Kromeya 40 mg/0,8 ml oldatos injekció gyermekgyógyászati alkalmazásra alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kromeya 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Kromeya 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kromeya 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben.

t

n

K ű

romeya 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban z

s

g

4 e

0 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött injekciós tollbanm.

e

z adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, méelyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. d

e

g

n

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

a

z

3. GYÓGYSZERFORMA o

h

a

O b

ldatos injekció (injekció).

m

Tiszta, színtelen oldat. a

e

4. KLINIKAI JELLEMzZŐK

s

y

g

4.1 Terápiás javallaótok

y

g

Rheumatoid arthrAitis

A Kromeya metotrexáttal kombinálva a következők kezelésére javallt:

 középsúlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis felnőtteknél, ha a betegségmódosító antireumatikus szerek, a metotrexátot is beleértve, nem eléggé hatékonyak.  súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis felnőtteknél, akiket korábban nem kezeltek metotrexáttal.

A Kromeya adható monoterápiában is metotrexát intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát kezelés nem megfelelő.

Kimutatták, hogy az adalimumab csökkenti a röntgen vizsgálattal kimutatható ízület károsodás progressziójának sebességét és javítja a fizikai funkciót, ha metotrexáttal kombinációban alkalmazzák.

Juvenilis idiopathiás arthritis

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis

A Kromeya metotrexáttal kombinálva az aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegségmódosító antireumatikus szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). A Kromeya monoterápiában is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot). Az adalimumab alkalmazását 2 évesnél fiatalabb betegek esetén nem vizsgálták.

Enthesitis asszociált arthritis

A Kromeya az aktív, enthesitis asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont).

xialis spondyloarthritis n

z

S s

pondylitis ankylopoetica (SA) g

e

m

A Kromeya javallott azoknak a súlyos aktív spondylitis ankylopoetieca-ban szenvedő felnőtt

b ly

etegeknek a kezelésére, akik nem reagálnak megfelelően a konvéencionális kezelésre.

d

e

Axialis spondyloarthritis a SA radiológiai jelei nélkül g

n

e

A Kromeya javallott azoknak a felnőtt betegeknek a ktaezelésére, akik a SA radiológiai jelei nélküli, súlyos axialis spondyloarthritisben szenvedanek a gyulladás objektív jeleivel (emelkedett

z

CRP és/vagy MRI jelek), és akik nem reagálnak omegfelelően a nem szteroid

h

gyulladáscsökkentőkre, vagy azokkal szembean intoleránsak.

b

m

Arthritis psoriatica lo

a

A Kromeya javallott az aktív és pforogresszív arthritisis psoriatica kezelésére felnőtteknél, ha a

b r

etegséget befolyásoló antireumatikus szerrel végzett korábbi kezelésre adott válasz elégtelen.

e

Kimutatták, hogy az adalimuzmab csökkenti a röntgen vizsgálattal kimutatható perifériás ízületi

s

károsodás progressziójánayk sebességét a betegség polyarticularis, szimmetrikus altípusában

g

szenvedő betegeknél (lóásd 5.1 pont) és javítja a fizikai funkciót.

y

g

Psoriasis A

A Kromeya javallott azoknak a középsúlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknek a kezelésére, akik alkalmasak szisztémás kezelésre.

Gyermekkori plakkos psoriasis

A Kromeya súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra.

Crohn-betegség

A Kromeya javallott a középsúlyos és súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtteknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroidokkal és/vagy immunszuppresszánsokkal végzett teljes és megfelelő kezelésre; vagy akik intoleránsak, illetve orvosi ellenjavallatai vannak ezekkel a kezelésekkel szemben.

Gyermekkori Crohn-betegség A Kromeya a középsúlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a primer étrendi kezelést, és egy kortikoszteroidot, és/vagy egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Colitis ulcerosa A Kromeya javallott a középsúlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére azoknál a felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokat és a 6-merkaptopurint (6-MP) vagy azatioprint (AZA), vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Uveitis Kromeya javallott a nem fertőzéses eredetű intermedier, posterior vagy panuvneitis kezelésére zoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a kortikoszterozidokra, akiknél a ortikoszteroid megtakarítás szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid kezgelés nem

a e

lkalmazható. m

e

G ly

yermekkori uveitis é

d

e

A Kromeya a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveigtis kezelésére javallott olyan

n

2 évesnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reeagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyománytoas kezelés nem alkalmazható.

a

z

4.2 Adagolás és alkalmazás o

h

a

romeya-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas

m

azoknak a betegségeknek a diagnosztikláojában és kezelésében, amikre a Kromeya javallott. Javasolt, hogy a szemészek a Kromeyaa-kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd 4.4 pont). A Kfroomeya-val kezelt betegek egy Betegemlékeztető Kártyát apnak.

e

z

s

A helyes injekciós technikya elsajátítása után a betegek akár önmaguknak is beadhatják a

g

Kromeya-t, ha a kezelőóorvos úgy ítéli meg, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett.

y

g

A Kromeya-kezelAés ideje alatt optimalizálni kell a más szerekkel (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) végzett egyidejű terápiákat. Adagolás Rheumatoid arthritis A Kromeya javasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteknek 40 mg adalimumab minden második héten egyszer subcutan injekcióban. A metotrexát alkalmazását a Kromeyakezelés alatt folytatni kell. A Kromeya-kezelés alatt a glukokortikoid-, szalicilát-, nonszteroid gyulladáscsökkentő- vagy analgetikum-kezelés folytatható. A metotrexáton kívüli betegségmódosító antireumatikus szerekkel történő kombinációra vonatkozóan lásd a 4.4 és 5.1 pontokat. Monoterápia esetén azoknál a betegeknél, akiknek csökken a minden második héten adott 40 mg Kromeya-ra adott válaszuk, előnyös lehet a dózis hetente egyszer 40 mg vagy minden második héten egyszer adott 80 mg adalimumabra történő emelése.

A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés első 12 hetében kialakul. Mérlegelni kell, hogy érdemes-e a kezelést folytatni azoknál a betegeknél, akik ezen időszakon belül nem reagálnak. A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Az adagolás megszakítása Szükség lehet az adagolás megszakítására, például műtét előtt vagy súlyos fertőzés jelentkezésekor. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az adalimumab kezelés újraindítása 70 napos vagy hosszabb megszakítás után ugyanolyan mértékű klinikai javulást eredményez, mint a kezelés megszakítása előtt és a biztonsági profil is hasonló.

t

n

S ű

pondylitis ankylopoetica, axialis spondyloarthritis a SA radiológiai jelei nélzkül és arthritis

p s

soriatica g

e

m

A Kromeya javasolt dózisa spondylitis ankylopoetica-ban, a SA radieológiai jelei nélküli axialis pondyloarthritisben és arthritis psoriatica-ban szenvedő betegekének 40 mg adalimumab minden második héten egyszer subcutan injekcióban. d

e

g

n

A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a eklinikai válasz általában a kezelés első 12 hetében kialakul. Mérlegelni kell, hogy érdemes-et a kezelést folytatni azoknál a betegeknél, akik ezen időszakon belül nem reagálnak. a

z

o

h

Psoriasis a

b

m

A Kromeya javasolt kezdő dózisa felnőlotteknek 80 mg subcutan injekcióban, majd 40 mg subcutan minden második héten, egy ahéttel a kezdő dózis után kezdve.

kezelés folytatását 16 héten túl mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik ezen időszak alatt

e

nem reagáltak a kezelésre. z

s

y

g

16 héten túl azoknál a óbetegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a minden második héten

y

adott 40 mg Krome yga-ra, előnyös lehet a dózis heti 40 mg-ra vagy minden második héten adott 80 mg-ra történő Aemelése. A heti 40 mg-os vagy minden második héten adott 80 mg-os kezelés folytatásának előnyeit és kockázatát gondosan kell mérlegelni azoknál a betegeknél, akik a dózis emelését követően sem reagálnak megfelelően (lásd 5.1 pont). Ha a heti 40 mg-os vagy a minden második héten adott 80 mg-os dózissal megfelelő választ érnek le, a dózist fokozatosan minden második héten adott 40 mg-ra kell csökkenteni. A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Crohn-betegség A Kromeya javasolt indukciós dózisa középsúlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegség esetén 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Ha gyorsabb terápiás válaszra van szükség, alkalmazható 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekció egy nap alatt, vagy két 40 mg-os injekció naponta, két egymást követő napon), majd 80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekció egy nap alatt); ebben az esetben azonban tisztában kell lenni azzal, hogy ilyenkor az indukció során nagyobb a kockázata a nemkívánatos hatások kialakulásának.

Az indukciós kezelést követően a javasolt dózis 40 mg minden második héten subcutan injekcióban. Ha a beteg abbahagyta a Kromeya alkalmazását, és a betegséggel kapcsolatos panaszok és tünetek visszatérnek, a Kromeya ismételten adható. A korábbi dózis után több mint 8 héttel történő ismételt adással kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre.

A fenntartó kezelés alatt a kortikoszteroidok a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők.

Azoknál a betegeknél, akiknek csökken a minden második héten adott 40 mg Kromeya-ra adott válaszuk, előnyös lehet a dózis hetente egyszer 40 mg vagy minden második héten egyszer 80 mg adalimumabra történő emelése.

Azoknak a betegeknek, akik nem javultak a 4. hét végére, előnyös lehet a fenntartó kezelés folytatása 12 héten át. A kezelés folytatását felül kell vizsgálni azoknál a betegeknél, akik ezen időszak alatt sem reagálnak a kezelésre.

Kromeya más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni ternápiás

i ű

gényeknek megfelelően. z

s

g

C e

olitis ulcerosa m

e

Kromeya javasolt indukciós dózisa felnőtteknél középsúlyos véagy súlyos colitis ulcerosa esetén 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekció egy nap alatt,d vagy két 40 mg-os injekció

e

naponta, két egymást követő napon), majd 80 mg a 2. héten (gkét 40 mg-os injekció egy nap alatt).

n

Az indukciós kezelést követően a javasolt dózis 40 mg m einden második héten subcutan injekcióban. ta

a

z

A fenntartó kezelés alatt a kortikoszteroidok a kloinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő

h

módon leépíthetők. a

b

m

Azoknál a betegeknél, akiknek csökkenlo a válaszuk a minden második héten adott 40 mg Kromeya-ra, előnyös lehet a dózis hetaente egyszer 40 mg vagy minden második héten egyszer 80 mg adalimumabra történő emefolése.

e

A rendelkezésre álló adatok zarra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés első

s

2-8 hetében kialakul. A Kyromeya kezelés nem folytatható, ha a beteg ezen perióduson belül nem

g

reagál a kezelésre ó

y

g

A Kromeya más hAatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően.

Uveitis

A Kromeya javasolt dózisa uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél 80 mg kezdődózis, majd ezt követően, egy héttel a kezdő dózis után kezdve 40 mg minden második héten. Az önmagában adott adalimumabbal kezdett kezeléssel kapcsolatosan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. A Kromeya kezelés elkezdhető kortikoszteroidokkal és/vagy más nem biológiai immunmodulátor szerrel együtt vagy azok nélkül is. Az egyidejűleg adott kortikoszteroidok a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők a Kromeya kezelés elkezdése után két héttel kezdve.

A folyamatos hosszú távú kezelés haszon/kockázat értékelését évente el kell végezni (lásd 5.1 pont).

A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően.

Speciális betegcsoportok Idősek A dózis módosítása nem szükséges. Károsodott vese- és/vagy májműködés Az adalimumab alkalmazását ezekben a betegcsoportokban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis

P t

olyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól n

z

Kromeya ajánlott adagja polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisbeng szenvedő, 2 éves kor

f e

eletti betegeknél a testtömegtől függ (1. táblázat). A Kromeya-t mindemn második héten subcutan

i

njekció formájában kell alkalmazni. e

é

táblázat: A Kromeya dózisa polyarticularis juvenilis ididopathiás arthritisben szenvedő

e

betegeknél g

n

e

A beteg testtömege ta Adagolási rend 10 kg - < 30 kg a20 mg minden második héten

z

≥ 30 kg o 40 mg minden második héten

h

a

rendelkezésre álló adatok arra utalnak,m hogy a klinikai válasz rendszerint 12 hetes kezelési időn belül kialakul. A kezelés folytatásláot alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak

a a

latt nem reagál a kezelésre. g

A Kromeya-nak 2 évesnél fiatealabb betegeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. z

s

y

g

A Kromeya más hatáseórősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás

y

igényeknek megfel eglően.

A

Enthesitis asszociált arthritis A Kromeya ajánlott adagja enthesitis asszociált arthritisben szenvedő, 6 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Kromeya-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

táblázat: A Kromeya dózisa enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend 15 kg - < 30 kg 20 mg minden második héten ≥ 30 kg 40 mg minden második héten Az adalimumabot nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél. A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően.

Gyermekkori plakkos psoriasis A Kromeya ajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő, 4-17 éves betegeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). A Kromeya-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

táblázat: A Kromeya dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend 15 kg - < 30 kg A kezdő dózis 20 mg, amelyet minden második héten adott 20 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve ≥ 30 kg A kezdő dózis 40 mg, amelyet minden második héten adott 40 mg követ a kezdő dózis utáni első

t

héttől kezdve n

z

s

A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg ngem reagál ennyi idő

e

alatt. m

e

Amennyiben a Kromeya-kezelés újrakezdése javasolt, a fenti útméutatást kell követni a dózisra és z adagolás időtartamára vonatkozóan. e

g

n

Az adalimumab biztonságosságát plakkos psoriasisban s zeenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. ta

a

z

Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeoknél ebben az indikációban nincs releváns

h

alkalmazása. a

b

m

A Kromeya más hatáserősségben és/valgoy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás

i a

gényeknek megfelelően. g

Gyermekkori Crohn-betegsége

z

s

A y

Kromeya ajánlott adaggja Crohn-betegségben szenvedő 6-17 éves betegeknél a testtömegtől függ (4. táblázat). A Kóromeya-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

y

g

4 A

. táblázat: A Kromeya dózisa Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

A beteg Indukciós dózis Fenntartó dózis testtömege a 4. héttől kezdve < 40 kg  40 mg a 0. héten és 20 mg a 2. héten. 20 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható:  80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten ≥ 40 kg  80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten 40 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható: t

n

 160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten ű

z

s

g

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése: e

m

 < 40 kg: 20 mg minden héten e

 ly

≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg minden másodéik héten

d

e

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a bgetegeknél, akik a 12. hétig nem

n

reagálnak a kezelésre. e

a

t

Az adalimumabnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknaél ebben az indikációban nincs releváns

z

alkalmazása. o

h

a

A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kbiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás

i m

gényeknek megfelelően. lo

a

Gyermekkori uveitis fo

e

A Kromeya ajánlott adagja uzvetisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől

s

függ (5. táblázat). A Kromyeya-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

g

y

Gyermekkori uveit isgben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli adalimumab-kezeAléssel.

táblázat: A Kromeya dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend < 30 kg 20 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva ≥ 30 kg 40 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva A Kromeya-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek, vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az adalimumab telítő adagjának 6 évnél fiatalabb gyermekek esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). A Kromeya-nak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása.

Javasolt a folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát évente értékelni (lásd 5.1 pont). A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori colitis ulcerosa Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát 4-17 év közötti gyerekeknél nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. Arthritis psoriatica és axialis spondyloarthritis beleértve a spondylitis ankylopoetica-t is Az adalimumabnak gyermekeknél nincs releváns alkalmazása spondylitis ankylopoetica és arthritis psoriatica indikációkban. z alkalmazás módja n

z

Kromeya-t subcutan injekcióban kell beadni. Az alkalmazásra vonatkozgó teljes körű utasítás a

b e

etegtájékoztatóban található. m

e

Kromeya más hatáserősségekben és kiszerelésekben is rendelkéezésre áll.

d

e

4.3 Ellenjavallatok g

n

e

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felstoarolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. a

z

o

h

Aktív tuberculosis vagy más súlyos fertőzés,a mint szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd

4 b

.4 pont).

m

Középsúlyos, súlyos szívelégtelenséga (NYHA III/IV) (lásd 4.4 pont).

4 r

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

e

z

s

Nyomon követhetőség y

g

y

A biológiai gyógys zgerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát eAgyértelműen fel kell jegyezni. Fertőzések A TNF-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Kromeya-val való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónap is lehet, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. A Kromeya-val történő kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Kromeya-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Kromeya-kezelés során alakul

ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. A Kromeya-kezelést meg kell szakítani, amikor új, súlyos fertőzés vagy szepszis alakul ki, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvosnak különös gonddal kell döntenie a Kromeya alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Adalimumabbal kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis által okozott szepszist is. A klinikai vizsgálatokban észlelt további súlyos fertőzések a pneumonia, pyelonephritis, szeptikus arthritis, és septicaemia. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről is beszámoltak.

t

n

T ű

uberculosis z

s

g

A e

dalimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleérmtve a reaktivációt és új

t

uberculosis kialakulását is. A jelentések pulmonalis és extrapulmonealis (azaz disszeminált)

e ly

seteket tartalmaztak. é

d

e

A Kromeya-val való kezelés megkezdése előtt minden betegget meg kell vizsgálni aktív és

n

inaktív („látens”) tuberculosis irányában. A felmérés sor áen részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a betetga kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltaban vagy jelenleg immunszuppresszív

z

kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfoelelő szűrő vizsgálatok (tuberkulin bőrpróba és

h

mellkasröntgen) elvégzése szükséges (a helyai irányelveknek megfelelően). A szűrővizsgálatok lvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A

m

kezelést indikáló orvosnak számolnia kleoll az ál-negatív tuberculin bőrpróba lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve aza immundeficiens betegek esetében.

ktív tuberculosis diagnózisa esetén a Kromeya-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont).

e

z

s

Az alábbiakban felsorolt öysszes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a kezelés

g

kockázat/haszon arányóát.

y

g

Látens tuberculosAis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Ha látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelést el kell kezdeni a Kromeya alkalmazásának megkezdése előtt. Kromeya-kezelés megkezdése előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést fontolóra kell venni azoknál a betegeknél, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, az adalimumab-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Kromeya-kezelés alatt vagy után a tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak

orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: Adalimumab-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Kromeya adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis felállítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében.

H t

epatitis B reaktiválódása n

z

K s

rónikus vírushordozó betegeknél (azaz felszíni antigén pozitivitás eseténg) a hepatitis B eaktiválódása fordult elő TNF-antagonistát (köztük Kromeya-t) kapó mbetegeknél. Néhány

e

setben ez halálhoz vezetett. A Kromeya-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV fertőzés

i ly

rányában vizsgálni kell. Hepatitis B fertőzésre pozitív betegeknéél konzultálni kell a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. d

e

g

n

HBV hordozóknál a Kromeya-kezelés szükségessége ese etén a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondostan figyelni kell az aktív HBV fertőzésre utaló panaszokat és tüneteket. A HBV hordozóknaka TNF-antagonista kezelés kapcsán a HBV

z

reaktiválódásának megelőzése céljából antivirálios szerrel végzett kezelésére vonatkozóan nem

h

állnak rendelkezésre megfelelő adatok. HBVa reaktiválódása esetén a Kromeya adását abba kell

h b

agyni, és hatékony antivirális kezelést, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

m

Neurológiai események a

TNF-antagonistákat, és köztük az adalimumabot, ritkán kapcsolatba hozták központi

e

idegrendszeri demyelinizatiózs betegség (közte a sclerosis multiplex és opticus neuritis) és

s

perifériás demyelinizatiósy betegség (közte a Guillan-Barré szindróma) klinikai tüneteinek

g

és/vagy radiológiai jeleóinek új megjelenésével vagy kiújulásával. A gyógyszert felíró orvosnak

y

különös gonddal ke lgl eljárnia olyan esetekben, amikor Kromeya-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss közponAti idegrendszeri vagy perifériás demyelinizatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén mérlegelni kell venni a Kromeya adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Kromeya-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinizatiós betegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Az adalimumabbal kapcsolatos nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő a klinikai vizsgálatok során. Adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulása esetén a Kromeya adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió

Rheumatoid arthritisben szenvedő, adalimumabbal kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztalták a késői típusú hyperszenzitivitási reakciók, az immunglobulin szintek csökkenését, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a limfómát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. A forgalomba hozatalt követően TNFantagonistával kezelt betegek körében leukémia eseteket jelentettek. A tartósan fennálló, jelentős aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegeknél nagyobb a limfóma és leukémia háttérkockázata és ez nehezíti a tényleges kockázat megítélését. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a limfóma, leukémia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges kockázata nem zárható ki.

t

n

forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-antagonistákkal, közztük adalimumabbal ezelt, a kezelés megkezdésekor a 18 éves életkort be nem töltött gyermekgeknél, serdülőknél és

f e

iatal felnőtteknél (22 éves korig) néhány esetben fatális kimenetelű mmalignus betegségek

k

ialakulásáról számoltak be. Az esetek mintegy fele limfóma volt. Ae többi eset sokféle ülönböző malignitás volt, köztük általában immunszuppresszióhéoz társuló ritka malignitások is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a mdalignus betegségek

e

kialakulásának kockázata nem zárható ki. g

n

e

Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozattaalt követően ritkán hepatosplenikus Tsejtes limfóma eseteit észlelték. A T-sejtes limfómaa e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív

z

lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. Az aodalimumab-kezelés során észlelt

h

hepatosplenikus T-sejtes limfóma esetek némaelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, kiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel vagy 6-merkaptopurinnal

m

kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkalpotopurin adalimumbbal történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegaelni kell. A hepatosplenikus T-sejtes limfóma kialakulásának kockázata nem záfroható ki a Kromeya-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

e

Ezidáig nem végeztek vizsgázlatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében

s

malignus betegség szerepyelt, vagy akiknél az adalimumab-kezelést a malignus betegség

g

kialakulását követően iós folytatták. Ezért ezen betegek Kromeya-kezelésbe való bevonásának

y

mérlegelésekor fok ogzott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont).

A

Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUVA-kezelést kaptak, a Kromeyakezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait középsúlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeknél több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontroll-csoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNFantagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia

vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer sclerotisaló cholangitisben szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnek azt kell javasolni, hogy azonnali forduljon orvoshoz, ha a Kromeya-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló panaszok és tünetek jelentkeznek (pl. tartós láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Kromeya-kezelés megszakítását mérlegelni kell, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak.

V t

édőoltások n

z

E s

gy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóvalg kezelt résztvevőjénél

h e

asonló antitest-választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusámt tartalmazó standard

o

ltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy dalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinávéal végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. d

e

g

n

Ha lehetséges, a gyermekkorú betegeknél az adalimumab e-kezelés megkezdése előtt ajánlott a hatályos védőoltási irányelveknek megfelelő mindent vaédőoltás beadása.

a

z

Az adalimumabbal kezelt betegeknek – élő kórokoozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható

h

egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alaatti utolsó adalimumab injekciójától számított

5 b

hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (pl. BCG

m

vakcinával) való oltása, akik in utero aldoalimumab hatásának voltak kitéve.

a

Pangásos szívelégtelenség fo

e

Egy másik TNF-antagonistávzal végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség

s

súlyosbodását illetve a payngásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának

g

növekedését tapasztaltáók. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak

y

adalimumabbal kez eglt betegeknél. A Kromeya-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelAenségben (NYHA I/II stádium) szenvedők kezelésére. A Kromeya ellenjavallt a középsúlyos és súlyos szívelégtelenségben (lásd 4.3 pont). A Kromeya-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Kromeya-val való kezelés során auto-antitestek képződése előfordulhat. A Kromeya hosszú távú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Kromeya alkalmazása után lupusz-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Kromeya adását (lásd 4.8 pont). Biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az

etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombináció adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Műtét Adalimumabbal kezelt betegeknél végzett sebészeti beavatkozásokra vonatkozó biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Az adalimumab hosszú felezési idejét a műtéti beavatkozás tervezése során figyelembe kell venni. Kromeya-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorizálni kell, és megfelelő módon kell ellátni. Az adalimumabbal kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok orlátozottak. n

z

V s

ékonybél-elzáródás g

e

m

A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igényelő, heges szűkület jelenlétére

u ly

talhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nemé okoz stricturát, és a már kialakult stricturát nem rontja. d

e

g

n

Idősek e

Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeaknél a súlyos fertőzések gyakorisága

z

magasabb volt (3,7%), mint a 65 évesnél fiatalabobaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt.

h

Idősek kezelésekor különös figyelmet kell foardítani a fertőzés veszélyére.

b

m

Gyermekek és serdülők lo

a

Lásd feljebb a Védőoltások részbfeon.

e

Ismert hatású segédanyag(okz)

s

A gyógyszerkészítmény kyevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz egy 0,8 ml-es

g

adagban, tehát lényegéóben nátrium-mentes.

y

g

4.5 GyógyszerAkölcsönhatások és egyéb interakciók Az adalimumabot vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid arthritisben, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében is. Ha az adalimumabot kombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb volt, mint monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont). A Kromeya és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetet). A Kromeya és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük egy megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, és az alkalmazás folytatását az utolsó Kromeya-kezelés után legalább öt hónapon keresztül. Terhesség Nagyszámú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtött adatai – beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot – nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. Egy prospektív kohorsz regiszterben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségben (CD) szenvedő, a terhességük legalább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA-ban vagy Crohn-betegségben szenvedő, adalimumabbal nem kezelt nőt vizsgáltak. Az

e t

lsődleges végpont a major születési rendellenesség születéskori prevalenciája vnolt. Azoknak a

t ű

erhességeknek az aránya, amelyből legalább egy, major fejlődési rendelleneszséggel, élő

c s

secsemő született, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült gRA-s nőknél, és 5/74

( e

6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95% CmI: 0,38-4,52), továbbá

1

6/152 (10,5%) volt az adalimumab-kezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) olt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 9é5% CI: 0,31-4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95%d CI: 0,45-2,73) együttesen

e

RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbsgég az adalimumabbal kezelt és nem

n

kezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelye ek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koraszülés, a kis születési súly ést a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszaindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok

z

értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszoertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a

h

nem randomizált elrendezést. a

b

m

Majmokon végzett fejlődés toxicitási vliozsgálat során anyai, illetve embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észlaeltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nemfo állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont).

e

A TNF-alfa gátlást okozó haztása miatt, a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az

s

újszülött normális immunyreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha

g

egyértelműen szükségeós.

y

g

A terhesség alatt Aadalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG oltás) adása. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-a mutatható ki az anyatejben. Szájon át adva az immunglobulin G fehérjék a vékonybélbélben proteolízisen mennek keresztül, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen a Kromeya alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával

kapcsolatban. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Kromeya csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Kromeya alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hidradenitis suppurativa-ban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok ebbe a fejezetbe pusztán közegészségügyi szempontból kerültek be. Azonban kérjük, vegye figyelembe, hogy a Kromeya a hidradenitis suppurativa kezelésére sem nem javallott, sem nem engedélyezett. A biztonságossági profil összefoglalása

t

n

z adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrolzlos és nyílt,

6 s

0 hónapon keresztül vagy még tovább végzett vizsgálatokban, Ezekbe a vgizsgálatokba rövidebb

v e

agy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthrmitisben (polyarticularis

j

uvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis asszociált arthritisben)e, valamint axialis pondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és a spondyliétis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisbden), arthritis psoriaticában,

e

Crohn-betegségben, colitis ulcerosában, psoriasisban hidradgenitis suppurativában és uveitisben

n

szenvedő betegeket választottak be. A pivotális, kontroll oes vizsgálatok során 6089 beteg részesült adalimumab-kezelésben és 3801 beteg kapottat placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jealentés során.

z

o

h

Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálaatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások iatt abbahagyták a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll

m

csoportban 5,4% volt. lo

a

A leggyakoribb mellékhatások a ffoertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és

s r

inusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, viszketés, suffusio,

e

fájdalom vagy duzzanat), a fzejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom.

s

y

g

Súlyos mellékhatásokyról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása során. A TNFantagonisták, így az g adalimumab is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatjaA a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (köztük szepszisről, oppurtunista fertőzésekről és TBC-ről), HBV reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukémiát, a limfómát és hepatosplenicus T-sejtes limfómát). Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematodes, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens-Johnson szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 6. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -  1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 -  1/100), ritka ( 1/10 000 -  1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

6.táblázat Nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás csoportosítás Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Légúti fertőzések (köztük alsó és a felső parazitafertőzések* légúti fertőzések, pneumonia, tsinusitis, pharyngitis, nasopharyngitisn és a herpes vírus okozta pneumonia) z

s

g

e

Gyakori Szisztémás fertőzésmek (szepszis, candidiasis és influenza), e bélfertőzéseké (köztük vírusos gastroenteritis),

b d

őr- és lágeyrészfertőzések (köztük

p g

aronycnhia, cellulitis, impetigo, necrotisáló fascii teis és herpes zoster), fütlafertőzések, sazájüregi fertőzések (köztük herpes simplex,

z

o o

h ralis herpes és fogászati fertőzések), a a nemi szervek fertőzései (köztük

b v

m ulvovaginalis mycoticus fertőzések), lo húgyúti fertőzések (köztük pylonephritis),

a g

rg ombás fertőzések, fo ízületi fertőzések Neem gyakori Neurológiai fertőzések (köztük vírusos

z m

s eningitis),

y o

g pportunista fertőzések és tuberculosis

ó (

y köztük coccidioidomycosis, histoplasmosis

g é

s a mycobacterium avium complex

A f

ertőzés), bakteriális fertőzések, szemészeti fertőzések, 1) diverticulitis Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (köztük

meghatározott daganatok	basalsejtes carcinoma és a planocellularis
(beleértve a cisztákat és	carcinoma),
polipokat is)*	jóindulatú daganat

Nem gyakori Limfóma**, solid szervek daganatai (köztük emlőrák, tüdődaganat és pajzsmirigy-daganat), melanoma** 1) Ritka Leukémia 1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes limfóma Merkel-sejtes carcinoma (a bőr 1) neuroendokrin daganata)

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás csoportosítás Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia (köztük neutropenia és nyirokrendszeri agranulocytosis), betegségek és tünetek* anaemia Gyakori Leukocytosis, thrombocytopenia Nem gyakori Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia Immunrendszeri Gyakori Túlérzékenység, betegségek és tünetek* allergiák (többek között szezonális allergia) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint táplálkozási betegségek és Gyakori Hypokalaemia, t

t n

ünetek emelkedett húgysavszint, ű

k z

óros nátriumszint a vérsben,

h g

ypocalcaemia e hyperglykaemia, m hypophosphataemeia, dehydratio é

d

e

P g

szichiátriai kórképek Gyakori Hangulnatváltozás (többek között depresszió),

s e

zorloingás, intsaomnia

I a

degrendszeri betegségek Nagyon gyakori zFejfájás

é o

s tünetek* Gyakori h Paraesthesiák (köztük hypasthesia), a migrén,

b

m ideggyök kompresszió N lo 1) em gyaakori Cerebrovascularis történések , rg tremor fo neuropathia Reitka Sclerosis multiplex,

z

s demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi y 1) g optici, Guillain-Barré-szindróma) Szembetegségek és y Gyakori Látásromlás,

g

szemészeti tüneteAk conjunctivitis, blepharitis, a szem környéki duzzanat Nem gyakori Diplopia A fül és az Gyakori Vertigo egyensúly-érzékelő szerv Nem gyakori Süketség, betegségei és tünetei tinnitus Szívbetegségek és a Gyakori Tachycardia szívvel kapcsolatos tünetek*

1) Nem gyakori Myocardialis infarktus , arrhythmia, pangásos szívelégtelenség

Ritka Szívmegállás Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás csoportosítás Nem gyakori Aorta aneurysma, arteriás érelzáródás, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastinalis dyspnoe, betegségek és tünetek* köhögés 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás t Gyakori Gastrointestinalis vérzés, n dyspepsia, z

s

gastrooesophagealis regflux betegség,

e

sicca-szindróma m Nem gyakori Pancreatitis, e dysphagia é rc-oedemea g 1) Ritka Bélperfnoratio

M e

áj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelilkedett májenzimszintek illetve tünetek* N ta em gyakori Cholecystitis és cholelithiasis,

a

zsteatosis hepatis,

o

h emelkedett bilirubinszint

a

Ritka b Hepatitis 1) m hepatitis B reaktiválódás lo a 1) a utoimmun hepatitis g 1) Nem irsmert Májelégtelenség

A fo

bőr és a bőr alatti Narg yon gyakori Bőrkiütés (többek között exfoliativ szövet betegségei és e bőrkiütés),

z

tünetei s Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve kialakulása

y

g (többek között palmoplantaris pustulosus

ó 1

y p ) g soriasis) ,

u

A rticaria, véraláfutás (köztük purpura), dermatitis (köztük eczema), onychoclasia, hyperhydrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés 1) Ritka Erythema multiforme , 1) Stevens-Johnson szindróma , 1) angioedema , 1) cutan vasculitis 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kötőszövet Gyakori Izomspasmus (köztük a betegségei és tünetei kreatin-foszfokináz-szint emelkedése a vérben)

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás csoportosítás Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti Gyakori Beszűkült vesefunkció, betegségek és tünetek haematuria Nem gyakori Nycturia A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező alkalmazás helyén fellépő reakciót (többek között erythema az injekció reakciók* beadási helyén) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, t l 1) n áz ű

N z

em gyakori Gyulladás s

L g

aboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagey vérzékenység vizsgálatok eredményei* (többek között az a mktivált parciális thromboplastin-iedő megnyúlása), az autoantitesét vizsgálat pozitívvá válása

d

(beleértve ea kettős szálú DNS-ellenes

g

antitestnet is),

a e

vélri laktát-dehidrogenáz-szintjének emtaelkedése

a

Sérülés, mérgezés és a Gyakori zSebgyógyulási zavar

o

beavatkozással h kapcsolatos a

b

szövődmények m

* lo

a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további infaormáció található. ** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokartg is beleértve.

a fo

spontán beszámolókat is bele értve.

e

z

Hidradenitis suppurativa s

y

g

A HS miatt adalimumyabbal hetente kezelt betegek biztonsági profilja megegyezett az

g

adalimumab ismeArt biztonsági profiljával. Uveitis A biztonsági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonsági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Beadást követő helyi reakció A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzanat), míg a placebo vagy aktív kontroll csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések

A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések aránya az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg a placebo és az aktív kontrollos csoportban betegévenként 1,46. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. A betegek nagy része folytatta az adalimumab-kezelést a fertőzés megszűnése után. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabbal kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában. Az adalimumabbal felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzések (beleértve ritkán előforduló halálos kimenetelű fertőzéseket), többek között tuberculosis (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzések (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis) előfordulásáról számoltak be. A tuberculosisos megbetegedések többsége a kezelés első 8 hónapjában

j t

elentkezett és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. n

z

R s

osszindulatú és lymphoproliferativ betegségek g

e

m

Az adalimumabbal juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis ejuvenilis idiopathiás rthritisben és enthesitis asszociált arthritisben) szenvedő betegeék körében végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediádtriai betegnél nem figyeltek meg

e

malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegegk körében adalimumabbal végzett

n

vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 19 2e betegnél sem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedőt agyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 agyermekgyógyászati betegnél sem figyeltek

z

meg malignitást. Nem figyeltek meg malignitást oegy uveitisben szenvedő gyermekeknél

h

adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betaegévnyi expozíciónak kitett,

6 b

0 gyermekgyógyászati betegnél sem.

m

Az adalimumab hatásait közepesen vaagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis anfkoylopoeticának megfelelő radiológiai eltérésekkel nem járó

a r

xiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában,

e

Crohn-betegségben, colitis uzlcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább

s

12 hét időtartamú, felnőtteyk körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a

g

következőképpen alakuólt a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a limfóma és a nem

y

melanomás bőrrák kgivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) az 52A91 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontroll-csoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt. (A kezelés medián időtartama az adalimumab 4,0 hónap, a kontroll-csoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontroll csoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumab 2,7 (1,4; 5,4), a kontroll-csoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A limfómák 1000 betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek körében 0,7 (0,2, 2,7) , a kontrollok esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt. Amikor kombinálták ezen vizsgálatok kontrollos részeit, valamint a folyamatban lévő és befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatokat, amelyek medián időtartama 3,3 év volt és 6427 beteg bevonását jelentették 26 439 betegévnyi kezeléssel, a rosszindulatú daganatok (kivéve limfóma és nem melanomás bőrrák) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a limfómáké kb. 1,3 volt. A forgalomba hozatalt követően 2003. januárja és 2010. decembere között döntően rheumatoid

arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a rosszindulatú daganatok bejelentett gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év volt. A nem melanomás bőrrák és limfómák jelentett gyakorisága 1000 beteg-kezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus Tsejtes limfómát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavó mintákban több időpontban vizsgálták az autoantitesteket az I - V. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban adalimumabbal kezelt 3441 beteg közül 2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A betegek állapota a kezelés abbahagyását követően javult. Egyik

b t

etegnél sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. n

z

epatobiliaris események g

e

m

Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegekneél végzett, fázis III klinikai izsgálatokban a 4-104 hetes kontrollos periódusban a normálértéék felső határának ≥ 3-szorosát meghaladó ALT emelkedés az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ádnál, míg a kontroll kezelést kapó

e

betegek 1,6%-nál fordult elő. g

n

e

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvtaedő, 4-17 éves és enthesitis asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél adalimuamabbal végzett kontrollos fázis III.

z

vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegoek 6,1%-nál és a kontroll kezelésben részesülő

h

betegek 1,3%-ánál emelkedett az ALT-szint aa normálérték felső határának ≥ 3-szorosára. A

l b

egtöbb ALT-szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis

m

juvenilis idiopathiás arthritisben szenvelodő, 2-<4 éves betegeknél az adalimumabbal végzett kontrollos fázis III. vizsgálatok során anem fordult elő az ALT-szint normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedésefo.

e

Crohn-betegségben és colitisz ulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 4-

s

52 hetes fázis III vizsgálaytokban az ALT-nek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára

g

történő emelkedése az óadalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, és a kontrollal kezelt betegek

y

0,9%-nál fordult el őg.

A

A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett fázis III vizsgálatban, amelyben testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, a betegek 2,6%-ánál (5/192) emelkedett az ALT a normálérték felső határának ≥ 3 szorosára, közülük 4 beteg kapott egyidejűleg immunszuppresszánst is a kiinduláskor. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24 hetes kontrollos periódusú, fázis III vizsgálatokban az ALT a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedése az adalimumabbal kezelt betegeknél és a kontrollal kezelt betegeknél is 1,8%-ban fordult elő. Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél adalimumabbal végzett fázis III. vizsgálatok során nem fordult elő az ALT-szintnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése. Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos

vizsgálatokban, a 12-16 hetes kontroll periódusban az ALT normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az 1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, az ALT-szint normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontroll kezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. A klinikai vizsgálatokban a magasabb ALT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél.

E t

gyidejű azatioprin/6-merkaptopurin-kezelés n

z

F s

elnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú dgaganatokkal és súlyos

f e

ertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakorismágát észlelték adalimumab

é

s azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az öenmagában adott dalimumab-kezelés esetén. é

d

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g

n

e

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a felttéatelezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockaázat profilját folyamatosan figyelemmel

z

lehessen kísérni. Az egészségügyi szakemberekeot kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett

h

mellékhatásokat a hatóság részére az V. függaelékben található elérhetőségek valamelyikén

k b

eresztül.

m

4.9 Túladagolás a

klinikai vizsgálatok során nem észleltek dózis-korlátozó toxicitás jeleket. A legmagasabb

e

vizsgált dózis az intravénásazn beadott 10 mg/kg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott

s

dózis kb. 15-szörösét teszyi ki.

g

y

g

5. FARMAKAOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L04AB04 A Kromeya egy hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Az adalimumab módosítja továbbá azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 - 0,2nM)

Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal történő kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C reaktív protein - CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában is megfigyelték a CRP-szint gyors csökkenését az adalimumab-kezelést követően. Crohnbetegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya

g t

yógyulására utaló bizonyítékot mutattak. n

z

K s

linikai hatásosság és biztonságosság g

e

m

Rheumatoid arthritis e

é

Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes drheumatoid arthritisben folytatott

e

klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztgonságosságát öt randomizált, kettős

n

vak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beeteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. ta

a

z

Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A roésztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív

h

rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és a18 évesnél idősebb betegek voltak, akiknél legalább gy betegségmódosító antireumatikus gyógyszer hatástalan volt és korábban a metotrexát heti

m

12,5-25 mg-os (metotrexát intolerancial oesetén10 mg) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa aa vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mfog adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten,

2 r

4 héten át.

e

z

s

Az RA II vizsgálatban 54y4 beteget értékeltek. A betegek középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid

g

arthritisben szenvedtekó, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy

y

betegségmódosító a gntireumatikus gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20 illetve 40 mg adalimumaAbot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegségmódosító antireumatikus gyógyszert nem kaphattak. Az RA III. vizsgálatban 619 középsúlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,  18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során minden második héten 40 mg adalimumabot/ metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegségmódosító antireumatikus gyógyszereket, vagy a korábban alkalmazott antireumatikus

kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 középsúlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a minden második héten egyszer metotrexáttal kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta panaszok és tünetek mérséklődnek-e, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot adtak minden 2. héten legfeljebb 10 évig. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a ásodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24 illetve 2n6 hét leteltével ialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACzR 50 választ adó

b s

etegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA Vg vizsgálatban további lsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójánakm lassulása

(

röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpeont volt még az életminőség egváltozása. é

d

e

ACR válasz g

n

e

Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló adalimtuamabbal kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. A mianden második héten adott 40 mg-os dózissal

z

elért eredmények összefoglalása található a 7. tábolázatban.

h

a

7b

. táblázat

m

ACR válasz a plloacebo-kontrollos vizsgálatokban (aa betegek százalékos aránya)

V r a ** a ** a ** álasz RA I vizsegálat RA II vizsgálat RA III Vizsgálat zc b b c b Placebo/ MTXs adalimumab / Placebo adalimumab Placebo/ MTX adalimumab / n y c c = 60g MTX n = 110 n = 113 n = 200 MTX ó n = 63 n = 207

y

ACR 20 g

A

6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 hónap NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat a 24. héten, RA II vizsgálat a 26. héten, RA III vizsgálat a 24. és 52. héten b 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazva c MTX = metotrexát

tartott. Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. A minden második héten adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 114 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%) mutatott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) ACR 70 választ. Az RA IV vizsgálatban, az adalimumabbal és standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20-as választ értek el mint a placebóval és standard terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I-IV vizsgálatban, az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20-as és 50-es választ értek el a placebo csoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után.

t

n

z RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részeszült korai

r s

heumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát komgbinációs kezelés

g e

yorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát,m vagy az adalimumab

m

onoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 8. etáblázat).

é

táblázat d

e

ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegegk százalékos aránya)

n

e

li a

b c Válasz MTX adalimumab adalimumtab/MTX p-érték p-érték p-érték (n = 257) (n = 274) (n = 268a)

z

ACR 20 o

h

hét 62,6% 54,4% a 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

1 b

hét 56,0% 49,3% m 69,4% 0,002 < 0,001 0,140

ACR 50 lo

a

hét 45,9% 41,2rg% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. hét 42,8% 3f6o,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 e

5 z

hét 27,2% s 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

y

104. hét 28,4% g 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864

a ó

a p-érték a metotrexyát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros

g

összehasonlítása Aalapján Mann-Whitney U teszt szerint b a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint c a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. Az 542 betegből, akiket 2 hetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 170 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden 2. héten, 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%) adott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) adott ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) adott ACR 70 választ. Az 52. héten az adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) < 2,6) ez az aránya metotrexát monoterápia esetén 20,6% és az adalimumab monoterápia esetén 23,4% volt. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és adalimumab monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében korai középsúlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447).

Az eredetileg adalimumab monoterápiára vagy adalimumab/methotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba bekerülők közül 171 beteg fejezte be a 10 éves adalimumab kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt. Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eroziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Az adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és 12. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd

táblázat).

8 ű

. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progreszszióját, melynek

d s

efiníciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsognyabb változás volt a iindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mgm adalimumabbal kezelt

2

07 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a 10. évben. Közülüke 40 betegnél nem észlelték a trukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljeés Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy ennél alacsonyabb változás volt a kiinddulási értékhez képest.

e

g

n

táblázat e

Az RA III vizsgálatban 12 hónap alatt észtlaelt radiológiai változások átlaga

a

z

Placebo/ adalimumab/MTX o Placebo/MTXadalimumab/MTX p-érték

a h

M TX 40 mg minden a (95%os konfidencia intervallum) ásodik héten m c Teljes 2,7 0,1 lo 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001

S a

harp g pontérték fo Eróziós 1,6 e 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 pontérték z

d s

J y

SN 1,0 g 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 pontérték ó

a y

m g

etotrexát b9 A 5%-os konfidencia intervallum a metotrexát és az adalimumab pontszám változása közötti különbségre c rank analizis alapján d Ízületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 10. táblázat).

táblázat

Átlagos radiológiai változások az 52. héten az RA V vizsgálatban a b c MTX adalimumab adalimumab/MTX p-érték p-érték p-érték

n = 257	n = 274	n = 268 (95%-os
(95%-os	(95%-os	konfidencia
konfidencia	konfidencia	intervallum)

intervallum) intervallum) Teljes 5,7 3,0 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Sharp (4,2-7,3) (1,7-4,3)

pont Eróziós 3,7 1,7 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 pont (2,7-4,7) (1,0-2,4) JSN pont 2,0 1,3 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 (1,2-2,8) (0,5-2,1) a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint b a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint c a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint 52, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százalékos aránya (a módosított teljes Sharp pontszám változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) jelentősen magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (37,4% és 33,5%t, p < 0,001) és adalimumab monoterápiával (50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001). n

z

s

Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosígtott teljes Sharp

e

pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotremxát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációse terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progreéssziót nem mutató betegeknél az rány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt. e

g

n

Életminőség és fizikai funkció e

Az Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Qauestionnaire-HAQ) rokkantsági indexének

z

segítségével a négy eredeti és jól kontrollált vizsogálatban vizsgálták az egészséggel összefüggő

h

életminőséget és fizikai funkciót, illetve az RaA III vizsgálatban ez egy előre megállapított lsődleges végpontja volt a vizsgálatnak amz 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgláolatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap

a a

latt statisztikailag szignifikáns javuglást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és azf oRA III. vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Forme Health Survey (SF 36)) eredményei is alátámasztják a fentieket, a minden második héten alkalmzazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott

s

é y

rtékek, illetve a fájdalmgat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A króónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló

y

kérdőívben (FACIT g) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás

á A

llapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát és adalimumab monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték

aktív polyarticularis vagy polyarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyerekeknél, akiknél a JIA kialakulásának típusa változó volt (leggyakrabban reuma-faktor negatív vagy pozitív polyarthritis, és kiterjedt oligoarthritis). pJIA I Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, parallel csoportos vizsgálatban értékelték 171, 4-17 év közötti, polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermeknél. A nyílt bevezető fázisban (OL LI) a betegeket két csoportba sorolták, MTX (metotrexáttal)-kezelt vagy nem-MTX- kezelt csoportba. A nem-MTX csoportba kerülő betegeket vagy nem kezelték még metotrexáttal, vagy a MTX adását leállították legalább két héttel a vizsgálati szer adása előtt. A betegek stabil dózisú NSAID és/vagy prednizon kezelésen maradtak (≤ 0,2 mg/kg/nap vagy maximum 10 mg/nap). Az OL LI fázisban minden beteg 24 mg/m2 adalimumabot kapott (maximum 40 mg adalimumab) minden második héten 16 héten keresztül. A betegek eloszlását az életkor, és az OL LI fázisban kapott minimális, medián és maximális dózis szerint a 11. táblázat mutatja.

t

n

táblázat z

s

A betegek megoszlása életkor és az OL LI fázisban kapott adalimugmab dózis szerint

e

m

Korcsoport A betegek száma a kiinduláskor Minimeális, medián és maximális

n ly

(%) dóézis

4 d

-7 év 31 (18,1) e10, 20 és 25 mg

8 g

-12 év 71 (41,5) n 20, 25 és 40 mg

1 e

-17 év 69 (40,4) li 25, 40 és 40 mg

A a

zokat a betegeket randomizálták a kettős vak (KVz) fázisba, akik a 16. héten G o 2 yermekgyógyászati ACR 30 választ mutattak h; a betegek vagy 24 mg/m adalimumabot (maximum 40 mg), vagy placebót kaptak minaden második héten további 32 héten át, vagy a

b

betegségük fellángolásáig. A betegség felmlángolásának kritériuma volt a kiinduláshoz képest

≥ lo

30%-os rosszabbodás a Gyermekgyógyászati (Ped) ACR 6 fő kritériuma közül ≥ 3-ban, ≥ 2

a

aktív ízület jelenléte, és ≥ 30%-os jragvulás a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben. 32 hét után, vagy a betegség fellángolásakor a betefgoek bekerülhettek a nyílt kiterjesztési (OLE) fázisba.

e

z 1

s 2. táblázat

G y

yermekgyógyászati (Ped) ACR 30 válaszok a JIA vizsgálatban

y

C g

soport MTX MTX nélkül

A

Fázis OL-LI 16 hét Ped ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) válasz (n/N) Hatékonysági kimenetelek Kettős vak 32 hét Adalimumab Placebo /MTX Adalimumab Placebo (N = 28) /MTX (N = 38) (N = 37) (N = 30)

b c Betegség fellángolás a 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% (20/28) a

hét végén (n/N)

A betegség fellángolásáig > 32 hét 20 hét > 32 hét 14 hét eltelt idő medián értéke a Ped ACR 30/50/70 válaszok a 48 héten szignifikánsan jobbak voltak, mint a placebóval kezelt betegeknél b p = 0,015

c p = 0,031 Azoknál a betegeknél, akik a 16 hétre reagáltak a kezelésre (n=144), a Ped ACR 30/50/70/90 válasz fennmaradt akár 6 éven keresztül az OLE fázisban, ha a betegek a vizsgálat során végig adalimumabot kaptak. Összesen 19 vizsgálati személyt kezeltek 6 éven keresztül vagy tovább, közülük a kiinduláskor a 4-12 éves korcsoportba 11, a 13-17 éves korcsoportba 8 tartozott. Az általános válaszarány általában jobb volt, és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, ha a a kezelés során az adalimumabot és a metotrexátot kombinálták, mint amikor az adalimumabot önmagában adták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a Kromeya-t metotrexáttal kombinációban javasolt adni, és a monoterápia azoknál jön szóba, akik a metotrexát kezelésre nem alkalmasak (lásd 4.2 pont). pJIA II Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban

é t

rtékelték 32 gyermeknél (2-<4 éves vagy ≥4 éves, 15 kg-nál kisebb testtömegűn), akik közepes v 2 ű agy súlyos aktív polyarticularis JIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/m (tzestfelszín, BSA)

a s

dalimumabot (maximum 20 mg) kaptak minden második héten egyszeri dgózisban subcutan

i e

njekcióban legalább 24 héten át. A vizsgálat során a legtöbb vizsgálatmi személyt egyidejűleg

m

etotrexáttal is kezelték, néhányan jelentették kortikoszteroidok vagey NSAID-ok használatát.

é

A 12. héten illetve a 24 héten a PedACR30 válasz 93,5% illetved 90,0% volt, a megfigyeléses

e

adat megközelítéssel. A PedACR50/70/90 értékű betegek argánya a 12 héten 90,3%/61,3%/38,7,

n

a 24 héten pedig 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok között, eakik a 24 hétre reagáltak (PedACR 30) (a 30 betegből 27), a PedACR 30 válasz legalább 60 thaétig fennmaradt az OLE fázisban azoknál a betegeknél, akik adalimumabot kaptak ezen fázizs alatt végig. Összesen 20 vizsgálati személyt kezeltek 60 héten át vagy tovább. o

h

a

E b

nthesitis asszociált arthritis

m

Az adalimumab biztonságosságát és haatékonyságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték 46 (6-17 féov közötti) gyermekgyógyászati, mérséklet súlyosságú

e r

nthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegnél. A betegek véletlen besorolás alapján vagy

2 e

24 mg/m testfelszín (BSA) zadalimumabot (maximum 40 mg), vagy placebót kaptak minden

s

második héten 12 héten áty. A kettős vak szakaszt egy nyílt (OL) szakasz követte, amelyben a

2 g

betegek 24 mg/m BSAóz adalimumabot kaptak (maximum 40 mg) minden második héten

y

subcutan injekcióba gn további 192 héten keresztül. Az elsődleges végpont a kiinduláshoz képest a 12 hétre az arthritAissel érintett aktív ízületek számában észlelt százalékos változás volt (nem deformitás miatti duzzanat, vagy beszűkült mozgású ízület fájdalommal és/vagy érzékenységgel); ez az adalimumab csoportban átlagosan 62,6%-os csökkenést jelentett (a százalékos változás medián értéke -88,9%) a placebo csoport 11,6%-os csökkenésével szemben (a százalékos változás medián értéke -50,0%).Az arthritissel érintett aktív ízületek számának javulása megmaradt az OL szakaszban egészen a 156. hétig az adalimumab csoportból a vizsgálatban maradt 31 betegből 26-nál (84%). Bár statisztikailag nem szignifikáns mértékben, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontokban is, mint az enthesitises helyek száma, az érzékeny ízületek száma (TJC), a duzzadt ízületek száma (SJC), a PedACR50 válasz, és a PedACR70 válasz. Axialis spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SA) A minden második héten adott 40 mg adalimumabot 393 olyan betegnél értékelték két randomizált, 24 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat során aktív spondylitis ankylopoetica-ban szenvedő betegeknél (a betegség aktivitás [Bath Ankylosing Spondylitis

Disease Activity Index (BASDAI)] átlagos pontszáma a kiinduláskor 6,3 volt mindegyik csoportban), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre. 79 beteget (20,1%) kezeltek egyidejűleg betegségmódosító antireumatikus szerrel, és 37-et (9,4%) glükokortikoidokkal. A vakosított szakaszt egy nyílt szakasz követte, amely során a betegek 40 mg adalimumabot kaptak minden második héten subcutan injekcióban további legfeljebb28 hétig. Azok a vizsgálati alanyok, akik nem érték el az ASAS 20 értéket a 12. vagy

vagy 20. hétre (n=215, 54,7%), bekerültek a nyílt szakaszba, és minden második héten

40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekcióban, és ezt követően non-reszponderekként kezelték őket a kettős vak statisztikai elemzések során. A nagyobb SA I vizsgálatban 315 beteg adatait elemezték, és az eredmények statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a spondylitis ankylopoetica-val kapcsolatos panaszok és tünetekjavulásában az adalimumabbal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva. Szignifikáns választ legkorábban a 2. héten figyeltek meg és az 24 héten át fennmaradt (13. táblázat).

táblázat n

H ű

atékonysági válaszok a placebo-kontrollos SA vizsgálatban – Iz. vizsgálat

s

a panaszok és tünetek csökkenése g

e

m

Válasz Placebo e Adalimumab

N ly

=107 é N=208 A a d SAS 20 e

2 g

. hét 16% n 42%***

1 e

hét 21% li 58%***
hét 19% ta 51%***

A a

SAS 50 z

o

hét h3% 16%***

1 a

hét b 10% 38%***
hét m 11% 35%***

ASAS 70 a

2 rg

. hét o 0% 7%**

1 f

hét r 5% 23%***

2 e

hét z 8% 24%***

b s

BASDAI 50y

g

hóét 4% 20%***

y

1g2. hét 16% 45%***

A2

hét 15% 42%***

***,** Statisztikailag szignifikáns p < 0,001-vel, < 0,01 minden összehasonlítás esetében az adalimumab és placebo között a 2., 12. és 24 héten a Assessments in Ankylosing Spondylitis (spondylitis ankylopoetica értékelő pontszám) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám) Az adalimumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékben javultak a 12. hétre, és ez a

hétig fennmaradt mind az SF36, mind az Ankylosing Spondylitis Quality of Life kérdőív

(ASQoL) alapján. Hasonló (bár statisztikailag nem szignifikáns) tendencia volt megfigyelhető a kisebb randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos SA II vizsgálatban, amelyben 82, aktív spondylitis ankylopetica-ban szenvedő beteget vizsgáltak. Axialis spondyloarthritis a SA radiológiai jelei nélkül

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték radiológiai jelek nélküli axialis spondyloarthritisben (nr-axSpA) szenvedő betegeknél. Az nr-axSpA I vizsgálat aktív nr-axSpA-ben szenvedő betegeket értékelt. A nr-axSpA II vizsgálat egy kezelés megvonásos vizsgálat volt aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegeknél, akik remisszióba kerültek az adalimumabbal végzett kezelés nyílt szakaszában. nr-axSpA I vizsgálat Az nr-axSpA I vizsgálatban 185 olyan aktív nr-axSpA-ben szenvedő betegnél értékelték a minden második héten adott 40 mg adalimumab hatását egy randomizált, 12 hetes kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (a betegségaktivitás [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] átlagos kiindulási értéke 6,4 volt az adalimumabbal kezelt és 6,5 a placebót kapó betegeknél), akik nem reagáltak megfelelően ≥1 NSAID-ra, azokkal szemben intoleránsak voltak, vagy az NSAID-oknak ellenjavallata állt fenn. kiinduláskor 33 (18%) beteget kezeltek egyidejűleg betegségmódosító antireunmatikus

s ű

zerekkel és 146 (79%) beteget NSAID-dal. A kettős vak szakaszt egy nyílt szzakasz követte,

s

amikor a betegek minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak subcgutan injekcióban

t e

ovábbi 144 héten át. A 12. heti eredmények statisztikailag szignifikánms javulást mutattak az

a

ktív nr-axSpA-val kapcsolatos panaszokban és tünetekben az adalimeumabbal kezelt betegnél a

p ly

lacebót kapókkal összehasonlítva (14. táblázat). é

d

e

táblázat g

n

Hatékonysági válasz a placebo-kontrollo se nr-axSpA I vizsgálatban

Kettős vak válasz 12. hétnél a Placebo Adalimumab

z

o N

h =94 N=91 a ASAS 40 a 15% 36%***

b

ASAS 20 m 31% 52%**

A lo

SAS 5/6 a 6% 31%*** ASAS részleges remisszió rg 5% 16%* b fo 1 BASDAI 50 5% 35%**

,d,e e - ASDAS z 0,3 -1,0*** ASDAS inaktív betegségs 4% 24%***

d y

,f,g g hs-CRP ó 0,3 -4,7*** h y d,i - SPARCC MRI sgacroiliacalis ízület 0,6 -3,2** ,j SPARCC MRI Agerinc -0,2 1,8** a Assessment of Spondyloarthritis International Society b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score d átlagos változás a kiinduláshoz képest e n=91 placebo és n=87 adalimumab f nagy érzékenységű C-reaktív protein (mg/l) g n=73 placebo és n=70 adalimumab h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada i n=84 placebo és adalimumab j n=82 placebo és n=85 adalimumab ***, **, * Statisztikailag szignifikáns p < 0,001, < 0,01, illetve < 0,05 értékkel, az adalimumab és placebo közötti minden összehasonlítás esetén. A nyílt kiterjesztés során a panaszok és tünetek javulás az adalimumab kezelés esetén a 156. hétig fennmaradt. Gyulladásgátlás

A FELLÁNGOLÁS A hs-CRVAPL-vÓeSl ZéÍsN MŰSRÉI-GvEe l mért gyulladásos jelek szignifikánsan javultak mind a sacroiliacalis ízület, mind a gerinc területén az adalimumabbal kezelt betegeknél a 156. illetve 104. héten. Életminőség és fizikai funkció Az egészséggel összefüggő életminőséget és fizikai funkciót a HAQ-S és az SF-36 kérdőívek segítségével értékelték. Az adalimumab statisztikailag szignifikánsan jobban javította a HAQ-S összpontszámot és az SF-36 fizikai összetevő pontszámot (Physical Component Score (PCS)) a kiindulási értékhez képest a 12. hétre a placebóval összehasonlítva. Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikai funkció javulása a nyílt kiterjesztési fázis során a 156 héten keresztül megmaradt. nr-axSpA II vizsgálat 673 olyan, aktív nr-axSpA-ban szenvedő (átlagos kiindulási betegség aktivitási pontszám

[ t

BASDAI] 7,0) beteget vontak be az nr-axSpA II vizsgálat nyílt szakaszába, akink nem reagáltak ielégítően ≥2 NSAID-ra, intoleránsak voltak az NSAID-okra, vagy esetükbezn ellenjavallt volt

N s

SAID alkalmazása; a betegek 40 mg adalimumabot kaptak minden másogdik héten 28 héten át.

e

m

Ezeknél a betegeknél objektív bizonyítéka volt a sacroiliacalis ízülete vagy a gerinc

g ly

yulladásának MRI eltérés vagy emelkedett hs-CRP formájában.é Azokat a betegeket, akik 12 héten belül remisszióba kerültek (N=305) (ASDAS < 1,3 a 1d6., 20., 24. és 28. hétnél) a nyílt

e

szakasz során, randomizálták vagy a minden második héten gadott 40 mg adalimumabbal történő

n

kezelés folytatására (N=152) vagy placebóra (N=153) to veábbi 40 hétre kettős vak, placebo-kontrollos elrendezésben (teljes vizsgálati idtőa 68 ). Azoknál a vizsgálati személyeknél, akiknél a kettős vak periódus alatt fellángolás jelentakezett, megengedett volt mentő kezelésként

z

minden második héten adott 40 mg adalimumab oalkalmazása legalább 12 héten át.

h

a

z elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél nem volt fellángolás a

m

vizsgálat 68 hete alatt. Fellángolásnak tleokintették, ha az ASDAS ≥ 2,1 volt két, egymást követő, négy hét különbséggel végzett vizsgáalat során. Az adalimumabot kapó betegek között nagyobb arányban nem volt fellángolás a kfoettős vak időszak alatt, ha a placebót kapókkal hasonlítjuk

ö r

ssze (70,4% vs. 47,1%, p<0,001) (1. ábra).

e

z

s

ábra: Az nr-axSpyA II vizsgálat fellángolásait összefoglaló Kaplan-Meier görbe

g

y

g IDŐ (HETEK)

A

Kezelés Placebo Adalimumab ∆ Törölt

Megjegyzés: P = Placebo (veszélynek kitettek száma (fellángolt)); A = Adalimumab (veszélynek kitettek száma (fellángolt)). Azon 68 beteg közül, akiknél fellángolás jelentkezett a kezelés megvonásos csoportban, 65 teljesítette az adalimumabbal végzett 12 hetes mentő kezelést, közülük 37 (56,9%) került remisszióba (ASDAS < 1,3) a nyílt kezelés elkezdését követőn 12 héttel. A 68. hétre a folyamatos Kromeya-kezelést kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékben javultak az nr-axSpA-val kapcsolatos panaszok és tünetek azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik a vizsgálat kettős vak fázisában átkerültek a kezelés megvonásos csoportba (15. táblázat).

táblázat n

H ű

atékonysági válasz az nr-axSpA II vizsgálat placebo-kontrollos pzeriódusában

s

g

P e

Kettős vak válasz a 68. hétnél lacembo Adalimumab N=1 53 N=152

e

A a,b ly SAS 20 é 47,1% 70,4%*** A a,b d SAS 40 e 45,8% 65,8%*** A a g SAS részleges remisszió n 26,8% 42,1%** c e 3 ASDAS inaktív betegség i 3,3% 57,2%***

d l

Részleges fellángolás ta 64,1% 40,8%*** aA a ssessment of SpondyloArthritis international Sozciety bA o kiindulás a nyílt fázis kiindulása, amikor a bhetegeknek aktív volt a betegsége.

c

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Scaore

d b

A részleges fellángolás definíciója a kövmetkező: ASDAS ≥ 1,3 de < 2,1 két egymást követő vizit során. lo

a

***, ** Statisztikailag szignifikánsr pg < 0,001 illetve < 0,01 értékkel, az adalimumab és placebo közötti minden összehasonlítás efsoetén.

e

A z

rthritis psoriatica s

y

g

minden második héyten adott 40 mg adalimumabot középsúlyos és súlyos aktív arthritis

p g

soriatica-ban szenvedő betegeknél két placebo-kontrollos vizsgálatban, a PsA I és II-ben

é A

rtékelték. A PsA I vizsgálat 24 hetes időtartamú volt, és ebben 313 olyan felnőtt beteget kezeltek, akik nem reagáltak megfelelően a nem-szteroid gyulladáscsökkentő kezelésre, és ezen betegek közel 50%-a szedett metotrexátot. A PsA II vizsgálat 12 hetes időtartamú volt, ebben 100 olyan beteget kezeltek, akik nem reagáltak megfelelően a DMARD kezelésre. A két vizsgálat befejezését követően 383 beteget vontak be a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot adtak minden második héten. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a Kromeya hatásosságára vonatkozóan a spondylitis ankylopoetica-szerű psoriasisos arthropathiában szenvedő betegeknél a vizsgált kis betegszámok miatt.

táblázat

ACR válasz az arthritis psoriatica-ban végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban (a betegek százalékos aránya) PsA I vizsgálat PsA II vizsgálat Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Válasz N=162 N=151 N=49 N=51

ACR 20

*** *

hét 14% 58% 16% 39%

***

hét 15% 57% N/A N/A

ACR 50

*** ***

hét 4% 36% 2% 25%

***

hét 6% 39% N/A N/A

ACR 70

*** *

hét 1% 20% 0% 14%

***

hét 1% 23% N/A N/A

*** p < 0,001 az adalimumab és placebo közötti minden összehasonlítás esetén

p < 0,05 az adalimumab és placebo közötti minden összehasonlítás esetén

N/A nem értelmezhető Az ACR válasz a PsA I vizsgálatban hasonló volt egyidejű metotrexát kezeléssel tés anélkül.

n

Az ACR válasz fennmaradt a vizsgálat nyílt kiterjesztési fázisában 136 héten áűt.

z

s

g

A radiológiai változásokat is értékelték az arthritis psoriatica-ban végzette vizsgálatokban. A kezekről, csuklókról és lábakról röntgen felvételt a kiinduláskor, a ket tmős vak periódusban a

2 e

héten (amikor a betegek adalimumabot vagy placebót kaptak),l yés a 48. héten (amikor

m é

indenki a nyílt adalimumab szakaszban volt) készítettek. A mdódosított Total Sharp Score (mTSS) pontszámot használták, ami magában foglalja a distaleis interphalangealis ízületeket

g

(azaz nem azonos a rheumatoid arthritisben használt TSS-rnal).

e

A ta

z adalimumab-kezelés csökkentette a perifériás ízaületi károsodás progressziójának sebességét a placebo kezeléssel összehasonlítva, amit az mTSSz értékek kiindulási értékhez viszonyított

o

változásával (átlag ± SD) mértek; ez az érték a hplacebo csoportban 0,8 ± 2,5 volt (a 24. héten),

m a

íg az adalimumab csoportban 0,0 ± 1,9 (pb< 0,001) (a 48. héten).

m

Azoknak az adalimumabbal kezelt vizasgálati személyeknek a 84%-nál, akiknél nem volt

r g

adiológiai progresszió a kiindulástról a 48 hétig (n=102), nem volt radiológiai progresszió a kezelés 144 hete alatt. Az adalirm umabbal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns mértékben javult a HAQval ése Short Form Health Survey-vel (SF 36) mért fizikai funkció a

z

placebóhoz viszonyítva a 2s4. héten. A fizikai funkció javulása folytatódott a nyílt fázisban is a

y

136. hétig g

y

g

Psoriasis A Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében ( 10% testfelület-érintettség és  12, ill.  10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I. (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhathetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%os PASI pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33 héten  PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket

a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig minden második héten 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és  PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon

t

súlyosig” (6%) terjedt. n

z

s

Az összes fázis II és fázis III psoriasis vizsgálatban résztvevő beteg alkalmgas volt egy nyílt

e

elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben azm adalimumabot legalább

t

ovábbi 108 héten át adták. e

é

A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon bdetegek aránya volt, akik a

e

kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásgd 17. és 18. táblázat).

n

e

táblázatat

Psoriasis I (REVEAaL) vizsgálat

z

Hatékonysági eredmoények a 16. héten

h

a

b

mPlacebo Adalimumab 40 mg lo N = 398 minden második héten

a n

g (%) N = 814 fo n (%)

b

a r 2  PASI 75 e 6 (6,5) 578 (70,9) z 3 b PASI 100 s (0,8) 163 (20,0) y b PGA: tiszta/minimálgis 17 (4,3) 506 (62,2) a ó A PASI 75 választ eylért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában

k g

erült kiszámításra

b A

p < 0,001, adalimumab vs. placebo

táblázat

Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat Hatékonysági eredmények a 16. héten Placebo Metotrexát Adalimumab 40 mg N = 53 N = 110 minden második héten n (%) n (%) N = 108 n (%) a, b PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) a, b PGA: tiszta/minimális 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a p < 0,001 adalimumab vs. placebo b p < 0,001 adalimumab vs. metotrexát c p < 0,01 adalimumab vs. placebo d p < 0,05 adalimumab vs. metotrexát

A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő kontroll elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az

héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a
héthez viszonyítva minimum 6 PASI pontos növekedéssel) tapasztalták, az

adalimumab-kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ. A 16. és a 33. héten összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos adalimumab-kezelésben 52 héten át a Psoriasis Study I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki

n t

emkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta an vizsgálatot, agy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimálzis PGA terápiás

v s

álaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sogrrendben a nyílt lrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 16m0 hét).

e

Ö ly

sszesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagéyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagdyásának időszakában a psoriasis

e

tünetei a relapszusig („középsúlyos” vagy rosszabb PGA-ra gcsökkenés) eltelő kb. 5 hónapos

n

medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos idősz eakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyant abeteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGAa terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés

z

újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e roelapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1%

h

[123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relaapszusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek

n b

em volt relapszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztonságossági profilt

m

figyeltek meg a kezelés újrakezdése sorloán, mint abbahagyása előtt.

a

A placebóhoz (I és II vizsgálat) éfso a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől

s r

zámítva a 16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality

e

Index) jelentős javulását igsazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámakénty kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest.

g

y

Egy nyílt elrendezé sgű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növeltékA az 50% alatti PASI válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze placebóval 72 betegnél, akik középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdődózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdődózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = 0.014]. A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, középsúlyos-súlyos köröm psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo kezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab kezelés követett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI,

Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 19. táblázat). Az adalimumab köröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőr-érintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten Végpont 16. hét 26. hét 52. hét Placebo kontrollos Placebo kontrollos Nyílt elrendezés Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab N = 108 40 mg minden N = 108 40 mg minden 40 mg minden második héten második héten második héten N = 109 N = 109 N = 80 a a t ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 n 65,0 a a ű PGA-F 2,9 29,7 6,9 48,9 z 61,3

s

tiszta/minimális és g

e

≥2-fokozatú javulás m (%) e

y

T a l a eljes köröm NAPSI -7,8 -44,2 11,5 é -56,2 -72,2

s d

zázalékos változása e

( g

%) n

a e

p<0,001, adalimumab vs. placebo li

A a

z adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyázszati életminőségi index (DLQI) statisztikailag

s o

zignifikáns javulást mutatott a 26. héten a plachebóhoz képest.

a

b

Gyermekkori plakkos psoriasis m

a

A rg

z adalimumab hatásosságát egy orandomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték,

a f

melyet 114 olyan, 4 évnél idősrebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek bevonásával végeztek (PGA meeghatározás szerint ≥ 4 vagy > 20% testfelület érintettség vagy

z

> s

10% testfelület érintettsyég nagyon vastag elváltozásokkal vagy PASI ≥ 20 vagy ≥ 10

k g

linikailag jelentős arcó, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és

f y

ényterápia vagy fotgoterápia hatástalan volt.

A

A betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg), 40 mg/kg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak minden második héten vagy 0,1-0,4 mg/kg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több 0,8 mg/kg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (pl. PASI 75), mint a minden második héten 0,4 mg/kg adalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis

Hatásossági eredmények a 16. héten a MTX Adalimumab 0,8 mg/kg minden második héten N = 37 N = 38

b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%)

c PGA: tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexát b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX

Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (pl. a PGA érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket minden második héten 0,8 mg/kg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz. A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket legfeljebb 52 hétig tudták fenntartani új biztonsági esemény nélkül. Crohn-betegség Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát több mint 1500, középsúlyos - súlyos aktív Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤450) szenvedő betegen értékelték randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok lkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a bentegek 80%-a

t ű

ovábbra is kapta. z

s

g

A e

klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) kmét vizsgálat a CD I

(

CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299e, TNF-antagonistával orábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négyé terápiás csoport valamelyikébe (placebo-kezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalidmumab a 0. és 80 mg a 2. héten;

e

80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumgab a 0. és 20 mg a 2. héten). A

n

CD II vizsgálatban 325 olyan beteget, akinél hatástalann áe vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorotalás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a

héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. hétean adott placebóval kezeltek. A primer nem

z

reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezekeot a betegeket a továbbiakban nem értékelték.

h

a

klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban

m

854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrleondezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A 4. héten a résztvevőket véletlenszeraűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente 40 mg dózissal vagy placfeobóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati dőtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése)

e

betegek csoportját rétegeztékz, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló

s

betegekétől különválasztvya értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos

g

csökkentését. ó

y

g

A 21. táblázat a CAD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

táblázat

Klinikai remisszió és válasz indukciója (a betegek százalékos aránya) CD I vizsgálat: Infliximab-naív betegek CD II vizsgálat: Infliximabbal már kezelt betegek Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg N = 75 N = 76 N = 159

hét

Klinikai

remisszió 12% 24% 36% 7% 21% ** ** Klinikai 24% 37% 49% 25% 38% válasz (CR-100)

Az összes p-érték az adalimumab versus placebo kezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. * p < 0,001 ** p < 0,01 A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós arányt regisztráltak; a 160/80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-án (499/854 betegen) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 22. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista expozíciótól.

t

Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánnsan csökkent a

b ű

etegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma. z

s

g

e

táblázat m

A

klinikai remisszió és válasz fenntartáesa

( ly

a betegek százalékos aránya) é

d

e

Placebo g 40 mg 40 mg

n

e adalimumab adalimumab ta minden második hetente a héten

z

hét N = 1o70 N = 172 N = 157

h

Klinikai remisszió a17% 40%* 47%* linikai válasz (CR-100) m 27% 52%* 52%* Szteroid-kezelés nélkül is >=90 lo 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)**

a a

napja remisszióban lévő betegek rg

hét fo N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió e 12% 36%* 41%*

K z

linikai válasz (CR-100) s 17% 41%* 48%*

y

Szteroid-kezelés nélkül gis >=90 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)**

ó a

napja remisszióban léyvő betegek

g

p < 0,001A adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok

páronkénti összehasonlítása ** p < 0,02 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása a A vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül. A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab-kezelésben részesülők 43%-nál, míg a placebo-kezelésben részesülők 30%-nál jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont). A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100). Életminőség

A CD I és a CD II vizsgálatokban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket a véletlenszerűen az adalimumab 80/40 mg, illetve adalimumab 160/80 mg csoportokba soroltak be, a placebo-csoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban. Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), középsúlyos-súlyos aktív Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index) pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az rra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. n

z

M s

inden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek meggfelelő dózisban: a

0 e

. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegmeknél, valamint 80 és

4

0 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél. e

é

A 4. héten a betegeket testtömegük alapján Alacsony dózisú vadgy Standard dózisú fenntartó

e

kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (23. táblázat).g

n

e

táblázatat

Fenntartó kezealési séma

z

o

h

A beteg testtömege Alacsony dózais Standard dózis

< b

40 kg 10 mg minden második héten 20 mg minden második héten

m

≥ 40 kg 20 mg mloinden második héten 40 mg minden második héten

a

Hatásossági eredmények fo

e

A vizsgálat elsődleges végpozntja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a

s

P y

CDAI pontszám ≤ 10. g

y

A klinikai remisszi óg és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI pontszám a kiindulási

é A

rtéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 24. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 25. táblázat tartalmazza.

táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat PCDAI Klinikai remisszió és válasz Standard dózis Alacsony dózis p érték* 40/20 mg minden második 20/10 mg minden második héten héten N = 93 N = 95

hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

p érték a standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén.

táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula remisszió 1 Standard dózis Alacsony dózis p érték 40/20 mg 20/10 mg minden második minden második héten héten Kortikoszteroidok felfüggesztése N = 33 N = 38

hét 84,8% 65,8% 0,066
hét 69,7% 60,5% 0,420

2 Immunmodulátorok felfüggesztése N = 60 N = 57

hét 30,0% 29,8% 0,983

3 Fistula remisszió N = 15 N = 21

hét 46,7% 38,1% 0,608
hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p-érték Standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén. t 2 n Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetettű felfüggeszteni a

z

vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz krsitériumait.

3 g

Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékeozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával. m

e

Mindkét kezelési csoportban a testtömeg index és a növekedési séebesség kiindulási értékhez

d

viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulásáet) észlelték a 26. és az 52. héten.

g

n

e

Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterliek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási

é ta

rtékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns ésa klinikailag jelentős javulását is.

z

o

A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = h 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú

v a

izsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalbimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. a

C fo

olitis ulcerosa r

e

z

Az adalimumab ismétel dózsisainak biztonságosságát és hatásosságát középsúlyos és súlyos aktív

y

colitis ulcerosában szenvgedő felnőtt betegeknél értékelték (Mayo pontszám 6-12, 2-3-as endoszkópos alpontszyámmal) randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban.

g

A

Az UC-I vizsgálatban 390 TNF-antagonistát korábban nem kapott beteget randomizáltak a 0. és

héten adott placebóra, a 0. héten adott 160 mg és a 2 héten adott 80 mg adalimumabra, illetve

a 0. héten adott 80 mg, majd a 2 héten adott 40 mg adalimumabra. A 2. hét után mindkét adalimumab karon 40 mg adalimumabot adtak minden második héten. A klinikai remissziót (Mayo pontszám ≤ 2 1-nél nagyobb alpontszám nélkül) a 8 héten értékelték. A UC-II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg adalimumabot a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden második héten ezt követően, és 246 beteg kapott placebót. A klinikai eredményeket a remisszió kialakulása vonatkozásában a 8. héten, a remisszió fennmaradását illetően pedig az 52 héten értékelték. A160/80 mg adalimumabbal indukált betegek a 8 héten statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékban kerültek klinikai remisszióba a placebóhoz képest az UC-I vizsgálatban (18% vs. 9%, p=0,031) és a UC-II vizsgálatban is (17% vs. 9%, p=0,019). Az UC-II vizsgálatban az adalimumabbal kezelt, a 8. hétre remisszióba került betegek közül21/41 (51%) volt remisszióban az 52 héten. A teljes UC-II vizsgálati populáció eredményeit a 26. táblázat mutatja.

táblázat

Válasz, remisszió és nyálkahártya gyógyulása az UC-II vizsgálatban (a betegek százalékos aránya) Placebo Adalimumab 40 mg minden második héten

hét N=246 N=248

Klinikai válasz	18%	30%*
Klinikai remisszió	9%	17%*
Nyálkahártya gyógyulás	15%	25%*

a Szteroid-mentes remisszió ≥ 90 napig 6% 13% * (N=140) (N=150)

8 t

. és 52. hét n Tartós válasz 12% z 24%**

s

g

Tartós remisszió 4% e 8%*

m

Tartós nyálkahártya gyógyulás 11% e 19%*

K ly

linikai remisszió: Mayo pontszám ≤ 2, > 1 alpontszám nélkül; é Klinikai válasz: a Mayo pontszám ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökdkenése a kiindulási értékhez

e

képest plusz a rektális vérzéses alpontszám (rectal bleeding gsubscore [RBS]) ≥ 1pontos

n

csökkenése, vagy 0/1 RBS abszolút érték; e

* li

p < 0,05 adalimumab vs. placebo, az arányok páros ötasszehasonlításával **p < 0,001 adalimumab vs. placebo, az arányok páaros összehasonlításával

a z

A o kiinduláskor szteroidot kapók közül h

a

hétre reagáló betegek közül az 52. héten 47% reagált továbbra is, 29% volt remisszióban,

m

41%-nak gyógyult a nyálkahártyája és l2o0% volt legalább 90 napos szteroid mentes remisszióban. a

z UC-II vizsgálat betegeinek körülbelül 40%-nál történt korábban sikertelen anti-TNF kezelés

e

infliximabbal. A korábban anzti-TNF kezelést nem kapó betegekhez képest az adalimumab

s

hatásossága ezeknél a beteygeknél csökkentebb volt. A korábban anti-TNF-ral sikertelenül kezelt

g

betegeknél az 52 hétre óplacebóval 3%-ban, adalimumabbal 10%-ban sikerült remissziót elérni.

y

g

Az UC-I és UC-IIA vizsgálatban résztvevő betegeknek lehetőségük volt bekerülni egy nyílt, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba (UC III). 3 éves adalimumab kezelést követően a betegeke 75%-a (301/402) volt tartós remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján. Kórházi kezelések aránya Az 52 hetes UC-I és UC-II vizsgálatok során kisebb arányban történt bármely okból, illetve a colitis ulcerosa-val kapcsolatosan kórházi kezelés az adalimumabbal kezelt karon a placebo karhoz viszonyítva. A bármely okból történt kórházi kezelések száma az adalimumab kezelési csoportban 0,18 volt betegévenként, szemben a placebo csoportban észlelt 0,26/betegév értékkel, míg a colitis ulcerosa-val kapcsolatos kórházi kezelésre vonatkozó hasonló adatok 0,12/betegév, illetve 0,22/betegév voltak. Életminőség Az UC-IIvizsgálatban az adalimumab kezelés javította az Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív) (IBDQ) pontszámokat.

Uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a

hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú

t t

ávú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a viznsgálat

m ű

egkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelzező, fokozatos

d s

óziscsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyágsával fejeződött be.

e

m

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt

i ly

dő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy töbébkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioredtinalis és/vagy gyulladásos

e

retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtestgi homály mértéke és a legjobb

n

korrigált látásélesség. e

Klinikai válasz a

z

o

h

Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredaménytelensége kockázatának a statisztikailag zignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt

m

betegekhez képest (lásd 27. táblázat). Alo kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az adalimumab koarai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd

ábra). fo

e

z 27. táblázat

s

A kezelés eredyménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

g

y a

Elemzés N gEredménytelenség Eredménytelenségig Relatív HR P A N a b Kezelés (%) eltelt idő hazárd 95%-os érték középértéke (HR) CI (hónap) A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 - -- - Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; < 0,001 0,70 A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 - -- c Adalimumab 115 45 (39,1) NB 0,57 0,39; 0,004 0,84 Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően

KEZELÉS KEZELÉS (UV I vizsgálat) vagy a 2. héteEn RvaEgDy MazÉt kNöYvTetEőeLnE (NUSVÉ IGI ÉviNzsEgKál at). Azoknak a EbRetEegDeMknÉekN aYzT ELENSÉGÉNEK adatait törölték a vizsgálat abbahagyásakAorR, ÁakNikY nAe m(% a) k ezelés eredménytelensége miatt ARÁNYA (%) hagyták abba a vizsgálatot.

a az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke arányos hazárd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve.

b Logrank-próbából meghatározott 2-oldalas P érték.

c NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I

vizsgálat) illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) bemutató Kaplan-Meier görbék

t

n

z

s

g

e

m

e

é

d

e

g

n

e

a

z

oIDŐ (HÓNAP)

h

UV I vizsgálat Kezelés a Placebo Adalimumab

b

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

Idő (hónap) UV II vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Megjegyzés: P# = Placebo (Események száma/Veszélyeztetett betegek száma); A# = Adalimumab (Események száma/Veszélyeztetett betegek száma). Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű előnye igazolódott.

Az UV I és UV II vizsgálat nem-kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 417 beteg közül 46 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrektómia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 371 vizsgálatban maradó beteg közül 276 értékelésre alkalmas beteg érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 222 beteg (80,4%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 194 beteg (66,7%) szteroid kezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,4%a esetében a 78. héten. A vizsgálatot a 78. hét előtt abbahagyó betegek 11%-a mellékhatások, 5%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést. Életminőség A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a

N t

EI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásánval mérték fel. z adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statiszztikailag

s s

zignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közgellátás, mentális gészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatbman, és a megszokott látás

é

s mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látásesal összefüggő hatások közül

n ly

em mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkéozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában daz UV II vizsgálatban.

e

g

n

Gyermekkori uveitis e

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90a, 2 és18 éves kor közötti, aktív,

z

JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uovitisben szenvedő, legalább 12 hetes

h

metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egay randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban

é b

rtékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve

m

40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-olos testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotreaxát dózissal kombinálva.

z elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés

e

eredménytelenségének kritérziumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges

s

javulás tartós szemészeti tyársbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek

g

romlása, nem engedélyóezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó

y

felfüggesztése volta gk.

A

Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 3. ábra , p < 0,0001, log rank-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görbék

gyermekkori uveitis vizsgálatban

A KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK VALÓSZÍNŰSÉGE

t

n

z

s

g

e

m

e

é

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a IDŐ (HÉT) Kezelés b Placebo Adalimumab

m

Megjegyzés: P = Placebo (Veszéllyoeztetett betegek száma); A = Adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma). a

e

Immunogenitás z

s

y

g

Adalimumab-ellenes aóntiestek képződhetnek adalimumab-kezelés során. Adalimumab-ellenes

y

antitestek kialakulá sga az adalimumab clearance-ének növekedésével és hatásosságának csökkenésével járA. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez adalimumab-tartalmú referencia-készítménnyel végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és eloszlás 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három

vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérum koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/kg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos féléletidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérum-koncentráció 31-96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 μg/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 μg/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. 2 A minden második héten 24 mg/m (legfeljebb maximum 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 –

t

17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól an 48. hétig mért

é ű

rtékek) szérum adalimumab koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CVz) volt, ha az

a s

dalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7%g CV) a kiegészítő

m e

etotrexát-kezelés esetén. m

e

zoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akikneké életkora 2 - <4 volt, vagy 4 d 2 évesnél idősebbek voltak, de a testtömegük 15 kg-nál keveseebb volt, és 24 mg/m dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus eggyensúlyi állapotban mért

n

adalimumab koncentráció 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) vo elt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) votalt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

a

z 2

Azoknál a 6-17 éves, enthesitis asszociált arthritiosben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m

h

(maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kapatak subcutan minden második héten, a

l b

egalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció (a

m

héten mérve) 8,8 ± 6,6 µg/ml volt, hloa az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták és

11,8 ± 4,3 µg/ml volt metotrexáttal koambinált terápia esetén.

4 r

0 mg adalimumab minden második héten történő subcutan adását követően radiológiai

e

jelekkel nem járó axialis spozndyloarthritisben szenvedő felnőtteknél az átlagos (±SD)

s

mélyponti egyensúlyi konycentráció a 68. héten 8,0 ± 4,6 µg/ml volt.

g

y

Psoriasisos felnőtt b getegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazma-koncentráció átlagértéke 5 µg/mAl volt a minden második héten 40 mg adalimumabbal végzett monoterápia esetén. Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV) volt. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten hozzávetőlegesen 5,5 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab mélyponti szérumszintje kb. 12 µg/ml az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó adagként. Középsúlyos-súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten,

figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A

hétre elért átlag (±SD) mélyponti szérum adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 μg/ml volt a

40 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 μg/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD) mélyponti szérum adalimumab-koncentráció a standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 μg/ml, míg az alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2 μg/ml volt. Az átlagos mélyponti koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg, hetente), illetve 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg, hetente) volt. Colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél a 0. héten adott 160 mg-os telítő, majd a ásodik héten adott 80 mg-os adalimumab dózist követően a szérum mélypontin adalimumab oncentrációja körülbelül 12 µg/ml volt az indukciós periódusban. A megfigzyelt átlagos

s s

teady-state mélyponti szintek körülbelül 8 µg/ml-esek voltak azoknál a coglitis ulcerosában

s e

zenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumab fmenntartó dózist kaptak.

e

U ly

veitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a é0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávdetőlegesen 8-10 µg/ml átlagos

e

egyensúlyi koncentrációt eredményezett. g

n

e

Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populácitóas farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikácaiós gyermekgyógyászati betegek

z

(gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthoritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthetitis

h

asszociált arthritis) farmakokinetikája alapjána. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós datok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció

m

alapján metotrexát hiányában a telítő dlóozis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. a

populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció

e

hasonló adalimumab-expozízciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket

s

minden második héten 80y mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek

g

(ideértve a rheumatoidó arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában,

y

Crohn-betegségben gvagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalAább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben szenvedő gyermekeket is). Dózis-hatás összefüggés gyermekgyógyászati betegeknél JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges, (EC50) 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és a PGA tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális érték emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 μg/ml (95% CI: 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt. Elimináció

Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearance. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearance-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentráció alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj- vagy vesekárosodás Az adalimumabot nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egyszeri és ismételt dózisú toxicitási- és genotoxicitási nem klinikai vizsgálatok nem igazoltak különleges veszélyt az emberre.

M t

ajmokon folytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrionális - magzati fejlődnésre, illetve a

p ű

erinatalis fejlődésre gyakorolt hatásának felmérésére, aminek során 0,30 mgz/kg illetve

1 s

00 mg/kg dózisú adalimumabot adtak majmoknak (csoportonként 9-17 mgajom), a magzati árosodás minden jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem stmandard fertilitás és

p

ostnatalis toxicitási vizsgálatok nem történtek megfelelő antitest meodell hiányában, mivel az dalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, éés ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek. d

e

g

n

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

6.1 Segédanyagok felsorolása a

z

o

h

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát a

D b

inátrium-foszfát-dihidrát

m

Mannit lo Nátrium-klorid a Citromsav-monohidrát fo

N r

átrium-citrát

e

Poliszorbát 80 z

s

Nátrium-hidroxid (a pH byeállításához)

g

Injekcióhoz való víz ó

y

g

6.2 InkompaAtibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C-8C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll az eredeti dobozban tárolandó. Az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll legfeljebb 25C-on, maximum 14 napig tárolható. Az előre töltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 14 napos időtartam alatt nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Kromeya 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,8 ml oldat előretöltött (I. típusú üveg) fecskendőben 29G-s vékony falú, ½” hosszú tű latex-mentes tűsapkával, gumidugattyúval (szintetikus gumi), kiszélesített ujjtámasszal és passzív tűvédővel. Kiszerelések: − 2 előretöltött fecskendő, 2 alkoholos törlővel − 6 előretöltött fecskendő, 6 alkoholos törlővel Kromeya 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban TM 0,8 ml oldat előretöltött Physioject tollban, ami előretöltött (I. típusú üveg) fecskendőt

t t

artalmaz 29G-s vékony falú, ½” hosszú tű latex-mentes tűsapkával, gumidugattnyúval

( ű

szintetikus gumi). A toll egy egyszer használatos, eldobható, kézi, mechanikzus injekciós

e s

szköz. g

e

m

Kiszerelések: e

− ly

2 előretöltött injekciós toll, 2 alkoholos törlővel é − 6 előretöltött injekciós toll, 6 alkoholos törlővel d

e

g

n

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelm ie forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óavintézkedések és egyéb, a készítmény

z

kezelésével kapcsolatos információk o

h

a

B b

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

m

vonatkozó előírások szerint kell végrehlaojtani.

a

7 r

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

e

z

s

Fresenius Kabi Deutschlaynd GmbH

g

Else-Kröner-Straße 1 ó

y

61352 Bad Hombu rg v.d.Höhe Németország A 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Kromeya 40 mg oldatos injekció előretöltötött fecskendőben EU/1/19/1357/002 EU/1/19/1357/004 Kromeya 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/19/1357/003 EU/1/19/1357/005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2019. április 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

é

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a

b

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kromeya 40 mg/0,8 ml oldatos injekció gyermekgyógyászati alkalmazásra

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg adalimumab 0,8 ml-es injekciós üvegenként.

Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő.

t

n

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

s

g

e

m

3. GYÓGYSZERFORMA e

é

Oldatos injekció (injekció). d

e

g

n

Tiszta, színtelen oldat. e

a

z

4. KLINIKAI JELLEMZŐK o

h

a

4 b

.1 Terápiás javallatok

m

Juvenilis idiopathiás arthritis a

P r

olyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis

e

z

s

A Kromeya metotrexáttaly kombinálva az aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis

g

kezelésére javallott 2 éóves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy

y

több, betegségmódo gsító antireumatikus szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). A KrAomeya monoterápiában is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot). Az adalimumab alkalmazását 2 évesnél fiatalabb betegek esetén nem vizsgálták.

Enthesitis asszociált arthritis

Gyermekkori plakkos psoriasis

Gyermekkori Crohn-betegség

A Kromeya a középsúlyos-súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a primer étrendi kezelést, és egy kortikoszteroidot, és/vagy egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Gyermekkori uveitis A Kromeya a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évesnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható. 4.2 Adagolás és alkalmazás Kromeya-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztikájában és kezelésében, amikre a Kromeya javallott.

J t

avasolt, hogy a szemészek a Kromeya-kezelés megkezdése előtt konzultáljanakn a megfelelő

s ű

zakorvossal (lásd 4.4 pont). A Kromeya-val kezelt betegek egy Betegemlékezztető Kártyát apnak. g

e

m

A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek akár önmagukenak is beadhatják a

K ly

romeya-t, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, szükség szerinti orvoési ellenőrzés mellett.

d

e

A Kromeya-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szeregkkel (pl. kortikoszteroidok és/vagy

n

immunmodulánsok) végzett egyidejű terápiákat. e

Adagolás a

z

o

h

Gyermekek és serdülők a

b

m

Juvenilis idiopathiás arthritis lo

a

Polyarticularis juvenilis idiopathfioás arthritis 2 éves kortól

e

A Kromeya ajánlott adagja pzolyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 éves kor

s

feletti betegeknél a testtömyegtől függ (1. táblázat). A Kromeya-t minden második héten subcutan

g

injekció formájában keóll alkalmazni.

y

g

táblázat: A KAromeya dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő

betegeknél A beteg testtömege Adagolási rend 10 kg - < 30 kg 20 mg minden második héten ≥ 30 kg 40 mg minden második héten A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint 12 hetes kezelési időn belül kialakul. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. A Kromeya-nak 2 évesnél fiatalabb betegeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Enthesitis asszociált arthritis

A Kromeya ajánlott adagja enthesitis asszociált arthritisben szenvedő, 6 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Kromeya-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

táblázat: A Kromeya dózisa enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél

n

Gyermekkori plakkos psoriasis z

s

g

e

A Kromeya ajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedmő, 4-17 éves betegeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). A Kromeya-t subcutan injekció formeájában kell alkalmazni.

é

3 d

. táblázat: A Kromeya dózisa plakkos psoriasisban szenveedő gyermekeknél

g

n

A e

beteg testtömege li Adagolási rend 15 kg - < 30 kg Ata kezdő dózis 20 mg, amelyet

ma

z inden második héten adott 20 mg

o k

h övet a kezdő dózis utáni első a héttől kezdve

b

≥ 30 kg m A kezdő dózis 40 mg, amelyet lo minden második héten adott 40 mg

a

rg követ a kezdő dózis utáni első fo héttől kezdve

e

A z

kezelés folytatását a 16. shét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő

a y

latt. g

y

A g

mennyiben a Kromeya-kezelés újrakezdése javasolt, a fenti útmutatást kell követni a dózisra és

A

az adagolás időtartamára vonatkozóan. Az adalimumab biztonságosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori Crohn-betegség A Kromeya ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő 6-17 éves betegeknél a testtömegtől függ (4. táblázat). A Kromeya-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

táblázat: A Kromeya dózisa Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

n

 160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten ű

z

s

g

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése: e

m

 < 40 kg: 20 mg minden héten e

 ly

≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg minden másodéik héten

d

e

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a bgetegeknél, akik a 12. hétig nem

n

reagálnak a kezelésre. e

a

t

Az adalimumabnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknaél ebben az indikációban nincs releváns

z

alkalmazása. o

h

a

A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kbiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás

i m

gényeknek megfelelően. lo

a

Gyermekkori uveitis fo

e

A Kromeya ajánlott adagja uzvetisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől

s

függ (5. táblázat). A Kromyeya-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

g

y

Gyermekkori uveit isgben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli adalimumab-kezeAléssel.

táblázat: A Kromeya dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

Javasolt a folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát évente értékelni (lásd 5.1 pont). A Kromeya más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Károsodott vese- és/vagy májműködés Az adalimumab alkalmazását ezekben a betegcsoportban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Az alkalmazás módja A Kromeya-t subcutan injekcióban kell beadni. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található. A Kromeya más hatáserősségekben és kiszerelésekben is rendelkezésre áll.

t

n

4 ű

.3 Ellenjavallatok z

s

g

A e

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segmédanyagával szembeni

t

úlérzékenység. e

é

Aktív tuberculosis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagdy opportunista fertőzések (lásd

e

4.4 pont). g

n

e

Középsúlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV)ta (lásd 4.4 pont).

a

z

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmoazással kapcsolatos óvintézkedések

h

a

N b

yomon követhetőség

m

A biológiai gyógyszerek nyomon kövaethetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen felf okell jegyezni.

e

Fertőzések z

s

y

g

A TNF-antagonistákat ókapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott

y

légzésfunkció növe lgheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Kromeya-val való kezelés előtt, alatAt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónap is lehet, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. A Kromeya-val történő kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Kromeya-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Kromeya-kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. A Kromeya-kezelést meg kell szakítani, amikor új, súlyos fertőzés vagy szepszis alakul ki, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvosnak különös gonddal kell döntenie a Kromeya alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve.

Súlyos fertőzések Adalimumabbal kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis által okozott szepszist is. A klinikai vizsgálatokban észlelt további súlyos fertőzések a pneumonia, pyelonephritis, szeptikus arthritis, és septicaemia. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Tuberculosis Adalimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását is. A jelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak.

t

n

Kromeya-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgzálni aktív és

i s

naktív („látens”) tuberculosis irányában. A felmérés során részletesen értégkelni kell a beteg

t e

uberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba kermült-e aktív

t

uberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleeg immunszuppresszív ezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrő vizségálatok (tuberkulin bőrpróba és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (a helyi irányelveknek medgfelelően). A szűrővizsgálatok

e

elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni ga Betegemlékeztető Kártyán. A

n

kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az ál-negatív t ueberculin bőrpróba lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficientas betegek esetében.

a

z

Aktív tuberculosis diagnózisa esetén a Kromeya-okezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont).

h

a

z alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a kezelés

m

kockázat/haszon arányát. lo

a

Látens tuberculosis gyanúja esetéfon egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell onzultálni.

e

z

s

Ha látens tuberculosist diaygnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő,

g

antituberkulotikus profóilaktikus kezelést el kell kezdeni a Kromeya alkalmazásának megkezdése

y

előtt. g

A

Kromeya-kezelés megkezdése előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést fontolóra kell venni azoknál a betegeknél, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, az adalimumab-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Kromeya-kezelés alatt vagy után a tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: Adalimumab-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem

kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Kromeya adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis felállítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Krónikus vírushordozó betegeknél (azaz felszíni antigén pozitivitás esetén) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő TNF-antagonistát (köztük Kromeya-t) kapó betegeknél. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Kromeya-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV fertőzés irányában vizsgálni kell. Hepatitis B fertőzésre pozitív betegeknél konzultálni kell a hepatitis B ezelésében jártas orvossal. n

z

BV hordozóknál a Kromeya-kezelés szükségessége esetén a kezelés idejge alatt, illetve a

b e

efejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan figyelni kell azm aktív HBV fertőzésre

u

taló panaszokat és tüneteket. A HBV hordozóknak TNF-antagonistea kezelés kapcsán a HBV

r ly

eaktiválódásának megelőzése céljából antivirális szerrel végzetté kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. HBV reaktiválódása esedtén a Kromeya adását abba kell

e

hagyni, és hatékony antivirális kezelést, valamint megfelelő gszupportív kezelést kell kezdeni.

n

e

Neurológiai események ta

a

z

A TNF-antagonistákat, és köztük az adalimumaboot, ritkán kapcsolatba hozták központi

h

idegrendszeri demyelinizatiós betegség (köztae a sclerosis multiplex és opticus neuritis) és

p b

erifériás demyelinizatiós betegség (közte a Guillan-Barré szindróma) klinikai tüneteinek

m

és/vagy radiológiai jeleinek új megjelenloésével vagy kiújulásával. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esaetekben, amikor Kromeya-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszerif ovagy perifériás demyelinizatiós betegségben szenvedő

b r

etegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén mérlegelni kell venni a Kromeya

e

adásának felfüggesztését. Ismzert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi

s

idegrendszeri demyelinisaytiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben

g

szenvedő betegeknél nóeurológiai vizsgálatot kell végezni a Kromeya-kezelés megkezdése előtt

y

és a kezelés ideje a lgatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinizatiós bAetegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Az adalimumabbal kapcsolatos nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő a klinikai vizsgálatok során. Adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulása esetén a Kromeya adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, adalimumabbal kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztalták a késői típusú hyperszenzitivitási reakciók, az immunglobulin szintek csökkenését, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában.

Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a limfómát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. A forgalomba hozatalt követően TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémia eseteket jelentettek. A tartósan fennálló, jelentős aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegeknél nagyobb a limfóma és leukémia háttérkockázata és ez nehezíti a tényleges kockázat megítélését. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a limfóma, leukémia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges kockázata nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-antagonistákkal, köztük adalimumabbal kezelt, a kezelés megkezdésekor a 18 éves életkort be nem töltött gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) néhány esetben fatális kimenetelű malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek mintegy fele limfóma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük általában immunszuppresszióhoz társuló ritka malignitások is. TNF-anatgonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignus betegséngek ialakulásának kockázata nem zárható ki. z

s

g

A e

dalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkmán hepatosplenikus

T

-sejtes limfóma eseteit észlelték. A T-sejtes limfóma e ritkán előfoerduló típusa nagyon gresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. Az adaliméumab-kezelés során észlelt hepatosplenikus T-sejtes limfóma esetek némelyike olyan fiatadl felnőtt betegeknél fordult elő,

e

akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinngel vagy 6-merkaptopurinnal

n

kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin adalimu meabbal történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A heptatosplenikus T-sejtes limfóma kialakulásának kockázata nem zárható ki a Kromezya-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

o

h

Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan beategek bevonásával, akiknek kórtörténetében alignus betegség szerepelt, vagy akiknél az adalimumab-kezelést a malignus betegség

m

kialakulását követően is folytatták. Ezélrot ezen betegek Kromeya-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatoasság szükséges (lásd 4.8 pont).

M r

inden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív

e

kezelés szerepel, illetve olyazn psoriasisos betegeknél, akik PUVA-kezelést kaptak, a

s

Kromeya-kezelés kezdetey előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását.

g

Melanoma és Merkel-sóejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt

y

betegeknél, beleértv ge az adalimumabot (lásd 4.8 pont).

A

Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait középsúlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeknél több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontroll-csoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásoljae a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer sclerotisaló cholangitisben szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően.

Hematológiai reakciók

TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnek azt kell javasolni, hogy azonnali forduljon orvoshoz, ha Kromeya-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló panaszok és tünetek jelentkeznek (pl. tartós láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Kromeya-kezelés megszakítását mérlegelni kell, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak.

Védőoltások

Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjénél hasonló antitest-választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén

b t

ekövetkezhete a fertőzés másodlagos transzmissziója. n

z

a lehetséges, a gyermekkorú betegeknél az adalimumab-kezelés megkezgdése előtt ajánlott a

h e

atályos védőoltási irányelveknek megfelelő minden védőoltás beadásma.

e

z adalimumabbal kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazóé vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumdab injekciójától számított

e

5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tagrtalmazó vakcinával (pl. BCG

n

vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásá neak voltak kitéve.

Pangásos szívelégtelenség a

z

o

h

Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikaai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség úlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának

m

növekedését tapasztalták. A pangásos slzoívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak adalimumabbal kezelt betegeknél. A Karomeya-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHfoA I/II stádium) szenvedők kezelésére. A Kromeya ellenjavallt a özépsúlyos és súlyos szívelégtelenségben (lásd 4.3 pont). A Kromeya-kezelést fel kell

e

függeszteni minden olyan bezteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása,

s

illetve új tünet megjelenésye tapasztalható.

g

y

Autoimmun folyam gatok

A

A Kromeya-val való kezelés során auto-antitestek képződése előfordulhat. A Kromeya hosszú távú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Kromeya alkalmazása után lupusz-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Kromeya adását (lásd 4.8 pont).

Biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása

Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombináció adása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések –

köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Műtét Adalimumabbal kezelt betegeknél végzett sebészeti beavatkozásokra vonatkozó biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Az adalimumab hosszú felezési idejét a műtéti beavatkozás tervezése során figyelembe kell venni. Kromeya-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorizálni kell, és megfelelő módon kell ellátni. Az adalimumabbal kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem okoz stricturát, és a már ialakult stricturát nem rontja. n

z

I s

dősek g

e

m

Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos feretőzések gyakorisága agasabb volt (3,7%), mint a 65 évesnél fiatalabbaknál (1,5%). Néémelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés vdeszélyére.

e

g

n

Gyermekek és serdülők e

Lásd feljebb a Védőoltások részben. a

z

o

h

Ismert hatású segédanyag(ok) a gyógyszerkészítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz egy 0,8 ml-es

m

adagban, tehát lényegében nátrium-menlotes.

a

4.5 Gyógyszerkölcsönhatásofko és egyéb interakciók

e

Az adalimumabot vizsgáltákz monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid

s

arthritisben, polyarticulariys juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint arthritis psoriaticában

g

szenvedő betegek köréóben is. Ha az adalimumabot kombinációban adták metotrexáttal, az

y

antitestképződés al agcsonyabb volt, mint monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokoAzott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont). A Kromeya és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetet). A Kromeya és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük egy megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, és az alkalmazás folytatását az utolsó Kromeya-kezelés után legalább öt hónapon keresztül.

Terhesség Nagy számú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtött adatai – beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot – nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. Egy prospektív kohorsz regiszterben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségben (CD) szenvedő, a terhességük legalább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA-ban vagy Crohn-betegségben szenvedő, adalimumabbal nem kezelt nőt vizsgáltak. Az elsődleges végpont a major születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya, amelyből legalább egy, major fejlődési rendellenességgel, élő csecsemő született, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95% CI: 0,38-4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumab-kezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95% CI: 0,31-4,16). A korrigált

O t

R (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95% CI: 0,45-2,73) engyüttesen

R ű

A-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumazbbal kezelt és nem ezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortgusz, a minor születési endellenességek, a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opmportunista fertőzések

v

oltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganate kialakulást sem. Az adatok

é ly

rtelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, ébeleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. d

e

g

n

Majmokon végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során any aei, illetve embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimtaumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezéasre (lásd 5.3 pont).

z

o

h

A TNF-alfa gátlást okozó hatása miatt, a terhaesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az

ú b

jszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha

m

egyértelműen szükséges. lo

a

A terhesség alatt adalimumabbal fkoezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a secsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a

e

kockázata. Az intrauterin adazlimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a

s

terhesség alatt kapott utolysó adalimumab injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót

g

tartalmazó védőoltás (pól. BCG oltás) adása.

y

g

Szoptatás A A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-a mutatható ki az anyatejben. Szájon át adva az immunglobulin G fehérjék a vékonybélbélben proteolízisen mennek keresztül, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen a Kromeya alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Kromeya csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez

szükséges képességeket. A Kromeya alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A hidradenitis suppurativa-ban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok ebbe a fejezetbe pusztán közegészségügyi szempontból kerültek be. Azonban kérjük, vegye figyelembe, hogy a Kromeya a hidradenitis suppurativa kezelésére sem nem javallott, sem nem engedélyezett. A biztonságossági profil összefoglalása Az adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt, 60 hónapon keresztül vagy még tovább végzett vizsgálatokban, Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis asszociált arthritisben), valamint axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és a spondylitis ankylopoeticának (SPA) egfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben), arthritis psorniaticában,

C ű

rohn-betegségben, colitis ulcerosában, psoriasisban hidradenitis suppurativázban és uveitisben

s s

zenvedő betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsgálatok sorgán 6089 beteg észesült adalimumab-kezelésben és 3801 beteg kapott placebót vagy amktív összehasonlító

g

yógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés során. e

é

Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kodntrollos részében mellékhatások

e

miatt abbahagyta a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcgsoportban 5,9%, míg a kontroll

n

csoportban 5,4% volt. e

A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pla. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és

z

sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező roeakciók (erythema, viszketés, suffusio,

h

fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgaásszervi eredetű fájdalom.

b

m

Súlyos mellékhatásokról is beszámoltaklo az adalimumab alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így az adalimumaba is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet ferftoőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét.

e

Az adalimumab alkalmazásaz során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (köztük

s

szepszisről, oppurtunista fyertőzésekről és TBC-ről), HBV reaktiválódásról és különböző

g

malignus betegségekrőól is (beleértve a leukémiát, a limfómát és hepatosplenicus T-sejtes

y

limfómát). g

A

Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematodes, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens-Johnson szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 6. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -  1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 -  1/100), ritka ( 1/10 000 -  1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre.

A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

táblázat

Nemkívánatos hatások Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás csoportosítás Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Légúti fertőzések (köztük alsó és a felső parazitafertőzések* légúti fertőzések, pneumonia, sinusitis, pharyngitis, nasopharyngitis és a herpes vírus okozta pneumonia) Gyakori Szisztémás fertőzések (szepszis, candidiasis és influenza), bélfertőzések (köztük vírusos gastroenteritis),

t

bőr- és lágyrészfertőzések (knöztük paronychia, cellulitis, impzetigo, necrotisáló

s

fasciitis és herpes zostegr),

e

fülfertőzések, m szájüregi fertőzéseek (köztük herpes simplex, oralis herpes éés fogászati fertőzések), a nemi szervdek fertőzései (köztük

e

vulvovagginalis mycoticus fertőzések),

n

húgy úeti fertőzések (köztük pylonephritis), gotambás fertőzések, íazületi fertőzések

z

Nem gyakori o Neurológiai fertőzések (köztük vírusos

h

a meningitis),

b o

m pportunista fertőzések és tuberculosis lo (köztük coccidioidomycosis, histoplasmosis

a é

g s a mycobacterium avium complex fo fertőzés), e bakteriális fertőzések, z szemészeti fertőzések,

s 1

y d ) g iverticulitis

J ó

ó-, rosszindulatú és nyem Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (köztük

m g

eghatározott daganatok basalsejtes carcinoma és a planocellularis

( A

beleértve a cisztákat és carcinoma), polipokat is)* jóindulatú daganat Nem gyakori Limfóma**, solid szervek daganatai (köztük emlőrák, tüdődaganat és pajzsmirigy-daganat), melanoma** 1) Ritka Leukémia 1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes limfóma Merkel-sejtes carcinoma (a bőr 1) neuroendokrin daganata) Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia (köztük neutropenia és nyirokrendszeri agranulocytosis), betegségek és tünetek* anaemia Gyakori Leukocytosis, thrombocytopenia Nem gyakori Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás csoportosítás Immunrendszeri Gyakori Túlérzékenység, betegségek és tünetek* allergiák (többek között szezonális allergia) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint táplálkozási betegségek és Gyakori Hypokalaemia, tünetek emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio

t

Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (többek könzött depresszió), szorongás, z

s

insomnia g

e

Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás m és tünetek* Gyakori Paraesthesiák (köeztük hypasthesia), migrén, é

i d

deggyök keompresszió N g 1) em gyakori Cerebronvascularis történések ,

e

tremlio r netauropathia

R a

itka zSclerosis multiplex,

o

h demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) a optici, Guillain-Barré-szindróma)

b

Szembetegségek és Gyakori m Látásromlás, szemészeti tünetek lo conjunctivitis,

a

rg blepharitis, fo a szem környéki duzzanat Neem gyakori Diplopia

A z

fül és az s Gyakori Vertigo

y

egyensúly-érzékelő szergv Nem gyakori Süketség,

b ó

etegségei és tünetei y tinnitus

g

Szívbetegségek éAs a Gyakori Tachycardia szívvel kapcsolatos tünetek*

1) Nem gyakori Myocardialis infarktus , arrhythmia, pangásos szívelégtelenség

Ritka Szívmegállás Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, arteriás érelzáródás, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastinalis dyspnoe, betegségek és tünetek* köhögés

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás csoportosítás 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás Gyakori Gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, sicca-szindróma Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia t arc-oedema n R ) z itka Bélperforatio s Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimsgzintek

e

illetve tünetek* Nem gyakori Cholecystitis és ch omlelithiasis, steatosis hepatis,e emelkedett biélirubinszint

d

Ritka Hepatitis e g 1) hepatitins B reaktiválódás a e 1) utolimmun hepatitis ta 1) Nem ismert Májelégtelenség

a

A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori zBőrkiütés (többek között exfoliativ

o

szövet betegségei és h bőrkiütés),

t a

ünetei Gyakori b Psoriasis rosszabbodása, illetve kialakulása m (többek között palmoplantaris pustulosus

lo 1)

a psoriasis) , rg urticaria,

fo v

éraláfutás (köztük purpura), e dermatitis (köztük eczema),

z

s onychoclasia,

y

g hyperhydrosis,

ó 1

y a ) g lopecia ,

p

A ruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés 1) Ritka Erythema multiforme , 1) Stevens-Johnson szindróma , 1) angioedema , 1) cutan vasculitis 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kötőszövet Gyakori Izomspasmus (köztük a betegségei és tünetei kreatin-foszfokináz-szint emelkedése a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti Gyakori Beszűkült vesefunkció, betegségek és tünetek haematuria

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás csoportosítás Nem gyakori Nycturia A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező alkalmazás helyén fellépő reakciót (többek között erythema az injekció reakciók* beadási helyén) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, 1) láz Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység vizsgálatok eredményei* (többek között az aktivált parciális thromboplastin-idő megnyúlásta), az autoantitest vizsgálat pozintívvá válása (beleértve a kettős szálú DzNS-ellenes

s

antitestet is), g

e

a vér laktát-dehidr omgenáz-szintjének emelkedése e Sérülés, mérgezés és a Gyakori Sebgyógyuláséi zavar

b d

eavatkozással e

k g

apcsolatos n

s e

zövődmények li

a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ találhattaó.

* a

a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve. z

a spontán beszámolókat is beleértve. h

a

b

Hidradenitis suppurativa m

a

A HS miatt adalimumabbal hetenter gkezelt betegek biztonsági profilja megegyezett az adalimumab ismert biztonsági prfoofiljával.

e

U z

veitis s

y

g

biztonsági profil a yminden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek

e g

setén megegyezett az adalimumab ismert biztonsági profiljával.

A

Kiválasztott mellékhatások leírása Beadást követő helyi reakció A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzanat), míg a placebo vagy aktív kontroll csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések aránya az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg a placebo és az aktív kontrollos csoportban betegévenként 1,46. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. A betegek nagy része folytatta az adalimumab kezelést a fertőzés megszűnése után.

A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabbal kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában.

Az adalimumabbal felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzések (beleértve ritkán előforduló halálos kimenetelű fertőzéseket), többek között tuberculosis (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzések (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis) előfordulásáról számoltak be. A tuberculosisos megbetegedések többsége a kezelés első 8 hónapjában jelentkezett és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott.

Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek

Az adalimumabbal juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás rthritisben és enthesitis asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében végznett izsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél znem figyeltek meg

m s

alignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében adaglimumabbal végzett

v e

izsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 betegnél semm figyeltek meg

m

alignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél eadalimumabbal végzett izsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 gyermekgyógéyászati betegnél sem figyeltek meg malignitást. Nem figyeltek meg malignitást egy uveitisbend szenvedő gyermekeknél

e

adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozígciónak kitett,

n

60 gyermekgyógyászati betegnél sem. e

Az adalimumab hatásait közepesen vagy súlyos aktaív rheumatoid arthritisben, spondylitis

z

ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának omegfelelő radiológiai eltérésekkel nem járó

h

axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriatiacában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában,

C b

rohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább

m

12 hét időtartamú, felnőttek körében vélgozett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulaatú daganatok gyakorisága (a limfóma és a nem melanomás bőrrák kivételével): afzo 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia ntervallum) az 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős

e

kontroll-csoportban 6,3 (3,4;z 11,8) volt. (A kezelés medián időtartama az adalimumab

s

4,0 hónap, a kontroll-csopyortban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre

g

számított gyakorisága (ó95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek

y

esetében 8,8 (6,0; 1 3g,0), míg a kontroll csoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám carcinoma 1000 bAetegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumab 2,7 (1,4; 5,4), a kontroll-csoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A limfómák 1000 betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek körében 0,7 (0,2, 2,7), a kontrollok esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt.

Amikor kombinálták ezen vizsgálatok kontrollos részeit, valamint a folyamatban lévő és befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatokat, amelyek medián időtartama 3,3 év volt és 6427 beteg bevonását jelentették 26 439 betegévnyi kezeléssel, a rosszindulatú daganatok (kivéve limfóma és nem melanomás bőrrák) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a limfómáké kb. 1,3 volt.

A forgalomba hozatalt követően 2003. januárja és 2010. decembere között döntően rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a rosszindulatú daganatok bejelentett gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év volt. A nem melanomás bőrrák és limfómák jelentett gyakorisága 1000 beteg-kezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd a 4.4 pontban).

Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus

T-sejtes limfómát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavó mintákban több időpontban vizsgálták az autoantitesteket az I - V. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban adalimumabbal kezelt 3441 beteg közül 2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A betegek állapota a kezelés abbahagyását követően javult. Egyik betegnél sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, fázis III klinikai

v t

izsgálatokban a 4-104 hetes kontrollos periódusban a normálérték felső határának ≥ 3-szorosát

m ű

eghaladó ALT emelkedés az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a konztroll kezelést kapó

b s

etegek 1,6%-nál fordult elő. g

e

m

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 évese és enthesitis asszociált rthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél adalimumabbal végzeétt kontrollos fázis III. vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál ésd a kontroll kezelésben részesülő

e

betegek 1,3%-ánál emelkedett az ALT-szint a normálérték fgelső határának ≥ 3-szorosára. A

n

legtöbb ALT-szint emelkedés együttadott metotrexát-keiz elés mellett fordult elő. Polyarticularis

j l

uvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2-<4 évest abetegeknél az adalimumabbal végzett kontrollos fázis III. vizsgálatok során nem fordult ealő az ALT-szint normálérték felső határának

z

≥ 3-szorosára történő emelkedése. o

h

a

C b

rohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett,

m

4-52 hetes fázis III vizsgálatokban az AloLT-nek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbaal kezelt betegek 0,9%-ánál, és a kontrollal kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. fo

e

A gyermekkori Crohn-betegzségben szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett fázis III

s

vizsgálatban, amelyben teystsúlyra korrigált indukciós kezelést követően két, testsúlyra korrigált

g

fenntartó adagolási renód hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, a betegek

y

2,6%-ánál (5/192) e gmelkedett az ALT a normálérték felső határának ≥ 3 szorosára, közülük 4 beteg kapott egyiAdejűleg immunszuppresszánst is a kiinduláskor. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24 hetes kontrollos periódusú, fázis III vizsgálatokban az ALT a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedése az adalimumabbal kezelt betegeknél és a kontrollal kezelt betegeknél is 1,8%-ban fordult elő. Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél adalimumabbal végzett fázis III. vizsgálatok során nem fordult elő az ALT-szintnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése. Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a 12-16 hetes kontroll periódusban az ALT normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet

az 1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, az ALT-szint normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontroll kezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. A klinikai vizsgálatokban a magasabb ALT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin-kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab

é t

s azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában andott dalimumab-kezelés esetén. z

s

g

F e

eltételezett mellékhatások bejelentése m

e

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett meéllékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profiljádt folyamatosan figyelemmel

e

lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hnogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben talá elható elérhetőségek valamelyikén keresztül. ta

a

z

4.9 Túladagolás o

h

a

klinikai vizsgálatok során nem észleltek dózis-korlátozó toxicitás jeleket. A legmagasabb

m

vizsgált dózis az intravénásan beadott 1lo0 mg/kg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15-szörösét teszi ki. a

e

5. FARMAKOLÓGIAIz TULAJDONSÁGOK

s

y

g

5.1 Farmakodinámóiás tulajdonságok

y

g

Farmakoterápiás Acsoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L04AB04 A Kromeya egy hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Az adalimumab módosítja továbbá azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 - 0,2nM) Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal történő kezelését követően gyors

csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C reaktív protein - CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában is megfigyelték a CRP-szint gyors csökkenését az adalimumab-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság

J t

uvenilis idiopathiás arthritis (JIA) n

z

P s

olyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) g

e

m

Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát két vizsgálatbane (pJIA I és II) értékelték ktív polyarticularis vagy polyarticularis lefolyású juvenilis idiopéathiás arthritisben szenvedő gyerekeknél, akiknél a JIA kialakulásának típusa változó volt (ldeggyakrabban reuma-faktor

e

negatív vagy pozitív polyarthritis, és kiterjedt oligoarthritis)g.

n

e

pJIA I ta

a

z

Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságoát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak,

h

parallel csoportos vizsgálatban értékelték 171a, 4-17 év közötti, polyarthricularis JIA-ban zenvedő gyermeknél. A nyílt bevezető fázisban (OL LI) a betegeket két csoportba sorolták,

m

MTX (metotrexáttal)-kezelt vagy nem-lMoTX- kezelt csoportba. A nem-MTX csoportba kerülő betegeket vagy nem kezelték még meatotrexáttal, vagy a MTX adását leállították legalább két héttel a vizsgálati szer adása efolőtt. A betegek stabil dózisú NSAID és/vagy prednizon ezelésen maradtak (≤ 0,2 mg/kg/nap vagy maximum 10 mg/nap). Az OL LI fázisban minden

e

beteg 24 mg/m2 adalimumabzot kapott (maximum 40 mg adalimumab) minden második héten

s

16 héten keresztül. A beteygek eloszlását az életkor, és az OL LI fázisban kapott minimális,

g

medián és maximális ydózis szerint a 7. táblázat mutatja.

g

A 7. táblázat A betegek megoszlása életkor és az OL LI fázisban kapott adalimumab dózis szerint Korcsoport A betegek száma a kiinduláskor Minimális, medián és maximális n (%) dózis

4-7 év	31 (18,1)	10, 20 és 25 mg
8-12 év	71 (41,5)	20, 25 és 40 mg
1-17 év	69 (40,4)	25, 40 és 40 mg

Azokat a betegeket randomizálták a kettős vak (KV) fázisba, akik a 16. héten 2 Gyermekgyógyászati ACR 30 választ mutattak; a betegek vagy 24 mg/m adalimumabot (maximum 40 mg), vagy placebót kaptak minden második héten további 32 héten át, vagy a betegségük fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériuma volt a kiinduláshoz képest ≥ 30%-os rosszabbodás a Gyermekgyógyászati (Ped) ACR 6 fő kritériuma közül ≥ 3-ban, ≥ 2 aktív ízület jelenléte, és ≥ 30%-os javulás a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben. 32 hét után, vagy a betegség fellángolásakor a betegek bekerülhettek a nyílt kiterjesztési (OLE) fázisba.

táblázat

Gyermekgyógyászati (Ped) ACR 30 válaszok a JIA vizsgálatban Csoport MTX MTX nélkül Fázis OL-LI 16 hét Ped ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) válasz (n/N) Hatékonysági kimenetelek Kettős vak 32 hét Adalimumab Placebo /MTX Adalimumab Placebo (N = 28) /MTX (N = 38) (N = 37) (N = 30)

b c Betegség fellángolás a 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% (20/28) a

hét végén (n/N)

A betegség fellángolásáig > 32 hét 20 hét > 32 hét 14 hét eltelt idő medián értéke t

n

a z

Ped ACR 30/50/70 válaszok a 48 héten szignifikánsan jobbak voltak, msint a placebóval

g

kezelt betegeknél e

b m

p = 0,015

c e

p = 0,031 ly

é

d

A e

zoknál a betegeknél, akik a 16 hétre reagáltak a kezelésre (gn=144), a Ped ACR 30/50/70/90

v n

álasz fennmaradt akár 6 éven keresztül az OLE fázisbane, ha a betegek a vizsgálat során végig adalimumabot kaptak. Összesen 19 vizsgálati személyt kezeltek 6 éven keresztül vagy tovább, közülük a kiinduláskor a 4-12 éves korcsoportba 11a, a 13-17 éves korcsoportba 8 tartozott.

z

o

Az általános válaszarány általában jobb volt, é sh kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, ha a

a

kezelés során az adalimumabot és a metotrebxátot kombinálták, mint amikor az adalimumabot önmagában adták. Ezeket az eredményekmet figyelembe véve a Kromeya-t metotrexáttal kombinációban javasolt adni, és a moanoterápia azoknál jön szóba, akik a metotrexát kezelésre

n rg

em alkalmasak (lásd 4.2 pont). o

f

pJIA II e

z

s

y

A g

z adalimumab biztonóságosságát és hatékonyságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban

é y

rtékelték 32 gyermgeknél (2-<4 éves vagy ≥4 éves, 15 kg-nál kisebb testtömegű), akik közepes

2

vagy súlyos aktívA polyarticularis JIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/m (testfelszín, BSA) adalimumabot (maximum 20 mg) kaptak minden második héten egyszeri dózisban subcutan injekcióban legalább 24 héten át. A vizsgálat során a legtöbb vizsgálati személyt egyidejűleg metotrexáttal is kezelték, néhányan jelentették kortikoszteroidok vagy NSAID-ok használatát. A 12. héten illetve a 24 héten a PedACR30 válasz 93,5% illetve 90,0% volt, a megfigyeléses adat megközelítéssel. A PedACR50/70/90 értékű betegek aránya a 12 héten 90,3%/61,3%/38,7, a 24 héten pedig 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok között, akik a 24 hétre reagáltak (PedACR 30) (a 30 betegből 27), a PedACR 30 válasz legalább 60 hétig fennmaradt az OLE fázisban azoknál a betegeknél, akik adalimumabot kaptak ezen fázis alatt végig. Összesen 20 vizsgálati személyt kezeltek 60 héten át vagy tovább. Enthesitis asszociált arthritis Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték 46 (6-17 év közötti) gyermekgyógyászati, mérséklet súlyosságú enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegnél. A betegek véletlen besorolás alapján vagy 2 24 mg/m testfelszín (BSA) adalimumabot (maximum 40 mg), vagy placebót kaptak minden második héten 12 héten át. A kettős vak szakaszt egy nyílt (OL) szakasz követte, amelyben a

2 betegek 24 mg/m BSAz adalimumabot kaptak (maximum 40 mg) minden második héten subcutan injekcióban további 192 héten keresztül. Az elsődleges végpont a kiinduláshoz képest a 12 hétre az arthritissel érintett aktív ízületek számában észlelt százalékos változás volt (nem deformitás miatti duzzanat, vagy beszűkült mozgású ízület fájdalommal és/vagy érzékenységgel); ez az adalimumab csoportban átlagosan 62,6%-os csökkenést jelentett (a százalékos változás medián értéke -88,9%) a placebo csoport 11,6%-os csökkenésével szemben (a százalékos változás medián értéke -50,0%).Az arthritissel érintett aktív ízületek számának javulása megmaradt az OL szakaszban egészen a 156. hétig az adalimumab csoportból a vizsgálatban maradt 31 betegből 26-nál (84%). Bár statisztikailag nem szignifikáns mértékben, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontokban is, mint az enthesitises helyek száma, az érzékeny ízületek száma (TJC), a duzzadt ízületek száma (SJC), a PedACR50 válasz, és a PedACR70 válasz.

Rheumatoid arthritis felnőtteknél

Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott linikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt ranndomizált, kettős ak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónazpig tartó kezelést apott. g

e

m

Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind közeépsúlyos-súlyos aktív

r ly

heumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és 18 évesnél idősebb ébetegek voltak, akiknél legalább egy betegségmódosító antireumatikus gyógyszer hatástalan voldt és korábban a metotrexát heti

e

12,5-25 mg-os (metotrexát intolerancia esetén10 mg) dózisagival sem lehetett kielégítő hatást

n

elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot mege leőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg adalimumabot vatagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. a

z

o

h

Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékelteka. A betegek középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid rthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy

m

betegségmódosító antireumatikus gyóglyoszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20 illetve 40 mg adalimumabot kaptak subcutana injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héfoten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos dőtartamban. Egyéb betegségmódosító antireumatikus gyógyszert nem kaphattak.

e

z

s

Az RA III. vizsgálatban 6y19 középsúlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,  18

g

éves beteget értékeltekó, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát

y

dózisokra, vagy nem g tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a

b A

etegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során minden második héten 40 mg adalimumabot/ metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig.

Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegségmódosító antireumatikus gyógyszereket, vagy a korábban alkalmazott antireumatikus kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták.

Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 középsúlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt

beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a minden második héten egyszer metotrexáttal kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta panaszok és tünetek mérséklődnek-e, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot adtak minden 2. héten legfeljebb 10 évig. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24 illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. CR válasz n

z

z ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló adalimumabbal kezelt beteggek százalékos aránya

á e

llandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. A minden második hétemn adott 40 mg-os dózissal

e

lért eredmények összefoglalása található a 9. táblázatban. e

é

táblázat d

e

ACR válasz a placebo-kontrollos vigzsgálatokban

n

(a betegek százalék eos aránya)

V a ** a a ** a ** álasz RA I vizsgálat RzA II vizsgálat RA III Vizsgálat c a b o b c b Placebo/ MTX dalimumab / hPlacebo adalimumab Placebo/ MTX adalimumab / n c c = 60 MTX a n = 110 n = 113 n = 200 MTX

n b

= 63 m n = 207 ACR 20 lo

a

6 hónap 13,3% 65g,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap NA foNA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 e 6 hónap 6,7% z 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1%

s

y

12 hónap NA g NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 ó

y

6 hónap 3g,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8%

A

12 hónap NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat a 24. héten, RA II vizsgálat a 26. héten, RA III vizsgálat a 24. és 52. héten b 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazva c MTX = metotrexát

p < 0,01, adalimumab versus placebo NA: nincs adat Az RA I-IV vizsgálatokban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRP (mg/dl) értéke) mindegyike egyedileg is javulást mutatott 24 illetve 26 hét elteltével a placebo csoporthoz képest. A III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott. Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. A minden második héten adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 114 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%) mutatott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os

adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) ACR 70 választ. Az RA IV vizsgálatban, az adalimumabbal és standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20-as választ értek el, mint a placebóval és standard terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I-IV vizsgálatban, az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20-as és 50-es választ értek el a placebo csoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát, vagy az adalimumab monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 10. táblázat).

táblázat

CR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százalékos arányna)

z

a s b c Válasz MTX adalimumab adalimumab/MTX p-érték g p-érték p-érték

( e

n = 257) (n = 274) (n = 268) m

A

CR 20 e

hét 62,6% 54,4% 72,8% é0,013 < 0,001 0,043

1 d

hét 56,0% 49,3% 69,4% e 0,002 < 0,001 0,140

A g

CR 50 n

hét 45,9% 41,2% 61,6%l i < 0,001 < 0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0t%a < 0,001 < 0,001 0,162

A a

CR 70 z

5 o

hét 27,2% 25,9% h45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

104. hét 28,4% 28,1% a 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a p-érték a metotrexát monoterápia és azm adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros

ö lo

sszehasonlítása alapján Mann-Whitnaey U teszt szerint b g a p-érték az adalimumab monoterrápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros

ö fo

sszehasonlítása alapján Mann-W hitney U teszt szerint a p-érték az adalimumab moenoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása

z

alapján Mann-Whitney U tseszt szerint

y

g

Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válasz aránya fennmaradt a

g

legfeljebb 10 éveAs követés alatt. Az 542 betegből, akiket 2 hetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 170 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden 2. héten, 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%) adott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) adott ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) adott ACR 70 választ. Az 52. héten az adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) < 2,6) ez az aránya metotrexát monoterápia esetén 20,6% és az adalimumab monoterápia esetén 23,4% volt. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és adalimumab monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében korai középsúlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab monoterápiára vagy adalimumab/methotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba bekerülők közül 171 beteg fejezte be a 10 éves adalimumab kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt. Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise

átlagosan 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eroziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Az adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és 12. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 11.táblázat).

Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fennmaradt a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8.évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a 10. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy ennél alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

t

n

1.táblázat z

s

Az RA III vizsgálatban 12 hónap alatt észlelt radiológiai váltogzások átlaga

e

m

Placebo/ adalimumab/MTX Placebo/MTX-adaelimumab/MTX p-érték M a ly TX 40 mg minden (95%-os konfidéencia intervallum) második héten d

e c

T g eljes 2,7 0,1 n2,6 (1,4, 3,8) < 0,001 Sharp e pontérték ta Eróziós 1,6 0,0 a 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001

z

pontérték o

d h

JSN 1,0 0,1 a 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

p b

ontérték m am o etotrexát l

b a

95%-os konfidencia intervallum a rmgetotrexát és az adalimumab pontszám változása közötti különbségre fo rank analizis alapján e dÍ z zületi rés beszűkülése (JSsN-Joint Space Narrowing)

y

g

z RA V vizsgálatbayn az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették és módosított teljes

S g

harp pontokban fejezték ki (lásd 12. táblázat).

A

12.táblázat Átlagos radiológiai változások az 52. héten az RA V vizsgálatban

a b c MTX adalimumab adalimumab/MTX p-érték p-érték p-érték

n = 257	n = 274	n = 268 (95%-os
(95%-os	(95%-os	konfidencia
konfidencia	konfidencia	intervallum)

intervallum) intervallum) Teljes 5,7 3,0 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Sharp (4,2-7,3) (1,7-4,3) pont Eróziós 3,7 1,7 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 pont (2,7-4,7) (1,0-2,4) JSN pont 2,0 1,3 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 (1,2-2,8) (0,5-2,1) a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint

b a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint c a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint

52, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százalékos aránya (a módosított teljes Sharp pontszám változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) jelentősen magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (37,4% és 33,5%, p < 0,001) és adalimumab monoterápiával (50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001).

Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt.

t

n

É ű

letminőség és fizikai funkció z

s

g

A e

z Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQm) rokkantsági indexének

s

egítségével a négy eredeti és jól kontrollált vizsgálatban vizsgálták eaz egészséggel összefüggő

é ly

letminőséget és fizikai funkciót, illetve az RA III vizsgálatban eéz egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimdumab, adagolási módtól és

e

dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshogz viszonyítva a vizsgált hat hónap

n

alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a eHAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III. vizsgálatbatna ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 3a6)) eredményei is alátámasztják a fentieket, a

z

minden második héten alkalmazott 40 mg-os dózois esetében a fizikális komponensre (PCS) adott

h

értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitáast mérő értékek is statisztikailag szignifikáns

j b

avulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló

m

kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adotlto értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatbaan, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok).

z RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció

e

javulása volt megfigyelhető zés folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül

s

fenntartható volt. Az életmyinőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás

g

ezalatt az idő alatt fennómaradt.

y

g

Az RA V vizsgálAatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát és adalimumab monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt.

Gyermekkori plakkos psoriasis

Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek bevonásával végeztek (PGA meghatározás szerint ≥ 4 vagy > 20% testfelület érintettség vagy > 10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal vagy PASI ≥ 20 vagy ≥ 10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt.

választ (pl. PASI 75), mint a minden második héten 0,4 mg/kg adalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis

Hatásossági eredmények a 16. héten

a MTX Adalimumab 0,8 mg/kg minden második héten N = 37 N = 38

b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%)

c PGA: tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexát b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitoroztták (pl. a PGA

n

érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegekeűt minden második

z

héten 0,8 mg/kg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszérstékek hasonlóak

g

voltak az előzőleg végzett kettős vak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PeASI 75 válasz

( m

19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA tiszta vagy minimális e(19 betegből 10) válasz.

A é

vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA tiszta vagy mdinimális értéket legfeljebb 2 hétig tudták fenntartani új biztonsági esemény nélkül. g

n

e

F li

elnőttkori plakkos psoriasis a

t

a

A z

z adalimumab biztonságosságát és hatásosságáot randomizált, kettős vak vizsgálatokban

é h

rtékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében ( 10%

a

testfelület-érintettség és  12, ill.  10 Psoribasis Area and Severity Index [PASI]), akik

s m

zisztémás vagy fototerápiás kezelésre lvoártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban sazisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát oolyan középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban

s f

zenvedő felnőtt betegek körébren is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során

( e

Psoriasis III vizsgálat), akikz egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is

s s

zenvedtek és szisztémás ykezelésre vártak.

g

A y

Psoriasis I. (REV gEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhathetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33 héten  PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig minden második héten 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb

idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és  PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes fázis II és fázis III psoriasis vizsgálatban résztvevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabot legalább további 108 héten át adták. A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 14. és 15. táblázat).

táblázat

Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat Hatékonysági eredmények a 16. héten

t

n

Placebo Adalimuzmab 40 mg

s

N = 398 mindeng második héten

e

n (%) m N = 814 e n (%)

y b

a 2 l  PASI 75 6 (6,5) é 578 (70,9) 3 d b PASI 100 (0,8) e 163 (20,0) g b PGA: tiszta/minimális 17 (4,3) n 506 (62,2)

a e

A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya kölziépértékre korrigált arány formájában került kiszámításra ta b a p < 0,001, adalimumab vs. placebo z

o

h

15a. táblázat

b

Psoriasis IIm (CHAMPION) vizsgálat

H lo

atékonaysági eredmények a 16. héten

o

f Placebo Metotrexát Adalimumab 40 mg

r N

e = 53 N = 110 minden második héten

z n

s (%) n (%) N = 108

y

g n (%) ó a, b PASI 75 y 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)

g

1 c, d PASI 100 A (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) a, b PGA: tiszta/minimális 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a p < 0,001 adalimumab vs. placebo b p < 0,001 adalimumab vs. metotrexát c p < 0,01 adalimumab vs. placebo d p < 0,05 adalimumab vs. metotrexát A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő kontroll elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az

héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a
héthez viszonyítva minimum 6 PASI pontos növekedéssel) tapasztalták, az

alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapszusig („középsúlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1%

[ t

123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8% [95/107] olyanonknál, akiknek

n ű

em volt relapszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztoznságossági profilt

f s

igyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. g

e

m

A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képeest a kiindulási értéktől zámítva a 16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQIé – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36d fizikális és mentális összetevő

e

összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős gvolt a placebóhoz képest.

n

e

Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegtaek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI válasz miatt,a 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349

z

beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. hoéten.

h

a

Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította

m

össze placebóval 72 betegnél, akik közléopsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoraiasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdődózist kaptak,f oamelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten

( r

egy héttel a kezdődózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó

e

betegek statisztikailag szignizfikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy

s

„majdnem tiszta” PGA poyntszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó

g

betegekhez képest (4,3ó%) [P = 0.014].

y

g

A Psoriasis IV viAzsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, középsúlyos-súlyos köröm psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo kezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab kezelés követett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 16. táblázat). Az adalimumab köröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőr-érintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten Végpont 16. hét 26. hét 52. hét Placebo kontrollos Placebo kontrollos Nyílt elrendezés

Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab N = 108 40 mg minden N = 108 40 mg minden 40 mg minden második héten második héten második héten N = 109 N = 109 N = 80 a a ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0 a a PGA-F 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 tiszta/minimális és ≥2-fokozatú javulás (%) a a Teljes köröm NAPSI -7,8 44,2 -11,5 -56,2 -72,2 százalékos változása (%) a p<0,001, adalimumab vs. placebo

Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest. t

n

z

Gyermekkori Crohn-betegség s

g

e

E m

gy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós

e

és fenntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságátl ytesttömegre illesztett

d é

ózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezáródlag), középsúlyos-súlyos aktív

C e

rohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a dgefiníció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index) pontszám n> 30 esetén állt fenn. Beválasztási

e

kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyliományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Aaz infliximab hatásának megszűnése vagy az

a z

rra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megeongedett volt.

h

M a

inden beteg nyílt indukciós kezelést kapobtt a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0.héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legmalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegaeknél.

A 4. héten a betegeket testtömerg ük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálteák 1:1 arányban (17. táblázat).

z

s

y

g 1

ó 7.táblázat

y F

g enntartó kezelési séma

A

A beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
< 40 kg	10 mg minden második héten	20 mg minden második héten
≥ 40 kg	20 mg minden második héten	40 mg minden második héten

Hatásossági eredmények

A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI pontszám ≤ 10.

A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 18. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 19. táblázat tartalmazza.

18.táblázat Gyermekkori CD Vizsgálat PCDAI Klinikai remisszió és válasz Standard dózis Alacsony dózis p érték*

40/20 mg minden második 20/10 mg minden második héten héten N = 93 N = 95

hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

p érték a standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén.

táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula remisszió 1 Standard dózis Alacsony dózis p érték 40/20 mg 20/10 mg t

m n

inden második minden másűodik

z

héten hétesn

g

Kortikoszteroidok felfüggesztése N = 33 Ne = 38

2 m

hét 84,8% 65,8% 0,066

e

hét 69,7% ly 60,5% 0,420

2 é

Immunmodulátorok felfüggesztése N = 60 d N = 57

hét 30,0% g 29,8% 0,983

3 n

Fistula remisszió N = 1e5 N = 21

hét 4a6,7% 38,1% 0,608

t

hét a40,0% 23,8% 0,303

1 z

p-érték standard dózis versus alacsony dózis öosszehasonlítása esetén.

h

2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26a. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a

v b

izsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait.

3 m

Meghatározás szerint valamennyi, a lvoizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása

l a

egalább 2 egymást követő kontrollgvizsgálat alkalmával.

M r

indkét kezelési csoportban ae testtömeg index és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag sszignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten.

y

g

Mindkét kezelési csopoórtban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási

y

értékhez viszonyíto tgt, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is.

A

A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. Crohn-betegség felnőtteknél Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát több mint 1500, középsúlyos - súlyos aktív Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤450) szenvedő betegen értékelték randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport

valamelyikébe (placebo-kezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 olyan beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a

héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem

reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A 4. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente 40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését.

táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságátn és a kezelésre

r ű

eagáló betegek részarányát összegezi. z

s

g

2 e

táblázat m

K

linikai remisszió és válasz indukciójea

( ly

a betegek százalékos aránya) é

d

e

CD I vizsgálat: Infliximab-naív betegek g CD II vizsgálat: Infliximabbal

n

e már kezelt betegek Placebo Adalimumab Adalimtuamab Placebo Adalimumab N = 74 80/40 mg 160/a80 mg N = 166 160/80 mg

z

N = 75 oN = 76 N = 159

h

hét a

linikai m r o * * emisszió 12% 24% l 36% 7% 21% a ** ** Klinikai 24% 37r%g 49% 25% 38% válasz fo (CR-100) e

A z

z összes p-érték az adalimsumab versus placebo kezelés során regisztrált részarányok

p y

áronkénti összehasonlítgásaira vonatkozik.

p < 0,001 y ** g p < 0,01

A

A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós arányt regisztráltak; a 160/80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%án (499/854 betegen) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 21. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista expozíciótól. Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

táblázat

A klinikai remisszió és válasz fenntartása (a betegek százalékos aránya)

Placebo 40 mg 40 mg adalimumab adalimumab minden második hetente héten

hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%* Klinikai válasz (CR-100) 27% 52%* 52%* Szteroid-kezelés nélkül is >=90 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** a napja remisszióban lévő betegek

hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%* Klinikai válasz (CR-100) 17% 41%* 48%* Szteroid-kezelés nélkül is >=90 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** a napja remisszióban lévő betegek

p < 0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrátlt részarányok

p n

áronkénti összehasonlítása ű

* z

p < 0,02 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regsisztrált részarányok

p g

áronkénti összehasonlítása e a A m vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek kö zül.

e

A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adaélimumab-kezelésben részesülők

d

43%-nál, míg a placebo-kezelésben részesülők 30%-nál jelentekezett terápiás hatás a 12. hétig.

g

Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelnésre a 4. hétig nem reagáló betegek

f e

enntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. Ali kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részarántyaa (lásd 4.2 pont).

a

z

o

A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II hés III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven kearesztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt

b

fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102m és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz

( lo

CR-100). a

É o

letminőség f

e

A z

CD I és a CD II vizsgálastokban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a

y

betegségspecifikus Gyulgladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpoyntszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket a

g

véletlenszerűen aAz adalimumab 80/40 mg, illetve adalimumab 160/80 mg csoportokba soroltak be, a placebo-csoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban. Gyermekkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 és18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak.

Klinikai válasz A KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK VALÓSZÍNŰSÉGE

Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 3. ábra , p < 0,0001, log rank-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

1.ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görbék gyermekkori uveitis vizsgálatban

t

n

z

s

g

e

m

e

é

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a

b

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

IDŐ (HÉT) Kezelés Placebo Adalimumab Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); A = Adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma).

Uveitis felnőtteknél

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt.

Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15.hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dóziscsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség.

K t

linikai válasz n

z

M s

indkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatánakg a statisztikailag

s e

zignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknéml, a placebóval kezelt

b

etegekhez képest (lásd 22. táblázat). A kezelés eredménytelenségéneek arányát tekintve mindkét izsgálat kimutatta az adalimumab korai és fenntartott hatását a pélacebóval szemben (lásd 2.ábra). d

e

g

n

22.táblázat e A kezelés eredménytelenségéig eltelt időta az UV I és UV II vizsgálatban

a

z a

Elemzés N Eredménytelenség Eredoménytelenségig Relatív HR P

h

K a b ezelés N (%) a eltelt idő hazárd 95%-os érték

b C

középértéke (HR) I

m

lo (hónap)

A a

kezelés eredménytelenségéig eltgelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban Elsődleges fo elemzés e (ITT) z

s

P y

lacebo 107 g 84 (78,5) 3,0 - - dalimumab 110 y 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; < 0,001

g 0

,70

A A

kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 - - c Adalimumab 115 45 (39,1) NB 0,57 0,39; 0,004 0,84 Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait törölték a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot.

d az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke arányos hazárd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve.

e Logrank-próbából meghatározott 2-oldalas P érték.

f NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

2.ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) bemutató Kaplan-Meier

KEZELÉS KEZELÉS görbék EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK ARÁNYA (%) ARÁNYA (%)

t

n

IDŐ (HÓNAP) z

s

UV I vizsgálat Kezelés Placebo g Adalimumab

e

m

e

é

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a

b

m

a

e

z

s Idő (hónap)

y

UV II vizsgálat g Kezelés Placebo Adalimumab

y

M g

egjegyzés: P# = Placebo (Események száma/Veszélyeztetett betegek száma); A# = Adalimumab

( A

Események száma/Veszélyeztetett betegek száma). Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű előnye igazolódott. Az UV I és UV II vizsgálat nem-kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 417 beteg közül 46 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrektómia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 371 vizsgálatban maradó beteg közül 276 értékelésre alkalmas beteg érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 222 beteg (80,4%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 194 beteg (66,7%) szteroid kezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,4%a esetében a 78. héten. A vizsgálatot a 78. hét

előtt abbahagyó betegek 11%a mellékhatások, 5%a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést.

Életminőség

A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban.

Immunogenitás

dalimumab-ellenes antiestek képződhetnek adalimumab-kezelés során. Adalimnumab-ellenes ntitestek kialakulása az adalimumab clearance-ének növekedésével és hatásozsságának

c s

sökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhgatások előfordulása özött nincs nyilvánvaló összefüggés. m

e

é

Gyermekek és serdülők d

e

g

n

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén egy evagy több korosztálynál halasztást engedélyez adalimumab-tartalmú referencia-készítmétannyel végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosábzan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). o

h

a

5 b

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

m

Felszívódás és eloszlás a

A r 2

minden második héten 24 mg/m (legfeljebb maximum 40 mg) dózis subcutan alkalmazását

e

követően a polyarticularis juzvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 –

s

17 év volt, az átlagos legaylacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48. hétig mért

g

értékek) szérum adalimóumab koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) volt, ha az

y

adalimumabot meto gtrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezeléAs esetén.

Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 - <4 volt, vagy 2 4 évesnél idősebbek voltak, de a testtömegük 15 kg-nál kevesebb volt, és 24 mg/m dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

2 Azoknál a 6-17 éves, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció (a 24.héten mérve) 8,8 ± 6,6 µg/ml volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 µg/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén.

Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV) volt.

Középsúlyos-súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kgos határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A

hétre elért átlag (±SD) mélyponti szérum adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 μg/ml volt a

40 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 μg/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD) mélyponti szérum adalimumab-koncentráció a standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 μg/ml, míg az alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2 μg/ml volt. Az átlagos mélyponti koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum adalimumab-koncentráció az 52. héten 5,3±11,4 μg/ml (40/20 mg, hetente), illetve 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg, hetente) nvolt.

z

z adalimumab expozícióját uveitisben szenvedő gyermekeknél populációgs farmakokinetikai

m e

odellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációms gyermekgyógyászati

b

etegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermeekkori Crohn-betegség és

e ly

nthetitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állénak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknéld történő alkalmazásáról. A

e

várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózigs a szisztémás expozíció kezdeti

n

növekedéséhez vezethet. e

Dózis-hatás összefüggés gyermekgyógyászati betegaeknél

z

o

h

JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknéla végzett klinikai vizsgálati adatok alapján

á b

llapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a

m

Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adloalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális avalószínűsége felének eléréséhez szükséges, (EC50) 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml) volfto.

e

Az adalimumab koncentrációzja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos,

s

krónikus plakkos psoriasiysban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és a PGA tiszta vagy

g

minimális értékre vonaótkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális érték

y

emelkedett a növek vgő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozAzávetőlegesen 4,5 μg/ml (95% CI: 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt. Felnőttek 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérum koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/kg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos féléletidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérum-koncentráció 31-96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 μg/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 μg/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért

szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazma-koncentráció átlagértéke 5 µg/ml volt a minden második héten 40 mg adalimumabbal végzett monoterápia esetén. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten hozzávetőlegesen 5,5 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab mélyponti szérumszintje kb. 12 µg/ml az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó adagként. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden ásodik héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10 nµg/ml átlagos

e ű

gyensúlyi koncentrációt eredményezett. z

s

g

A e

populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás mmodellezés és szimuláció

h

asonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azokenál a betegeknél, akiket inden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket heétente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativáband, colitis ulcerosában,

e

Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betnegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegség been szenvedő gyermekeket is).

Elimináció a

z

o

h

Több mint 1300 RA betegen végzett populácaiós farmakokinetikai vizsgálatokból származó datok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearance. A

m

testsúlykülönbség korrekciója után úgyl olátszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearance-ére. A széruamban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad-adalimumab fkooncentráció alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében,

a r

kiknél mérhető volt az AAA szintje.

e

z

s

Máj- vagy vesekárosodás y

g

y

Az adalimumabot n gem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egyszeri és ismételt dózisú toxicitási- és genotoxicitási nem klinikai vizsgálatok nem igazoltak különleges veszélyt az emberre. Majmokon folytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrionális - magzati fejlődésre, illetve a perinatalis fejlődésre gyakorolt hatásának felmérésére, aminek során 0,30 mg/kg illetve 100 mg/kg dózisú adalimumabot adtak majmoknak (csoportonként 9-17 majom), a magzati károsodás minden jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem standard fertilitás és postnatalis toxicitási vizsgálatok nem történtek megfelelő antitest modell hiányában, mivel az adalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Mannit Nátrium-klorid Citromsav-monohidrát Nátrium-citrát Poliszorbát 80 Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 t

év n

z

s

6.4 Különleges tárolási előírások g

e

m

Hűtőszekrényben (2°C-8C) tárolandó. e

N ly

em fagyasztható! é A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti ddobozban tárolandó.

e

g

n

A gyermekgyógyászati alkalmazásra szánt Kromeya 40 meg/0,8 ml oldatos injekció legfeljebb 25C-on, maximum 14 napig tárolható. Az injekciós tüaveget fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 14 napos időtartam alatat nem használták fel.

z

o

h

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése a

b

m

Kromeya 40 mg/0,8 ml oldatos injekciólo gyermekgyógyászati alkalmazásra egyszer használatos

i a

njekciós üvegben g 0,8 ml oldat előretöltött (I. típusúf oüveg) injekciós üvegben gumidugóval (bromobutil gumi) és alumínium kupakkal. e

z

s

Minden doboz 1 injekciósy üveget, 1 steril injekciós fecskendőt, 1 steril tűt, 1 injekciós üveg

g

adaptert és 2 alkoholosó törlőt tartalmaz.

y

g

6 A

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1357/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

2019. április 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

é

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a

b

m

a

e

z

s

y

g

y

g

A

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.