19,4%-ánál fordultak elő. A magas vérnyomásbanszenvedő betegek 16,8%-ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (9,1%-nál a kezelés felfüggesztésére és 11,9%-nál a dózis csökkentésére). A betegek 0,9%-ánál a hypertoniaalenvatinib-kezelés végleges abbahagyásához vezetett.

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 42,5%ánál jelentettek hypertoniát (a 3. vagy 4. súlyossági fokúhypertonia előfordulása 19,7% volt). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hypertoniás betegek 9,8%-ánál a lenvatinib dózisát módosították (5,3%-nál a dózis csökkentése és 6,2%-nál az adagolásmegszakítása), és ez a betegek 0,9%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a hypertoniás események megjelenéséig eltelt idő mediánja 0,5 hónap volt.

Proteinuria (lásd 4.4pont)

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 34,8%ánál jelentettek proteinuriát (9,0% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a proteinuriás betegek 15,1%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (9,6%-nálcsökkentés és 9,8%-nálmegszakítás), és a proteinuria a betegek 2,1%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a proteinuria megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,4 hónap volt.

Veseelégtelenség és vesekárosodás(lásd 4.4pont)

A lenvatinib pluszeverolimusz-kombinációval kezelt összevont RCC-populációban a betegek 1,3%ánál alakult ki veseelégtelenség (0,6%-uknál ≥3-as súlyossági fokú) és 5,3%-uknál akut vesekárosodás (2,7%-uknál ≥3-as súlyossági fokú). A betegek 17,2%-ánál jelentettek vesével kapcsolatos eseményt

(4,3% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a vesével kapcsolatos eseményt elszenvedő betegek 5,5%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (2,3%-nálcsökkentés és 4,0%-nálmegszakítás), és a vesével kapcsolatos események a betegek 1,9%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a vesével kapcsolatos események megjelenéséig eltelt idő mediánja 3,5 hónap volt.

Szívműködési zavar (lásd 4.4pont)

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 3,5%ánál jelentettek szívműködési zavart (1,8% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a szívműködési zavart elszenvedő betegek 0,9%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (0,4%-nálcsökkentés és 0,8%-nál megszakítás), és a szívműködési zavar a betegek 0,6%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a szívműködési zavar kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,6 hónap volt.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leucoencephalopathia szindróma (RPLS)(lásd 4.4pont)

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban 1 PRESeseményről számoltak be (2. fokozat), ami1,3 hónapos kezelés után következett be, és amimiatt nem volt szükség dózismódosításra vagy a kezelés abbahagyására.

Hepatotoxicitás (lásd 4.4pont)

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatások a következők voltak: emelkedett májenzimszintek, példáulemelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (11,9%), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint (11,1%) és a vér emelkedett bilirubinszintje (4,0%). Ezek az események hasonló gyakorisággal jelentkeztek a szunitibbel kezelt csoportban: emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint 10,3%-os, emelkedettaszpartát-aminotranszferáz-szint 10,9%, illetve a vér emelkedett bilirubinszintje 4,4%-os gyakorisággal fordult elő. A májjal kapcsolatos események fellépéséig eltelt idő medián értéke a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 3,0 hónap (bármilyen súlyossági fok), a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,7 hónap volt.A hepatotoxicitási események expozícióval korrigált gyakoriságaa lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban0,39 epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,46 epizód/betegév volt.3. súlyossági fokú, májjal kapcsolatos reakciók a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt betegek 9,9%-ánál, a szunitibbel kezelt betegek 5,3%-ánál léptek fel. A májjal kapcsolatos reakciók a betegek 8,5%-ánál a lenvatinib-kezelés felfüggesztéséhez, illetve 4,3%-ánál dóziscsökkentéshez, 1,1%-uknál pedig a lenvatinib-kezelésvégleges leállításához vezettek.

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a leggyakrabban jelentett májjal kapcsolatos mellékhatás a májenzimszintek emelkedése volt, beleértve a glutamátpiruvát-transzamináz(11,9%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz(11,4%) és a gammaglutamiltranszferáz emelkedését (2,7%). A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegek 6,1%-ánál fordultak elő 3. súlyossági fokúmájjal kapcsolatos reakciók. Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hepatotoxicitást észlelő betegek 6,0%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (2,8%-nálcsökkentés és 4,2%-nál megszakítás), és a hepatotoxicitás a betegek 0,9%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a májjal kapcsolatos reakciók megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,8 hónap volt.

Artériás thromboembolia (lásd 4.4pont)

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 5,4%-ánál jelentettek artériás thromboemboliás eseményt(melyek közül 3,7%

volt ≥3. súlyossági fokú), míg a szunitibbel kezelt csoportban ez a betegek 2,1%-ánál jelentkezett (ebből 0,6% volt ≥3. súlyossági fokú). Egyik esemény sem volt halálos kimenetelű. Az artériás tromboemboliásesemények expozícióval korrigált gyakoriságaa lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban0,04 epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,02 epizód/betegév volt. A leggyakrabban jelentett artériás tromboemboliáseseménya lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportbana myocardialis infarctusvolt(3,4%). A szunitibbel kezelt csoportban egy myocardialis infarctus eset fordult elő (0,3%). Az artériás tromboemboliás események fellépéséig eltelt idő medián értéke a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban 10,4 hónap volt.

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 2,7%ánál jelentettek artériás thromboembóliás eseményeket (2,2% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, azartériás thromboemboliás eseményt elszenvedő betegek 0,6%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (0,6%-nálmegszakítás), és azartériás thromboemboliás esemény a betegek 1,5%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimus-kombinációval kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett artériás thromboemboliás esemény a myocardialis infarctus volt (1,3%). A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél az artériás thromboemboliás események megjelenéséig eltelt idő mediánja 6,8 hónap volt.

Vérzés (lásd 4.4pont)

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 28,6%ánál jelentettek vérzéses eseményeket (3,2% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a vérzést elszenvedő betegek 4,9%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (4,2%-nálmegszakítás és 0,8%-nál csökkentés), és a vérzés a betegek 0,6%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt csoportban a leggyakrabban jelentett vérzéses esemény az epistaxis (19,4%) és a haematuria (4,2%) volt. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a vérzéses események megjelenéséig eltelt idő mediánja 1,9 hónap volt.

Hypocalcaemia (lásd 4.4pont: A QT-intervallum megnyúlása)

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 4,8%ánál jelentettek hypocalcaemiát (1,1% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hypocalcaemiás betegek 0,8%-ánál a lenvatinib dózisát módosították (0,6%-nál a dózis megszakítása és 0,4%-nál a dózis csökkentése), és a hypocalcaemia miatt nem volt szükség akezelés végleges abbahagyására. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a hypocalcaemia megjelenéséig eltelt idő mediánja 2,9 hónap volt.

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 3,7%ánál jelentettek GI-perforációs eseményt (2,9% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a GI-perforációt elszenvedő betegek 2,1%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (1,5%-nálmegszakítás és 0,6%-nál csökkentés), és a GI-perforáció a betegek 1,1%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a GI-perforáció megjelenéséig eltelt idő mediánja 3,6 hónap volt.

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 1,0%ánál jelentettek fistula-képződési eseményeket (0,5% volt ≥3-as súlyossági fokú). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a GIperforációt elszenvedőbetegek 0,8%-ánál a lenvatinib dózisának módosítására került sor (0,8%-nál megszakítás), és a GI-perforáció a betegek 0,4%-ánál a kezelés végleges abbahagyásához vezetett. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a fistula-képződési események megjelenéséig eltelt idő mediánja 3,7 hónap volt.

Nem gastrointestinalis típusú fistulák (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib alkalmazása fistulaképződés eseteivel járt, köztük halált eredményező reakciókkal. A gyomron és a beleken kívül egyéb testtájakat érintő fistulaképződésről szóló jelentéseket észleltek különféle javallatokban. A reakciókról különböző időpontokban számoltak be a kezelés során, a lenvatinib alkalmazásának megkezdése után eltelt idő két hét és több mint 1év között mozgott, a látenciaidő mediánértékekörülbelül 3hónap volt.

A QT-intervallum megnyúlása (lásd 4.4pont)

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a lenvatinib plusz everolimusszal kezelt csoportban a betegek 9,8%-ánál jelentettek 60 ms-nál nagyobb QTcFintervallum-megnyúlást. Az 500 ms-nál nagyobb QTc-intervallum előfordulása 3,3% volt a lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt csoportban. A lenvatinib plusz everolimusszal kezelt betegeknél a QT-intervallum megnyúlásáigeltelt idő mediánja 3,0 hónap volt.

A thyroidea-stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben/hypothyreosis(lásd 4.4pont)

A CLEAR vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 47,2%-ánál, a szunitibbel kezelt csoportban pedig a betegek 26,5%-ánál alakult ki hypothyreosis. A hypothyreosisexpozícióval korrigált gyakoriságaa lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban0,39 epizód/betegév, a szunitibbel kezelt csoportban pedig 0,33 epizód/betegév volt.Általánosságban, alenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a hypothyreosissal kapcsolatos események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. 3. súlyosságúi fokú eseményt a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 1,4%-ánál jelentettek, míg a szunitibbel kezelt csoportban nem fordult elő ilyen eset. A kiinduláskor alenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt csoportban a betegek 90,0%-ánál, illetve a szunitibbel kezelt csoportban a betegek 93,1%-ánál volt a TSH kiindulási szintje ≤ a normálérték felső határa. Akésőbbiekben a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt betegek 85,0%-ánál aTSH-szintnek a normálértékfelső határát meghaladó emelkedése volt megfigyelhető, míga szunitinibbel kezelt betegek esetén ez 65,6%-nál fordult elő. A lenvatinib és pembrolizumab kombinációjával kezelt betegeknél a hypothyreosissal kapcsolatos események következtében a betegek 2,6%-ánál került sor a lenvatinib dózisának módosítására (csökkentés vagy a kezelés felfüggesztése), illetve 1 beteg eseténa lenvatinib-kezelésvégleges leállítására került sor.

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 24,1%ánál hypothyreosis lépett fel. Általánosságban elmondható, hogy a hypothyreosis események többsége

1. vagy 2. súlyossági fokúvolt. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegek 0,3%-

ánál jelentettek 3. súlyossági fokúhypothyreosist. A lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt betegeknél a hypothyreosis megjelenéséig eltelt idő mediánja 2,7 hónap volt. A kiinduláskor a lenvatinib plusz everolimusz-kombinációval kezelt csoportban a betegek 83,0%-ának TSH-szintje a normálérték felső határán vagy az alatt volt. A kiindulás után a lenvatinib plusz everolimuszkombinációval kezelt betegek 71,3%-ánál figyelték meg a TSH-szintnek anormálérték felső határát meghaladó emelkedését. Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a hypothyreosis a betegek 1,3%-ánál a lenvatinib dózismódosításához (0,4%-nál dóziscsökkentés vagy 0,9%-nála kezelés megszakítása) vezetett. Abbahagyásról nem számoltak be.

Hasmenés (lásd 4.4pont)

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a betegek 69,0%ánál jelentettek hasmenést (13,8% ≥3.súlyossági fokúvolt). Azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni gyógyszermódosításokra vonatkozó adatokat gyűjtötték, a betegek 30,4%-ánál volt szükséges a lenvatinib-dózismódosítása(17,7% megszakítás és 19,6% csökkentés), és a betegek 0,6%-ánál a kezeléstvégleg abbahagyták.

Gyermekek és serdülők

A 216-os és 231-es gyermekgyógyászati vizsgálatban (lásd 5.1pont) az önmagában vagy everolimusszal kombinációban alkalmazott lenvatinib általános biztonságossági profilja megfelelt annak, amit a lenvatinibbel kezelt felnőtteknél figyeltek meg.

A 216-os vizsgálatban pneumothoraxelőfordulásáról számoltak be 3 olyan betegnél (4,7%), akik Ewing-sarcomában, rhabdomyosarcomában (RMS) és Wilms-tumorban szenvedtek; mindhárom betegnél tüdőmetasztázis állt fenn kiinduláskor. A 231-es vizsgálatban pneumothoraxelőfordulásáról számoltak be8olyan betegnél (6,3%), akik orsósejtes sarcomában, differenciálatlan sarcomában, RMS-ben, malignus perifériás ideghüvelytumorban, synovialis sarcomában, orsósejtes carcinomában és malignus fibromixoid osszifikálótumorban szenvedtek; mind a 8betegnél tüdőmetasztázis, illetvea mellkasfalban vagy a pleuralis üregben fennálló primer betegség volt jelen a kiinduláskor.A 216-os vizsgálatban egyetlen beteg sem, a 231-es vizsgálatban pedig egy beteghagyta abba a vizsgálati kezeléstpneumothorax miatt (a további gyermekgyógyászati információkat lásd még a Lenvima alkalmazási előírásának 4.8pontjában).

A 216-os vizsgálat 1. fázisában (kombinációs dóziskereső kohorsz) a leggyakrabban (≥40%) jelentett mellékhatás a hypertonia, a hypothyreosis, a hypertriglyceridemia, a hasi fájdalom és a hasmenés volt; a 2. fázisban (kiterjesztett kombinációs kohorsz)pedig a leggyakrabban (≥35%) jelentett mellékhatás a hypertriglyceridemia, a proteinuria, a hasmenés, a csökkent limfocitaszám, a csökkent fehérvérsejtszám, a megemelkedett vérkoleszterinszint, a kimerültség és a csökkent vérlemezkeszám volt.

A 231-es vizsgálatban a leggyakrabban (≥15%) jelentett mellékhatás a hypothyreosis, a hypertonia, a proteinuria, a csökkent étvágy, a hasmenés és a csökkent vérlemezkeszám volt.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

A CLEAR vizsgálatban az idős betegeknél (≥75év )magasabb volt (≥ 10%-os különbség) a proteinuria incidenciája, mint a fiatalabb betegeknél(<65 év).

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban az idős betegeknél (≥75 év ) nagyobb (≥10%-os különbség) volt a vérlemezkeszám-csökkenés, a testtömegcsökkenés, a proteinuria és a hypertonia incidenciája, mint a fiatalabb betegeknél (<65 év).

Nem

A CLEAR vizsgálatban a férfiaknál magasabb volt (≥ 10%-os különbség) a hasmenés incidenciája, mint a nőknél.

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a nőknél nagyobb (≥10%-os különbség) volt a hányinger, hányás, asthenia és hypertonia incidenciája, mint a férfiaknál.

Etnikai hovatartozás

A CLEAR vizsgálatban az ázsiai betegeknél magasabb volt (≥ 10%-os különbség) apalmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, a proteinuria és a hypothyreosis (beleértve a vér megemelkedett pajzsmirigyhormon-szintjét)incidenciája, mint a fehér bőrűbetegeknél, ugyanakkor a fehér bőrű betegeknél nagyobb incidenciávalfordult előfáradékonyság, hányinger, arthralgia, hányás és asthenia. A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban az ázsiai betegeknél a kaukázusi betegekhez képestnagyobb(≥10%-os különbség) volt a hypothyreosis, a szájüregi gyulladás, a vérlemezkeszám-csökkenés, a proteinuria, a dysphonia, a PPE és a hypertonia incidenciája, míg a kaukázusi betegeknél nagyobb volt a hányinger, az asthenia, a fáradékonyság és a hypercholesterinaemia incidenciája.

A vizsgálat kezdetén fennálló hypertonia

A CLEAR vizsgálatbana vizsgálat kezdetén hypertoniás betegeknél magasabb volt a proteinuria előfordulási gyakorisága, mint azoknál a betegeknél, akik a vizsgálat kezdetén nem voltak hypertoniásak.

A vizsgálat kezdetén fennálló diabetes

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő összevont RCC-populációban a vizsgálat kezdetén diabetesben szenvedő betegeknél nagyobb volt a proteinuria incidenciája(≥10%-os különbség), mint a vizsgálat kezdetén diabetesben nem szenvedő betegeknél.

Májkárosodás

RCC esetében a májkárosodásban szenvedőbetegekkel kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre.

Vesekárosodás

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő betegek körében a vizsgálat kezdetén vesekárosodásban szenvedőknél nagyobb volt a thrombocytopenia vagy a vérlemezkeszámcsökkenés incidenciája a normál vesefunkciójú betegekhez képest.

60kg-nál kisebbtesttömegű betegek

A lenvatinib pluszeverolimusz-kezelésben részesülő RCC-ben szenvedő betegek körében az alacsony testtömegű (<60 kg) betegeknél nagyobb volt a vérlemezkeszám-csökkenés és a hypertonia incidenciája(≥10%-os különbség).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lenvatinib klinikailag vizsgált legnagyobb dózisa napi 32mg és 40mg volt. Klinikai vizsgálatok során is előfordultak véletlen gyógyszerelési hibák, melyek 40–48mg-os egyszeri dózisok beadásához vezettek. Ezen dózisok mellett a leggyakrabban megfigyelt gyógyszermellékhatások a következők voltak: hypertonia, hányinger, hasmenés, fáradékonyság, stomatitis, proteinuria, fejfájás és a PPE súlyosbodása.Az ajánlott napi dózis 6–10-szeresének megfelelő egyszeri dózissal történt lenvatinib-túladagolás eseteiről is beszámoltak.Ezekben az esetekben a lenvatinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatások jelentkeztek (vagyis vese-és szívelégtelenség), vagy nem jelentkezett mellékhatás.

A lenvatinib túladagolása esetén nincs specifikus antidotum.Feltételezhető túladagolás esetén a lenvatinib adagolását fel kell függeszteni, és szükség szerint megfelelő szupportív ellátást kell biztosítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód:L01EX08

Hatásmechanizmus

A lenvatinib egy tirozinkináz-receptor-(RTK) gátló, amiaz egyéb proangiogén és onkogén anyagcsereutakkal összefüggő RTK-k, köztük a fibroblaszt növekedési faktor-(fibroblast growth factor, FGF) receptorok FGFR1, 2, 3 és 4típusainak, a thrombocyta eredetű növekedési faktor- (platelet derived growth factor, PDGF) receptor PDGFRα, KIT és RET típusának gátlása mellett szelektíven gátolja a vascularis endothelialis növekedési faktorok (vascular endothelial growth factor, VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) és VEGFR3 (FLT4) típusainak kinázaktivitását. Szingénikus egér tumormodellekben a lenvatinib csökkentette a tumorhoz kapcsolódó makrofágok mennyiségét, növelte az aktivált citotoxikus T-seltek számát, és nagyobb daganatellenes aktivitást mutatott egy anti-PD-1 monoklonális antitesttel kombinálva, mint bármelyik kezelés önmagában.

Alenvatinib és everolimusz kombinációja fokozott antiangiogén és tumorellenes aktivitást mutatott, amit invitroa humán endothelialis sejtproliferáció, azérképződés és a VEGF jelátvitel csökkenése, humán vesesejtes carcinoma egér xenograft modelljeiben pedig a tumorvolumen csökkenése igazol, ami az egyes hatóanyagok önmagukban történő alkalmazásához képest nagyobb mértékű volt.

Bár közvetlenül a lenvatinibbel nem vizsgálták, a hypertoniát előidéző hatást feltehetően az erek endothelsejtjeiben található VEGFR2 gátlása mediálja. A proteinuriát kiváltó hatást –bár közvetlenül nem vizsgálták –vélhetően szintén a glomerulus podocytáiban található VEGFR1 és VEGFR2 downreguláció mediálja.

A hypothyreosist kiváltó hatás mechanizmusa nem teljesen tisztázott.

A hypercholesterinaemia, a lenvatinib és everolimuszkombinációjával történő kezelés mellett bekövetkező rosszabbodásának hatásmechanizmusát nem vizsgálták közvetlen módon és nem tisztázták teljeskörűen.

Bár nem vizsgálták közvetlenül, a hasmenés a lenvatinib és everolimuszkombinációjával történő kezelés mellett bekövetkező rosszabbodásának hátterében feltehetően a bélműködés –az egyes összetevők hatásmechanizmusával kapcsolatos –zavara állhat: a VEGF/VEGFR és a c-KIT lenvatinib okozta gátlása az mTOR/NHE3 everolimusz okozta gátlásával együtt.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

RCC-ben szenvedő betegek első vonalbelikezelése (pembrolizumabbal kombinációban)

Alenvatinib és pembrolizumab kombinációjának hatékonyságát a 307-es (CLEAR) vizsgálatban, egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatban elemezték, amelybenaz első vonalbeli elrendezésben 1069, előrehaladott, világossejtes komponensű, valamint egyéb szövettani jellemzőkkel bíró (sarcomatoid, papillaris)RCC-ben szenvedő beteg vett részt. A betegeket a tumor PD-L1 expressziós státuszától függetlenül vonták bea vizsgálatba. Az aktív autoimmun betegségben vagy immunszupressziót igénylő betegségben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A randomizálássorán a résztvevőketföldrajzi régió szerint (Észak-Amerika és Nyugat-Európa kontra „a világ többi része”), valaminta Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognosztikai csoportjai (kedvező, közepes és kedvezőtlenkockázatú) szerintrétegezték.

A betegeket a következő csoportokbarandomizálták: naponta egyszer 20 mg lenvatinib szájon át, 3 hetente 200 mg intravénásan alkalmazottpembrolizumabbalkombinálva (n=355); naponta egyszer 18mg lenvatinib és 5mg everolimusz kombinációja szájon át, (n=357); naponta egyszer 50 mg szunitinib szájon át, 4 hétig, majd 2 hétig a kezelés szüneteltetése (n=357).A lenvantinib és pembrolizumab kombinációját tartalmazó kar minden betege napi egyszeri 20 mg, szájon át adagolt lenvatimibbel kezdte a kezelést. A lenvatinib dózisának első csökkentéséig eltelt idő medián értéke 1,9 hónap volt. A lenvatinib átlagos napi dózisának medián értéke 14 mg volt. A kezelés elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy, a vizsgáló által meghatározott, betegség progressziójáig folytatódott, amit a független radiológiai felülvizsgálati bizottság (IRC) is megerősített a RECIST (szolid tumorok terápiára adott válaszát értékelő kritériumok) 1.1. verziója alapján.A lenvatinib és a pembrolizumab adása a betegség RECIST alapján meghatározott progressziója után is engedélyezett volt, ha a beteg állapota klinikailag stabil volt, és a vizsgáló úgy ítélte meg, hogy ez klinikai előnyökkel jár. A pembrolizumab-kezelést legfeljebb 24 hónapig folytatták; a lenvatinib-kezelés azonban 24 hónapon túl is folytatható volt. A tumorstátusz értékelésére a kiindulási időpontban, majd 8 hetente került sor.

A vizsgálati populáció (355 beteg a lenvatinib és pembrolizumab-karonés 357 beteg a szunitinibkaron) jellemzői a következők voltak: az életkor medián értéke 62 év (tartomány: 29–88 év); 65 éves vagy idősebb 41%volt, 74% férfi, 75% fehérbőrű, 21% ázsiai, 1% feketebőrűés 2% egyéb rasszba tartozó; a betegek 17%-ának a kiindulási KPS-értéke 70és 80 közötti, és 83%-ának 90és100 közötti volt;a betegek megoszlása az IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium) kockázati kategóriái szerint 33% kedvező, 56% közepes és 10% kedvezőtlen, az MSKCC prognosztikai csoportok kockázati kategóriái szerint pedig 27% kedvező, 64% közepes és 9% kedvezőtlen volt.A betegek 99%-ának volt áttétes betegsége, 1%-nak pedig lokálisan előrehaladott betegsége. A betegeknél az áttétek gyakori helye a tüdő (69%), a nyirokcsomó (46%) és a csont (26%) volt.

Az elsődleges hatásossági mutató a progressziómentes túlélés (PFS) volt a RECIST 1.1 alapján az IRC szerint. A legfontosabb másodlagos hatékonysági mérőszámok közé tartozott a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszarány (ORR).A lenvatinib és pembrolizumab kombinációja statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a PFS, OS és ORR tekintetében a szunitinibhez képestaz előre meghatározott időközi elemzésnél (PFS végső elemzése). A medián PFS a pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott lenvatinib esetében 23,9hónap volt (95%-osCI: 20,8, 27,7), míga szunitinib esetében 9,2hónap (95%-osCI: 6,0;11,0), 0,39-es HR-értékkel(95%-osCI: 0,32;0,49; P-érték<0,0001). A teljes túlélés (OS) esetében a HR értéke 0,66 volt (95%-osCI: 0,49;0,88; P-érték: 0,0049), és az OS utánkövetésének medián ideje 26,5hónap, a lenvatinib plusz pembrolizumab-kezelés medián időtartama pedig 17,0hónap volt. A pembrolizumabbal kombinációban alkalmazott lenvatinib esetében az ORR 71% volt (95%-osCI: 66, 76) a szunitinib esetében érvényes 36%-hoz képest (95%osCI: 31, 41, P-érték<0,0001). A PFS, az OS és az ORR értékének a vizsgálati terv szerint meghatározott végsővizsgálatkor érvényes hatásossági eredményeit (medián utánkövetési idő: 49,4hónap) az 5. táblázat, az 1. ábra és a 2.ábra foglalja össze. A PFS eredmények konzisztensek voltak az előre meghatározott alcsoportok, az MSKCC prognosztikai csoportjai és a tumor PD-L1 expressziós státusza között. Az MSKCC prognosztikai csoportok hatásossági eredményeit a 6. táblázat foglalja össze.

A végső OS-elemzést nem módosították úgy, hogy figyelembe vegye a későbbi terápiákat, amelyekben PD-1/PD-L1 elleni terápiábana szunitinib karban 195/357(54,6%) beteg, a lenvatinib plusz pembrolizumab-karban pedig56/355(15,8%)beteg részesült.

5. táblázat A CLEAR vizsgálat hatásossági eredményei vesesejtes carcinoma esetén az IRC

alapján

Lenvatinib 20 mg és Szunitinib 50mg

pembrolizumab 200mg N=357

N=355

Progressziómentes túlélés (PFS)*

Események száma, n (%) 207(58%) 214(60%) a PFS medián érték,hónapokban(95%-osCI) 23,9 (20,8;27,7) 9,2 (6,0;11,0)

Lenvatinib 20 mg és Szunitinib 50mg

pembrolizumab 200mg N=357

N=355

b, c Relatív hazárd(95%-osCI) 0,47(0,38;0,57) c P-érték <0,0001

Teljes túlélés (OS)

Halálesetek száma, n (%) 149(42%) 159(45%) OS medián értéke,hónapokban(95%-osCI) 53,7(48,7;NE) 54,3(40,9, NE) b, c Relatív hazárd(95%-osCI) 0,79(0,63;0,99) c P-érték 0,0424

Objektívválaszarány(megerősített)

Objektív válaszarány, n (%) 253(71,3%) 131(36,7%)

(95%-osCI)	(66,6, 76,0)	(31,7, 41,7)
Teljes válaszok száma(CR), n (%)	65(18,3%)	17(4,8%)
Részleges válaszok száma(PR), n (%)	188(53,0%)	114 (32%)

d P-érték <0,0001

a

A válasz időtartama

Medián érték hónapokban(tartomány) 26,7(1,64+, 55,92+) 14,7(1,64+, 54,08+) A tumorértékelést aRECIST 1.1kritériumok alapján végezték; azORRcsak a megerősített válaszokat tartalmazza. Az adatbázis lezárásának dátuma(DCO) = 2022. július 31. CI = konfidenciaintervallum; NE= nem becsülhető;

• APFS elsődleges elemzése magában foglalta az új daganatellenes kezelés cenzorálását. A PFS eredményei az

új daganatellenes kezelésre vonatkozó cenzorálással és anélkül összhangban voltak. a A kvartilisek becslése a Kaplan–Meier-módszerrel történt. b A relatív hazárdotaCox Proportional Hazards Model alapján határozták meg, amely a kezelési csoportot mint tényezőt is magában foglalja; az Efron-módszert használják a kapcsolatokhoz. c Földrajzi régió szerint (1. régió: Nyugat-Európa és Észak-Amerika, 2. régió: a világ többi része), valamint az MSKCC prognosztikai csoportok szerint (kedvező, közepes, rossz) rétegezve IxRS-ben. Névleges kétoldalas Pérték a rétegzett log-rank teszt alapján. d A névleges kétoldalas P-érték a rétegezett Cochran–Mantel–Haenszel-(CMH) teszten alapul. Az ORR korábbi, előre meghatározott végső elemzésénél (17,3 hónapos medián követési idő) statisztikailag szignifikáns fölényt értek el az ORR tekintetében a lenvatinib és pembrolizumab kombinációjávala szunitinibhez képest, (esélyhányados: 3,84 (95%-osCI: 2,81;5,26), P-érték<0,0001).

1. ábraKaplan–Meier-görbék a progressziómentes túlélésre vonatkozóana CLEAR*

vizsgálatban Progressziómentes túlélés

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Medián (hónap) PFS-arány PFS-arány HR (95% CI) 24hónapnál 36hónapnál (95% CI) 0 Levantinib+ Prembrolizumab 23,9 (20,8, 27,7) 49% 37% 0,47 Szunitib 9,2 (6,0, 11,0) 23% 18% (0,38, 0,57)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Idő (hónap)

Kockázatnak kitett vizsgálati alanyok száma:

Levantinib+ 355 276 213 161 128 99 81 49 25 4 0 Prembrolizumab

Szunitib 357 145 85 59 41 30 23 12 7 1 0

DCO: 2022. július 31. *A protokoll által meghatározott végső OS-elemzés idején végzett, frissített PFS-elemzés alapján.

2. ábra Kaplan–Meier-görbék a teljes túlélésre a CLEAR*vizsgálatban

Túlélési valószínűség

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1 Medián (hónap) OS-arány 24 OS-arány 36 HR (95% CI) hónapnál hónapnál (95% CI) 0 Levantinib+ Prembrolizumab 53,7 (48,7, NE) 80% 66% 0,79 Szunitib 54,3 (40,9, NE) 70% 60% (0,63; 0,99)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Idő (hónap)

Kockázatnak kitett vizsgálati alanyok száma:

Levantinib+ 355 338 313 296 269 245 216 158 177 34 5 0 Prembrolizumab

Szunitib 357 308 264 242 226 208 188 145 108 33 3 0

NE = nem becsülhető. DCO: 2022. július 31.

• A protokoll által meghatározott végső OS-elemzés alapján.

A CLEARvizsgálat nem volt képes az egyes alcsoportok hatékonyságának értékelésére. A 6. táblázat összefoglalja az MSKCC prognosztikai csoportonkénti hatékonysági méréseket a végső OS-elemzés alapján a 49,4hónapos medián utánkövetésesetén.

6. táblázat Az MSKCC prognosztikai csoport hatásossági eredményei a CLEAR

vizsgálatban

Lenvatinib +

Lenvatinib + pembrolizumab Szunitinib

pembrolizumab vs.

(N=355) (N=357)

szunitinib

Betegek Események Betegek Események

száma száma száma száma

a

Progressziómentes túlélés (PFS) az IRC értékelése alapján PFS HR (95%-osCI)

Kedvező	96	56	97	65	0,46 (0,32;0,67)
Közepes	227	129	228	130	0,51 (0,40;0,65
Kedvezőtlen	32	22	32	19	0,18 (0,08;0,42)

a

Teljes túlélés(OS) OS HR (95%-osCI)

b

Kedvező	96	27	97	31	0,89 (0,53;1,50)
Közepes	227	104	228	108	0,81 (0,62;1,06)
Kedvezőtlen	32	18	32	20	0,59 (0,31;1,12)

a Az utánkövetési idő medián értéke49,4hónap(az adatbázis lezárásának dátuma: 2022. július 31.)

Nyílt elrendezésű, egykarú, 2. fázisú vizsgálat

További adatok állnak rendelkezésre a KEYNOTE-B61 elnevezésű, nyílt elrendezésű, egykarú,

1. fázisú vizsgálatból, amia pembrolizumabbal (400mg 6hetente) együtt adagolt lenvatinibet (20mg

OD) vizsgálta olyan előrehaladott vagy metasztatikus RCC-ben szenvedő betegek elsővonalbeli kezelésében, akiksejthisztológiája nem volt tiszta (N=158), beleértve 59% papillaris, 18% kromofób, 4% transzlokációs, 1% medullaris, 13% nem besorolt és6% egyéb elváltozást. Az ORR értéke 50,6% (95%-osCI:42,6;58,7) volt és a válasz medián időtartama 19,5hónap (95%-osCI:15,3;NR) volt.

RCC-ben szenvedő betegek második vonalbeli kezelése (everolimusszal kombinációban)

A 205-ös vizsgálat, egymulticentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat az önmagában, illetve everolimusszal kombinációban alkalmazott lenvatinib biztonságosságának és hatásosságának meghatározásárairányultirreszekábilis, előrehaladott vagy metasztatikus RCC-ben szenvedő betegek bevonásával. A vizsgálat egy 1b. fázisú dóziskereső részből, valamint egy 2.fázisú részből állt. Az 1b. fázisú részbe 11beteget vontak be, akik 18mg lenvatinib és 5mg everolimusz kombinációját kapták. A 2.fázisú részbe összesen 153, irreszekábilis, előrehaladott vagy metasztatikus RCC-ben szenvedő beteget vontak be 1 megelőző VEGF-támadáspontú kezelést követően. Összesen 62beteg kapta a lenvatinib és everolimusz kombinációját az ajánlott dózisban. A betegeknél feltétel volt többek között a szövettani vizsgálattal igazolt, túlnyomórészt világossejtes RCC, a betegség progressziójának radiográfiás igazolása a RECIST 1.1 szerint, egy korábbi VEGF-támadáspontú terápia, valamint 0 vagy 1-es performance státusz (PS) pontszám az Eastern CooperativeOncology Group (ECOG) által kidolgozott skálán.

A betegeket 1:1:1arányban véletlenszerűen sorolták be a 3kar –18mg lenvatinib és 5mg everolimusz kombinációja, 24mg lenvatinib vagy 10mg everolimusz –egyikére. A betegeketa hemoglobinszint (≤13g/dl vs. >13g/dl férfiak esetén és ≤11,5g/dl vs >11,5g/dl nők esetén) és a korrigált szérumkalciumszint (≥10mg/dl vs. <10mg/dl)alapján stratifikálták. A kombinációval kezelt karon a betegenkéntalkalmazott átlagos napi dózis mediánértéke13,5mg lenvatinib (a 18mg-os céldózis 75,0%-a) és 4,7mg everolimusz (az 5mg-os céldózis 93,6%-a) volt. A kombinációs kezelésben részesülő karon a végső dózisszint a betegek 29%-ánál 18mg, a betegek 31%-ánál 14mg, a betegek 23%-ánál 10mg, a betegek 16%-ánál 8mg, a betegek 2%-ánál pedig 4mg volt.

A 153randomizált beteg közül 73% volt férfi, a medián életkor 61év volt, 37% volt 65éves vagy idősebb, 7% volt 75éves vagy idősebb és 97% volt fehér bőrű. Metasztázisok a betegek 95%-ánál voltak jelen, irreszekábilis, előrehaladott betegség pedig 5%-uknál állt fenn. A kiindulási ECOG PS minden betegnél 0 (55%) vagy 1 (45%) volt, hasonló eloszlásban a 3kezelési karon. A Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) szerinti magas kockázatot a betegek 39%-ánál figyeltek meg

a lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon, 44%-ánál a lenvatinib-karon és 38%-ánál az everolimusz-karon. A Nemzetközi mRCC adatbázis-konzorcium (IMDC, International mRCC Database Consortium) szerinti alacsony kockázatot a betegek 20%-ánál figyeltek mega lenvatinib– everolimusz-kombinációt alkalmazó karon, 23%-ánál a lenvatinib-karon és 24%-ánál az everolimusz-karon. A diagnózistól az első dózisalkalmazásáig eltelt idő mediánértéke32hónap volt a lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon, 33hónap a lenvatinib-karon és 26hónap az everolimusz-karon. Az összes beteget korábban 1VEGF-gátlóval kezeltek: 65%-ot szunitinibbel, 23%-ot pazopanibbal, 4%-ot tivozanibbal, 3%-ot bevacizumabbal, és 2-2%-ot szorafenibbel, illetve axitinibbel.

Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a vizsgáló által értékelt tumorválasz alapján meghatározott PFS volt a lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon az everolimusz-karhoz képest, valamint a lenvatinib-karon az everolimusz-karhoz képest. Az egyéb hatásossági kimeneteli mutatók közé tartozott az OS és a vizsgáló által meghatározott ORR. A tumorral kapcsolatos vizsgálatokat a RECIST1.1kritériumok szerint értékelték.

A lenvatinib–everolimusz-kombinációt alkalmazó karon a PFS statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását igazolták az everolimusz-karhoz képest (lásd 7.táblázat és 3.ábra). Egy feltáró jellegű, alcsoportonként korlátozott számú betegnél végzett, post-hoc elemzés eredményei alapján a PFS-re kifejtett pozitív hatást észleltek függetlenül attól, hogy melyik célzott VEGF-kezelést alkalmazták korábban, a szunitinibet (relatív hazárd [HR]=0,356 [95%-os CI: 0,188; 0,674], vagy más készítményt (HR = 0,350 [95%-os CI: 0,148; 0,828]). A lenvatinib-kar szintén javulást mutatott a PFS-ben az everolimusz-karhoz képest. Az összesített túlélés hosszabb volt a lenvatinib–everolimuszkombinációt alkalmazó karon (lásd 7.táblázat és 4. ábra). A vizsgálat nem volt alkalmas OS elemzésre.

A kombinációs kezelés PFS-re és ORR-re gyakorolt hatását a felvételek post-hoc, retrospektív, független, a kezelési elrendezésismerete nélkülvégezett értékelése is alátámasztotta. A lenvatinib– everolimusz-kombinációval kezelt karon statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást tapasztaltak a PFS-ben az everolimusz-karhoz képest. Az ORR-eredmények összhangban voltak a vizsgáló általi értékelés során kapott eredményekkel, 35,3% a lenvatinib–everolimusz-kombinációval kezelt karon, egy teljes válasz és 17részleges válasz mellett; míg az everolimusz-karon egyetlen betegnélsem alakult ki objektív válasz, (P<0,0001) a lenvatinib–everolimusz-kombinációval kezelt kar javára.

7.táblázat Hatásossági eredmények RCC esetén egy korábbi VEGFtámadáspontúterápiát

követően a 205-ös vizsgálatban

lenvatinib lenvatinib everolimusz 10mg

18mg+everoli 24mg

musz 5mg (N=50)

(N=51) (N=52)

a

Progressziómentes túlélés (PFS) a vizsgáló értékelése alapján

PFS medián érték, hónapokban 14,6 (5,9; 20,1) 7,4(5,6;10,2) 5,5 (3,5;7,1) (95%-os CI) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,40(0,24;0,67) - lenvatinib+everolimusz vs. everolimusz P-érték 0,0005 - lenvatinib+everolimusz vs. everolimusz

a

A progressziómentes túlélés (PFS) post-hocretrospektív független értékelés alapján

PFS medián érték, hónapokban 12,8 (7,4;17,5) 9,0 (5,6;10,2) 5,6 (3,6;9,3) (95%-os CI) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,45 (0,26;0,79) - lenvatinib+everolimusz vs. everolimusz P-érték 0,003 - -

lenvatinib lenvatinib everolimusz 10mg

18mg+everoli 24mg

Progressziómentes túlélés

musz 5mg (N=50)

(N=51) (N=52)

lenvatinib+everolimusz vs. everolimusz

c

Összesített túlélés

Halálesetek száma, n (%) 32 (63) 34 (65) 37 (74) OS medián érték, hónapokban 25,5 (16,4;32,1) 19,1 (13,6;26,2) 15,4 (11,8;20,6) (95%-osCI) b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59(0,36;0,97) - lenvatinib+everolimusz vs. everolimusz

Objektív válaszarány n (%) a vizsgáló értékelése alapján

Teljes válaszok 1 (2) 0 0 Részleges válaszok 21 (41) 14 (27) 3 (6) Objektív válaszarány 22 (43) 14 (27) 3 (6) Stabil betegség 21 (41) 27 (52) 31 (62) A válasz időtartama, medián 13,0 (3,7;NE) 7,5 (3,8;NE) 8,5 (7,5;9,4) érték, hónapokban(95%-os CI) A tumorértékelést a RECIST 1.1 kritériumok alapján végezték. Az adatbázis lezárásának dátuma= 2014. június 13. A százalékos értékeket a teljes elemzési csoportba (Full Analysis Set) tartozó betegekteljes száma alapján határozták meg. CI: konfidenciaintervallum (confidence interval), NE: nem becsülhető (not estimable) a A pontbecslések meghatározása Kaplan–Meier-módszerrel történt, a 95%-os CI-t a log-log transzformációt alkalmazó Greenwood-képlettel határozták meg. b A rétegzett relatív hazárdot rétegzett Cox-féle regressziós modellel határozták meg, amelyben a kezelés volt a kovariáns tényező, és a hemoglobin, valamint a korrigált szérum kalciumszinta rétegzési szempont. A kötött események korrigálására Efron-módszert alkalmazták. c Az adatbázis lezárásának dátuma= 2015. július 31.

3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

(vizsgáló általi értékelés)

Medián (hónap) (95%-os CI)

Lenvatinib (18mg)+everolimusz (5mg)	14,6 (5,9; 20,1)
Lenvatinib (24mg)	7,4 (5,6; 10,2)
Everolimusz (10mg)	5,5 (3,5; 7,1)

Lenvatinib (18mg)+everolimusz (5mg) vs.

everolimusz (10mg):

HR (95% CI): 0,40 (0,24; 0,67)

Lograng-próba: P=0,0005)

Idő (hónap)

Kockázatnak kitett vizsgálati alanyok:

L(18mg)+E(5mg)51 41 27 23 16 10 5 1 0 L(24mg) 52 41 29 20 11 6 4 1 0 E(10mg) 50 29 15 11 7 3 1 0

L(18mg)+E(5mg)=lenvatinib 18mg+everolimusz 5mg; L(24mg)=lenvatinib 24mg; E(10mg)=everolimusz 10mg

c

Az adatbázis lezárásának dátuma=2014. június 13.

4. ábra: Az összesített túlélés Kaplan-Meier-görbéje

Túlélési valószínűség

Medián (hónap) (95%-os CI)

Lenvatinib (18mg)+everolimusz (5mg)	25,5 (16,4; 32,1)
Lenvatinib (24mg)	19,1 (13,6; 26,2)
Everolimusz (10mg)	15,4 (11,8; 20,6)

Lenvatinib (18mg)+everolimusz (5mg) vs. everolimusz (10mg):

HR (95% CI): 0,59 (0,36; 0,97)

Idő (hónap)

Kockázatnak kitett vizsgálati alanyok:

L(18mg)+E(5mg)51 48 46 44 37 35 32 30 26 17 11 7 2 0 0 L(24mg) 52 50 45 42 37 31 28 23 19 12 7 3 2 1 0 E(10mg) 50 46 42 38 30 27 20 17 13 10 9 5 1 0 0

L(18mg)+E(5mg)=lenvatinib 18mg+everolimusz 5mg; L(24mg)=lenvatinib 24mg; E(10mg)=everolimusz 10mg

c

Az adatbázis lezárásának dátuma=2015. július 31.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekés serdülőkesetén egy vagy több korosztálynál elhalasztottaa lenvatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét vesesejtes carcinomában (renal cell carcinoma, RCC)(a gyermekeknél és serdülőknél való alkalmazással kapcsolatos információkért lásd a 4.2pontot).

Gyermekgyógyászati vizsgálatok

A lenvatinib hatásosságát két nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, de nem igazolták (a további gyermekgyógyászati információkat lásd még a Lenvima alkalmazási előírásának 5.1 pontjában).

A 216-os vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, 1. és 2. fázisú vizsgálat volt az everolimusszal kombinációban alkalmazottlenvatinib biztonságosságának, tolerálhatóságának és tumorellenes hatásásnak meghatározására relabáló/refrakter, szolid, malignus elváltozásokban (beleértve a CNS tumorokat is) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (illetve fiatal felnőtteknél, betöltött 21éves korig).Összesen 64beteget vontak be és kezeltek. Az 1. fázisba (kombinációs 2 dóziskereső fázis) 23beteget vontak be és kezeltek: 5beteget 1-es dózisszinten(lenvatinib 8mg/m és 2 2 2 everolimus 3mg/m ) és 18beteget 1-es dózisszinten (lenvatinib 11mg/m és everolimus 3mg/m ). A 2 2 kombináció javasolt dózisa (RD) lenvatinib 11mg/m és everolimus 3mg/m volt, napi egyszeri alkalmazás mellett. A 2. fázisba (kiterjesztett kombinációs), 41beteget vontakbe és kezeltek a javasolt dózissal a következő kohorszokban: Ewing-sarcoma (EWS, N=10), Rhabdomyosarcoma (RMS, N=20) és high-grade glioma (HGG, N=11). Az elsődleges hatásossági eredménymérés az objektív válaszarány volt (ORR) a 16. héten,a vizsgálatvezető megítélése szerint az értékelésre alkalmas betegeknél, a RECIST v1.1 vagy a RANO (HGG-s betegek esetén)segítségével. Az EWS és a HGG-kohorszban objektív válasz nem volt megfigyelhető; 2 részleges választ (PR) figyeltek meg az RMS-kohorszban, a 16. héten mért 10%-os ORR mellett (95% CI: 1,2;31,7).

A231-es vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, 2. fázisú, „basket”vizsgálat a lenvatinib tumorellenes hatásának és biztonságosságának értékelésére relabáló/refrakter, szolid, malignus elváltozásokban (beleértve az EWS, RMS és HGG tumorokat is) szenvedő gyermekeknél,serdülőknél és fiatal felnőtteknél, 2éveskortól betöltött 21éves korig. Összesen 127beteget vontak be és kezeltek 2 a lenvatinib ajánlott dózisával (14mg/m ) a következő kohorszokban: EWS (N=9), RMS (N=17), HGG (N=8)és egyéb szolidtumorok (N=9)egyenként diffúz középvonali glioma, medulloblastomaés

ependymomaesetén; minden egyéb szolidtumor esetén N=66). Az elsődleges hatásossági eredménymérés az ORR volt a 16. héten, a vizsgálatvezető megítélése szerint az értékelésre alkalmas betegeknél, a RECIST v1.1 vagy a RANO (HGG-s betegek esetén) segítségével. A HGG-s, diffúz gliomás, medulloblastomás és ependymomás betegek esetén objektív válasz nem volt megfigyelhető. Két részleges választ figyeltek meg mind az EWS, mind pedig az RMS kohorszban a 16. héten mért 22,2%-os (95%-osCI: 2,8;60,0),illetve 11,8%-os ORR mellett(95%-osCI: 1,5;36,4). Öt részleges választ figyeltek meg (synovialis sarcomás[N=2], Kaposi-félehemangioendotheliomás[N=1], Wilms-tumor nephroblastomás[N=1]és világossejtes carcinomás[N=1]betegnél) az összes többi szolidtumor között, a 16. héten mért 7,7%-os ORR mellett (95%-osCI: 2,5;17,0).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lenvatinib farmakokinetikai paramétereinek vizsgálatát egészséges felnőtt vizsgálati alanyok, valamint májkárosodásban, vesekárosodásban, illetve szolid tumorban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végezték.

Felszívódás

Per osalkalmazása után a lenvatinib gyorsan felszívódik, a tmaxáltalában a dózisbevételét követő 1-4óra elteltével figyelhető meg. A táplálék nincs hatással a felszívódás mértékére, de lassítja a felszívódás sebességét. Egészséges vizsgálati alanyoknak étkezés közben beadva, a plazma csúcskoncentrációja 2órával később alakul ki. Az abszolút biohasznosulást embernélnem határozták meg, ugyanakkor egy tömegegyensúlyi vizsgálatból származó adatok arra utalnak, hogy ez nagyságrendileg 85%-os.

Eloszlás

Invitroa lenvatinib humán plazmaproteinekhez való kötődése nagy mértékű, 98% és 99% között mozog (0,3–30µg/ml, mezilát). A nagyrészt albuminhoz kötődik, kisebb mértékben pedigα1-savas glikoproteinhez és γ-globulinhoz.Hasonló, a lenvatinib koncentrációjától (0,2–1,2 µg/ml) független plazmaprotein kötődés (97–99%) volt megfigyelhető a májkárosodásban, vesekárosodásban szenevedő betegek és a megfelelő egészséges alanyok plazmájában.

Invitroa lenvatinib vér-/plazmakoncentrációjának aránya 0,589–0,608 (0,1–10µg/ml, mezilát) között mozgott.

Invitrovizsgálatok azt mutatják, hogy alenvatinib a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A lenvatinib P-gpmediált és BCRP-mediált transzport aktivitásokkal szemben minimális vagy semmilyen gátló hatást nem mutat. A P-gp mRNS-ének expressziójára kifejtett indukáló hatást szintén nem figyeltek meg. A lenvatinib nem szubsztrátja az OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, illetve BSEP proteineknek. Az emberi májsejtek citoszoljában a lenvatinib nem gátolja az aldehid-oxidáz aktivitását.

Betegeknél az első dózis látszólagos eloszlási térfogatának (Vz/F) mediánértéke50,5l és 92l között mozgott, és 3,2mg-tól 32mg-ig általában konzisztens volt a dóziscsoportokban. Az analóg medián látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vz/Fss) általában szintén konzisztens volt, és 43,2l és 121l között mozgott.

Biotranszformáció

Invitroa citokróm P4503A4 bizonyult a lenvatinib P450-mediált metabolizmusában túlnyomórészt (>80%) szerepet játszó izoformának. Invivoadatok ugyanakkor azt mutatták, hogy a nem P450-mediált anyagcsereutak a lenvatinib teljes metabolizmusának jelentős részét teszik ki. Következésképpen invivoa CYP 3A4-induktorok és -inhibitorok minimális hatást fejtettek ki a lenvatinib-expozícióra (lásd 4.5pont).

Humán májmikroszómákban a lenvatinib demetilált formáját (M2) azonosították fő metabolitként.A humán székletben jelen lévő fő metabolit az M2’, amiaz M2-ből képződik, valamint az M3’, amia lenvatinibből képződik, aldehid-oxidáz által.

A dózisbeadása után 24órán át gyűjtött plazmamintákból készített plazma radiokromatogramokban a lenvatinib tette ki a radioaktivitás 97%-át, míg az M2 metabolitnak volt tulajdonítható további 2,5%. Az AUC(0–inf)alapján a lenvatinib az összradioaktivitás 60%-át tette ki a plazmában, és 64%-át a vérben.

Humán tömegegyensúlyi/exkréciós vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a lenvatinib nagymértékben metabolizálódik az emberi szervezetben. Az embernélészlelt fő anyagcsereutak az aldehid-oxidáz általi oxidáció, a CYP3A4 általi demetiláció, a glutationnal való konjugáció az O-aril csoport (klórfenil molekularész) eliminációjával, valamint ezen anyagcsereutak kombinációi, amelyeket további biotranszformációk (például glükuronidáció, a glutation molekularész hidrolízise, a cisztein molekularész degradációja és a ciszteinil-glicin és cisztein konjugátumok átrendeződése, majd dimerizációja) követnek. Ezek az invivoanyagcsereutak összhangban vannak a humán biológiai anyagokkal végzett invitrovizsgálatok során kapott adatokkal.

In vitro transzporter vizsgálatok

Lásd az Eloszlás című részt.

Elimináció

A Cmax elérése utána a plazmakoncentráció biexponenciális csökkenést mutat. A lenvatinib átlagos terminális exponenciális felezési ideje körülbelül 28óra.

Hat, szolid tumorban szenvedő betegnél radioaktívan jelölt lenvatinib alkalmazását követően a radioaktivitás körülbelül kétharmada választódott ki a széklettel, és egynegyede a vizelettel. Az exkrétumokban az M3 metabolit volt a túlnyomórészt jelenlévő analit (a dóziskörülbelül 17%-a), amit az M2’ (a dóziskörülbelül 11%-a) és az M2 metabolit (a dóziskörülbelül 4,4%-a) követett.

Linearitás/nem-linearitás

Dózisarányosság és akkumuláció

Szolid tumorban szenvedő betegeknél, akik a lenvatinib egyszeri vagy ismételt dózisait kapták naponta egyszer, a lenvatinib-expozíció (Cmax és AUC) az alkalmazott dózissal egyenesen arányosan növekedett a napi egyszeri 3,2mg-tól 32mg-ig terjedő dózistartományban.

Dinamikus egyensúlyi állapotban a lenvatinib minimális akkumulációt mutat. Ebben a tartományban a medián akkumulációs index (Rac) 0,96 (20mg) és 1,54 (6,4mg) között mozgott.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A lenvatinib farmakokinetikáját 6, enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos(Child– Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedővizsgálati alany bevonásával vizsgálták 10mg-os egyszeri dózis beadását követően. Az 5mg-os dózist 6, súlyos májkárosodásban szenvedő(Child– Pugh C stádium) vizsgálati alany esetében értékelték. Nyolc egészséges, azonos demográfiai adatokkal rendelkező vizsgálati alany szolgált kontrollként, ők 10mg-os dózist kaptak. A felezési idő medián értéke hasonló volt az enyhe, közepesen súlyosés súlyos májkárosodásban szenvedő, valamint a normál májműködésű vizsgálati alanyoknál, és 26és 31óra között mozgott. A lenvatinib-dózis vizeletben kiválasztódott részének százalékos aránya valamennyi kohorszban alacsony volt (<2,16% a kezelési kohorszokban).

A lenvatinib-expozíció a dózisra korrigált AUC(0-t) és AUC(0-inf)adatok alapján a normál expozíció 119%-a volt enyhe, 107%-a közepesen súlyosés 180%-a súlyos májkárosodásban szenvedővizsgálati alanyoknál. Megállapították, hogy májkárosodásban szenvedővizsgálati alanyoknál a plazmában a plazmafehérjékhez való kötődés hasonló volt, mint a nekik megfelelő egészséges alanyoknál, és nem észleltek koncentrációfüggést. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2pontban.

Vesekárosodás

A lenvatinib farmakokinetikáját 6, enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál értékelték 24mg-os egyszeri dózis alkalmazását követően, és 8egészséges, hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező vizsgálati alanyéval hasonlították össze. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyokat nem vizsgáltak.

A lenvatinib-expozíció az AUC(0-inf)adatok alapján a normál expozíció 101%-a volt enyhe, 90%-a közepesen súlyosés 122%-a súlyos vesekárosodásban szenvedővizsgálati alanyoknál. Megállapították, hogy vesekárosodásban szenvedővizsgálati alanyoknál a plazmában a plazmafehérjékhez való kötődés hasonló volt, mint a nekik megfelelő egészséges alanyoknál, és nem észleltek koncentrációfüggést. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2pontban.

Kor, nem, testtömeg, etnikai hovatartozás

Naponta egyszer 24mg-ig terjedő dózisokban lenvatinibbel kezelt betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján a kor, a nem, a testtömeg és a rassz (japán vs. egyéb, fehér bőrű vs. egyéb) nem gyakorolt jelentős hatást a clearance-re (lásd 4.2pont).

Gyermekek és serdülők

Egy 2 és 12év közötti korú gyermekek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján, amihárom 2 és <3év közötti korú gyermek, huszonnyolc ≥3 és <6év közötti korú gyermek és nyolcvankilenc 6 és ≤12év közöttikorú gyermek adatait tartalmaztaa lenvatinib gyermekgyógyászati programban, a lenvatinib orálisclearance-értékét (CL/F) a testtömeg 2 befolyásolta, de a kor nem. A14mg/m dózist kapó gyermek betegeknél az előrejelzett expozíciós szintek, az egyensúlyi állapotban mért görbe alatti területben (AUC) kifejezve, összemérhetők voltak a 24mg fix dózist kapó felnőtt betegek értékeivel. Ezekben a vizsgálatokban nem volt nyilvánvaló különbség alenvatinib hatóanyag farmakokinetikájában a vizsgált tumortípusokban szenvedő gyermek (2–12éves), serdülő és fiatal felnőtt betegek között, bár a gyermekek adatai viszonylag korlátozott mennyiségűek az egyértelmű következtetések levonásához(lásd 4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A lenvatinib ismételt adagolású (legfeljebb 39hétig tartó) dózistoxicitási vizsgálatok során patkányban, kutyában és makákókbana várt farmakológiai hatásokkal összefüggésben álló toxikológiai elváltozásokat idézett elő különféle szervekben és szövetekben, köztük glomerulopathiát, testicularis hypocellularitást, ovarialis follicularis atresiát, gastrointestinalis elváltozásokat, csontelváltozásokat, a mellékvesét érintő elváltozásokat (patkány és kutya) és az artériákat érintő elváltozásokat (az artéria fibrinoid necrosisát, mediadegenerációt vagy -vérzést). Patkányoknál, kutyáknál és majmoknál hepatotoxicitás tüneteivel társuló emelkedett transzaminázszinteket is megfigyeltek. Négy hetes felépülési időszak leteltével a toxikológiai elváltozások reverzibilitása volt megfigyelhető valamennyi vizsgált állatfaj esetében.

Genotoxicitás

A lenvatinib nem volt genotoxikus hatású.

Karcinogenitási vizsgálatokat a lenvatinibbel nem végeztek.

Reproduktív és fejlődési toxicitás

A termékenységre kifejtett hatás értékelésére nem végeztek specifikus állatkísérleteket a lenvatinibbel. Ugyanakkor a maximális tolerálható humán dózis mellett (az AUC alapján) várható klinikai expozíció 11–15-szörösének (patkány), illetve 0,6–7-szeresének (majom) megfelelő expozíciók mellett testicularis elváltozásokat (a ductus seminiferus epitheliumának hypocellularitását) és ovarialis elváltozásokat (follicularis atresia) figyeltek meg az állatoknál. Ezek az elváltozások 4hetes felépülési időszak leteltével reverzibilisnek bizonyultak.

A lenvatinib organogenezis alatti alkalmazása embrioletalitást és teratogenitást idézett elő patkányban (fötális külső és skeletalis rendellenességek) a maximálisan tolerálható humán dózis mellett létrejövő klinikai expozíciónál (az AUC alapján) alacsonyabb expozíciók mellett, valamint nyulaknál (fötális 2 külső, visceralis vagy skeletalis rendellenességek) a testfelület alapján, mg/m -ben kifejezett maximálisan tolerálható humán dózis mellett. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a lenvatinib teratogén potenciállal rendelkezik, amely valószínűleg a lenvatinib, mint antiangiogén szer farmakológiai hatásával áll összefüggésben.

A lenvatinib és metabolitjai kiválasztódnak a patkány tejébe.

Juvenilis állatokkal végzett toxicitási vizsgálatok

Juvenilis patkányoknál, amelyeknél a 7. vagy 21. életnapon kezdték az adagolást, a mortalitás volt a dóziskorlátozó toxicitás, amely ahhoz az expozícióhoz képest, amely mellett kifejlett patkányoknál mortalitás figyelhető meg, a 7.napon megkezdett adagolás esetében 125-ször, míg a 21.napon megkezdett adagolás esetében 12-szer alacsonyabb expozíció mellett jelentkezett, azt jelezve, hogy fiatalabb életkorban fokozottabb a toxicitással szembeni érzékenység. Ezért a mortalitás vélhetően a primer duodenalis elváltozásokkal összefüggő szövődményeknek tulajdonítható, amelyekhez esetlegesen hozzájárulhatnak az éretlen célszerveket érintő további toxikus hatások.

A lenvatinib toxicitása fiatalabb patkányoknál (amelyeknél az adagolást a 7. életnapon kezdték) kifejezettebb volt, mint azoknál, amelyeknél a 21.életnapon kezdték az adagolást, és a mortalitás, valamint bizonyos toxikus hatások juvenilis patkányoknál korábban voltak megfigyelhetőek 10mg/ttkg mellett, mint az ugyanezen dózisszinttel kezelt kifejlett patkányoknál. A növekedésbeli elmaradás, a testi fejlődés következményes késése és a farmakológiai hatásoknak tulajdonítható elváltozások (metszőfogak, femur [epiphysis fuga], vese, mellékvese és duodenum) szintén megfigyelhetőek voltak juvenilis patkányoknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma:

kalcium-karbonát; mannit; mikrokristályos cellulóz; hidroxipropil-cellulóz; alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz; talkum.

Kapszulahéj:

hipromellóz; titán-dioxid (E171); sárga vas-oxid (E172); vörös vas-oxid (E172).

Jelölőfesték:

sellak; fekete vas-oxid (E172); kálium-hidroxid; propilén-glikol.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10db kapszulát tartalmazó poliamid/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás. 30, 60 vagy 90db kemény kapszula dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A gondozók nem nyithatják fel a kapszulát a kapszula tartalmával való érintkezés elkerülése érdekében.

A szuszpenzió elkészítése és beadása:  A szuszpenzió víz, almalé vagy tej felhasználásával készíthető el. Ha tápszondán keresztül adják be, akkor a szuszpenziót vízzel kell elkészíteni.  Az előírt dózisnak megfelelő számú kapszulát (legfeljebb 5 kapszula) helyezze egy kis tartályba (kb. 20ml [4 teáskanál]térfogatú) vagy egy orális fecskendőbe (20ml); a kapszulákat ne törje vagy zúzza össze.  Mérjen be 3ml folyadékot a tartályba vagy az orális fecskendőbe. Várjon 10percet, amíg a kapszulahéj (külső felszín) szétesik, majd keverje vagy rázza a keveréket 3percig, amíg a kapszulák teljesen szétesnek. o Ha orális fecskendőt használ, zárja le a fecskendőt, vegye ki a dugattyút, és egy második fecskendővel vagy kalibrált cseppentővel adja hozzá a folyadékot az első fecskendőhöz, majd keverés előtt helyezze vissza a dugattyút.  A tartály vagy az orális fecskendő teljes tartalmát alkalmazza. A szuszpenzió beadható a tartályból közvetlenül a szájba, vagy az orális fecskendőből közvetlenül a szájba vagy tápszondán keresztül.  Ezután mérjen további 2ml folyadékot a tartályba vagy az orális fecskendőbe egy második fecskendő vagy cseppentő segítségével, keverje vagy rázza össze, és adja be. Ismételje meg ezt a lépést legalább kétszer, illetve addig, amíg nem marad vissza látható maradvány, így biztosítva, hogy a gyógyszer teljes mennyisége beadásra kerül. Megjegyzés: A kompatibilitást polipropilén fecskendőkkel és legalább 5F átmérőjű (polivinil-klorid vagy poliuretán cső), legalább 6F átmérőjű (szilikon cső) és legfeljebb 16F átmérőjű (polivinil-klorid, poliuretán vagy szilikon cső) tápszondákkal igazolták.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Németország E-mail: medinfo_de@eisai.net

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Kisplyx 4mg kemény kapszula

EU/1/16/1128/001 EU/1/16/1128/003 EU/1/16/1128/004

Kisplyx 10mg kemény kapszula

EU/1/16/1128/002 EU/1/16/1128/005 EU/1/16/1128/006

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. augusztus 25. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma: 2021.június 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH}

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.