Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Lacosamide Accord 50 mg filmtabletta Lacosamide Accord 100 mg filmtabletta Lacosamide Accord 150 mg filmtabletta Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lacosamide Accord 50 mg filmtabletta 50 mg lakozamid filmtablettánként. Lacosamide Accord 100 mg filmtabletta 100 mg lakozamid filmtablettánként. Lacosamide Accord 150 mg filmtabletta 150 mg lakozamid filmtablettánként. Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta 200 mg lakozamid filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 50 mg: 0,105 mg lecitin (szója) filmtablettáként 100 mg: 0,210 mg lecitin (szója) filmtablettánként 150 mg: 0,315 mg lecitin (szója) filmtablettánként 200 mg: 0,420 mg lecitin (szója) filmtablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Lacosamide Accord 50 mg filmtabletta Rózsaszínű, ovális, kb. 10,3 × 4,8 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „L”, másik oldalán „50” jelöléssel. Lacosamide Accord 100 mg filmtabletta Sötétsárga, ovális, kb. 13,0 × 6,0 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „L”, másik oldalán „100” jelöléssel. Lacosamide Accord 150 mg filmtabletta Lazacszínű, ovális, kb. 15,0 × 6,9 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „L”, másik oldalán „150” jelöléssel. Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta Kék, ovális, kb. 16,4 × 7,6 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „L”, másik oldalán „200” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Lacosamide Accord monoterápiaként javallott 2 éves kortól epilepsziában szenvedő, gyermekek és serdülők valamint felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére. A Lacosamide Accord adjuváns terápiaként javallott

epilepsziában szenvedő,2 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek – másodlagos

generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.

Idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és

felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia. A felnőttek, a serdülők és a 2 évesnél idősebb gyermekek ajánlott adagolását az alábbi táblázat foglalja össze. A lakozamidot naponta kétszer, körülbelül 12 órás időközönként kell bevenni. Amennyiben egy adag bevétele kimaradt, a beteget utasítani kell, hogy a kimaradt adagot haladéktalanul vegye be, majd a következő adag lakozamidot a szokásos tervezett időben vegye be. Ha a beteg a következő adag bevételét megelőző 6 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor utasítani kell, hogy a következő adag lakozamidot az előírt megszokott időben vegye be. A betegnek nem szabad dupla adagot bevennie.

50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők, valamint felnőttek

Kezdő dózis Titrálás Maximálisan ajánlott dózis

(lépcsőzesen

növelve)

Alternatív kezdeti adagolás* (ha alkalmazható):

200 mg egyszeri telítő dózis, amelyet naponta kétszer 100 mg követ (200 mg/nap)

*A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban.

2 éves kor feletti gyermekek és 50 kg-nél kisebb testtömegű serdülők

Kezdő dózis Titrdebb Maximebb tlépcsőzesen növe

tlépcsőzesen

növelve)

Monoterápia és adjuváns 1 mg/ttkg naponta Monoterápia:

terápia: kétszer - legfeljebb 6 mg/ttkg naponta kétszer 1 mg/ttkg (2 mg/ttkg/nap) (12 mg/ttkg/nap) ≥ 10 kg és < 40 kg közötti testtömegű betegeknél naponta kétszer heti

legfeljebb 5 mg/ttkg naponta kétszer

(2 mg/ttkg/nap) rendszerességgel (10 mg/ttkg/nap) ≥ 40 kg és < 50 kg közötti testtömegű betegeknél

Adjuváns terápia:

legfeljebb 6 mg/kg naponta kétszer

(12 mg/kg/nap) ≥ 10 kg és < 20 kg közötti testtömegű betegeknél

legfeljebb 5 mg/kg naponta kétszer

(10 mg/kg/nap) ≥ 20 kg és < 30 kg közötti testtömegű betegeknél

legfeljebb 4 mg/kg naponta kétszer

(8 mg/kg/nap) ≥ 30 kg és < 50 kg közötti testtömegű betegeknél

Az 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében a terápiát lehetőség szerint a Lacosamide 10 mg/ml sziruppal kell elkezdeni.

50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű serdülők és gyermekek, valamint felnőttek Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére) A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni. A lakozamid-kezelés naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő adaggal is elindítható, az orvosnak a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások összehasonlításával végzett mérlegelése alapján.

A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap), a naponta kétszer 300 mg maximális ajánlott adag (600 mg/nap) eléréséig. Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi kétszeri 200 mg -nál (400 mg/nap) magasabb dózist, és további antiepileptikus gyógyszer adása szükséges, az alábbi adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni. Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére) A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap) tovább emelhető, a napi kétszeri 200 mg-os (400 mg/nap) maximális ajánlott adag eléréséig. 2 évesnél idősebb gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők

A dózis a testtömeg alapján kerül meghatározásra. Éppen ezért a kezelést ajánlott sziruppal elkezdeni és amennyiben szükséges, tablettára áttérni.

Monoterápia (parciális görcsrohamok kezelésében)

Az ajánlott kezdő dózis napi kétszeri 1 mg/ttkg (2 mg/ttkg/nap), amely egy hét elteltével napi kétszeri 2 mg/ttkg (4 mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra emelendő.

A kezelésre adott választól és a tolerálhatóságtól függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap). A dózis fokozatosan emelendő az optimális válasz eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózis alkalmazandó. 10 kg és kevesebb mint 40 kg közötti testtömegű gyermekek esetében az ajánlott maximális dózis legfeljebb napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap). 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek esetében az ajánlott maximális dózis napi kétszeri 5 mg/ttkg (10 mg/ttkg/nap).

Adjuváns terápia (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4 éves kortól, illetve parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kortól) A javasolt kezdő adag 1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után napi kétszeri 2 mg/ttkg (4 mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra kell emelni. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap). A dózist fokozatosan kell beállítani az optimális válaszreakció eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A felnőttekhez képest nagyobb clearance miatt 10 kg és kevesebb mint 20 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. 20 kg és és kevesebb mint 30 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5 mg/ttkg (10 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, és 30 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 4 mg/ttkg (8 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, bár nyílt vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2 pont) ez utóbbi csoportból, kisszámú gyermek esetében legfeljebb napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak. A lakozamid-kezelés kezdése telítő dózissal (kezdeti monoterápia vagy átállás monoterápiára a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelése esetén) Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél a lakozamid-kezelés elkezdhető egyetlen 200 mg-os telítő dózissal is, amelyet körülbelül 12 órával később egy naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) fenntartó adagolás követ. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a dózis tovább emelhető a fent leírtak szerint. A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése

garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban. A kezelés megszakítása Amennyiben a lakozamid adását meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan végezni, heti 4 mg/ttkg/nap (50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) vagy 200 mg/nap (50 kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél) lépésekben azoknál a betegeknél, akik elérték a ≥ 6 mg/ttkg/nap, illetve a ≥ 300 mg/nap lakozamid dózist. Heti 2 mg/ttkg/nap vagy 100 mg/nap lépésekben történő lassúbb csökkentés is megfontolható, ha orvosilag szükséges. Annál a betegnél, akinél súlyos szívritmusszavar jelentkezik, fel kell mérni a klinikai előny/kockázat arányát, és amennyiben szükséges, a lakozamidkezelést le kell állítani. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves kor felett) Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese-clearance csökkenést és az AUC-szintek emelkedését (lásd a következő, „Vesekárosodás” című bekezdést és az 5.2 pontot). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400 mg-ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (kreatinin-clearance > 30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél megfontolható a 200 mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését (> 200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250 mg és a dózis emelését óvatosan kell végezni. Amennyiben a telítő dózis javallott, a 100 mg-os kezdő adagot az első héten naponta kétszer 50 mg-os adagolással kell folytatni. 50 kg-nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (kreatinin-clearance > 30 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a maximális adag 25%-os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%-ának megfelelő kiegészítő adag alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300 mg. A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű felnőttek esetén megfontolható a 200 mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését (>200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Felnőttek adatai alapján, az 50 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a maximális dózis 25%-os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Dózismódosításra lehet szükség, ami alatt a betegnél gondosan figyelni kell a betegség aktivitását és a lehetséges mellékhatásokat. Gyermekek és serdülők

A lakozamid alkalmazása nem ajánlott 4 év alatti gyermekeknél elsődleges generalizált tónusosklónusos görcsrohamok kezelésére, és parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kor alatt, mivel ezeknél a korcsoportoknál csak korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatos adatok. Telítő dózis Telítő dózis alkalmazását gyermekeknél nem vizsgálták. 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél a telítő dózis alkalmazása nem ajánlott. Az alkalmazás módja A lakozamid filmtablettákat szájon át kell bevenni. A lakozamid étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagávalvagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis- (AV) blokk.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek jelentkeznek. Szédülés Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülés, illetve az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8 pont). Mioklónusos görcsrohamok újonnan történő kialakulásának vagy rosszabbodásának lehetősége Újonnan kialakult vagy rosszabbodó mioklónusos görcsrohamokról számoltak be a PGTCS-es felnőttek, gyermekek és serdülők esetében, különösen a titrálás alatt. Az egynél több görcsrohamtípussal bíró betegek esetében mérlegelni kell az egyik görcsrohamtípus kontrollálásának előnyeit a többi típus megfigyelhető rosszabbodásával szemben. Az elektro-klinikai romlás lehetősége specifikus gyermekgyógyászati epilepsziás szindrómákban A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát olyan epilepszia szindrómákban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél még nem vizsgálták, akiknél a fokális és generalizált rohamok egyidejűleg lehetnek jelen. Segédanyagok A Lacosamide Accord szójalecitint tartalmaz. Ezért ezt a gyógyszert csak elővigyázatosan szabad alkalmazni olyan betegek esetében, akik földimogyoróra vagy szójára allergiásak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azon betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismert módon kapcsolatba hozhatók a PR-szakasz-megnyúlással (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepilektikumokat), valamint antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok alcsoportelemzése azonban nem igazolta a PR-megnyúlás fokozott mértékét azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepint, illetve lamotrigint kaptak. In vitro adatok Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P-glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését. In vivo adatok A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200 mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-jét, de a midazolám Cmax-értéke enyhén (30%-kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300 mg-os adagban) nem befolyásolta az (CYP2C19 és aCYP3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját. A CYP2C19-gátló omeprazol (40 mg-os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid-expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót. A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a

lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők. Erős enzim-induktorok, például a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid expozíciót. Emiatt az ezen enzim-induktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni. Antiepilepsziás gyógyszerek Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepid és a valproinsav. Egy különböző korcsoportokban elvégzett populációs farmakokinetikai analízis becslése szerint más, ismert enzim-induktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrell (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%-kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, illetve 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél. Oralis antikoncipiensek Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek – etinilösztradiol és levonorgesztrel – között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták. Egyéb Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között. Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában. Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni. A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%-nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

esetében embriotoxicitást figyeltek meg patkányokban és nyulakban (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak nem feltétlenül szükséges (ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Ha a nők úgy döntenek, hogy terhességet vállalnak, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni. Szoptatás A lakozamid kiválasztódik az emberi anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A lakozamiddal végzett kezelés alatt a szoptatást ajánlott abbahagyni. Termékenység Nem észlelek mellékhatásokat hím és nőstény patkányok termékenységére, illetve reprodukciójára olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek a maximális ajánlott humán dózisok (MHRD – maximum recommended human dose) alkalmazásakor embereknél mért plazma AUC körülbelül kétszeresének megfelelő plazma expozíciós értéket (AUC) eredményeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid-kezelés során szédülést, illetve homályos látást észleltek. Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Ezerháromszáznyolc, parciális görcsrohamokban szenvedő betegen végzett, placebokontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9%-ánál és a placebo-csoportba randomizáltak 35,2%-ánál jelentettek legalább 1 mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő volt és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében. Az összes kontrollált klinikai vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6% volt. A lakozamid-terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt. A központi idegrendszeri mellékhatások, például a szédülés előfordulási gyakorisága magasabb lehet a telítő dózis alkalmazása után. Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápiát összehasonlító „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 10%), a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelteknél 15,6% volt. Egy 4 éves vagy idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A

PGTCS-es betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) és az ataxia (3,3% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban bejelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1% volt a lakozamid-csoportban, és 4,1% volt a placebocsoportban. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során, és a posztmarketing tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

(1 Vérképzőszervi és Agranulocytosis ) nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri Gyógyszer- Eosinophiliával (1) betegségek és túlérzékenység és szisztémás tünetek tünetekkel járó gyógyszerreakció (1, 2) (DRESS) Pszichiátriai Depresszió Agresszivitás (1) kórképek Zavartság Izgatottság (1) Álmatlanság Eufóriás (1) hangulat Pszichotikus (1) zavar Öngyilkossági (1) kísérlet Öngyilkossági gondolatok (1) Hallucináció (2) Idegrendszeri Szédülés Mioklónusos Syncope Convulsio (3) betegségek és Fejfájás görcsrohamok Koordinációs tünetek Ataxia zavar Egyensúlyzavar Dyskinesia Memóriazavar Kognitív zavar Aluszékonyság Tremor Nystagmus Hypaesthesia Dysarthria Figyelemzavar Paraesthesia Szembetegségek Kettőslátás Homályos látás és szemészeti tünetek A fül és az Vertigo egyensúly- Tinnitus érzékelő szerv

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert betegségei és tünetei Szívbetegségek és Atrioventricularis Ventricularis (1, 2) (1 a szívvel blokk tachyarrhythmia (1, 2) ) kapcsolatos Bradycardia (1, tünetek Pitvarfibrilláció 2)

(1, Pitvari remegés 2) Emésztőrendszeri Émelygés Hányás betegségek és Székrekedés tünetek Flatulentia Dyspepsia Szájszárazság Hasmenés

Máj- és	Kóros
epebetegségek,	májfunkciós
illetve tünetek	vizsgálati

(2) eredmények Emelkedett májenzimértékek (a normálérték felső határának több mint (1) 2-szerese) (1) A bőr és a bőr Pruritus Angiooedema Stevens-Johnson (1) (1) alatti szövet Bőrkiütés Urticaria (1) szindróma betegségei és Toxicus tünetei epidermalis (1) necrolysis

A csont- és Izomgörcsök izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek,	Járászavar
az alkalmazás	Asthenia
helyén fellépő	Fáradtság

reakciók Ingerlékenység Részegség érzése

Sérülés, mérgezés	Elesés
és a	Bőr laceratio
beavatkozással	Zúzódás

kapcsolatos szövődmények

(1) Posztmarketing tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások (2) Lásd „Egyes mellékhatások leírása” (3) PGTCS vizsgálatokban jelentették Egyes mellékhatások leírása

A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR-intervallum dózisfüggő növekedése. A PR- intervallum megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel. Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegekben a bejelentett első fokú AV-blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7%, 0%, 0,5% illetve 0% volt 200 mg, 400 mg és 600 mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A posztmarketing tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid-kezelés mellett másod- és harmadfokú AV-blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító „klinikai vizsgálatban a PR intervallum megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid és a karbamazepin csoportban. Az összesített adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n = 944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n = 364) epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444 beteg közül 7-nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelt 442 beteg közül 1-nél (0,2%) syncope esetet jelentettek. Pitvarfibrillációt illetve remegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során. Laboratóriumi eltérések Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyelték meg lakozamiddal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1–3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. Az ALT-nek a normálérték felső határának 3-szorosára vagy magasabbra történő emelkedése a lakozamiddal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál (0/356) fordult elő. Több szervet érintő túlérzékenységi reakció Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) néven is ismert). Ezeknek a reakcióknak megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és kiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni. Gyermekek és serdülők A lakozamid placebokontrollos (1 hónapos és kevesebb mint 4 éves kor közötti 255 beteg, és 4 év és 17 év közötti 343 beteg) és nyílt klinikai vizsgálatokban (1 hónaposnál idősebb és legfeljebb 18 éves 847 beteg), adjuváns terápiában, parciális görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. Mivel a 2 évesnél fiatalabb gyermekről rendelkezésre álló adatok korlátozottak, lakozamid nem ajánlott ebben a korcsoportban. A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt további mellékhatások a láz, a nasopharyngitis, a pharyngitis, a csökkent étvágy, a szokatlan viselkedés és a letargia voltak. Aluszékonyságot nagyobb gyakorisággal jelentettek gyermekeknél és serdülőknél (≥ 1/10) a felnőttekhez képest (≥ 1/100 – < 1/10). Idősek A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (≥ 65 év) hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, hasmenés és tremor gyakoriságát nagyobb különbséggel (≥ 5%) jelentették idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. Legnagyobb különbség a leggyakoribb szívet érintő mellékhatás, az első fokú AV-blokk előfordulási arányában volt az idősek és fiatalok között. Ezt az idősek 4,8%-ánál (3/62) jelentették, ezzel szemben a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 1,6% (6/382) volt a lakozamiddal kezelteknél. A kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2%

(35/382) volt. Ezek az idősek és fiatal felnőttek között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.

A 400 mg és 800 mg közötti dózisokkal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai

klinikailag nem különböztek a lakozamid javasolt adagjaival kezelt betegeknél megfigyeltektől.

800 mg-ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat

(generalizált tónusos-clonusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri adagban történő, több grammos akut lakozamid túladagolást követően számoltak be. Kezelés A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A lakozamid túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat, és sor kerülhet hemodialízisre is, amennyiben szükséges (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Monoterápia A lakozamid hatásosságát monoterápában, egy kettős vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcshamokban szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400-1200 mg nap, míg a lakozamid esetén 200-600 mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legalább 121 hétig tartott. A Kaplan-Meier féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8% volt a lakozamiddal, és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség –1,3% (95%-os CI: –5,5, 2,8) volt. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12 hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65 éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban, 62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél (88,7%) 200 mg/nap, 6 betegnél (9,7%) 400 mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6%) emelték 400 mg/nap fölé. Áttérés monoterápiára A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikuskontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70 év közötti beteget vontak be, akik kórtörténetében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú, forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid monoterápiára (400 mg/nap vagy 300 mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál, illetve 70,7%-ánál 57–105 napig (középérték 71 nap), a célként kitűzött, 70 napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt. Adjuváns terápia Az ajánlott dózisokban (200 mg/nap, 400 mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12 hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600 mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollált adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400 mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt az adagot központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600 mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400 mg. Ezeket – az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23 éve szerepeltek parciális görcsrohamok – úgy tervezték, hogy 1–3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200 mg/nap lakozamid, illetve a 400 mg/nap lakozamid esetében. Az intravénás lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt, egyetlen intravénás telítő dózis alkalmazásával (beleértve a 200 mg-ot is), melyet naponta kétszer per os adagolás követ (az intravénás dózissal azonos adagban), adjuváns kezelésként, 16–60 éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál. Gyermekek és serdülők

A parciális rohamok hasonló kórélettant és klinikai manifesztációt mutatnak a 2 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 2 éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, és akiknél a gyermekgyógyászati dózis módosítások megtörténtek (lásd 4.2 pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8 pont). A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős-vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8 hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6 hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1 – ≤ 3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4 héten belül még legalább 2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8 hetes időszak alatt legfeljebb 21 napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n = 172) vagy lakozamidra (n = 171) randomizálták. Az adagolás 2 mg/ttkg/nap dózisban kezdődött az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve 100 mg/nap dózisban az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, 2 megosztott dózisban. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2 mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50 kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100 mg/nap egységekkel az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál. Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3 napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10 hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba. A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p = 0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid és a placebo csoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16,342, 44,277). Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid csoportban és 33,3% a placebo csoportban. A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid, mind a placebo csoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt. Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok) Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus klinikai vizsgálatban. A vizsgálat egy 12 hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4 hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24 hetes kezelési időszakból (amely egy 6 hetes titrálási időszakból és egy 18 hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1–3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16 hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS-en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n = 118, placebo n = 121; közülük 8 beteg a ≥ 4 – < 12 éves korcsoportba, 16 beteg pedig a ≥ 12 – < 18 éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16 beteg pedig a placebocsoportban). A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12 mg/ttkg/nap a 30 kg-nál kisebb testtömegűek esetében, 8 mg/ttkg/nap a 30–50 kg testtömegűek esetében, illetve 400 mg/nap a legalább 50 kg testtömegűek esetében. Hatásossági változó Placebo Lakozamid Paraméter N = 121 N = 118 A második PGTCS-ig eltelt idő Medián (nap) 77,0 - 95%-os CI 49,0; 128,0 - Lakozamid – Placebo

Hatásossági változó Placebo Lakozamid Paraméter N = 121 N = 118 Kockázati arány 0,540 95%-os CI 0,377; 0,774 p-érték < 0,001 Görcsroham mentesség Rétegzett Kaplan–Meier-becslés (%) 17,2 31,3 95%-os CI 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakozamid – Placebo 14,1 95%-os CI 3,2; 25,1 p-érék 0,011 Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS-ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan–Meier-módszerrel, mert a betegek > 50%-ánál nem lépett fel második PGTCS a 166. napig. A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a lakozamid gyorsan és teljesen felszívódik. A lakozamid tabletta oralis biohasznosulása közel 100%. Szájon át történő alkalmazást követően a változatlan formájú lakozamid plazmakoncentrációja gyorsan növekszik, és a Cmax értékét az adagolást követően körülbelül 0,5-4 óra múlva éri el. A táplálék nem befolyásolja a felszívódás sebességét és mértékét. Eloszlás Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6 l/kg. A lakozamidnak kevesebb, mint 15%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A dózis 95%-a ürül a vizelettel, lakozamid és metabolitok formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert. A vizelettel kiválasztott legfontosabb vegyületek a változatlan lakozamid (körülbelül a dózis 40%-a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%-nál kisebb arányban. A vizeletben körülbelül 20%-ot tesz ki egy poláris frakció – valószínűleg egy szerin-származék –, amely azonban csak kis mennyiségben (0–2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitokat kis mennyiségben (0,5–2%) találtak a vizeletben. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították. Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid expozícióban, amikor összehasonlították a farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély. Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%-a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása. Kiválasztás

A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb, mint 0,5%-a a székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony, egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3 napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik. Egyetlen 200 mg-os telítő dózissal a megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100 mg-os per os dózis alkalmazása után. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Nem Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira. Vesekárosodás A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a Cmax értéke azonban nem változott. A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4 órás hemodialízis kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2 pont). Az O-dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24 órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUCnorm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem-renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 pont). Idősek (65 éves kor felettiek) Egy idős férfiakon és nőkön végzett vizsgálatban – amelybe 4, 75 éves kor feletti beteget vontak be –, az AUC-érték 30, illetve 50%-kal volt magasabb fiatal emberek értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testsúllyal korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renalis clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az idős egyéneknél. Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg hat placebokontrollos randomizált klinikai vizsgálatból és öt nyílt vizsgálatból nyert, 1655 felnőtt és olyan epilepsziás gyermek és serdülő ritka plazmakoncentráció adatait felhasználva, akiknek életkora 1 hónaptól 17 éves korig terjedt. Ezen vizsgálatok közül hármat felnőtteknél, 7-et gyermekeknél és serdülőknél és 1-et vegyes korcsoportúaknál végeztek. Az alkalmazott lakozamid-dózis napi kétszeri bevitel mellett 2–17,8 mg/ttkg/nap volt, nem több mint 600 mg/nap.

A 10 kg-os, 20 kg-os, a 30 kg-os és az 50 kg-os testtömegű gyermekeknél a becsült plazma-clearance 0,46 l/óra, 0,81 l/óra, 1,03 l/óra és 1,34 l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70 kg testtömeg) a becsült plazma-clearance 1,74 l/óra volt. A PGTCS vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS-es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitási vizsgálatokban kapott lakozamid plazmakoncentrációk hasonlóak, vagy csak alig voltak magasabbak a betegek esetében megfigyelt értékeknél, ami a humán expozíció csekély vagy nem létező mozgásterére utal. Egy intravénás lakozamid alkalmazásával, altatott kutyákon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a PR-intervallum és a QRS-komplexum időtartamának átmeneti növekedését és a vérnyomás csökkenését figyelték meg, valószínűleg cardiodepressans hatás következtében. Ezek az átmeneti változások ugyanabban a koncentráció-tartományban kezdődtek, mint a maximális ajánlott klinikai adagolás utáni tartomány. Altatott kutyákban és Cynomolgus majmokban 15–60 mg/kg-os intravénás dózisok esetében a pitvari és kamrai ingervezetés csökkenését, atrioventricularis-blokkot és atrioventricularis disszociációt figyeltek meg. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban enyhe, reverzibilis változásokat találtak patkányok májában a klinikai expozíció körülbelül 3-szorosától kezdődően. Ezek közé a változások közé tartozik a szerv súlyának növekedése, a májsejtek hypertrophiája, a májenzimek szérumkoncentrációinak emelkedése, valamint az összkoleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése. A májsejtek hypertrophiáján kívül más kórszövettani eltérést nem figyeltek meg. Rágcsálókon és nyulakon végzett reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatásokat, de a halvaszületett kölykök számának és a szülés körüli időszakban elhalt kölykök számának növekedését, valamint az élő alomlétszám és a kölykök testtömegének enyhe csökkenését figyelték meg patkányoknál olyan anyai toxikus dózisok esetében, amelyek megfelelnek a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szinteknek. Mivel magasabb expozíciós szinteket az anyai toxicitás miatt nem vizsgálhattak állatokban, az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy teljes mértékben jellemezni lehessen a lakozamid embrio-foetotoxikus és teratogén potenciálját. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid és/vagy metabolitjai könnyen átjutnak a placenta barrieren. A fiatal patkányoknál és kutyáknálmegfigyelt toxicitási típusok minőségileg nem különböznek a felnőtt állatoknál megfigyeltektől. Fiatal patkányokban a testtömeg csökkenését figyelték meg a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szintek mellett. Fiatal kutyákban tranziens és dózisfüggő központi idegrendszeri klinikai tüneteket figyelték meg a várható klinikai expozíció alatti szisztémás expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettabevonat polivinil-alkohol polietilén-glikol talkum titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) indigókármin alumínium lakk (E132) lecitin (szója) Lacosamide Accord 100 mg filmtabletta Tablettamag mikrokristályos cellulóz L-hidroxipropilcellulóz hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát Tablettabevonat polivinil-alkohol polietilén-glikol talkum titán-dioxid (E171) lecitin (szója) sárga vas-oxid (E172) Lacosamide Accord 150 mg filmtabletta Tablettamag mikrokristályos cellulóz L-hidroxipropilcellulóz hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát Tablettabevonat polivinil-alkohol polietilén-glikol talkum titán-dioxid (E171) lecitin (szója) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta Tablettamag

mikrokristályos cellulóz L-hidroxipropilcellulóz hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát Tablettabevonat polivinil-alkohol polietilén-glikol talkum titán-dioxid (E171) lecitin (szója) indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Lacosamide Accord filmtabletták PVC/PVDC buborékcsomagolásban, alumínium fóliával vanank lezárva. 14, 56, 60 vagy 168 tablettát tartalmazó kiszerelés. 14 × 1 vagy 56 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelés, adagonként perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Lacosamide Accord 50 mg filmtabletta

EU/1/17/1230/001-004 EU/1/17/1230/017-018 Lacosamide Accord 100 mg filmtabletta EU/1/17/1230/005-008 EU/1/17/1230/019-020 Lacosamide Accord 150 mg filmtabletta EU/1/17/1230/009-012 EU/1/17/1230/021-022 Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta EU/1/17/1230/013-016 EU/1/17/1230/023-024

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 18

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Kezdő terápiás csomag (csak 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű serdülőknél és gyermekeknél, valamint felnőtteknél) Lacosamide Accord 50 mg filmtabletta Lacosamide Accord 100 mg filmtabletta Lacosamide Accord150 mg filmtabletta Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Lacosamide Accord 50 mg filmtabletta 50 mg lakozamid filmtablettánként. Lacosamide Accord 100 mg filmtabletta 100 mg lakozamid filmtablettánként. Lacosamide Accord 150 mg filmtabletta 150 mg lakozamid filmtablettánként. Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta 200 mg lakozamid filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok): 50 mg: 0,105 mg lecitin (szója) filmtablettáként 100 mg: 0,210 mg lecitin (szója) filmtablettánként 150 mg: 0,315 mg lecitin (szója) filmtablettánként 200 mg: 0,420 mg lecitin (szója) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Lacosamide Accord 50 mg filmtabletta Rózsaszínű, ovális, kb. 10,3 × 4,8 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „L”, másik oldalán „50” jelöléssel. Lacosamide Accord 100 mg filmtabletta Sötétsárga, ovális, kb. 13,0 × 6,0 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „L”, másik oldalán „100” jelöléssel. Lacosamide Accord 150 mg filmtabletta Lazacszínű, ovális, kb. 15,0 × 6,9 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „L”, másik oldalán „150” jelöléssel.

Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta Kék, ovális, kb. 16,4 × 7,6 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „L”, másik oldalán „200” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Lacosamide Accord monoterápiaként javallott 2 éves kortól epilepsziában szenvedő, gyermekek és serdülők, valamint felnőttek – másodlagos generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére. A Lacosamide Accord adjuváns terápiaként javallott

epilepsziában szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek – másodlagos

generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.

Idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és

felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia. A lakozamidot naponta kétszer kell bevenni körülbelül 12 órás időközönként. Ha egy adag kimaradt, a beteget utasítani kell, hogy haladéktalanul vegye be a kimaradt adagot, majd a következő adag lakozamidot a szokásos tervezett időben vegye be. Ha a beteg a következő adag bevételét megelőző 6 órán belül észleli, hogy kihagyott egy adagot, akkor utasítani kell, hogy a következő adag lakozamidot az előírt megszokott időben vegye be. A betegnek nem szabad dupla adagot bevennie. Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és felnőttek Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére) A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni. A lakozamid-kezelés naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő adaggal is elindítható, az orvosnak a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások összehasonlításával végzett mérlegelése alapján. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap), a naponta kétszer 300 mg maximális ajánlott adag (600 mg/nap) eléréséig. Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi 400 mg-nál magasabb dózist és további antiepilepsziás gyógyszer adása szükséges az alábbi adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni. Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére) A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetként naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap) tovább emelhető, a napi kétszer 200 mg-os (400 mg/nap) maximális ajánlott adag eléréséig. A Lacosamide Accord kezdő terápiás csomag 4 különböző csomagot tartalmaz (minden egyes hatáserősségű tablettából egyet), melyek mindegyike 14 – a terápia első 2–4 hetében a beteg válaszreakciójától és toleranciájától függően felhasználható – tablettából áll.

A csomagok „1. (2., 3. illetve 4.) hét” jelzéssel vannak ellátva. A kezelés első napján a beteg a Lacosamide Accord 50 mg tablettákat kezdi szedni naponta kétszer (100 mg/nap). A második hét folyamán a beteg a Lacosamide Accord 100 mg tablettákat szedi naponta kétszer (200 mg/nap). A válaszreakciótól és a toleranciától függően a harmadik héten a Lacosamide Accord 150 mg tabletták szedhetők naponta kétszer (300 mg/nap), a negyedik hét folyamán pedig a Lacosamide Accord 200 mg tabletták, naponta kétszer (400 mg/nap). A kezelés megszakítása Amennyiben a lakozamid adását meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan végezni, heti 4 mg/ttkg/nap (50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) vagy 200 mg/nap (50 kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél) lépésekben azoknál a betegeknél, akik elérték a ≥ 6 mg/ttkg/nap, illetve a ≥ 300 mg/nap lakozamid dózist. Heti 2 mg/ttkg/nap vagy 100 mg/nap lépésekben történő lassúbb csökkentés is megfontolható, ha orvosilag szükséges. Annál a betegnél, akinél súlyos szívritmusszavar jelentkezik, fel kell mérni a klinikai előny/kockázat arányát, és amennyiben szükséges, a lakozamidkezelést le kell állítani. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves kor felett) Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese-clearance csökkenést és az AUC-szintek emelkedését (lásd a következő, „Vesekárosodás” című bekezdést és az 5.2 pontot). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400 mg-ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél (kreatinin-clearance > 30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance  30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 250 mg. 50 kg-nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél (kreatinin-clearance> 30 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél a maximális adag 25%-os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%-ának megfelelő kiegészítő adag alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban. A dózisemelést minden vesekárosodásban szenvedő betegnél elővigyázatosan kell végezni (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300 mg. A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. Felnőttek adatai alapján, az 50 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél a maximális dózis 25%-os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Dózismódosításra lehet szükség, ami alatt a betegnél gondosan figyelni kell a betegség aktivitását és a lehetséges mellékhatásokat. Gyermekek és serdülők Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek

A serdülők és az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek adagja megegyezik a felnőttekével (lásd fentebb). Gyermekek (2 éves kor felett) és serdülőkorúak 50 kg-nál kisebb testsúllyal Ez a kiszerelés nem alkalmas erre a betegcsoportra. 2 éves kor alatti gyermekek A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél esetében még nem igazolták.Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A lakozamid filmtablettákat szájon át kell bevenni. A lakozamid étellel vagy anélkül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis- (AV) blokk.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azon betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismert módon kapcsolatba hozhatók a PR-szakasz-megnyúlással (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepilektikumokat), valamint antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok alcsoportelemzése azonban nem igazolta a PR-megnyúlás fokozott mértékét azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepint, illetve lamotrigint kaptak. In vitro adatok Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P-glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését. In vivo adatok A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a - CYP33A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200 mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-jét, de a midazolám Cmax-értéke enyhén (30%-kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300 mg-os adagban) nem befolyásolta az (CYP2C19 és a CYP3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját. A CYP2C19-gátló omeprazol (40 mg-os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid-expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót. A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a

lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők. Erős enzim-induktorok, például a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid expozíciót. Emiatt az ezen enzim-induktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni. Antiepilepsziás gyógyszerek Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepin és a valproinsav. Egy különböző korcsoportokban elvégzett populációs farmakokinetikai analízis becslése szerint más, ismert enzim-induktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%-kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, illetve 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél. Oralis antikoncipiensek Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek – etinilösztradiol és levonorgesztrel – között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták. Egyéb Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között. Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában. Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni. A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%-nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

esetében embriotoxicitást figyeltek meg patkányokban és nyulakban (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak nem feltétlenül szükséges (ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Ha a nők úgy döntenek, hogy terhességet vállalnak, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni. Szoptatás A lakozamid kiválasztódik az emberi anyatejjel. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A lakozamiddal végzett kezelés alatt a szoptatást ajánlott abbahagyni. Termékenység Nem észlelek mellékhatásokat hím és nőstény patkányok termékenységére, illetve a reprodukciójára olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek a maximális ajánlott humán dózisok (MHRD – maximum recommended human dose) alkalmazásakor embereknél mért plazma AUC körülbelül kétszeresének megfelelő plazma expozíciós értéket (AUC) eredményeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Ezerháromszáznyolc, parciális görcsrohamokban szenvedő betegen végzett, placebokontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9%-ánál és a placebo-csoportba randomizáltak 35,2%-ánál jelentettek legalább 1 mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő volt és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében. Az összes kontrollált klinikai vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6% volt. A lakozamid-terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt. Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 10%), a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelteknél 15,6% volt. Egy 4 éves vagy idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A PGTCS-es betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) és az ataxia (3,3% a lakozamid-csoportban és 0% a

placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban bejelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1% volt a lakozamid-csoportban, és 4,1% volt a placebocsoportban. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a posztmarketing tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert Szívbetegségek és Atrioventricularis Ventricularis (1, 2) (1 a szívvel blokk tachyarrhythmia (1, 2) ) kapcsolatos Bradycardia (1, tünetek Pitvarfibrilláció 2)

(1, Pitvari remegés 2) Emésztőrendszeri Émelygés Hányás betegségek és Székrekedés tünetek Flatulentia Dyspepsia Szájszárazság Hasmenés

Máj- és	Kóros
epebetegségek	májfunkciós
illetve tünetek	vizsgálati

(1) eredmények Emelkedett májenzim értékek (a normálérték felső határának több mint (1) 2-szerese) (2) A bőr és a bőr Pruritus Angioedema Stevens-Johnson (1) (1) alatti szövet Bőrkiütés Urticaria (1) szindróma betegségei és Toxicus tünetei epidermalis (1) necrolysis A csont- és Izomgörcsök izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek,	Járászavar
az alkalmazás	Asthenia
helyén fellépő	Fáradtság

reakciók Ingerlékenység Részegség érzése

Sérülés, mérgezés	Elesés
és a	Bőr laceratio
beavatkozással	Zúzódás

kapcsolatos szövődmények

(1) Posztmarketing tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások (2) Lásd „Egyes mellékhatások leírása” (3) PGTCS vizsgálatokban jelentették. Egyes mellékhatások leírása A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR-intervallum dózisfüggő növekedése. A PR- intervallum megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel.

Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegekben a bejelentett első fokú AV-blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7%, 0%, 0,5% illetve 0% volt 200 mg, 400 mg és 600 mg lakozamid, illetve placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A posztmarketing tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid-kezelés mellett másod- és harmadfokú AV-blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító „klinikai vizsgálatban a PR intervallum megnyúlás mértéke közel azonos volt a lakozamid és a karbamazepin csoportban. Az összesített adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n = 944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n = 364)epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444 beteg közül 7-nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelt 442 beteg közül 1-nél (0,2%) syncope esetet jelentettek. Pitvarfibrillációt illetve remegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepszia-vizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során. Laboratóriumi eltérések Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyelték meg lakozamiddal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1–3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. Az ALT-nek a normálérték felső határának 3-szorosára vagy magasabbra történő emelkedése a lakozamiddal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál (0/356) fordult elő. Több szervet érintő túlérzékenységi reakció Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció néven (DRESS) is ismert). Ezeknek a reakcióknak megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és kiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni. Gyermekek és serdülők A lakozamid placebokontrollos (1 hónap és 4 év közötti 255 beteg, és 4 év és 17 év közötti 343 beteg) és nyílt klinikai vizsgálatokban (1 hónaposnál idősebb és legfeljebb 18 éves 847 beteg), adjuváns terápiában, parciális görcsrohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. Mivel a 2 évesnél fiatalabb gyermekről rendelkezésre álló adatok korlátozottak, lakozamid nem ajánlott ebben a korcsoportban. A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt további mellékhatások a láz, a nasopharyngitis, a pharyngitis, a csökkent étvágy, a szokatlan viselkedés és a letargia voltak. Aluszékonyságot nagyobb gyakorisággal jelentettek gyermekeknél és serdülőknél (≥ 1/10) a felnőttekhez képest (≥ 1/100 – < 1/10). Idősek A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (≥ 65 év) hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, hasmenés és tremor gyakoriságát nagyobb különbséggel (≥ 5%) jelentették idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. Legnagyobb különbség a leggyakoribb szívet érintő mellékhatás, az első fokú AV-blokk előfordulási arányában volt az idősek és fiatalok között. Ezt az idősek 4,8%-ánál (3/62) jelentették, ezzel szemben a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 1,6% (6/382) volt a lakozamiddal kezelteknél. A kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2% (35/382) volt.

Ezek az idősek és fiatal felnőttek között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.

A 400 mg és 800 mg közötti dózisokkal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai

klinikailag nem különböztek a lakozamid javasolt adagjaival kezelt betegeknél megfigyeltektől.

800 mg ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat

(generalizált tónusos-clonusos görcsök, status epilepticus) jelentettek. A szív ingerületvezetési zavarait, sokkot és kómát szintén megfigyeltek. Végzetes kimenetelről egyszeri adagban történő több grammos akut lakozamid túladagolást követően számoltak be. Kezelés A lakozamiddal történt túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A lakozamid túladagolás kezelésekor el kell végezni az általános szupportív beavatkozásokat, és sor kerülhet hemodialízisre is, amennyiben szükséges (lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok) Felnőtt betegcsoport Monoterápia A lakozamid hatásosságát monoterápában, egy kettős vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcshamokban szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400–1200 mg nap, míg a lakozamid esetén 200– 600 mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legalább 121 hétig tartott. A Kaplan–Meier-féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8 % volt a lakozamiddal, és 91,1 % volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség –1,3% (95%-os CI: –5,5, 2,8) volt. A Kaplan-Meier féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12 hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65 éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban, 62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél (88,7%) 200 mg/nap, 6 betegnél (9,7%) 400 mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6%) emelték 400 mg/nap fölé. Áttérés monoterápiára A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikuskontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70 év közötti beteget vontak be, akik kórtörténetében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid monoterápiára (400 mg/nap vagy 300 mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál, illetve 70,7%-ánál 57-105 napig (középérték 71 nap), a célként kitűzött, 70 napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt. Adjuváns terápia Az ajánlott dózisokban (200 mg/nap, 40 mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12 hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600 mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollált adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400 mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt az adagot központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600 mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400 mg. Ezeket – az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23 éve szerepeltek parciális görcsrohamok – úgy tervezték, hogy 1–3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem-kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200 mg/nap lakozamid, illetve a 400 mg/nap lakozamid esetében. Gyermekek és serdülők A részleges rohamok hasonló kórélettant és klinikai manifesztációt mutatnak a 2 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 2 éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható,

és akiknél a gyermekgyógyászati dózis-módosítások megtörténtek (lásd 4.2 pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8 pont). A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős-vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8 hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6 hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1 – ≤ 3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4 héten belül még legalább 2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8 hetes időszak alatt legfeljebb 21 napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n = 172) vagy lakozamidra (n = 171) randomizálták. Az adagolás 2 mg/ttkg/nap dózisban kezdődött az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve 100 mg/nap dózisban az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél, 2 megosztott dózisban. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2 mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50 kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100 mg/nap egységekkel az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál. Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3 napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10 hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba. A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p = 0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid és a placebo csoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16.342, 44.277). Összességében azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid csoportban és 33,3% a placebo csoportban. A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid, mind a placebo csoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt. Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok) Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus klinikai vizsgálatban. A vizsgálat egy 12 hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4 hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24 hetes kezelési időszakból (amely egy 6 hetes titrálási időszakból és egy 18 hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1–3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16 hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS-en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n = 118, placebo n = 121; közülük 8 beteg a ≥ 4 – < 12 éves korcsoportba, 16 beteg pedig a ≥ 12 – < 18 éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16 beteg pedig a placebocsoportban). A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12 mg/ttkg/nap a 30 kg-nál kisebb testtömegűek esetében, 8 mg/ttkg/nap a 30–50 kg testtömegűek esetében, illetve 400 mg/nap a legalább 50 kg testtömegűek esetében. Hatásossági változó Placebo Lakozamid Paraméter N = 121 N = 118 A második PGTCS-ig eltelt idő Medián (nap) 77,0 - 95%-os CI 49,0; 128,0 - Lakozamid – Placebo Kockázati arány 0,540 95%-os CI 0,377; 0,774 p-érték < 0,001

Hatásossági változó Placebo Lakozamid Paraméter N = 121 N = 118 Görcsroham mentesség Rétegzett Kaplan–Meier-becslés (%) 17,2 31,3 95%-os CI 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakozamid – Placebo 14,1 95%-os CI 3,2; 25,1 p-érék 0,011 Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS-ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan–Meier-módszerrel, mert a betegek > 50%-ánál nem lépett fel második PGTCS a 166. napig. A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony, egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3 napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik. Farmakokinetika speciális betegcsoportokban Nem Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira. Vesekárosodás A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a Cmax értéke azonban nem változott. A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4 órás hemodialízis kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2 pont). Az O-dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24 órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUCnorm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem-renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 pont). Idősek (65 éves kor felettiek) Egy idős férfiakon és nőkön végzett vizsgálatban – amelybe 4, 75 éves kor feletti beteget vontak be –, az AUC-érték 30, illetve 50%-kal volt magasabb fiatal emberek értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testsúllyal korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renalis clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az idős egyéneknél. Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg hat placebokontrollos randomizált klinikai vizsgálatból és öt nyílt vizsgálatból nyert, 1655 felnőtt és olyan epilepsziás gyermek és serdülő ritka plazmakoncentráció adatait felhasználva, akiknek életkora 1 hónaptól 17 éves korig terjedt. Ezen vizsgálatok közül hármat felnőtteknél, 7-et gyermekeknél és serdülőknél és 1-et vegyes korcsoportúaknál végeztek. Az alkalmazott lakozamid dózis napi kétszeri bevitel mellett 2-17,8 mg/ttkg/nap volt, nem több mint 600 mg/nap. A 10 kg-os, 20 kg-os, a 30 kg-os és az 50 kg-os testtömegű gyermekeknél a becsült plazma-clearance 0,46 l/óra, 0,81 l/óra, 1,03 l/óra és 1,34 l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70 kg testtömeg) a becsült plazma-clearance 1,74 l/óra volt. A PGTCS vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS-es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitási vizsgálatokban kapott lakozamid plazmakoncentrációk hasonlóak, vagy csak alig voltak magasabbak a betegek esetében megfigyelt értékeknél, ami a humán expozíció csekély vagy nem létező mozgásterére utal. Egy intravénás lakozamid alkalmazásával, altatott kutyákon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatban a PR-intervallum és a QRS-komplexum időtartamának átmeneti növekedését és a vérnyomás csökkenését figyelték meg, valószínűleg cardiodepressans hatás következtében. Ezek az átmeneti változások ugyanabban a koncentráció-tartományban kezdődtek, mint a maximális ajánlott klinikai adagolás utáni tartomány. Altatott kutyákban és Cynomolgus majmokban 15-60 mg/kg-os intravénás dózisok esetében a pitvari és kamrai ingervezetés csökkenését, atrioventricularis-blokkot és atrioventricularis disszociációt figyeltek meg. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban enyhe, reverzibilis változásokat találtak patkányok májában a klinikai expozíció körülbelül 3-szorosától kezdődően. Ezek közé a változások közé tartozik a szerv súlyának növekedése, a májsejtek hypertrophiája, a májenzimek szérumkoncentrációinak emelkedése, valamint az összkoleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése. A májsejtek hypertrophiáján kívül más kórszövettani eltérést nem figyeltek meg. Rágcsálókon és nyulakon végzett reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatásokat, de a halvaszületett kölykök számának és a szülés körüli időszakban elhalt kölykök számának növekedését, valamint az élő alomlétszám és a kölykök testtömegének enyhe csökkenését figyelték meg patkányoknál olyan anyai toxikus dózisok esetében, amelyek megfelelnek a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szinteknek. Mivel magasabb expozíciós szinteket az anyai toxicitás miatt nem vizsgálhattak állatokban, az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy teljes mértékben jellemezni lehessen a lakozamid embrio-foetotoxikus és teratogén potenciálját. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid és/vagy metabolitjai könnyen átjutnak a placenta barrieren. A fiatal patkányoknál és kutyáknál megfigyelt toxicitási típusok minőségileg nem különböznek a felnőtt állatoknál megfigyeltektől. Fiatal patkányokban a testtömeg csökkenését figyelték meg a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szintek mellett. Fiatal kutyákban tranziens és dózisfüggő központi idegrendszeri klinikai tüneteket figyelték meg a várható klinikai expozíció alatti szisztémás expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Lacosamide Accord 50 mg filmtabletta Tablettamag mikrokristályos cellulóz L-hidroxipropilcellulóz hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát Tablettabevonat polivinil-alkohol polietilén-glikol talkum titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

indigókármin alumínium lakk (E132) lecitin (szója) Lacosamide Accord 100 mg filmtabletta Tablettamag mikrokristályos cellulóz L-hidroxipropilcellulóz hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát Tablettabevonat polivinil-alkohol polietilén-glikol talkum titán-dioxid (E171) lecitin (szója) sárga vas-oxid (E172) Lacosamide Accord 150 mg filmtabletta Tablettamag mikrokristályos cellulóz L-hidroxipropilcellulóz hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát Tablettabevonat polivinil-alkohol polietilén-glikol talkum titán-dioxid (E171) lecitin (szója) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Lacosamide Accord 200 mg filmtabletta Tablettamag mikrokristályos cellulóz L-hidroxipropilcellulóz hidroxipropilcellulóz (alacsony szubsztitúciós fokú) vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid kroszpovidon magnézium-sztearát

Tablettabevonat polivinil-alkohol polietilén-glikol talkum titán-dioxid (E171) lecitin (szója) indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Lacosamide Accord filmtabletták alumíniumfóliával lezárt PVC/PVDC buborékfóliában vannak. A kezdő terápiás csomag 4 dobozt tartalmaz, minden egyes doboz 14 db 50 mg-os, 100 mg-os, 150 mg-os és 200 mg-os tablettából áll.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1230/025

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 18

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Lacosamide Accord 10 mg/ml oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg lakozamidot tartalmaz milliliterenként az oldatos infúzió. 200 mg lakozamidot tartalmaz egy 20 ml-es oldatos injekciós üveg. Ismert hatású segédanyag: 3 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként az oldatos infúzió. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió. Tiszta, színtelen, részecskéktől mentes oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

epilepsziában szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek – másodlagos

generalizációval járó vagy anélküli – parciális görcsrohamainak kezelésére.

idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és

felnőttek elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamainak kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az orvosnak a testtömeg és a dózis szerinti legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia. A lakozamid-terápia elkezdhető mind szájon át történő, mind intravénás alkalmazással. Az oldatos infúzió alternatív készítmény olyan betegek számára, akiknél a szájon át történő alkalmazás átmenetileg nem lehetséges. Az intravénás lakozamid-kezelés teljes időtartamát a kezelőorvos határozza meg, klinikai vizsgálatok során 5 napon át, naponta kétszer alkalmazott lakozamid infúzióval szereztek tapasztalatot. Az intravénásról a szájon át történő alkalmazásra, illetve a szájon át történő alkalmazásról az intravénásra való áttérés közvetlenül, titrálás nélkül végezhető. A napi összdózist és a napi kétszeri adagolást fenn kell tartani. Szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek ismert ingerületvezetési zavarai vannak, egyidejűleg olyan gyógyszereket kapnak, amelyek PR-megnyúlást okoznak vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis infarctus vagy szívelégtelenség) szenvednek, ha a lakozamid napi dózisa meghaladja a 400 mg-ot (lásd alább Az alkalmazás módja és 4.4 pont). A lakozamidot naponta kétszer kell alkalmazni (körülbelül 12 órás különbséggel). A felnőttek, serdülők, valamint 2 évesnél idősebb gyermekek számára ajánlott adagolást a következő táblázat foglalja össze

50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők, valamint felnőttek

Kezdő dózis Titrálás Maximálisan ajánlott dózis

(lépcsőzesen

növelve)

Monoterápia: 50 mg naponta 50 mg naponta Monoterápia: legfeljebb 300 mg kétszer (100 mg/nap) vagy 100 mg kétszer naponta kétszer (600 mg/nap) naponta kétszer (200 mg/nap) (100 mg/nap) heti Adjuváns terápia: legfeljebb 200 mg Adjuváns terápia: 50 mg naponta rendszerességgel naponta kétszer (400 mg/nap) kétszer (100 mg/nap) Alternatív kezdeti adagolás* (ha alkalmazható): 200 mg egyszeri telítő dózis, amelyet naponta kétszer 100 mg követ (200 mg/nap) *A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban.

Gyermekek 2 éves életkortól vagy 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők

Kezdő dózis Titrálás Maximálisan ajánlott dózis

(lépcsőzesen

növelve)

Monoterápia és adjuváns 1 mg/ttkg naponta Monoterápia:

terápia: kétszer - legfeljebb 6 mg/ttkg naponta kétszer 1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap) (12 mg/ttkg/nap) ≥ 10 kg és < 40 kg közötti testtömegű betegeknél (2 mg/ttkg/nap) heti

legfeljebb 5 mg/ttkg naponta kétszer

rendszerességgel (10 mg/ttkg/nap) ≥ 40 kg és < 50 kg közötti testtömegű betegeknél

Adjuváns terápia:

legfeljebb 6 mg/ttkg naponta kétszer

(12 mg/ttkg/nap) ≥ 10 kg és < 20 kg közötti testtömegű betegeknél

legfeljebb 5 mg/ttkg naponta kétszer

(10 mg/ttkg/nap) ≥ 20 kg és < 30 kg közötti testtömegű betegeknél

legfeljebb 4 mg/kg naponta kétszer

(8 mg/ttkg/nap) ≥ 30 kg és < 50 kg közötti testtömegű betegeknél Serdülők és 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekek és felnőttek Monoterápia (a parciális görcsrohamok kezelésére) A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni. A lakozamid-kezelés naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő adaggal is elindítható, az orvosnak a görcsrohamok csökkentésének szükségessége és a lehetséges mellékhatások összehasonlításával végzett mérlegelése alapján. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap), a naponta kétszer 300 mg maximális ajánlott adag (600 mg/nap) eléréséig. Azoknál a betegeknél, akik elérték a napi kétszeri 200 mg-nál (napi 400 mg) magasabb dózist, és további antiepilepsziás gyógyszer adása szükséges, az alábbi adjuváns terápiára vonatkozó adagolási ajánlást kell követni.

Adjuváns terápia (a parciális görcsrohamok vagy az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére) A javasolt kezdő adag naponta kétszer 50 mg (100 mg/nap), amelyet egy héttel később naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) kezdő terápiás dózisra kell emelni. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a fenntartó dózis hetenként naponta kétszer 50 mg-mal (100 mg/nap) tovább emelhető, a napi kétszeri 200 mg-os (400 mg/nap) maximális ajánlott adag (naponta kétszer 200 mg) eléréséig. 2 évesnél idősebb gyermekek és 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők A dózis a testtömeg alapján kerül meghatározásra. Monoterápia (parciális görcsrohamok kezelésében) Az ajánlott kezdő dózis napi kétszeri 1 mg/ttkg (2 mg/ttkg/nap), amely egy hét elteltével napi kétszeri 2 mg/ttkg (4 mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra emelendő. A kezelésre adott választól és a tolerálhatóságtól függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap). A dózis fokozatosan emelendő az optimális válasz eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózis alkalmazandó. 10 kg és kevesebb mint 40 kg közötti testtömegű gyermekek esetében az ajánlott maximális dózis legfeljebb napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap). 40 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek esetében az ajánlott maximális dózis napi kétszeri 5 mg/ttkg (10 mg/ttkg/nap). Az alábbi táblázatok példákkal szolgálnak az infúzióhoz való oldat térfogatára vonatkozóan, adagolásonként, a felírt dózistól és a testtömegtől függően. Az infúzióhoz való oldat pontos térfogatát a gyermek pontos testtömege szerint kell kiszámolni. A parciális görcsrohamok kezelésére szolgáló napi kétszeri monoterápiás dózisok 2 évesnél idősebb,

10 kg-nál nagyobb, de 40 ttkg-ot meg nem haladó testtömegű gyermekek számára

Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét 6. hét Felírt 0,1 ml/ttkg 0,2 ml/ttkg 0,3 ml/ttkg 0,4 ml/ttkg 0,5 ml/ttkg 0,6 ml/ttkg dózis (1 mg/ttkg) (2 mg/ttkg) (3 mg/ttkg) (4 mg/ttkg) (5 mg/ttkg) (6 mg/ttkg) Kezdő Ajánlott dózis maximális dózis Testtömeg Beadott térfogat 10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg) 15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg) 20 kg 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml 12 ml (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) (100 mg) (120 mg) 25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml 15 ml (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg) (150 mg) 30 kg 3 ml 6 ml 9 ml 12 ml 15 ml 18 ml (30 mg) (60 mg) (90 mg) (120 mg) (150 mg) (180 mg) 35 kg 3,5 ml 7 ml 10,5 ml 14 ml 17,5 ml 21 ml (35 mg) (70 mg) (105 mg) (140 mg) (175 mg) (210 mg)

(1) A parciális görcsrohamok kezelésére szolgáló napi kétszeri monoterápiás dózisok 40 kg és kevesebb (1) mint 50 kg közötti testtömegű gyermekek és serdülők számára Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét

Felírt 0,1 ml/ttkg 0,2 ml/ttkg 0,3 ml/ttkg 0,4 ml/ttkg 0,5 ml/ttkg dózis (1 mg/ttkg) (2 mg/ttkg) (3 mg/ttkg) (4 mg/ttkg) (5 mg/ttkg) Kezdő dózis Ajánlott maximális dózis Testtömeg Beadott térfogat 40 kg 4 ml 8 ml 12 ml 16 ml 20 ml (40 mg) (80 mg) (120 mg) (160 mg) (200 mg) 45 kg 4,5 ml 9 ml 13,5 ml 18 ml 22,5 ml (45 mg) (90 mg) (135 mg) (180 mg) (225 mg)

(1) 50 kg vagy nagyobb testtömegű serdülők esetében az adagolás megegyezik a felnőttekével. Adjuváns terápia (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelésére 4 éves kortól, illetve parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kortól) A javasolt kezdő adag 1 mg/ttkg naponta kétszer (2 mg/ttkg/nap), amelyet egy hét után napi kétszeri 2 mg/ttkg (4 mg/ttkg/nap) kezdeti terápiás dózisra kell emelni. A válaszreakciótól és a tolerálhatóságtól függően a fenntartó dózis minden héten tovább emelhető napi kétszeri 1 mg/ttkg-mal (2 mg/ttkg/nap). A dózist fokozatosan kell beállítani az optimális válaszreakció eléréséig. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A felnőttekhez képest nagyobb clearance miatt 10 kg és kevesebb mint 20 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott. 20 kg és kevesebb mint 30 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 5 mg/ttkg (10 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, és 30 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű gyermekeknél napi kétszeri 4 mg/ttkg (8 mg/ttkg/nap) maximális dózis ajánlott, bár nyílt vizsgálatokban (lásd 4.8 és 5.2 pont) ez utóbbi csoportból, kisszámú gyermek esetében legfeljebb napi kétszeri 6 mg/ttkg (12 mg/ttkg/nap) dózist alkalmaztak. Az alábbi táblázatok példákkal szolgálnak az infúzióhoz való oldat térfogatára vonatkozóan, adagolásonként, a felírt dózistól és a testtömegtől függően. Az infúzióhoz való oldat pontos térfogatát a gyermek pontos testtömege szerint kell kiszámolni.

Napi kétszeri adjuváns terápiás dózisok 2 évesnél idősebb, 10 kg és kevesebb mint 20 kg közötti

testtömegű gyermekek számára Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét 6. hét Felírt 0,1 ml/ttkg 0,2 ml/ttkg 0,3 ml/ttkg 0,4 ml/ttkg 0,5 ml/ttkg 0,6 ml/ttkg dózis (1 mg/ttkg) (2 mg/ttkg) (3 mg/ttkg) (4 mg/ttkg) (5 mg/ttkg) (6 mg/ttkg) Kezdő dózis Ajánlott maximális dózis Testtömeg Beadott térfogat 10 kg 1 ml 2 ml 3 ml 4 ml 5 ml 6 ml (10 mg) (20 mg) (30 mg) (40 mg) (50 mg) (60 mg) 15 kg 1,5 ml 3 ml 4,5 ml 6 ml 7,5 ml 9 ml (15 mg) (30 mg) (45 mg) (60 mg) (75 mg) (90 mg)

Napi kétszeri adjuváns terápiás dózisok 20 kg és kevesebb mint 30 kg közötti testtömegű

gyermekek és serdülők számára Hét 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét Felírt 0,1 ml/ttkg 0,2 ml/ttkg 0,3 ml/ttkg 0,4 ml/tttkg 0,5 ml/ttkg dózis (1 mg/ttkg) Kezdő (2 mg/ttkg) (3 mg/ttkg) (4 mg/ttkg) (5 mg/ttkg) dózis Ajánlott maximális dózis Testtömeg Beadott térfogat

20 kg 2 ml 4 ml 6 ml 8 ml 10 ml (20 mg) (40 mg) (60 mg) (80 mg) (100 mg) 25 kg 2,5 ml 5 ml 7,5 ml 10 ml 12,5 ml (25 mg) (50 mg) (75 mg) (100 mg) (125 mg)

Napi kétszeri adjuváns terápiás dózisok 30 kg és kevesebb mint 50 kg közötti testtömegű

gyermekek és serdülők számára

Hét	1. hét	2. hét	3. hét	4. hét
Felírt	0,1 ml/ttkg	0,2 ml/ttkg	0,3 ml/ttkg	0,4 ml/ttkg
dózis	(1 mg/ttkg)	(2 mg/ttkg)	(3 mg/ttkg)	(4 mg/ttkg)

Kezdő dózis Ajánlott maximális dózis Testtömeg Beadott térfogat

30 kg	3 ml (30 mg)	6 ml (60 mg)	9 ml (90 mg)	12 ml (120 mg)
35 kg	3,5 ml (35 mg)	7 ml (70 mg)	10,5 ml (105 mg)	14 ml (140 mg)
40 kg	4 ml (40 mg)	8 ml (80 mg)	12 ml (120 mg)	16 ml (160 mg)
45 kg	4,5 ml (45 mg)	9 ml (90 mg)	13,5 ml (135 mg)	18 ml (180 mg)

A lakozamid-kezelés kezdése telítő dózissal (kezdeti monoterápia vagy átállás monoterápiára a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia a parciális görcsrohamok kezelése esetén, vagy adjuváns terápia az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok kezelése esetén) Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél a lakozamid-kezelés elkezdhető egyetlen 200 mg-os telítő dózissal is, amelyet körülbelül 12 órával később egy naponta kétszer 100 mg-os (200 mg/nap) fenntartó adagolás követ. A válaszreakciótól és a toleranciától függően a dózis tovább emelhető a fent leírtak szerint. A telítő dózis alkalmazása olyan körülmények között lévő betegeknél kezdhető el, amikor az orvos megállapítja, hogy a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmakoncentrációjának és terápiás hatásának gyors elérése garantált. Ezt orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni, figyelembe véve a súlyos szívritmuszavar és a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulási gyakoriságának esetleges emelkedését (lásd 4.8 pont). A telítő dózis alkalmazását nem vizsgálták akut körülmények között, például status epilepticusban. A kezelés megszakítása Amennyiben a lakozamid adását meg kell szakítani, ajánlatos ezt fokozatosan végezni, heti 4 mg/ttkg/nap (50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél) vagy 200 mg/nap (50 kg vagy nagyobb testtömegű betegeknél) lépésekben azoknál a betegeknél, akik elérték a ≥ 6 mg/ttkg/nap, illetve a ≥ 300 mg/nap lakozamid dózist. Heti 2 mg/ttkg/nap vagy 100 mg/nap lépésekben történő lassúbb csökkentés is megfontolható, ha orvosilag szükséges. Ha a betegnél súlyos szívritmusszavar jelentkezik, fel kell mérni a klinikai előny és kockázat arányát, a lakozamid-kezelést pedig szükség esetén le kell állítani. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves kor felett) Idős betegeknél nincs szükség a dózis csökkentésére. Idős betegeknél figyelembe kell venni az életkorral járó vese-clearance csökkenést és az AUC-szintek emelkedését (lásd a következő, „Vesekárosodás” című bekezdést és az 5.2 pontot). Epilepsziában szenvedő idős betegeknél, különösen napi 400 mg-ot meghaladó dózisnál a lakozamiddal kapcsolatban csak korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél (kreatinin-clearance > 30 ml/perc) nem szükséges a dózis módosítása. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekgyógyászati és felnőtt

betegeknél megfontolható a 200 mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését (> 200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő felnőtteknél az ajánlott maximális dózis napi 250 mg és a dózis emelését óvatosan kell végezni. Amennyiben telítő dózis javallott, a 100 mg-os kezdő adagot az első héten naponta kétszer 50 mg-os adagolással kell folytatni. 50 kg-nál kisebb testtömegű, súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (kreatinin-clearance ≤ 30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a maximális adag 25%-os csökkentése javasolt. Minden olyan beteg esetében, akiknek hemodialízisre van szükségük, a megosztott napi dózis legfeljebb 50%-ának megfelelő kiegészítő adag alkalmazása ajánlott, közvetlenül a hemodialízis befejezését követően. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek kezelését óvatosan kell végezni, mivel kevés a klinikai tapasztalat egy (ismeretlen farmakológiai hatású) metabolit felhalmozódásával kapcsolatban. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtt betegeknél az ajánlott maximális dózis napi 300 mg. A dózisemelést ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell végezni, figyelembe véve az egyidejűleg fennálló vesekárosodást. 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű serdülők és felnőttek esetén megfontolható a 200 mg-os telítő dózis alkalmazása, de az adag további emelését (> 200 mg/nap) óvatosan kell végezni. Felnőttek adatai alapján, az 50 kg-nál kisebb testtömegű, enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a maximális dózis 25%-os csökkentését kell alkalmazni. A lakozamid farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). A lakozamid csak akkor adható súlyos májkárosodásban szenvedő gyermekeknek, serdülőnek és felnőtt betegeknek, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Dózismódosításra lehet szükség, ami alatt a betegnél gondosan figyelni kell a betegség aktivitását és a lehetséges mellékhatásokat. Gyermekek és serdülők A lakozamid alkalmazása nem ajánlott 4 év alatti gyermekeknél elsődleges generalizált tónusosklónusos görcsrohamok kezelésére, és parciális görcsrohamok kezelésére 2 éves kor alatt, mivel ezeknél a korcsoportoknál csak korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatos adatok. Telítő dózis Telítő dózis alkalmazását gyermekeknél nem vizsgálták. 50 kg-nál kisebb testtömegű serdülők és gyermekeknél a telítő dózis alkalmazása nem ajánlott. Az alkalmazás módja Az oldatos infúziót naponta kétszer, 15–60 perc alatt kell beadni. Az infúzió beadás időtartamára legalább 30 perc ajánlott, amikor az adag infúziónként > 200 mg (például > 400 mg/nap). A Lacosamide Accord oldatos infúzió további hígítás nélkül alkalmazható intravénásan, vagy higítható 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval, 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekcióval vagy Ringer-laktát oldatos injekcióval.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ismert másod- vagy harmadfokú atrioventricularis- (AV-) blokk.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás Antiepilepsziás gyógyszerekkel különböző indikációkban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást jelentettek. Antiepilepsziás gyógyszerek randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálatainak metaanalízise is az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki az emelkedett kockázat lehetőségét lakozamid esetében. Ezért a betegeknél ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkos magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei lépnének fel (lásd 4.8 pont). Szívritmus és ingerületvezetés Klinikai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a lakozamid a PR-intervallum dózisfüggő megnyúlását okozhatja. A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni proarrhythmiás állapotú betegeknél, például akiknek ismerten szív ingerületvezetési zavarai vannak, vagy súlyos szívbetegségben (például myocardialis ischaemia/infarctus, szívelégtelenség, strukturális szívbetegség, a szív nátriumioncsatornáinak zavarai), vagy akiket a szív ingerületvezetését befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek, ideértve az antiarrhythmiás gyógyszereket és a nátriumcsatorna-blokkoló antiepileptikus gyógyszereket is (lásd 4.5 pont), továbbá idős betegeknél. Ezeknél a betegeknél a lakozamid dózisának napi 400 mg fölé történő emelése előtt, és a lakozamid dinamikus egyensúlyi állapotának elérése után megfontolandó egy EKG-vizsgálat elvégzése. Az epilepsziás betegeken lakozamiddal végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban nem jelentettek pitvarfibrillációt illetve remegést; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepsziavizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során (lásd 4.8 pont). Posztmarketing tapasztalatok alapján AV-blokkot jelentettek (ideértve a másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot). Proarrhythmiás állapotú betegeknél ventricularis tachyarrhythmiáról számoltak be. Ritka esetekben ezek az események asystoléhez, szívmegálláshoz és halálhoz vezettek a proarrhythmiás állapotú betegeknél. A betegeket tájékoztatni kell a szívritmuszavar tüneteiről (pl. lassú, gyors vagy szabálytalan pulzus, szívdobogásérzés, légszomj, szédülés érzése, ájulás). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek jelentkeznek. Szédülés Lakozamiddal végzett kezelés során szédülést tapasztaltak, ami növelheti az esetleges sérülés, illetve az elesések előfordulását. Emiatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legyenek óvatosak mindaddig, amíg meg nem ismerik a gyógyszer potenciális hatásait (lásd 4.8 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer 2,6 mmol (vagyis 60 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 3%-ának felnőtteknél. Ezt a nátriumszegény diétán lévő betegek esetén figyelembe kell venni. Mioklónusos görcsrohamok újonnan történő kialakulásának vagy rosszabbodásának lehetősége Újonnan kialakult vagy rosszabbodó mioklónusos görcsrohamokról számoltak be a PGTCS-es felnőttek, gyermekek és serdülők esetében, különösen a titrálás alatt. Az egynél több görcsrohamtípussal bíró betegek esetében mérlegelni kell az egyik görcsrohamtípus kontrollálásának előnyeit a többi típus megfigyelhető rosszabbodásával szemben.

Az elektro-klinikai romlás lehetősége specifikus gyermekgyógyászati epilepsziás szindrómákban A lakozamid biztonságosságát és hatásosságát olyan epilepszia szindrómákban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél még nem vizsgálták, akiknél a fokális és generalizált rohamok egyidejűleg lehetnek jelen.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A lakozamidot elővigyázatosan kell alkalmazni azon betegeknél, akiket olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismert módon kapcsolatba hozhatók a PR-megnyúlással (ideértve a nátriumcsatorna-blokkoló antiepilektikumokat), valamint antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelt betegeknél. A klinikai vizsgálatok alcsoport elemzése azonban nem igazolta a PR-megnyúlás fokozott mértékét azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg karbamazepint, illetve lamotrigint kaptak. In vitro adatok Az adatok általában arra utalnak, hogy a lakozamid kölcsönhatási potenciálja alacsony. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lakozamid nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6 és CYP2C9, és nem gátolja a CYP1A1, CYP 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és CYP2E1 enzimeket a klinikai vizsgálatokban megfigyelt plazmakoncentrációkban. Egy in vitro vizsgálat arra utalt, hogy a bélben a lakozamidot nem szállítja a P-glükoprotein. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az O-dezmetil metabolit képződését. In vivo adatok A lakozamid nem gátolja és nem indukálja klinikailag jelentős mértékben a CYP2C19 és a CYP3A4 enzimet. A lakozamid (naponta kétszer 200 mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP3A4 által metabolizált) midazolám AUC-jét, de a midazolám Cmax-értéke enyhén (30%-kal) emelkedett. A lakozamid (naponta kétszer 300 mg-os adagban) nem befolyásolta a (CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált) omeprazol farmakokinetikáját. A CYP2C19-gátló omeprazol (40 mg-os napi egyszeri dózisban) nem okozott klinikailag jelentős változást a lakozamid-expozícióban. A CYP2C19 mérsékelt inhibitorai tehát valószínűleg nem befolyásolják klinikailag jelentős mértékben a szisztémás lakozamid-expozíciót. A CYP2C9, illetve a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. flukonazol, illetve itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klaritromicin) történő egyidejű kezelés esetén elővigyázatosság javasolt, mert ez a lakozamid szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezethet. Az ilyen kölcsönhatásokat in vivo körülmények között nem bizonyították, de az in vitro adatok alapján valószínűnek tekinthetők. Erős enziminduktorok, például a rifampicin vagy az orbáncfű (Hypericum perforatum) közepes mértékben csökkenthetik a szisztémás lakozamid expozíciót. Emiatt az ezen enziminduktorokkal történő kezelést elővigyázatosan kell elkezdeni és befejezni. Antiepilepsziás gyógyszerek Interakciós vizsgálatokban a lakozamid nem befolyásolta jelentősen a karbamazepin és a valproinsav plazmakoncentrációit. A lakozamid plazmakoncentrációit nem befolyásolta a karbamazepid és a valproinsav. Különböző korcsoportokban elvégzett populációs farmakokinetikai analízisek becslése szerint más, ismert enziminduktor hatású antiepilepsziás gyógyszerrel (karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, különböző dózisokban) való együttes kezelés 25%-kal csökkentette a teljes szisztémás lakozamid expozíciót felnőtteknél, illetve 17%-kal gyermekeknél és serdülőknél. Oralis antikoncipiensek Egy interakciós vizsgálatban nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás a lakozamid és az oralis antikoncipiensek – etinilösztradiol és levonorgesztrel – között. A progeszteron koncentrációi nem változtak, amikor a gyógyszereket egyidejűleg alkalmazták.

Egyéb Interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid nem befolyásolta a digoxin farmakokinetikáját. Nem volt klinikailag jelentős interakció a lakozamid és a metformin között. Lakozamid és warfarin együttes alkalmazása nem eredményez klinikailag jelentős változást a warfarin farmakokinetikájában és farmakodinamikájában. Annak ellenére, hogy a lakozamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok, a farmakodinámiás hatást nem lehet kizárni. A lakozamid fehérjekötődése alacsony, kisebb 15%-nál. Valószínűtlennek tekinthető tehát, hogy fehérjekötési helyekért történő versengés révén klinikailag jelentős kölcsönhatások lépnének fel más gyógyszerekkel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Az orvosoknak meg kell beszélniük a családtervezést és a fogamzásgátlást a lakozamidot szedő fogamzóképes nőkkel (lásd Terhesség). Ha egy nő úgy dönt, hogy terhességet vállal, a lakozamid alkalmazását gondosan újra kell értékelni. Terhesség Általában az epilepszával és az antiepilepsziás gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat Valamennyi antiepilepsziás gyógyszer esetében kimutatták, hogy kezelt epilepsziás nők utódaiban kétszer-háromszor nagyobb a fejlődési rendellenességek prevalenciája, mint az átlagos népességben megfigyelt, körülbelül 3%-os arány. A kezelt populációban a fejlődési rendellenességek növekedését figyelték meg politerápia esetén, nem tisztázott azonban, hogy ebben milyen mértékben játszik szerepet a kezelés és/vagy a betegség. Másfelől, a hatásos antiepilepsziás terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása mind az anyára, mind a magzatra nézve káros. A lakozamiddal kapcsolatos kockázat Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a lakozamid tekintetében. Az állatkísérletek nem utalnak semmiféle teratogén hatásra patkányoknál, illetve nyulaknál, de anyai toxikus dózisok esetében embriotoxicitást figyeltek meg patkányoknál és nyulaknál (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A lakozamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, hacsak nem feltétlenül szükséges (ha az anyára gyakorolt előny egyértelműen nagyobb a magzatra gyakorolt esetleges kockázatnál). Ha a nők úgy döntenek, hogy terhességet vállalnak, a készítmény alkalmazását gondosan újra kell értékelni. Szoptatás A lakozamid kiválasztódik az emberi anyatejjel. Az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A lakozamiddal végzett kezelés alatt a szoptatást ajánlott abba hagyni. Termékenység Nem észlelek mellékhatásokat hím és nőstény patkányok termékenységére, illetve a reprodukciójára olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek a maximális ajánlott humán dózisok (MHRD – maximum recommended human dose) alkalmazásakor embereknél mért plazma AUC körülbelül kétszeresének megfelelő plazma expozíciós értéket (AUC) eredményeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lakozamid kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lakozamid-kezelés során szédülést, illetve hományos látást észleltek. Ennek megfelelően a betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek potenciálisan veszélyes gépeket mindaddig, amíg meg nem ismerik a lakozamid hatásait az ilyen tevékenységek végzéséhez szükséges képességeikre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Ezerháromszáznyolc, parciális görcsrohamokban szenvedő betegen végzett placebokontrollos, adjuváns terápiás klinikai vizsgálatok összesített elemzése alapján a lakozamid-csoportba randomizált betegek összesen 61,9%-ánál és a placebo-csoportba randomizáltak 35,2%-ánál jelentettek legalább 1 mellékhatást. A lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 10%) a szédülés, a fejfájás, az émelygés és a kettőslátás voltak. Ezek intenzitása általában enyhe vagy közepes fokú volt. Egy részük dózisfüggő volt és a dózis csökkentésével enyhíthető volt. A központi idegrendszeri és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulási gyakorisága és súlyossága általában csökkent az idő függvényében. Az összes kontrollos klinikai vizsgálatban együttesen, a kezelés mellékhatások miatt történt megszakításának aránya 12,2% volt a lakozamiddal kezelt betegek esetében, a placebót szedő betegeknél pedig 1,6% volt. A lakozamid-terápia abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt. A központi idegrendszeri mellékhatások, például a szédülés előfordulási gyakorisága nagyobb lehet a telítő dózis alkalmazása után. Egy, a lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító „non inferiority” típusú klinikai vizsgálatból származó adatok elemzése alapján a lakozamid-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatások (≥ 10%), a fejfájás és a szédülés voltak. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél mellékhatások miatt meg kellett szakítani a kezelést, a lakozamiddal kezelteknél 10,6%, a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelteknél 15,6% volt. Egy 4 éves vagy idősebb, elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó, idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a lakozamid biztonságossági profilja konzisztens volt a parciális görcsrohamokban szenvedő betegekkel végzett, összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. A PGTCSes betegeknél megfigyelt további mellékhatások a mioklónusos epilepszia (2,5% a lakozamidcsoportban és 0% a placebocsoportban) és az ataxia (3,3% a lakozamid-csoportban és 0% a placebocsoportban) voltak. A leggyakrabban bejelentett mellékhatás a szédülés és az aluszékonyság volt. A lakozamid-terápia leállítását leggyakrabban okozó mellékhatások a szédülés és az öngyilkossági gondolatok voltak. A terápia mellékhatások miatti abbahagyásának aránya 9,1% volt a lakozamid-csoportban, és 4,1% volt a placebocsoportban. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat azon mellékhatások gyakoriságát mutatja, amelyeket a klinikai vizsgálatok során és a posztmarketing tapasztalatok alapján jelentettek. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert (1 Vérképzőszervi és Agranulocytosis ) nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri Gyógyszer- Eosinophiliával (1) betegségek és túlérzékenység és szisztémás tünetek tünetekkel járó gyógyszerreakció (1, 2) (DRESS) Pszichiátriai Depresszió Agresszivitás (1) kórképek Zavartság Izgatottság

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert (1) Álmatlanság Eufóriás (1) hangulat Pszichotikus (1) zavar Öngyilkossági (1) kísérlet Öngyilkossági gondolatok (1) Hallucináció (2) Idegrendszeri Szédülés Mioklónusos Syncope Convulsio (3) betegségek és Fejfájás görcsrohamok Koordinációs tünetek Ataxia zavar Egyensúlyzavar Dyskinesia Memóriazavar Kognitív zavar Aluszékonyság Tremor Nystagmus Hypaesthesia Dysarthria Figyelemzavar Paraesthesia Szembetegségek Kettőslátás Homályos látás és szemészeti tünetek A fül és az Vertigo (1) egyensúly- Tinnitus érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és Atrioventricularis Ventricularis (1, 2) (1 a szívvel blokk tachyarrhythmia (1, 2) ) kapcsolatos Bradycardia (1, 2) tünetek Pitvarfibrilláció Pitvari (1, 2) remegés Emésztőrendszeri Émelygés Hányás betegségek és Székrekedés tünetek Flatulentia Dyspepsia Szájszárazság Hasmenés

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Máj- és	Kóros
epebetegségek	májfunkciós
illetve tünetek	vizsgálati

(2) eredmények Emelkedett májenzim értékek (a normálérték felső határának több (1) mint 2-szerese) (1) A bőr és a bőr Pruritus Angioedema Stevens– (1) (1) alatti szövet Bőrkiütés Urticaria Johnson- (1) betegségei és szindróma tünetei Toxicus epidermalis (1) necrolysis A csont- és Izomgörcsök izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei (4) Általános tünetek, Járászavar Erythema az alkalmazás Asthenia helyén fellépő Fáradtság reakciók Ingerlékenység Részegség érzése Fájdalom vagy kellemetlen érzés az injekció beadásának (4) helyén (4) Irritáció

Sérülés, mérgezés	Elesés
és a	Bőr laceratio
beavatkozással	Zúzódás

kapcsolatos szövődmények (1) Posztmarketing tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások (2) Lásd „Egyes mellékhatások leírása” (3) PGTCS vizsgálatokban jelentették (4) Az intravénás alkalmazással kapcsolatos, lokális nemkívánatos események Egyes mellékhatások leírása A lakozamid alkalmazásával összefügg a PR-intervallum dózisfüggő növekedése. A PR-intervallum megnyúlásával kapcsolatban mellékhatások (pl. atrioventricularis-blokk, syncope, bradycardia) léphetnek fel. Az adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatok során epilepsziás betegekben a bejelentett első fokú AV-blokk előfordulási gyakorisága „nem gyakori”, 0,7% volt 200 mg lakozamid, 0% volt 400 mg lakozamid és 0,5% volt 600 mg lakozamid, illetve 0% volt placebo esetében. Másodfokú vagy súlyosabb AV-blokkot nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. A posztmarketing tapasztalatok alapján azonban olyan eseteket jelentettek, amikor a lakozamid-kezelés mellett másod- és harmadfokú AV-blokkot észleltek. A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a PR-intervallum megnyúlásának mértéke közel azonos volt a lakozamid- és a karbamazepin-csoportban.

Az összesített adjuváns kezelésre vonatkozó klinikai vizsgálatokban a syncope előfordulási gyakorisága „nem gyakori” volt, és nem különbözött a lakozamiddal kezelt (n = 944) epilepsziás betegek (0,1%) és a placebóval kezelt (n = 364) epilepsziás betegek között (0,3%). A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal kezelt 444 beteg közül 7-nél (1,6%), míg a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel kezelt 442 beteg közül 1-nél (0,2%) syncope esetet jelentettek. Pitvarfibrillációt, illetve remegést nem jelentettek rövid távú klinikai vizsgálatokban; mindkettő előfordult azonban a nyílt epilepsziavizsgálatokban és a posztmarketing tapasztalatok során. Laboratóriumi eltérések Kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket figyelték meg lakozamiddal végzett placebokontrollos klinikai vizsgálatokban olyan, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegek esetében, akik egyidejűleg 1–3 antiepilepsziás gyógyszert szedtek. A GPT-nek a normálérték felső határának 3-szorosára vagy magasabbra történő emelkedése a lakozamiddal kezelt betegek 0,7%-ánál (7/935) és a placebóval kezelt betegek 0%-ánál (0/356) fordult elő. Több szervet érintő túlérzékenységi reakció Egyes antiepilepsziás gyógyszerekkel kezelt betegeknél több szervet érintő túlérzékenységi reakciót jelentettek (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció néven [DRESS] is ismert). Ezeknek a reakcióknak megjelenési formája változatos, de típusosan lázzal és kiütéssel járnak, és különböző szervrendszereket érinthetnek. Amennyiben több szervet érintő túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, a lakozamid-kezelést abba kell hagyni. Gyermekek és serdülők A lakozamid placebokontrollos (1 hónapos és kevesebb mint 4 éves kor közötti 255 beteg, és 4 év és 17 év közötti 343 beteg) és nyílt klinikai vizsgálatokban (1 hónaposnál idősebb és legfeljebb 18 éves 847 beteg), adjuváns terápiában, parciális görcsohamokban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél mutatott biztonságossági profilja megegyezik a felnőtteknél megfigyelt biztonságossági profillal. Mivel a 2 évesnél fiatalabb gyermekről rendelkezésre álló adatok korlátozottak, lakozamid nem ajánlott ebben a korcsoportban. A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt további mellékhatások a láz, a nasopharyngitis, a pharyngitis, a csökkent étvágy, a szokatlan viselkedés és a letargia voltak. Aluszékonyságot nagyobb gyakorisággal jelentettek gyermekeknél és serdülőknél (≥ 1/10) a felnőttekhez képest (≥ 1/100 – < 1/10). Idősek A lakozamid és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin monoterápát összehasonlító klinikai vizsgálatban a lakozamiddal összefüggő mellékhatások típusa az idős betegeknél (≥ 65 év) hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Azonban az elesés, hasmenés és tremor gyakoriságát nagyobb különbséggel (≥5%) jelentették idős betegeknél, mint fiatalabb felnőtteknél. Legnagyobb különbség a leggyakoribb szívet érintő mellékhatás, az első fokú AV-blokk előfordulási arányában volt az idősek és fiatalok között. Ezt az idősek 4,8%-ánál (3/62) jelentették, ezzel szemben a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 1,6% (6/382) volt a lakozamiddal kezelteknél. A kezelést mellékhatások miatt megszakítók aránya 21,0% (13/62) volt az időseknél, míg a fiatalabb felnőtteknél ez az arány 9,2% (35/382) volt. Ezek az idősek és fiatal felnőttek között megfigyelt különbségek hasonlóak voltak az aktív komparátor csoportban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A lakozamid véletlen vagy szándékos túladagolását követően elsősorban központi idegrendszeri és emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg.

A 400 mg és 800 mg közötti dózisokkal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások típusai

klinikailag nem különböztek a lakozamid javasolt adagjaival kezelt betegeknél megfigyeltektől.

800 mg-ot meghaladó dózist követően szédülést, émelygést, hányást, görcsrohamokat

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepiletikumok, ATC kód: N03AX18 Hatásmechanizmus A hatóanyag, a lakozamid (R-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamid) egy funkcionalizált aminosav. Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmusa annak, ahogyan a lakozamid kifejti antiepilepsziás hatását emberben. In vitro elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid szelektíven fokozza a feszültségfüggő nátriumcsatornák lassú inaktivációját, ami a hiperexcitábilis idegsejtmembránok stabilizációját eredményezi. Farmakodinámiás hatások A lakozamid parciális és elsődleges generalizált görcsrohamok állatmodelljeinek széles tartományában védelmet biztosított a görcsrohamokkal szemben, és késleltette az ún. “kindling” kialakulását. Nem klinikai kísérletekben a lakozamid levetiracetámmal, karbamazepinnel, fenitoinnal, valproáttal, lamotriginnel, topiramáttal, illetve gabapentinnel kombinálva szinergista vagy additív antikonvulzív hatásokat mutatott. Klinikai hatásosság és biztonságosság (parciális görcsrohamok) Felnőttek Monoterápia A lakozamid hatásosságát monoterápában, egy kettős vak, párhuzamos csoportú, szabályozott hatóanyagleadású karbamazepinnel szembeni „non-inferiority” típusú klinikai vizsgálatban igazolták. A vizsgálatba 886, olyan 16 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiknél az epilepsziát újonnan vagy nemrégiben diagnosztizálták. A betegek kórtörténetében másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő, nem provokált parciális görcshamok szerepeltek. A betegek a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepint vagy lakozamidot kapták tabletta formájában, és 1:1 arányban randomizálták őket. A dózist a dózisokra adott válaszreakció alapján állapították meg, és a szabályozott hatóanyagleadású karbamazepin esetén 400–1200 mg nap, míg a lakozamid esetén 200– 600 mg/nap volt. A kezelés válaszreakciótól függően legalább 121 hétig tartott.

A Kaplan-Meier féle túlélési analízissel végzett becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham, 89,8% volt a lakozamiddal, és 91,1% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. A két kezelés közötti korrigált abszolút különbség –1,3% (95%-os CI: –5,5; 2,8) volt. A Kaplan–Meier-féle becslés alapján azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 12 hónapig nem lépett fel görcsroham, 77,8% volt a lakozamiddal, és 82,7% volt a karbamazepinnel kezelt betegeknél. Azon betegek aránya, akiknél hat hónapig nem lépett fel görcsroham a 65 éves és annál idősebb betegek között, hasonló volt a két csoportban, 62 beteg a lakozamiddal és 57 beteg a karbamazepinnel kezelt betegek közül. Az idősebb betegeknél a fenntartó dózis lakozamid esetén 55 betegnél (88,7%) 200 mg/nap, 6 betegnél (9,7%) 400 mg/nap volt, és a dózist 1 betegnél (1,6%) emelték 400 mg/nap fölé. Áttérés monoterápiára A lakozamid hatásosságát és biztonságosságát monoterápiára történő váltás esetén hisztorikuskontrollos, multicentrikus, kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálatba 425, olyan 16 és 70 év közötti beteget vontak be, akik kórtörténetében nem kontrollált parciális görcsrohamok szerepeltek, és 1 vagy 2, állandó dózisú forgalomban lévő antiepileptikumot szedtek. A betegeket randomizált módon állították át lakozamid monoterápiára (400 mg/nap vagy 300 mg/nap dózist kaptak 3:1 arányban). Azoknál a kezelt betegeknél, akiknél a titrálás befejeződött, és elkezdték elvonni az antiepileptikumokat (sorrendben 284 és 99), a monoterápia a betegek 71,5%-ánál, illetve 70,7%-ánál 57-105 napig (középérték 71 nap), a célként kitűzött, 70 napos megfigyelési időtartamnál hosszabb ideig fennmaradt. Adjuváns terápia Az ajánlott dózisokban (200 mg/nap, 400 mg/nap) adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát 3 multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, 12 hetes fenntartó periódusú klinikai vizsgálatban állapították meg. A lakozamid 600 mg/nap dózisban is hatásosnak bizonyult kontrollált adjuváns terápiás vizsgálatokban, bár a hatásosság hasonló volt a napi 400 mg-os dóziséhoz, és a betegek kevésbé jól tolerálták ezt az adagot központi idegrendszeri és emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Emiatt a 600 mg/nap dózis nem ajánlott. A maximális ajánlott dózis naponta 400 mg. Ezeket – az 1308 olyan beteg részvételével végzett vizsgálatokat, akiknek kórtörténetében átlagosan 23 éve szerepeltek parciális görcsrohamok – úgy tervezték, hogy 1–3 antiepilepsziás gyógyszer egyidejű alkalmazása mellett értékelték a lakozamid hatásosságát és biztonságosságát, nem kontrollált, másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Összességében azon betegek aránya, akiknél 50%-os csökkenést tapasztaltak a görcsrohamok gyakoriságában, 23%, 34%, illetve 40% volt a placebo, a 200 mg/nap lakozamid, illetve a 400 mg/nap lakozamid esetében. Az intravénás lakozamid egyetlen telítő dózisának farmakokinetikáját és biztonságosságát egy multicentrikus, nyílt vizsgálatban tanulmányozták, melynek célja a gyors indítású lakozamid alkalmazás biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítása volt, egyetlen intravénás telítő dózis alkalmazásával (beleértve a 200 mg-ot is), melyet naponta kétszer per os adagolás követ (az intravénás dózissal azonos adagban), adjuváns kezelésként, 16–60 éves, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyoknál. Gyermekek és serdülők A részleges rohamok hasonló kórélettant és klinikai manifesztációt mutatnak a 2 évesnél idősebb gyermekeknél és felnőtteknél. A 2 éves és idősebb gyermekeknél a lakozamid hatásosságát a serdülők és a részleges rohamokkal küzdő felnőttek adataiból extrapolálták, akiknél hasonló válasz volt várható, és akiknél a gyermekgyógyászati dózis-módosítások megtörténtek (lásd 4.2 pont), és a biztonságosságot igazolták (lásd 4.8 pont). A fent említett extrapolációs alapelv által alátámasztott hatásosságot egy kettős-vak, randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálat igazolta. A vizsgálat egy 8 hetes kiindulási időszakból, majd egy azt követő 6 hetes titrálási időszakból állt. Az alkalmasnak minősülő, 1 – ≤ 3 antiepilepsziás gyógyszer stabil dózisát alkalmazó betegeket, akik a szűrést megelőző 4 héten belül még legalább

2 parciális rohamot tapasztaltak, majd a kiindulási időszakba történő belépést megelőző 8 hetes időszak alatt legfeljebb 21 napig tapasztaltak rohammentes fázist, vagy placebóra (n = 172) vagy lakozamidra (n = 171) randomizálták. Az adagolás 2 mg/ttkg/nap dózisban kezdődött az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél, illetve 100 mg/nap dózisban az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál, 2 megosztott dózisban. A titrálási időszak alatt a fenntartó időszak kitűzött dózistartományának eléréséhez a lakozamid dózisokat hetente 1 vagy 2 mg/ttkg/nap egységekkel módosították az 50 kg-nál kisebb testtömegű alanyoknál, valamint 50 vagy 100 mg/nap egységekkel az 50 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű alanyoknál. Az alanyoknak el kellett érniük a testtömeg-kategóriájukhoz tartozó minimális céldózist a titrálási időszak utolsó 3 napjára ahhoz, hogy alkalmasak legyenek a 10 hetes fenntartó időszakba való belépéshez. Az alanyoknak továbbra is stabil lakozamid dózist kellett kapniuk a fenntartó időszak alatt, vagy kiléptették őket és beléptek a vak elrendezésű dóziscsökkentő időszakba. A parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában a fenntartó időszak alatt egy statisztikailag szignifikáns (p = 0,0003) és klinikailag jelentős csökkenése volt megfigyelhető a lakozamid és a placebo csoport között. A kovariáns elemzésen alapuló, placebóval szembeni százalékos csökkenés 31,72% volt (95%-os CI: 16,342; 44,277). Összességében azokak a betegeknek az aránya, akiknél a parciális rohamoknak a vizsgálat megkezdésekor észlelt 28 naponkénti gyakoriságában legalább 50%-os csökkenés volt megfigyelhető, 52,9% volt a lakozamid-csoportban és 33,3% a placebocsoportban. A gyermekgyógyászati életminőség kérdőív (Pediatric Quality of Life Inventory) alapján felmért életminőség jelzése alapján mind a lakozamid-, mind a placebocsoport alanyai egészségügyi szempontból hasonló és stabil életminőséget jeleztek a teljes kezelési időszak alatt. Klinikai hatásosság és biztonságosság (elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamok) Az elsődleges generalizált tónusos-klónusos görcsrohamokkal (PGTCS) járó idiopátiás generalizált epilepsziában szenvedő, 4 éves vagy idősebb betegeknél adjuváns terápiaként alkalmazott lakozamid hatásosságát vizsgálták egy 24 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus klinikai vizsgálatban. A vizsgálat egy 12 hetes hisztorikus kiindulási időszakból, egy 4 hetes prospektív kiindulási időszakból, valamint egy 24 hetes kezelési időszakból (amely egy 6 hetes titrálási időszakból és egy 18 hetes fenntartó időszakból) állt. A részvételre alkalmas, 1–3 féle epilepszia elleni gyógyszert stabil dózisban szedő, a 16 hetes kombinált kiindulási időszakban legalább 3 dokumentált PGTCS-en átesett betegeket 1:1 arányban randomizálták a lakozamidot vagy placebót kapók csoportjába (a teljes elemzési készlet betegei: lakozamid n = 118, placebo n = 121; közülük 8 beteg a ≥ 4 – < 12 éves korcsoportba, 16 beteg pedig a ≥ 12 – < 18 éves korcsoportba tartozott a lakozamid-csoportban, illetve 9 és 16 beteg pedig a placebocsoportban). A betegeket feltitrálták a fenntartó időszak céldózisára, amely 12 mg/ttkg/nap a 30 kg-nál kisebb testtömegűek esetében, 8 mg/ttkg/nap a 30–50 kg testtömegűek esetében, illetve 400 mg/nap a legalább 50 kg testtömegűek esetében. Hatásossági változó Placebo Lakozamid Paraméter N = 121 N = 118 A második PGTCS-ig eltelt idő Medián (nap) 77,0 - 95%-os CI 49,0; 128,0 - Lakozamid – Placebo Kockázati arány 0,540 95%-os CI 0,377; 0,774 p-érték < 0,001 Görcsroham mentesség Rétegzett Kaplan–Meier-becslés (%) 17,2 31,3 95%-os CI 10,4; 24,0 22,8; 39,9 Lakozamid – Placebo 14,1 95%-os CI 3,2; 25,1 p-érék 0,011

Megjegyzés: A lakozamid-csoportban a második PGTCS-ig eltelt idő mediánját nem lehetett megbecsülni Kaplan–Meier-módszerrel, mert a betegek > 50%-ánál nem lépett fel második PGTCS a 166. napig. A gyermekek és serdülők alcsoportjában tett megfigyelések konzisztensek voltak a teljes populáció eredményeivel az elsődleges, másodlagos és egyéb hatásossági végpontok esetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Intravénás alkalmazás után a Cmax az infúzió végére érhető el. A plazmakoncentráció a dózissal arányosan nő oralis (100–800 mg) és intravénás (50–300 mg) alkalmazás után. Eloszlás Az eloszlási térfogat körülbelül 0,6 l/ttkg. A lakozamidnak kevesebb mint 15%-a kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A dózis 95%-a ürül a vizelettel, lakozamid és metabolitok formájában. A lakozamid metabolizmusa még nem teljesen ismert. A vizelettel kiválasztott legfontosabb vegyületek a változatlan lakozamid (körülbelül a dózis 40%-a) és az O-dezmetil metabolitja, 30%-nál kisebb arányban. A vizeletben körülbelül 20%-ot tesz ki egy poláris frakció – valószínűleg egy szerin-származék –, amely azonban csak kis mennyiségben (0–2%) volt kimutatható a humán plazmában, egyes vizsgálati alanyoknál. További metabolitokat kis mennyiségben (0,5–2%) találtak a vizeletben. In vitro adatok azt mutatják, hogy a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP3A4 katalizálni képes az Odezmetil metabolit képződését, de az in vivo legfontosabb szerepet játszó izoenzimet nem azonosították. Nem találtak klinikai szempontból jelentős különbséget a lakozamid expozícióban, amikor összehasonlították a farmakokinetikáját gyors metabolizálók (akiknél megtalálható a funkcionális CYP2C19) és lassú metabolizálók között (akiknél hiányzik a funkcionális CYP2C19). Továbbá, egy omeprazollal (CYP2C19-inhibitor) végzett interakciós vizsgálat nem mutatott ki klinikailag lényeges változásokat a lakozamid plazmakoncentrációiban, ami arra utal, hogy ezen mechanizmus jelentősége csekély. Az O-dezmetil-lakozamid plazmakoncentrációja körülbelül 15%-a a lakozamid plazmakoncentrációjának. Ennek a fő metabolitnak nincs ismert farmakológiai hatása. Kiválasztás A lakozamid elsősorban a vesén keresztül és biotranszformáció révén választódik ki a szisztémás keringésből. Radioaktív jelzéssel ellátott lakozamid oralis és intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 95%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és kevesebb mint 0,5%-a a székletből. A lakozamid eliminációs felezési ideje körülbelül 13 óra. A farmakokinetika a dózissal arányos és az idő függvényében állandó, alacsony egyéneken belüli és egyének közötti variabilitással. Naponta kétszeri adagolást követően az egyensúlyi állapot (steady-state) plazmakoncentrációi 3 napos időszak után érhetők el. A plazmakoncentráció körülbelül 2-es akkumulációs faktorral növekszik. Egyetlen 200 mg-os telítő dózissal a megközelítőleg ugyanolyan dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációk érhetők el, mint a naponta kétszer 100 mg-os per os dózis alkalmazása után. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Nem Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a nemnek nincs klinikailag lényeges hatása a lakozamid plazmakoncentrációira.

Vesekárosodás A lakozamid AUC-értéke körülbelül 30%-kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos és 60%-kal súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekben, egészséges vizsgálati alanyokkal összehasonlítva, a Cmax értéke azonban nem változott. A lakozamid hatásosan eltávolítható a plazmából hemodialízissel. Egy 4 órás hemodialízis kezelést követően a lakozamid AUC-értéke körülbelül 50%-kal csökken. Emiatt ajánlott az adagok kiegészítése hemodialízist követően (lásd 4.2 pont). Az O-dezmetil metabolit expozíció többszörösére nőtt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél hemodialízis hiányában a szintek magasabbak voltak, és folyamatosan emelkedtek a 24 órás mintavétel alatt. Nem ismert, vajon a végstádiumú vesebetegségben szenvedő egyéneknél a magasabb metabolit expozíció okozhat-e mellékhatásokat, farmakológiai aktivitást azonban nem találtak a metabolit esetében. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő egyéneknél magasabbak voltak a lakozamid plazmakoncentrációi (körülbelül 50%-kal magasabb AUCnorm). A magasabb expozíció részben a vizsgált személyek csökkent vesefunkciójának volt tulajdonítható. A vizsgálatba bevont betegek nem renalis clearance-ének csökkenése a becslések szerint a lakozamid AUC 20%-os növekedését eredményezte. A lakozamid farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 pont). Idősek (65 éves kor felettiek) Egy idős férfiakon és nőkön végzett vizsgálatban – amelybe 4, 75 éves kor feletti beteget vontak be -, az AUC-érték 30, illetve 50%-kal volt magasabb fiatal emberek értékeihez képest. Ez részben az alacsonyabb testtömegnek tulajdonítható. A testtömeggel korrigált különbség 26, illetve 23%. Fokozott variabilitást is megfigyeltek az expozíció tekintetében. A lakozamid renalis clearance-e csak enyhén csökkent ebben a vizsgálatban az idős egyéneknél. Általános dóziscsökkentés nem szükséges, hacsak a csökkent vesefunkció miatt nem indokolt (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A lakozamid gyermekgyógyászati farmakokinetikai profilját egy populációs farmakokinetikai analízisben határozták meg hat placebokontrollos randomizált klinikai vizsgálatból és öt nyílt vizsgálatból nyert, 1655 epilepsziás felnőtt, valamint 1 hónapos és 17 éves közötti életkorú gyermekilletve serdülőkorú beteg ritka plazmakoncentráció adatait felhasználva. Ezen vizsgálatok közül hármat felnőtteknél, 7-et gyermekeknél és serdülőknél és 1-et vegyes korcsoportúaknál végeztek. Az alkalmazott lakozamid dózis napi kétszeri bevitel mellett 2–17,8 mg/ttkg/nap volt, nem több mint 600 mg/nap. A 10 kg-os, 20 kg-os, a 30 kg-os és az 50 kg-os testtömegű gyermekeknél a becsült plazma-clearance 0,46 l/óra, 0,81 l/óra, 1,03 l/óra és 1,34 l/óra volt. Összehasonlításképpen, felnőtteknél (70 kg testtömeg) a becsült plazma-clearance 1,74 l/óra volt. A PGTCS vizsgálatból származó szórványos farmakokinetikai mintákkal végzett populációs farmakokinetikai elemzés hasonló expozíciót mutatott a PGTCS-es betegeknél és a parciális görcsrohamokban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban enyhe, reverzibilis változásokat találtak patkányok májában a klinikai expozíció körülbelül 3-szorosától kezdődően. Ezek közé a változások közé tartozik a szerv tömegének növekedése, a májsejtek hypertrophiája, a májenzimek szérumkoncentrációinak emelkedése, valamint az összkoleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése. A májsejtek hypertrophiáján kívül más kórszövettani eltérést nem figyeltek meg. Rágcsálókon és nyulakon végzett reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokban nem észleltek teratogén hatásokat, de a halvaszületett kölykök számának és a szülés körüli időszakban elhalt kölykök számának növekedését, valamint az élő alomlétszám és a kölykök testtömegének enyhe csökkenését figyelték meg patkányoknál olyan anyai toxikus dózisok esetében, amelyek megfelelnek a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szinteknek. Mivel magasabb expozíciós szinteket az anyai toxicitás miatt nem vizsgálhattak állatokban, az adatok nem elegendőek ahhoz, hogy teljes mértékben jellemezni lehessen a lakozamid embrio-foetotoxikus és teratogén potenciálját. Patkányokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a lakozamid és/vagy metabolitjai könnyen átjutnak a placenta barrieren. A fiatal patkányoknál és kutyáknál megfigyelt toxicitási típusok minőségileg nem különböznek a felnőtt állatokban megfigyeltektől. Fiatal patkányokban a testtömeg csökkenését figyelték meg a a várt klinikai expozícióhoz hasonló szisztémás expozíciós szintek mellett. Fiatal kutyákban tranziens és dózisfüggő központi idegrendszeri klinikai tüneteket figyeltek meg a várható klinikai expozíció alatti szisztémás expozíciós szintek mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-klorid sósav (a pH beállítására) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. A készítmény – a 6.6 pontban említett hígító folyadékokkal való elegyítést követően – 24 órás időtartamra, 25°C alatti hőmérsékleten igazolták a használat alatti stabilitást, mind üvegben, mind PVC tasakokban. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az alkalmazást megelőzően a használat alatti tárolási időtartamok és körülmények a felhasználó felelősségét képezik, és ez nem lehet hosszabb 24 óránál2–8 °C hőmérsékleten, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Színtelen, I-es típusú, öntött injekciós üveg, brómbutil gumidugóval lezárva. 1 × 20 ml-es és5 × 20 ml-es csomagolások.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A szemcsés vagy elszíneződött készítményt nem szabad felhasználni. Ez a gyógyszer csak egyszeri felhasználásra alkalmazható, minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. A Lacosamide Accord oldatos infúziót fizikailag kompatibilisnek és kémiailag stabilnak találták, amikor az alábbi hígító folyadékokkal összekeverve legalább 24 órán át tárolták üveg vagy PVC tasakokban, legfeljebb 25 °C hőmérsékleten. Hígító folyadékok: 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos injekció Ringer-laktát oldatos injekció. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, a Edifici Est, 6 Planta, 08039 Barcelona Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1230/026 EU/1/17/1230/027

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 22

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.