Kyprolis 10 mg por oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Kyprolis 10 mg por oldatos infúzióhoz Kyprolis 30 mg por oldatos infúzióhoz Kyprolis 60 mg por oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Kyprolis 10 mg por oldatos infúzióhoz 10 mg karfilzomibot tartalmaz injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 37 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. 500 mg ciklodextrint (nátrium-szulfobutiléter-betadexet) tartalmaz injekciós üvegenként. Kyprolis 30 mg por oldatos infúzióhoz 30 mg karfilzomibot tartalmaz injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 109 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. 1500 mg ciklodextrint (nátrium-szulfobutiléter-betadexet) tartalmaz injekciós üvegenként. Kyprolis 60 mg por oldatos infúzióhoz 60 mg karfilzomibot tartalmaz injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 216 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. 3000 mg ciklodextrint (nátrium-szulfobutiléter-betadexet) tartalmaz injekciós üvegenként. Elkészítés után az oldat 2 mg karfilzomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy törtfehér, liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Kyprolis – daratumumabbal és dexametazonnal, vagy lenalidomiddal és dexametazonnal, vagy pedig önmagában adott dexametazonnal kombinálva – olyan, myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek (lásd az 5.1 pontot).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Kyprolis-kezelést a daganatellenes terápiában jártas orvosnak kell felügyelnie.

Adagolás 2 A dózist a beteg kiindulási testfelszíne (BSA) alapján kell kiszámolni. A 2,2 m -nél nagyobb 2 testfelszínű betegeket a 2,2 m -es testfelszínnek megfelelő dózissal kell kezelni. Nincs szükség az adag módosítására 20%-os vagy kisebb mértékű testtömegváltozás esetén. A Kyprolis együttes alkalmazása lenalidomiddal és dexametazonnal A Kyprolis-t lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva három héten át, hetente 2 egymást követő napon (az 1., 2., 8., 9., 15. és 16. napon) 10 perces intravénás infúzió formájában kell alkalmazni, majd 12 napig tartó kezelési szünet következik (a 17 ‒ 28. napon), ahogy az 1. táblázatban látható. Egy kezelési ciklus 28 napból áll. 2 A Kyprolis kezdőadagja 20 mg/m (a maximális dózis 44 mg) az 1. ciklus 1. és 2. napján. Ha ez 2 tolerálható, az 1. ciklus 8. napján 27 mg/m -re kell növelni az adagot (a maximális dózis 60 mg). A

ciklustól kezdve a 8. és 9. napon nem kerül sor a Kyprolis alkalmazására.

A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatható. A lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban – több mint 18 cikluson át – alkalmazott Kyprolis-kezelésnek egyéni előny/kockázat értékelésen kell alapulnia, mivel a karfilzomib 18 cikluson túli tolerabilitására és toxicitására vonatkozó adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). A Kyprolis-szal kombinációban alkalmazott lenalidomid adagja 25 mg, per os a 28 napos ciklus 1 ‒ 21. napján, a Kyprolis-szal kombinációban alkalmazott dexametazon per os vagy intravénás adagja pedig 40 mg, a 28 napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Meg kell fontolni a lenalidomid kezdőadagjának megfelelő csökkentését a lenalidomid hatályos alkalmazási előírásának megfelelően, például azon betegek esetében, akik a kiinduláskor vesekárosodásban szenvednek. A dexametazont a Kyprolis alkalmazása előtt 30 perccel ‒ 4 órával kell beadni.

1. táblázat: A Kyprolis együttes alkalmazása lenalidomiddal és dexametazonnal

1. ciklus

1. hét 2. hét 3. hét 4. hét

3-7. 8. 9. 10-14. 15. 16. 17-21. 22. 23-28.

1. nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap

2 a

Kyprolis (mg/m ) 20 20 - 27 27 - 27 27 - - -

Dexametazon (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -

Lenalidomid Napi 1 × 25 mg - -

2 – 12. ciklus

1. hét 2. hét 3. hét 4. hét

3-7. 8. 9. 10-14. 15. 16. 17-21. 22. 23-28.

1. nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap

2 a

Kyprolis (mg/m ) 27 27 - 27 27 - 27 27 - - -

Dexametazon (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -

Lenalidomid Napi 1 × 25 mg - -

A 13. ciklustól kezdve

1. hét 2. hét 3. hét 4. hét

3-7. 8. 9. 10-14. 15. 16. 17-21. 22. 23-28.

1. nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap

2 a

Kyprolis (mg/m ) 27 27 - - - - 27 27 - - -

Dexametazon (mg) 40 - - 40 - - 40 - - 40 -

Lenalidomid Napi 1 × 25 mg - -

a. Az infúzió beadási ideje 10 perc, és az egész kezelés alatt ennyi marad A Kyprolis együttes alkalmazása dexametazonnal Ha a Kyprolis-t dexametazonnal kombinálva alkalmazzák, a Kyprolis-t három héten át, hetente 2, egymást követő napon (az 1., 2., 8., 9., 15. és 16. napon) 30 perces intravénás infúzió formájában kell alkalmazni, majd 12 napig tartó kezelési szünet következik (a 17 ‒ 28. napon), ahogy a

táblázatban látható. Egy kezelési ciklus 28 napból áll.

2. táblázat: A Kyprolis együttes alkalmazása csak dexametazonnal

1. ciklus

1. hét 2. hét 3. hét 4. hét

2. 3-7. 10-14. 15. 16. 17-21. 22. 23. 24-28.

nap nap nap 8. nap 9. nap nap nap nap nap nap nap nap

Kyprolis

2 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -

a

(mg/m )

Dexametazon

20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -

(mg)

2. ciklus és minden későbbi ciklus

1. hét 2. hét 3. hét 4. hét

2. 3-7. 10-14. 15. 16. 17-21. 22. 23. 24-28.

nap nap nap 8. nap 9. nap nap nap nap nap nap nap nap

Kyprolis

56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -

2 a

(mg/m )

Dexametazon

20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 -

(mg)

a. Az infúzió beadási ideje 30 perc, és az egész kezelés alatt ennyi marad A Kyprolis együttes alkalmazása daratumumabbal és dexametazonnal Ha a Kyprolis-t daratumumabbal és dexametazonnal kombinálva alkalmazzák három héten át, hetente két, egymást követő napon (az 1., 2., 8., 9., 15. és 16. napon) 30 perces intravénás infúzió formájában kell alkalmazni, majd 12 napig tartó kezelési szünet következik (a 17 ‒ 28. napon), ahogy a

táblázatban látható. Egy kezelési ciklus 28 napból áll.

2 A Kyprolis kezdőadagja 20 mg/m (a maximális dózis 44 mg) az 1. ciklus 1. és 2. napján. Ha ez 2 tolerálható, az 1. ciklus 8. napján 56 mg/m -re kell növelni az adagot (a maximális dózis 123 mg). A kezelés a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatható. A dexametazon adagja per os vagy intravénás 20 mg a 28 napos ciklus 1., 2., 8., 9., 15. és 16. napján, és 40 mg a 28 napos ciklus 22. napján. 75 évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon per os vagy intravénás adagja az első hét után hetente 20 mg. A dexametazont legalább 30 perccel, de legfeljebb 4 órával a Kyprolis alkalmazása előtt kell beadni. A daratumumab intravénásan vagy szubkután adagolható. Intravénásan alkalmazva a daratumumab adagja 16 mg/ttkg (az aktuális testtömeghez viszonyítva), osztott, 8 mg/ttkg-os dózisban az 1. ciklus 1. és 2. napján. Ezután a daratumumabot 16 mg/ttkg-os dózisban kell alkalmazni hetente egyszer, az 1. ciklus 8., 15. és 22. napján, a 2. ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, majd az ezt követő 4 ciklus során (3-6. ciklus) kéthetente, végül, a további ciklusok során vagy a betegség progressziójáig 4 hetente. Alternatív lehetőségként a daratumumab alkalmazható szubkután 1800 mg-os dózisban, az 1. ciklus 8.,

és 22. napján, a 2. ciklus 1., 8., 15. és 22. napján, majd az ezt követő 4 ciklus során (3-6. ciklus)

kéthetente, végül, a további ciklusok során vagy a betegség progressziójáig 4 hetente. A szubkután gyógyszerforma alkalmazására vonatkozó további információkért tekintse meg a daratumumab alkalmazási előírását. Azokon a napokon, amikor ezek közül a gyógyszerek közül többet is alkalmaznak, a beadás ajánlott sorrendje a következő: dexametazon, a daratumumab infúzió előtti gyógyszerei (lásd: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek), karfilzomib, daratumumab, végül a daratumumab infúzió utáni gyógyszerei (lásd: Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek). Az alkalmazással kapcsolatos további információkért lásd a daratumumab és a dexametazon alkalmazási előírását.

3. táblázat: A Kyprolis együttes alkalmazása dexametazonnal és daratumumabbal

1. ciklus

1. hét 2. hét 3. hét 4. hét

2. 3–7. 8. 9. 10–14. 15. 16. 17–21. 22. 23. 24–28.

nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap

2 a

Kyprolis (mg/m ) 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - -

Dexametazon

20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -

b

(mg)

Daratumumab (Intravénásan VAGY szubkután)

Intravénás

alkalmazás 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - -

(mg/kg)

Szubkután

1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -

alkalmazás (mg)

2. ciklus

1. hét 2. hét 3. hét 4. hét

2. 3–7. 8. 9. 10–14. 15. 16. 17–21. 22. 23. 24–28.

nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap

2 a

Kyprolis (mg/m ) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -

Dexametazon

20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -

b

(mg)

Daratumumab (Intravénásan VAGY szubkután)

Intravénás

alkalmazás 16 - - 16 - - 16 - - 16 - -

(mg/kg)

Szubkután

1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - -

alkalmazás (mg)

3 – 6. ciklus

1. hét 2. hét 3. hét 4. hét

2. 3–7. 8. 9. 10–14. 15. 16. 17–21. 22. 23. 24–28.

nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap

2 a

Kyprolis (mg/m ) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -

Dexametazon

20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -

b

(mg)

Daratumumab (Intravénásan VAGY szubkután)

Intravénás

alkalmazás 16 - - - - - 16 - - - - -

(mg/kg)

Szubkután

1800 - - - - - 1800 - - - - -

alkalmazás (mg)

7. ciklus és minden későbbi ciklus

1. hét 2. hét 3. hét 4. hét

2. 3–7. 8. 9. 10–14. 15. 16. 17–21. 22. 23. 24–28.

nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap nap

2 a

Kyprolis (mg/m ) 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - -

Dexametazon

b 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - -

(mg)

Daratumumab (Intravénásan VAGY szubkután)

Intravénás

alkalmazás 16 - - - - - - - - - - -

(mg/kg)

Szubkután

1800 - - - - - - - - - - -

alkalmazás (mg)

a. Az infúzió beadási ideje 30 perc, és az egész kezelés alatt ennyi marad. b. 75 évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon per os vagy intravénás adagja az első hét után hetente 20 mg. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek Kyprolis-szal kezelt betegeknél a herpes zoster reaktiválódása kockázatának csökkentése érdekében fontolóra kell venni az antivirális profilaxis alkalmazását (lásd 4.8 pont).

A Kyprolis-t daratumumabbal és dexametazonnal, vagy lenalidomiddal és dexametazonnal vagy csak dexametazonnal kombinációban kapó betegeknél ajánlott thrombosis-profilaxist végezni a háttérben meghúzódó kockázati tényezők és a beteg klinikai státuszának figyelembevételével. Az egyidejűleg szükségessé váló egyéb készítmények, például az antacidprofilaxis alkalmazására vonatkozó ajánlásokat lásd a lenalidomid és a dexametazon hatályos alkalmazási előírásában. A daratumumabbal és dexametazonnal kombinált Kyprolis-kezelésben részesülő betegeknél infúzió előtti gyógyszeres kezelést kell alkalmazni a daratumumab-infúzió beadásával kapcsolatos reakciók kockázatának csökkentése érdekében. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel (ideértve az infúzió előtti és utáni gyógyszeres kezelést) kapcsolatos további információkért lásd a daratumumab alkalmazási előírását. Hidratálás, a folyadék- és elektrolit-háztartás monitorozása A beteg megfelelő hidrálására van szükség a kezelés előtt az 1. ciklusban, különösen azoknál a betegeknél, akiknél magas a tumorlízis-szindróma vagy a vesetoxicitás kockázata. Minden betegnél figyelni kell a volumentúlterhelésre utaló jelekre, és a folyadékigényt a betegek egyéni szükségleteihez kell igazítani. Azoknál a betegeknél, akik a kiinduláskor szívelégtelenségben szenvednek, vagy fennáll a szívelégtelenség kialakulásának veszélye, a folyadék össztérfogatát a klinikai állapot függvényében kell módosítani (lásd 4.4 pont). A hidrálást per os (30 ml/ttkg/nap 48 órán át az 1. ciklus 1. napja előtt) és intravénás folyadékkal (250 ml ‒ 500 ml a megfelelő intravénás folyadékból minden dózis beadása előtt az 1. ciklusban) ajánlott végezni. Szükség esetén a Kyprolis alkalmazása után további 250 ml ‒ 500 ml folyadék adható intravénásan az 1. ciklusban. A per os és/vagy intravénás hidrálást szükség szerint folytatni kell a későbbi ciklusokban is. Intravénás daratumumabbal kombinált alkalmazás esetén nincs szükség per os és/vagy intravénás hidrálásra az intravénás daratumumab adagolásának napjain. A beteg szérum káliumszintjét a klinikai indokoltságnak megfelelően havonta vagy még gyakrabban kell ellenőrizni a Kyprolis-kezelés alatt, a kezelés megkezdése előtt mért káliumszinttől, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől (például azoktól a gyógyszerektől, melyek ismerten fokozzák a hypokalaemia kockázatát) és az együttes megbetegedésektől függően. Ajánlott adagmódosítások Az adagolást a Kyprolis toxicitása alapján kell módosítani. Az ajánlott intézkedések és adagmódosítások a 4. táblázatban láthatók. A dózisszintcsökkentések az 5. táblázatban láthatók.

4. táblázat: Adagmódosítások a Kyprolis-kezelés alatt

Hematológiai toxicitás Ajánlott intézkedés

Abszolút neutrophil • Állítsa le a kezelést

9 9 granulocytaszám < 0,5 × 10 /l - Ha eléri vagy meghaladja a 0,5 × 10 /l értéket, (lásd 4.4 pont). folytassa a kezelést ugyanazzal az adaggal. 9

Ha ismét a 0,5 × 10 /l érték alá esik, a fenti ajánlásokat kell

követni, és a Kyprolis újrakezdésekor mérlegelni kell a dózis a 1 szinttel való csökkentését.

Lázas neutropenia • Állítsa le a kezelést
Az abszolút • Ha az abszolút neutrophilszám visszatér a kiindulási értékre,

9 neutrophilszám < 0,5 × 10 /l és a és a láz megszűnik, folytassa a kezelést ugyanazzal az szájban mért testhőmérséklet adaggal. > 38,5 °C vagy két, egymást 2 órával követő mérés eredménye > 38,0 °C.

A thrombocytaszám < 10 × 10 /l, • Állítsa le a kezelést

9 vagy vérzés jelentkezik - Ha eléri vagy meghaladja a 10 × 10 /l értéket, és a thrombocytopeniával (lásd vérzés uralható, folytassa a kezelést ugyanazzal az 4.4 pont). adaggal. 9

Ha ismét a 10 × 10 /l érték alá esik, a fenti ajánlásokat kell

követni, és a Kyprolis újrakezdésekor mérlegelni kell a dózis a 1 szinttel való csökkentését.

Nem hematológiai (vese-) toxicitás Ajánlott intézkedés

Szérum kreatinin • Állítsa le a kezelést, és folyamatosan ellenőrizze a

≥ 2-szer a kiindulási érték; vagy vesefunkciót (szérum kreatinin vagy kreatinin-clearance).

Kreatinin-clearance < 15 ml/perc - Akkor indítható újra a Kyprolis-kezelés, ha a

(vagy a kiindulási értékhez képest veseműködés a kiindulási értéktől már legfeljebb csak legalább 50%-kal csökken), vagy 25%-kal tér el; ilyenkor mérlegelni kell a dózis a dialíziskezelésre van szükség 1 szinttel való csökkentését. (lásd 4.4 pont). • Dialíziskezelésben részesülő betegeknél a Kyprolis beadására a dializálás után kerüljön sor.

Egyéb, nem hematológiai toxicitás Ajánlott intézkedés

Minden egyéb, • Amíg meg nem szűnik vagy vissza nem tér a kiindulási

vagy 4. súlyossági fokozatú értékre, szüneteltesse a kezelést.

nem hematológiai toxicitás (lásd • A kezelés újrakezdésekor mérlegelni kell a dózis 1 szinttel a 4.4 pont). való csökkentését.

a. A dózisszintcsökkentést lásd az 5. táblázatban

5. táblázat: A Kyprolis dózisszintcsökkentése

Második Harmadik

Első Kyprolis- Kyprolis-adag- Kyprolis-adag-

Kezelés Kyprolis-adag adag-csökkentés csökkentés csökkentés

Kyprolis, lenalidomid, és 2 2 2 a 27 mg/m 20 mg/m 15 mg/m — dexametazon

2 2 2 2 a Kyprolis és dexametazon 56 mg/m 45 mg/m 36 mg/m 27 mg/m

Kyprolis, daratumumab és 2 2 2 2 a 56 mg/m 45 mg/m 36 mg/m 27 mg/m dexametazon

Megjegyzés: A Kyprolis infúzió beadási ideje változatlan marad az adagcsökkentés(ek) alatt a. Ha a tünetek nem szűnnek meg, a Kyprolis-kezelést abba kell hagyni Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket a Kyprolis-dexametazon kombinációval végzett vizsgálatokba bevonták, de a Kyprolis-lenalidomid kombinációval végzett

vizsgálatokból kizárták. Ezért korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Kyprolis lenalidomiddal és dexametazonnal kombinációban történő alkalmazásáról 50 ml/percnél kisebb kreatinin-clearance-ű betegeknél (CrCL < 50 ml/perc). A kiinduláskor vesekárosodásban szenvedő betegeknél meg kell fontolni a lenalidomid kezdőadagjának megfelelő csökkentését a lenalidomid hatályos alkalmazási előírásának megfelelően. A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján nem ajánlott a Kyprolis kezdőadagjának módosítása azoknál a betegeknél, akik a kiinduláskor enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvednek, vagy krónikus dialíziskezelésben részesülnek (lásd 5.2 pont). Azonban III. fázisú klinikai vizsgálatokban az akut veseelégtelenség mellékhatás előfordulása magasabb volt az alacsonyabb kiindulási kreatinin-clearance-ű betegeknél, mint azok között, akik kiindulási kreatinin-clearance-e magasabb volt. A vesefunkciót a kezelés elején értékelni kell, és legalább havonta vagy az elfogadott klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően ellenőrizni kell, különösen az alacsonyabb kiindulási kreatinin-clearance-ű betegeknél (CrCL <30 ml/perc). Az adagolást a toxicitás alapján kell megfelelően módosítani (lásd 4. táblázat). Korlátozott mennyiségű biztonságossági és hatásossági adat áll rendelkezésre a < 30 ml/perc kiindulási kreatinin-clearance-ű betegeknél. Mivel a Kyprolis dialízis okozta kiürülését nem vizsgálták, ezért a gyógyszert a dialíziskezelést követően kell beadni. Májkárosodás A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket kizárták mind a lenalidomiddal és dexametazonnal, mind pedig a csak dexametazonnal kombinálva adott Kyprolis-szal végzett vizsgálatokból. A Kyprolis farmakokinetikáját nem értékelték súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok alapján nem ajánlott a kezdőadag módosítása az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Azonban magasabb számban jelentették kóros májfunkció, ≥ 3-as súlyossági fokú nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események előfordulását a kezelés megkezdésekor enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál májfunkciójú betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). A kezelés indításakor értékelni, majd a karfilzomib-kezelés alatt havonta ellenőrizni kell a májenzimszinteket és a bilirubinszintet, a kiindulási értékektől függetlenül, és az adagolást a toxicitás alapján kell megfelelően módosítani (lásd 4. táblázat). Különös figyelmet kell fordítani a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre, tekintettel az ennél a populációnál rendelkezésre álló igen korlátozott mennyiségű hatásossági és biztonságossági adatokra. Idősek Bizonyos mellékhatások (például a szívelégtelenség) a klinikai vizsgálatok során összességében gyakrabban jelentkeztek a 75 éves vagy idősebb betegeknél, mint a 75 év alattiaknál (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Kyprolis biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja 2 A Kyprolis-t intravénás infúzió formájában kell alkalmazni. A 20/27 mg/m -es adag 10 perc alatt kerül 2 beadásra. A 20/56 mg/m -es adagot 30 perc alatt kell beadni. Tilos gyors intravénás injekcióban vagy bolusban beadni a Kyprolis-t.

Az infúziós szereléket fiziológiás nátrium-klorid-oldattal vagy 5%-os glükóz oldatos injekcióval át kell mosni közvetlenül a Kyprolis beadása előtt és után. A Kyprolis nem keverhető, illetve nem adható infúzió formájában más gyógyszerekkel. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Szoptató nők (lásd 4.6 pont).

Mivel a Kyprolis más gyógyszerekkel kombinációban adandó, olvassa el az adott gyógyszerek alkalmazási előírását a további ellenjavallatokat illetően.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mivel a Kyprolis más gyógyszerekkel kombinációban adandó, olvassa el az adott gyógyszerek alkalmazási előírását a Kyprolis-kezelés megkezdése előtt. Mivel a lenalidomid kombinációban alkalmazható a Kyprolis-szal, különös figyelmet kell fordítani a lenalidomidnál előírt terhességi teszt elvégzésére és a fogamzásgátlás alkalmazására (lásd 4.6 pont). Szívbetegségek A Kyprolis alkalmazása után előfordult újonnan kialakuló vagy súlyosbodó szívelégtelenség (például pangásos szívelégtelenség, tüdővizenyő, csökkent ejekciós frakció), myocardialis ischaemia és infarctus. A Kyprolis alkalmazása után egy napon belül előfordult szívmegállás miatti halálozás, és jelentettek halálos kimenetelű szívelégtelenséget és myocardialis infarctust is. A lehetséges dózisfüggő hatásokért lásd a 4.8 pontot. Noha a betegeknek megfelelően hidrált állapotban kell lenniük a kezelés előtt az 1. ciklusban, minden beteget, de különösen azokat, akiknél fennáll a szívelégtelenség kockázata, ellenőrizni kell a volumentúlterhelésre utaló jelek felismerése érdekében. Azoknál a betegeknél, akik a kiinduláskor szívelégtelenségben szenvednek, vagy fennáll a szívelégtelenség kialakulásának veszélye, a folyadék össztérfogatát a klinikai állapot függvényében kell módosítani (lásd 4.2 pont).

vagy 4. súlyossági fokozatú cardialis események jelentkezése esetén az állapot rendeződéséig le kell

állítani a Kyprolis-kezelést, és az előny/kockázat értékelése alapján mérlegelni kell a Kyprolis eggyel alacsonyabb dózisszinten történő újrakezdését (lásd 4.2 pont). Idős (75 éves vagy idősebb) betegeknél fokozott a szívelégtelenség kockázata. Ázsiai betegeknél szintén fokozott a szívelégtelenség kockázata. A kezelés megkezdése előtt javasolt a szív- és érrendszeri kockázati tényezők részletes kivizsgálása. Nem voltak beválaszthatók a klinikai vizsgálatokba azok a betegek, akik a New York Heart Association (NYHA) szerinti III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben, közelmúltban lezajlott myocardialis infarctusban és gyógyszeresen nem rendezhető ingervezetési zavarban szenvedtek. Ezeknél a betegeknél fokozott lehet a cardialis szövődmények kockázata. Ha a betegnél a NYHA III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenség jelei és tünetei észlelhetők, a közelmúltban (az utóbbi 4 hónapban) myocardialis infarctus zajlott le, illetve ha nem kontrollálható angina vagy arrhythmia áll fenn, átfogó kardiológiai kivizsgálást kell végezni a Kyprolis-kezelés elkezdése előtt. A kivizsgálás során optimalizálni kell a beteg állapotát, különös tekintettel a vérnyomás beállítására és a folyadékháztartásra. Ezt követően a betegeket körültekintően kell kezelni és szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Változások az elektrokardiográfiában A QT-szakasz megnyúlásának eseteit jelentették klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően. Kyprolis-szal kezelt betegeknél kamrai tachycardia előfordulásáról számoltak be. Tüdőtoxicitás A Kyprolis-kezelés mellett előfordult akut respiratorikus distressz-szindróma (ARDS), akut légzési elégtelenség és akut diffúz infiltratív tüdőbetegség, például pneumonitis és interstitialis tüdőbetegség. Az esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. Az eseményt ki kell vizsgálni, a Kyprolis adását pedig le kell állítani, amíg az állapot nem rendeződik, majd az előny/kockázat értékelése alapján mérlegelni kell, hogy újrakezdhető-e a Kyprolis-kezelés (lásd 4.2 pont). Pulmonalis hypertonia Kyprolis-szal kezelt betegeknél pulmonalis hypertoniát jelentettek. Az esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. Az eseményt megfelelő módon ki kell vizsgálni. Pulmonalis hypertonia esetén a Kyprolis adását le kell állítani, amíg a hypertonia meg nem szűnik, illetve a pulmonalis nyomás vissza nem áll a kiindulási értékre, majd az előny/kockázat értékelése alapján mérlegelni kell, hogy újrakezdhető-e a Kyprolis-kezelés (lásd 4.2 pont). Dyspnoe Kyprolis-szal kezelt betegeknél gyakran jelentettek nehézlégzést. A dyspnoét ki kell vizsgálni az olyan cardiopulmonalis állapotok kizárása érdekében, mint például a szívelégtelenség és különböző pulmonalis szindrómák. 3. vagy 4. súlyossági fokozatú nehézlégzés esetén a Kyprolis adását le kell állítani, amíg a dyspnoe meg nem szűnik, illetve vissza nem tér a kiinduláskor megfigyelt mértékre, majd az előny/kockázat értékelése alapján mérlegelni kell, hogy újrakezdhető-e a Kyprolis-kezelés (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hypertonia A Kyprolis alkalmazása során magas vérnyomást észleltek, ideértve a hypertoniás krízist és a különböző hypertoniás sürgősségi állapotokat. Az esetek közül némelyik végzetes kimenetelű volt. A daratumumabbal kombinált Kyprolis-kezelésben részesülő betegeknél gyakrabban jelentettek hypertoniát a 20160275-ös vizsgálat során. A kezelés megkezdése előtt és annak időtartama alatt javasolt a hypertoniát kontrollálni. Az összes beteget rutinszerűen ki kell vizsgálni hypertonia irányában a Kyprolis-kezelés alatt, és szükség szerint kezelni kell őket. Ha a hypertonia nem kontrollálható, a Kyprolis adagját csökkenteni kell. Hypertoniás krízis esetén a Kyprolis adását le kell állítani, amíg az állapot meg nem szűnik, illetve a vérnyomás vissza nem tér a kiindulási értékre, majd az előny/kockázat értékelése alapján mérlegelni kell, hogy újrakezdhető-e a Kyprolis-kezelés (lásd 4.2 pont). Akut veseelégtelenség Kyprolis-szal kezelt betegeknél akut veseelégtelenség előfordulásáról számoltak be. Az esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. Akut veseelégtelenség gyakrabban fordult elő azoknál a betegeknél, akik előrehaladott, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedtek, és Kyprolis-monoterápiát kaptak. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az alacsonyabb kiindulási kreatinin-clearance-ű betegeknél az akut veseelégtelenség mellékhatás előfordulása magasabb volt, mint azok között a betegek között, akik a kiinduláskor magasabb kreatinin-clearance-szel rendelkeztek. Az idő előrehaladtával a kreatinin-clearance a betegek nagy részénél stabil volt. A vesefunkciót legalább havonta vagy az elfogadott klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően ellenőrizni kell, különösen az alacsonyabb kiindulási kreatinin-clearance-ű betegeknél. A dózist csökkenteni kell, vagy le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont).

Tumorlízis-szindróma Kyprolis-szal kezelt betegeknél – időnként halálos kimenetelű – tumorlízis-szindróma (TLS) előfordulásáról számoltak be. A TLS kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknél nagy a tumortömeg. Biztosítani kell a betegek megfelelő hidráltságát a Kyprolis adása előtt az 1. ciklusban, illetve – szükség szerint – a későbbi ciklusokban is (lásd 4.2 pont). Meg kell fontolni a húgysavcsökkentő gyógyszerek alkalmazását azoknál a betegeknél, akiknél magas a TLS kockázata. A kezelés alatt a szérum elektrolitszintjeinek rendszeres mérésével ellenőrizni kell a TLS-re utaló jeleket, melyeket jelentkezésük esetén azonnal kezelni szükséges. A TLS megszűnéséig a Kyprolis-kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). Infúziós reakciók Kyprolis-szal kezelt betegeknél infúziós reakciókról, esetenként életveszélyes reakciókról számoltak be. A következő tünetek fordulhatnak elő: láz, hidegrázás, ízületi fájdalom, izomfájdalom, az arc kipirulása vagy duzzanata, hányás, gyengeség, légszomj, hypotonia, syncope, bradycardia, mellkasi szorító érzés vagy angina. Ezek a tünetek a Kyprolis alkalmazása után azonnal vagy 24 órán belül jelentkezhetnek. A reakciók gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében a Kyprolis alkalmazása előtt dexametazont kell adni (lásd 4.2 pont). Haemorrhagia és thrombocytopenia Kyprolis-szal kezelt betegeknél haemorrhagiáról (pl. gastrointestinalis, pulmonalis és intracranialis haemorrhagiáról) számoltak be, mely gyakran thrombocytopeniával járt együtt. Az események közül némelyik fatális kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A Kyprolis thrombocytopeniát okoz a 28 napos ciklusok 8. vagy 15. napján megfigyelhető mélyponttal – a vérlemezkeszám rendszerint visszatér a kiindulási értékre a következő ciklus kezdetéig (lásd 4.8 pont). A vérlemezkeszám gyakori ellenőrzése szükséges a Kyprolis-kezelés alatt. A dózist csökkenteni kell, vagy le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont). Vénás thromboemboliás események Kyprolis-szal kezelt betegeknél vénás thrombosisos eseményekről, köztük mélyvénás thrombosisról és halálos kimenetelű tüdőemboliáról számoltak be. A thromboembolia ismert kockázati tényezőivel – beleértve a korábbi thrombosist is – rendelkező betegeket szorosan ellenőrizni kell. Intézkedéseket kell hozni az összes befolyásolható kockázati tényező (pl. a dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia) csökkentése érdekében. Elővigyázatosság szükséges az olyan szerek egyidejű adagolásakor, amelyek a thrombosis kockázatát növelhetik (pl. erithropoeticus szerek vagy hormonpótló terápia). A betegeknek és a kezelőorvosoknak is tanácsos figyelniük a thromboembolia okozta panaszokra és tünetekre. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha olyan tüneteket észlelnek, mint a nehézlégzés, mellkasi fájdalom, haemoptoe, kéz- vagy lábdagadás, illetve fájdalom. Egyéni előny/kockázat értékelés alapján a thromboprophylaxist fontolóra kell venni. Májtoxicitás Májelégtelenségről, köztük halálos kimenetelű esetekről számoltak be. A Kyprolis a szérum transzaminázok szintjének emelkedését okozhatja (lásd 4.8 pont). A dózist csökkenteni kell, vagy le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont). A kezelés indításakor, majd a karfilzomib-kezelés alatt havonta ellenőrizni kell a májenzimszinteket és a bilirubinszintet a kiindulási értékektől függetlenül.

Thromboticus microangiopathia Kyprolis-szal kezelt betegeknél thromboticus microangiopathiáról, így thromboticus thrombopeniás purpuráról (TTP-ről) és haemolyticus uraemiás szindrómáról (HUS-ról) számoltak be. Az esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. Rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem lépnek-e fel a TTP/HUS jelei és tünetei. Ha felmerül a TTP/HUS gyanúja, le kell állítani a Kyprolis-kezelést, a beteget pedig ki kell vizsgálni e kórképek irányában. Ha kizárható a TTP/HUS diagnózisa, újrakezdhető a Kyprolis-kezelés. Nem ismert, hogy biztonságos-e a Kyprolis-kezelés újrakezdése olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében TTP/HUS szerepel. Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma Kyprolis-szal kezelt betegeknél posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) kialakulásáról számoltak be. A PRES, korábbi nevén reverzibilis posterior leukoencephalopathia (RPLS) ritka, neuroradiológiai képalkotó eljárásokkal diagnosztizálható neurológiai betegség, melynek tünetei a görcsroham, fejfájás, letargia, zavartság, vakság, megváltozott tudatállapot, egyéb látási és neurológiai zavarok, valamint hypertonia. PRES gyanúja esetén abba kell hagyni a Kyprolis alkalmazását. Nem ismert, hogy biztonságos-e a Kyprolis-kezelés újrakezdése olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében PRES szerepel. Hepatitis B-vírus (HBV) reaktiválódás A karfilzomib-kezelésben részesülő betegeknél a hepatitis B-vírus reaktiválódását jelentették. A karfilzomib-kezelés megkezdése előtt minden beteget ki kell vizsgálni HBV-re nézve. Pozitív HBV-szerológia esetén a betegnél meg kell fontolni az antivirális profilaxis lehetőségét. A kezelés időtartama alatt és a kezelés befejeződése után monitorozni kell a HBV-reaktiválódás klinikai és laboratóriumi jeleit. Szükség szerint konzultálni kell a HBV-fertőzés kezelésében jártas szakemberekkel. A HBV-reaktiválódás megfelelő kontrollálása után a karfilzomib-kezelés folytatásának biztonságossága nem ismert. Ezért a kezelés folytatásával kapcsolatban a HBV kezelésében jártas szakemberekkel kell konzultálni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia A karfilzomib-kezelésben részesülő és korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelést kapó betegeknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek. A karfilzomib-kezelésben részesülő betegeket monitorozni kell a PML-re utaló új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedési jelekre és tünetekre nézve, a központi idegrendszeri rendellenességek differenciáldiagnózisának részeként. PML gyanúja esetén a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni a PML specialista általi, megfelelő diagnosztikai vizsgálatokkal történő kizárásáig. PML diagnosztizálása esetén a karfilzomib alkalmazását abba kell hagyni. Fogamzásgátlás A fogamzóképes korban lévő nőknek (és/vagy partnereiknek) hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően egy hónapig. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig, ha partnerük gyermeket vár vagy fogamzóképes korban van és nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.6 pont). A karfilzomib csökkentheti az oralis fogamzásgátlók hatását (lásd 4.5 pont).

Nátriumtartalom Kyprolis 10 mg por oldatos infúzióhoz Ez a gyógyszer 37 mg nátriumot tartalmaz minden 10 mg-os injekciós üvegben, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,9%-ának felnőtteknél. Kyprolis 30 mg por oldatos infúzióhoz Ez a gyógyszer 109 mg nátriumot tartalmaz minden 30 mg-os injekciós üvegben, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,5%-ának felnőtteknél. Kyprolis 60 mg por oldatos infúzióhoz Ez a gyógyszer 216 mg nátriumot tartalmaz minden 60 mg-os injekciós üvegben, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 11%-ának felnőtteknél. Ciklodextrin-tartalom Kyprolis 10 mg por oldatos infúzióhoz Ez a gyógyszer 500 mg ciklodextrint (nátrium-szulfobutiléter-betadexet) tartalmaz minden 10 mg-os injekciós üvegben, ami egy 70 kg testtömegű felnőttnél 88 mg/ttkg-nak felel meg. Kyprolis 30 mg por oldatos infúzióhoz Ez a gyógyszer 1500 mg ciklodextrint (nátrium-szulfobutiléter-betadexet) tartalmaz minden 30 mg-os injekciós üvegben, ami egy 70 kg testtömegű felnőttnél 88 mg/ttkg-nak felel meg. Kyprolis 60 mg por oldatos infúzióhoz Ez a gyógyszer 3000 mg ciklodextrint (nátrium-szulfobutiléter-betadexet) tartalmaz minden 60 mg-os injekciós üvegben, ami egy 70 kg testtömegű felnőttnél 88 mg/ttkg-nak felel meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A karfilzomib elsődlegesen peptidáz és epoxid-hidroláz tevékenységek révén metabolizálódik, ezért nem valószínű, hogy a karfilzomib farmakokinetikai profilját befolyásolják az egyidejűleg alkalmazott citokróm P450-gátló és -serkentő készítmények. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a karfilzomib nem indukálja a humán CYP3A4 izoenzimet 2 humán hepatocytakultúrákban. Egy 27 mg/m -es adagolású (2-10 perces infúzióban adott) karfilzomibbal végzett klinikai vizsgálatban, amelyben per os midazolámot alkalmaztak CYP3A-tesztszubsztrátként, kimutatták, hogy a karfilzomib egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a midazolám farmakokinetikáját. Ez arra utal, hogy a karfilzomib várhatóan nem gátolja a CYP3A4/5 szubsztrátjainak metabolizmusát, és az emberi szervezetben nincs CYP3A4-indukáló hatása. Az 2 56 mg/m -es adaggal nem végeztek erre vonatkozóan klinikai vizsgálatot. Bár nem ismert, hogy terápiás koncentrációkban a karfilzomib indukálja-e a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2B6 izoenzimeket. Körültekintően kell eljárni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt a karfilzomibot, például oralis fogamzásgátlókkal, melyek a felsorolt izoenzimek szubsztrátjai. A terhesség elkerülése érdekében hatékony módszereket kell alkalmazni (lásd 4.6 pont, továbbá a lenalidomid hatályos alkalmazási előírása). Ha a beteg oralis fogamzásgátlót szed, ehelyett más hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. A karfilzomib in vitro nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6 izoenzimeket, így várhatóan nem befolyásolja azoknak a gyógyszereknek az expozícióját, melyek a felsorolt izoenzimek szubsztrátjai. A karfilzomib a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja, de nem BCRP-szubsztrát. Mindamellett tekintettel arra, hogy a Kyprolis alkalmazása intravénásan történik, és a készítmény nagymértékben metabolizálódik, nem valószínű, hogy a P-gp vagy a BCRP gátlói vagy serkentői befolyásolnák a karfilzomib farmakokinetikai profilját. In vitro, a terápiás adag mellett várhatóan kialakuló koncentrációnál alacsonyabb (3 µmól) koncentrációban a karfilzomib 25%-kal gátolja a digoxin

(P-gp-szubsztrát) effluxtranszportját. Körültekintően kell eljárni, ha a karfilzomibot P-gp-szubsztrátokkal (pl. digoxin, kolhicin) kombinációban alkalmazzák. In vitro, a karfilzomib gátolja az OATP1B1 izoenzimet (IC50 = 2,01 µmól), ugyanakkor nem ismert, hogy a karfilzomib szisztémás szinten gátolhatja-e vagy sem a többi transzporter molekulát, az OATP1B3-at, az OAT1-et, az OAT3-at, az OCT2-t és a BSEP-t. A karfilzomib nem gátolja a humán UGT2B7 enzimet, de gátolja a humán UGT1A1 enzimet (IC50 = 5,5 µmól). Ennek ellenére, figyelembe véve a karfilzomib gyors eliminációját, nevezetesen a szisztémás koncentráció gyors csökkenését az infúzió vége után 5 perccel, az OATP1B1 és UGT1A1 szubsztrátjaival való klinikailag releváns interakciók kockázata alacsony.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A Kyprolis-szal kezelt fogamzóképes korban lévő nőknek (és/vagy partnereiknek) hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően egy hónapig. Nem kizárt, hogy a karfilzomib-kezelés alatt az oralis fogamzásgátlók hatása csökken (lásd 4.5 pont). Továbbá a karfilzomibhoz társuló vénás thromboemboliás események megnövekedett kockázata miatt, a kezelés folyamán a nőbetegeknek kerülniük kell a hormonális fogamzásgátlók használatát, amelyek szintén fokozzák a thrombosis kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ha egy beteg aktuálisan oralis fogamzásgátlót vagy olyan hormonális fogamzásgátlást alkalmaz, melyhez a thrombosis kockázata társul, a betegnek át kell térnie valamilyen más hatékony fogamzásgátló módszerre. A férfi betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően 3 hónapig, ha partnerük gyermeket vár vagy fogamzóképes korban van és nem alkalmaz hatékony fogamzásgátlást. Terhesség A karfilzomib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Hatásmechanizmusa és az állatkísérletek eredményei alapján a Kyprolis terhes nőknél alkalmazva károsíthatja a magzatot. A Kyprolis alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a várható előnyök meghaladják a potenciális kockázatot a magzatra nézve. Ha a Kyprolis-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a Kyprolis-kezelés ideje alatt esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzatkárosodás veszélyéről. A lenalidomid szerkezetileg rokon a talidomiddal. A talidomid ismerten emberre nézve teratogén hatású hatóanyag, ami súlyos, életveszélyes születési rendellenességeket okoz. Ha a terhesség alatt lenalidomidot szednek, embernél a lenalidomid várhatóan teratogén hatású. A lenalidomidhoz előírt terhességmegelőző program követelményeit minden betegnek be kell tartania, hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes. Kérjük, olvassa el a lenalidomid hatályos alkalmazási előírását. Szoptatás Nem ismert, hogy a karfilzomib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Farmakológiai tulajdonságaira tekintettel, az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ennek eredményeként, elővigyázatosságból, a szoptatás nem javallott a Kyprolis-kezelés alatt és utána legalább 2 napig.

Termékenység Termékenységi vizsgálatokat állatokon nem végeztek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Kyprolis kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A klinikai vizsgálatok során fáradtságot, szédülést, ájulást, homályos látást, aluszékonyságot és/vagy vérnyomásesést figyeltek meg. Tájékoztatni kell a Kyprolis-szal kezelt betegeket, hogy nem szabad gépjárművet vezetniük vagy gépeket kezelniük, ha a felsoroltak közül bármelyik tünetet észlelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Kyprolis-kezelés alatt jelentkező súlyos mellékhatások a következők lehetnek: szívelégtelenség, myocardialis infarctus, szívmegállás, myocardialis ischaemia, interstitialis tüdőbetegség, pneumonitis, akut légúti distressz szindróma, heveny légzési elégtelenség, pulmonalis hypertonia, dyspnoe, magas vérnyomás, így hypertoniás krízis, akut vesekárosodás, tumorlízis-szindróma, infúzió beadásával kapcsolatos reakciók, gastrointestinalis haemorrhagia, intracranialis haemorrhagia, pulmonalis haemorrhagia, thrombocytopenia, májelégtelenség, hepatitis B-vírus reaktiválódása, PRES, thromboticus microangiopathia és TTP/HUS. A Kyprolis-szal végzett klinikai vizsgálatokban a cardialis toxicitás és a nehézlégzés jellemzően a kezelés korai szakaszában jelentkezett (lásd 4.4 pont). A leggyakrabban (a résztvevők több mint 20%-ánál) előforduló mellékhatások a következők voltak: anaemia, fáradtság, thrombocytopenia, hányinger, hasmenés, láz, dyspnoe, légúti fertőzés, köhögés és neutropenia. 2 2 A karfilzomib kezdeti, 20 mg/m -es dózisát követően az adagot 27 mg/m -re emelték a PX-171-009 2 számú vizsgálatban, és 56 mg/m -re a 2011-003 számú vizsgálatban (lásd 5.1 pont). A 2011-003 számú vizsgálat Kyprolis és dexametazon (Kd) karán és a PX-171-009 számú vizsgálat Kyprolis, lenalidomid és dexametazon (KRd) karán jelentkező mellékhatások vizsgálatok közötti összehasonlítása arra utal, hogy összefüggés lehet a dózis és a következő mellékhatások megjelenése között: szívelégtelenség (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dyspnoe (Kd 30,9%, KRd 22,7%), hypertonia (Kd 25,9%, KRd 15,8%) és pulmonalis hypertonia (Kd 1,3%, KRd 0,8%). A 20160275-ös vizsgálatban (lásd 5.1 pont), amelyben a Kyprolis daratumumabbal és dexametazonnal (KdD) együtt történő alkalmazását hasonlították össze a Kyprolis dexametazonnal (Kd) együtt történő alkalmazásával, nemkívánatos események miatti halál a vizsgálati kezelés utolsó dózisától számított 30 napon belül a betegek 10%-ánál következett be a KdD-karon, szemben a Kd-karon tapasztalt 5%-kal. A leggyakoribb halálok mindkét karon a fertőzés volt (KdD: 5%; Kd: 3%). A kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű nemkívánatos események kialakulásának kockázata nagyobb volt a 65 éves vagy idősebb betegek esetében. Súlyos nemkívánatos eseményeket a betegek 56%-ánál jelentettek a KdD-karon és 46%-ánál a Kd-karon. A leggyakrabban jelentett súlyos nemkívánatos események a KdD-karon, szemben a Kd-karral: anaemia (2% versus 1%), hasmenés (2% versus 0%), láz (4% versus 2%), tüdőgyulladás (12% versus 9%), influenza (4% versus 1%), szepszis (4% versus 1%) és bronchitis (2% versus 0%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve kerültek az alábbiakban felsorolásra (lásd 6. táblázat). Az egyes mellékhatások gyakoriságát a klinikai vizsgálatok összevont adatállományából (n = 3878) származó nyers gyakorisági arányok alapján határozták meg. Az egyes szervrendszereken, illetve gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

szervrendszeri (≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 –

kategória < 1/100) < 1/1000)

Fertőző betegségek Tüdőgyulladás Szepszis Clostridium és Légúti fertőzés Tüdőfertőzés difficile colitis parazitafertőzések Influenza Cytomegalovírus

Herpes zoster*	fertőzés
Húgyúti fertőzés	Hepatitis B-vírus
Bronchitis	reaktiválódása

Gastroenteritis Vírusfertőzés Nasopharyngitis Rhinitis Immunrendszeri Gyógyszerbetegségek és túlérzékenység tünetek Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Lázas neutropenia HUS Thromboticus nyirokrendszeri Neutropenia TTP microangiopathia betegségek és Anaemia tünetek Lymphopenia Leukopenia Anyagcsere- és Hypokalaemia Dehydratio Tumorlízistáplálkozási Étvágycsökkenés Hyperkalaemia szindróma betegségek és Hypomagnesaemia tünetek Hyponatraemia Hypercalcaemia Hypocalcaemia Hypophosphataemia Hyperuricaemia Hypoalbuminaemia Hyperglykaemia Pszichiátriai Álmatlanság Nyugtalanság kórképek Zavart állapot Idegrendszeri Szédülés Paraesthesia Intracranialis betegségek és Perifériás Hypoaesthesia haemorrhagia tünetek neuropathia Cerebrovascularis Fejfájás történés PRES

Szembetegségek és	Cataracta
szemészeti tünetek	Homályos látás
A fül és az	Tinnitus

egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és	Szívelégtelenség	Szívmegállás
a szívvel	Myocardialis	Cardiomyopathia
kapcsolatos tünetek	infarctus	Myocardialis

Pitvarremegés	ischaemia
Tachycardia	Pericarditis
Csökkent ejekciós	Pericardialis
frakció	effúzió
Palpitatio	Kamrai tachycardia

szervrendszeri (≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 –

kategória < 1/100) < 1/1000)

Érbetegségek és Hypertonia Mélyvénás Hypertoniás krízis Hypertoniás tünetek thrombosis Haemorrhagia sürgősségi állapot Hypotonia Kipirulás Légzőrendszeri, Dyspnoe Tüdőembólia ARDS mellkasi és Köhögés Tüdőoedema Heveny légzési

mediastinalis	Epistaxis	elégtelenség
betegségek és	Oropharyngealis	Pulmonalis
tünetek	fájdalom	haemorrhagia

Dysphonia	Interstitialis
Zihálás	tüdőbetegség
Pulmonalis	Pneumonitis

hypertonia

Emésztőrendszeri	Hányás	Gastrointestinalis	Gastrointestinalis
betegségek és	Hasmenés	haemorrhagia	perforáció
tünetek	Székrekedés	Dyspepsia	Akut pancreatitis

Hasi fájdalom Fogfájás Hányinger Máj- és Magas alanin- Májelégtelenség epebetegségek, aminotranszferázszint Cholestasis illetve tünetek Magas aszpartátaminotranszferázszint Magas gammaglutamiltranszferázszint Hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés Angiooedema szövet betegségei Viszketés és tünetei Erythema Hyperhidrosis

A csont- és	Hátfájás	Csont-izom rendszeri
izomrendszer,	Ízületi fájdalom	fájdalom
valamint a	Végtagfájdalom	Csont- és izomeredetű
kötőszövet	Izomgörcsök	mellkasi fájdalom

betegségei és Csontfájdalom tünetei Myalgia Izomgyengeség Vese- és húgyúti Magas Akut vesekárosodás betegségek és kreatininszint Veseelégtelenség tünetek Vesekárosodás Csökkent renalis kreatinin-clearance

Általános tünetek,	Láz	Mellkasi fájdalom	Többszervi
az alkalmazás	Perifériás oedema	Fájdalom	diszfunkciós
helyén fellépő	Asthenia	Az infúzió	szindróma

reakciók Fáradtság beadásának helyén Hidegrázás jelentkező reakció Influenzaszerű megbetegedés Rossz közérzet

szervrendszeri (≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 –

kategória < 1/100) < 1/1000)

Laboratóriumi és	A C-reaktív protein
egyéb vizsgálatok	szintjének emelkedése
eredményei	Magas húgysavszint a

vérben Sérülés, mérgezés Az infúzió beadásával és a beavatkozással kapcsolatos reakciók kapcsolatos szövődmények

A gyakoriságot azon klinikai vizsgálatok alapján számították ki, ahol a legtöbb beteg profilaxist alkalmazott.

Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása Szívelégtelenség, myocardialis infarctus és myocardialis ischaemia A Kyprolis-szal végzett klinikai vizsgálatok során szívelégtelenséget jelentettek a résztvevők mintegy 5%-ánál (a résztvevők mintegy 3%-ánál voltak az események legalább 3. súlyossági fokozatúak), myocardialis infarctust a résztvevők mintegy 1%-ánál (a résztvevők mintegy 1%-ánál voltak az események legalább 3. súlyossági fokozatúak) és myocardialis ischaemiát a résztvevők kevesebb mint 1%-ánál (a résztvevők kevesebb mint 1%-ánál voltak az események legalább 3. súlyossági fokozatúak). Ezek az események jellemzően a Kyprolis-kezelés korai szakaszában (< 5 ciklus) következtek be. A 20160275-ös vizsgálatban a szívbetegségek (bármely és bármilyen fokú) előfordulása a kiindulásnál érbetegségben szenvedő betegeknél 29,9% volt a KdD-karon és 19,8% volt a Kd-karon, a hypertoniában szenvedő betegeknél pedig 30,6% volt a KdD-karon és 18,1% volt a Kd-karon. A halálos kardiológiai események előfordulása érbetegség esetén 1,9% volt a KdD-karon, 0,0% volt a Kd-karon, hypertonia esetén pedig 1,5% volt a KdD-karon és 0,0% volt a Kd-karon. Nem volt egyetlen típusú kardiológiai esemény, amely indokolta volna a KdD- és Kd-karon tapasztalt eltérést azon betegek esetében, akik kiindulási érbetegségben vagy hypertoniában szenvedtek. A Kyprolis-kezelés alatt jelentkező szívproblémák klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Dyspnoe Kyprolis-szal végzett klinikai vizsgálatok során a résztvevők körülbelül 24%-ánál nehézlégzés jelentkezéséről számoltak be. A dyspnoe a legtöbb esetben nem volt súlyos (a résztvevők < 5%-ánál voltak az események ≥ 3. súlyossági fokozatúak), megszűnt, ritkán vezetett a kezelés megszakításához, és a vizsgálat korai szakaszában (a 3. ciklus előtt) jelentkezett. A Kyprolis-kezelés alatt jelentkező nehézlégzés klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Hypertonia, ideértve a hypertoniás krízist is A Kyprolis alkalmazását követően előfordult hypertoniás krízis (hypertoniás sürgősségi állapot). Az esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. A klinikai vizsgálatokban hypertonia a betegek mintegy 21%-ánál alakult ki, és a betegek 8%-ánál voltak ≥ 3. súlyossági fokozatú hypertoniás események. Hypertoniás krízis azonban csak a betegek < 0,5%-ánál lépett fel. A hypertonia gyakorisága hasonló volt függetlenül attól, hogy a betegek kórelőzményében szerepelt-e vagy sem magas vérnyomás. A Kyprolis-kezelés alatt jelentkező hypertonia klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Thrombocytopenia Kyprolis-szal végzett klinikai vizsgálatok során a résztvevők körülbelül 33%-ánál jelentettek thrombocytopeniát és a résztvevők körülbelül 20%-ánál voltak ≥ 3. súlyossági fokozatú események. A 20160275-ös számú vizsgálatban a ≥ 3. súlyossági fokozatú thrombocytopenia előfordulása 24,4%

volt a KdD-karon, és 16,3% volt a Kd-karon. A Kyprolis gátolja a vérlemezkék lefűződését a megakaryocytákról, ezáltal thrombocytopeniát okoz. A Kyprolis-kezelés klasszikus ciklikus thrombocytopeniát eredményez, a mélypont a 28 napos ciklusok 8. és 15. napján megfigyelhető, majd a következő ciklus kezdetére a vérlemezkeszám általában visszatér a kiindulási értékre. A Kyprolis-kezelés alatt jelentkező thrombocytopenia klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Vénás thromboemboliás események Kyprolis-szal kezelt betegeknél vénás thromboemboliás eseményekről, köztük mélyvénás thrombosisról és halálos kimenetelű tüdőemboliáról számoltak be (lásd 4.4 pont). A vénás thromboemboliás események általános előfordulási gyakorisága magasabb volt három, III. fázisú vizsgálat Kyprolis-karán. A PX-171-009 számú vizsgálatban a thromboemboliás események előfordulása 15,6% volt a KRd-karon, és 9,0% volt az Rd-karon. ≥ 3. súlyossági fokozatú vénás thromboemboliás eseményeket a betegek 5,6%-ánál jelentettek a KRd-karban és 3,9%-ánál az Rd-karon. A 2011-003 számú vizsgálatban a vénás thromboemboliás események előfordulása 12,5% volt a Kd-karon és 3,3% a bortezomib + dexametazon (Vd)-karon. ≥ 3. súlyossági fokozatú vénás thromboembóliás eseményeket a betegek 3,5%-ánál jelentettek a Kd-karon és 1,8%-ánál a Vd-karon. A 20160275-ös számú vizsgálatban a vénás thromboemboliás események előfordulása 6,2% volt a KdD-karon, és 11,1% volt a Kd-karon. ≥ 3. súlyossági fokozatú vénás thromboembóliás eseményeket a betegek 1,9%-ánál jelentettek a KdD-karon és 6,5%-ánál a Kd-karon. Májelégtelenség A Kyprolis-szal végzett klinikai vizsgálatok folyamán a betegek < 1%-ánál májelégtelenségről, köztük halálos kimenetelű esetekről számoltak be. A Kyprolis-kezelés alatt jelentkező májtoxicitás klinikai ellátására vonatkozóan lásd a 4.4 pontot. Perifériás neuropathia 2 Egy randomizált, nyílt elrendezésű, több központú vizsgálatban a Kyprolis-t 20/56 mg/m -es, 30 perces infúzióban kapó betegeknél dexametazonnal együtt adva (Kd, n = 464) versus bortezomib + dexametazonnal együtt adva (Vd, n = 465) 2. vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiát jelentettek a kiújuló myeloma multiplexben szenvedő betegek 7%-ánál a Kd-karon, szemben a Vd-kar betegeinek 35%-ával az előre tervezett teljes túlélési (OS) elemzés idején. A 20160275-ös vizsgálatban 2. vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiát a kiújuló myeloma multiplexben szenvedő betegek 10,1%-ánál jelentettek a KdD-karon, és 3,9%-ánál a Kd-karon. Infúziós reakciók A 20160275-ös vizsgálatban az infúziós reakciók kialakulásának kockázata magasabb volt, ha a karfilzomibot daratumumabbal együtt alkalmazták. Légúti fertőzések A 20160275-ös vizsgálatban súlyos mellékhatásként jelentett légúti fertőzés minden kezelési csoportban előfordult (27,6% a KdD-karon, illetve 15,0% a Kd-karon). A 20160275-ös vizsgálatban súlyos mellékhatásként jelentett tüdőgyulladás minden kezelési csoportban előfordult (15,3% a KdD-karon, illetve 9,8% a Kd-karon). A KdD-karon az esetek 1,3%-a volt halálos, míg a Kd-karon 0%-a. Másodlagos primer malignitások A 20160275-ös vizsgálatban minden kezelési csoportban jelentettek másodlagos primer malignitásokat (1,9% a KdD-karon és 1,3% a Kd-karon).

Opportunista fertőzések A 20160275-ös vizsgálatban minden kezelési csoportban jelentettek opportunista fertőzéseket (9,4% a KdD-karon és 3,9% a Kd-karon). A KdD-karon a betegek ≥ 1%-ánál jelentkeztek opportunista fertőzések, beleértve a herpes zostert, a szájüregi candidiasist, az orális herpeszt és a herpes simplexet. Hepatitis B-reaktiválódás A 20160275-ös vizsgálatban a hepatitis B-reaktiválódási események előfordulása 0,6% volt a KdD-karon és 0% a Kd-karon. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek Bizonyos mellékhatások (például a szívritmuszavarok, szívelégtelenség [lásd 4.4 pont], dyspnoe, leukopenia és thrombocytopenia) a Kyprolis klinikai vizsgálatai alatt összességében gyakrabban jelentkeztek a 75 éves vagy idősebb betegeknél, mint a 75 év alattiaknál. 2 A 20160275-ös vizsgálatban a hetente kétszer 20/56 mg/m KdD-kezelésben részesülő 308 beteg 47%-a 65 éves vagy idősebb volt. A vizsgálat KdD-karján a kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű nemkívánatos esemény a 65 évesnél fiatalabb betegek 6%-ánál, a 65 éves vagy idősebb betegek 14%-ánál fordult elő. A Kd-karon ilyen esemény a 65 évesnél fiatalabb betegek 8%-ánál, a 65 éves vagy idősebb betegek 3%-ánál fordult elő. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni a klinikai vizsgálatokban értékelt adagoknál magasabb dózisok biztonságosságát illetően. A Kyprolis tévedésből beadott 200 mg-os adagja után akutan jelentkező hidegrázásról, alacsony vérnyomásról, veseelégtelenségről, thrombocytopeniáról és lymphopeniáról számoltak be. A karfilzomib túladagolásának nincsen ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a beteget folyamatosan ellenőrizni kell, különösen a 4.8 pontban felsorolt mellékhatások észlelése érdekében.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG02 Hatásmechanizmus A karfilzomib tetrapeptid-epoxiketon proteaszóma-gátló készítmény, mely szelektíven és irreverzibilisen kötődik a 20S-proteaszóma N-terminális treonint tartalmazó aktív helyéhez, a 26S-proteaszómán belül elhelyezkedő proteolitikus magrészecskéhez, és más proteázosztályokra nem, vagy csak kismértékben hat. A karfilzomib antiproliferatív és proapoptotikus hatásúnak bizonyult a hematológiai daganatok preklinikai modelljeiben. Állatokban a karfilzomib gátolta a vérben és a szövetekben található proteaszómák aktivitását, és lassította a daganatnövekedést a myeloma

multiplex modellekben. In vitro a karfilzomib neurotoxicitása és nem proteaszomális proteázokra gyakorolt hatása minimális. Farmakodinámiás hatások Az intravénásan alkalmazott karfilzomib gátolta a proteaszóma kimotripszinszerű működését az első 2 dózis beadása után 1 órával vett vérmintán végzett mérés alapján. A 15 mg/m -es vagy magasabb dózisok következetesen (legalább 80%-kal) gátolták a proteaszóma kimotripszinszerű működését. 2 Ezenkívül a karfilzomib 20 mg/m -es dózisban az immunproteaszóma látens membránfehérje-2 (LMP2) alegységének 26-32%-os, valamint a multikatalitikus endopeptidáz komplexszerű-1 (MECL1) alegységének 41-49%-os gátlását okozta. A proteaszóma gátlása legalább 48 órán át fennmaradt a karfilzomib első adagja után minden héten, amikor alkalmazták a készítményt. A lenalidomiddal és dexametazonnal való együttes alkalmazás nem befolyásolta a proteaszóma gátlását. 2 Az 56 mg/m -es magasabb adag nemcsak a CT-L-alegységek erőteljesebb (≥ 90%-os) gátlását idézte 2 elő a 15-20 mg/m -es dózishoz képest, hanem más proteaszóma-alegységek (LMP7, MECL1 és LMP2) erélyesebb inhibitorának is bizonyult. Sorrendben mintegy 8%-kal, 23%-kal, illetve 34%-kal 2 növekedett az LMP7-, MECL1-, illetve LMP2-alegységek gátlása az 56 mg/m -es adag mellett a 2 15-20 mg/m -es dózishoz viszonyítva. Hasonló proteaszóma-gátlást értek el a karfilzomibbal a 2 2-10 perces, illetve 30 perces infúzióban alkalmazott, vizsgált 2 dózisszint (20, illetve 36 mg/m ) mellett. Klinikai hatásosság és biztonságosság A lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált Kyprolis a kiújuló myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére – a PX-171-009 vizsgálat (ASPIRE) A Kyprolis biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű, többközpontú vizsgálatban értékelték 792, kiújuló myeloma multiplexes beteg bevonásával. Az 1:1 arányú randomizálás után a lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált Kyprolis-kezelést, valamint a lenalidomid + dexametazon kombinációt hasonlították össze. A vizsgálatban a hetente kétszer 10 perces infúzióban, 4 hétből 3 héten át adott Kyprolis-t értékelték 2 2 20 mg/m -es kezdőadagban, melyet az 1. ciklus 8. napján 27 mg/m -re emeltek. A Kyprolis-kezelést a betegek legfeljebb 18 cikluson át kapták, hacsak a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás nem indokolta a kezelés korábbi leállítását. A lenalidomid- és dexametazon-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a következő állapotok álltak fenn: a kreatinin-clearance < 50 ml/perc, NYHA III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség, vagy az utóbbi 4 hónapban bekövetkezett myocardialis infarctus, progresszió a bortezomibot tartalmazó kezelés alatt, vagy a lenalidomid- és dexametazon-kezelés első 3 hónapjában tapasztalt progresszió, vagy a lenalidomid- és dexametazon-kezelés alatt bármikor bekövetkezett progresszió, ha a betegnél ez volt a legutóbb alkalmazott kezelési séma. A vizsgálat beválasztási kritériumai megengedték, hogy bortezomibra (n = 118) vagy lenalidomidra (n = 57) refrakter myelomás betegek egy kisebb csoportja is bevonásra kerülhessen. A bevont betegeket egy kezelésre refrakterként határozták meg, ha a következő 3 kritérium valamelyike teljesült: nem reagáló (< minimális válasz) bármely terápiás rezsimre; progresszió bármely terápiás rezsim alatt; vagy progresszió egy terápiás rezsim befejezte után 60 napon belül. Ez a vizsgálat nem értékelte az előny/kockázat arányt szélesebb refrakter populációban. A két vizsgálati kar esetében jól kiegyenlített volt a betegség státusza és más kiindulási jellemzők tekintetében, ideértve az életkort (64 év, tartomány: 31–91 év), a nemet (56% férfi), az ECOG teljesítmény státuszt (48% 1-es teljesítmény státusz), a magas kockázatú genetikai mutációkat – t(4;14), t(14;16) genetikai altípusok vagy a 17p deléciója a plazmasejtek ≥ 60%-ában (13%) –, az ismeretlen kockázatú genetikai mutációkat (47%) – ebbe a csoportba tartoztak olyan betegek, akiktől nem áll rendelkezésre eredmény, vagy akiknek nem elemezték a mintáját –, valamint a kiinduláskor az

ISS szerinti III. stádiumú betegséget (20%). A betegek előzőleg 1-3 (átlagosan 2) vonalbeli kezelésben részesültek, ideértve a korábbi bortezomib- (66%), talidomid- (44%) vagy lenalidomid-kezelést (20%). A PX-171-009 vizsgálat eredményeinek összefoglalása a 7. táblázatban, illetve az 1. és 2. ábrán látható.

7. táblázat: A kiújuló myeloma multiplexes betegek bevonásával végzett PX-171-009 vizsgálat

hatásossági elemzésének összefoglalása

KRd kombinációs kezelés

a a

KRd-kar Rd-kar

(N = 396) (N = 396)

Medián PFS, hónap (95%-os CI) 26,3 (23,3, 30,5) 17,6 (15,0, 20,6) b HR (95%-os CI); egyoldalas p-érték 0,69 (0,57, 0,83); < 0,0001 Medián OS, hónap (95%-os CI) 48,3 (42,4, 52,8) 40,4 (33,6, 44,4) b HR (95%-os CI); egyoldalas p-érték 0,79 (0,67, 0,95); 0,0045 ORR, n (%) 345 (87,1) 264 (66,7) sCR 56 (14,1) 17 (4,3) CR 70 (17,7) 20 (5,1) VGPR 151 (38,1) 123 (31,1) PR 68 (17,2) 104 (26,3) 95%-os CI (ORR) 83,4, 90,3 61,8, 71,3 Egyoldalas p-érték < 0,0001 KRd = Kyprolis, lenalidomid és dexametazon; Rd = lenalidomid és dexametazon; PFS = progressziómentes túlélés; HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum; OS = teljes túlélés; ORR = teljes válaszarány; sCR = szoros értelemben vett teljes válasz; CR = teljes válasz; VGPR = nagyon jó részleges válasz; PR = részleges válasz; IMWG = international myeloma working group; EBMT = European society for blood and marrow transplantation a. A standard objektív IMWG/EBMT válaszkritériumok használatával független felülvizsgáló bizottság határozta meg b. Statisztikailag szignifikáns A Kyprolis-szal, lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt (KRd-) karon jobb volt a progressziómentes túlélés (PFS), mint a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt (Rd-) karon (HR = 0,69, egyoldalas p-érték < 0,0001). Ez a PFS 45%-os javulását vagy a PFS kockázatának 31%-os csökkenését jelenti, ahogyan azt a független felülvizsgáló bizottság az International Myeloma Working Group (IMWG)/European Blood and Marrow Transplantation (EBMT) standard objektív válaszkritériumai segítségével meghatározta. A KRd-kezeléssel elért előnyösebb PFS minden alcsoportban megfigyelhető volt, így a 75 éves vagy idősebb betegeknél (n = 96), a magas (n = 100) vagy ismeretlen (n = 375) kockázatú genetikai mutációt hordozó betegeknél, és a 30 - <50 ml/perc kreatinin-clearance értékkel rendelkező betegeknél (n = 56) is.

a

1. ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje kiújuló myeloma multiplexben

A progresszió nélkül életben lévők aránya

	1,0		KRd (N=396) Rd (N=396)
	0,8		Progresszió/halálozás, n (%) 207 (52,3%) 224 (56,6%) A PFS mediánja (hónap) 26,3 17,6 HR (KRd/Rd) (95%-os CI) 0,690 (0,570, 0,834) p-érték (egyoldalas) <0,0001
	0,6 0,4 0,2 0,0	0 6 12	18 24 30 36 42 48
A kockázatnak		kitett betegek száma:	A randomizálás óta eltelt idő (hónap) KRd Rd
KRd Rd		396 332 279 396 287 206	222 179 112 24 1 151 117 72 18 1

GRH0183HU v1 KRd = Kyprolis, lenalidomid és dexametazon; Rd = lenalidomid és dexametazon; PFS = progressziómentes túlélés; HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum; IMWG = international myeloma working group; EBMT = European blood and marrow transplantation Megjegyzés: A választ és a farmakodinámiás eredményeket a standard objektív IMWG/EBMT válaszkritériumok használatával határozták meg. a. PX-171-009 vizsgálat Az előre tervezett OS-elemzést a KRd-karon 246 halálozás után, az Rd-karon pedig 267 halálozás után végezték. A követés medián időtartama körülbelül 67 hónap volt. Statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg az OS esetében a KRd-kar betegeinél az Rd-karon levő betegekhez viszonyítva. A KRd-kar betegeinek halálozási kockázatában 21%-os csökkenés volt megfigyelhető az Rd-karhoz viszonyítva (HR = 0,79; 95%-os CI: 0,67, 0,95; p-érték = 0,0045). Az OS mediánja 7,9 hónappal javult a KRd-kar betegeinél az Rd-karhoz viszonyítva (lásd 7. táblázat és 2. ábra).

a

2. ábra. A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje kiújuló myeloma multiplexben

Az életben lévők aránya

1,0 KRd (N=396) Rd (N=396)

Halálozás, n (%) 246 (62,1%) 267 (67,4%) Az OS mediánja (hónap) 48,3 40,4 0,8 HR (KRd/Rd) (95%-os CI) 0,794 (0,667, 0,945) p-érték (egyoldalas) 0,0045 0,6

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 A randomizálás óta eltelt idő (hónap) KRd Rd A kockázatnak kitett betegek száma: KRd 396 369 343 316 282 259 232 211 190 166 149 88 22 0 Rd 396 356 313 281 243 220 199 176 149 133 113 69 20 3 KRd = Kyprolis, lenalidomid és dexametazon; Rd = lenalidomid és dexametazon; OS = teljes túlélés; HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum a. PX-171-009 vizsgálat A 18 ciklusból álló kezelés alatt a KRd-vel kezelt betegek az Rd-kezelésben részesülőkhöz képest jobb általános egészségi állapotról számoltak be, jobb általános egészségi állapot/életminőség pontszámokkal (a multiplicitást nem korrigálva az egyoldalas p-érték = 0,0001), melyet a myeloma multiplexre hitelesített kérdőív, az EORTC QLQ-C30 használatával határoztak meg. A dexametazonnal kombinált Kyprolis a kiújuló myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére – a 2011-003 vizsgálat (ENDEAVOR) A Kyprolis biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, többközpontú vizsgálatban értékelték, melyben a Kyprolis + dexametazon (Kd) és a bortezomib + dexametazon (Vd) kombinációt hasonlították össze. Összesen 929 olyan beteget vontak be és

GRH0463v1 randomizáltak (464 főt a Kd-karba; 465 főt pedig a Vd-karba), akik kiújuló vagy kezelésre nem reagáló myeloma multiplexben szenvedtek, és korábban 1-3 vonal kezelésben részesültek. A vizsgálatban a hetente kétszer 30 perces infúzióban, 4 hétből 3 héten át adott Kyprolis-t értékelték 2 2 20 mg/m -es kezdőadagban, melyet az 1. ciklus 8. napján 56 mg/m -re emeltek, majd a kezelést progresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig folytatták. A Vd-karba randomizált betegeknél a bortezomib adagolásának módja intravénás (n = 108) vagy szubkután (n = 357) volt. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a következő állapotok álltak fenn: a kreatinin-clearance < 15 ml/perc, NYHA III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség, az utóbbi 4 hónapban bekövetkezett myocardialis infarctus, valamint a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40%. A vizsgálat beválasztási feltételei lehetővé tették a korábban karfilzomibbal (n = 3) és bortezomibbal (n = 502) kezelt betegek bevonását, ha a korábbi proteaszóma-gátló terápiával legalább részleges választ (PR-t) értek el, a kezelést nem kellett toxicitás miatt leállítani, valamint a proteaszóma-gátló készítmény utolsó adagja után eltelt legalább 6 hónap. A 2011-003 vizsgálat két csoportja hasonló volt a demográfiai adatok és a kiindulási jellemzők tekintetében, ideértve a korábbi bortezomib-kezelést (54%), a korábbi lenalidomid-kezelést (38%), a lenalidomidra refrakter résztvevőket (25%), az életkort (65 év, tartomány: 30–89 év), a nemet (51% férfi), az ECOG teljesítmény státuszt (45% 1-es teljesítmény státusszal), a magas kockázatú genetikai mutációkat – t(4;14) vagy t(14;16) genetikai altípusok a szűrt plazmasejtek legalább

10%-ában, vagy a 17p deléciója a plazmasejtek ≥ 20%-ában (23%) –, az ismeretlen kockázatú genetikai mutációkat (9%) – ebbe a csoportba tartoztak olyan résztvevők, akiktől nem áll rendelkezésre eredmény, vagy akiknek nem elemezték a mintáját –, valamint a vizsgálat megkezdésekor az ISS szerinti III. stádiumú betegséget (24%). A 2011-003 vizsgálat eredményeinek összefoglalása a 8. táblázatban látható.

8. táblázat: A kiújuló myeloma multiplexes betegek bevonásával végzett 2011-003 vizsgálat

hatásossági elemzésének összefoglalása

Kd–kar Vd–kar

(N = 464) (N = 465)

a Medián PFS, hónap (95%-os CI) 18,7 (15,6, NB) 9,4 (8,4, 10,4)

b HR (95%-os CI); egyoldalas p-érték 0,533 (0,44, 0,65); < 0,0001

Medián teljes túlélés, hónap (95%-os CI) 47,6 (42,5, NB) 40,0 (32,6, 42,3)

b HR (95%-os CI); egyoldalas p-érték 0,791 (0,65, 0,96); 0,010

a, c ORR n (%) 357 (76,9) 291 (62,6) d ≥ CR 58 (12,5) 29 (6,2) e ≥ VGPR 252 (54,3) 133 (28,6) 95%-os CI (ORR) 72,8, 80,7 58,0, 67,0 b Egyoldalas p-érték < 0,0001 Kd = Kyprolis + dexametazon; Vd = bortezomib + dexametazon; CI = konfidenciaintervallum; NB = nem becsülhető; HR = relatív hazárd; ORR = teljes válaszarány; CR = teljes válasz; VGPR = nagyon jó részleges válasz a. Ezeket a végpontokat egy független felülvizsgáló bizottság határozta meg b. Statisztikailag szignifikáns c. A teljes válasz definíciója: a legjobb válaszként PR-t, VGPR-t, CR-t és sCR-t elérő betegek együttesen d. Statisztikailag szignifikáns, az egyoldalas p-érték = 0,0005 e. Statisztikailag szignifikáns, az egyoldalas p-érték = 0,0001 A vizsgálat során a PFS jelentős javulása igazolódott a Kd-kar betegeinél a Vd-kar betegeihez képest (HR: 0,53, 95%-os CI: 0,44, 0,65 [p-érték < 0,0001]) (lásd 3. ábra). A PFS tekintetében hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a betegeknél, akik korábban bortezomib-kezelésben részesültek (HR = 0,56, 95%-os CI: 0,44, 0,73), valamint a bortezomibbal még nem kezelt betegeknél is (HR = 0,48, 95%-os CI: 0,36, 0,66). A Kd-kezeléssel elért előnyösebb PFS minden alcsoportban megfigyelhető volt, így a 75 éves vagy idősebb betegeknél (n = 143), a magas kockázatú genetikai mutációt hordozó betegeknél (n = 210), és a 30 – <50 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél is (n = 128). A korábban bortezomib-kezelésben részesülő betegeknél (54%) a medián PFS 15,6 hónap volt a Kd-karon, szemben a Vd-karon tapasztalt 8,1 hónappal (HR = 0,56, 95%-os CI: 0,44, 0,73), az ORR pedig 71,2%-nak, illetve 60,3%-nak adódott. A korábban lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél (38%) a medián PFS 12,9 hónap volt a Kd-karon, szemben a Vd-karon tapasztalt 7,3 hónappal (HR = 0,69, 95%-os CI: 0,52, 0,92), az ORR pedig 70,1%-nak, illetve 59,3%-nak adódott. A lenalidomidra refrakter betegeknél (25%) a medián PFS 8,6 hónap volt a Kd-karon, szemben a Vd-karon tapasztalt 6,6 hónappal (HR = 0,80, 95%-os CI: 0,57, 1,11), az ORR pedig 61,9%-nak, illetve 54,9%-nak adódott.

3. ábra. A 2011-003 vizsgálatban megfigyelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje,

melyet a független felülvAzi zéslegtbáenl ólé vbőki zaorátntysa ág adott meg (a kezelni kívánt populációra vonatkoztatva) A progresszió nélkül életben lévők aránya

		1,0				Kd (N=464) Vd (N=465)
		0,8			Progresszió/halálozás,n (%) A PFS mediánja (hónap) HR (Kd/Vd) (95%-os CI) p-érték (egyoldalas)	171 (36,9%) 243 (52,3%) 18,7 9,4 0,533 (0,437, 0,651) <0,0001
		0,6 0,4 0,2 0,0
				0 6	12 18	24 30
A	kockázatnak			kitett betegek száma:	A randomizálás óta eltelt idő (hónap) Kd	Vd
	Kd Vd			464 331 465 252	144 41 81 12	4 0 1 0
Kd hónap Az 209 medián esetében 0,96; 4. végzett	= Kyprolis előre halálozás ábra. 1,0 0,8 0,6 0,4	= p-érték	hónap; hossza 2011-003	+ dexametazon; Vd = bortezomib HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum tervezett második időközi OS-elemzést után végezték. Az elemzés idején körülbelül 37 hónap volt. Statisztikailag a Kd-kar betegeinél a Vd-karon levő = 0,010) (lásd 4. ábra). A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje vizsgálatban Kd (N=464)	+ dexametazon; PFS = a Kd-karon 189 a célzott események szignifikáns betegekhez viszonyítva a kiújuló myeloma Vd (N=465)	GRH0368 progressziómentes túlélés; halálozás után, a Vd-karon pedig 80%-át regisztrálták. A követés előnyt figyeltek meg az OS (HR = 0,791; 95%-os CI:0,65, multiplex indikációban Kd (fekete) Vd (szürke)	v1
	0,2		Halálozás, Az HR p-érték	n (%) 189 (40,7%) OS mediánja (hónap) 47,6 (Kd/Vd) (95%-os CI) 0,791 (0,648, (egyoldalas) 0,0100	209 (44,9%) 40,0 0,964)

0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 A randomizálás óta eltelt idő (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma:

Kd 464 423 373 335 308 270 162 66 10 Vd 465 402 351 293 256 228 140 39 5 G RH0570HU v1 Kd = Kyprolis + dexametazon; Vd = bortezomib + dexametazon; OS = teljes túlélés; hónap = hónap; HR = relatív hazárd; CI = konfidenciaintervallum

A daratumumabbal és dexametazonnal kombinált Kyprolis a kiújuló vagy kezelésre nem reagáló myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére – a 20160275-ös vizsgálat (CANDOR) A Kyprolis biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, többcentrumos vizsgálatban értékelték, amely azt kívánta igazolni, hogy a Kyprolis + daratumumab + dexametazon (KdD) alkalmazása előnyösebb (superiority) a Kyprolis + dexametazon (Kd) kombinációjával szemben. Összesen 466 olyan beteget vontak be és randomizáltak 2:1 arányban (312 főt a KdD-karba; 154 főt pedig a Kd-karba), akik kiújuló vagy kezelésre nem reagáló myeloma multiplexben szenvedtek, és már túl vannak az 1-3. vonalbeli kezelésen. A KdD- és Kd-karon a hetente kétszer 30 perces infúzióban, 4 hétből 3 héten át adott Kyprolis-t 2 2 értékelték 20 mg/m -es kezdőadagban, melyet az 1. ciklus 8. napján 56 mg/m -re emeltek. A következők esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból: ismert, közepesen súlyos vagy súlyos, perzisztáló asztma az elmúlt 2 évben, ismert krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), a becsült normál érték 50%-a alatti FEV1-gyel, aktív pangásos szívelégtelenség. A két vizsgálati kar esetében a betegek demográfiai adatai és kiindulási jellemzői általánosságban véve következetesek voltak, beleértve a következőket: nem (57,5% férfi), rassz (78,5% fehér), kor (64 év, tartomány: 29-84 év), korábbi kezelés bortezomibbal (90%), bortezomib-kezelésre nem reagáló (29%), magas kockázatú genetikai mutációk – t(4; 14), t(14; 16) genetikai altípusok vagy a 17p deléciója (16%), valamint ismeretlen kockázatú genetikai mutációk – ebbe a csoportba tartoztak azok a betegek, akiknek nem volt eredménye, illetve az hibás vagy nem megfelelő minőségű volt (51%). A betegek kisebb százaléka volt 75 éves vagy idősebb a KdD-csoportban (9,0%), mint a Kd-csoportban (14,3%). A betegek korábbi kezelési vonalainak mediánja 2,0 (tartomány: 1-4) volt. A KdD-csoportban a betegek nagyobb százaléka esett át korábban transzplantáción (62,5%), mint a Kd-csoportban (48,7%). A KdD-csoportban csak 1 beteg részesült korábbi anti-CD38 monoklonális antitest kezelésben. A 20160275-ös vizsgálat elsődleges elemzéséből származó eredmények összefoglalása a

táblázatban, illetve az 5. és 6. ábrán látható.

9. táblázat: A hatásosság összefoglalása a 20160275-ös vizsgálat elsődleges elemzése alapján

KdD-kar Kd-kar

(N = 312) (N = 154)

a Medián PFS, hónap (95%-os CI) NB (NB, NB) 15,8 (12,1, NB)

b HR (95%-os CI); egyoldalas p-érték 0,630 (0,464, 0,854); 0,0014

a, c ORR (%) (95%-os CI) 84,3 (79,8, 88,1) 74,7 (67,0, 81,3)

Válasz kategória, n (%)

N (válasszal rendelkező) 263 115

CR 89 (28,5) 16 (10,4)

MRD [-] CR 43 (13,8) 5 (3,2)

VGPR 127 (40,7) 59 (38,3)

PR 47 (15,1) 40 (26,0)

Esélyhányados 1,925 (1,184, 3,129)

b Egyoldalas p-érték 0,0040

MRD[-]CR 12 hónapnál 12,5 (9,0, 16,7) 1,3 (0,2, 4,6)

Esélyhányados 11,329 (2,703, 47,476)

b Egyoldalas p-érték < 0,0001

KdD = Kyprolis + dexametazon és daratumumab; Kd = Kyprolis + dexametazon; CI = konfidenciaintervallum; NB = nem becsülhető; HR = relatív hazárd; ORR = teljes válaszarány; CR = teljes válasz; VGPR = nagyon jó részleges válasz; MRD[-]CR = teljes válasz negatív (vagy nem) minimális reziduális betegséggel. a. Ezeket a végpontokat egy független felülvizsgáló bizottság határozta meg az IMWG válaszkritériumai segítségével. b. Statisztikailag szignifikáns c. A teljes válasz definíciója: a legjobb válaszként PR-t, VGPR-t, CR-t és jobbat elérő betegek együttesen. Az adatbázis lezárása az elsődleges elemzéshez: 2019. július 14. Az elsődleges PFS-elemzés időpontjában a KdD-karon a vizsgálat a PFS javulását mutatta a Kd-karhoz képest (relatív hazárd [HR] = 0,630; 95%-os CI: 0,464, 0,854; p = 0,0014), amely a betegségprogresszió vagy halál kockázatának 37%-os csökkenését jelenti a KdD-vel kezelt betegeknél. A medián PFS a KdD-karon nem volt becsülhető, a Kd-karon pedig 15,8 hónap volt. A korábban lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél (42,3%) a medián PFS nem volt becsülhető a KdD-karon, szemben a Kd-karon tapasztalt 12,1 hónappal (HR = 0,52, 95%-os CI: 0,34, 0,80), az ORR a KdD-karon 78,9%-nak, a Kd-karon 74,3%-nak (esélyhányados [OR] = 1,29, 95%-os CI: 0,65, 2,54), az MRD[-]CR 12 hónapnál pedig a KdD-karon 11,4%-nak, a Kd-karon 0,0%-nak adódott (OR = NB, 95%-os CI: NB, NB). A lenalidomidra refrakter betegeknél (33%) a medián PFS nem volt becsülhető a KdD-karon, szemben a Kd-karon tapasztalt 11,1 hónappal (HR = 0,45, 95%-os CI: 0,28, 0,74), az ORR a KdD-karon 79,8%-nak, a Kd-karon 72,7%-nak (OR = 1,48, 95%-os CI: 0,69, 3,20), az MRD[-]CR 12 hónapnál pedig a KdD-karon 13,1%-nak, a Kd-karon 0,0%-nak adódott (OR = NB, 95%-os CI: NB, NB). Idős (75 éves vagy annál idősebb) betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A 20160275-ös vizsgálatban összesen 43, 75 év feletti beteg vett részt (25 beteg a KdD-csoportban és 18 beteg a Kd-csoportban). A megfigyelt relatív hazárd 1,459 (95%-os CI: 0,504, 4,223) volt a PFS esetében. A kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű nemkívánatos események kialakulásának kockázata nagyobb volt a 65 éves vagy idősebb betegek esetében (lásd. 4.8 pont). 75 éves vagy idősebb betegek esetében a KdD-t körültekintően kell alkalmazni, az egyén szempontjából értékelt előnyök és kockázatok alapos megfontolása után.

5. ábra. A 20160275-ös vizsgálatban megfigyelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje

(a kezelni kívánt populációra vonatkoztatva), melyet a független felülvizsgáló bizottság adott

meg

1,0 A progresszió nélkül életben lévők aránya

0,8

0,6

0,4

0,2

	Kd (N=154) KdD (N=312)
	Progresszió/halálozás, n (%) 68 (44,2%) 110 (35,3%) A PFS mediánja (hónap) 15,8 NB HR (KdD/Kd) (95%-os CI) 0,630 (0,464, 0,854) p-érték (egyoldalas) 0,0014

0 3 6 9 12 15 18 21 24 A randomizálás óta eltelt idő (hónap)

Kd KdD A kockázatnak kitett betegek száma: Kd 154 122 100 85 70 55 13 2 0 KdD 312 279 236 211 189 165 57 14 0 Az ORR 84,3% volt a KdD-karon lévő betegek esetében, a Kd-karon pedig 74,7% (lásd 9. táblázat). A válasz medián időtartama a KdD-karon nem volt becsülhető, szemben a Kd-csoportban tapasztalt 16,6 hónappal (13,9, NB). A válaszig eltelt medián idő a KdD-karon 1,0 (1, 14) hónap volt, és 1,0 (1, 10) hónap a Kd-karon. A végső elemzés időpontjában a KdD-csoportban 148 beteg (47,4%), a Kd-csoportban pedig 80 beteg (51,9%) halt meg. A medián OS (95%-os CI) 50,8 (44,7, NB) hónap volt a KdD-csoportban és 43,6 (35,3, NB) hónap a Kd-csoportban, HR (KdD/Kd) = 0,784 (95%-os CI: 0,595, 1,033; egyoldalas p = 0,0417) mellett. Ez az egyoldalas p-érték nem érte el a végső elemzéshez szükséges 0,021 statisztikai szignifikanciaszintet. A medián utánkövetési idő 50,6 hónap volt a KdD-csoportban és 50,1 hónap a Kd-csoportban.

6. ábra. A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a 20160275-ös vizsgálatban

A z életben lévők aránya

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

	Kd (N = 154) KdD (N = 312)
	Halálozás, n (%) 80 (51,9%) 148 (47,4%) Medián teljes túlélés, hónap 43,6 50,8 HR (KdD/Kd) (95%-os CI) 0,784 (0,595; 1,033) p-érték (egyoldalas) 0,0417

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 A randomizálás óta eltelt idő (hónap)

Kd KdD A kockázatnak kitett betegek száma: Kd 154 146 140 129 126 116 108 106 101 98 93 88 82 76 74 66 62 20 3 1 0 KdD 312 297 281 268 256 246 239 229 221 213 201 198 186 180 173 156 141 65 16 2 0 Kyprolis-monoterápia alkalmazása kiújuló és kezelésre nem reagáló myeloma multiplexes betegeknél

GRH2388 v2 A kiújuló és kezelésre nem reagáló myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a Kyprolis-monoterápiával is van klinikai tapasztalat. A PX-171-011 nyílt elrendezésű, randomizált, III. fázisú vizsgálat volt (N = 315; feltétel volt a legalább 3 korábbi kezelés). A PX-171-011 vizsgálatba bevont betegek több előzetes kezelésben részesültek a rosszabb szerv- és csontvelőműködés miatt, mint a PX-171-009 vizsgálat betegei. A PX-171-011 vizsgálatban a Kyprolis-monoterápiát aktív kontrollal (kortikoszteroidokkal és ciklofoszfamiddal) hasonlították össze. A vizsgálat nem érte el az elsődleges hatásossági végpontját, amely igazolta volna, hogy a Kyprolis-monoterápia előnyösebb (superiority), mint az aktív kontroll a teljes túlélés tekintetében (HR = 0,975 [95%-os CI: 0,760, 1,249]). A PX-171-003A1 egykarú, II. fázisú vizsgálat volt (N = 266; feltétel volt a legalább 2 korábbi kezelés), melynél teljesült az elsődleges hatásossági végpont: a független felülvizsgáló bizottság által meghatározott ORR (22,9%). Szív-elektrofiziológia Végeztek egy értékelést a karfilzomib szívfunkcióra való lehetséges hatásáról, 154 alany – előrehaladott malignitásokban, köztük myeloma multiplexben szenvedő betegek – háromszoros EKG-jának központi, vak elemzésével. A karfilzomib hatása a szívrepolarizációra a QT-intervallumot Fridericia-korrekcióval (QTcF intervallum) és a koncentráció-QTc összefüggés analízisét használva nem mutatott egyértelműen bármilyen dózisfüggő hatást. A QTcF-re való becsült hatás egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum (CI) felső határa Cmax esetén 4,8 ezredmásodperc volt.

Bazett-korrekcióval (QTcB intervallum), a QTcB-re való becsült hatás egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum (CI) felső határa Cmax esetén 5,9 ezredmásodperc volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Kyprolis vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás 2 Az intravénás infúzióban 2-10 perc alatt beadott 27 mg/m -es Kyprolis-dózis után a Cmax 4232 ng/ml, 2 az AUC pedig 379 ng•óra/ml volt. A Kyprolis ismételt, 15 és 20 mg/m -es dózisai után a szisztémás expozíció (AUC) és a felezési idő hasonló volt az 1. ciklus 1., 15. vagy 16. napján, mely a karfilzomib 2 szisztémás felhalmozódása ellen szól. A 20-56 mg/m -es dózistartományban az expozíció növekedése dózisfüggő volt. A 30 perces infúzió hasonló felezési időt és AUC-értéket eredményezett, de 2-3-szor alacsonyabb 2 Cmax-ot, mint ugyanennek az adagnak a 2-10 perces infúziója. Az 56 mg/m -es adag 30 perces infúziója után az AUC (948 ng•óra/ml) körülbelül két és félszer magasabb, a Cmax (2079 ng/ml) pedig 2 alacsonyabb volt, mint a 2-10 perc alatt beadott 27 mg/m -es adag után megfigyelt AUC és Cmax. Eloszlás 2 A karfilzomib 20 mg/m -es dózisának átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyban 28 l volt. In vitro a 0,4-4 mikromólos koncentrációtartományban a karfilzomib humán plazmafehérjékhez való kötődése átlagosan 97%-os volt. Biotranszformáció A karfilzomib gyorsan és nagymértékben metabolizálódik. A karfilzomib humán plazmában és vizeletben mérhető, illetve a humán májsejtekben in vitro termelődő legfontosabb metabolitjai peptidfragmentumok és a karfilzomib diolja, mely arra utal, hogy a vegyület elsődlegesen peptidáz hasítás és epoxid hidrolízis útján metabolizálódik. A citokróm P450 által mediált mechanizmusoknak kevés szerepük volt a karfilzomib általános metabolizmusában. A metabolitoknak nincs ismert biológiai aktivitása. Elimináció 2 15 mg/m -es vagy magasabb adagok intravénás alkalmazása után a karfilzomib gyorsan, ≤ 1 órás felezési idővel távozott a szisztémás keringésből az 1. ciklus 1. napján. A szisztémás clearance 151-263 l/óra volt, meghaladta a hepatikus keringés mértékét, ami arra utal, hogy a karfilzomib eltávolításában nagyobbrészt nem a májnak van szerepe. A karfilzomib metabolitjai elsődlegesen a vizelettel távoznak. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor, a nem vagy a rassz nincs befolyással a karfilzomib farmakokinetikájára. Májkárosodás Egy farmakokinetikai vizsgálat 33 kiújuló vagy progresszív, előrehaladott rosszindulatú betegségekben szenvedő beteget értékelt (szolid tumor; n = 31 vagy haematológiai malignitások; n = 2), akiknek a májfunkciója normális volt (bilirubin ≤ a normálérték felső határa [ULN];

aszpartát-aminotranszferáz [GOT, ASAT] ≤ ULN, n = 10), enyhe májkárosodásban (bilirubin > 1-1,5 × ULN vagy GOT/ASAT > ULN, de bilirubin ≤ ULN, n = 14) vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedtek (bilirubin > 1,5-3 × ULN; bármilyen GOT/ASAT, n = 9). A karfilzomib farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban (bilirubin > 3 × ULN és bármilyen GOT/ASAT) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A Kyprolis-t monoterápiaként 30 percen át az 2 2

ciklus 1. és 2. napján 20 mg/m , a 8., 9., 15. és 16. napon pedig 27 mg/m -es adagban intravénásan

2 alkalmazták. Ha ez tolerálható volt, a betegek 56 mg/m kezdődózist kaptak a 2. ciklusban. A kiindulási májfunkciónak nem volt jelentős hatása a karfilzomib teljes szisztémás expozíciójára (AUClast) egyszeri vagy ismételt alkalmazáskor (az AUClast geometriai átlagértéke az 1. ciklus 2

napján 27 mg/m -es dózisnál enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén 144,4% volt,

2 szemben a normális májműködés 126,1%-ával; és a 2. ciklus 1. napján 56 mg/m -es dózisnál pedig 144,7% és 121,1% volt). Azonban az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek mindannyiuknak szolid tumoruk volt, gyakrabban fordult elő kóros májfunkció, ≥ 3-as súlyossági fokú nemkívánatos események és súlyos nemkívánatos események, összehasonlítva a normál májfunkciójú betegekkel (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A karfilzomib farmakokinetikáját két vesekárosodásra irányuló vizsgálatban tanulmányozták. Az első vizsgálatot 50 myeloma multiplexben szenvedő, normál vesefunkciójú (CrCL > 80 ml/perc, n = 12), enyhe vesekárosodásban szenvedő (CrCL 50-80 ml/perc, n = 12), közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (CrCL 30-49 ml/perc, n = 10), súlyos vesekárosodásban szenvedő (CrCL < 30 ml/perc, n = 8) és krónikus dialíziskezelésben részesülő betegen (n = 8) végezték. A 2 Kyprolis-t monoterápiaként 2-10 percen át intravénásan alkalmazták, legfeljebb 20 mg/m -es 2 dózisban. A betegektől a farmakokinetikai adatokat az 1. ciklusban a 15 mg/m -es adagot, a 2

ciklusban a 20 mg/m -es adagot követően gyűjtötték. A második vizsgálatot 23, relabáló myeloma

multiplexben szenvedő, ≥ 75 ml/perc kreatinin-clearance-ű (n = 13), illetve dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő (ESRD = end stage renal disease) (n = 10) betegen végezték. A betegektől a farmakokinetikai adatokat az 1. ciklus 16. napján 30 perces infúzióban adott 2 2 27 mg/m -es adag, illetve a 2. ciklus 1. napján az 56 mg/m -es adag beadását követően gyűjtötték. Mindkét vizsgálat eredménye azt mutatja, hogy egyszeri vagy ismételt alkalmazáskor a vesefunkciónak nem volt jelentős hatása a karfilzomib expozíciójára. Az AUClast geometriai 2 átlagértéke az 1. ciklus 1. napján 15 mg/m -es dózisnál enyhe, közepesen súlyos, súlyos vesekárosodásban és krónikus dialízis esetén, szemben a normál vesefunkcióval, sorrendben 124,36%, 111,07%, 84,73% és 121,72% volt. Az AUClast geometriai átlagértéke az 1. ciklus 16. napján 2 2 27 mg/m -es dózisnál és a 2. ciklus 1. napján 56 mg/m -es dózisnál dialízist igénylő végstádiumú vesebetegeknél (ESRD), szemben a normál vesefunkcióval, sorrendben 139,72% és 132,75% volt. Az első vizsgálatban az M-14 metabolit, egy peptidfragmentum és a legnagyobb mennyiségben keringő metabolit közepesen súlyos vesekárosodás esetén 2-szeresére, súlyos vesekárosodás esetén 3-szorosára és dialízist igénylő betegeknél 7-szeresére nőtt (az AUClast alapján). A második vizsgálatban az M-14-expozíció nagyobb volt (körülbelül 4-szeres) a dialízist igénylő végstádiumú vesebetegeknél (ESRD), mint a normál vesefunkciójú betegeknél. Ennek a metabolitnak nincs ismert biológiai hatása. A vesefunkció romlásával kapcsolatos súlyos nemkívánatos események gyakoribbak voltak a vizsgálat megkezdésekor vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A karfilzomib klasztogénnek bizonyult a perifériás vérből kinyert lymphocytákon végzett in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálat során. A karfilzomib nem volt mutagén az in vitro bakteriális reverz mutációs (Ames) vizsgálatban, és nem volt klasztogén az in vivo egér csontvelő mikronukleusz vizsgálatban. 2 Majmoknál a 3 mg/ttkg egyszeri intravénás dózisban (mely megfelel 36 mg/m -nek és hasonló az 2 embereknél ajánlott, testfelszínre számított 27 mg/m -es adagnak) alkalmazott karfilzomib alacsony vérnyomást, szívfrekvencia emelkedést és a troponin-T szérumszintjének emelkedését okozta.

Patkányoknál a karfilzomib 2 mg/ttkg vagy magasabb dózisú, majmoknál 2 mg/ttkg dózisú ismételt bolus intravénás alkalmazása, a klinikai vizsgálatokéhoz hasonló adagolási rendet használva az állatok pusztulását eredményezte, melynek oka szív-ér rendszeri (szívelégtelenség, szívfibrosis, pericardialis folyadékgyülem, cardialis vérzés/degeneratio), gyomor-bél rendszeri (necrosis/vérzés), vese- (glomerulonephropathia, tubularis necrosis, kóros működés) és légzőrendszeri (vérzés/gyulladás) toxicitás volt. A patkányoknál alkalmazott 2 mg/ttkg adag körülbelül fele az embereknél ajánlott, 2 testfelületre számított 27 mg/m -es dózisnak. A legmagasabb, 0,5 mg/ttkg nem súlyosan toxikus dózis majmokban enyhe glomerulopáthiával járó vese intersticiális gyulladást és enyhe szívgyulladást 2 eredményezett. Ezeket 6 mg/m -es dózisnál észlelték, amely alacsonyabb az embernél ajánlott 2 27 mg/m -es dózisnál. A karfilzomibbal nem végeztek termékenységi vizsgálatokat. Nem figyeltek meg reproduktív szövetekre gyakorolt hatást patkányoknál és majmoknál a 28 napig tartó, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban, illetve a 6 hónapig tartó, patkányokkal végzett, és a 9 hónapig tartó, majmokkal végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban. A karfilzomib toxikusnak bizonyult az embrióra és a magzatra nézve vemhes patkányoknál olyan dózisokban, melyek alacsonyabbak voltak, mint a betegeknél alkalmazott ajánlott dózisok. Vemhes patkányoknál az organogenezis időszakában alkalmazott karfilzomib nem volt teratogén 2 mg/ttkg/nap dózisban, ami körülbelül fele az embereknél 2 ajánlott, testfelszínre számított 27 mg/m -es dózisnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-szulfobutiléter-betadex Vízmentes citromsav (E330) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. A Kyprolis por oldatos infúzióhoz készítményt tilos 9 mg/ml nátrium-kloridot tartalmazó (0,9%-os) oldatos injekcióval keverni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Por injekciós üvegben (bontatlanul) 3 év. Elkészített oldat Az elkészített oldat az injekciós üvegben, fecskendőben vagy intravénás infúziós tasakban, kémiai és fizikai szempontból használat közben stabilnak bizonyult 24 órán át 2 °C – 8 °C-on vagy 4 órán át 25 °C-on. Az elkészítéstől a beadásig eltelő idő nem haladhatja meg a 24 órát. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a felhasználást megelőző tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez az idő 2 °C – 8 °C-on történő tárolás esetén nem haladhatja meg a 24 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kyprolis 10 mg por oldatos infúzióhoz Fluoropolimerrel laminált elasztomer dugóval ellátott, alumínium fémzárral és lepattintható világoskék műanyag kupakkal lezárt, 10 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg. Kyprolis 30 mg por oldatos infúzióhoz Fluoropolimerrel laminált elasztomer dugóval ellátott, alumínium fémzárral és lepattintható narancsszínű műanyag kupakkal lezárt, 30 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg. Kyprolis 60 mg por oldatos infúzióhoz Fluoropolimerrel laminált elasztomer dugóval ellátott, alumínium fémzárral és lepattintható lila műanyag kupakkal lezárt, 50 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült injekciós üveg. Egy db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A karfilzomib egy citotoxikus szer. Ezért a Kyprolis-szal való tevékenység, illetve annak elkészítése közben elővigyázatossággal kell eljárni. Javasolt kesztyű és más védőfelszerelés használata. Feloldás és elkészítés intravénás alkalmazásra A Kyprolis injekciós üvegei nem tartalmaznak mikrobaellenes tartósítószert és csak egyszer használhatók. Megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az elkészített oldatban a karfilzomib koncentrációja 2 mg/ml. Elkészítés előtt olvassa el az elkészítésre vonatkozó összes utasítást: 2 1. A beteg kiindulási testfelszíne (BSA) alapján számítsa ki a Kyprolis adagját (mg/m ) és a 2 2 szükséges injekciós üvegek számát. A 2,2 m -nél nagyobb testfelszínű betegeket a 2,2 m -es testfelszínnek megfelelő dózissal kell kezelni. Nincs szükség az adag módosítására ≤ 20%-os testtömegváltozás esetén. 2. Az injekciós üveget csak közvetlenül a felhasználás előtt vegye ki a hűtőszekrényből. 3. Kizárólag 21 G-s vagy magasabb G-számú tűt használjon (0,8 mm vagy kisebb külső átmérőjű tűt) minden egyes injekciós üveg tartalmának aszeptikus körülmények között történő feloldásához, melynek során a gumidugón keresztül lassan fecskendezzen be 5 ml (10 mg-os injekciós üveghez), 15 ml (30 mg-os injekciós üveghez), vagy 29 ml (60 mg-os injekciós üveghez) steril, injekcióhoz való vizet, melyet a habképződés minimalizálása érdekében az INJEKCIÓS ÜVEG BELSŐ FALÁRA kell irányítani. 4. Óvatosan, körkörösen mozgassa és/vagy lassan fordítsa meg és vissza az injekciós üveget körülbelül 1 percig, illetve a por teljes feloldódásáig. NEM SZABAD RÁZNI! Habképződés esetén hagyja az oldatot ülepedni az injekciós üvegben mindaddig, míg a képződött hab el nem tűnik (körülbelül 5 perc), és az oldat fel nem tisztul. 5. Beadás előtt ellenőrizni kell, hogy az oldat nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. Az elkészített oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás oldat, mely elszíneződés vagy szilárd részecskék jelenléte esetén nem adható be.

6. Az injekciós üvegben maradt, fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. 7. A Kyprolis beadható közvetlenül intravénás infúzió formájában vagy opcionálisan intravénás infúziós tasakból is. Ne adja be gyors intravénás injekcióban vagy bolusban. 8. Intravénás infúziós tasakból történő beadáskor kizárólag 21 G-s vagy magasabb G-számú tűt használjon (0,8 mm vagy kisebb külső átmérőjű tűt) a kiszámított dózis injekciós üvegből történő felszívásához, majd hígítsa egy 50 ml-es vagy 100 ml-es, 5%-os glükóz oldatos injekciót tartalmazó intravénás infúziós tasakban. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1060/002 EU/1/15/1060/003 EU/1/15/1060/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. június 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.