Klopidogrel/Acetilszalicilsav Mylan 75 mg/ 75 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/75 mg filmtabletta Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/75 mg filmtabletta 75 mg klopidogrelt (hidrogén-szulfát formájában) és 75 mg acetilszalicilsavat (ASA) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok Filmtablettánként 48 mg laktózt tartalmaz. Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/100 mg filmtabletta 75 mg klopidogrelt (hidrogén-szulfát formájában) és 100 mg acetilszalicilsavat (ASA) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok Filmtablettánként 48 mg laktózt és 0,81 mg alluravörös AC-t tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/75 mg filmtabletta Sárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború, hozzávetőlegesen 14,5 mm × 7,4 mm-es filmtabletta, egyik oldalán ”CA2”, a másik oldalán ”M” mélynyomásos jelöléssel. Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/100 mg filmtabletta Rózsaszínű, ovális alakú, mindkét oldalán domború, hozzávetőlegesen 14,8 mm × 7,8 mm-es filmtabletta egyik oldalán ”CA3”, a másik oldalán ”M” mélynyomásos jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris az atherothromboticus események másodlagos megelőzésére javallott olyan felnőttek esetén, akik már klopidogrel és acetilszalicilsav (ASA) kezelésben részesülnek. A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris fix dózisú, kombinált készítmény a terápia folytatására:

• ST-eleváció nélküli, akut coronaria szindrómában (instabil angina vagy non-Q myocardialis

infarctus), beleértve a percutan coronaria intervenciót (PCI, percutaneous coronary intervention) követő stent-beültetésen áteső betegeket.

• ST-elevációval járó, akut myocardialis infarctusban (STEMI, ST-elevation myocardial

infarction) szenvedő, PCI-n (beleértve a stent-beültetésen) áteső vagy thrombolyticus/ fibrinolyticus terápiára alkalmas betegeknél. Részletesebb ismertetést lásd: 5.1 pont.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Felnőttek és idősek Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/75 mg filmtabletta A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-t naponta egyszer 75 mg/75 mg adagban kell alkalmazni. Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/100 mg filmtabletta A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-t naponta egyszer 75 mg/100 mg adagban kell alkalmazni. A fix dózisú kombinált Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris a külön-külön adott klopidogrel- és ASAkezelés megkezdését követően és a külön-külön adott klopidogrel- és ASA készítmények helyett alkalmazandó.

• ST-eleváció nélküli akut coronaria szindróma (instabil angina vagy non-Q myocardialis

infarctus): A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg pontosan. A klinikai vizsgálati adatok a 12 hónapon át történő adagolást támasztják alá, melynek során a legkedvezőbb hatást a 3. hónapban észlelték (lásd 5.1 pont). Ha a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-kezelés megszakítására kerül sor, a betegek számára előnyös lehet a kezelésnek egy, a thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerrel történő folytatása.

• ST-elevációval járó akut myocardialis infarctus:
• Kezelt betegeknél a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-kezelést a tünetek megjelenése

után a lehető legkorábban el kell kezdeni, és legalább 4 hétig kell folytatni. A klopidogrel és ASA-kombináció 4 héten túli alkalmazásának előnyét ilyen feltételek mellett nem vizsgálták (lásd 5.1 pont). Ha a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-kezelés megszakítására kerül sor, a betegek számára előnyös lehet a kezelésnek egy, a thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszerrel történő folytatása.

• Tervezett PCI esetén a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-kezelést a tünetek

megjelenése után a lehető leghamarabb el kell kezdeni, és legalább 12 hónapig kell folytatni (lásd 5.1 pont). Ha kimaradt egy adag:

• A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12 órán belül: a beteg vegye be azonnal az adagot,

és a következő adagot a szokásos időben vegye be.

• A szokásos alkalmazás időpontjához képest 12 órán túl: a beteg a következő adagot a szokásos

időpontban vegye be, és ne vegyen be dupla adagot. Gyermekek és serdülők A klopidogrel/acetilszalicilsav biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris nem javasolt ebben a betegcsoportban. Vesekárosodás A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén tilos (lásd 4.3 pont). A terápiás tapasztalat enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott (lásd 4.4 pont), ezért e betegek esetén a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Májkárosodás A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén tilos (lásd 4.3 pont). A terápiás tapasztalat korlátozott közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknél haemorrhagiás diathesis fordulhat elő (lásd 4.4 pont), ezért e betegek esetén a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris alkalmazásakor óvatosságra van szükség.

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény mindkét összetevőjének jelenléte miatt a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris ellenjavallt a következő esetekben:

• A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Súlyos májkárosodás.
• Aktív patológiás vérzés, úgymint gyomorfekély vagy koponyaűri vérzés.

Ezen kívül az ASA jelenléte miatt szintén ellenjavallt az alkalmazása:

• Nem-szteroid gyulladásgátló (NSAID) készítményekkel szembeni túlérzékenység, illetve

asthma-, rhinitis-, orrpolip-szindrómában szenvedő betegek esetén. A már korábban mastocytosisban szenvedő betegeknél, akiknél az acetilszalicilsav súlyos túlérzékenységi reakciókat válthat ki (beleértve a hőhullámmal, hypotensióval, tachycardiával és hányással járó keringési összeomlást is).

• Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance <30 ml/perc).
• 100 mg-nál nagyobb napi adagok a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzés és hematológiai rendellenességek A vérzés és a hematológiai mellékhatások fokozott veszélye miatt haladéktalanul meg kell kezdeni a vérkép ellenőrzését és/vagy egyéb szükséges vizsgálatok elvégzését abban az esetben, amikor vérzésre utaló klinikai tünetek jelentkeznek a kezelés során (lásd 4.8 pont). Tekintettel arra, hogy a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris kettős thrombocyta-aggregáció gátló hatással rendelkezik, elővigyázatosan kell alkalmazni trauma, sebészeti beavatkozás vagy egyéb patológiás állapot következtében, illetve NSAID, beleértve a COX-2-gátlókat is, heparin, glikoprotein IIb/IIIa blokkoló, szelektív szerotonin-visszavételt gátló (SSRI), erős CYP2C19-induktor, thrombolyticus, vagy egyéb, a vérzés kockázatát fokozó gyógyszerek, mint például a pentoxifillin (lásd 4.5 pont) kezelés miatt esetlegesen fokozott vérzési kockázatú betegek esetén. A vérzés fokozott kockázata miatt a stroke szekunder megelőzésére alkalmazott hármas thrombocytaaggregáció-gátló terápia (klopidogrel + ASA + dipiridamol) nem ajánlott akut, nem kardioembóliás eredetű ischaemiás stroke-ban vagy TIA-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.5 és 4.8 pont). A betegeknél gondosan figyelni kell a vérzések, köztük az okkult vérzés minden tünetét, főleg a kezelés első heteiben és/vagy az invazív kardiológiai beavatkozás vagy műtét után. Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.5 pont). Bármilyen műtéti beavatkozás kitűzése előtt, illetve mielőtt valamilyen új gyógyszert kezdenének szedni, a betegeknek tájékoztatniuk kell az orvost, ill. fogorvost arról, hogy Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-t szednek. Ha elektív sebészeti beavatkozást terveznek, akkor felül kell vizsgálni a kettős thrombocyta-aggregáció gátló-kezelés szükségességét, és megfontolandó egyetlen thrombocyta-aggregáció gátló szer alkalmazása. Ha a betegnél a thrombocyta-aggregációt gátló hatást átmenetileg le kell állítani, akkor a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris alkalmazását 7 nappal a műtét előtt abba kell hagyni. A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris meghosszabbítja a vérzési időt, ezért óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetén, akiknek vérzésre hajlamosító laesióik vannak (főleg gastrointestinalis és intraocularis). A betegeket tájékoztatni kell arról is, hogy a vérzés a szokásosnál tovább tarthat Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris szedése esetén, és hogy bármilyen szokatlan vérzésről (hely és időtartam) be kell számolniuk orvosuknak.

Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) Thromboticus thrombocytopeniás purpuráról (TTP) klopidogrel alkalmazásával kapcsolatban nagyon ritkán, egyes esetekben rövid expozíciót követően, számoltak be. Jellemzője a neurológiai tünetekkel, renalis dysfunctióval vagy lázzal járó thrombocytopenia és microangiopathiás haemolyticus anaemia. A TTP potenciálisan életveszélyes állapot, amely azonnali kezelést igényel, a plazmaferézist is beleértve. Szerzett haemophilia Szerzett haemophilia eseteiről számoltak be klopidogrel-kezelést követően. A vérzéssel járó vagy anélküli, megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) bizonyítottan izolált eseteiben szerzett haemophiliára kell gondolni. Azokat a betegeket, akiknél a szerzett haemophiliát egyértelműen diagnosztizálták, szakembernek kell kezelni és gyógyítani, a klopidogrelt pedig abba kell hagyni. Friss tranziens ischaemiás attack vagy stroke Olyan tranziens ischaemiás attack-on vagy stroke-on frissen átesett betegek esetén, akiknél nagy az ischaemiás esemény visszatérésének veszélye, kimutatták, hogy az ASA és klopidogrel kombinációja fokozza a nagyobb vérzések kialakulását. Ezért az ilyen kombináció alkalmazásakor különös körültekintésre van szükség, az olyan klinikai szituációk kivételével, ahol a kombináció bizonyítottan előnyös. Citokróm P450 2C19 (CYP2C19) Farmakogenetika: A gyenge CYP2C19-metabolizáló betegeknél, a klopidogrel előírt adagban történő alkalmazásakor kevesebb aktív klopidogrel-metabolit képződik, és kisebb mértékben hat a thrombocyta-funkcióra. Vannak a beteg CYP2C19-genotípusának meghatározására szolgáló vizsgálati módszerek. Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, azon gyógyszerek, melyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának csökkent szintjét eredményezik. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége bizonytalan. Óvatosságból nem javasolt az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazása (lásd a 4.5 pontban a CYP2C19-gátlók listáját, lásd még 5.2 pont). A CYP2C19 aktivitást indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan növeli a klopidogrél aktív metabolitjának szintjét és fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból, az erős CYP2C19-induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). CYP2C8-szubsztrátok Elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg klopidogrel és CYP2C8-szubsztrát kezelésben részesülnek (lásd 4.5 pont). Tienopiridinek közötti keresztreakciók Vizsgálni kell a betegek tienopiridinekkel (mint a klopidogrel, tiklopidin, prazugrel) szembeni túlérzékenységre vonatkozó anamnézisét, mivel tienopiridinek közötti keresztreaktivitásról számoltak be (lásd 4.8 pont). A tienopiridinek olyan közepesen súlyos vagy súlyos allergiás reakciókat okozhatnak, mint a bőrkiütés, angiooedema vagy hematológiai keresztreakciók, mint például a thrombocytopenia és neutropenia. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban allergiás reakció és/vagy hematológiai reakció alakult ki egy tienopiridinre, nagyobb lehet egy másik tienopiridinre adott ugyanolyan vagy másmilyen reakció kialakulásának a kockázata. A tienopiridinekre ismerten allergiás betegeknél a túlérzékenység jeleinek figyelése javasolt.

Az ASA miatt fokozott óvatosság szükséges:

• olyan betegek esetén, akiknek a kórtörténetében asthma vagy allergiás reakciók szerepelnek,

mivel e betegek esetén megnőtt a túlérzékenységi reakciók kockázata.

• olyan betegek esetén, akik köszvényben szenvednek, mivel az ASA kis dózisa emeli a

húgysavszintet.

• 18 éves kor alatti gyermekek esetén valószínű az összefüggés az ASA és a Reye-szindróma

között. A Reye-szindróma egy nagyon ritka betegség, mely halálos kimenetelű is lehet.

• Ezt a gyógyszert a hemolízis kockázata miatt szoros orvosi ellenőrzés mellett kell adni a

glukóz-6-foszfát dehidrogenáz (G6PD) hiányban szenvedő betegeknek (lásd 4.8 pont).

• Az alkohol ASA-val együtt fogyasztva fokozhatja a gastrointestinalis károsodások kockázatát.

A betegeknek tanácsot kell adni a gastrointestinalis károsodások és a vérzés kockázataira vonatkozóan, amikor a klopidogrelt és az ASA-t alkohollal veszik be, különösen akkor, ha az alkoholfogyasztás krónikus vagy nagymértékű. (Lásd 4.5 pont.) Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be NSAIDokat (pl. ASA) szedő betegeknél. A jelentett események közül néhány halálos kimenetelű vagy életveszélyes volt. A DRESS jellemzően, bár nem kizárólagosan lázzal, bőrkiütéssel, lymphadenopathiával és/vagy arcduzzanattal jár. További klinikai manifesztációi lehetnek: hepatitis, nephritis, haematológiai rendellenességek, myocarditis vagy myositis. Esetenként a DRESS tünetei akut vírusfertőzéshez hasonlíthatnak. Eosinophilia gyakran van jelen. Mivel a DRESS változatos formában jelentkezik, más, itt nem említett szervrendszerek is érintettek lehetnek. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációi, például láz vagy lymphadenopathia még abban az esetben is jelentkezhetnek, ha a bőrkiütéses tünetek nem egyértelműek. Ilyen jelek vagy tünetek jelentkezése esetén az ASA alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és a beteg azonnali kivizsgálása szükséges (lásd 4.8 pont). Emésztőrendszeri (GI) A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetén, akiknek a kórtörténetében fekélybetegség vagy gyomor-nyombélvérzés vagy a tápcsatorna felső szakaszát érintő enyhe tünetek szerepelnek, mivel e tüneteket okozhatja gyomorfekély, mely gyomorvérzéshez vezethet. Emésztőrendszeri mellékhatások léphetnek fel, így gyomorfájdalom, gyomorégés, hányinger, hányás és gyomor-bél rendszeri vérzés. Az emésztőrendszer felső szakaszát érintő enyhe tünetek, mint például a dyspepsia, gyakran és a kezelés bármely szakaszában felléphetnek. A kezelőorvosnak folyamatosan figyelnie kell a gyomor- és bélrendszeri fekélyképződés és vérzés esetleges jeleire, még akkor is, ha előzőleg nem voltak gyomor-bél rendszeri tünetek. A betegeket tájékoztatni kell az emésztőrendszeri nemkívánatos hatások okozta panaszokról és tünetekről, és a szükséges lépésekről, amennyiben a tünetek jelentkeznének. (Lásd 4.8 pont.) Az egyidejűleg nikorandilt és nem-szteroid gyulladásgátlókat, köztük ASA-t és LAS-t (acetilszalicilsav-lizint) kapó betegeknél fokozott a súlyos komplikációk, mint a gastrointestinalis fekélyképződés, perforatio és vérzés kockázata (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Ez a gyógyszer hidrogénezett ricinusolajat tartalmaz, amely gyomorpanaszokat és hasmenést okozhat. Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/100 mg filmtabletta alluravörös AC-t tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Vérzési kockázattal járó gyógyszerek Fokozott a vérzés kockázata a potenciális additív hatás miatt. Óvatosan kell alkalmazni a vérzési kockázattal járó gyógyszerekkel (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris és orális antikoaguláns együttadása nem ajánlott, mivel növelheti a vérzések erősségét (lásd 4.4 pont). Bár a napi 75 mg-os dózisban alkalmazott klopidogrel a hosszú távú warfarin-kezelésben részesülő betegeknél nem módosította az S-warfarin farmakokinetikáját vagy a Nemzetközi Normalizált Rátát (INR), de a hemosztázisra gyakorolt, egymástól független hatásuk következtében a klopidogrel és a warfarin együttes alkalmazása növeli a vérzéses szövődmények kialakulásának kockázatát. Glikoprotein IIb/IIIa blokkolók A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-t elővigyázatosan kell alkalmazni egyidejű glikoprotein IIb/IIIa blokkoló kezelés esetén (lásd 4.4 pont). Heparin Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban a klopidogrel nem tette szükségessé a heparin adagjának megváltoztatását és nem befolyásolta a heparin koagulációra gyakorolt hatását. Heparin együttes adagolása nem változtatta meg a klopidogrel thrombocyta-aggregációt gátló hatását. Farmakodinámiai interakció lehetséges a heparin és a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris között, ami a vérzések fokozott kockázatához vezet, ezért együttes adagolásuk fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont). Thrombolyticumok A klopidogrel, fibrin- vagy nem fibrin-specifikus thrombolyticus szerek és heparinok együttes adagolásának biztonságosságát akut myocardialis infarctuson átesett betegekben vizsgálták. Klinikailag jelentős vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő ebben az esetben, mint amikor thrombolyticus szereket és heparint ASA-val együtt alkalmaztak (lásd 4.8 pont). A klopidogrel/acetilszalicilsav egyéb thrombolyticumokkal való együttes alkalmazásának biztonságosságát szabályos vizsgálatokkal nem támasztották alá, így az elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) Egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban klopidogrel és naproxén együttadása fokozta az okkult gastrointestinalis vérzést. Következésképpen az NSAID szerek, köztük a COX-2-gátlók együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Kísérletes adatok szerint az együttadott ibuprofén meggátolhatja a kisadagú acetilszalicilsav thrombocyta-aggregáció gátló hatását. Ezen adatok korlátozott voltából és az ex vivo adatok klinikai helyzetre történő extrapolálásával kapcsolatos bizonytalanságból azonban az következik, hogy az ibuprofén rendszeres alkalmazását illetően nem vonható le egyértelmű következtetés, az alkalmi használatakor pedig nem valószínű klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 5.1 pont). Metamizol A metamizol csökkentheti az ASA thrombocytákra gyakorolt hatását, ha egyidejűleg szedik őket. Ezért ezt a gyógyszert óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik kardioprotektív céllal kis dózisban ASA-t szednek. Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (selective serotonin reuptake inhibitors=SSRI-k) Mivel az SSRI-k hatást gyakorolnak a thrombocyta aktivációra, és növelik a vérzés kockázatát, az SSRI-k és a klopidogrel egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel.

Egyéb egyidejű kezelés klopidogrellel CYP2C19-induktorok Mivel a klopidogrél részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, ezért az ezen enzim működését indukáló gyógyszerek alkalmazása várhatóan magasabb klopidogrél aktív metabolitszintet eredményez. A rifampicin erős CYP2C19-induktor, ami emelkedett klopidogrél aktív metabolitszintet és fokozott thrombocytaaggregáció-gátlást eredményez, amely még inkább fokozhatja a vérzés kockázatát. Elővigyázatosságból az erős CYP2C19-induktorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). CYP2C19-gátlók Tekintettel arra, hogy a klopidogrel részben a CYP2C19-en metabolizálódik aktív metabolitjává, azon gyógyszerek, melyek gátolják ezen enzim működését, várhatóan a klopidogrel aktív metabolitjának csökkent szintjét eredményezik. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége bizonytalan. Óvatosságból az erős vagy közepesen erős CYP2C19-inhibitorok együttes alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az erős és közepesen erős CYP2C19-et gátló gyógyszerek közé tartoznak például az omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, és efavirenz. Protonpumpagátlók A klopidogrellel egyidőben vagy 12 órás különbséggel naponta egyszer alkalmazott 80 mg omeprazol az aktív metabolit expozícióját telítő adag esetén 45%-kal és fenntartó adag esetén 40%-kal csökkentette. A csökkenés a thrombocyta-aggregáció gátlás 39%-os (telítő adag) és 21%-os (fenntartó adag) csökkenésével járt. Az ezomeprazol várhatóan hasonló interakciót ad klopidogrellel. Ennek a farmakokinetikai/farmakodinámiai interakciónak a fő cardiovascularis eseményekre vonatkozó klinikai jelentőségéről a megfigyeléses és klinikai vizsgálatok során ellentmondásos adatokat jelentettek. Óvatosságból az omeprazol vagy ezomeprazol klopidogrellel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A pantoprazol és a lanzoprazol esetében, a metabolit expozíció kevésbé kifejezett csökkenését figyelték meg. A napi egyszeri 80 mg pantoprazollal történő egyidejű kezelés mellett az aktív metabolit plazma koncentrációja 20%-kal (telítő adag) és 14%-kal (fenntartó adag) csökkent. Ez az átlagos thrombocytaaggregáció gátlás sorrendben 15%-os és 11%-os csökkenésével járt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a klopidogrel alkalmazható pantoprazollal együtt. Nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy egyéb savcsökkentők, mint pl. H2-gátlók vagy antacidumok befolyásolnák a klopidogrel thrombocyta-aggregációt gátló hatását. Felerősített hatású, antiretrovirális kezelés (boosted anti retroviral therapy, ART). A felerősített hatású, antiretrovirális kezelést (ART) kapó HIV betegeknél a vascularis események kockázata magas. Szignifikánsan nagyobb trombocyta-gátlás csökkenését figyelték meg ritonavirral vagy kobicisztáttal felerősített hatású ART-kezelést kapó HIV-fertőzött betegeknél. Bár ennek klinikai jelentősége bizonytalan, spontán jelentések érkeztek olyan esetekről, amelyek során ritonavirral felerősített ARTvel kezelt HIV-fertőzött betegeknél az érelzáródás megszüntetése után ismét okklúzió alakult ki, vagy trombotikus esemény következett be a klopidogrel-kezelés telítő szakaszában. Az átlagos trombocytagátlás csökkenhet a klopidogrél vagy a ritonavir együttes alkalmazásakor. Ezért a klopidogrel felerősített hatású ART-vel történő együttes alkalmazását kerülni kell.

Egyéb gyógyszerek Számos más klinikai vizsgálatot végeztek klopidogrellel és egyéb együttadott gyógyszerrel a lehetséges farmakodinámiás és farmakokinetikai kölcsönhatások vizsgálatára. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakodinámiás kölcsönhatást, amikor klopidogrelt együtt adagoltak atenolollal, nifedipinnel illetve atenolollal és nifedipinnel együttesen. Továbbá a klopidogrel farmakodinámiás hatását nem befolyásolta jelentősen fenobarbitál vagy ösztrogén együttadása. A digoxin vagy a teofillin farmakokinetikáját klopidogrellel történő együttadás nem változtatta meg. Antacidumok nem változtatták meg a klopidogrel felszívódásának mértékét. A CAPRIE vizsgálat adatai szerint a CYP2C9 által metabolizált fenitoin és tolbutamid biztonságosan adható együtt klopidogrellel. CYP2C8-szubsztrát gyógyszerek: Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a klopidogrel emeli a repaglinid-expozíciót. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a repaglinid-expozíció emelkedése a klopidogrel glukuronid-metabolitja által okozott CYP2C8-gátlásnak tulajdonítható. Az emelkedett plazmakoncentrációk miatt a klopidogrel óvatosan alkalmazható olyan gyógyszerekkel, melyek elsődlegesen CYP2C8 metabolizmus útján választódnak ki (például repaglinid, paklitaxel) (lásd 4.4 pont). Rozuvasztatin: A rozuvasztatin expozíció emelkedését figyelték meg klopidogrélt szedő betegeknél. 75 mg-os klopidogrél dózis ismételt alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke 1,4-szeresére emelkedett a Cmax értéke pedig nem változott. Egyéb egyidejű kezelés ASA-val A következő gyógyszerek és az ASA között jelentettek interakciókat: Urikozuriás szerek (benzbromaron, probenecid, szulfinpirazon) Óvatosság szükséges, mivel az ASA a húgysav kompetitív eliminációja révén gátolhatja az urikozuriás szerek hatását. Metotrexát Az ASA jelenlétéből következően a 20 mg/hét feletti adagokban alkalmazott metotrexát esetén együttes alkalmazásuk óvatosságot igényel, mivel a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris gátolhatja a metotrexát renalis clearance-ét, ami csontvelő-toxicitáshoz vezethet. Tenofovir A tenofovir-dizoproxil-fumarát és a nem-szteroid gyulladásgátlók egyidejű alkalmazása növelheti a veseelégtelenség kockázatát. Valproinsav A szalicilátok és a valproinsav egyidejű alkalmazása a valproinsav fehérjéhez történő kötődésének csökkenését és a valproinsav metabolizmusának gátlását eredményezheti, mely a teljes és a szabad valproinsav szérumszintek megemelkedéséhez vezet. Varicella védőoltás A varicella védőoltás beadása utáni 6 hetes időszakban a betegeknek szalicilátok adása nem javasolt. Reye-szindróma esetei fordultak elő azt követően, hogy varicella fertőzések során szalicilátokat alkalmaztak (lásd 4.4 pont). Acetazolamid Óvatosság ajánlott az acetazolamid és a szalicilátok együttes alkalmazása esetén, mivel fokozott a metabolikus acidózis kockázata.

Nikorandil Az egyidejűleg nikorandilt és nem-szteroid gyulladásgátlókat, köztük ASA-t és LAS-t (acetilszalicilsav-lizint) kapó betegeknél fokozott a súlyos komplikációk, mint a gastrointestinalis fekélyképződés, perforatio és vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók ASA-val Az ASA nagyobb (gyulladáscsökkentő) adagjai és a következő gyógyszerek kölcsönhatásairól is beszámoltak: angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) inhibitorok, fenitoin, béta-blokkolók, diuretikumok, orális antidiabetikumok. Alkohol Az alkohol ASA-val együtt fogyasztva fokozhatja a gastrointestinalis károsodások kockázatát. A betegeknek tanácsot kell adni a gastrointestinalis károsodások és a vérzés kockázataira vonatkozóan, amikor a klopidogrelt és az ASA-t alkohollal veszik be, különösen akkor, ha az alkoholfogyasztás krónikus vagy nagymértékű (lásd 4.4 pont.) Egyéb interakciók klopidogrellel és ASA-val Több mint 30 000 beteg részvételével végeztek klinikai vizsgálatokat, melyekben klopidogrel és ASA fenntartó, maximum 325 mg-os, adagját alkalmazták és a beválasztott betegek különféle együttadott gyógyszeres kezelésben részesültek, beleértve a diuretikumokat, béta-blokkolókat, ACE-inhibitorokat, kalcium-antagonistákat, koleszterinszint-csökkentő gyógyszereket, koszorúér-tágítókat, antidiabetikumokat (inzulint is), antiepileptikumokat és GPIIb/IIIa antagonistákat és klinikailag jelentős nemkívánatos interakcióra nem találtak bizonyítékot. Eltekintve a fent leírt speciális gyógyszerinterakciós információktól, nem végeztek interakciós vizsgálatokat Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-nel és egyéb, atherothromboticus betegségben szenvedő betegek által szedett szokásos gyógyszerekkel. Más P2Y12 gátlókhoz hasonlóan a gyomorból történő lassú ürülés miatt az opiodokkal való egyidejű alkalmazás a klopidrogél felszívódását késleltetheti és csökkentheti. Klinikai jelentősége nem ismert. Akut coronaria szindrómában, amikor morfin vagy egyéb opioid agonisták együttes alkalmazása szükséges, parenterális thrombocyta-aggregáció gátló szerek alkalmazását kell mérlegelni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Nem áll rendelkezésre klinikai adat a klopidogrel/acetilszalicilsav terhesség alatti expozíciójáról. A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris alkalmazása nem javallt a terhesség első két trimesztere alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a klopidogrel/ASA kezelést. Az ASA jelenléte miatt a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt. Klopidogrel: Mivel a klopidogrel terhesség alatti expozíciójára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, elővigyázatosságból a klopidogrel terhesség alatti alkalmazása nem ajánlott. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). ASA: Kis adagok (legfeljebb 100 mg/nap): A klinikai vizsgálatok szerint a korlátozott nőgyógyászati alkalmazásra szolgáló, napi 100 mg-ig terjedő, adagok – melyek speciális ellenőrzést igényelnek – feltehetően biztonságosak.

100 mg/napnál nagyobb és legfeljebb 500 mg/nap adagok: A 100 mg/napnál nagyobb, napi 500 mg-ig terjedő adagok alkalmazását tekintve nem áll rendelkezésre megfelelő klinikai tapasztalat, ezért a későbbiekben az 500 mg/nap vagy a feletti adagokról szóló ajánlások erre a dózistartományra is vonatkoznak. 500 mg/nap és annál nagyobb adagok: A prosztaglandinok szintézisének gátlása kedvezőtlen hatást gyakorolhat a terhességre és/vagy az embrió, ill. magzat fejlődésére. Epidemiológiai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy a prosztaglandinszintézist gátló szerek korai terhességben történő alkalmazása után megnő a vetélés, továbbá a szívfejlődési rendellenességek és a gastroschisis rizikója. A szív-ér rendszeri rendellenességek abszolút kockázata kevesebb, mint 1%-ról mintegy 1,5%-ra emelkedett. Általános álláspont, hogy az adaggal és a kezelés időtartamával együtt a kockázat is nő. Állatok esetében kimutatták, hogy prosztaglandin-szintézist gátló szer alkalmazása reproduktív toxicitást eredményezett (lásd 5.3 pont). A terhesség 20. hététől kezdődően az acetilszalicilsav alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül – a második trimeszterben végzett kezelést követően – ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. Emiatt a terhesség első és második trimeszterében acetilszalicilsav nem alkalmazható, hacsak nem feltétlenül szükséges. Amennyiben acetilszalicilsavat alkalmaznak egy terhességet tervező nő esetében, vagy a terhesség első és második trimeszterében van rá szükség, akkor a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozása, ha az acetilszalicilsav-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. Az acetilszalicilsav alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy a ductus arteriosus-szűkület észlelése esetén. A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra:

• cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és

pulmonalis hypertensiohoz vezethet);

• veseműködési zavar (lásd fent).

A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki:

• a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, thrombocytaaggregáció-gátló hatás, amely

még igen kis dózisok mellett is előfordulhat;

• gátolja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást.

Következésképpen az acetilszalicilsav naponta 100 mg-nál nagyobb adagban ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont). Legfeljebb 100 mg/nap-os adagok kizárólag szülészorvos által végzett szigorú monitorozás mellett alkalmazhatók. Szoptatás Nem ismert, hogy klopidogrel kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek a klopidogrel anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Az ASA-ról ismert, hogy korlátozott mértékben kiválasztódik a humán anyatejbe. A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A klopidogrelt/acetilszalicilsavat illetően nincsenek a termékenységgel kapcsolatos adatok. Állatkísérletekben nem mutatták ki, hogy a klopidogrel megváltoztatta volna a termékenységet. Nem ismert, hogy a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-ben lévő ASA dózis megváltoztatja-e a fertilitást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klopidogrel gyógyszerbiztonsági jellemzőit több mint 42 000, klinikai vizsgálatban részt vett betegen vizsgálták, közülük több mint 30 000 részesült klopidogrel + ASA-kezelésben és több mint 9000-et egy évig vagy annál tovább kezeltek. A klinikailag jelentős mellékhatásokat négy jelentős klinikai vizsgálatban a CAPRIE vizsgálatban (ebben a vizsgálatban az önmagában alkalmazott klopidogrelt hasonlították az ASA-hoz), valamint a CURE, CLARITY és COMMIT vizsgálatokban (ezekben a vizsgálatokban a klopidogrel +ASA-t az önmagában alkalmazott ASA-val hasonlították össze) – tapasztaltak alapján az alábbiakban kerülnek ismertetésre. A CAPRIE vizsgálatban összességében a 75 mg/nap klopidogrel tolerabilitása a 325 mg/nap ASA-éhoz hasonló volt, függetlenül a betegek korától, nemétől és rasszbeli hovatartozásától. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai mellett mellékhatásokat spontán is jelentettek. Mind a klinikai vizsgálatok során, mind a forgalomba hozatal utáni gyakorlatban, a vérzés volt a leggyakoribb mellékhatás, ezt főleg a kezelés első hónapjában jelentették. A CAPRIE vizsgálatban mind a klopidogrellel, mind az ASA-val kezelt betegekben a vérzések átlagos előfordulási gyakorisága 9,3% volt. A súlyos esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a klopidogrel és az ASA esetében. A CURE vizsgálatban a coronaria arteria bypass graft műtétet követő 7 napon belül a klopidogrel + ASA-kezelés mellett nem volt több súlyos vérzés azoknál a betegeknél, akik a kezelést több mint öt nappal a műtét előtt befejezték. Azoknál a betegeknél, akik a bypass graft műtétet megelőző öt napon belül is folytatták a kezelést, az esemény előfordulási aránya 9,6% volt a klopidogrel + ASA és 6,3% az ASA-csoportban. A CLARITY vizsgálatban a klopidogrel + ASA-csoportban a vérzések általános növekedését észlelték az egymagában ASA-t kapó csoporthoz viszonyítva. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága hasonló volt a csoportok között. Ez változatlan volt az alapvető jellemzők és a fibrinolyticus- vagy heparin-kezelés szempontjából meghatározott beteg alcsoportokon belül is. A COMMIT vizsgálatban a nem cerebralis súlyos vérzések vagy a cerebralis vérzések összesített aránya a betegcsoportok között hasonló volt és mindkét esetben alacsony. A TARDIS vizsgálatban a közelmúltban ischaemiás stroke-on átesett betegeknél, akik intenzív, hármas thrombocytaaggregáció-gátló terápiában részesülnek (ASA + klopidogrel + dipiridamol), gyakrabban fordult elő vérzés, és a vérzés súlyosabb volt, mint amikor a klopidogrelt önmagában, vagy az ASA-t dipiridamollal kombinálva alkalmazták (korrigált közös esélyhányados [adjusted common OR]: 2,54, 95%-os CI: 2,05–3,16, p < 0,0001). Mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban azokat a csak klopidogrellel, csak ASA-val vagy klopidogrel + ASA kombinációval kapcsolatos mellékhatásokat tüntetjük fel, amelyek a klinikai vizsgálatok során jelentkeztek, illetve amelyeket spontán jelentettek. A gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000

• <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható

meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vérképzőszervi és	Thrombocytopenia,	Neutropenia	Thromboticus
nyirokrendszeri	leukopenia,	beleértve a súlyos	thrombocytopeniás
betegségek és	eosinophilia	neutropeniát	purpura (TTP) (lásd

tünetek 4.4 pont), csontvelő- * elégtelenség , aplasticus anaemia, pancytopenia, * bicytopenia , agranulocytosis, súlyos thrombocytopenia, szerzett haemophilia A, granulocytopenia, anaemia, haemolytikus anaemia glukóz-6-foszfátdehidrogenáz (G6PD) hiányban szenvedő * betegeknél (lásd 4.4 pont) Szívbetegségek és a Az * szívvel kapcsolatos acetilszalicilsavval ** tünetek vagy klopidogrellel szemben jelentkező túlérzékenységi reakció során előforduló Kounis szindróma (allergiás eredetű vasospasticus angina / allergiás eredetű myocardialis infarctus).

*

Immunrendszeri	Anaphylaxiás shock ,
betegségek és	szérumbetegség,
tünetek	anaphylactoid

reakciók, tienopiridinek (mint a tiklopidin, a prazugrel) közötti keresztreaktív gyógyszertúlérzékenység (lásd ** 4.4 pont) , inzulin autoimmun szindróma, ami súlyos hypoglicaemiához vezethet, különösen HLA DRA4 altípusú betegeknél (gyakoribb a japán ** populációban) , az ételallergia tüneteinek * súlyosbodása

* Anyagcsere- és Hypoglykaemia , * táplálkozási köszvény (lásd betegségek és 4.4 pont) tünetek Pszichiátriai Hallucinációk, kórképek confusio

Idegrendszeri Intracranialis vérzés Ízérzés zavara, betegségek és (néhány esetet ageusia tünetek halálos kimenetellel jelentettek főleg időseknél) fejfájás, paraesthesia, szédülés Szembetegségek és Szemvérzés szemészeti tünetek (kötőhártya, szem, retina)

* A fül és az Vertigo Halláscsökkenés * egyensúly-érzékelő vagy fülcsengés szerv betegségei és tünetei Érbetegségek és Haematoma Súlyos vérzés, műtéti tünetek sebek vérzése, vasculitis (beleértve a Schönlein–Henoch- * purpurát is ), hypotensio Légzőrendszeri, Epistaxis Légzőrendszeri vérzés

mellkasi és	(haemoptysis,
mediastinalis	tüdővérzés),
betegségek és	brochospasmus,
tünetek	interstitialis

pneumonitis, krónikus alkalmazás és az acetilszalicilsavval szemben jelentkező túlérzékenységi reakció során előforduló nem cardiogen eredetű * pulmonalis oedema , eosinophil pneumonia

Emésztőrendszeri Gastrointestinalis Gyomorfekély és Retroperitonealis Gastrointestinalis és betegségek és vérzés, hasmenés, nyombélfekély, vérzés retroperitonealis tünetek hasi fájdalom, gastritis, hányás, vérzés halálos dyspepsia hányinger, kimenetellel, székrekedés, pancreatitis. Az flatulentia emésztőrendszer felső szakaszát érintő betegségek (oesophagitis, nyelőcsőfekély, perforatio, erosiv gastritis, erosiv duodenitis; gyomorvagy nyombélfekély, * ill. perforatio) ; az emésztőrendszer alsó szakaszát érintő betegségek (vékonybél [jejunum és ileum] és vastagbél [colon és rectum] fekélyek, colitis és * bélperforatio) , az emésztőrendszer felső * részét érintő tünetek , mint pl. gyomorfájás (lásd 4.4 pont); ezek az ASA-val kapcsolatos emésztőrendszeri panaszok vérzéssel is szövődhetnek, és bármilyen acetilszalicilsav-dózis esetén jelentkezhetnek figyelmeztető tünetekkel vagy azok nélkül, illetve függetlenül attól, hogy korábban előfordult-e súlyos emésztőrendszeri * betegség vagy sem . Colitis (beleértve az ulcerativ és lymphocytás colitist), stomatitis, az acetilszalicilsavval szemben jelentkező túlérzékenységi reakció során előforduló akut * pancreatitis

Máj- és	Akut májelégtelenség,
epebetegségek,	elsődlegesen
illetve tünetek	hepatocelluláris

* májkárosodás , hepatitis, emelkedett * májenzimértékek , kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, * krónikus hepatitis A bőr és a bőr alatti Véraláfutás Bőrkiütés, viszketés, Dermatitis bullosa szövet betegségei és bőrvérzés (purpura) (erythema tünetei multiforme, Stevens– Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, angiooedema, akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP)), gyógyszerokozta túlérzékenységi szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerokozta bőrkiütés (DRESS) (lásd 4.4 pont)*, erythematosus vagy exfoliatív bőrkiütés, urticaria, eczema és lichen planus, fix * kiütés A nemi szervekkel Gynecomastia és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

A csont- és	Musculo-skeletalis
izomrendszer,	vérzés
valamint a	(haemarthrosis),
kötőszövet	arthritis, arthralgia,
betegségei és tünetei	myalgia

* Vese- és húgyúti Haematuria Veseelégtelenség , betegségek és heveny vesekárosodás tünetek (különösen a már károsodott veseműködésű, szívelégtelenségben szenvedő, nephritis syndromában szenvedő, vagy egyidejű diuretikus kezelésben részesülő * betegek esetében) , glomerulonephritis, szérum-kreatininszint emelkedése

* Általános tünetek, Vérzés a Láz, oedema az alkalmazás beavatkozás helyén helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és	Megnyúlt vérzési
egyéb vizsgálatok	idő, csökkent
eredményei	neutrofil- és

thrombocytaszám

• Az ASA-val kapcsolatos irodalomban közölt „nem ismert” gyakoriságú információ.

** A klopidogrellel kapcsolatos, „nem ismert” gyakoriságú információ. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klopidogrel A klopidogrel-kezelés kapcsán bekövetkező túladagolás megnyúlt vérzési időhöz, és ezt követően kialakuló vérzéses szövődményekhez vezethet. Hogyha vérzéseket figyelnek meg, akkor mérlegelni kell a megfelelő terápiát. A klopidogrel farmakológiai hatásával szembeni antidotumot eddig nem találtak. Ha a megnyúlt vérzési idő gyors ellensúlyozására van szükség, ebben az esetben a thrombocyta-transzfúzió visszafordíthatja a klopidogrel hatásait. ASA Közepes fokú intoxikáció a következő tünetekkel jár: szédülés, fejfájás, fülcsengés, zavartság, emésztőrendszeri tünetek (émelygés, hányás és gyomortáji fájdalom). Súlyos intoxikáció esetén a sav-bázis egyensúly komoly zavarai lépnek fel. A kezdeti hyperventilatio respiratoricus alkalosishoz vezet, majd a légzőközpontra gyakorolt deprimáló hatás miatt respiratoricus acidosis következik be. A szalicilátok jelenléte miatt metabolicus acidosis is kialakul. Tekintettel arra, hogy a gyermekeket, csecsemőket és kisgyermekeket sokszor csak a mérgezés késői szakaszában észlelik, ők rendszerint már elérték az acidosis állapotát. A következő tünetek is kialakulhatnak: hyperthermia és verejtékezés, ami dehydratióhoz, a beteg nyugtalanságához, convulsiókhoz, hallucinációkhoz és hypoglykaemiához vezet. Az idegrendszer depressziója kómához, keringésösszeomláshoz és légzésleálláshoz vezethet. Az acetilszalicilsav letális dózisa 25–30 g. A 300 mg/l (1,67 mmol/l) feletti szalicilát plazmakoncentrációk intoxikációra utalnak. A klopidogrel és az ASA farmakológiai hatásának következtében az ASA/klopidogrel fix dózisú kombinációval történő túladagolás fokozott vérzéssel és következményes vérzéses szövődményekkel járhat. Nem cardiogen eredetű pulmonalis oedema előfordulhat az acetilszalicilsav akut és krónikus túladagolása esetén (lásd 4.8 pont). Toxikus adag bevétele esetén kórházi felvételre van szükség. Közepes fokú intoxikáció esetén megkísérelhető a hánytatás, ha ez sikertelen, akkor gyomormosás javasolt. Ezt követően aktív szenet (adszorbens) és nátrium-szulfátot (laxativum) kell alkalmazni. Javasolt a vizelet alkalizálása (250 mmol nátrium-hidrogén-karbonát három órán át) a vizelet pH-értékének ellenőrzése mellett. Súlyos intoxikáció választandó kezelése a hemodialízis. Az intoxikáció egyéb jelei esetén tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: ATC kód: Antithromboticumok, thrombocyta-aggregáció gátlók, kivéve a heparint, ATC kód: B01AC30. Hatásmechanizmus A klopidogrel egy prodrug, melynek egyik aktív metabolitja a thrombocyta-aggregációt gátolja. A thrombocyta-aggregáció gátlásáért felelős aktív metabolit kialakulása a klopidogrel CYP450 enzimek révén zajló metabolizmus által valósul meg. A klopidogrel aktív metabolitja szelektíven gátolja az adenozin-difoszfát (ADP) kötődését a thrombocyta P2Y12 receptorához, és az ezt követő ADPmediálta glikoprotein GPIIb/IIIa-komplex aktiválódást, ilyen módon gátolva a thrombocytaaggregációt. Az irreverzibilis kötődésnek köszönhetően, a klopidogrel hatásának kitett vérlemezkéken fennmaradó élettartamukra a hatás megmarad (kb. 7–10 nap), így a normális thrombocyta-működés a thrombocyta-turnovernek megfelelő ütemben áll helyre. Az ADP-től eltérő vérlemezke-agonisták okozta thrombocyta-aggregáció is gátolható a kibocsátott ADP aktiválásfokozó hatásának gátlásával. Tekintettel arra, hogy az aktív metabolit a CYP450 enzimek segítségével jön létre, melyek közül néhány polimorf, illetve más gyógyszerek gátolják a működésüket, nem minden betegnél érhető el megfelelő thrombocyta-gátlás. Farmakodinámiás hatások Napi 75 mg klopidogrel adagok ismételt adagolása az első naptól kezdve lényegesen gátolta az ADPindukálta thrombocyta-aggregációt; ez a hatás fokozatosan növekedett és a 3–7. nap között alakult ki az egyensúlyi állapot. Ebben az egyensúlyi állapotban az átlag gátlási szint 75 mg napi adag mellett 40% és 60% között volt. Fokozatosan, általában 5 nappal a kezelés megszakítása után állt vissza az alapértékre a thrombocyta-aggregáció és a vérzési idő. Az acetilszalicilsav a thrombocyta-aggregációra a prosztaglandin ciklo-oxigenáz irreverzibilis gátlásával hat, így gátolja a thromboxan-A2 képződését, mely a thrombocyta-aggregáció és vazokonstrikció kiváltója. Ez a hatás a thrombocyta egész élettartama alatt megmarad. Kísérletes adatok szerint az együttadott ibuprofén meggátolhatja a kisadagú acetilszalicilsav thrombocyta-aggregáció gátló hatását. Egy vizsgálatban, amikor az ibuprofén egyszeri 400 mg-os adagját az azonnali hatóanyag-kibocsátású aszpirin (81 mg) bevétele előtt 8 órán belül vagy azt követően 30 percen belül alkalmazták, az ASA thromboxan-képződésre, ill. a thrombocyták aggregációjára gyakorolt hatásának csökkenése következett be. Ezen adatok korlátozott voltából, és az ex vivo adatok klinikai helyzetre történő extrapolálásával kapcsolatos bizonytalanságból azonban az következik, hogy az ibuprofén rendszeres alkalmazását illetően nem vonható le egyértelmű következtetés, az alkalmi használatakor pedig nem valószínű klinikailag jelentős kölcsönhatás. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klopidogrel + ASA biztonságosságát és hatásosságát három kettős vak klinikai vizsgálatban értékelték, melyekbe több mint 61 900 beteget vontak be: a CURE, CLARITY és COMMIT vizsgálatokban a klopidogrel + ASA-kezelést az egymagában alkalmazott ASA-val hasonlították össze, mindkét kezelést más standard terápiákkal kombinálva. A CURE vizsgálatban 12 562 ST-elevációval nem járó, akut coronaria szindrómás (instabil angina és non-Q myocardialis infarctus) beteget vizsgáltak, akiket az akut mellkasi fájdalom vagy az ischaemiának megfelelő klinikai tünetek jelentkezése után 24 órán belül választottak be a vizsgálatba. Azok a betegek feleltek meg a beválasztás követelményeinek, akik új, ischaemiára utaló EKGeltéréssel vagy legalább a normálérték felső határának kétszereséig emelkedett szívizomenzim- vagy troponin I- vagy T-szinttel kerültek felvételre. A betegeket randomizált módon klopidogrellel (300 mg

telítődózis, majd 75 mg/nap, n = 6259) + ASA-val (75–325 mg naponta egyszer), vagy egymagában alkalmazott ASA-val (n = 6303) (75–325 mg naponta egyszer) és más standard terápiával kombinálva kezelték. A betegek kezelése 1 évig tartott. A CURE-ban 823 (6,6%) beteg kapott GPIIb/IIIa receptor antagonistát is. A betegek több mint 90%-a részesült heparin-kezelésben, és az együttadott heparin nem befolyásolta jelentős mértékben a klopidogrel + ASA és az egymagában alkalmazott ASAcsoport között a vérzések relatív előfordulási arányát. Az elsődleges végpontot [cardiovascularis halál, myocardialis infarctus (MI) vagy stroke] a klopidogrel + ASA-csoportban 582 (9,3%) míg az ASA-csoportban 719 (11,4%) betegnél észlelték. Ez a klopidogrel + ASA-csoportban 20% relatív rizikócsökkenést (RRR) jelent (95%-os CI 10%–28%, p = 0,00009) [17% a relatív rizikócsökkenés a konzervatívan kezelt betegekben, 29% a stenttel vagy stent nélkül végrehajtott percutan transluminaris coronaria angioplastica (PTCA) és 10% a coronaria arteria bypass graft (CABG) esetén]. Az új cardiovascularis eseményeket (elsődleges végpont) a 0–1 hónapban 22%-os (CI: 8,6, 33,4); az 1–3 hónapban 32%-os (CI: 12,8, 46,4); a 3–6 hónapban 4%-os (CI: −26,9, 26,7); a 6–9 hónapban 6%-os (CI: −33,5, 34,3) és a 9–12 hónapban 14%-os (CI: −31,6, 44,2) relatív kockázatcsökkenéssel előzték meg. Következésképpen, a három hónapot meghaladó kezelés esetén, a klopidogrel + ASA-csoportban megfigyelt előny tovább nem növekedett, ugyanakkor a vérzés kockázata változatlanul fennállt (lásd 4.4 pont). A CURE vizsgálatban klopidogrel alkalmazása mellett csökkent a thrombolyticus-kezelés (RRR=43,3% CI: 24,3%, 57,5%) és GPIIb/IIIa inhibitorok alkalmazása iránti igény (RRR=18,2% CI: 6,5%, 28,3%). Az elsődleges összetett végpontot (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) 1035 (16,5%) betegnél tapasztalták a klopidogrel + ASA-csoportban és 1187 betegnél (18,8%) az ASAcsoportban. Ez a klopidogrel + ASA-csoportban 14%-os relatív rizikócsökkenés (95%-os CI 6%–21%, p = 0,0005). A haszon főleg a MI előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns csökkenéséből származott [287 (4,6%) a klopidogrel + ASA-csoportban és 363 (5,8%) az ASAcsoportban]. Az instabil angina miatt történt rehospitalizációs arányban nem észleltek hatást. A betegek különböző alcsoportjaiban (pl. instabil angina, non-Q myocardialis infarctus, alacsonytól magas rizikószintű betegek, diabetes, revascularisatio igénye, kor, nem, stb.) elért eredmények megegyeztek az elsődleges értékelés eredményeivel. Ez kifejezetten igaz arra a 2172, stent beültetésen átesett betegre (Stent-CURE) (ami 17%-a a teljes CURE-populációnak), akiknél egy post-hoc értékelés alapján a klopidogrelre nézve kedvezőbb, szignifikáns, 26,2%-os, RRRt mutatott a placebóhoz viszonyítva, az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke), és szintén szignifikáns 23,9%-os RRR-t mutatott a második elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halál, MI, stroke vagy refrakter ischaemia) tekintetében. Ezenfelül, a betegek ezen alcsoportjában, a klopidogrel biztonságossági profiljában nem jelentkezett olyan tényező, mely különleges aggodalomra adott volna okot. Ennek megfelelően az ebből az alcsoportból származó eredmények összhangban vannak a vizsgálat egészének eredményével. A klopidogrel biztonságosságát és hatásosságát ST-elevációval járó akut myocardialis infactusban szenvedő betegekben, 2 randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatban, a CLARITY, a CLARITY prospektív alcsoport analízisében (CLARITY PCI) és a COMMIT vizsgálatokban értékelték. A CLARITY vizsgálatban 3491 beteget vizsgáltak, akiknek 12 órán belüli, ST-elevációval járó myocardialis infarctusuk volt, és thrombolyticus-kezelést terveztek náluk. A betegek klopidogrelt (300 mg telítő adag, majd 75 mg/nap, n = 1752) + ASA-t vagy egymagában alkalmazott ASA-t (n = 1739) (150–325 mg telítő adag, majd 75–162 mg/nap) kaptak, fibrinolyticus szerrel, és amikor az helyes volt, heparinnal kombinálva. A betegek követése 30 napig tartott. Az elsődleges összetett végpont egy, az infarctussal összefüggésben elzárt artéria képének megjelenése az elbocsátás előtti angiogramon, vagy halál, vagy a koronarográfia előtti ismételt myocardialis infarctus volt. Azoknál a betegeknél, akiknél nem volt angiográfia, az elsődleges végpont a halál vagy az ismételt myocardialis infarctus volt a 8 napig vagy a kórházi elbocsátás előtt. A betegpopuláció 19,7%-a nő volt és 29,2%a ≥ 65 éves. Összesen a betegek 99,7%-a részesült fibrinolyticus (fibrin-specifikus: 68,7%, nem fibrin-

specifikus: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% béta-blokkoló, 54,7% ACE-gátló és 63% sztatinkezelésben. A klopidogrel + ASA csoport betegeinek 15%-a és az egymagában alkalmazott ASA-csoport betegeinek 21,7%-a érte el az elsődleges végpontot, ami a klopidogrel javára 6,7% abszolút csökkenést és a valószínűség 36%-os csökkenését (95%-os CI: 24, 47%, p < 0,001) jelenti, ami főként az infarctus következtében elzárt artériák csökkenésével függött össze. Ez a kedvező hatás az összes – így a betegek életkora, neme, az infarctus lokalizációja és az alkalmazott fibrinolyticus- vagy heparinkezelés szerint előre meghatározott – alcsoporton belül is megegyezett. A CLARITY PCI alcsoport analízisében 1863, PCI-n áteső STEMI beteg vett részt. A betegeknél, akik a klopidogrelt 300 mg telítő dózisban (LD) kapták (n = 933), a PCI-t követően szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (n = 930) (3,6% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 6,2% a placebo esetén, OR: 0,54; 95%-os CI: 0,35–0,85; p = 0,008). A klopidogrelt 300 mg telítő adagban kapó betegeknél a PCI-t követő 30 nap során szignifikánsan csökkent a cardiovascularis halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke incidenciája azokhoz a betegekhez képest, akik placebót kaptak (7,5% a klopidogrel-előkezelés esetén versus 12,0% a placebo esetén, OR: 0,59; 95%-os CI: 0,43– 0,81; p = 0,001). Ugyanakkor ez az összetett végpont a CLARITY teljes populációjában értékelve nem volt statisztikailag szignifikáns másodlagos végpont. A két kezelés között nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a súlyos vagy enyhe vérzések arányában (2,0% a klopidogrelelőkezelés esetén versus 1,9% a placebo esetén, p > 0,99). Ennek az analízisnek az eredményei alátámasztják a klopidogrel telítő dózisának korai alkalmazását STEMI-ben és a klopidogrelelőkezelés rutinszerű kezelési stratégiáját PCI-n áteső betegeknél. A 2×2 faktoriális COMMIT vizsgálatban 45 852 beteget vizsgáltak, akiknél 24 órán belül EKG eltérésekkel (úgymint ST-eleváció, ST-depresszió vagy balszárblokk) igazolt myocardialis infarctusra utaló tünetek jelentkeztek. A betegek klopidogrelt (75 mg/nap, n = 22 961) + ASA-t (162 mg/nap) vagy egymagában alkalmazott ASA-t (162 mg/nap) (n = 22 891) kaptak 28 napig vagy a kórházi elbocsátásig. Az elsődleges összetett végpont a bármely okból bekövetkezett halál és az ismételten fellépő infarctus, stroke és halál első előfordulása volt. A betegpopuláció 27,8%-a nő volt, 58,4%a ≥ 60 éves (26% ≥70 éves) és 54,5%-uk részesült fibrinolyticus kezelésben. A klopidogrel + ASA szignifikánsan, 7%-kal csökkentette a bármely okból bekövetkező halál relatív rizikóját (p = 0,029) és az ismételt infarctus, stroke vagy halál kombinációjának relatív rizikóját 9%kal (p = 0,002), ami sorrendben 0,5%-os, illetve 0,9%-os abszolút csökkenést jelent. A kedvező hatás hasonló volt az életkor, a nemek és fibrinolyticummal kezelt vagy nem kezelt betegek esetén, és már 24 órán belül megfigyelhető volt. Hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel + ASA kezelés STEMI betegeknél PCI-t követően CREDO (klopidogrel a megfigyelés alatti nemkívánatos események csökkentésére, Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation) Ezt a randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban és Kanadában végezték a PCI-t követő hosszú távú (12 hónapos) klopidogrel-kezelés előnyének értékelésére. 2116 beteget randomizáltak, akik a PCI előtt 3–24 órával 300 mg telítő dózis klopidogrelt (n = 1053) vagy placebót kaptak (n = 1063). Minden beteg 325 mg acetilszalicilsavat is kapott. Ezt követően minden beteg kapott 75 mg/nap klopidogrelt a 28. napig mindkét csoportban. A 29. naptól 12 hónapon át a klopidogrel-csoportban lévő betegek 75 mg/nap klopidogrelt, a kontrollcsoport betegei pedig placebót kaptak. A vizsgálat során mindkét csoport kapott ASA-t (81–325 mg/nap). 1 év elteltével a klopidogrel alkalmazása mellett a halál, a myocardialis infarctus vagy a stroke kombinált kockázatának szignifikáns csökkenését figyeltek meg (26,9%-os relatív csökkenés, 95%-os CI: 3,9– 44,4%; p = 0,02; abszolút csökkenés 3%) a placebóhoz képest. 1 év elteltével nem figyeltek meg szignifikáns növekedést a súlyos vérzések (8,8% a klopidogrel esetén versus 6,7% a placebo esetén, p = 0,07) vagy az enyhe vérzések arányában (5,3% a klopidogrel esetén versus 5,6% a placebo esetén, p = 0,84). A vizsgálat fő megállapítása az, hogy a klopidogrel és az ASA legalább 1 éves további alkalmazása a súlyos thromboticus események statisztikailag és klinikailag szignifikáns csökkenéséhez vezet.

EXCELLENT (a Xience/Promus hatásossága a Cypherrel szemben a stent-beültetés után bekövetkező késői halálozás csökkentésében, Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting) Ezt a prospektív, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot Koreában végezték annak értékelésére, hogy a gyógyszerkibocsátó stentek beültetését követően a 6 hónapos kettős thrombocytaaggregációgátló kezelés (DAPT) nem rosszabb-e (noninferior) a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva. A vizsgálatban 1443, beültetésen áteső beteg vett részt, akiket 6 hónapos DAPT-ra (ASA 100– 200 mg/nap + 75 mg/nap klopidogrel 6 hónapig, majd ezt követően önmagában alkalmazott ASA 12 hónapig) vagy 12 hónapos DAPT-ra (ASA 100–200 mg/nap + 75 mg/nap klopidogrel 12 hónapig) randomizáltak. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a stentelt ér elégtelenségének incidenciájában (cardialis halál, myocardialis infarctus vagy stentelt ér revascularisati együttesen), amely az elsődleges végpont volt, a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (RH: 1,14; 95%-os CI: 0,70; 1,86; p = 0,60). Ezenkívül, a vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a biztonságossági végpontban (halál, myocardialis infarctus, stroke, stent-trombózis vagy tranziens ischaemiás myocardialis infarctusból (TIMI) eredő súlyos vérzés együttesen) a 6 hónapos és a 12 hónapos DAPT-csoportok között (RH: 1,15; 95%-os CI: 0,64–2,06; p = 0,64). A vizsgálat fő megállapítása az volt, hogy a 6 hónapos DAPT noninferior volt a 12 hónapos DAPT-tal összehasonlítva a stentelt ér elégtelenségének kockázata szempontjából. P2Y12 gátló szerek deeszkalációja (fokozatosan csökkentett adagok alkalmazása) akut coronaria szindrómában (ACS) Egy erősebb P2Y12 receptorgátlóról klopidogrelre való váltást értékelték acetilszalicilsav mellett, az ACS akut fázisában, két randomizált, vizsgáló által szponzorált (investigator-sponsored study, ISS) – TOPIC és a TOPIC-ACS – vizsgálatban, a kezelés kimenetelére vonatkozó adatokkal együtt. Az erősebb P2Y12 gátló, ticagrelor és prazugrel adta klinikai előny, a pivotális vizsgálataikban a visszatérő ischaemiás események [köztük az akut és szubakut stent-trombózis (ST), a myocardialis infarctus, és a sürgős revascularisatio] szignifikáns csökkentésével függ össze. Bár az ischaemiás előny konzisztens volt az első évben, az ACS utáni visszatérő ischaemiás események újbóli előfordulásának nagyobb mértékű csökkenését figyelték meg a kezelés kezdetét követő napokban. Ezzel ellentétben, a post hoc elemzések az erősebb P2Y12 gátlókkal kapcsolatos vérzési kockázat statisztikailag szignifikáns emelkedését mutatták, elsősorban a fenntartó fázisban, az ACS-t követő első hónapban. A TOPIC és TOPIC-ACS vizsgálatokat úgy tervezték, hogy azt vizsgálják, hogyan csökkenthetők a vérzési események a hatásosság fenntartása mellett. TOPIC (akut coronaria szindróma utáni thrombocyta-gátlás időzítése, Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) Ebbe a vizsgáló által szponzorált, randomizált, nyílt vizsgálatba PCIt igénylő ACS-ben szenvedő betegeket vontak be. Az első hónapban mellékhatást nem mutató, acetilszalicilsavat és egy erősebb P2Y12 gátlót szedő betegeket, acetilszalicilsav+klopidogrel fix kombinációjára [deeszkalált kettős thrombocyta-aggregáció-gátló kezelésre (dual antiplatelet therapy, DAPT)] állították át, vagy folytatták a gyógyszeres kezelésüket (változatlan DAPT). A 646 STEMI-ben, NSTEMI-ben, vagy instabil anginában szenvedő betegből összesen 645 beteget elemeztek [deeszkalált DAPT (n = 322); változatlan DAPT (n = 323)]. Egy éves utánkövetést a deeszkalált DAPT csoportban 316 betegnél (98,1%), a változatlan DAPT csoportban 318 betegnél (98,5%) végeztek. A medián utánkövetési idő 359 nap volt mindkét csoportban. A vizsgált csoportok jellemzői hasonlóak voltak a két csoportban. Az elsődleges kimenetel, a szív-ér rendszeri halálozás, a stroke, a sürgős revascularisatio, és BARC (Bleeding Academic Research Consortium) kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések az ACS utáni 1 évben, 43 betegnél (13,4%) fordultak elő a deeszkalált DAPT csoportban és 85 betegnél (26,3%) a változatlan DAPT csoportban (p < 0,01). Ezt a statisztikailag szignifikáns különbséget nagyrészt a kevesebb vérzési esemény adta, az ischaemiás végpontokban eltérést nem jelentettek (p = 0,36), míg a BARC kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések gyakorisága csökkent a deeszkalált DAPT

csoportban (4,0%) a változatlan DAPT csoportban észlelt 14,9%-hoz képest (p < 0,01). BARC kritériumok szerinti vérzési események 30 betegnél (9,3%) jelentkeztek a deeszkalált DAPT csoportban és 76 betegnél (23,5%) a változatlan DAPT csoportban (p < 0,01). TROPICAL-ACS (a thrombocytagátlásra adott válasz vizsgálata krónikus thrombocyta-aggregációt gátló kezelés során akut coronaria szindrómában, Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) Ebbe a randomizált, nyílt vizsgálatba 2 610 biomarker pozitív, sikeres PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő beteget vontak be. A betegek ASA-val kombinációban (<100 mg/nap), randomizáltan vagy 5 vagy 10 mg/nap prazugrelt (0–14 napig) (n = 1306), vagy 5 vagy 10 mg/nap prazugrelt (0–7 napig) majd 75 mg/napra deeszkalált adag klopidogrelt (8–14 napig) (n = 1 306) kaptak. A 14. napon thrombocyta-funkciós vizsgálatot végeztek. A csak prazugrelt kapó betegek kezelését folytatták még 11,5 hónapig. A deeszkalált adagot kapó betegeknél magas thrombocyta reaktivitás (HPR) vizsgálatot végeztek. Ha a HRP eredmény ≥46 egység volt, a betegeket visszaállították 5 vagy 10 mg/nap prazugrelre 11,5 hónapig, ha a HRP eredmény <46 egység volt, a betegek folytatták a 75 mg/nap klopidogrel kezelést 11,5 hónapig. Ezért a felügyelve deeszkalált kezelési karon lévő betegek vagy prazugrelt (40%) vagy klopidogrelt (60%) kaptak. Minden beteg kapott továbbra is acetilszalicilsavat és egy évig utánkövették őket. Az elsődleges végpont (a szív-ér rendszeri halálozás, a myocardialis infarctus, a stroke, és a BARC kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzések összesített incidenciája a 12. hónapban) teljesült, noninferior volt. 95 betegnél (7%) a felügyelve deeszkalált csoportból és 118 betegnél (9%) a kontrollcsoportból (non-inferioritási p = 0,0004) volt esemény. A felügyelt deeszkaláció nem eredményezett emelkedést sem az ischaemiás események (2,5% a csökkentett csoportban és 3,2% a kontrollcsoportban, non-inferioritási p = 0,0115), sem a BARC kritériumok szerinti ≥2 fokozatú vérzésekre vonatkozó fő másodlagos végpont [5% a deeszkalált csoportban a kontrollcsoporthoz képest (6%, p = 0,23)] összkockázatában. Az összes vérzési esemény (BARC kritériumok szerinti 1–5 fokozat) kumulatív incidenciája 9% (114 esemény) volt a deeszkalált csoportban, szemben a kontrollcsoportban tapasztalható 11%-kal (137 esemény) (p = 0,14). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a klopidogrel/acetilszalicilsav tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől coronaria atherosclerosis kezelés esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Klopidogrel: Felszívódás A klopidogrel napi 75 mg-os adagjának szájon át történő egyszeri és ismételt adagolása után a szer gyorsan felszívódik. A változatlan klopidogrel átlagos plazma-csúcskoncentrációja (kb. 2,2–2,5 ng/ml egyszeri 75 mg-os adag beadását követően) mintegy 45 perccel a beadás után jelentkezett. A klopidogrel metabolitjainak vizelettel történő kiválasztása alapján a felszívódás legalább 50%-os. Eloszlás In vitro a klopidogrel és fő keringő (inaktív) metabolitjai reverzíbilisen kötődnek a humán plazmaproteinekhez (98% ill. 94%). In vitro a kötődés, széles koncentrációhatárokon belül, nem telíthető. Biotranszformáció A klopidogrelt a máj nagymértékben metabolizálja. In vitro és in vivo a klopidogrel két fő anyagcsereúton metabolizálódik, az egyik egy észterázok mediálta hidrolízis, ennek egy inaktív karboxilsav-származék (85%-a keringő metabolitoknak) az eredménye, míg a másikat számos

citokróm P450 mediálja. A klopidogrel először 2-oxo-klopidogrel intermedier metabolittá alakul át. A 2-oxo-klopidogrel intermedier metabolit ezt követő átalakulása egy aktív metabolitot, a klopidogrel tiolszármazékát eredményezi. Az aktív metabolit elsősorban a CYP2C19 izoenzim által keletkezik, számos további CYP izoenzim, köztük a CYP3A4, CYP1A2 és CYP2B6 izoenzimek közreműködésével. Az in vitro izolált aktív tiolszármazék gyorsan és irreverzibilisen kötődik a vérlemezke receptorához, ilyen módon gátolva a vérlemezke-aggregációt. Az aktív metabolit Cmax-értéke 300 mg klopidogrel egyszeri adását követően kétszerese a négy napon át alkalmazott 75 mg-os fenntartó dózisénak. A Cmax 30–60 perccel az alkalmazást követően alakul ki. Elimináció 14 C-jelzett klopidogrel per os alkalmazása után kb. 50% ürül a vizelettel és kb. 46% a széklettel az adagolást követő 120 órán belül. Egyszeri 75 mg klopidogrelt orálisan adagolva a felezési idő kb. 6 óra. A fő keringő metabolit (inaktív) eliminációs felezési ideje egyszeri és ismételt adagolás után 8 óra volt. Farmakogenetika A CYP2C19 mind az aktív metabolit, mind 2-oxo-klopidogrel intermedier kialakításában érintett. A klopidogrel aktív metabolit farmakokinetikai és thrombocyta-aggregáció gátló hatása, amint az ex vivo thrombocyta-aggregációs vizsgálatokban mérhető volt, függ a CYP2C19 genotípustól. A CYP2C19*1 allél a teljes funkcionális metabolizmusért felelős, míg a CYP2C19*2 és a CYP2C19*3 allélek a nem funkcionális metabolizmusért felelősek. A gyengén metabolizáló kaukázusi (85%) és ázsiai (99%) betegekben lévő, csökkent működésű allélek többségéért a CYP2C19*2 és CYP2C19*3 allélek a felelősek. További, a csökkent, illetve hiányzó metabolizmussal összefüggésbe hozható allélek a CYP2C19*4, *5, *6, *7 és *8. Egy gyengén metabolizáló beteg két, a fentiekben definiált, funkcióvesztéses alléllel rendelkezik. A gyengén metabolizáló genotípus publikált előfordulási gyakorisága a kaukázusi populációban kb. 2%, a feketebőrűek között 4%, a kínaiak között pedig mintegy 14%. Vizsgálati módszerek rendelkezésre állnak a CYP2C19 genotípus meghatározására. Egy keresztezett elrendezésű, 40 egészséges személyen, akik közül 10–10 fő a négy CYP2C19metabolizáló csoportba tartozott (nagyon gyorsan, extenzíven, közepesen és gyengén metabolizáló csoport) végzett klinikai vizsgálatban a 300 mg-os telítő dózist követő 75 mg/nap-os, illetve a 600 mgos telítő dózist követő 150 mg/nap-os adag 5 napon át történő adása mellett (dinamikus egyensúlyi állapotban) értékelték a klopidogrel farmakokinetikáját és vérlemezkékre gyakorolt hatását. A CYP2C19-et nagyon gyorsan, extenzíven és közepesen metabolizáló csoportok közt az aktív metabolit-expozíció és az átlagos thrombocytaaggregáció-gátlás (IPA) tekintetében nem volt lényeges különbség. Az extenzíven metabolizálókhoz képest a gyengén metabolizálók esetén 63–71%-kal csökkent az aktív metabolit-expozíció. A 300 mg/75 mg adagolási módot követően, a gyengén metabolizálók esetén az átlagos IPA-ban kifejezett (5 µM ADP) thrombocyta-gátló hatás 24%-kal (24 óra) és 37%-kal (5. nap) csökkent, míg az extenzíven metabolizálók esetén az IPA 39%- kal (24 óra) és 58%-kal (5. nap) és a közepesen metabolizálóknál 37%-kal (24 óra) és 60%-kal (5. nap) csökkent. A 600 mg/150 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló egyének esetén nagyobb aktív metabolit-expozíció volt megfigyelhető, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő gyengén metabolizáló csoport esetén. Továbbá, az IPA 32% (24 óra) és 61% (5. nap) volt, ami nagyobb volt, mint a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, gyengén metabolizáló egyének esetén, és hasonló volt a 300 mg/75 mg terápiás protokollban részesülő, egyéb CYP2C19 metabolizáló csoportok esetén. A klinikai végpontvizsgálatok során ezen betegcsoportok számára nem állapítottak meg megfelelő adagolási rendet. A fenti eredményeknek megfelelően, 335, klopidogrellel kezelt, dinamikus állapotban lévő beteggel végzett 6 vizsgálat meta-analízise során kimutatták, hogy az aktív metabolit-expozíció az extenzív metabolizálókhoz képest a közepes mértékben metabolizálók esetén 28%-kal, a gyengén metabolizálók esetén pedig 72%-kal, míg a thrombocyta-aggregáció gátlás IPA-ban kifejezve (5 µM ADP) rendre 5,9%-kal és 21,4%-kal csökkent.

A CYP2C19 genotípusnak a klopidogrellel kezelt betegek klinikai eredményeire gyakorolt hatását prospektív, randomizált, kontrollos vizsgálatok során nem értékelték. Számos retrospektív analízis és több publikált kohorsz-vizsgálat is van azonban, ami ezt a hatását olyan, klopidogrellel kezelt betegeknél vizsgálta, akiknél rendelkezésre áll a genotipizálás eredménye: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) és ACTIVE-A (n = 601). A TRITON-TIMI 38 és 3 kohorsz vizsgálatban (Collet, Sibbing, Giusti) a közepesen vagy gyengén metabolizálókból álló, kombinált csoportban magasabb volt a kardiovaszkuláris események (halál, myocardialis infarctus és stroke) vagy a stent-trombózis aránya, mint a gyorsan metabolizálóknál. A CHARISMA és egy kohorsz vizsgálatban (Simon) a gyorsan metabolizálókhoz képest csak a gyengén metabolizálóknál észleltek emelkedett eseményrátát. A CURE, CLARITY, ACTIVE-A és az egyik kohorsz vizsgálatban (Trenk) nem figyeltek meg metabolizációfüggő eseményráta-emelkedést. Egyik vizsgálat sem volt megfelelő méretű ahhoz, hogy a kimenetelre vonatkozóan különbséget mutasson ki a gyengén metabolizálók között. Különleges betegcsoportok A klopidogrel aktív metabolitjának farmakokinetikája nem ismert ezekben a különleges betegcsoportokban. Vesekárosodás A klopidogrel 75 mg dózisának ismételt adagolása után súlyos vesebetegekben (kreatinin clearance 5– 15 ml/perc) az ADP-vel indukált thrombocyta-aggregáció gátlása kisebb mértékű volt (25%) az egészségesekben megfigyeltnél, azonban a vérzési idő meghosszabbodása hasonló volt a klopidogrel 75 mg napi adagját szedő egészségesekével, ezen felül a klinikai tolerancia jó volt valamennyi beteg esetén. Májkárosodás A klopidogrel 75 mg dózisának 10 napon át folyó ismételt adagolása után súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben, az ADP-vel indukált thrombocyta-aggregáció hasonló volt az egészségesekben megfigyelttel. Az átlagos vérzési idő meghosszabbodás hasonló volt a két csoportban. Rassz A gyengén és közepesen metabolizáló CYP2C19 típusok kialakulásáért felelős CYP2C19 allélek prevalenciája eltérő a rassztól/etnikumtól függően (lásd Farmakogenetika). Korlátozott irodalmi adat áll rendelkezésre ázsiai populációkról, mely alapján megítélhető lehetne e CYP genotipizálásának hatása a klinikai kimenetel eseményeire. Acetilszalicilsav (ASA): Felszívódás A felszívódást követően a Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-ben található ASA szalicilsavvá hidrolizálódik, a szalicilsav csúcskoncentrációja a beadást követően 1 óra múlva jelentkezik olyan módon, hogy az adagolást követően 1,5–3 óra múlva az ASA plazmaszintje lényegében már nem mutatható ki. Eloszlás Az ASA gyengén kötődik a plazmafehérjékhez, és a látszólagos megoszlási térfogata csekély (10 liter). Metabolitja, a szalicilsav erősen kötődik a plazmafehérjékhez, de kötődése koncentrációfüggő (nem lineáris). Alacsony koncentrációban (<100 µg/ml) a szalicilsav kb. 90%-ban kötődik az albuminhoz. A szalicilsav nagymértékben eloszlik valamennyi szövetben és testnedvben, a központi idegrendszert, az anyatejet és a magzati szöveteket is beleértve.

Biotranszformáció és elimináció A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-ben található ASA gyorsan hidrolizálódik a plazmában szalicilsavvá, a felezési ideje 0,3–0,4 óra 75–100 mg-os ASA-adagok esetén. A szalicilsav elsősorban a májban konjugálódik szalicil-ureasavvá, fenol-glükuroniddá, acil-glükuroniddá és néhány nem jelentős metabolittá. A Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris-ben található szalicilsav plazma felezési ideje kb. 2 óra. A szalicilát metabolizmusa telítő jellegű és a teljes test clearance a nagyobb szérumkoncentrációkkal csökken, mivel a máj szalicil-ureasav és fenol-glükuronid képző képessége korlátozott. Toxikus adagok (10–20 g) után a plazma felezési ideje 20 órán túlra is megnőhet. Nagy ASA adagok esetén a szalicilsav eliminációja nulladrendű kinetikát követ (vagyis az elimináció mértéke a plazma koncentrációnak megfelelően állandó) 6 órás vagy annál hosszabb látszólagos felezési idővel. A változatlan hatóanyag vesén keresztül történő kiválasztása a vizelet pH-jától függ. Amint a vizelet pH-ja 6,5 fölé emelkedik, úgy a szabad szalicilát vesén keresztül történő kiválasztása <5%-ról >80%-ra nő. Terápiás adagok alkalmazása esetén a vizeletben kb. 10% szalicilsav, 75% szalicil-ureasav, 10% fenol-glükuronid és 5% acil-glükuronid formájában választódik ki. Mindkét összetevő farmakokinetikai és metabolikus jellemzőit figyelembe véve klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció nem valószínű.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klopidogrel Patkányokon és páviánokon végzett nem klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban megfigyelt hatások a májelváltozások voltak. Ezek az adatok a 75 mg/nap humán adagot legalább 25szörösen meghaladó dózisok esetén fordultak elő, a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatás következményeiként. A klopidogrel terápiás adagjaival kezelt emberekben nem figyeltek meg a máj metabolizáló enzimjeire gyakorolt hatást. Nagyon nagy adagok patkányokon és majmokon való alkalmazása esetén rossz gastricus tolerabilitásról számoltak be (gastritis, gyomorerosio és/vagy hányás). Karcinogenitásra utaló jelet nem figyeltek meg, amikor a klopidogrelt 77 mg/kg napi adagig terjedő dózisokban 78 héten át egereknek és 104 héten át patkányoknak adagolták (ez legalább a 25szöröse annak az expozíciónak, amit a 75 mg/nap klinikai adag emberek esetén képvisel). A klopidogrelt vizsgálták számos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban, és nem mutatott genotoxikus hatást. A klopidogrel nem befolyásolta a nőstény és hím patkányok fertilitását és nem volt teratogén sem patkányokban, sem nyulakban. Szoptató patkányoknak adva, a klopidogrel enyhén késleltette az utódok fejlődését. Izotóppal jelzett klopidogrellel végzett specifikus farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az eredeti vegyület vagy metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Következésképpen közvetlen (enyhe toxicitás) vagy közvetett hatás (íz élvezhetőségének csökkenése) nem zárható ki. Acetilszalicilsav Egyszeri adagolású vizsgálatok alapján az ASA orális toxicitása csekély. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a 200 mg/kg/nap-ig terjedő adagokat a patkányok jól tolerálták; a kutyák érzékenyebbnek bizonyultak, feltehetően annak köszönhetően, hogy a kutyafélék az NSAID-ek ulcerogén hatásaira érzékenyebbek. Nem jelentkeztek genotoxikus vagy klasztogenikus problémára utaló jelek az ASA-val összefüggésben. Jóllehet, szabályos karcinogenitási vizsgálatokat az ASA-val nem végeztek, kimutatták, hogy nem tumor promoter. A reprodukciós toxicitási adatok szerint az ASA több laboratóriumi állat esetében teratogén. Állatok esetében kimutatták, hogy egy, a prosztaglandinok szintézisét gátló szer alkalmazása a beágyazódás előtti és utáni veszteség, valamint az embrionális és magzati halálozás növekedését

eredményezte. Ezen kívül a különféle – így cardiovascularis – fejlődési rendellenességek megnőtt gyakoriságáról számoltak be azon állatok esetében, amelyek a szervfejlődés időszakában prosztaglandin-szintézist gátló szert kaptak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Laktóz Kroszkarmellóz-nátrium Hidroxipropil-cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Talkum Hidrogénezett ricinusolaj Hidegen duzzadó keményítő Sztearinsav Sárga vas-oxid (E172) Bevonat Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/75 mg filmtabletta Hipromellóz Triacetin Talkum Poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Glicerin-monokaprilokaprát (E422) Nátrium-lauril-szulfát Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/100 mg filmtabletta Hipromellóz Triacetin Talkum Poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált) Titán-dioxid (E171) Alluravörös AC (E129) Glicerin-monokaprilokaprát (E422) Nátrium-lauril-szulfát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 2 év Palackok: 15 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 vagy 30 filmtablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás nedvességmegkötő réteggel. 28 vagy 30 filmtablettát tartalmazó adagonként perforált alumínium buborékcsomagolás nedvességmegkötő réteggel. 100 filmtablettát tartalmazó HDPE üveg fehér, átlátszatlan, csavaros polipropilén kupakkal, alumínium indukciós forrasztásos vattabetéttel és nedvességmegkötővel. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/75 mg filmtabletta EU/1/19/1395/001 – 28 filmtablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás, dobozban EU/1/19/1395/002 - 30 filmtablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás, dobozban EU/1/19/1395/003 – 28 x 1filmtablettát tartalmazó (adagonként perforált) alumínium buborékcsomagolás, dobozban EU/1/19/1395/004 - 30 x 1filmtablettát tartalmazó (adagonként perforált) alumínium buborékcsomagolás, dobozban EU/1/19/1395/005 - 100 filmtablettát tartalmazó HDPE üveg, dobozban Klopidogrel/Acetilszalicilsav Viatris 75 mg/100 mg filmtabletta EU/1/19/1395/006 - 28 filmtablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás, dobozban EU/1/19/1395/007 - 30 filmtablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás, dobozban EU/1/19/1395/008 - 28 x 1filmtablettát tartalmazó (adagonként perforált) alumínium buborékcsomagolás, dobozban EU/1/19/1395/009 - 30 x 1filmtablettát tartalmazó (adagonként perforált) alumínium buborékcsomagolás, dobozban EU/1/19/1395/010 - 100 filmtablettát tartalmazó HDPE üveg, dobozban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. január 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. március 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.