Kisqali 200 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kisqali 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg ribociklibbel egyenértékű ribociklib-szukcinátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 0,344 mg szójalecitint tartalmaz filmtablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Világosszürkés ibolyaszínű, törővonal nélküli, kerek, lekerekített metszett élű (megközelítő átmérő: 11,1 mm), egyik oldalán „RIC”, a másik oldalán „NVR” bevéséssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Korai emlőrák A Kisqali aromatázinhibitorral kombinálva a hormonreceptor- (HR) pozitív, humán epidermális növekedésifaktor-receptor-2- (HER2) negatív, korai emlőrák adjuváns kezelésére javallott a kiújulás nagy kockázata esetén (a kiválasztás feltételeit lásd az 5.1 pontban). Pre- vagy perimenopausában lévő nőknél, illetve férfiaknál az aromatázinhibitort luteinizáló hormon-releasing hormon- (LHRH) agonistával kell kombinálni. Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák A Kisqali aromatázinhibitorral vagy fulvesztranttal kombinálva a HR-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák kezelésére javallott, első endokrin alapú kezelésként vagy a már korábban endokrinterápiában részesült nőknél. Pre- vagy perimenopausában lévő nőknél az endokrinterápiát LHRH-agonistával kell kombinálni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kisqali-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie. A HR-pozitív, HER2-negatív állapot meghatározása A tumor HR- és HER2-expressziója alapján lehet meghatározni, hogy adott betegnél alkalmazható-e a Kisqali-kezelés. Ehhez CE-jelöléssel ellátott, erre a célra szánt, in vitro diagnosztikum (IVD) orvostechnikai eszközt szükséges alkalmazni. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel ellátott IVD eszköz, másik validált tesztet kell igénybe venni.

Adagolás Korai emlőrák A javasolt dózis 400 mg (kettő, 200 mg-os filmtabletta) ribociklib naponta egyszer, 21, egymást követő napon, amit 7 kezelésmentes nap követ, ami egy teljes, 28 napos ciklust eredményez. Korai emlőrákos betegeknél a Kisqali alkalmazását mindaddig folytatni kell, amíg a beteg nem teljesíti a 3 évig tartó kezelést, illetve amíg a betegség ki nem újul, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. Amikor a Kisqali-t aromatázinhibitorral (AI) együtt alkalmazzák, az AI-t szájon át kell szedni, naponta egyszer, a 28 napos ciklus alatt mindvégig, folyamatosan. Kérjük, további részletekért olvassa el az AI Alkalmazási előírását. Pre- vagy perimenopausában lévő nőknél, illetve férfiaknál az aromatázinhibitort LHRH-agonistával kell kombinálni. Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák A javasolt dózis 600 mg (három, 200 mg-os filmtabletta) ribociklib naponta egyszer, 21, egymást követő napon, amit 7, kezelésmentes nap követ, ami egy teljes, 28 napos ciklust eredményez. Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél a kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a betegnél a kezelés kedvező klinikai hatása mutatkozik, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. Amikor a Kisqali-t AI-vel együtt alkalmazzák, az AI-t szájon át kell szedni, naponta egyszer, a 28 napos ciklus alatt mindvégig, folyamatosan. Kérjük, további részletekért olvassa el az AI Alkalmazási előírását. Amikor a Kisqali-t fulvesztranttal együtt alkalmazzák, a fulvesztrantot intramuscularisan kell beadni az 1., a 15. és a 29. napon, majd azt követően havonta egyszer. Kérjük, további részletekért olvassa el a fulvesztrant Alkalmazási előírását. Pre- és perimenopausában lévő nők kezelése során a Kisqali engedélyezett kombinációinak LHRHagonistát is kell tartalmazniuk, a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően. Dózismódosítások A súlyos vagy nem tolerálható mellékhatások kezelése a Kisqali adagolásának átmeneti felfüggesztését, a dózis csökkentését vagy az adagolás abbahagyását teheti szükségessé. Ha dóziscsökkentés szükséges, a javasolt dóziscsökkentési ajánlásokat az 1. táblázat sorolja fel.

1. táblázat Javasolt dózismódosítási ajánlások

Kisqali Dózis A 200 mg-os tabletták száma

Korai emlőrák

Kezdő dózis 400 mg/nap 2 Dóziscsökkentés 200 mg*/nap 1

Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák

Kezdő dózis	600 mg/nap	3
Első dóziscsökkentés	400 mg/nap	2
Második dóziscsökkentés	200 mg*/nap	1

Ha a dózis 200 mg/nap alá történő, további csökkentése szükséges, a kezelést végleg abba kell

hagyni. A 2., 3., 4., 5. és 6. táblázatok összefoglalják a specifikus mellékhatások kezelésekor a Kisqali adagolásának átmeneti felfüggesztésére, dózisának csökkentésére vagy végleges abbahagyására vonatkozó ajánlásokat. Minden betegnél a kezelőorvos egyéni előny/kockázat-értékelésen alapuló klinikai megítélése kell, hogy meghatározza a kezelési tervet (lásd 4.4 pont).

A Kisqali-kezelés megkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A kezelés megkezdése után a teljes vérképet monitorozni kell az első két ciklusban minden 2. héten, a következő 4 ciklus mindegyikének elkezdésekor, és azután, amikor az klinikailag indokolt.

2. táblázat Dózismódosítások és kezelés – Neutropenia

1. vagy 2. fokozat* 3. fokozat* 3. fokozatú* 4. fokozat*

3 (ANC 1000/mm – (ANC 500 – lázas (ANC 3 3 ≤ LLN) < 1000/mm ) neutropenia** < 500/mm ) Neutropenia A dózis módosítása ≤ 2. fokozatúig ≤ 2. fokozatúig ≤ 2. fokozatúig nem szükséges. történő javulásig történő javulásig történő javulásig

az adagolás	az adagolás	az adagolás
felfüggesztése.	felfüggesztése. A	felfüggesztése.
A Kisqali ismételt	Kisqali ismételt	A Kisqali ismételt
elkezdése,	elkezdése, és a	elkezdése, és a
ugyanazon a	dózis	dózis
dózisszinten.	1 dózisszinttel	1 dózisszinttel
Ha 3. fokozatú	történő	történő
toxicitás tér	csökkentése.	csökkentése.

vissza: a ≤ 2. fokozatúig történő javulásig az adagolás felfüggesztése, majd a Kisqali ismételt elkezdése, és a dózis 1 dózisszinttel történő csökkentése.

A CTCAE Version 4.03 szerinti fokozat besorolás (CTCAE = Common Terminology Criteria for

Adverse Events - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) ** 3. fokozatú neutropenia, egyszeri lázzal > 38,3 °C (vagy 38 °C vagy magasabb, több mint egy órán át és/vagy egyidejű infekció) ANC = absolute neutrophil count – abszolút neutrophilszám; LLN = lower limit of normal – a normálérték alsó határa A Kisqali-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A kezelés elkezdése után májfunkciós vizsgálatokat kell végezni az első két ciklusban minden 2. héten, a következő 4 ciklus mindegyikének elkezdésekor, és azután, amikor az klinikailag indokolt. ≥ 2. fokozatú eltérések észlelésekor gyakoribb monitorozás javasolt.

3. táblázat Dózismódosítások és kezelés – Hepatobiliaris toxicitás

1. fokozat* 2. fokozat* 3. fokozat* 4. fokozat*

> ULN – (> 3– (> 5–20 × ULN) > 20 × ULN

≤ 3 × ULN 5 × ULN)

A kiindulási értékhez A dózis Kiinduláskor A Kisqali A Kisqali viszonyított GOT- és/vagy módosítása < 2. fokozatú: adagolásának adását abba GPT-emelkedés**, az nem Az adagolás felfüggesztése kell hagyni. össz-bilirubinszintnek a szükséges. felfüggesztése legalább a kiindulási normálérték felső legalább a fokozatot elérő határának 2-szerese fölé kiindulási javulásig, majd történő emelkedése nélkül fokozatot elérő ismételt elkezdése, a javulásig, majd következő,

a Kisqali	alacsonyabb
ismételt	dózisszinten.
elkezdése,	Ha a 3. fokozat
ugyanazon a	visszatér, a Kisqali
dózisszinten.	adását abba kell

Ha a 2. fokozat hagyni. visszatér, a Kisqali-t a következő, alacsonyabb dózisszinten kell ismételten elkezdeni. Kiinduláskor

fokozatú:

Az adagolás felfüggesztése nem szükséges.

A GOT- és/vagy a GPT-	Ha a betegeknél a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó
szint emelkedése az össz-	GPT- és/vagy GOT-szint alakul ki, a normálérték felső határának
bilirubinszint	2-szeresét meghaladó össz-bilirubinszint mellett, a kiindulási
emelkedésével együtt,	fokozatra való tekintet nélkül a Kisqali adását abba kell hagyni.

cholestasis nélkül

A CTCAE Version 4.03 szerinti fokozat besorolás (CTCAE = Common Terminology Criteria for

Adverse Events - a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) ** Kiindulási = a kezelés megkezdése előtti ULN = upper limit of normal – a normálérték felső határa A Kisqali-kezelés elkezdése előtt EKG-vizsgálatot kell végezni minden betegnél.

A Kisqali-kezelést csak olyan betegeknél szabad elkezdeni, akiknél a QTcF-értékek

alacsonyabbak mint 450 ms. A kezelés elkezdése után az EKG-t az első ciklus megközelítőleg

napján, és azután, amikor az klinikailag indokolt, meg kell ismételni.

A QTcF-távolság kezelés alatti megnyúlása esetén az EKG gyakoribb monitorozása javasolt korai emlőrákos, valamint előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél.

4. táblázat Dózismódosítások és kezelés – QT-távolság-megnyúlás

Előrehaladott vagy metasztatizáló

QTcF*-megnyúlás Korai emlőrák

emlőrák

> 480 ms és ≤ 500 ms A Kisqali adagolását meg kell szakítani, amíg a QTcF-megnyúlás 481 ms alá csökken. Ugyanazon a dózisszinten kell A következő alacsonyabb dózisszintre folytatni az alkalmazást. kell csökkenteni a kezelést. Ha a QTcF ≥ 481 ms visszatér, a Kisqali-kezelést meg kell szakítani, amíg a QTcF-megnyúlás 481 ms alá csökken, majd a kezelést ismét el kell kezdeni, a következő, alacsonyabb dózisszinten. > 500 ms A Kisqali adagolását meg kell szakítani, amíg a QTcF-megnyúlás 481 ms alá csökken, majd a kezelést ismét el kell kezdeni, a következő, alacsonyabb dózisszinten. Ha a QTcF > 500 ms visszatér, a Kisqali adását abba kell hagyni. Ha a QTcF-távolság megnyúlása nagyobb mint 500 ms, vagy a kiindulási értékhez képest 60 ms-nál nagyobb változás jelentkezik, torsades de pointes-tel vagy polimorfikus ventricularis tachycardiával vagy súlyos arrhythmiára utaló jelekkel vagy tünetekkel, a Kisqali adását végleg abba kell hagyni. Megjegyzés: Ha további dóziscsökkentés szükséges 200 mg-os dózis alkalmazása esetén, a Kisqali adását abba kell hagyni. *QTcF = Fridericia-képlettel korrigált QT-intervallum.

5. táblázat Dózismódosítások és kezelés – ILD/pneumonitis

1. fokozat* 2. fokozat* 3. vagy 4. fokozat*

(tünetmentes) (tünetekkel járó) (súlyos) ILD/pneumonitis A dózis módosítása Az adagolás A Kisqali adását abba nem szükséges. A felfüggesztése legalább kell hagyni.

klinikailag indokolt	az 1. fokozatot elérő
megfelelő kezelést és	javulásig, majd a
monitorozást kell	Kisqali ismételt
kezdeni.	elkezdése a következő,

alacsonyabb dózisszinten**.

A CTCAE Version 4.03 szerinti fokozat besorolás (CTCAE = Common Terminology Criteria for

Adverse Events – a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) ** Amikor azt mérlegelik, hogy újrakezdhető-e a Kisqali alkalmazása, személyre szabott előny– kockázat-értékelést kell végezni ILD = interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease)

6. táblázat Dózismódosítások és kezelés – Egyéb toxicitások*

Egyéb toxicitások 1. vagy 2. fokozat 3. fokozat 4. fokozat**

A dózis módosítása Az adagolás A Kisqali adását abba nem szükséges. A felfüggesztése legalább kell hagyni.

klinikailag indokolt	az 1. fokozatot elérő
megfelelő kezelést és	javulásig, majd a
monitorozást kell	Kisqali ismételt
kezdeni.	elkezdése, ugyanazon a

dózisszinten. Ha a 3. fokozat visszatér, a Kisqali-t a következő, alacsonyabb dózisszinten kell ismételten elkezdeni.

Kivéve neutropenia, hepatotoxicitás, QT-távolság-megnyúlás és ILD/pneumonitis.

** A CTCAE Version 4.03 szerinti fokozat besorolás (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events – a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) Toxicitás felléptekor, együtt adott AI, fulvesztrant vagy LHRH-agonista esetén, dózismódosításért és egyéb releváns biztonságossági információért ellenőrizze az Alkalmazási előírást. Dózismódosítás a Kisqali erős CYP3A4-inhibitorokkal történő alkalmazása esetén Az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell, és alternatívaként egy kevésbé potens CYP3A4-inhibitor gyógyszer egyidejű alkalmazását kell mérlegelni. Ha a betegeknek a ribociklibbel egyidejűleg egy erős CYP3A4-inhibitort kell adni, akkor a Kisqali dózisát csökkenteni kell (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akik napi 600 mg ribociklibet szednek, és akiknél egy erős CYP3A4-inhibitor gyógyszer egyidejű alkalmazását nem lehet elkerülni, a dózist 400 mg-ra kell csökkenteni. Azoknál a betegeknél, akik napi 400 mg ribociklibet szednek, és akiknél egy erős CYP3A4-inhibitor gyógyszer egyidejű alkalmazását nem lehet elkerülni, a dózist tovább kell csökkenteni 200 mg-ra. Azoknál a betegeknél, akiknek a dózisát napi 200 mg ribociklibre csökkentették, és akiknél egy erős CYP3A4-inhibitor gyógyszer egyidejű alkalmazását nem lehet elkerülni, a Kisqali-kezelést fel kell függeszteni. A betegek közötti variabilitás miatt előfordulhat, hogy a javasolt dózismódosítás nem minden betegnél optimális, ezért a toxicitás okozta tünetek szoros monitorozása javasolt. Ha az erős inhibitort abbahagyják, akkor a Kisqali dózisát az erős CYP3A4-inhibitor felezési idejének legalább 5-szöröse után, az erős CYP3A4-inhibitor elkezdése előtt alkalmazott dózisra kell változtatni (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 200 mg-os kezdő dózis javasolt. A Kisqali-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő emlőrákos betegeknél (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Korai emlőrák esetén a dózis módosítása nem szükséges májkárosodásban (lásd 5.2 pont). Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákban szenvedőknél nem szükséges a dózis módosítása enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium); a közepes mértékű (Child–Pugh B stádium) és a súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél magasabb lehet a

ribociklib-expozíció (a 2-szeresnél alacsonyabb), és naponta egyszer 400 mg-os kezdő dózis javasolt (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Kisqali biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek 65 évnél idősebb betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Kisqali-t naponta egyszer, szájon át, étellel vagy anélkül kell bevenni (lásd 4.5 pont). A betegeket arra kell ösztönözni, hogy a dózist minden nap megközelítőleg ugyanabban az időben, lehetőség szerint reggel vegyék be. Amennyiben a dózis bevétele után hányás lép fel, vagy egy dózist a beteg elfelejt bevenni, akkor újabb dózist aznap nem kell bevenni. A következő előírt dózist a szokásos időpontban kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelni, és a lenyelés előtt nem szabad azokat összerágni, összetörni vagy kettévágni. A tablettát nem szabad bevenni, ha az törött, repedt vagy más módon sérült.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval, szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Kritikus visceralis betegség A ribociklib hatásosságát és biztonságosságát kritikus visceralis betegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Neutropenia A neutropenia súlyossága alapján lehet, hogy a Kisqali-kezelést fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell, vagy az adagolást abba kell hagyni, amint azt a 2. táblázat mutatja (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatobiliaris toxicitás A Kisqali-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A kezelés elkezdése után a májfunkciót monitorozni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). A transzaminázszint-emelkedés súlyossága alapján lehet, hogy a Kisqali-kezelést fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell, vagy az adagolást abba kell hagyni, amint azt a 3. táblázat mutatja (lásd 4.2 és 4.8 pont). A kezelés megkezdésekor a GOT/GPT ≥ 3. fokozatú emelkedésével bíró betegeknél ajánlásokat nem állapítottak meg. A QT-távolság megnyúlása A Kisqali alkalmazása kerülendő azoknál a betegeknél, akiknél már fennáll QTc-megnyúlás, vagy akiknél kialakulásának jelentős kockázata áll fenn. Ezek közé a betegek közé tartoznak:

a hosszú QT-szindrómások;
akik nem kontrollált vagy komoly szívbetegségben szenvednek, beleértve a nemrégiben lezajlott

myocardialis infarctust, a pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát és a bradyarrhythmiákat is;

akiknek elektrolitzavaraik vannak.

Kerülni kell a Kisqali és az olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-távolságot és/vagy erős CYP3A4-inhibitorok mivel ez a QTcF-távolság klinikailag jelentős megnyúlásához vezethet (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont). Ha egy erős CYP3A4-inhibitorral történő együttes kezelés elkerülhetetlen, a dózist a 4.2 pontban leírtak szerint kell módosítani. Az E2301 (MONALEESA-7) vizsgálat eredményei alapján a Kisqali tamoxifennel kombinációban történő alkalmazása nem javasolt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Korai emlőrák Az O12301C (NATALEE) vizsgálatban a QTcF-szakasz > 60 ms-os növekedését figyelték meg a kiinduláshoz képest Kisqali- és AI-kombinációt kapó 19 betegnél (0,8%). A kezelés elkezdése előtt EKG-vizsgálatot kell végezni. A Kisqali-kezelést csak olyan betegnél szabad elkezdeni, akinél a QTcF-érték alacsonyabb mint 450 ms. Az EKG-t az első ciklus megközelítőleg

napján, valamint amikor az klinikailag indokolt, meg kell ismételni (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Korai emlőrákos betegeknél a kezelés elkezdése előtt és az első 6 ciklus során a ciklusok megkezdésekor, valamint amikor az klinikailag indokolt, a szérumelektrolitok (köztük a kálium, kalcium, foszfor és magnézium) megfelelő monitorozását kell végezni. A Kisqali-kezelés elkezdése előtt és a Kisqali-kezelés alatt minden eltérést korrigálni kell. A kezelés során észlelt QT-távolság-megnyúlás alapján lehet, hogy a Kisqali-kezelést fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell, vagy az adagolást abba kell hagyni, amint azt a 4. táblázat mutatja (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák Az E2301 (MONALEESA-7) vizsgálatban, a QTcF-távolság > 60 ms-os növekedését figyelték meg a kiinduláshoz képest a Kisqali- és tamoxifen-kombinációt kapó 87 beteg közül 14-nél (16,1%), a Kisqali- és nem szteroid aromatázinhibitor- (NSAI) kombinációt kapó 245 beteg közül pedig 18-nál (7,3%). A kezelés elkezdése előtt EKG-vizsgálatot kell végezni. A Kisqali-kezelést csak olyan betegeknél szabad elkezdeni, akiknél a QTcF-értékek alacsonyabbak, mint 450 ms. Az EKG-t az első ciklus megközelítőleg 14. napján, valamint amikor az klinikailag indokolt, meg kell ismételni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél a kezelés elkezdése előtt és az első 6 ciklus során, a ciklusok megkezdésekor, valamint amikor az klinikailag indokolt, a szérum elektrolitok (köztük a kálium, kalcium, foszfor és magnézium) megfelelő monitorozását kell végezni. A Kisqali-kezelés elkezdése előtt és a Kisqali-kezelés alatt minden eltérést korrigálni kell. A kezelés során észlelt QT-távolság-megnyúlás alapján lehet, hogy a Kisqali-kezelést fel kell függeszteni, a dózist csökkenteni kell, vagy az adagolást abba kell hagyni, amint azt a 4. táblázat mutatja (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Súlyos bőrreakciók Toxikus epidermális nekrolízisről (TEN) számoltak be a Kisqali-kezelés kapcsán. Súlyos bőrreakciókra utaló jelek és tünetek (pl. kiterjedt, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya-léziókkal járó bőrkiütés) kialakulása esetén azonnal abba kell hagyni a Kisqali alkalmazását. Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Kisqali alkalmazásakor interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis előfordulásáról számoltak be. Folyamatosan ellenőrizni kell, hogy nem alakulnak-e ki a betegnél ILD-re/pneumonitisre utaló

pulmonalis tünetek, például hypoxia, köhögés és dyspnoe, a dózist pedig az 5. táblázatnak megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Az ILD/pneumonitis súlyossága alapján, mely végzetes is lehet, szükségessé válhat a Kisqali adagolásának megszakítása, a dózis csökkentése vagy a kezelés abbahagyása, az 5. táblázat útmutatása szerint (lásd 4.2 pont). Emelkedett kreatininszint a vérben A ribociklib két renális transzporter – az organikus kation-transzporter 2 (OCT2), valamint a multidrog- és toxikuskomponens-kilökő transzporter 1 (MATE1) – gátlójaként megnövelheti a vér kreatininszintjét, ezek a transzporterek ugyanis közreműködnek a kreatinin proximális tubulusokból történő aktív kiválasztásában (lásd 4.5 pont). Amennyiben a kezelés során megnő a vér kreatininszintje, javasolt alaposabban kivizsgálni a veseműködést a vesekárosodás kizárása érdekében. CYP3A4-szubsztrátok A ribociklib 600 mg-os dózisban erős, 400 mg-os dózisban közepesen erős CYP3A4-inhibitor. Ezért a ribociklib kölcsönhatásba léphet olyan gyógyszerekkel, melyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, ami a CYP3A4-szubsztrátok szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Szenzitív, szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazáskor elővigyázatosság ajánlott, és a másik gyógyszer Alkalmazási előírásában tanulmányozni kell a CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazásra vonatkozó javaslatokat. Vesekárosodás Becslések szerint a 200 mg-os ajánlott kezdődózis súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megközelítőleg 45%-kal alacsonyabb expozíciót eredményez, az előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos, normál vesefunkciójú betegek 600 mg-os standard kezdődózisával összehasonlítva. Ezen kezdődózis esetén a hatásosságot nem vizsgálták. Elővigyázatosságra van szükség súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, akiknél szoros monitorozást kell végezni a toxicitás jeleinek észlelésére (lásd 4.2 és 5.2 pont). Fogamzóképes nők A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Kisqali alkalmazása alatt, és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 21 napig hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Szójalecitin A Kisqali szójalecitint tartalmaz. Azok a betegek, akik túlérzékenyek a földimogyoróra vagy a szójára, nem szedhetnek Kisqali-t (lásd 4.3 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a ribociklib plazmakoncentrációját A ribociklibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Ezért azok az enzimek, amelyek befolyásolhatják a CYP3A4-enzim aktivitását, megváltoztathatják a ribociklib farmakokinetikai tulajdonságait. Az egészséges vizsgálati alanyoknak önmagában adott egyszeri, 400 mg-os ribociklib dózishoz képest az erős CYP3A4-inhibitor ritonavir (naponta kétszer 100 mg, 14 napig) és egyetlen, 400 mg-os dózis ribociklib együttes adása egészséges vizsgálati alanyoknál 3,2-szeresére emelte a ribociklib-expozíciót (AUCinf), és 1,7-szeresére a csúcskoncentrációt (Cmax). A LEQ803 (a ribociklib egy jelentős metabolitja, ami az anyavegyület expozíciójának kevesebb mint 10%-áért felelős) Cmax-a 96%-kal és AUClast-je 98%-kal csökkent. Élettani alapú farmakokinetikai (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) szimulációkkal naponta kétszer 100 mg ritonavir egyidejű alkalmazása esetén a ribociklib

(naponta egyszer 400 mg) becsült dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-a az 1,5-szörösére, AUC0-24hértéke pedig 1,8-szorosára emelkedett. Az erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell, ezek a teljesség igénye nélkül az alábbiak: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil és vorikonazol (lásd 4.4 pont). Alternatívaként a kevésbé potens CYP3A4-inhibitor gyógyszerek egyidejű alkalmazását kell mérlegelni, és a betegeknél monitorozni kell a ribociklib-okozta mellékhatásokat (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont) Ha a Kisqali és egy erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, akkor a Kisqali dózisát a 4.2 pontban leírtak szerint kell módosítani. Ugyanakkor ezekkel a dózismódosításokkal nincsenek klinikai adatok. A betegek közötti variabilitás miatt előfordulhat, hogy a javasolt dózismódosítás nem minden betegnél optimális, ezért a ribociklib-okozta mellékhatások szoros monitorozása javasolt. A ribociklibbel összefüggő toxicitás esetén a dózist módosítani kell, vagy meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás megszűnik (lásd 4.2 és 5.2 pont). Ha az erős CYP3A4-inhibitort abbahagyják, és a CYP3A4-inhibitor felezési idejének legalább 5-szöröse után (a kérdéses CYP3A4-inhibitor Alkalmazási előírása szerint), a Kisqali dózisát az erős CYP3A4-inhibitor elkezdése előtt alkalmazott dózisban kell ismét adni. PBPK-szimulációk arra utaltak, hogy 600 mg-os ribociklib-dózisnál egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor (eritromicin) 1,1-szeresére növelheti a ribociklib dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-át, és 1,1-szeresére az AUC-ját. PBPK-szimulációk arra utaltak, hogy egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor dinamikus egyensúlyi állapotban 1,1-szeresére növelheti a 400 mg-os ribociklibdózis Cmax-át, és 1,2-szeresére az AUC-ját. A napi 200 mg-os dózis hatása előreláthatólag sorrendben a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax és az AUC 1,3-szeres és 1,5-szeres emelkedést mutatja. Enyhe vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal való kezelés megkezdésekor nem szükséges a ribociklib dózisának módosítása. Ajánlott azonban a ribociklib-okozta mellékhatások monitorozása. A betegeket arra kell utasítani, hogy kerüljék a grépfrútot és a grépfrútlevet. Ezekről ismert, hogy gátolják a citokróm CYP3A4 enzimeket, és növelhetik a ribociklib-expozíciót. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a ribociklib plazmakoncentrációját Az egészséges vizsgálati alanyoknak önmagában adott egyszeri, 600 mg-os ribociklib-dózishoz képest az erős CYP3A4-induktor rifampicin (naponta 600 mg, 14 napig) és egyetlen, 600 mg-os dózis rifampin együttes adása 89%-kal csökkenti a ribociklib AUCinf-jét, és 81%-kal a Cmax-át. A LEQ803 Cmax-a 1,7-szeresére nőtt, és az AUCinf-je 27%-kal csökkent. Ezért előfordulhat, hogy az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása csökkent expozícióhoz vezethet, és ennek következtében ez a hatástalanság kockázatával járhat. Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, ezek a teljesség igénye nélkül a fenitoin, a rifampicin, a karbamazepin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). Egy másik, CYP3A4-induktor potenciállal nem, vagy csak minimális ilyen potenciállal rendelkező gyógyszer egyidejű alkalmazását kell mérlegelni. Közepesen erős CYP3A4-induktornak a ribociklib-szintre kifejtett hatását nem vizsgálták. PBPK szimulációk arra utaltak, hogy egy közepesen erős CYP3A4-induktor (efavirenz) 55%-kal csökkentheti a ribociklib dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-át, és 74%-kal az AUC-ját 400 mg-os ribociklib-dózis esetén, valamint sorrendben 52%-kal és 71%-kal 600 mg-os ribociklib-dózis esetén. Ezért a közepesen erős CYP3A4-induktor ribociklibbel való együttes alkalmazása csökkent expozícióhoz, és így egy gyengébb hatásosság kockázatához vezethet, főként a napi 400 mg-os, vagy 200 mg-os dózissal kezelt betegek esetében. Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a Kisqali A ribociklib egy közepesen erős–erős CYP3A4-inhibitor, és kölcsönhatásba léphet az olyan hatóanyagokkal, amelyek a CYP3A4 útján metabolizálódnak, ami az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek emelkedett szérumkoncentrációjához vezethet.

Egészséges vizsgálati alanyoknál a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) egyidejű alkalmazása a Kisqali többszöri dózisával (400 mg) 280%-kal (3,80-szorosára) növelte a midazolám-expozíciót, a midazolám önmagában történő adásához képest. PBPK-szimulációk arra utaltak, hogy a 600 mg-os dózisban adott Kisqali várhatóan 5,2-szeresére növeli a midazolám AUC-t. Általánosságban ezért, amikor a ribociklibet más gyógyszerekkel adják egyidejűleg, el kell olvasni a másik gyógyszer Alkalmazási előírását, hogy milyen javaslatokat tartalmaz a CYP3A4-inhibitorokkal történő, egyidejű alkalmazásra vonatkozóan. Elővigyázatosság javasolt egy szűk terápiás indexű, szenzitív CYP3A4-szubsztráttal való együttes alkalmazás esetén (lásd 4.4 pont). Lehet, hogy egy szűk terápiás indexű, szenzitív CYP3A4-szubsztrát dózisát, mint amilyen a teljesség igénye nélkül az alfentanil, a ciklosporin, az everolimusz, a fentanil, a szirolimusz és a takrolimusz, csökkenteni kell, mivel a ribociklib növelheti ezek expozícióját. A ribociklib egyidejű alkalmazását kerülni kell a következő, CYP3A4-szubsztrátokkal: alfuzozin, amiodaron, ciszaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovasztatin, szimvasztatin, szildenafil, midazolám, triazolám. Egészséges vizsgálati alanyoknál a koffein (CYP1A2-szubsztrát) egyidejű alkalmazása a Kisqali többszöri dózisával (400 mg) 20%-kal (1,20-szorosára) növelte a koffein-expozíciót, a koffein önmagában történő adásához képest. A klinikailag releváns, 600 mg-os dózis mellett, az élettani alapú farmakokinetikai modelleket alkalmazó szimulációk azt prognosztizálták, hogy a ribociklib csak gyenge inhibitoros hatást gyakorol a CYP1A2-szubsztrátokra (az AUC < 2-szeres emelkedése). Hatóanyagok, amelyek transzporterek szubsztrátjai In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a klinikailag releváns koncentrációkban a ribociklib gátolja a gyógyszer-transzporter Pgp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 és BSEP aktivitását. Elővigyázatosság, és a toxicitás monitorozása ajánlott ezen transzporterek szenzitív, szűk terápiás indexű szubsztrátjaival való együttes alkalmazás esetén, beleértve, de nem kizárólag a digoxint, pitavasztatint, pravasztatint, rozuvasztatint és metformint. Gyógyszer–étel-kölcsönhatások A Kisqali beadható étellel vagy anélkül is (lásd 4.2 és 5.2 pont). A gyomor-pH-t emelő gyógyszerek A ribociklib 4,5-es pH-n vagy az alatt, valamint a biológiailag releváns közegben (pH 5,0 és 6,5 mellett) nagyfokú oldhatóságot mutat. A ribociklib és a gyomor-pH-t emelő gyógyszerek egyidejű alkalmazását a klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Ugyanakkor sem a populációs farmakokinetikai, sem a non-kompartment farmakokinetikai analízis során nem észlelték a ribociklib megváltozott felszívódását. A ribociklib és a letrozol közötti gyógyszerkölcsönhatás Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálat és a populációs farmakokinetikai analízis adatai azt mutatják, ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása után nincs a ribociklib és a letrozol közötti gyógyszerkölcsönhatás. A ribociklib és az anasztrozol közötti gyógyszerkölcsönhatás Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása után a ribociklib és az anasztrozol között nincs klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás.

A ribociklib és a fulvesztrant közötti gyógyszerkölcsönhatás Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása után a fulvesztrant nincs klinikailag jelentős hatással a ribociklibre. A ribociklib és a tamoxifen közötti gyógyszerkölcsönhatás Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó adatok azt mutatták, hogy a ribociklib és a tamoxifen egyidejű alkalmazása után a tamoxifen expozíciója körülbelül 2-szeresére növekedett. A ribociklib és a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók közötti gyógyszerkölcsönhatás A ribociklib és a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók között nem végeztek gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat (lásd 4.6 pont). Várható kölcsönhatások Antiarrhythmiás gyógyszerek és egyéb gyógyszerek, amelyek meghosszabbíthatják a QT-távolságot Kerülni kell a Kisqali és az olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyekről ismert, hogy a QT-távolságot megnyújtó potenciállal rendelkeznek, mint például az antiarrhythmiás gyógyszerek, (a teljesség igénye nélkül: amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin és szotalol), valamint az olyan gyógyszerek együttes alkalmazását is, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot (a teljesség igénye nélkül: a klorokvin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloxacin, levofloxacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moxifloxacin, bepridil, pimozid és az intravénás ondanzetron) (lásd 4.4 pont). A Kisqali tamoxifennel kombinációban történő alkalmazása sem javasolt (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás A Kisqali-kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a terhességi státuszt. A Kisqali-kezelésben részesülő, fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást (pl. kettős mechanikus módszer) kell alkalmazniuk a terápia alatt és 21 napig a Kisqali-kezelés leállítását követően. Terhesség Terhes nők esetében nem állnak rendelkezésre megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. Az állatkísérletek során nyert eredmények alapján a ribociklib terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont). A Kisqali alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a ribociklib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem állnak rendelkezésre adatok azzal kapcsolatban, hogy a ribociklib hatással van-e az anyatejjel táplált csecsemőre vagy a tejelválasztásra. Patkányoknál a ribociklib és metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. A Kisqali-t szedő betegek az utolsó dózis után legalább 21 napig ne szoptassanak.

Termékenység A ribociklib termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Állatkísérletek alapján a ribociklib ronthatja a termékenységet nemzőképes férfiaknál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Kisqali kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek azt kell javasolni, hogy ha a Kisqali-kezelés alatt fáradtságot, szédülést vagy vertigót észlelnek, legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Korai emlőrák A leggyakoribb gyógyszermellékhatások (ADR) (amelyekről ≥ 20%-os gyakorisággal számoltak be) az adatállományban, amelyeknél a Kisqali plusz aromatázinhibitor (AI) esetén a gyakoriság meghaladja az önmagában alkalmazott AI mellett észlelt gyakoriságot, a neutropenia, a fertőzések, a hányinger, a fejfájás, a fáradtság, a leukopenia és a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények voltak. A leggyakoribb 3/4. fokozatú gyógyszermellékhatások (amelyekről ≥ 2%-os gyakorisággal számoltak be) az adatállományban, amelyeknél a Kisqali plusz AI esetén a gyakoriság meghaladja az önmagában alkalmazott AI mellett észlelt gyakoriságot, a neutropenia, a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények és a leukopenia voltak. Nemkívánatos események miatt – függetlenül azok okától – a Kisqali-t plusz AI-t kapó betegek 22,8%-ánál fordult elő dóziscsökkentés a III. fázisú klinikai vizsgálatban. A kezelés végleges abbahagyásáról a Kisqali-t plusz AI-t kapó betegek 19,7%-ánál számoltak be a III. fázisú klinikai vizsgálatban. Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák A leggyakoribb gyógyszermellékhatások (amelyekről ≥ 20%-os gyakorisággal számoltak be) az összegzett adatállományban, amelyeknél a Kisqali plusz bármely kombináció esetén a gyakoriság meghaladja a placebo plusz bármely kombináció mellett észlelt gyakoriságot, a neutropenia, a fertőzések, a hányinger, a fáradtság, a hasmenés, a leukopenia, a hányás, a fejfájás, a székrekedés, az alopecia, a köhögés, a bőrkiütés, a hátfájás, az anaemia és a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények voltak. A leggyakoribb 3/4. fokozatú gyógyszermellékhatások (amelyekről > 2%-os gyakorisággal számoltak be) az összegzett adatállományban, amelyeknél a Kisqali plusz bármely kombináció esetén a gyakoriság meghaladja a placebo plusz bármely kombináció mellett észlelt gyakoriságot, a neutropenia, a leukopenia, a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, a lymphopenia, a fertőzések, a hátfájás, az anaemia, a kimerültség, a hypophosphataemia és a hányás voltak. Nemkívánatos események miatt – függetlenül azok okától – a Kisqali-t kapó betegek 39,5%-ánál fordult elő dóziscsökkentés, függetlenül attól, hogy milyen kombinációban kapták. A kezelés végleges abbahagyásáról a Kisqali-t bármilyen kombinációban kapó betegek 8,7%-ánál számoltak be a III. fázisú vizsgálatokban. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Korai emlőrák A Kisqali teljes biztonságossági értékelése összesen 2525 olyan beteg adatain alapul, akik AI-vel kombinációban kapták a Kisqali-t, és akik részt vettek a randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú NATALEE klinikai vizsgálatban.

A ribociklib-expozíció medián időtartama a vizsgálat során 33,0 hónap volt, a betegek 69,4%-a 24 hónapig vagy annál hosszabb ideig kapta a kezelést, és a betegek 42,8%-a teljesítette a 36 hónapos ribociklib-kezelést. Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák A Kisqali teljes biztonságossági értékelése összesen 1065 olyan beteg összegzett adatain alapul, akik endokrinterápiával kombinációban Kisqali-t kaptak (N = 582 aromatázinhibitorral kombinálva, és N = 483 fulvesztranttal kombinálva), és akik részt vettek a randomizált, kettős vak, placebo kontrollált, III. fázisú klinikai vizsgálatokban (MONALEESA-2, MONALEESA-7 NSAI-alcsoport és MONALEESA-3). A vizsgálati kezelés expozíciójának medián időtartama az összesített, III. fázisú vizsgálati adatállományban 19,2 hónap volt, és a betegek 61,7%-a 12 hónapig vagy annál hosszabb ideig volt kitéve a kezelésnek. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően a korai emlőrákos, és az előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél észlelt ADR-ek (7. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint (CIOMS III) kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

7. táblázat A III. fázisú klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett

gyógyszermellékhatások

Gyakoriság Korai emlőrákos betegek, akiknél a Előrehaladott vagy metasztatizáló

ribociklib kezdődózisa 400 mg emlőrákos betegek, akiknél a

ribociklib kezdődózisa 600 mg

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

1 1 Nagyon gyakori Fertőzések Fertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Neutropenia, leukopenia Neutropenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia Gyakori Anaemia, thrombocytopenia, Thrombocytopenia, lázas neutropenia lymphopenia Nem gyakori Lázas neutropenia -

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori - Csökkent étvágy Gyakori Hypocalcaemia, hypokalaemia, Hypocalcaemia, hypokalaemia, csökkent étvágy hypophosphataemia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Fejfájás Fejfájás, szédülés Gyakori Szédülés Vertigo

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori - Fokozott lacrimatio, száraz szem

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori - Ájulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Köhögés Dyspnoe, köhögés Gyakori Dyspnoe, interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség (interstitial (interstitial lung disease, lung disease, ILD)/pneumonitis ILD)/pneumonitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori Hányinger, hasmenés, székrekedés, Hányinger, hasmenés, hányás, 2 2 hasi fájdalom székrekedés, hasi fájdalom , stomatitis, dyspepsia 3 Gyakori Hányás, stomatitis Dysgeusia

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

4 4 Gyakori Hepatotoxicitás Hepatotoxicitás

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

5 Nagyon gyakori Alopecia Alopecia, bőrkiütés , pruritus 5

Gyakori	Bőrkiütés , pruritus	Száraz bőr, erythema, vitiligo
Ritka	-	Erythema multiforme
Nem ismert	-	Toxikus epidermális nekrolízis

(TEN)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori - Hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori Fáradtság, gyengeség, láz Fáradtság, perifériás oedema, láz, gyengeség Gyakori Perifériás oedema, oropharyngealis Oropharyngealis fájdalom, fájdalom szájszárazság

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati Kóros májfunkciós vizsgálati 6 6 eredmények eredmények Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben, Emelkedett kreatininszint a vérben, megnyúlt QT-távolság az megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramon elektrokardiogramon 1 Fertőzések: húgyúti fertőzések, légúti fertőzések, gastroenteritis (csak előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél), sepsis (< 1%, csak előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél). 2 Hasi fájdalom: hasi fájdalom, felhasi fájdalom. 3 A stomatitisbe korai emlőrákban beletartozik: stomatitis, mucositis. 4 Hepatotoxicitás: hepaticus cytolysis, hepatocellularis károsodás (csak előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél), gyógyszer indukálta májkárosodás (< 1% korai emlőrákos betegeknél, valamint előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél), hepatotoxicitás, májelégtelenség (csak előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél), autoimmun hepatitis. 5 Bőrkiütés: bőrkiütés, maculo-papularis bőrkiütés, viszkető kiütés. 6 Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények: emelkedett GPT-szint, emelkedett GOT-szint, emelkedett bilirubinszint a vérben. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia A korai emlőrákos betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban a neutropenia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (62,5%), és a neutrophilszám 3. vagy 4. fokozatú csökkenéséről (laboratóriumi eredmények alapján) a Kisqali-t plusz aromatázinhibitort (AI) kapó betegek 45,1%-ánál számoltak be. Azok közül a korai emlőrákos betegek közül, akiknek 2., 3. vagy 4. fokozatú neutropeniájuk volt, azoknál a betegeknél, akiknél esemény alakult ki, a megjelenésig eltelt medián időtartam 0,6 hónap volt. A ≥ 3. fokozatú mellékhatás megszűnéséig (vagy < 3. fokozatúvá történő normalizálódásig) eltelt medián időtartam 0,3 hónap volt a Kisqali plusz AI karon a kezelés megszakítása és/vagy a dózis csökkentése és/vagy a kezelés abbahagyása után. A Kisqali-t plusz AI-t kapó betegek 0,3%-ánál lázas neutropeniáról számoltak be. A kezelést neutropenia miatt kevesen hagyták abba (1,1%) a Kisqali-t plusz AI-t kapó betegek közül (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegek III. fázisú vizsgálataiban a neutropenia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (75,4%), és a neutrophilszám 3. vagy 4. fokozatú csökkenéséről (laboratóriumi eredmények alapján) a Kisqali-t plusz bármelyik kombinációt kapó betegek 62,0%-ánál számoltak be. Azok közül az előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegek közül, akiknek 2., 3. vagy

fokozatú neutropeniájuk volt, azoknál a betegeknél, akiknél esemény alakult ki, a megjelenésig

eltelt medián időtartam 17 nap volt. A ≥ 3. fokozatú mellékhatás megszűnéséig (< 3. fokozatúvá történő normalizálódásig) eltelt medián időtartam 12 nap volt a Kisqali plusz bármelyik kombinációs karon a kezelés megszakítása, és/vagy a dózis csökkentése, és/vagy a kezelés abbahagyása után. A III. fázisú vizsgálatokban Kisqali-t kapó betegek megközelítőleg 1,7%-ánál lázas neutropeniáról számoltak be. A kezelés neutropenia miatti abbahagyása alacsony volt (0,8%) (lásd 4.2 és 4.4 pont). Minden beteget arra kell utasítani, hogy azonnal jelentsenek minden lázas epizódot. Hepatobiliaris toxicitás A korai emlőrákos, illetve előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a transzaminázok emelkedését figyelték meg. A korai emlőrákos betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban hepatobiliaris toxicitási események magasabb arányban fordultak elő a Kisqali plusz AI kar, mint az AI-monoterápiás kar betegeinél (sorrendben 26,4% versus 11,2%), és több, 3./4. fokozatú nemkívánatos eseményről számoltak be a Kisqali-val plusz AI-vel kezelt betegeknél (sorrendben 8,6% versus 1,7%). Normális alkalikus foszfatázszint mellett a GPT-szintnek vagy a GOT-szintnek a normálérték felső határának háromszorosánál, valamint az össz-bilirubinszintnek a normálérték felső határának kétszeresénél magasabb, egyidejű emelkedése 8 Kisqali-val plusz AI-vel kezelt betegnél fordult elő (6 betegnél a GPT- vagy GOT-szintek rendeződtek 65–303 napon belül a Kisqali-kezelés abbahagyása után). Az adagolás hepatobiliaris toxicitási események miatti felfüggesztéséről a Kisqali-val plusz AI-vel kezelt, korai emlőrákos betegek 12,4%-ánál számoltak be, elsősorban emelkedett GPT-szint (10,1%) és/vagy emelkedett GOT-szint (6,8%) következtében. A dózis hepatobiliaris toxicitási események miatti módosításáról a Kisqali-val plusz AI-vel kezelt betegek 2,6%-ánál számoltak be, elsősorban emelkedett GPT-szint (1,9%) és/vagy emelkedett GOT-szint (0,6%) következtében. A Kisqali-kezelés kóros májfunkciós vizsgálati eredmények vagy hepatotoxicitás miatti abbahagyása a betegek sorrendben 8,9 és 0,1%-ánál fordult elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). A korai emlőrákos betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban a 3. vagy 4. fokozatú GPT- vagy GOT-emelkedéssel járó események 80,9%-a (165/204) a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. Azok közül a betegek közül, akiknek 3. vagy 4. fokozatú GPT/GOT-emelkedésük volt, a Kisqali plusz AI karban a megjelenésig eltelt medián időtartam 2,8 hónap volt. A normalizálódásig (vagy ≤ 2. fokozatúvá válásig) eltelt medián időtartam 0,7 hónap volt a Kisqali plusz AI karon. Az előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban hepatobiliaris toxicitási események magasabb arányban fordultak elő a Kisqali plusz bármelyik kombinációs kar, mint a placebo plusz bármelyik kombinációs kar betegeinél (sorrendben 27,3% versus 19,6%), és több, 3/4. fokozatú nemkívánatos eseményről számoltak be a Kisqali-val plusz bármelyik kombinációval kezelt betegeknél (sorrendben 13,2% versus 6,1%). A Kisqali- és a placebokar esetén a GPT (11,2% versus 1,7%) és a GOT (7,8% versus 2.1%) 3. vagy 4. fokozatú emelkedéséről számoltak be. Normális alkalikus foszfatázszint mellett a GPT vagy a GOT normálérték felső határának háromszorosánál, valamint az össz-bilirubinszint normálérték felső határának kétszeresénél magasabb, egyidejű emelkedése, cholestasis nélkül, 6 betegnél fordult elő (4 beteg az A2301 [MONALEESA-2] vizsgálatban, akiknél a szintek 154 napon belül rendeződtek, és 2 beteg az F2301 [MONALEESA-3] vizsgálatban, akiknél a szintek 121 és 532 napon belül rendeződtek, a Kisqali–kezelés abbahagyása után). Az E2301 (MONALEESA-7) vizsgálatban nem fordultak elő ilyen esetek.

Az adagolás hepatobiliaris toxicitási események miatti felfüggesztéséről és/vagy a dózis módosításáról a Kisqali-val plusz bármelyik kombinációval kezelt, előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegek 12,3%-ánál számoltak be, elsősorban emelkedett GPT-szint (7,9%) és/vagy emelkedett GOT-szint (7,3%) következtében. A Kisqali plusz bármelyik kombinációs kezelés kóros májfunkciós vizsgálati eredmények vagy hepatotoxicitás miatti abbahagyása a betegek sorrendben 2,4 és 0,3%-ánál fordult elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 3. vagy 4. fokozatú GPT- vagy GOT-emelkedéssel járó események 70,9%-a (90/127) a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. Azok közül a betegek közül, akiknek 3. vagy 4. fokozatú GPT/GOT-emelkedésük volt, a Kisqali plusz bármelyik kombinációs karban a megjelenésig eltelt medián időtartam 92 nap volt. A normalizálódásig (normalizálódásig vagy ≤ 2. fokozatúvá történő csökkenésig) eltelt medián időtartam a Kisqali plusz bármelyik kombinációs karban 21 nap volt. A QT-távolság megnyúlása A korai emlőrákos betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban a Kisqali plusz AI kar betegeinek 5,3%-ánál, illetve az AI-monoterápiás kar betegeinek 1,4%-ánál számoltak be a QT-távolság megnyúlásáról. A Kisqali plusz AI karon a QT-távolság megnyúlásával járó események elsősorban az EKG-n megfigyelhető QT-távolságmegnyúlás (4,3%) formájában jelentkeztek, ami az egyetlen igazolt mellékhatás volt Kisqali alkalmazása esetén. A Kisqali-val kezelt betegek 1,1%-ánál számoltak be az adagolás megszakításáról az EKG-n megfigyelhető QT-távolságmegnyúlás, valamint syncope miatt. A Kisqali-val kezelt betegek 0,1%-ánál számoltak be dózismódosításról az EKG-n megfigyelhető QT-távolságmegnyúlás miatt. Az EKG-adatok központi elemzése azt mutatta, hogy a Kisqali plusz AI karon 10 betegnek (0,4%), az AI-monoterápiás karon pedig 4 betegnek (0,2%) volt legalább egy, 480 ms-nál nagyobb, a vizsgálat megkezdése utáni QTcF-távolságértéke. A Kisqali plusz AI karon azok közül a betegek közül, akiknél a QTcF-távolság megnyúlása nagyobb volt mint 480 ms, a megjelenésig eltelt medián időtartam 15 nap volt, és ezek a változások az adagolás felfüggesztésével és/vagy a dózis módosításával reverzibilisek voltak. A QTcF-távolság kiindulási értékhez viszonyított > 60 ms-os megnyúlását figyelték meg 19 betegnél (0,8%) a Kisqali plusz AI karon, valamint a Kisqali plusz AI karon 3 betegnél (0,1%) figyeltek meg a vizsgálat megkezdése után > 500 ms-os QTcF-távolságértéket. Az előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegekkel végzett E2301 (MONALEESA-7) vizsgálatban az QTcF-távolság kiinduláshoz viszonyított megfigyelt átlagos növekedése körülbelül 10 ms-mal nagyobb volt a tamoxifen plusz placebo-alcsoportban, mint az NSAI plusz placeboalcsoportban, ami arra utal, hogy a tamoxifen önmagában a QTcF-távolság megnyúlását okozza, és ez hozzájárulhat a Kisqali plusz tamoxifen csoportban megfigyelt QTcF-értékekhez. A placebokaron a QTcF-távolság a kiindulási értékhez képest > 60 ms-os növekedést mutatott a 90, tamoxifent kapó beteg közül 6-nál (6,7%), és nem fordult elő ilyen eset az NSAI betegek között (lásd 5.2 pont). A QTcF-távolság > 60 ms növekedését figyelték meg a kiinduláshoz képest a Kisqali- és tamoxifenkombinációt kapó 87 beteg közül 14 (16,1%) esetében, a Kisqali- és NSAI-kombinációt kapó 245 beteg közül pedig 18 (7,3%) esetében. A Kisqali tamoxifennel kombinációban történő alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont). Az előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a Kisqali plusz aromatázinhibitor- vagy fulvesztrant-kar betegeinek 9,3%-ánál, illetve a placebo plusz aromatázinhibitor- vagy fulvesztrant-kar betegeinek 3,5%-ánál volt legalább egy, a QT-távolság megnyúlásával járó esemény (beleértve a QT-távolság megnyúlását az EKG-n, valamint a syncopét is). Az EKG-adatok felülvizsgálata azt mutatta, hogy 15 betegnek (1,4%) volt 500 ms-nál nagyobb, a vizsgálat megkezdése utáni QTcF-értéke, és 61 betegnek (5,8%) volt a vizsgálat megkezdése óta kialakult, több mint 60 ms-os QTcF-távolság növekedése. torsades de pointes esetekről nem számoltak be. Az adagolás elektrokardiogram által mutatott QT-megnyúlás vagy syncope miatti felfüggesztéséről vagy a dózis módosításáról a Kisqali-val plusz aromatázinhibitorral vagy fulvesztranttal kezelt betegek 2,9%-ánál számoltak be.

Az EKG-adatok elemzése azt mutatta, hogy a Kisqali plusz aromatázinhibitor- vagy fulvesztrant-karon 55 betegnek (5,2%) és a placebo plusz aromatázinhibitor- vagy fulvesztrant-karon 12 betegnek (1,5%) volt legalább egy, 480 ms-nál nagyobb, a vizsgálat megkezdése utáni QTcF-értéke. Azok közül a betegek közül, akiknél a QTcF-távolság-megnyúlás nagyobb volt mint 480 ms, a megjelenésig eltelt medián időtartam 15 nap volt a kombinációtól függetlenül, és ezek a változások az adagolás felfüggesztésével és/vagy a dózis csökkentésével reverzibilisek voltak (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A korai emlőrákos betegek III. fázisú klinikai vizsgálatában 983 enyhe vesekárosodásban szenvedő, illetve 71 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget kezeltek ribociklibbel. Nem választottak be súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont). A három kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban 341 enyhe vesekárosodásban szenvedő, illetve 97 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos beteget kezeltek ribociklibbel. Nem választottak be súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket (lásd 5.1 pont). A kezelés során összefüggés állt fenn a vesekárosodás kiinduláskori mértéke és a vér kreatininértékei között. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a QTtávolságmegnyúlás és a thrombocytopenia arányának enyhe emelkedését figyelték meg. Ezen toxikus hatások monitorozásával és az ilyenkor javasolt dózismódosításokkal kapcsolatban lásd a 4.2 és a 4.4 pontot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Csak korlátozott mennyiségű a tapasztalat a Kisqali túladagolásával kapcsolatban jelentett esetekkel. Túladagolás esetén tünetek, például hányinger és hányás jelentkezhetnek. Emellett haematologia toxicitás (pl. neutropenia, thrombocytopenia) és esetleg QTc-távolságmegnyúlás jelentkezhet. Minden túladagolás esetén, szükség szerint általános szupportív intézkedéseket kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EF02 Hatásmechanizmus A ribociclib a ciklindependens kináz (cyclin-dependent kinase/CDK) 4 és 6 szelektív inhibitora, ami biokémiai vizsgálatokban 0,01 (4,3 ng/ml) és 0,039 mikromólos (16,9 ng/ml) 50%-os inhibiciós (IC50) értékeket eredményez. Ezek a kinázok a D-ciklinekhez történő kötődésükkor aktiválódnak, és kulcsfontosságú szerepet játszanak a szignál útvonalakon, ami a sejtciklus továbbhaladásához, és a sejtek proliferációjához vezet. A ciklin D-CDK4/6-komplex a retinoblastoma protein (pRb) foszforilációján keresztül szabályozza a sejtciklus lezajlását. In vitro, a ribociklib által csökkentett pRb-foszforiláció a sejtciklus G1 fázisban történő megrekedését, csökkent proliferációt és szeneszcens fenotípust eredményez emlőrákmodellekben. In vivo, a monoterápiában adott ribociklib-kezelés tumor regresszióhoz vezetett, ami összefüggésben állt a pRb-foszforiláció gátlásssal.

Betegektől származó, ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák xenograft modellek felhasználásával végzett in vivo vizsgálatokban a ribociklib és az antiösztrogének (azaz a letrozol) kombinációja a daganatnövekedés nagyobb mértékű gátlását, tartós tumorregressziót, valamint a kezelés leállítása után a daganat ismételt növekedésének későbbi elindulását eredményezte, mint bármelyik hatóanyagnak az önmagában történő adása. A betegeknél alkalmazott ribociklib immunmodulátor hatást is kifejthet azzal, hogy csökkenti a szabályozó T-sejtek számát és a CD3+ T-sejtek relatív szintjét. Ezenkívül, a fulvesztranttal kombinációban alkalmazott ribociklib daganatellenes aktivitását in vivo a ZR751 ER+ humán emlőrák-xenograftokat hordozó, immunhiányos egereknél értékelték, és a fulvesztranttal való kombináció teljesen leállította a daganat növekedését. Amikor ismert ösztrogénreceptor- (ER) státuszú emlőráksejtvonal-panelen vizsgálták, a ribociklib hatásosabbnak bizonyult az ER+ emlőráksejtvonalakon, mint az ER– sejtvonalakon. Az eddig vizsgált preklinikai modellekben a ribiciklib-aktivitáshoz ép pRb-re volt szükség. Cardialis elektrofiziológia Három vizsgálatból álló, sorozat-EKG-kat készítettek egyetlen dózis adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban, hogy az előrehaladott daganatos betegségben szenvedő betegeknél értékeljék a ribociklib QTc-távolságra gyakorolt hatását. Egy farmakokinetikai-farmakodinámiás analízisbe 997, 50–1200 mg-os ribociklib-dózisokkal kezelt beteget vontak be. Az analízis arra utalt, hogy a ribociklib a QTc-távolság koncentrációfüggő megnyúlását idézi elő. Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél a QTcF-távolságban a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett, becsült átlagos változás NSAI-val vagy fulvesztranttal kombinációban alkalmazott 600 mg Kisqali esetén sorrendben 22,0 ms (90%-os CI: 20,56; 23,44) és 23,7 ms (90%-os CI: 22,31; 25,08) volt a dinamikus egyensúlyi állapotú mértani átlagos Cmax mellett, a tamoxifenkombinációval mért 34,7 ms (90%-os CI: 31,64; 37,78) értékhez képest (lásd 4.4 pont). Korai emlőrákos betegekre jellemző a QTc-távolság hasonló, koncentrációfüggő növekedése. A QTcF kiinduláshoz képest bekövetkezett, becsült átlagos változása a becslések szerint kisebb mértékű a 400 mg Kisqali-val kezelt, korai emlőrákos betegeknél, mint a 600 mg Kisqali-val kezelt, előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Korai emlőrák CLEE011O12301C vizsgálat (NATALEE) A Kisqali-t egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálatban tanulmányozták aromatázinhibitorral (AI: letrozol vagy anasztrozol) kombinációban, AImonoterápiával összehasonlítva olyan pre-/postmenopausában lévő nők, továbbá férfiak körében HRpozitív, HER2-negatív, II. vagy III. anatómiai stádiumú, korai emlőrák kezelésében, tekintet nélkül a betegség nyirokcsomóstátuszára, akiknél nagy volt a kiújulás kockázata; a betegség lehetett:

II.B–III. anatómiaistádium-csoportbeli, vagy
IIA. anatómiaistádium-csoportbeli, ami vagy:

o nyirokcsomó-pozitív, vagy o nyirokcsomó-negatív, emellett:

3-as szövettani fokozatú, vagy
2-es szövettani fokozatú, és teljesül a következő feltételek bármelyike:
Ki67 ≥20%;
nagy kockázat génszignatúra-vizsgálat alapján.

A premenopausában levő nők, valamint a férfiak goszerelint is kaptak. A TNM-kritériumokat alkalmazva a NATALEE vizsgálatban bármilyen nyirokcsomó-érintettségű beteg részt vehetett, vagy ha nem volt nyirokcsomó-érintettség, de a daganat mérete meghaladta az 5 cm-t, vagy ha a 2. fokozatú (és nagy genomikai kockázatú, vagy Ki67 ≥20% értékű) vagy 3. fokozatú daganat mérete 2–5 cm volt.

Összesen 5101 beteget – köztük 20 férfit – randomizáltak 1:1 arányban, akik vagy 400 mg Kisqali-t és AI-t kaptak (n = 2549), vagy pedig AI-t önmagában (n = 2552). A kezelés randomizálását a következők szerint rétegezték: anatómiai stádium (II. csoport [n = 2154 (42,2%)], illetve III. csoport [n = 2947 (57,8%)]), korábbi kezelés (neoadjuváns/adjuváns kemoterápia volt [n = 4432 (86,9%)], illetve nem volt [n = 669 (13,1%)]), menopausa szerinti státusz (premenopausában levő nők, és férfiak [n = 2253 (44,2%)], illetve postmenopausában levő nők [n = 2848 (55,8%)]) és földrajzi régió (Észak- Amerika/Nyugat-Európa/Óceánia [n = 3128 (61,3%)], illetve a világ többi része [n = 1973 (38,7%)]). A Kisqali-t napi 400 mg-os dózisban, szájon át adták, 21, egymást követő napon át, amit 7 nap kezelésmentes időszak követett, mindezt 28 napon át, naponta egyszer adott 2,5 mg letrozollal vagy 1 mg anasztrozollal kombinálva. A goszerelint 3,6 mg-os dózisban, injekcióban beadható subcutan implantátum formájában alkalmazták mindegyik 28 napos ciklus 1. napján. A Kisqali-kezelés 3 évig tartott a randomizálás időpontjától számítva (körülbelül 39 ciklus). A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 52 év volt (szélső értékek: 24–90). A betegek 15,2% a volt 65 éves vagy annál idősebb, közülük 123 beteg (2,4%) volt 75 éves vagy annál idősebb. A vizsgálatba bevont betegek fehér bőrűek (73,4%), ázsiaiak (13,2%), és fekete bőrűek vagy afroamerikaiak (1,7%) voltak. Az összes beteg ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálatba történő belépés előtti 12 hónapban a betegek összesen 88,2%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát, és 71,6%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns endokrinterápiát. A vizsgálat elsődleges végpontja az invazív betegség nélküli túlélés (invasive disease-free survival, iDFS) volt, ami alatt a randomizálástól a következők valamelyikének első bekövetkezéséig eltelt időt értették: lokálisan invazív kiújulás az emlőben, regionális invazív kiújulás, távoli kiújulás, halálozás (bármilyen okból), ellenoldali invazív emlőrák, vagy második elsődleges, nem az emlőt érintő invazív rák (leszámítva a bőr bazálsejtes és laphámsejtes carcinomáit). A vizsgálat elérte az elsődleges végpontot az elsődleges elemzéskor (2023. január 11. az adatok lezárásának időpontja). Az iDFS statisztikailag szignifikáns javulását (HR: 0,748, 95%-os CI: 0,618; 0,906; egyoldalú, stratifikált lograng-próba p-értéke: 0,0014) igazolták a Kisqali plusz AI-t kapó betegeknél az AI-monoterápiához viszonyítva. Konzisztens eredményeket figyeltek meg az anatómiai stádium, a menopauzás státusz, a régió, a nyirokcsomóstátusz, az életkor, a rassz, valamint a korábbi adjuváns/neoadjuváns kemoterápia vagy hormonterápia szerint meghatározott alcsoportokban. A 8. táblázat összesíti egy későbbi elemzés adatait (2023. július 21. az adatok lezárásának időpontja), az iDFS Kaplan–Meier-görbéjét az 1. ábra mutatja be. A kezelés medián időtartama az iDFS záró elemzésének időpontjában körülbelül 30 hónap volt, az iDFS medián követési időtartama pedig 33,3 hónap volt mindkét vizsgálati karon. A teljes túlélés (OS) adatait továbbra sem véglegesítették. Összesen 172 beteg (3,5%) halt meg (2525-ből 83 fő a ribociklib-karon, míg 2442-ből 89 fő az AImonoterápiás karon, HR: 0,892, 95%-os CI: 0,661; 1,203).

8. táblázat NATALEE – Hatásossági eredmények (iDFS) a vizsgálatot végző értékelése alapján

(2023. július 21. az adatok lezárásának időpontja)

Eseménymentesség valószínűsége (%)

Kisqali plusz AI* AI

N = 2549 N = 2552

a

Invazív betegség nélküli túlélés (iDFS )

Eseménnyel érintett betegek száma (n, %) 226 (8,9%) 283 (11,1%) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,749 (0,628; 0,892) b p-érték 0,0006 iDFS a 36. hónapban (%, 95%-os CI) 90,7 (89,3; 91,8) 87,6 (86,1; 88,9) CI = konfidenciaintervallum; N = a betegek száma. a Az iDFS alatt a randomizálástól a következők valamelyikének első bekövetkezéséig eltelt időt értették: lokálisan invazív kiújulás az emlőben, regionális invazív kiújulás, távoli kiújulás, halálozás (bármilyen okból), ellenoldali invazív emlőrák vagy második elsődleges, nem az emlőt érintő invazív rák (kivéve a bőr bazálsejtes és laphámsejtes carcinomáit) b A névleges p-érték az egyoldalas stratifikált lograng-próbával került számításra.

Letrozol vagy anasztrozol

1. ábra NATALEE – Az iDFS Kaplan–Meier-görbéje a vizsgálatot végző értékelése alapján

(2023. július 21. az adatok lezárásának időpontja)

100

Kezelés Események/Összes

20 HR (95%-os CI)

AI + ribociklib 226/2549 0,749 (0,628; 0,892) 10 Csak AI 283/2552 Referencia Stratifikált lograng P-érték: 0,0006 + Cenzor 10 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Idő (hónap) 2549 2350 2273 2204 2 100 1694 1111 368 21 0 AI + ribociklib 2552 2241 2169 2080 1975 1597 1067 354 26 0 Csak AI AI = aromatázinhibitor (letrozol vagy anasztrozol) A stratifikált lograng-próba p-értéke egyoldalú. Kettőszáznégy (8,0%) távolibetegség-mentes túlélés- (distant disease-free survival, DDFS) esemény következett be a Kisqali plusz AI karon, míg 256 (10%) esemény következett be az AI-monoterápiás karon (HR: 0,749, 95%-os CI: 0,623; 0,900).

Előrehaladott emlőrák CLEE011A2301 vizsgálat (MONALEESA-2) A Kisqali-t letrozollal kombinálva, illetve monoterápiában adott letrozollal összehasonlítva egy randomizált, kettős vak, placebokontrollált, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, olyan, postmenopausában lévő nők hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákjának a kezelése során, akik az előrehaladott betegség miatt korábban még nem kaptak kezelést. Összesen 668 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy 600 mg Kisqali-ra és letrozolra (n = 334) vagy placebóra és letrozolra (n = 334), és őket a máj- és/vagy tüdőmetasztázisok megléte alapján stratifikálták (igen [n = 292 (44%)]) versus nem [n = 376 (56%)]). A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei egyensúlyban voltak, és összehasonlíthatóak voltak a két vizsgálati kar között. A Kisqali-t napi 600 mg-os dózisban, szájon át adták, 21, egymást követő napon át, amit 7 nap kezelésmentes időszak követett, mindezt 28 napon át, naponta egyszer adott 2,5 mg letrozollal kombinálva. Nem volt megengedett, hogy a betegek a vizsgálat alatt vagy a betegség progressziója után keresztezett elrendezésben Kisqali-t kapjanak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 62 év volt (szélső értékek: 23–91). A betegek 44,2%-a volt 65 éves vagy annál idősebb, közülük 69 beteg volt 75 évnél idősebb. A vizsgálatba bevont betegek fehér bőrűek (82,2%), ázsiaiak (7,6%), és fekete bőrűek (2,5%) voltak. Az összes beteg kiindulási ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálatba történő belépés előtt a Kisqali karon a betegek 46,6%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát, és 51,3%-a kapott neoadjuváns vagy adjuváns hormonellenes kezelést. A betegek 34,1%-a volt de novo. A betegek 22,0%-ának volt csak csontokra terjedő betegsége, és a betegek 58,8%-ának volt visceralis betegsége. Az előzetes anasztrozol vagy letrozol (neo)adjuváns kezelésen átesett betegeknek legalább 12 hónappal a randomizációt megelőzően be kellett fejezniük a kezelést. Elsődleges elemzés A vizsgálat elsődleges végpontja a várt progressziómentes túlélés (PFS) események 80%-ának elérése után, a tervezett időközi analízis időpontjában teljesült. A progressziómentes túlélést a válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) felhasználásával értékelték, a vizsgálatot végzőknek a teljes populáción végzett értékelését (minden randomizált beteg) alapul véve, megerősítve az alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékeléssel. A hatásossági eredmények a teljes analízis halmazban („full analysis set”) a progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a Kisqali-t plusz letrozolt kapó betegeknél, a placebót plusz letrozot kapó beteghez képest (relatív hazárd: 0,556, 95%-os CI: 0,429; 0,720, egyoldalas stratifikált lograng-próba szerinti p-érték 0,00000329), klinikailag jelentős terápiás hatás mellett. A globális egészségi státusz/életminőségi adatok nem mutattak releváns különbséget a Kisqali plusz letrozol-kar és a placebo plusz letrozol-kar között. A véglegesítéshez közelebbi hatásossági adatokat (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja) a

és 10. táblázat mutatja.

A medián progressziómentes túlélés 25,3 hónap (95%-os CI: 23,0; 30,3) volt a ribociklibbel plusz letrozollal kezelt betegeknél, és 16,0 hónap (95%-os CI: 13,4; 18,2) a placebót plusz letrozolt kapó betegeknél. A becslések szerint a ribociklibet plusz letrozolt kapó betegek 54,7%-a volt progressziómentes a 24. hónapban, szemben a placebo plusz letrozol-kar betegeinek 35,9%-ával.

9. táblázat MONALEESA-2 - A vizsgálatot végző radiológiai értékelése szerinti hatásossági

eredmények (progressziómentes túlélés) (2017. januárE s2e.m aézn ya mdeanttoekss élge zváalróászsíánnűsaékge (%)

időpontja)

Frissített analízis

Kisqali plusz letrozol Placebo plusz letrozol

N = 334 N = 334

Progressziómentes túlélés

Medián PFS [hónap] (95%-os 25,3 (23,0; 30,3) 16,0 (13,4; 18,2) CI) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,568 (0,457; 0,704) a -8 p-érték 9,63×10 CI = konfidenciaintervallum; N = a betegek száma a a p-érték az egyoldalas stratifikált lograng-próbával került számításra.

2. ábra MONALEESA-2 - A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja,

a vizsgálatot végző értékelése szerint (2017. január 2. az adatok lezárásának

időpontja)

100
80
60	Ellenőrzési időpontok
	Ribociklib (N=334)
	Placebo (N=334)
40
	Események száma- Ribociklib: 140, Placebo: 205
20 0	Relatív hazárd = 0,568; 95%-os CI [0,457, 0,704] Kaplan-Meier-féle medián - Ribociklib: 25,3 hónap; Placebo: 16,0 hónap Lograng p-érték = 9,63*10^(-8)
	0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Idő (hónap)	30	32	34
I dő R ibociklib 334 P lacebo 334	0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10	30 11 7	32 1 2	34 0 0

A terápiás hatás belső konzisztenciájának vizsgálata érdekében a progressziómentes túlélés egy előre meghatározott alcsoport-analízisét végezték a prognosztikai faktorok és a kiindulási jellemzők alapján. A betegség progressziója vagy a halálozás kockázatának csökkenését figyelték meg a Kisqali plusz letrozol-kar esetén minden egyes beteg-alcsoport esetén, úgy mint életkor, rassz, korábbi adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia vagy hormonkezelés, máj- és/vagy tüdőérintettség, valamint csak a csontokat érintő metasztatikus betegség. Ez egyértelmű volt mind a máj- és/vagy tüdőáttétes betegeknél (HR: 0,561, [95%-os CI: 0,424; 0,743], medián progressziómentes túlélés [mPFS] 24,8 hónap Kisqali plusz letrozol versus 13,4 hónap letrozol önmagában), mind a máj- és/vagy tüdőáttét nélküli betegeknél (HR: 0,597 [95%-os CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 hónap, versus 18,2 hónap). A teljes válaszreakció aktualizált eredményeit és a kedvező klinikai hatás rátát a 10. táblázat mutatja.

10. táblázat MONALEESA-2 – Hatásossági eredmények (ORR, CBR) a vizsgálatot végző

értékelése alapján (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja)

c

Analízis Kisqali plusz letrozol Placebo plusz p-érték

(%, 95%-os CI) letrozol

(%, 95%-os CI)

Teljes analízis halmaz N = 334 N = 334

-5 Teljes válaszadási 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 × 10

a

arány

Kedvező klinikai hatás 79,9 (75,6; 84,2) 73,1 (68,3; 77,8) 0,018

b

aránya

Mérhető betegségben n = 257 n = 245

szenvedő betegek

-4 Teljes válaszadási 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54 × 10

a

arány

Kedvező klinikai hatás 80,2 (75,3; 85,0) 71,8 (66,2; 77,5) 0,018

b

aránya

a ORR: Teljes válaszadási arány = a teljes vagy részleges remissziót mutató betegek aránya b CBR: A kedvező klinikai hatás aránya = a teljes remissziót + a részleges remissziót mutató betegek aránya (+ állapotstabilizálódás vagy nem teljes remisszió/nem progresszív betegség ≥ 24 hét) c a p-értékeket egyoldalas Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próbával nyerték A teljes túlélés végső elemzése A teljes túlélés teljes vizsgálati populáción végzett végső elemzésének eredményeit a 11. táblázat és a

ábra mutatja be.

11. táblázat MONALEESA-2 – Hatásossági eredmények (OS) (2021. június 10. az adatok

lezárásának időpontja)

Teljes túlélés, teljes Kisqali plusz letrozol Placebo plusz letrozol

vizsgálati populáció N = 334 N = 334

Események száma – n [%] 181 (54,2) 219 (65,6)

Medián OS [hónap] (95%-os 63,9 (52,4; 71,0) 51,4 (47,2; 59,7) CI) a Relatív hazárd (95%-os CI) 0,765 (0,628; 0,932) b p-érték 0,004 OS eseménymentesség aránya (%) (95%-os CI)

24 hónap	86,6 (82,3; 89,9)	85,0 (80,5; 88,4)
60 hónap	52,3 (46,5; 57,7)	43,9 (38,3, 49,4)
72 hónap	44,2 (38,5; 49,8)	32,0 (26,8; 37,3)

CI = konfidenciaintervallum a A relatív hazárdot rétegezett Cox-féle arányos hazárd modellel állapították meg b A p-értéket egyoldalú lograng-próbával állapították meg (p < 0,0219 szükséges a jobb hatásosság megállapításához). A rétegezést az IRT-vel felvett tüdő- és/vagy májáttét-státusz szerint végezték.

3. ábra MONALEESA-2 – A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a teljes populációban

(2021. június 10. az adatok lezárásának időpontja)

Eseménymentesség valószínűsége (%)

Ellenőrzési időpontok
Ribociklib (N = 334)
Placebo (N = 334)
Események száma
Ribociklib: 181, Placebo: 219
Relatív hazárd = 0,765
95%-os CI [0,628-0,932]
Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: 63,9 hónap Placebo: 51,4 hónap Lograng p-érték = 0,004

Idő (hónap)

Még kockázattal élő betegek száma Időpont Ribociklib Placebo A lograng próbát és a Cox-féle arányos hazárd modellt a máj- és/vagy tüdőáttét szerint rétegezték IRT alapján. Az egyoldalú p-értéket rétegezett lograng-próbával állapították meg. CLEE011E2301 (MONALEESA-7) vizsgálat A Kisqali-t egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban értékelték, egy NSAI-val vagy tamoxifennel plusz goszerelinnel kombinálva, pre- és perimanopausában lévő nőknél, a hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére, NSAI-val vagy tamoxifennel plusz goszerelinnel kombinációban alkalmazott placebóval összehasonlítva. A MONALEESA-7 vizsgálatban részt vevő betegek előzőleg nem kaptak endokrin terápiát az előrehaladott emlőrák kezelésére. Összesen 672 beteget randomizáltak 1:1 arányban 600 mg Kisqali plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin (n = 335) vagy placebo plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin- (n = 337) kezelésre, és a következők szerint rétegezték őket: máj- és/vagy tüdőmetasztázisok jelenléte (Igen [n = 344 (51,2%)] vagy Nem [n = 328 (48,8%)]), az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott előző kemoterápia (Igen [n = 120 (17,9%)] vagy Nem [n = 552 (82,1%)]), és az endokrin kombinációban alkalmazott másik készítmény (NSAI és goszerelin [n = 493 (73,4%)] vagy tamoxifen és goszerelin [n = 179 (26,6%)]). A demográfiai jellemzők és a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak, és összevethetők voltak a kezelési karok között. A Kisqali-t szájon át alkalmazták naponta 600 mg dózisban, 21 egymást követő napon át, ezt követően 7 nap szünettel, 28 napon át naponta egyszer, szájon át alkalmazott NSAI-val (2,5 mg letrozol vagy 1 mg anasztrozol) vagy tamoxifennel (20 mg) és 28 naponta egyszer subcutan alkalmazott goszerelinnel (3,6 mg) kombinációban, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A betegek a vizsgálat során vagy a betegség progressziója után nem válthattak placebóról Kisqali-ra. A kombinációban alkalmazott endokrin partner váltása sem volt megengedett. Az ebbe a vizsgálatba beválasztott betegek medián életkora 44 év volt (tartomány: 25–58), és a betegek 27,7%-a volt 40 évesnél fiatalabb. A beválasztott betegek többsége fehér bőrű (57,7%), ázsiai (29,5%) vagy fekete bőrű (2,8%) volt, és majdnem minden beteg (99,0%) kiindulási ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálatba való belépés előtt a 672 beteg 14%-a részesült előzőleg kemoterápiában az áttétes betegség kezelésére, 32,6%-a kapott adjuváns, 18,0%-a pedig neoadjuváns kemoterápiát; a betegek 39,6%-a kapott adjuváns, 0,7%-a pedig neoadjuváns

endokrinterápiát. Az E2301 vizsgálatban a betegek 40,2%-ának volt újonnan kialakult áttétes betegsége, 23,7%-nak volt csak a csontot érintő betegsége, és 56,7%-nak visceralis betegsége. Esemény mentesség valószínűsége (%) A vizsgálat elérte elsődleges végpontját az elsődleges elemzés során, amelyet a vizsgálatot végző által értékelt 318, progressziómentes túlélési (PFS) esemény bekövetkezése után végeztek el, a RECIST v1.1 kritériumok alapján, a teljes analízis halmazban (minden randomizált beteg). Az elsődleges hatásossági eredményeket alátámasztották az alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékelés alapján kapott PFS eredmények is. Az elsődleges PFS elemzés időpontjában a medián követési idő 19,2 hónap volt. A hatásossági eredmények a teljes vizsgálati populációban a PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a Kisqali plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációt kapó betegeknél, a placebo plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációt kapó betegekhez képest (relatív hazárd: 0,553, -8 95%-os CI: 0,441; 0,694, egyoldalas stratifikált logrank próba szerinti p-érték 9,83 × 10 ), klinikailag jelentős terápiás hatás mellett. A medián PFS 23,8 hónap volt (95%-os CI: 19,2; NÉ) a Kisqali plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációval kezelt betegeknél, és 13,0 hónap volt (95%-os CI: 11,0; 16,4) a placebo plusz NSAI/tamoxifen plusz goszerelin kombinációval kezelt betegeknél. A PFS eloszlását a 4. ábrán látható PFS Kaplan–Meier-féle görbe foglalja össze.

4. ábra MONALEESA-7 - A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle pontdiagramja a

teljes populációban, a vizsgálatot végző értékelése szerint

Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N = 335) Placebo (N = 337)

Események száma Ribociklib: 131, Placebo: 187 Relatív hazárd = 0,553 95%-os CI [0,441–0,694]

Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: 23,8 hónap Placebo: 13,0 hónap

Logrank p-érték = 9,83*10^(-8)

Idő (hónap)

Idő (hónap) Ribociklib Placebo A randomizált betegek mintegy 40%-át reprezentáló, véletlenszerűen kiválasztott alcsoport, alkalmazott kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékelése alapján kapott PFS eredmények alátámasztották a vizsgálatot végző értékelése szerinti elsődleges hatásossági eredményeket (relatív hazárd: 0,427; 95%-os CI: 0,288; 0,633). Az elsődleges PFS-elemzés időpontjában a teljes túlélési adatok, 89 (13%) halálozás mellett még nem voltak elégségesek (HR: 0,916 [95%-os CI: 0,601; 1,396]). A teljes válaszadási arány (ORR) a vizsgálatot végző értékelése szerint, a RECIST v1.1 alapján magasabb volt a Kisqali-karon (40,9%; 95%-os CI: 35,6; 46,2), mint a placebo karon (29,7%; 95%-os CI: 24,8; 34,6, p = 0,00098). A megfigyelt kedvező klinikai hatás aránya (CBR) magasabb volt a Kisqali-karon (79,1%; 95%-os CI: 74,8; 83,5), mint a placebokaron (69,7%; 95%-os CI: 64,8; 74,6, p = 0,002).

A Kisqali vagy placebo plusz NSAI plusz goszerelin-kombinációt kapó 495 beteggel végzett, előre meghatározott alcsoport-analízis során a medián PFS 27,5 hónap volt (95%-os CI: 19,1; NÉ) a Kisqali Esemény mentesség valószínűsége (%) plusz NSAI-alcsoportban és 13,8 hónap (95%-os CI: 12,6; 17,4) a placebo plusz NSAI-alcsoportban [HR: 0,569; 95%-os CI: 0,436; 0,743]. A hatásossági eredményeket a 12. táblázat foglalja össze, a PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbéket pedig az 5. ábra mutat.

12. táblázat MONALEESA-7 - Hatásossági eredmények (PFS) az NSAI-t kapó betegeknél

Kisqali plusz NSAI Placebo plusz NSAI

plusz goszerelin plusz goszerelin

N = 248 N = 247

a

Progressziómentes túlélés

Medián PFS [hónap] (95%-os 27,5 (19,1; NÉ) 13,8 (12,6; 17,4) CI) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,569 (0,436; 0,743) CI = konfidenciaintervallum; N = a betegek száma; NÉ = Nem értékelhető. a PFS a vizsgálatot végző radiológiai értékelése alapján

5. ábra MONALEESA-7 – A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle pontdiagramja,

a vizsgálatot végző értékelése szerint, NSAI-t kapó betegeknél

Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N=248) Placebo (N=247)

Események száma Ribociklib: 92, Placebo: 132

Relatív hazárd = 0,569 95%-os CI [0,436–0,743]

Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: 27,5 hónap Placebo: 13,8 hónap

Idő (hónap)

Idő (hónap) Ribociklib Placebo A vizsgálatot végző értékelése szerinti, RECIST v1.1 kritériumokon alapuló teljes válaszadási arányra (ORR) és a kedvező klinikai hatás arányára (CBR) vonatozó hatásossági eredményeket a 13. táblázat tünteti fel.

13. táblázat MONALEESA-7 – Hatásossági eredmények (ORR, CBR) a vizsgálatot végző

értékelése szerint, NSAI-t kapó betegeknél

Analízis Kisqali plusz NSAI plusz Placebo plusz NSAI plusz

goszerelin goszerelin

(%, 95%-os CI) (%, 95%-os CI)

Teljes analízis halmaz N = 248 N = 247

a

Teljes válaszadási arány (ORR) 39,1 (33,0; 45,2) 29,1 (23,5; 34,8) Kedvező klinikai hatás aránya 80,2 (75,3; 85,2) 67,2 (61,4; 73,1)

b

(CBR)

Mérhető betegségben szenvedő n = 192 n = 199

betegek

a

Teljes válaszadási arány 50,5 (43,4; 57,6) 36,2 (29,5; 42,9)

b

Kedvező klinikai hatás aránya 81,8 (76,3; 87,2) 63,8 (57,1; 70,5) a ORR: a teljes választ + a részleges választ mutató betegek aránya b CBR: a teljes választ + a részleges választ mutató betegek aránya (+ állapotstabilizálódás vagy nem teljes remisszió/nem progresszív betegség ≥ 24 hét) A Kisqali plusz NSAI-alcsoportban kapott eredmények az életkor, rassz, előző adjuváns/neoadjuváns kemoterápia vagy hormonális terápiák, a máj és/vagy tüdő érintettsége és a kizárólag a csontot érintő metasztatikus betegség szerinti alcsoportokban konzisztensek voltak. A véglegesítéshez közelebbi teljes túlélési adatokat (2018. november 30. az adatok lezárásának időpontja) a 14. táblázat, valamint a 6. és 7. ábra mutatja. A teljes túlélés második elemzésében a vizsgálat elérte a kulcsfontosságú másodlagos végpontját a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulásának igazolásával.

14. táblázat MONALEESA-7 – Hatásossági eredmények (OS) (2018. november 30. az adatok

lezárásának időpontja)

Frissített elemzés

Teljes túlélés, teljes vizsgálati Kisqali 600 mg Placebo

populáció N = 335 N = 337

Események száma – n [%] 83 (24,8) 109 (32,3) Medián OS [hónap] (95%-os NÉ (NÉ; NÉ) 40,9 (37,8; NÉ) CI) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,712 (0,535–0,948) a p-érték 0,00973

Teljes túlélés, NSAI-alcsoport Kisqali 600 mg Placebo

n = 248 n = 247

Események száma – n [%] 61 (24,6) 80 (32,4) Medián OS [hónap] (95%-os NÉ (NÉ; NÉ) 40,7 (37,4; NÉ) CI) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,699 (0,501; 0,976) CI = konfidenciaintervallum; NÉ = nem értékelhető; N = a betegek száma; a a p-érték egyoldalas lograng-próbával került számításra, amelyet a tüdő- és/vagy májáttétek, az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott előző kemoterápia, valamint endokrin partner szerint rétegeztek interaktív válaszadó technológia (IRT) alapján.

6. ábra MONALEESA-7 – A teljes túlélés végső elemzésének Kaplan–Meier-féle

Eseménymentesség valószínűsége (%) Eseménymentesség valószínűsége (%)

pontdiagramja (2018. november 30. az adatok lezárásának időpontja)

Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N = 335) Placebo (N = 337)

Események száma Ribociklib: 83, Placebo: 109

Relatív hazárd = 0,712 95%-os CI [0,535, 0,948]

Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: NÉ Placebo: 40,9 hónap

Lograng p-érték = 0,00973

Idő (hónap) Még kockázattal élő betegek száma

Idő (hónap) Ribociklib Placebo A lograng próbát és a Cox-féle modellt a tüdő- és/vagy májáttét, az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott előző kemoterápia, valamint kombinációban alkalmazott endokrin partner szerint rétegezték IRT alapján

7. ábra MONALEESA-7 – A teljes túlélés végső elemzésének Kaplan–Meier-féle

pontdiagramja azoknál a betegeknél, akik NSAI-t kaptak (2018. november 30. az

adatok lezárásának időpontja)

Ellenőrzési időpontok Ribociklib (N = 248) Placebo (N = 245)

Események száma Ribociklib: 61, Placebo: 80

Relatív hazárd = 0,699 95%-os CI [0,501, 0,976]

Kaplan–Meier-féle medián Ribociklib: NÉ Placebo: 40,7 hónap

Idő (hónap) Még kockázattal élő betegek száma Idő (hónap) Ribociklib Placebo A relatív hazárd nem rétegezett Cox-féle modellen alapul. Továbbá a vizsgálatban korábban ribociklibet kapott betegeknél kisebb volt a következő vonalbeli kezelés alatti progresszió vagy a halál valószínűsége (PFS2), mint a placebokarra sorolt betegeknél; HR = 0,692 (95%-os CI: 0,548; 0,875) a teljes vizsgálati populációban. A PFS2 mediánja 32,3 hónap volt (95%-os CI: 27,6; 38,3) a placebokaron, a ribociklib-karon pedig nem érték el a betegek (95%-os CI: 39,4; NÉ). Hasonló eredményeket figyeltek meg az NSAI-alcsoportban is HR = 0,660 (95%-os CI:

0,503; 0,868) értékkel, ahol a PFS2 mediánja 32,3 hónap volt (95%-os CI: 26,9; 38,3) a placebokaron, míg a ribociklib-karon nem érték el a betegek (95%-os CI: 39,4; NÉ). CLEE011F2301 (MONALEESA-3) vizsgálat A Kisqali-t egy 2:1 arányban randomizált, kettős vak, placebo kontrollos, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban értékelték 726, előzőleg endokrinterápiában nem részesült vagy csak egy előző vonalbeli endokrinterápiában részesült, postmenopausában lévő nőnél, a hormonreceptor-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrák kezelésére, fulvesztranttal kombinálva, az önmagában alkalmazott fulvesztranttal összehasonlítva. Az ebbe a vizsgálatba beválasztott betegek medián életkora 63 év volt (tartomány: 31–89). A betegek 46,7%-a 65 éves vagy annál idősebb volt, köztük 13,8% 75 éves vagy annál idősebb beteggel. A beválasztott betegek fehér bőrű (85,3%), ázsiai (8,7%) vagy fekete bőrű (0,7%) csoportokba tartoztak, és majdnem minden beteg (99,7%) ECOG teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. Ebbe a vizsgálatba első és másodvonalbeli kezelést kapó betegeket vontak be (akik közül 19,1% újonnan kialakuló metasztatikus betegségben szenvedett). A vizsgálatba való belépés előtt a betegek 42,7%-a kapott adjuváns, 13,1%-a pedig neoadjuváns kemoterápiát, míg 58,5% kapott adjuváns, 1,4% pedig neoadjuváns endokrinterápiát. 21% kapott előzőleg endokrinterápiát előrehaladott emlőrák kezelésére. Az F2301 vizsgálatban a betegek 21,2%-a csak csontot érintő betegségben, 60,5%-a pedig visceralis betegségben szenvedett. Elsődleges elemzés A vizsgálat elérte elsődleges végpontját az elsődleges elemzés során, amelyet a vizsgálatot végző által értékelt 361, progressziómentes túlélési (PFS) esemény bekövetkezése után végeztek el, a RECIST v1.1 kritériumok alapján, a teljes analízishalmazban (minden randomizált beteg, 2017. november 3. az adatok lezárásának időpontja). Az elsődleges PFS elemzés időpontjában a medián követési idő 20,4 hónap volt. Az elsődleges hatásossági eredmények a PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolták a Kisqali plusz fulvesztrant kombinációt kapó betegeknél, a placebo plusz fulvesztrant kombinációt kapó betegekhez képest a teljes analízis halmazban (relatív hazárd: 0,593, 95%-os CI: 0,480; 0,732, -7 egyoldalas stratifikált lograng próba szerinti p-érték 4,1 × 10 ), a progresszió vagy a halálozás relatív kockázatának becsült 41%-os csökkenése mellett a Kisqali plusz fulvesztrant-kar javára. Az elsődleges hatásossági eredményeket alátámasztotta a képalkotó eljárások 40%-át reprezentáló, véletlenszerűen kiválasztott alcsoport esetében alkalmazott, a kezelést nem ismerő, független, központi radiológiai értékelése (relatív hazárd = 0,492; 95%-os CI: 0,345; 0,703). Elvégezték a PFS leíró frissítését a teljes túlélés második időközi analízisekor. A teljes populáció és az alcsoportok korábbi endokrinterápia alapján frissített PFS-eredményeit a 15. táblázat foglalja össze, a Kaplan–Meier-görbe pedig a 8. ábrán látható.

15. táblázat MONALEESA-3 (F2301) - Frissített PFS eredmények a vizsgálatot végző

értékelése alapján (2019. június 3. az adatok lezárásának időpontja)

Eseménymentesség

valószínűsége (%)

Kisqali plusz fulvesztrant Placebo plusz

N = 484 fulvesztrant

N = 242

Progressziómentes túlélés a teljes vizsgálati populációban

Események száma – n [%] 283 (58,5) 193 (79,8) Medián PFS [hónap] (95%-os 20,6 (18,6; 24,0) 12,8 (10,9; 16,3) CI) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,587 (0,488; 0,705)

Első vonalbeli elrendezéses Kisqali plusz fulvesztrant Placebo plusz

a

alcsoport n = 237 fulvesztrant

n = 128

Események száma – n [%] 112 (47,3) 95 (74,2) Medián PFS [hónap] (95%-os 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6) CI) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,546 (0,415; 0,718)

Második vonalbeli Kisqali plusz fulvesztrant Placebo plusz

elrendezéses vagy korán n = 237 fulvesztrant

b

recidiváló alcsoport n = 109

Események száma – n [%] 167 (70,5) 95 (87,2) Medián PFS [hónap] (95%-os 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0) CI) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,571 (0,443; 0,737) CI = konfidenciaintervallum

a

de novo előrehaladott emlőrákos, korábbi endokrinterápiában nem részesült betegek, valamint 12 hónapos (neo)adjuváns endokrinterápia teljesítése után recidivált betegek.

b

olyan betegek, akiknek a betegsége recidivált adjuváns terápia során vagy egy (neo)adjuváns endokrinterápia teljesítése után 12 hónapon belül, valamint olyan betegek, akiknél progresszió következett be az előrehaladott betegségre adott egyvonalbeli endokrinterápia után

8. ábra MONALEESA-3 (F2301) – A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-féle

pontdiagramja, a vizsgálatot végző értékelése szerint (FAS) (2019. június 3. az

adatok lezárásának időpontja)

10 0

6 0 4 0

	Ellenőrzési időpontok
	Ribociklib + fulvesztrant (N = 484)
	Placebo + fulvesztrant (N = 242)
Események	száma
Ribociklib	+ fulvesztrant: 283, Placebo + fulvesztrant: 193
Relatív	hazárd = 0,587
95%-os	CI (0,488, 0,705)
Kaplan–Meier-féle	medián
Ribociklib Placebo	+ fulvesztrant: 20,6 hónap + fulvesztrant: 12,8 hónap

0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 0 2 4 6

I

dő (hónap)

Ribocikl 484 403 364 346 323 305 282 258 239 225 205 198 181 174 159 156 149 127 92 65 29 11 4 0 ib 1 Placeb 242 195 168 56 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 41 21 13 6 2 1 0 o

A vizsgálatot végző értékelése szerinti, RECIST v1.1 kritériumokon alapuló teljes válaszadási arányra (ORR) és a kedvező klinikai hatás arányára (CBR) vonatozó hatásossági eredményeket a

táblázatban tüntetjük fel.

16. táblázat MONALEESA-3 - Hatásossági eredmények (ORR, CBR) a vizsgálatot végző

radiológiai értékelése alapján (2017. november 3. az adatok lezárásának

időpontja)

Analízis Kisqali plusz Placebo plusz fulvesztrant

fulvesztrant (%, 95%-os CI)

(%, 95%-os CI)

Teljes analízis halmaz N = 484 N = 242

Teljes válaszadási arány 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26,7)

a

(ORR)

Kedvező klinikai hatás aránya 70,2 (66,2; 74,3) 62,8 (56,7; 68,9)

b

(CBR)

Mérhető betegségben szenvedő n = 379 n = 181

betegek

a

Teljes válaszadási arány 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3)

b

Kedvező klinikai hatás aránya 69,4 (64,8; 74,0) 59,7 (52,5; 66,8) a ORR: a teljes választ + a részleges választ mutató betegek aránya b CBR: a teljes választ + a részleges választ mutató betegek aránya (+ állapotstabilizálódás vagy nem teljes remisszió/nem progresszív betegség ≥ 24 hét) A Kisqali plusz fulvesztrant kombinációval kezelt betegek előre meghatározott alcsoport analízisén alapuló relatív hazárd értékek konzisztens előnyt igazoltak a különböző alcsoportokban, így az életkor, a korábbi kezelés (korai vagy előrehaladott), az előző adjuváns/neoadjuváns kemoterápia vagy hormonális terápia, a máj és/vagy a tüdő érintettsége és a csak csontot érintő metasztatikus betegség szerinti csoportokban. A teljes túlélés elemzése A teljes túlélés második elemzésekor a vizsgálat elérte másodlagos végpontját, azaz sikerült a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását igazolni. A teljes túlélés teljes vizsgálati populáción végzett végső elemzésének eredményeit, valamint az alcsoportok elemzését a 17. táblázat és a 9. ábra mutatja be.

17. táblázat Hatásossági eredmények (OS) a MONALEESA-3 (F2301) vizsgálatban (2019.

június 3. az adatEoskem léenzymáernátesssáéng avakló sizdínőűspégoen tja)

(%)

Kisqali plusz fulvesztrant Placebo plusz fulvesztrant

Teljes vizsgálati populáció N = 484 N = 242

Események száma – n [%] 167 (34,5) 108 (44,6) Medián OS [hónap (95%-os CI)] NÉ (NÉ; NÉ) 40 (37; NÉ) a HR (95%-os CI) 0,724 (0,568; 0,924) b p-érték 0,00455

Első vonalbeli elrendezéses

n = 237 n = 128

alcsoport

Események száma – n [%] 63 (26,6) 47 (36,7) c HR (95%-os CI) 0,700 (0,479; 1,021)

Második vonalbeli

elrendezéses vagy korán n = 237 n = 109

recidiváló alcsoport

Események száma – n [%] 102 (43,0) 60 (55,0) c HR (95%-os CI) 0,730 (0,530; 1,004) NÉ = Nem értékelhető a A relatív hazárdot Cox-féle arányos hazárd modellel állapították meg, amelyet tüdő- és/vagy májáttétek, valamint az előző endokrinterápia szerint rétegeztek. b Az egyoldalú p-értéket lograng-próbával állapították meg, amelyet tüdő- és/vagy májáttétek, valamint az előző endokrinterápia szerint rétegeztek IRT alapján. A P-érték egyoldalú, és 0,01129-es küszöbértékkel hasonlították össze. A küszöbértéket Lan–DeMets (O’Brien–Fleming) alfa-elosztásos függvénnyel határozták meg 0,025-ös általános szignifikanciaszintre. c A relatív hazárdot nem rétegezett Cox-féle arányos hazárd modellel állapították meg.

9. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a MONALEESA-3 (F2301) vizsgálatban

(teljes analízishalmaz [full analysis set, FAS]) (2019. június 2. az adatok lezárásának

időpontja)

10 0 8 0

2 0 0

Események száEmllae nőrzési időpontok
Ribociklib + fuRlvibesozctirkalnibt: +1 6f7u,l vPelsazcterbaon t+ ( Nfu =lv 4es8z4t)r ant: 108
Placebo + fulvesztrant (N = 242)
R elatív hazárd = 0,724
95%-os CI (0,568; 0,924)
Kaplan–Meier-féle medián
Ribociklib + fulvesztrant: NÉ Placebo + fulvesztrant: 40,0 hónap L ograng p-érték = 0,00455

0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8

Idő (hónap)

Ribocikl 484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 300 287 237 159 92 41 14 2 0 ib Placeb 242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 174 169 159 155 147 141 134 107 64 37 14 3 0 0 o A lograng-próbát és a Cox-féle modellt a tüdő- és/vagy májáttét, az előrehaladott betegség kezelésére alkalmazott előző kemoterápia, valamint a kombinációban alkalmazott endokrin partner szerint rétegezték IRT alapján

A Kisqali-t kapó vizsgálati karon hosszabb volt a következő vonalbeli kezelés alatti progresszióig vagy a halálozásig eltelt idő (PFS2), mint a placebokarra sorolt betegeknél (HR: 0,670 [95%-os CI: 0,542; 0,830]) a teljes vizsgálati populációban. A medián PFS2 39,8 hónap (95%-os CI: 32,5; NÉ) volt a Kisqali-karon és 29,4 months (95%-os CI: 24,1; 33,1) a placebokaron. Idősek A MONALEESA-2 és a MONALEESA-3 vizsgálatban Kisqali-t kapó összes beteg közül a betegek reprezentatív aránya volt ≥ 65 éves, illetve ≥ 75 éves (lásd 5.1 pont). A Kisqali biztonságossága vagy hatásosssága tekintetében nem figyeltek meg általános különbségeket ezek között a betegek és a fiatalabb betegek között (lásd 4.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek A három kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban (MONALEESA-2, MONALEESA-3 és MONALEESA-7) 510 ép vesefunkciójú beteget (53,8%), 341 enyhe vesekárosodással érintett beteget (36%) és 97 közepesen súlyos vesekárosodással érintett beteget (10,2%) kezeltek ribociklibbel. Nem választottak be súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket. A PFS-eredmények konzisztensek voltak azoknál az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik 600 mg kezdő dózisban kaptak ribociklibet, összehasonlítva azokkal, akiknek a veséje normálisan működött. A biztonságossági profil általánosságban konzisztens volt a különböző vesekohorszokban (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Kisqali vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ribociklib farmakokinetikai tulajdonságait előrehaladott tumoros betegeknél vizsgálták, napi 50– 1200 mg-os per os dózisok után. Az egészséges vizsgálati alanyok egyetlen, 400–600 mg per os dózist vagy 400 mg-os, ismételt napi dózisokat (8 nap) kaptak. Felszívódás A ribociklib abszolút biohasznosulásának mértani átlaga 65,8% volt egészséges alanyoknál a hatóanyag egyszeri 600 mg-os, szájon át alkalmazott dózisát követően. A Cmax eléréséig szükséges időtartam (tmax) a ribociklib szájon át történő alkalmazást követően 1–4 óra volt. A ribociklib a vizsgált dózistartományban (50–1200 mg) az expozíciónak (Cmax és AUC) valamivel a dózissal arányosnál magasabb növekedését mutatta. Napi egyszeri ismételt adagolás után a dinamikus egyensúlyi állapot általában 8 nap után került elérésre, és a ribociklib 2,51-os geometriai átlagú akkumulációs aránnyal akkumulálódik (szélső értékek: 0,97; 6,40). A táplálék hatása Az éhomi állapothoz képest egyszeri 600 mg-os ribociklib filmtabletta szájon át történő alkalmazása magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel nem volt hatással a ribociklib felszívódásának sebességére és mértékére. Eloszlás A ribociklib humán plazmafehérjékhez történő in vitro kötődése megközelítőleg 70% volt, és 10 ng/ml és 10 000 ng/ml között független volt a koncentrációtól. A ribociklib egyenlő módon oszlott el a vörösvértestek és a plazma között, és az átlagos in vitro vér-plazma arány 1,04 volt. A populációs farmakokinetikai analízis alapján dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos eloszlási térfogat (Vss/F) 1090 l volt.

Biotranszformáció Az in vitro és in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a ribociklib embernél elsősorban a hepaticus metabolizmuson keresztül eliminálódik, főként a CYP3A4-en keresztül. Egyszeri 600 mg-os, 14 [ C]-gyel jelzett ribociklib szájon át történő alkalmazását követően embereknél a ribociklib metabolizmusának elsődleges útvonala az oxidáció (dealkiláció, C és/vagy N-oxigenizáció, oxidáció (-2H)) és ezek kombinációja. A ribociklib fázis I metabolitjainak fázis II konjugátumai közé tartozik az N-acetiláció, szulfatálódás, cisztein konjugáció, glikozidáció és glükuronidáció. A plazmában a ribociklib volt a legfőbb keringő, gyógyszerből származó entitás. A jelentősebb keringő metabolitok közé tartozik az M13 (CCI284, N-hidroxiláció), az M4 (LEQ803, N-demetiláció) és M1 (szekunder glükuronid). A ribociklib klinikai aktivitását (farmakológiai és biztonságossági) elsősorban az anyavegyület adta, a keringő metabolitok elhanyagolható részvételével. A ribociklib nagymértékben metabolizálódott, és a változatlan gyógyszer dózisának a 17,3%-a ürült a széklettel, és 12,1%-a ürült a vizelettel. Az LEQ803 egy jelentős metabolit volt az excretumokban, és az alkalmazott dózis kb. 13,9%-át tette ki a székletben, és 3,74%-át a vizeletben. Számos egyéb metabolitot mutattak ki a székletben és a vizeletben egyaránt, csekély mennyiségben (az alkalmazott dózis ≤ 2,78%-a). Elimináció Az előrehaladott állapotú tumoros betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban, 600 mg-os dózis mellett a plazmából történő effektív felezési idő geometriai átlaga (az akkumulációs ráta alapján) 32,0 óra volt (63% CV), és a látszólagos oralis clearance geometriai átlaga (CL/F) 25,5 l/óra (66% CV) volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a ribociklib expozíciója korai emlőrákos betegeknél várhatólag némileg elmarad attól, ami azonos dózis alkalmazása esetén előrehaladott emlőrákos betegeknél jön létre. Az egészséges vizsgálati alanyokkal 600 mg-os dózissal végzett vizsgálatokban a plazmában a ribociklib látszólagos terminális felezési idejének geometriai átlaga (T1/2) 29,7–54,7 óra, és a ribociklib látszólagos oralis clearance-ének geometriai átlaga 39,9–77,5 l/óra volt. A ribociklib és metabolitjai elsősorban a széklettel eliminálódnak, a renális útvonal csekély részvétele mellett. Hat egészséges vizsgálati alanynál, a [14C]-gyel jelzett ribociklib egyetlen per os dózisa után a teljes beadott radioaktív dózis 91,7%-a volt visszanyerhető 22 napon belül. A széklet volt a kiválasztás fő útvonala (69,1%), és a dózis 22,6%-a volt visszanyerhető a vizeletből. Linearitás/nem linearitás A ribociklib az 50–1200 mg-os dózistartományban az expozíciónak (Cmax és AUC) valamivel a dózissal arányosnál magasabb növekedését mutatta, mind az egyszeri dózis, mind az ismételt adagolás után. Ezt az analízist a legtöbb dózis-kohorsz esetén korlátozza a kis mintaméret, és az adatok többsége a 600 mg-os dózis-kohorszból származik. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A veseműködés hatását a ribociklib farmakokinetikájára egy vesekárosodás-vizsgálatban értékelték 14 egészséges, ép vesefunkciójú (abszolút glomeruláris filtrációs ráta [aGFR] ≥ 90 ml/perc), 8 enyhe vesekárosodásban szenvedő (aGFR 60 – < 90 ml/perc), 6 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (aGFR 30 – < 60 ml/perc), 7 súlyos vesekárosodásban szenvedő (aGFR 15 – < 30 ml/perc) és 3 végstádiumú vesebeteg (ESRD) (aGFR < 15 ml/perc) résztvevő bevonásával, egyszeri 400 mg ribociklib adása mellett. Az AUCinf 1,6-szorosára, 1,9-szeresére és 2,7-szeresére, a Cmax pedig 1,8-szorosára,1,8-szorosára és 2,3-szorosára emelkedett az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodással érintett betegeknél az ép vesefunkciójú betegek expozíciójához képest. Mivel a ribociklib hatásosságának és biztonságosságának vizsgálataiban nagy arányban vettek részt enyhe vesekárosodással érintett betegek

(lásd 5.1 pont), a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásos résztvevők adatait a vesekárosodásvizsgálatban összehasonlították az ép vesefunkciójú és enyhe vesekárosodással érintett résztvevők összevont adataival is. Az ép vesefunkciójú és az enyhe vesekárosodással érintett résztvevők összevont adataihoz viszonyítva az AUCinf 1,6-szorosára és 2,2-szeresére, a Cmax pedig 1,5-szeresére és 1,9-szeresére nőtt a közepesen súlyos, illetve a súlyos vesekárosodással érintett betegeknél. A résztvevők csekély száma miatt nem számolták ki, hányszoros a különbség ESRD-s résztvevők esetén, mindazonáltal az eredmények a ribociklib-expozíció hasonló vagy némileg nagyobb mértékű növekedését jelzik, mint a súlyos vesekárosodással érintett résztvevőknél. A vesefunkciónak a ribociklib farmakokinetikájára kifejtett hatását olyan hatásossági és biztonságossági vizsgálatokban részt vevő, előrehaladott vagy metasztatizáló emlődaganatos betegeknél is értékelték, amelyekben a betegek a 600 mg-os kezdő dózist kapták (lásd 5.1 pont). Egy alcsoportelemzésben olyan farmakokinetikai adatokat tanulmányoztak, amelyeket előrehaladott vagy metasztatizáló emlődaganatos betegekkel végzett vizsgálatokban gyűjtöttek 600 mg ribociklib egyszeri dózisának vagy ismételt dózisainak szájon át történő alkalmazása után. Ebben az alcsoportelemzésben a ribociklib enyhe (n = 57) vagy közepesen súlyos (n = 86) vesekárosodásos betegeknél mért AUCinf- és Cmax-értéke összehasonlítható volt az ép vesefunkciójú betegek (n = 86) AUCinf- és Cmax-értékeivel, ami arra utal, hogy az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás nem fejt ki klinikailag jelentős hatást a ribociklib expozíciójára. Májkárosodás Egy májkárosodásban szenvedő, nem rákos betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat alapján az enyhe májkárosodásnak nem volt a ribociklib expozíciójára gyakorolt hatása (lásd 4.2 pont). A ribociklib átlagos expozíciója kevesebb, mint 2-szeresére emelkedett a közepesen súlyos (geometriai átlag arány [GMR]: 1,44 a Cmax; és 1,28 az AUCinf esetén) és súlyos (GMR: 1,32 a Cmax; és 1,29 az AUCinf esetén) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján, amelyben 160, egészséges májfunkciójú, előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos beteg és 47, enyhe májkárosodásban szenvedő beteg vett részt, az enyhe májkárosodásnak nem volt a ribociklib expozíciójára gyakorolt hatása, amely tovább erősíti egy, kifejezetten a májkárosodás hatásait értékelő vizsgálat eredményeit. A ribociklibet emlőrákos, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az életkor, a testtömeg, a nem és a rassz hatása A populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az életkornak, a testtömegnek vagy a nemi hovatartozásnak nincsenek a ribociklib szisztémás expozíciójára gyakorolt, olyan hatásaik, amelyek a dózis módosítását igényelnék. A farmakokinetikai tulajdonságokban a rassz miatt megmutatkozó különbségekre vonatkozó adatok mennyisége túlságosan korlátozott ahhoz, hogy azokból következtetéseket lehessen levonni. In vitro interakciós adatok A ribociklib citokróm-P450 enzimekre kifejtett hatása In vitro a ribociklib a klinikailag releváns koncentrációkban reverzíbilis CYP1A2-, CYP2E1- és CYP3A4/5-inhibitor, és időfüggő CYP3A4/5-inhibitor volt. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a klinikailag releváns koncentrációkban a Kisqali nem rendelkezik a CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- és CYP2D6 aktivitását gátló potenciállal. A ribociklib nem rendelkezik időfüggő, a CYP1A2-t, a CYP2C9-et és a CYP2D6-ot gátló potenciállal. In vitro adatok azt mutatják, hogy a Kisqali nem rendelkezik az UGT-enzimeket vagy a CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 CYP-enzimeket a PXR útján indukáló potenciállal. Ezért nem valószínű, hogy a Kisqali hatással lenne ezeknek az enzimeknek a szubsztrátjaira. Az in vitro adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a ribociklib CAR-on keresztül történő esetleges CYP2B6-indukcióját kizárják.

A transzporterek ribociklibre kifejtett hatása A ribociklib a P-gp szubsztrátja in vitro, de tömegmérlegadatok alapján a P-gp vagy BCRP gátlása nem valószínű, hogy hatással van a ribociklib szintekre terápiás dózisokban. A ribociklib nem szubsztrátja az OATP1B1, OATP1B3 vagy OCT-1 máj transzportereknek in vitro. A ribociclib transzporterekre kifejtett hatása In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a klinikailag releváns koncentrációkban a ribociklib gátolja a gyógyszertranszporter P-gp, BCRP, OATP1B1/B3, OCT1, OCT2, MATE1 és BSEP aktivitását. A ribociklib nem gátolta az OAT1-et, OAT3-at vagy MRP2-t klinikailag releváns koncentrációban in vitro.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Farmakológiai biztonságosság A kutyákkal végzett in vivo cardialis biztonságossági vizsgálatok a QTc-távolság koncentrációfüggő megnyúlását igazolták olyan expozíció mellett, ami a betegeknél a javasolt, 600 mg-os dózis alkalmazása után elérhető. Emelkedett expozíciók (az előre jelzett klinikai Cmax megközelítőleg 5-szöröse) mellett fennáll a korai ventricularis kontrakciók emelkedett előfordulási gyakoriságának lehetősége is. Ismételt adagolás melletti dózistoxicitás A patkányokkal végzett, legfeljebb 27 hetes és kutyákkal végzett, legfeljebb 39 hetes időtartamú, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok (kezelési rend: háromhetes kezelés/1 hét szünet) a ribociklib-toxicitás elsődleges célszerveként a hepatobiliaris rendszert jelezték (proliferatív elváltozások, cholestasis, sókristályszerű epehólyagkövek és besűrűsödött epe). Az ismételt adagolású vizsgálatokban a ribociklib farmakológiai hatásával összefüggő célszervek voltak még a csontvelő (hypocellularitás), a nyirokrendszer (lymphoid depletio), a bélnyálkahártya (atrophia), a bőr (atrophia), a csont (csökkent csontképződés), a vese (a tubularis epithelialis sejtek egyidejű degenerációja és regenerációja), valamint a herék (atrophia). A testisekben látható atrophiás elváltozások mellett, amelyek a reverzibilitást jelző tendenciát mutattak, egy négyhetes kezelésmentes periódust követően minden más elváltozás teljesen reverzíbilis volt. Az állatokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a ribociklib-expozíció általában a napi 600 mg-os, többszöri adagolást kapó betegeknél megfigyeltnél alacsonyabb vagy azzal azonos volt (az AUC alapján). Reproduktív toxicitás/Fertilitás A ribociklib az anyai toxicitást nem mutató dózisok mellett patkányoknál és nyulaknál foetotoxicitást és teratogenitást mutatott. Prenatális expozíció után a posztimplantációs veszteség incidenciájának növekedését és a foetalis testtömeg csökkenését figyelték meg patkányoknál, és a ribociklib teratogénnek bizonyult nyulaknél a humán expozíció 1,5-szeresének megfelelő vagy annál alacsonyabb expozíció mellett, az AUC alapján a legmagasabb javasolt dózis, a napi 600 mg dózis mellett, előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrákos betegeknél. A patkányoknál a skeletalis elváltozásokkal kísért, csökkent foetalis testtömeget átmenetinek tartották, és/vagy az észlelt alacsonyabb foetalis testtömeggel függött össze. Nyulaknál az embrio-foetalis fejlődésre gyakorolt mellékhatást észleltek, amelyeket a foetalis rendellenességek (malformatiók és externalis, visceralis és skeletalis variánsok) és a magzati növekedési rendellenességek (alacsonyabb magzati testtömeg) emelkedett előfordulási gyakorisága bizonyított. Ezek közé az észlelt eltérések közé tartoztak a csökkent/kisebb tüdőlebenyek, járulékos erek az aortaíven, valamint a rekeszsérv, a hiányzó accessoricus tüdőlebeny vagy (részben) fúzionált tüdőlebenyek, és a csökkent/kisebb accessoricus tüdőlebeny (30 és 60 mg/ttkg), a számfeletti/csökevényes tizenharmadik borda és a torz nyelvcsont, valamint a hüvelykujjon az ujjpercek számának csökkenése. Nem volt embrio-foetalis mortalitásra utaló bizonyíték.

Egy nőstény patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatban a legfeljebb 300 mg/ttkg napi dózisban adott ribociklib nem befolyásolta a reproduktív funkciót, a termékenységet és a korai embrionális fejlődést (ez a dózis valószínűleg alacsonyabb vagy egyenlő az AUC alapján a legmagasabb javasolt dózis, a napi 600 mg dózis mellett a betegeknél kialakuló klinikai expozícióval). A ribociklibet férfiakkal végzett fertilitási vizsgálatokban nem értékelték. Ugyanakkor a patkányokkal és kutyákkal végzett toxicitási vizsgálatokban a herék atrophiás elváltozásairól számoltak be, az AUC alapján a legmagasabb javasolt dózis, a napi 600 mg dózis mellett kialakuló humán expozíciónak megfelelő vagy annál alacsonyabb expozíció esetén. Ezek a hatások a testicularis csírasejtekre gyakorolt, közvetlen antiproliferatív hatásokkal hozhatók összefüggésbe, amelyek a tubuli seminiferi contorti atrophiáját eredményezik. A ribociklib és annak metabolitjai könnyen átjutnak a patkányok anyatejébe. A ribociklib-expozíció magasabb volt az anyatejben, mint a plazmában. Genotoxicitás A metabolikus aktivációs és anélküli bakteriális in vitro rendszerekben, valamint az emlős in vitro és in vivo rendszerekben végzett genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen, a ribociklib genotoxikus potenciáljára utaló bizonyítékot. Karcinogenitás A ribociklib karcinogenitását egy 2 évig tartó vizsgálatban tanulmányozták patkányoknál. A ribociklib 2 éven keresztüli per os alkalmazásának eredményeként nőstény patkányoknál megnőtt az endometrialis epithelium daganatainak incidenciája, valamint az uterus/cervix glandularis és laphámsejtes hyperplasiájának incidenciája ≥ 300 mg/ttkg/nap dózisok alkalmazásakor, emellett hím patkányoknál megemelkedett a pajzsmirigy follicularis daganatainak incidenciája 50 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor. A neoplasztikus elváltozásokkal érintett patkányokat érő átlagos expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban (AUC0-24h) nőstényeknél 1,2-szeresen, hímeknél pedig 1,4-szeresen haladta meg a betegeknél a javasolt napi 600 mg-os dózis alkalmazása esetén észlelt expozíciót. A neoplasztikus elváltozásokkal érintett patkányokat érő átlagos expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban (AUC0-24h) nőstényeknél 2,2-szeresen, hímeknél pedig 2,5-szeresen haladta meg a betegeknél a javasolt napi 400 mg-os dózis alkalmazása esetén elért expozíciót. További nem neopláziás proliferatív elváltozásokként pedig hím patkányoknál a gócos májelváltozások emelkedését figyelték meg ≥ 5 mg/ttkg/nap dózis mellett, valamint a here Leydig-féle interstitialis sejtjeinek hyperplasiáját észlelték napi 50 mg/ttkg dózis esetén. A hím patkányoknál megfigyelt, a pajzsmirigyet érintő elváltozások mechanizmusában valószínűleg szerepe van egy rágcsálókra specifikus mikroszomális enzim indukciójának a májban, amit embernél irrelevánsnak tartanak. Az uterusra/cervixre és a here Leydig-féle interstitialis sejtjeire kifejtett hatások összefüggésben állnak az elhúzódó hypoprolactinaemiával, amit másodlagosan az agyalapi mirigy laktotróp sejtjeinek CDK4 általi gátlása okoz, megváltoztatva a hypothalamo-hypophysealisgonadalis tengelyt. Ha embereknél az ösztrogén–progeszteron-arány esetlegesen ezen mechanizmus által emelkedne, azt kompenzálná az együttesen alkalmazott antiösztrogén-terápia ösztrogénszintézist gátló hatása, mivel a Kisqali alkalmazása ösztrogénszint-csökkentő szerekkel kombinációban javallott emberek számára. Figyelembe véve a rágcsálók és az emberek közötti fontos különbségeket a prolaktin szintézisét és szerepét illetően, ez a hatásmód várhatólag nem jár következményekkel az emberek számára.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz A típusú kroszpovidon alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) szójalecitin (E322) poli(vinil-alkohol) (részben hidrolizált) talkum titán-dioxid (E171) xantán gumi

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 vagy 21 filmtablettát tartalmazó PVC/PCTFE (polivinilklorid/poli(klór-trifluor-etilén)) vagy PA/Al/PVC (poliamid/alumínium/polivinilklorid) buborékcsomagolás. Az egységcsomagolás 21, 42 vagy 63 filmtablettát és a gyűjtőcsomagolás 63 (3 csomag 21 darabos), 126 (3 csomag 42 darabos) vagy 189 (3 csomag 63 darabos) filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1221/001-012

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. augusztus 22. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. április 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.

1. A GYÓGYSZER NEVE

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

1. táblázat Javasolt dózismódosítási ajánlások

Korai emlőrák

Előrehaladott vagy metasztatizáló emlőrák

2. táblázat Dózismódosítások és kezelés – Neutropenia

1. vagy 2. fokozat* 3. fokozat* 3. fokozatú* 4. fokozat*

3. táblázat Dózismódosítások és kezelés – Hepatobiliaris toxicitás

1. fokozat* 2. fokozat* 3. fokozat* 4. fokozat*

> ULN – (> 3– (> 5–20 × ULN) > 20 × ULN

≤ 3 × ULN 5 × ULN)

cholestasis nélkül

A Kisqali-kezelést csak olyan betegeknél szabad elkezdeni, akiknél a QTcF-értékek

4. táblázat Dózismódosítások és kezelés – QT-távolság-megnyúlás

Előrehaladott vagy metasztatizáló

QTcF*-megnyúlás Korai emlőrák

emlőrák

5. táblázat Dózismódosítások és kezelés – ILD/pneumonitis

1. fokozat* 2. fokozat* 3. vagy 4. fokozat*

6. táblázat Dózismódosítások és kezelés – Egyéb toxicitások*

Egyéb toxicitások 1. vagy 2. fokozat** 3. fokozat** 4. fokozat**

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

7. táblázat A III. fázisú klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett

gyógyszermellékhatások

Gyakoriság Korai emlőrákos betegek, akiknél a Előrehaladott vagy metasztatizáló

ribociklib kezdődózisa 400 mg emlőrákos betegek, akiknél a

ribociklib kezdődózisa 600 mg

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

8. táblázat NATALEE – Hatásossági eredmények (iDFS) a vizsgálatot végző értékelése alapján

(2023. július 21. az adatok lezárásának időpontja)

Kisqali plusz AI* AI

N = 2549 N = 2552

a

Invazív betegség nélküli túlélés (iDFS )

1. ábra NATALEE – Az iDFS Kaplan–Meier-görbéje a vizsgálatot végző értékelése alapján

(2023. július 21. az adatok lezárásának időpontja)

Kezelés Események/Összes

20 HR (95%-os CI)

9. táblázat MONALEESA-2 - A vizsgálatot végző radiológiai értékelése szerinti hatásossági

eredmények (progressziómentes túlélés) (2017. januárE s2e.m aézn ya mdeanttoekss élge zváalróászsíánnűsaékge (%)

időpontja)

Frissített analízis

Kisqali plusz letrozol Placebo plusz letrozol

N = 334 N = 334

Progressziómentes túlélés

2. ábra MONALEESA-2 - A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle pontdiagramja,

a vizsgálatot végző értékelése szerint (2017. január 2. az adatok lezárásának

időpontja)

10. táblázat MONALEESA-2 – Hatásossági eredmények (ORR, CBR) a vizsgálatot végző

értékelése alapján (2017. január 2. az adatok lezárásának időpontja)

c

Analízis Kisqali plusz letrozol Placebo plusz p-érték

(%, 95%-os CI) letrozol

(%, 95%-os CI)

Teljes analízis halmaz N = 334 N = 334

a

Egyéb toxicitások 1. vagy 2. fokozat 3. fokozat 4. fokozat**