Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Kisunla 350 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
350 mg donanemabot tartalmaz 20 ml oldatban (17,5 mg/ml) injekciós üvegenként. A donanemab egy rekombináns, humanizált monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-petefészek- (Chinese Hamster Ovary, CHO) sejtekben állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok 11,5 mg nátriumot és 4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 20 ml oldatban injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Az oldat tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga vagy halványbarna, a pH-ja 5,5–6,5 és az ozmolaritása körülbelül 300 mOsm/l.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A donanemab olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél enyhe kognitív károsodás vagy Alzheimer-kór okozta enyhe demencia (korai, tünetekkel járó Alzheimer-kór) klinikai diagnózisát állapították meg igazolt amiloid-patológiával, és akik nem hordozzák az apolipoprotein-E-epszilon-4- (ApoE ε4) gént vagy arra nézve heterozigóták (lásd 4.4 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést az Alzheimer-kór (Alzheimer’s disease, AD) diagnosztizálásában és kezelésében jártas olyan orvosnak kell elkezdenie, aki időben hozzáfér mágneses rezonancia vizsgálathoz (MRvizsgálat). A donanemab az amiloiddal összefüggő képalkotási rendellenességek (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) felismerésében, monitorozásában és kezelésében képzett, valamint az infúzióval összefüggő reakciók (infusion related reaction, IRR) felismerésében és kezelésében tapasztalt, multidiszciplináris egészségügyi csapat felügyelete alatt alkalmazható. A donanemabbal kezelt betegeknek át kell adni a betegkártyát, és tájékoztatni kell őket a donanemab kockázatairól (lásd még a betegtájékoztatót).
ApoE ε4-vizsgálat Az ApoE ε4-genotípust a megfelelő rendeltetésű, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikai eszközzel (IVD) kell meghatározni. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel ellátott IVD, akkor alternatív validált tesztet kell alkalmazni (lásd 5.1 pont). Az ApoE ε4-státuszra vonatkozó vizsgálatot a donanemab-kezelés megkezdése előtt el kell végezni az ARIA-kialakulás kockázatának felmérése érdekében (lásd 4.1 és 4.4 pont). A vizsgálat előtt a betegeket megfelelő módon tájékoztatni kell, és szükség esetén a nemzeti vagy helyi irányelveknek megfelelően beleegyezésüket kell adniuk. Adagolás A béta-amiloidokra vonatkozó, Alzheimer-kórnak megfelelő bizonyítékokat validált vizsgálattal kell igazolni (például pozitronemissziós tomográfiás (PET) képalkotó vizsgálat, liquorvizsgálat vagy más megfelelő vizsgálat). A donanemabot 4 hetente kell alkalmazni. A donanemab ajánlott dózisa 350 mg az első dózis, 700 mg a második dózis és 1050 mg a harmadik dózis esetén, majd 4 hetente 1400 mg. A kezelést az amiloidplakkok eltűnéséig (például a 6. vagy 12. hónapban, lásd 5.1 pont) kell folytatni, amit egy validált módszerrel végzett vizsgálattal kell igazolni. A kezelés maximális időtartama 18 hónap, amit akkor sem szabad túllépni, ha a plakkok eltűnése nem igazolódik. A kezelés előny-kockázat arányát egyedi alapon, rendszeres időközönként újra kell értékelni, figyelembe véve a betegség progressziójának sebességét. Fontolóra kell venni a kezelés abbahagyását a 18 hónapos maximális kezelési idő vége előtt, ha a betegnél jelenlévő Alzheimer-kór közepesen súlyos fokúvá válik. Kihagyott dózis Ha egy infúzió kimarad, az adagolást a lehető leghamarabb, ugyanazzal a dózissal, 4 hetes időközökkel folytatni kell. Amiloiddal összefüggő képalkotási rendellenességek monitorozása, az adagolás emiatt történő felfüggesztése, illetve a kezelés abbahagyása A donanemab ARIA-t okozhat, amely a következőkkel jellemezhető: ARIA oedemával (ARIA-E), ami az MR-leleten agyi oedema vagy sulcalis effusio formájában figyelhető meg, illetve ARIA haemosiderin-lerakódással (ARIA-H), ami microhaemorrhagia és superficialis siderosis formájában jelentkezik. Az ARIA mellett előfordultak 1 cm-nél nagyobb átmérőjű intracerebralis vérzések a donanemabbal kezelt betegeknél. A donanemab-kezelés megkezdéséhez friss (6 hónapnál nem régebbi) agyi MR-leletre van szükség a már fennálló ARIA kivizsgálása céljából. MR-vizsgálatot kell végezni a második dózis előtt (az
- hónapban), a harmadik dózis előtt (a 2. hónapban), a negyedik dózis előtt (a 3. hónapban), valamint
a hetedik dózis előtt (a 6. hónapban). Az egy éve tartó kezelés után (a tizenkettedik dózis előtt) egy további MR-vizsgálatot kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél fennállnak az ARIA kockázati tényezői, például az ApoE ε4-heterozigótáknál, és/vagy olyan betegeknél, akiknél korábban ARIAesemények fordultak elő a kezelés korábbi szakaszában. Ha a beteg a kezelés során bármikor ARIA-ra utaló tüneteket tapasztal, klinikai vizsgálatot kell végezni, beleértve az MR-vizsgálatot is (lásd 4.4 pont). Az ARIA-E-ben, illetve ARIA-H-ban szenvedő betegeknél az adagolás felfüggesztésére vagy a kezelés abbahagyására vonatkozó ajánlásokat az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat Adagolási ajánlások ARIA-E-ben, illetve ARIA-H-ban szenvedő betegek esetén
a
ARIA-E, illetve ARIA-H súlyossága az MR-felvételen
Klinikai tünet Enyhe Közepesen súlyos Súlyos
Tünetmentes Az adagolás Az adagolást fel kell Az alkalmazást abba felfüggesztése függeszteni. kell hagyni. megfontolandó. Tünetekkel járó Az adagolást fel kell Az adagolást fel kell Az alkalmazást abba függeszteni. függeszteni. kell hagyni. a Az ARIA MR-vizsgálat alapján történő radiológiai súlyossági besorolási kritériumait lásd a
- táblázatban.
Tünetmentes, enyhe ARIA esetén meg kell fontolni az adagolás felfüggesztését az ARIA radiológiai jellemzői, az ARIA-epizódok száma és a klinikai állapot figyelembevételével. Tünetmentes, közepesen súlyos ARIA, illetve tünetekkel járó, enyhe/közepesen súlyos ARIA esetén fel kell függeszteni az adagolást addig, amíg az MR-vizsgálat a radiológiai rendellenesség rendeződését (ARIA-E), illetve stabilizálódását (ARIA-H) nem mutatja, és az esetleges tünetek meg nem szűnnek. A kimutatástól számított 2–4 hónap elteltével ellenőrző MR-vizsgálatot kell végezni a rendeződés (ARIA-E), illetve a stabilizálódás (ARIA-H) értékelésére. Az ARIA-E rendeződése, illetve az ARIA-H stabilizálódása után az adagolás folytatásáról, illetve a kezelés végleges abbahagyásáról a helyzet klinikai megítélése alapján kell dönteni, beleértve a kockázati tényezők újraértékelését (lásd 4.4 pont). Az ARIA-E esetében megfontolható a szokásos támogató kezelés alkalmazása, beleértve a kortikoszteroidok adását (lásd 4.8 pont). Radiológiailag súlyos vagy súlyos tünetekkel járó ARIA-E vagy ARIA-H esetén a donanemabkezelést véglegesen abba kell hagyni. Klinikailag súlyos ARIA-E, súlyos ARIA-H vagy az 1 cm-t meghaladó intracerebralis vérzés kialakulása után is véglegesen abba kell hagyni a donanemab alkalmazását. Klinikai megítélés alapján kell mérlegelni, hogy folytatható-e a donanemab alkalmazása ismétlődő ARIA-ban szenvedő betegeknél. Az ismétlődő, tünetekkel járó, illetve a radiológiailag közepesen súlyos vagy súlyos ARIA-események előfordulása esetén a donanemab alkalmazását abba kell hagyni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás/májkárosodás A vesekárosodásban vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A donanemabnak gyermekek és serdülők esetén az Alzheimer-kór kezelésében nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A donanemab kizárólag intravénásan alkalmazható. Minden injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A hígított oldatot legalább 30 perc alatt kell beadni. A betegeket az infúzió beadása után legalább 30 percen át megfigyelés alatt kell tartani. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- A kiindulási MR-felvételen korábbi intracerebralis vérzés, 4-nél több microhaemorrhagia,
superficialis siderosis vagy vasogen oedema (ARIA-E), vagy egyéb, cerebralis amiloid angiopathiára (CAA) utaló lelet (lásd 4.4 pont).
| - | Nem megfelelően kontrollált vérzési rendellenességben szenvedő betegek. |
| - | A kezelés megkezdése olyan betegeknél, akik antikoaguláns-kezelés alatt állnak (lásd 4.4 pont). |
| - | Súlyos fehérállomány-betegség (lásd 4.4 pont). |
| - | Nem megfelelően kontrollált hypertoniában szenvedő betegek. |
| - | Olyan állapotok, amelyek nem teszik lehetővé az MR-vizsgálatot, beleértve a klausztrofóbiát |
vagy fém- (ferromágneses) implantátumok/szívritmus-szabályozó jelenlétét.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Ellenőrzött hozzáférési program A donanemab biztonságos és hatékony alkalmazásának elősegítése érdekében a kezelés megkezdésének minden beteg esetén egy központi nyilvántartási rendszeren keresztül kell történnie, amit egy ellenőrzött hozzáférési program részeként kell bevezetni. Oktatóanyagok A gyógyszert felíró orvosoknak ismerniük kell az ARIA felismerésére és kezelésére vonatkozó oktatóanyagokat, valamint meg kell beszélniük a donanemab-kezelés előnyeit és kockázatait a beteggel/gondozóval. Az MR-vizsgálatokat, illetve a mellékhatások jeleit vagy tüneteit, valamint azt, hogy mikor kell egészségügyi szakemberhez fordulni, szintén meg kell beszélni a beteggel. A betegnek meg kell kapnia a betegkártyát, és fel kell hívni arra a figyelmét, hogy a betegkártyát mindig magánál kell tartania. Bétaamiloid-patológia A kezelés megkezdése előtt megfelelő vizsgálattal igazolni kell a bétaamiloid-patológia jelenlétét. Amiloiddal összefüggő képalkotási rendellenességek (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) Az ARIA-H általában az ARIA-E előfordulásával együtt jelentkezik. A donanemabbal végzett klinikai vizsgálatok során nagyon gyakran figyeltek meg ARIA-t. Az ARIA rendszerint a kezelés korai szakaszában jelentkezik, és általában tünetmentes. Amennyiben jelentkeznek, az ARIA-val kapcsolatosan jelentett tünetek lehetnek a fejfájás, a zavartság, a hányinger, a hányás, a bizonytalanságérzés, a szédülés, a remegés, a látászavar, a beszédzavar, a kognitív funkció romlása, a tudatállapot-változás és a görcsrohamok. Az ARIA-val összefüggő tünetek általában idővel megszűnnek (lásd 4.8 pont). A kezdeti ARIA-eseményt követően a donanemab-kezelés újrakezdésekor nagyon gyakori a kiújulás aránya; 24,3% az ARIA-E-ben szenvedőknél és 35,9% az ARIA-H-ban szenvedőknél (lásd 4.8 pont). Az ARIA súlyos eseteit figyelték meg, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). Az ARIA MR-vizsgálattal kimutatható, és míg az ARIA-E jellemzően megszűnik az MR-képen, az ARIA-H fennmaradhat és stabilizálódhat.
A legtöbb ARIA-eseményt először a kezelés megkezdését követő 24 héten belül figyelték meg. A legtöbb súlyos ARIA-esemény a kezelés megkezdésétől számított 12 héten belül következett be. A donanemabbal végzett kezelés időtartama alatt biztosítani kell az MR-vizsgálathoz való hozzáférhetőséget. A már meglévő kockázati tényezők miatt az amiloidellenes terápiára alkalmas betegeknél fennáll a spontán ARIA kockázata is. Az ARIA-t figyelembe kell venni a neurológiai tünetek lehetséges etiológiájaként. A donanemab-kezelés megkezdéséről szóló döntés meghozatalakor mérlegelni kell a donanemab előnyét az Alzheimer-kór kezelésében, illetve az ARIA-val összefüggő súlyos mellékhatások lehetséges kockázatát (lásd 4.8 pont). Az ARIA monitorozása MR-vizsgálattal Kiindulási agyi MR-vizsgálat és időszakos MR-vizsgálattal történő monitorozás javasolt (lásd 4.2 pont). A donanemab-kezelés első 24 hete alatt fokozott klinikai megfigyelés ajánlott az ARIA tekintetében. Ha a betegnél ARIA-ra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont) észlelnek, klinikai vizsgálatot kell végezni, beleértve a további MR-vizsgálat elvégzését is (lásd 4.2 pont és a 4.4 pont „Amiloiddal összefüggő képalkotási rendellenességek – ARIA” része). Ajánlások az adagolás felfüggesztésére és a kezelés abbahagyására ARIA-ban szenvedő betegek esetén Az ARIA-H tünetei gyakran az ARIA-E jelenlétében fordulnak elő, és kezelésük az ARIA-E kezelésével azonos módon történik. Az ARIA-E-ben, illetve az ARIA-H-ban szenvedő betegek esetén az adagolás felfüggesztésére és a kezelés abbahagyására vonatkozó ajánlásokat az 1. táblázat tartalmazza (lásd 4.2 pont). Súlyos ARIA-E, súlyos ARIA-H vagy az 1 cm-t meghaladó intracerebralis vérzés, illetve az ismétlődő, tünetekkel járó vagy a radiológiailag közepesen súlyos vagy súlyos ARIA-események előfordulása esetén a donanemab alkalmazását véglegesen abba kell hagyni. Radiológiai súlyosság A donanemab alkalmazásával összefüggő ARIA radiológiai súlyosságának osztályozása a
- táblázatban megadott kritériumok alapján történik.
2. táblázat Az ARIA MR-vizsgálat alapján történő besorolási kritériumai
ARIA típusa Radiológiai súlyosság
Enyhe Közepesen súlyos Súlyos
ARIA-E FLAIR-hiperintenzitás, FLAIR-hiperintenzitás, FLAIR-hiperintenzitás, amely a sulcusra és/vagy amelynek legnagyobb amelynek kiterjedése a cortex/subcortex kiterjedése 5–10 cm, meghaladja a 10 cm-t és fehérállományára vagy 1-nél több érintett a gyrusok
| korlátozódik, egy | terület, amelyek | megduzzadásával és a |
| helyen, és amely | mindegyike 10 cm | sulcusok eltűnésével jár. |
| kiterjedése 5 cm alatti. | alatti. | Egy vagy több |
különálló/független érintett hely is megfigyelhető lehet. ARIA-H ≤4 újonnan kialakuló 5–9 újonnan kialakuló ≥10 újonnan kialakuló microhaemorrhagia microhaemorrhagia microhaemorrhagia microhaemorrhagia ARIA-H 1 új vagy megnövekedett 2 új vagy >2 új vagy superficialis focalis területű megnövekedett focalis megnövekedett focalis siderosis superficialis siderosis területű superficialis területű superficialis siderosis siderosis
Rövidítések: FLAIR = a folyadékok jelét csökkentő MR képalkotási technika (fluid-attenuated inversion recovery); ARIA-E = amiloiddal összefüggő képalkotási rendellenesség – oedema/effusio; ARIA-H = amiloiddal összefüggő képalkotási rendellenesség – haemorrhagia/haemosiderin-lerakódás Az ApoE ε4-hordozói státusz és az ARIA kockázata Az ApoE ε4-gén hordozóinál nagyobb gyakorisággal (a homozigótáknál jobban, mint a heterozigótáknál) fordul elő az ARIA-E és az ARIA-H – beleértve a súlyos és a tünetekkel járó ARIAt –, mint azoknál, akik nem hordozók. A donanemab nem javallott olyan betegeknél, akik ApoE ε4homozigóták (lásd 4.1 pont). Az ARIA-kialakulás kockázatának felméréséhez a kezelés megkezdése előtt el kell végezni az ApoE ε4-hordozói státuszra vonatkozó vizsgálatot (lásd 4.2 pont). A gyógyszer felíróinak a vizsgálat előtt meg kell beszélniük a beteggel az ARIA különböző genotípusokhoz kapcsolódó kockázatát. Intracerebralis vérzés fokozott kockázata A donanemab alkalmazásának mérlegelésekor óvatosan kell eljárni olyan betegeknél, akiknél az intracerebralis vérzés fokozott kockázatára utaló tényezők állnak fenn. Donanemabbal kezelt betegeknél előfordultak 1 cm-t meghaladó átmérőjű intracerebralis vérzések, beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is (lásd 4.8 pont). Egyidejű antithromboticus kezelés Antithromboticus gyógyszerek (acetilszalicilsav, egyéb thrombocytaaggregáció-gátlók vagy antikoagulánsok) kiinduláskor történő alkalmazása megengedett volt a donanemabbal végzett klinikai vizsgálatokban. Az esetek többségében az alkalmazott antithromboticus gyógyszer az acetilszalicilsav volt. Azoknál a betegeknél, akik donanemabot és antithromboticus gyógyszert (acetilszalicilsavat, egyéb thrombocytaaggregáció-gátlót vagy antikoagulánst) kaptak, nem volt fokozott gyakoriságú az ARIA. Az események száma és az acetilszalicilsavtól eltérő antithromboticus gyógyszerekkel való expozíció korlátozott mértéke az antithromboticus gyógyszert szedő betegeknél nem teszi lehetővé egyértelmű következtetések levonását az ARIA, illetve az intracerebralis vérzés kockázatára vonatkozóan. Mivel a donanemabot alkalmazó betegeknél és a donanemab-kezelés alatt antithromboticus gyógyszereket kapó betegeknél 1 cm-nél nagyobb átmérőjű intracerebralis vérzéseket figyeltek meg, fokozott elővigyázatossággal kell eljárni, ha antithromboticus gyógyszerek vagy thrombolyticumok (például szöveti plazminogén-aktivátor) alkalmazását mérlegelik egy donanemabbal már kezelt betegnél:
- Ha a donanemab-kezelés alatt véralvadásgátló kezelést kell elkezdeni (például artériás
thrombosis, akut tüdőembólia vagy egyéb életveszélyes indikációk), akkor a donanemab alkalmazását szüneteltetni kell. A donanemab-kezelés visszaállítható, ha az antikoaguláns kezelés orvosilag már nem indokolt. Az egyidejűleg alkalmazott acetilszalicilsav és egyéb thrombocytaaggregáció-gátló kezelés megengedett.
- Habár a klinikai vizsgálatokban csak korlátozottan alkalmaztak thrombolyticumokat,
valószínűsíthetően fennáll a súlyos intracranialis vérzés kockázata a thrombolyticumokkal való egyidejű alkalmazás következtében. A thrombolyticus szerek alkalmazását kerülni kell, kivéve a közvetlenül életveszélyes, alternatív kezelési lehetőség nélküli indikációkat (például hemodinamikai károsodással járó tüdőembólia), amikor az előnyök meghaladhatják a kockázatokat. A kezelés előnyeit és kockázatait a szakorvosnak és a betegnek egyedileg újra kell értékelnie. Az ARIA az ischaemiás stroke-nál megfigyeltekhez hasonló fokális neurológiai tüneteket okozhat. Az ischaemiás stroke-ot kezelő szakembereknek mérlegelniük kell, hogy az ilyen tünetek oka lehet-e az ARIA, mielőtt thrombolyticus kezelést alkalmaznak a donanemab-kezelés alatt álló betegnél. Az MRvizsgálat vagy az érelzáródás azonosítása segíthet annak megállapításában, hogy nem az ARIA, hanem az ischaemiás stroke az etiológia, és adott esetben segíthet megfelelően dönteni a thrombolyticumok alkalmazásáról vagy a thrombectomia elvégzéséről.
A donanemabbal történő kezelést nem szabad elkezdeni olyan betegeknél, akik véralvadásgátló kezelés alatt állnak (lásd 4.3 pont). Az ARIA és az intracerebralis vérzés egyéb kockázati tényezői A donanemabbal végzett klinikai vizsgálatokban nem állapították meg a donanemab biztonságosságát azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtti MR-felvételen ARIA-E, 4-nél több microhaemorrhagia, 1-nél több superficialis siderosisos terület, súlyos fehérállomány-betegség vagy 1 cm-t meghaladó intracerebralis vérzés volt látható (lásd 4.3 pont). Az ARIA nagyobb gyakoriságát figyelték meg azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtt cerebralis microhaemorrhagia és/vagy superficialis siderosis fordult elő. A donanemab-kezelés ellenjavallott azoknál a betegeknél, akiknél kiinduláskor superficialis siderosisos, illetve azoknál, akiknél kiinduláskor 4-nél több microhaemorrhagia fordul elő (lásd 4.3 pont). Az ApoE ε4-allél jelenléte összefügg a cerebralis amiloid angiopathiával (CAA), ami az intracerebralis vérzés fokozott kockázatával jár. Előnyök és kockázatok egyéni vizsgálata a taupatológia alapján Az előnyök és kockázatok függhetnek a kiindulás tauszinttől. Számszerűen nagyobb hatásosságot figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknél a tauszint alacsony vagy közepes volt, mint akiknél magas volt (lásd 5.1 pont). A klinikai hatásosságot nem igazolták azoknál a betegeknél, akiknél nem, vagy csak nagyon alacsony tauszint volt észlelhető. A taupatológiára vonatkozó esetleges vizsgálatok eredményeit figyelembe kell venni az adott betegre vonatkozó előnyök és kockázatok megvitatása során. Infúzióval összefüggő reakciók A donanemab alkalmazása során gyakran figyeltek meg infúzióval összefüggő reakciókat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nem gyakran súlyosak vagy életveszélyesek lehetnek és/vagy anaphylaxiával is járhatnak, és jellemzően az infúzió beadása során vagy az azt követő 30 percen belül jelentkeznek. Az infúzióval összefüggő reakciók jelei és tünetei lehetnek az erythema, a hidegrázás, a hányinger, a hányás, az izzadás, a fejfájás, a mellkasi szorító érzés, a dyspnoe és a vérnyomásváltozás. Súlyos, infúzióval összefüggő reakciók esetén, illetve, ha klinikailag indokolt, a donanemab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést el kell kezdeni. Immunogenitás A placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a donanemabbal kezelt betegek 88,1%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibodies, ADA), és minden ADA-t termelő betegnél megtalálhatók voltak a neutralizáló antitestek. Az infúzióval összefüggő reakciókról beszámoló betegek mindegyikénél jelen voltak a gyógyszerellenes antitestek (ADA). A magasabb ADA-titer az infúzióval összefüggő reakciók/azonnali túlérzékenységi események gyakoribb előfordulásával járt. A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek (lásd még 5.1 pont) Down-szindrómás betegeknél magasabb lehet a CAA- és ARIA-események aránya. A Downszindrómás betegeket nem vizsgálták a donanemabbal végzett klinikai vizsgálatokban. A donanemab biztonságossága és hatásossága ezeknél a betegeknél nem ismert. Nátrium Ez a gyógyszer 46 mg nátriumot tartalmaz 1400 mg-os adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%-ának felnőtteknél.
Ha az infúzió elkészítése 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történik, a hígításhoz használt nátrium-klorid oldatban levő nátrium mennyisége 53 mg (10 mg/ml koncentrációra hígított 350 mg-os dózis esetén) és 956 mg (4 mg/ml-es koncentrációra hígított 1400 mg-os dózis esetén) között van, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 3–48%-ának. Ez a gyógyszer nátriumtartalmán felül értendő. Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer 16 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1400 mg-os adagonként, ami megfelel körülbelül 0,23 mg/ttkg-nak. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A donanemab tulajdonságai alapján farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók. A donanemabbal kezelt betegeknél ARIA-H-t és 1 cm-nél nagyobb átmérőjű intracerebralis vérzéseket figyeltek meg. Ezért körültekintéssel kell eljárni az antithromboticus szerek alkalmazásának mérlegelésekor, mivel a donanemab alkalmazásával az intracerebralis vérzések kockázata megnövekedhet (lásd 4.3 és 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A donanemab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A bizonyítékok súlyán alapuló megközelítés nem utal direkt vagy indirekt káros hatásra a reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a donanemab alkalmazását terhesség alatt ajánlatos kerülni. Szoptatás Nem ismert, hogy a donanemab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG-k a szülés utáni első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, majd a koncentrációjuk röviddel ezután alacsony szintre csökken; következésképpen a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki ebben a rövid időszakban. Ezt követően a donanemab alkalmazását csak akkor lehet fontolóra venni, ha az klinikailag indokolt. Termékenység Nincsenek a donanemab humán fertilitásra kifejtett hatására vonatkozó adatok. A donanemab fertilitást esetlegesen csökkentő hatására vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A donanemab nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ha neurológiai rendellenességek, például látászavar, tudatállapot-változás, illetve görcsrohamok alakulnak ki (lásd 4.4 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A placebokontrollos, kulcsfontosságú (pivotális) – beleértve az Alzheimer-kór miatt enyhe kognitív zavarban vagy az enyhe Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél végzett (lásd 5.1 pont) – vizsgálatban összesen 853 felnőtt beteg kapott legalább egy dózis donanemabot. Közülük 710 vizsgálati alany tartozott az indikáció szerinti betegcsoportba (ApoE ε4-heterozigóták és ApoE ε4-gént nem hordozók). A donanemabbal kezelt betegek ApoE ε4-hordozói státusza alapján a betegek 29,9%-a (255/853) ApoE ε4-gént nem hordozó, 53,0%-a (452/853) heterozigóta, 16,8%-a (143/853) pedig homozigóta volt. Az ARIA eseményeinek kivételével a biztonságossági profil hasonló volt a genotípusok között. A leggyakrabban jelentett mellékhatások az ARIA-E (20,6%), az ARIA-H (27,6%) és a fejfájás (14,6%) voltak. A legfontosabb súlyos mellékhatások a következők voltak: súlyos ARIA- E (1,3%), súlyos ARIA-H (0,3%) és súlyos túlérzékenység, beleértve az infúzióval összefüggő reakciókat (0,4%). Anaphylaxiás reakciót nem gyakran (0,4%) jelentettek (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A donanemabbal végzett klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások (3. táblázat) a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriánként kerültek felsorolásra. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, első helyen a leggyakoribb reakcióval. Ezenkívül minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megállapodás szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000– <1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000).
3. táblázat Mellékhatások
Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
kategória
a,b Idegrendszeri ARIA-E intracranialis a,b c betegségek és tünetek ARIA-H haemorrhagia microhaemorrhagia superficialis siderosis fejfájás Emésztőrendszeri hányinger betegségek és tünetek hányás Sérülés, mérgezés és a infúzióval anaphylaxiás reakció d beavatkozással összefüggő reakció kapcsolatos túlérzékenység szövődmények a MR-vizsgálaton alapuló értékelés szerint. b A tünetek közé tartozhatnak: fejfájás, zavartság, hányinger, hányás, bizonytalanságérzés, szédülés, remegés, látászavar, beszédzavar, a kognitív funkció romlása, tudatállapot-változás és görcsrohamok. c Beleértve a következőket: subduralis haematoma, subarachnoidalis vérzés, cerebralis vérzés, haemorrhagiás stroke és agyi érkatasztrófa. d Az infúzióval összefüggő reakciók és a túlérzékenység jelei és tünetei közé tartozhatnak: erythema, hidegrázás, hányinger, hányás, izzadás, fejfájás, mellkasi szorító érzés, dyspnoe és vérnyomásváltozás.
A kiválasztott mellékhatások leírása Amiloiddal összefüggő képalkotási rendellenességek az indikáció szerinti betegcsoportnál A kulcsfontosságú, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben a donanemabot az első 3 dózis esetén 4 hetente 700 mg-os, majd ezt követően 4 hetente 1400 mg-os adagolási rendben alkalmazták, ARIA-t (ARIA-E vagy ARIA-H) a donanemabbal kezelt, ApoE ε4-heterozigóták és ApoE ε4-gént nem hordozó betegek 33%-ánál (234/710), míg a placebót kapó, ApoE ε4-heterozigóták és ApoE ε4-gént nem hordozó betegek 13,5%-ánál (98/728) figyeltek meg. Súlyos ARIA-eseményeket a donanemabbal kezelt betegek 1,4%-ánál (10/710) jelentettek. A donanemab okozta halálos kimenetelű ARIA-esetek nem gyakran fordultak elő a kulcsfontosságú vizsgálatban (0,4%, három beteg). Az ARIA-E-vel összefüggő klinikai tünetek a betegek körülbelül 80%-ánál rendeződtek. Az ARIA-E tünetei közé tartozhatnak a fejfájás, a zavartság, a hányinger, a hányás, a bizonytalanságérzés, a szédülés, a remegés, a látászavar, a beszédzavar, a kognitív funkció romlása, a tudatállapot-változás és a görcsrohamok. ARIA-E-t a donanemabbal kezelt, ApoE ε4-heterozigóták és ApoE ε4-gént nem hordozó betegek 20,6%-ánál (146/710), míg a placebót kapó betegek 1,8%-ánál (13/728) figyeltek meg. Az ARIA-E maximális radiológiai súlyossága a betegek 6,2%-ánál (44/710) enyhe, 12,7%-ánál (90/710) közepesen súlyos, illetve 1,4%-ánál (10/710) súlyos volt. A kulcsfontosságú vizsgálatban tünetekkel járó ARIA-E-t a donanemabbal kezelt betegek 5,6%-ánál (40/710) jelentettek. Az ARIA-E rendeződésének medián időtartama körülbelül 8,3 hét volt. A donanemabbal kezelt, ARIA-E-ben szenvedő betegek körülbelül 24,3%-ánál (35/144) fordult elő több ARIA-E-epizód. ARIA-H-t a donanemabbal kezelt, ApoE ε4-heterozigóták és ApoE ε4-gént nem hordozó betegek 27,6%-ánál (196/710), míg a placebót kapó betegek 12,2%-ánál (89/728) figyeltek meg. Az ARIA-H maximális radiológiai súlyossága a betegek 14,4%-ánál (102/710) enyhe, 5,5%-ánál (39/710) közepesen súlyos, illetve 7,6%-ánál (54/710) súlyos volt. Tünetekkel járó ARIA-H-t a donanemabbal kezelt betegek 1,1%-ánál (8/710), míg a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (2/728) jelentettek. Elszigetelt ARIA-H-t (azaz olyan ARIA-H, amely nem ARIA-E-vel együtt fordult elő a betegeknél) a donanemabbal kezelt betegek 12,4%-ánál (88/710), míg a placebót kapó betegek 11,5%-ánál (84/728) figyeltek meg. A donanemabbal kezelt, ARIA-H-ban szenvedő betegek körülbelül 35,9%-ánál (70/195) fordult elő több ARIA-H-epizód. A placebokontrollos vizsgálatokban az első radiológiai ARIA-események többsége a kezelés korai szakaszában (a kezelés megkezdésétől számított 24 héten belül) következett be, bár ARIA bármikor kialakulhat, és a betegeknél egynél több epizód is előfordulhat. Az ARIA-E esetében megfontolható a szokásos támogató kezelés alkalmazása, beleértve a kortikoszteroidok adását; a kezelés hatásosságát azonban nem igazolták. Intracranialis vérzés az indikáció szerinti betegcsoportban Intracranialis vérzést jelentettek a donanemab-kezelést követően az ApoE ε4-heterozigóták és ApoE ε4-gént nem hordozó betegek 1,4%-ánál (10/710), míg a placebót kapó betegek 0,8%-ánál (6/728). Közülük 1 cm-nél nagyobb intracerebralis vérzést a donanemabbal kezelt betegek 0,4%-ánál (3/710), míg a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (2/728) figyeltek meg. Emellett a kulcsfontosságú vizsgálatban halálos kimenetelű, egyidejű intracerebralis vérzéssel járó ARIA-H-t jelentettek egy, a kezelés megkezdésekor superficialis siderosisban szenvedő, donanemabbal kezelt betegnél.
ApoE ε4-hordozói státusz és az ARIA kockázata A kulcsfontosságú vizsgálatban az ARIA átlagos incidenciája kisebb volt az ApoE ε4-gént nem hordozó betegeknél (24,7% a donanemab vs. 12,0% a placebo esetén) és az ApoE ε4-heterozigótáknál (37,6% a donanemab vs. 14,1% a placebo esetén), mint az ApoE ε4-homozigótáknál (55,9% a donanemab vs. 21,9% a placebo esetén). A donanemabbal kezelt betegeknél az ARIA-E az ApoE ε4gént nem hordozók 15,7%-ánál és az ApoE ε4-heterozigóták 23,2%-ánál, míg az ApoE ε4homozigóták 41,3%-ánál fordult elő. Tünetekkel járó ARIA-E az ApoE ε4-gént nem hordozók 3,9%ánál és az ApoE ε4-heterozigóták 6,6%-ánál, míg az ApoE ε4-homozigóták 8,4%-ánál fordult elő. ARIA-H az ApoE ε4-gént nem hordozók 18,8%-ánál és az ApoE ε4-heterozigóták 32,5%-ánál, míg az ApoE ε4-homozigóták 50,3%-ánál fordult elő. Tünetekkel járó ARIA-H az ApoE ε4-gént nem hordozók 0,4%-ánál, az ApoE ε4-heterozigóták 1,5%-ánál és az ApoE ε4-homozigóták 1,4%-ánál fordult elő. Súlyos ARIA az ApoE ε4-gént nem hordozók 0,8%-ánál és az ApoE ε4-heterozigóták 1,8%-ánál, míg az ApoE ε4-homozigóták 2,8%-ánál fordult elő. Infúzióval összefüggő reakciók az indikáció szerinti betegcsoportban A kulcsfontosságú, placebokontrollos vizsgálatban infúzióval összefüggő reakciókat a donanemabbal kezelt betegek 8,3%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0,4%-ánál figyeltek meg. Anaphylaxiás reakciót nem gyakran (0,4%) jelentettek. Súlyos infúzióval összefüggő reakciók vagy túlérzékenység a donanemabbal kezelt betegek 0,4%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0,1%-ánál fordult elő. Az infúzióval összefüggő reakciókról beszámoló betegek mindegyikénél jelen voltak a gyógyszerellenes antitestek (ADA). A magasabb ADA-titer az infúzióval összefüggő reakciók/azonnali túlérzékenységi események gyakoribb előfordulásával járt. Az infúzióval összefüggő reakciók és a túlérzékenységi reakciók többsége a donanemab első 4 dózisának az alkalmazása során jelentkeztek, de bármikor kialakulhatnak. A donanemabbal kezelt betegeknél a kezelés abbahagyása az infúzióval összefüggő reakció (infusion-related reaction, IRR) (3,5%), a túlérzékenység (0,6%), illetve az anaphylaxiás reakció (0,4%) miatt következett be, míg a placebocsoportban egy vizsgálati alany sem hagyta abba a kezelést ilyen ok miatt. A készítmény újbóli alkalmazása a betegek körülbelül 46,9%-ánál vezetett újabb infúzióval összefüggő reakciókhoz/túlérzékenységi eseményekhez, ahol a tünetek súlyossága és típusa általában a kiindulási eseményekhez hasonló volt. A további infúziók előtt alkalmazott profilaktikus gyógyszerek nem akadályozták meg az infúzióval összefüggő reakció újbóli előfordulását. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
40 mg/ttkg-ig terjedő (körülbelül 2800 mg egy 70 kg-os személynél) egyszeri dózisok kerültek beadásra. Az ezt a dózist kapó 4 beteg közül 2-nél fordult elő ARIA-E, amely rendeződött. Túladagolás esetén MR-vizsgálatokkal végzett monitorozásra és szupportív kezelésre lehet szükség.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: pszichoanaleptikumok, demencia elleni gyógyszerek, ATC-kód: N06DX05 Hatásmechanizmus A donanemab egy 1-es típusú gammaglobulin (IgG1) monoklonális antitest, amely nagy affinitást mutat a béta-amiloid egyik módosult, az N-terminális végén csonkolt formája (N3pE Aβ) iránt. Az N3pE Aβ kis mennyiségben jelen van az agyi amiloid-plakkokban, míg a plazmában és a liquorban nem mutatható ki. A donanemab az N3pE Aβ-hoz kötődik, és elősegíti a plakkok mikroglia által mediált fagocitózis útján történő eltávolítását. Farmakodinámiás hatások A TRAILBLAZER-ALZ 2-vizsgálatban a donanemabbal kezelt betegek százalékos aránya, akiknél elérték az amiloid-clearance-t (azaz kevesebb, mint 24,1 centiloid), a 24. héten 32,5%, az 52. héten 69,5%, a 76. héten pedig 80,8% volt az indikáció szerinti betegcsoportban. A TRAILBLAZER-ALZ 2-vizsgálatban a donanemab és a placebo közötti, a kiindulási amiloidszinthez viszonyított változás különbsége a 76. héten statisztikailag szignifikáns volt az indikáció szerinti betegcsoportban (–89,24 centiloid). A TRAILBLAZER-ALZ 6-vizsgálatban az amiloid-plakkok hasonló csökkenését figyelték meg a donanemab 4 hetente adott 350/700/1050 mg-os, majd 1400 mg-os adagolási rendje mellett a
- héten, összehasonlítva a 4 hetente, az első három 700 mg-os, majd 4 hetente 1400 mg-os infúzió
adagolási rendjével, amit a kulcsfontosságú vizsgálatban értékeltek. A donanemab-expozíció a gyógyszerellenesantitest- (ADA) titer növekedésével csökkent. A bétaamiloid mennyiségének csökkenése az ADA-titertől függetlenül történt. Nem figyeltek meg összefüggést az ADA jelenléte és az iADRS- és CDR-SB-kimenetelek között (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A III. fázisú TRAILBLAZER-ALZ 2-vizsgálat A donanemab biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú vizsgálatban (TRAILBLAZER-ALZ 2) értékelték. A kettős vak elrendezésű, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban olyan 60– 85 éves betegek vettek részt, akiknél korai, tünetekkel járó Alzheimer-kór (Alzheimer-kór okozta enyhe kognitív károsodás [Mild Cognitive Impairment, MCI] vagy Alzheimer-kór okozta enyhe demencia, MMSE-pontszám: 20–28) állt fenn, és akiknél az amiloid PET-vizsgálat igazolta a bétaamiloid-patológiát. A vizsgálati alanyoknál emellett a flortaucipirrel végzett PET-felvétel patológiás taulerakódásra utaló jeleket mutatott.
A vizsgálatban 1736 beteget randomizáltak 1:1 arányban vagy intravénás infúzióban, az első 3 dózis esetén 4 hetente adott 700 mg, majd 4 hetente adott 1400 mg donanemabra (n = 860) vagy placebóra (n = 876) összesen legfeljebb 72 hétig. Az indikáció szerinti betegcsoportban 1447 (83,4%) beteget randomizáltak. Az adagolást a vizsgálat befejezéséig vagy az amiloid-plakkok eltűnéséig végezték, mely utóbbit úgy definiálták, mint a 25 centiloid alatti plakkmennyiség két egymást követő amiloidot vizsgáló PET-felvételen vagy 11 centiloid alatti plakkmennyiség egyetlen PET-felvételen. Ezenkívül a kezelés során bekövetkező ARIA esetén megengedett volt az adagolás felfüggesztése. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatba való belépéskor tüneti kezelés volt folyamatban (acetilkolinészteráz- [AChE] gátlók és/vagy az N-metil-D-aszpartát-gátló memantin), ez a kezelés folytatható volt. A vizsgálat folyamán lehetőség volt a tüneti kezelések hozzáadására vagy módosítására, a vizsgáló döntése alapján. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél már ARIA-E állt fenn, 4-nél több microhaemorrhagia, 1-nél több területet érintő superficialis siderosis, bármilyen 1 cm-t meghaladó intracerebralis vérzés vagy súlyos fehérállomány-betegség volt kimutatható. Kiinduláskor a betegek átlagéletkora (szórás) 73 (6,2) év volt (tartomány: 59–86 év), kiinduláskor az átlagos (szórás) testtömeg 71,7 kg (15,7) volt, a memóriafunkció fokozatos, progresszív változása legalább 6 hónapja fennállt, továbbá a Mini–Mental State vizsgálaton (Mini–Mental State Examination, MMSE) elért pontszám átlaga (szórás) 22,29 (3,88) volt. Kiinduláskor a betegek 59,4%ának volt az MMSE-pontszáma 24 alatt. A betegek 57,4%-a volt nő, 91,5%-a fehér bőrű, 5,7% spanyol vagy latino etnikumú, 6,0%-a ázsiai, 2,3%-a pedig fekete bőrű. Az összes randomizált beteg 29%-a nem volt ApoE ε4-génhordozó, 54%-a volt heterozigóta és 17%-a homozigóta. A betegek 55,6%-a kapott acetilkolinészteráz-gátlót és 20,3%-a memantint. A betegek 61,0%-a kapott acetilkolinészteráz-gátlót vagy memantint. Az amiloidok centiloidban kifejezett mennyisége a kiinduláskor átlagosan (szórás) 102,5 (34,5) volt. A tauszint a betegek 68,2%-ánál alacsony-közepes, 31,8%-ánál pedig magas volt. A vizsgálat során a betegek összesen 24,7%-a hagyta abba a kezelést. Ezek közül a betegek közül 29,3% a donanemab-csoportban, 20,1% pedig a placebocsoportban volt. A szűréskor flortaucipirrel végzett tau-PET-vizsgálat alapján két elsődleges elemzési populációt határoztak meg: 1) alacsony-közepes tauszintű populáció, illetve 2) teljes populáció (alacsony-közepes plusz magas tauszintű populáció). Az elsődleges hatásossági végpont a kognitív képesség és funkció változása volt, amit a kiindulási értéktől a 76 hétig tartó időszakban az integrált Alzheimer-kór értékelő skála (integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS) pontszámával mértek. Az iADRS a gondolkodási képesség és a mindennapi tevékenység elvégzéséhez szükséges képességek integrált mérésére szolgáló mérőeszköz, amely az Alzheimer-kórt értékelő skála kognitív képességeket vizsgáló alskálája (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive, ADAS-Cog13; pontszámtartomány: 0–85) és az Alzheimer-kór Kooperatív Vizsgálat a mindennapi tevékenységek elvégzéséhez szükséges képességeket értékelő alskálája (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – instrumental Activities of Daily Living, ADCSiADL; pontszámtartomány: 0–59) elemeiből tevődik össze, értékelve az Alzheimer-kór klinikai megjelenésének legfőbb tünetcsoportjait. Az összpontszám 0-tól 144-ig terjed, az alacsonyabb pontszám rosszabb kognitív működést és funkcionális teljesítményt jelez. Az egyéb hatásossági végpontok közé tartoztak még a Klinikai Demencia Értékelési skála (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes, CDR-SB), az ADAS-Cog13, az ADCS-iADL. A vizsgálatból származó, az indikáció szerinti betegcsoportra vonatkozó fontos megállapításokat a
- táblázat mutatja be a hiányzó adatok kezelésére szolgáló konzervatív módszerrel végzett post hoc
elemzés alapján. A teljes betegcsoportra vonatkozóan, ugyanezt a konzervatív módszert alkalmazva, a donanemab és a placebo közötti, a kiindulási értékhez viszonyított változás különbsége az iADRS esetén 2,38 (95%-os CI: 0,985; 3,782) volt, a CDR-SB esetében pedig –0,61 (95%-os CI: –0,850; –0,366) volt. A hatás hasonló volt a teljes, illetve az indikáció szerint korlátozott betegcsoportban.
4. táblázat A donanemabbal végzett TRAILBLAZER-ALZ 2-vizsgálat 76. heti, a hiányzó adatok
kezelésére szolgáló konzervatív módszerrel végzett hatásossági elemzésének eredményei az
a
indikáció szerinti betegcsoportban (ApoE ε4-heterozigóták és ApoE ε4-gént nem hordozók)
Klinikai végpont ApoE ε4-heterozigóták és ApoE ε4-gént nem hordozók
Dona Placebo
iADRS (MMRM)
Átlagos kiindulási érték (SD) 104,35 (14,23) 103,48 (14,23) LS átlagos változás a kiindulási –10,82 –13,47 értékhez képest Különbség a placebóhoz képest 2,65 (1,04; 4,26) (95%-os CI)
CDR-SB (MMRM)
Átlagos kiindulási érték (SD) 3,97 (2,10) 3,98 (2,08) LS átlagos változás a kiindulási 1,73 2,42 értékhez képest Különbség a placebóhoz képest (95%- –0,69 (–0,95; –0,43) os CI)
ADAS-Cog13 (MMRM)
Átlagos kiindulási érték (SD) 28,53 (8,88) 29,14 (8,98) LS átlagos változás a kiindulási 5,67 7,03 értékhez képest Különbség a placebóhoz képest (95%- –1,35 (–2,19; –0,51) os CI)
ADCS-iADL (MMRM)
Átlagos kiindulási érték (SD) 47,84 (7,90) 47,65 (7,97) LS átlagos változás a kiindulási –4,91 –6,37 értékhez képest Különbség a placebóhoz képest (95%- 1,46 (0,50; 2,42) os CI) Rövidítések: ApoE ε4 = az E osztályú apolipoproteint kódoló gén 4-es altípusú allélja; CDR- SB = Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes, klinikai demencia értékelési skála; CI = konfidenciaintervallum; Dona = donanemab; iADRS = integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, integrált Alzheimer-kór értékelő skála; LS = legkisebb négyzetek módszere; MMRM = mixed model for repeated measures, ismételt mérésekre felállított statisztikai módszer; n = résztvevők száma; SD = szórás. a A beválasztás szerinti (intent-to-treat; ITT) populációban végzett elemzések, amelyek az összes randomizált résztvevőt tartalmazták; a hiányzó adatok kezelésére szolgáló konzervatív módszerekkel végzett post hoc érzékenységi elemzések (többszörös helyettesítés referenciára ugrással és a referenciában lévő növekmények másolásával [multiple imputation with jump to reference and copy increments in reference]). Alacsony-közepes tauszintű betegcsoport Az alacsony-közepes tauszintű betegcsoportban (588 donanemabbal kezelt beteg vs. 594 placebót kapó beteg) a hiányzó adatok kezelésére szolgáló konzervatív módszert alkalmazva a donanemab és a placebo közötti különbség az LS átlag alapján 3,15 (32,2%) (95%-os CI: 1,738; 4,557) volt az iADRS esetében, és –0,61 (32,0%) (95%-os CI: –0,891; –0,330) volt a CDR-SB esetében a 76. héten.
Magas tauszintű betegcsoport Egy post hoc elemzésben a magas tauszintű betegcsoportban (271 donanemabbal kezelt beteg vs. 281 placebót kapó beteg) a hiányzó adatok kezelésére szolgáló konzervatív módszert alkalmazva a donanemab és a placebo közötti különbség az LS átlag alapján 0,41 (2,1%) (95%-os CI: –2,518; 3,338) volt az iADRS esetében, és –0,54 (16,0%) (95%-os CI: –1,014; –0,066) volt a CDR-SB esetében a 76. héten. A III. fázisú TRAILBLAZER-ALZ 6-vizsgálat A 4 hetente 350/700/1050 mg-os, majd 1400 mg-os donanemab adagolási rendet egy IIIb fázisú (TRAILBLAZER-ALZ 6), multicentrikus, randomizált, kettős vak elrendezésű vizsgálatban értékelték olyan felnőtteknél, akiknél korai, tünetekkel járó Alzheimer-kór (Alzheimer-kór okozta enyhe kognitív károsodás [Mild Cognitive Impairment, MCI] vagy Alzheimer-kór okozta enyhe demencia, MMSEpontszám: 20–28) állt fenn, és akiknél az amiloid PET-vizsgálat igazolta a bétaamiloid-patológiát. 843 beteget randomizáltak 1:1:1:1 arányban négy donanemab adagolási rendbe összesen 72 héten keresztül: 4 hetente 700 mg az első három infúzióban, majd 1400 mg (n = 207), vagy a három alternatív donanemab adagolási rend egyike (beleértve a 4 hetente adott 350/700/1050 mg-os, majd 1400 mg-os adagolási rendet is; n = 212), minden kezelési rend esetében összesen ugyanannyi gyógyszert alkalmazva. A vizsgálat elsődleges végpontja azon résztvevők aránya volt, akiknél a 24. hétig az ARIA-E bármely formája előfordult. Az eredmények azt mutatták, hogy ARIA-E a 24. hétig a 4 hetente adott 350/700/1050 mg, majd 1400 mg donanemabbal kezelt betegek 14%-ánál, míg a 4 hetente adott 700/700/700 mg, majd 1400 mg donanemabbal kezelt betegek 24%-ánál fordult elő, ami 41%-kal alacsonyabb relatív kockázatot jelent. Valamennyi adagolási rend esetén az amiloid-plakkok hasonló csökkenését figyelték meg a 24. héten. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a donanemab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az Alzheimer-kór kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A donanemab kizárólag intravénásan alkalmazható. Eloszlás Az intravénás bejuttatást követően a donanemab kétfázisú elimináción megy keresztül. A centrális eloszlási térfogat 3,36 l, 18,7%-os egyének közötti variabilitás mellett. A perifériás eloszlási térfogat 4,83 l, 93,9%-os egyének közötti variabilitás mellett. Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban a liquorés a szérumkoncentráció körülbelül 0,2%-os arányát figyelték meg. Biotranszformáció A donanemab egy monoklonális antitest és várhatóan katabolikus útvonalakon keresztül bomlik le kisméretű peptidekre és aminosavakra, ugyanúgy, mint az endogén IgG, ezért az enzimatikus útvonalak metabolikus gátlása vagy indukciója nem következik be. A donanemabot a kis molekulák metabolizálásáért és eliminációjáért felelős, a citokróm-P450 enzimcsaládba tartozó gyógyszermetabolizáló enzimek várhatóan nem metabolizálják, így aktív metabolitjai nem keletkeznek.
Elimináció A donanemab felezési ideje körülbelül 12,1 nap. A donanemab clearance-e 0,0255 l/óra (24,9%-os egyének közötti variabilitás mellett) volt. Linearitás/nonlinearitás A donanemab dózisarányos növekedést és időbeli linearitást mutatott a szérumexpozíció tekintetében a 350 mg és 1400 mg közötti dózistartományban. Egyéb belső tényezők A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a donanemab farmakokinetikai jellemzőit az életkor (54–88), a nem (55,0% nő) vagy a rassz (89,9% fehér bőrű, 6,3% ázsiai, 2,9% fekete bőrű, 0,3% amerikai indián vagy egyéb) nem befolyásolta. Bár a testtömeg (tartomány: 39–157 kg, átlag: 74 kg) hatással volt a clearance-re és az eloszlási térfogatra is, az ebből eredő változások nem utalnak arra, hogy szükség lenne a dózis módosítására. Immunogenitás A donanemab clearance-e az ADA-titer logaritmusával lineárisan nőtt. Ez az ADA-titerrel való clearance-növekedés 17%-kal csökkentette az AUCτ,ss-értéket és 31%-kal a gyógyszer következő adag előtti koncentrációját (Ctrough,ss) (lásd 4.4 és 5.1 pont). Bár a donanemab-expozíció az ADA-titer növekedésével csökkent, az ADA megjelenése nem járt együtt a donanemab klinikai hatásosságának csökkenésével. Vese- és májkárosodás A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a vese-, illetve májkárosodás nem volt hatással a donanemab farmakokinetikai jellemzőire. A vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések A modellalapú expozíció-válasz elemzések azt mutatták, hogy a donanemab-kezelés az iADRS és a CDR-SB skálán mért klinikai hanyatlás csökkenésével járt. Összefüggést figyeltek meg a bétaamiloidplakkok kiindulási állapothoz viszonyított csökkenése és az iADRS és a CDR-SB skálán mért klinikai hanyatlás mérséklődése között is. A modell alapján összefüggést mutattak ki továbbá a donanemab-kezelés és az ARIA-E között, valamint kockázati tényezőket azonosítottak, mint például az ApoE ε4-genotípus, a kezelés előtt fennálló microhaemorrhagiák száma, valamint a kezelés előtt fennálló superficialis siderosis jelenléte. Egy kezelés nélküli időszakban az amiloidra vonatkozó PET-értékek 2,80 centiloid/év medián sebességgel kezdtek el emelkedni. A 350 mg és 2800 mg (a kulcsfontosságú vizsgálatban vizsgált, 70 kg testtömegre vonatkozó 1400 mg-os dózis körülbelül 2-szerese) közötti egyszeri dózisok, valamint a 350 mg és 1400 mg közötti többszöri dózisok esetén az expozíció (Cmax és AUC) arányosan nőtt. Hasonló expozíciót figyeltek meg a 4 hetente adott 350/700/1050 mg-os, majd 1400 mg-os donanemab adagolási rend esetén, mint 4 hetente, az első három infúzióban adott 700 mg-os, majd a 1400 mg-os donanemab adagolási rend esetén, ami a kulcsfontosságú vizsgálatban a klinikai hatásosságot igazolta.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A donanemab esetleges karcinogenitására, genotoxicitására, reprodukcióra kifejtett toxicitására vagy a fertilitást csökkentő hatására vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek. Az összes adatnak a bizonyítékok súlyát figyelembe vevő értékelése –beleértve a célzott biológiai komponens (amely csak a lerakódott bétaamiloid-plakkokban található) értékelését, a gyógyszer jellegét (a monoklonálisantitest-molekula célmolekulára vonatkozó nagyfokú specificitása, valamint a természetben előforduló aminosavak és monoszacharidok összetétele), a hatásmechanizmust (a központi idegrendszerben megtalálható amiloid-plakkok fagocitózissal történő eltávolítása), valamint azt, hogy a toxikológiai vizsgálatokban hatás nem volt kimutatható – a reprodukcióra vonatkozó toxicitás és a karcinogenitás kockázatának alacsony szintjére utal.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
citromsav (E 330) poliszorbát 80 (E 433) nátrium-citrát (E 331) szacharóz injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
A Kisunla poliszorbát 80-at tartalmaz. Ismert, hogy a poliszorbátok növelik a di-(2-etilhexil)-ftalát (DEHP) kivonásának sebességét a poli(vinil-klorid)-ból (PVC). A donanemabot tartalmazó, adagolásra kész oldat előkészítéséhez és beadásához használt anyagoknak DEHP-mentesnek kell lenniük.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Bontatlan injekciós üveg A felhasználásig hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Hűtés nélkül, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C) legfeljebb 3 napig tárolható. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Nem fagyasztható! Nem szabad felrázni! Hígított oldatos infúzió Az elkészített, adagolásra kész oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a donanemabot tartalmazó, felhasználásra kész oldat legfeljebb 72 órán át hűtőszekrényben (2 °C–8 °C), illetve legfeljebb 12 órán át szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) tárolható, feltéve, hogy a hígítás aszeptikus technikával történt. A tárolási idő magában foglalja az infúzió beadásának időtartamát is. A donanemabot tartalmazó, felhasználásra kész oldatot nem szabad lefagyasztani.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Kisunla egy 20 ml koncentrátum klórbutil gumidugóval, alumíniumkupakkal és polipropilén kupakkal lezárt, I-es típusú, átlátszó injekciós üvegbe és egyenként dobozba csomagolva. 1 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás, illetve 2 db (2×1 db) injekciós üveget tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Kisunla poliszorbát 80-at tartalmaz, ezért az előkészítéséhez és alkalmazásához megfelelő anyagokat kell használni (lásd 6.2 pont). A donanemab infúziós oldatot aszeptikus technikát alkalmazva egy megfelelően képzett egészségügyi szakembernek kell előkészítenie és beadnia: Az előkészítés előtt körülbelül 30 percig hagyni kell, hogy a donanemab elérje a szobahőmérsékletet. A parenterális gyógyszereket alkalmazás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni, hogy tartalmaznak-e részecskéket vagy elszíneződtek-e, amennyiben azt az oldat és a csomagolás lehetővé teszi. Nem alkalmazható a donanemab, ha zavaros, vagy ha látható részecskéket tartalmaz. A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítást és előkészítést követően (lásd 5. táblázat) a donanemabot intravénás infúzióban kell beadni.
5. táblázat A donanemab előkészítése
Kisunla- Kisunla- A 9 mg/ml (0,9%) Az infúzióban A hígított oldat végleges a dózis térfogat nátrium-klorid beadandó hígított koncentrációja (mg/ml) (mg) (ml) oldatos injekció oldat végleges térfogata (ml) térfogata (ml) 350 mg 20 ml 15 ml–67,5 ml 35 ml–87,5 ml 350 mg/87,5 ml (4 mg/ml)– 350 mg/35 ml (10 mg/ml) b 700 mg 40 ml 30 ml–135 ml 70 ml–175 ml 700 mg/175 ml (4 mg/ml)– 700 mg/70 ml (10 mg/ml) c 1050 mg 60 ml 45 ml–202,5 ml 105 ml–262,5 ml 1050 mg/262,5 ml (4 mg/ml)– 1050 mg/105 ml (10 mg/ml) d 1400 mg 80 ml 60 ml–270 ml 140 ml–350 ml 1400 mg/350 ml (4 mg/ml)– 1400 mg/140 ml (10 mg/ml) a végleges koncentráció: 4 mg/ml–10 mg/ml b 2 db Kisunla injekciós üveg c 3 db Kisunla injekciós üveg d 4 db Kisunla injekciós üveg Fordítsa meg óvatosan az infúziós zsákot, hogy az oldat összekeveredjen. A hígított oldatot legalább 30 perc alatt adja be. Az oldatos infúzió teljes mennyiségét adja be. Az infúzió beadásának végén a szereléket 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell öblíteni. A beteget az infúzió beadása után legalább 30 percen át megfigyelés alatt kell tartani. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMAI
EU/1/25/1926/001 EU/1/25/1926/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.