1. A GYÓGYSZER NEVE
Lamivudine/Zidovudine Teva 150 mg/300 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
150 mg lamivudint és 300 mg zidovudint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
t
3. GYÓGYSZERFORMA n
Filmtabletta. z
s
g
Fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, bemetszéssel ellátott filmtabletta, egyeik oldalon mélynyomású „L/Z”, a másik oldalon mélynyomású „150/300” jelzéssel. m
e
A tabletta egyenlő adagokra osztható. ly
4 e
. KLINIKAI JELLEMZŐK g
n
4.1 Terápiás javallatok e
A a
Lamivudine/Zidovudine Teva az emberi immunhiány-vtírus (HIV) fertőzés kombinált antiretrovirális kezelésére javallott (lásd 4.2 pont). a
z
o
4.2 Adagolás és alkalmazás h
a
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében tapasbztalt orvosnak kell elrendelnie.
m
A Lamivudine/Zidovudine Teva étkelzoés közben vagy attól függetlenül is bevehető.
a
A g
teljes adag bevételének biztorsítása érdekében legjobb a tablettá(ka)t egészben, nem összetörve lenyelni. Azok a betegek, akfiok nem képesek a tabletta lenyelésére, a tablettákat összetörhetik, és kevés
p
épes ételbe vagy folyadérkba keverhetik, amelyet azonnal el kell fogyasztani (lásd 5.2 pont).
e
F z
elnőttek és legalábsb 30 kg testtömegű serdülők
A g
Lamivudinóe/Zidovudine Teva szájon át alkalmazott ajánlott adagja naponta kétszer 1 tabletta.
21 kg é sg 30 kg közötti testtömegű gyermekek
A
A Lamivudine/Zidovudine Teva szájon át alkalmazott ajánlott adagja fél tabletta reggel és 1 egész tabletta este bevéve. 14 kg és 21 kg közötti testtömegű gyermekek A Lamivudine/Zidovudine Teva szájon át alkalmazott ajánlott adagja naponta kétszer fél tabletta. A 14-30 kg testtömegű pediátriai betegeknek ajánlott adagolási séma elsősorban farmakokinetikai modellezésen alapul, és a lamivudin, illetve zidovudin komponenssel külön-külön végzett klinikai vizsgálatok adatai támasztják alá. A zidovudin túlzott farmakokinetikai expozíciója előfordulhat, ezért ezen betegek szigorú biztonságossági monitorozása szükséges. Ha a 21 kg és 30 kg közötti testtömegű
betegeknél gastrointestinális intolerancia lép fel, alternatív adagolási rendként napi 3-szor fél tabletta alkalmazásával megkísérelhető a tolerancia javítása. A Lamivudine/Zidovudine Teva 14 kg alatti testtömegű gyermekeknek nem adható, mivel a testtömegnek megfelelő dóziscsökkentés nem kivitelezhető. Ezeknek a betegeknek a lamivudin és a zidovudin két külön gyógyszerkészítményben alkalmazandó, a megfelelő készítmények adagolási előírásának megfelelően. Számukra, illetve azon betegek számára, akik nem képesek a tablettát lenyelni, a lamivudin és a zidovudin belsőleges oldatok állnak rendelkezésre. Olyan esetekre, amikor a Lamivudine/Zidovudine Teva valamelyik hatóanyagának alkalmazását meg kell szakítani vagy dózisát csökkenteni kell, a lamivudin és zidovudin hozzáférhető külön készítményekben, tabletta/kapszula, illetve belsőleges oldat formájában. t
n
Vesekárosodás ű
z
V s
esekárosodott betegekben a clearance csökkenése miatt emelkedik a lamivudin és a zidogvudin vérszintje (lásd 4.4 pont). Mivel ilyen esetekben szükség lehet a dózis módosítására, ajáenlatos a lamivudint és a zidovudint külön készítményben adni súlyos vesekárosodásban sze nmvedő betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance nem éri el a 30 ml/perc értéket. Ilyenkor az orvos veegye figyelembe az ezen gyógyszerek alkalmazási előírásában foglaltakat. ly
Májkárosodás d
e
C g
irrhosisos betegek körében nyert korlátozott számú megfigyelés anrra utal, hogy májkárosodott betegekben a csökkent glükuronidáció miatt a zidovudin kumul áelódhat. Mérsékelttől súlyosig terjedő
m li
ájkárosodásban szenvedő betegek vizsgálata szerint a lamaivudin farmakokinetikáját a májelégtelenség nem befolyásolja szignifikánsan. Mivel sztükséges lehet a zidovudin adagolásának módosítása, súlyos májkárosodásban ajánlatos a lamivuadint és zidovudint külön készítmény
f z
ormájában adagolni. Ilyenkor az orvos vegye figyeolembe ezen gyógyszerek alkalmazási előírásában foglaltakat. h
a
Adagolás módosítás hematológiai mellékhabtások esetén
m
A zidovudin adagolásának módosításláora akkor lehet szükség, ha a hemoglobinszint 9 g/dl vagy 9 5,59 mmol/l alá csökken, vagy hga a neutrophil granulocyták száma 1,0 x 10 /l alá esik (lásd 4.3 és 4.4 pont). Mivel Lamivudine/Zidovrudine Teva-val nem lehetséges dózismódosítás, a zidovudint és lamivudint külön-külön kellf aolkalmazni. Ilyenkor az orvos vegye figyelembe az ezen gyógyszerek
a
lkalmazási előírásában forglaltakat.
e
A z
dagolás időskorbasn
N g
incsenek idóe vonatkozó konkrét adatok, de tanácsos különös gonddal eljárni ebben a korcsoportban, tekintettel yaz életkorral összefüggő változásokra, mint például a vesefunkció csökkenése és a hemato lóggiai paraméterek változása.
A
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A zidovudin ellenjavallt olyan betegek esetében, akikben kórosan alacsony a neutrophilszám 9 (<0,75 x 10 /l) vagy a hemoglobinszint (<7,5 g/dl vagy 4,65 mmol/l). A Lamivudine/Zidovudine Teva ezért ilyen betegeknek ellenjavallt (lásd 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Miközben az antiretrovirális kezeléssel biztosított hatásos vírus-szuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a reziduális kockázat nem zárható ki. Az átvitel megelőzésére a nemzeti irányelvekkel összhangban lévő óvintézkedéseket kell tenni. Ez a fejezet a lamivudinra és a zidovudinra vonatkozó speciális figyelmeztetésekkel és óvintézkedésekkel foglalkozik. A Lamivudine/Zidovudine Teva-ra vonatkozó további óvintézkedések, figyelmeztetések nincsenek. Olyan esetekben, amikor dózismódosításra van szükség, ajánlatos a lamivudint és a zidovudint külön készítményben adni (lásd 4.2 pont). Ilyenkor az orvos vegye figyelembe az ezen gyógyszerek t alkalmazási előírásaiban foglaltakat. n
Sztavudin és zidovudin egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont). z
s
g
Opportunista fertőzések e
m
Lamivudine/Zidovudine Teva kezelésben vagy bármely más retrovírus-ellenes teerápiában részesülő betegekben a kezelés mellett is kialakulhatnak opportunista fertőzések, ill. a HlIyV-fertőzés egyéb komplikációi. Ezért a betegeket a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvos gonédos megfigyelése alatt kell tartani. d
e
H g
ematológiai nem kívánt hatások n
e
A li
naemia, neutropenia és leukopenia (általában a neutropenaia következményeként) alakulhat ki zivovudinnal kezelt betegekben. Ezek gyakrabban fordultatk elő nagyobb zidovudin adagok (1200- 1500 mg/nap) esetén és olyan betegekben, akiknek mázr a kezelés előtt csökkent volt a csontvelő tartaléka, különösen előrehaladott HIV-betegségbeno. Ezért a hematológiai paramétereket gondosan ellenőrizni kell a Lamivudine/Zidovudine Teva- t hszedő betegekben (lásd 4.3 pont). Ezek a hematológiai hatások általában nem mutatkozanak a kezelés negyedik-hatodik hete előtt. Az előrehaladott, szimptómás HIV-betegségbenb szenvedő betegek esetében a vérvizsgálatot általában a kezelés első három hónapjában legalábbm kéthetenként, utána legalább havonta ajánlatos elvégezni.
Korai HIV-betegségben szenvedő baetegek esetében ritkán fordulnak elő hematológiai mellékhatások.
A g
beteg általános állapotától fürggően a vérvizsgálatot ritkábban, például egy-három havonta ajánlatos végezni. Ezenkívül a zidovufdoin dózis módosítására lehet szükség akkor, ha a Lamivudine/Zidovudine
T
eva-kezelés során súlyors anaemia vagy myelosuppressio lép fel, illetve olyan betegek esetében, akikben előzetes csonztvelő-elégtelenség állt fenn, pl. a hemoglobinszint < 9 g/dl (5,59 mmol/l) vagy a 9 neutrophil-szám < 1s,0 x 10 /l volt (lásd 4.2 pont). Mivel a Lamivudine/Zidovudine Teva-val nem lehetséges dózismyódosítás, a zidovudint és a lamivudint külön készítményekben kell alkalmazni.
I g
lyenkor az oórvos vegye figyelembe az ezen gyógyszerek alkalmazási előírásaiban foglaltakat.
Pancrea tgitis
A
Pancreatitis ritkán előfordult lamivudinnal és zidovudinnal kezelt betegekben. Az azonban nem egyértelmű, hogy ezek az esetek antiretrovirális kezelés vagy az alapbetegség, a HIV-fertőzés következményei voltak-e. A Lamivudine/Zidovudine Teva-kezelést azonnal le kell állítani, ha a klinikai jelek, tünetek vagy a laboratóriumi eltérések pancreatitisre utalnak. Tejsavas acidosis Zidovudin adása során leírtak tejsavas acidózist, melyhez általában hepatomegalia és hepatikus steatosis társult. A korai tünetek (szimptómás hyperlactataemia) lehetnek jóindulatú emésztőszervi tünetek (hányinger, hányás, hasi fájdalom), nem specifikus rossz közérzet, étvágyvesztés,
testtömegvesztés, légzőszervi tünetek (gyors és/vagy nehéz légzés) vagy idegrendszeri tünetek (mint motoros gyengeség). A tejsavas acidózis magas halálozással jár, és társulhat pancreatitissel, májelégtelenséggel vagy veseelégtelenséggel. A tejsavas acidózis általában néhány vagy számos hónapos kezelés után jelentkezett. A zidovudin-kezelést fel kell függeszteni szimptómás hyperlactataemia és metabolikus/tejsavas acidosis, progresszív hepatomegalia, vagy az aminotranszferáz-szintek gyors emelkedése esetén. Zidovudin csak nagy körültekintéssel adható hepatomegaliában szenvedő betegeknek (különösen t túlsúlyos nőknek), hepatitisben, vagy a májbetegség és a májsteatosis más ismert kockázati n tényezőinek fennállása esetén (beleértve egyes gyógyszereket és az alkoholt). A hepatitis C-vel űis fertőzött és alfa-interferonnal és ribavirinnel kezelt betegek fokozott kockázatnak vannak kitévze.
s
g
A fokozottan veszélyeztetett betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. e
m
Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően e
A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a méitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokdondriális diszfunkcióról
s e
zámoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vgagy születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt znidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatás oek hematológiai eltérések (anaemia,
n li
eutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hypearlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavartokról is beszámoltak (hypertonia, görcs,
v a
iselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmezneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismere thlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredamények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket tberhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. m
Lipoatrophia a
A o
zidovudin-kezelés össze füfggést mutat a szubkután zsírréteg csökkenésével, amelyet a mitokondriális toxicitássarl hoztak kapcsolatba. A lipoatrophia incidenciája és súlyossága a kumulatív
e e
xpozícióval áll összezfüggésben. Ez a zsírvesztés, amely legkifejezettebb az arcon, a végtagokon és a farpofákon, nem fesltétlenül reverzibilis a zidovudint nem tartalmazó kezelésekre történő átváltást követően. A zidoyvudinnal és a zidovudint tartalmazó gyógyszerekkel történő kezelés során a
b g
etegeknél foólyamatosan értékelni kell a lipoatrophiára utaló jeleket. A terápiában alternatív kezelésre kell átállniy, ha felmerül a lipoatrophia kialakulásának gyanúja.
g
TesttAömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Immunreaktivációs szindróma
Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia (amit gyakran PCP-nek neveznek). Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow–kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak.
t
Májbetegség n
Ha a lamivudint egyidejűleg alkalmazzák HIV és hepatitis B vírus (HBV) kezelésére, a lamivuzdin
h s
epatitis B fertőzés kezelésére történő alkalmazásáról további információ a lamivudine 10g0 mg alkalmazási előírásában található. e A zidovudin gyógyszerbiztonságát és hatékonyságát még nem igazolták olyan bete gmeken, akiknek valamilyen jelentős májbetegsége is volt. e A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirálisl ykezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelűé nemkívánatos események kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezend gyógyszerek alkalmazási
e e
lőírását is figyelembe kell venni. g Ha a Lamivudine/Zidovudine Teva-kezelést leállítják HBV-vel is fnertőzött betegeknél, ajánlatos mind a májfunkciós tesztek, mind a HBV replikáció markerek idősza keonkénti ellenőrzése 4 hónapon eresztül, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exaacerbatióját okozhatja.
t
Azoknál a betegeknél, akikben már előzetesen kialakulta májműködési zavar, így krónikus aktív
h z
epatitis, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfounkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során és ezért állapotuka t ha szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasaztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását. b
m
Hepatitis C vírussal is fertőzött betegleok
a
A g
naemia kialakulásának fokozortt veszélye miatt ribavirin és zidovudin egyidejű alkalmazása nem javallott (lásd 4.5 pont). fo
r
Osteonecrosis e
z
s
Annak ellenére, hyogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok
h g
asználatát, aóz alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecroysisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombin áglt antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetéAben jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. A Lamivudine/Zidovudine Teva nem szedhető együtt semmilyen más lamivudin-tartalmú gyógyszerrel vagy emtricitabin-tartalmú gyógyszerrel. A lamivudin kladribinnel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Alkalmazása közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél Azoknál a Lamivudine/Zidovudine Teva-t kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, 1,6-3,3-szor magasabb lamivudin-expozíció (AUC) fordulhat elő, mint azoknál
a betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e ≥ 50 ml/perc. A biztonságosságra vonatkozóan nincsenek, olyan randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok, amelyekben a Lamivudine/Zidovudine Teva-t és az egyes hatóanyagokat olyan betegeknél hasonlították össze, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, és akik módosított lamivudin-dózist kaptak. A lamivudin eredeti regisztrációs vizsgálataiban, amikor zidovudinnal kombinálva alkalmazták, a magasabb lamivudin-expozíciókhoz magasabb arányú hematológiai toxicitás (neutropenia és anaemia) társult, azonban a kezelés neutropenia vagy anaemia miatti megszakítása mind a két esetben < 1% volt. Egyéb lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatások (például emésztőrendszeri és májbetegségek) is előfordulhatnak. Azoknál a Lamivudine/Zidovudine Teva-t kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e tartósan 30 és 49 ml/perc között van, ellenőrizni kell a lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, különösen a hematológiai toxicitásokat. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neutropenia vagy t anaemia esetén a lamivudin dózisának módosítása javasolt, a lamivudin alkalmazási előírásában n foglaltak szerint, ami a Lamivudine/Zidovudine Teva-val nem érhető el. A Lamivudine/Zidovudűine
T z
eva alkalmazását fel kell függeszteni, és a kezelési séma kialakításához az egyes hatóanyagsokat külön-külön kell alkalmazni. g
e
Segédanyag(ok) m
e
N y
átrium l A gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánkéént, azaz gyakrolatilag
„ d
nátriummentes”. e
g
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók n
e
A Lamivudine/Zidovudine Teva lamivudint és zidovudint taartalmaz, ezért minden, ezekre a
h t
atóanyagokra külön-külön leírt kölcsönhatás a Lamivuadine/Zidovudine Teva alkalmazásakor is előfordulhat. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az lamivudin és a zidovudin között nincs klinikailag jelentős interakció. o
A zidovudint elsősorban az UGT enzimek meatabolizálják. Az UGT enzimek induktorainak vagy
i b
nhibitorainak együttes alkalmazása módosíthatja a zidovudin expozícióját. A lamivudin vesén
k m
eresztül ürül. A lamivudin vizeletbe toörténő aktív renális szekréciója az organikus kation transzportereken (OCT) keresztül zajllik. A lamivudin OCT inhibitorokkal vagy nefrotoxikus
g a
yógyszerekkel történő együttes galkalmazása megnövelheti a lamivudin expozícióját.
r
A lamivudin és a zidovudin metabolizmusában nincs jelentős szerepe a citokróm P450enzimeknek (pl.
a r
CYP 3A4, a CYP 2C9e vagy a CYP 2D6), és se nem gátolják, se nem indukálják ezt az enzimrendszert. Ezérzt csekély a kölcsönhatások lehetősége proteázgátlókkal, nem nukleozidokkal és más, a főbb P4 enszimek által metabolizált gyógyszerekkel. 50 y
g
Interakciós vóizsgálatokat csak felnőtteken végeztek. Az alábbi felsorolás nem tekinthető teljesnek, de jól jellemzyi a vizsgált gyógyszercsoportokat.
g
GyógAyszerek terápiás terület Kölcsönhatás Együttadásra vonatkozó
szerint A változás geometriai átlaga ajánlás
(%)
(Lehetséges mechanizmus)
ANTIRETROVIRALIS GYÓGYSZEREK
Didanozin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Adagmódosítás nem szükséges. végeztek. Didanozin/zidovudin Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Sztavudin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Kombináció nem ajánlott. végeztek.
szerint A változás geometriai átlaga ajánlás
(%)
(Lehetséges mechanizmus)
Sztavudin/zidovudin A sztavudin és a zidovudin közötti HIV elleni aktivitás in vitro antagonizmusa mindkét gyógyszer hatásosságának csökkenését eredményezheti.
FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK
Atovakon/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Mivel csak korlátozott végeztek. mennyiségű adat áll t Atovakon/zidovudin Zidovudin AUC ↑33% rendelkezésre, klinikai n (750 mg naponta kétszer Atovakon AUC ↔ jelentősége nem ismert. ű
é z
tellel/200 mg naponta s háromszor) g Klaritromicin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem A Lamivudine/Zeidovudine végeztek. Teva-t és a kmlaritromicint Klaritromicin/zidovudin Zidovudin AUC ↓12% legalább e2 óra eltéréssel kell (500 mg naponta kétszer/100 mg adni ly 4 óránként) é
T d
rimetoprim/szulfametoxazol Lamivudin: AUC ↑40% eNem szükséges a (ko-trimoxazol)/lamivudin gLamivudine/Zidovudine Teva (160 mg/800 mg naponta egyszer Trimetoprim: AUC ↔ n adagját módosítani, kivéve, ha a
5 e
napig/300 mg egyszeri adag) Szulfametoxazol: AUC ↔l i betegnek vesekárosodása van a (lásd 4.2 pont).
( t
Organikus kation traanszporter gátlás) z Ha a ko-trimoxazollal történő Trimetoprim/szulfametoxazol Interakciós vizsgoálatokat nem egyidejű alkalmazás indokolt,
h a
(ko-trimoxazol)/zidovudin végeztek. kkor a betegeket klinikai a megfigyelés alatt kell tartani. A
b P
neumocystis jirovecii
m p
o neumonia (PCP) és a l toxoplasmosis kezelésében a
a n
g agy r trimetoprim/szulfametoxazol
fo a
dagokat nem vizsgálták és
r e
e zeket kerülni kell.
GOMBAELLENES GzYÓGYSZEREK
Flukonazol/lamivudisn Interakciós vizsgálatokat nem Mivel csak korlátozott
y v
g égeztek. mennyiségű adat áll Flukonazol/ziódovudin Zidovudin AUC ↑74% rendelkezésre, klinikai
y j
(400 mg ngaponta egyszer/200 mg elentősége nem ismert. A naponta háromszor) (UGT gátlás) zidovudin toxicitás jeleire
A f
igyelni kell (lásd 4.8 pont).
ANTIMIKOBAKTERIÁLIS GYÓGYSZEREK
Rifampicin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Nincs elegendő adat ahhoz, végeztek. hogy dózismódosítási ajánlást Rifampicin/zidovudin Zidovudin AUC ↓48% lehessen tenni. (600 mg naponta egyszer/200 mg naponta háromszor) (UGT indukció)
ANTIKONVULZÍV GYÓGYSZEREK
Fenobarbitál/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Nincs elegendő adat ahhoz, végeztek. hogy dózismódosítási ajánlást
szerint A változás geometriai átlaga ajánlás
(%)
(Lehetséges mechanizmus)
Fenobarbitál/zidovudin Interakciós vizsgálatokat nem lehessen tenni. végeztek. UGT indukció révén kissé csökkenhet az zidovudin plazmakoncentrációja. Fenitoin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem A fenitoin koncentrációkat végeztek. figyelni kell. t Fenitoin/zidovudin Fenitoin AUC ↑↓ n Valproinsav/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Mivel csak korlátozott ű
v z
égeztek. mennyiségű adat áll s Valproinsav/zidovudin Zidovudin AUC ↑80% rendelkezésre, klingikai (250 mg vagy 500 mg naponta jelentősége neme ismert. A háromszor/100 mg naponta (UGT gátlás) zidovudin t omxicitás jeleire háromszor) figyelni kell (lásd 4.8 pont).
ANTIHISZTAMINOK (HISZTAMIN H1 RECEPTOR ANTAGONISTÁKly)
Ranitidin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Adaégmódosítás nem szükséges.
v d
égeztek. e
g
Klinikailag jelentős kölcsönhatáns
n e
em valószínű. A ranitidinlti csak részben eliminálja a renaális
o t
rganikus kation renadszer. Ranitidin/zidovudin Interakciós vizsgálzatokat nem végeztek. o
C h
imetidin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Adagmódosítás nem szükséges. végeztek. a
K m
lionikailag jelentős kölcsönhatás
nl
aem valószínű. A cimetidint csak grészben eliminálja a renális
r o
o rganikus kation rendszer. Cimetidin/zidovudin f Interakciós vizsgálatokat nem
r v
e égeztek.
CITOTOXIKUMOKz
K s
ladribin/lamivudyin Interakciós vizsgálatokat nem A lamivudin és a kladribin g végeztek. egyidejű alkalmazása nem ó ajánlott (lásd 4.4 pont).
y A
g lamivudin in vitro gátolja a
k
A ladribin intracelluláris foszforilációját, amely klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásvesztésének esetleges kockázatához vezet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását.
szerint A változás geometriai átlaga ajánlás
(%)
(Lehetséges mechanizmus)
OPIOIDOK
Metadon/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Mivel csak korlátozott végeztek. mennyiségű adat áll Metadon/zidovudin Zidovudin AUC ↑43% rendelkezésre, klinikai (30-90 mg naponta Metadon AUC ↔ jelentősége nem ismert. A egyszer/200 mg 4 óránként) zidovudin toxicitás jeleire figyelni kell (lásd 4.8 pont).
t
A betegek többségénél nemn valószínű, hogy a metadűon adagját módosítani kelzl.
E s
setenként szükség lehet a metadon adagjáneak ismételt beállítására . m
URICOSURIÁS SZEREK e
Probenecid/lamivudin Interakciós vizsgálatokat nem Mivel lkyorlátozott mennyiségű végeztek. adaté áll rendelkezésre, klinikai
jd
Probenecid/zidovudin Zidovudin AUC ↑106% eelentősége nem ismert. A (500 mg naponta gzidovudin toxicitás jeleire négyszer/2 mg/kg naponta (UGT gátlás) n figyelni kell (lásd 4.8 pont).
h e
áromszor) li
EGYÉB GYÓGYSZEREK a
300 mg lamivudin belstőleges Szorbit oldat (3,2 g, 10,2 g, a Amikor csak lehetséges, 13,4 g)/lamivudin oldat egyszeri adagz elkerülendő a o Lamivudine/Zidovudine Teva Lamivudin: h hosszabb időtartamú egyidejű AUC ↓ 14a%, 32%, 36% alkalmazása szorbitot vagy C ↓ 2b8%, 52%, 55% max egyéb, ozmotikus hatású
m p
o olialkoholt vagy l monoszacharid cukoralkoholt
a t
g artalmazó gyógyszerekkel (pl. r xilit, mannit, laktit, maltit).
fo A
mennyiben a hosszabb ideig
r t
e artó egyidejű alkalmazás nem z kerülhető el, mérlegelendő a s HIV-1 vírusterhelés gyakoribb
y m
g onitorozása.
R y
övidítégsek: ↑ = növekedés; ↓ = csökkenés; ↔ = nincs jelentős változás; AUC = koncentráció vs idő görbe a latti terület; Cm = a megfigyelt legnagyobb koncentráció; CL/F = látszólagos orális clearance. ax
A
Az anaemia ribavirinnek tulajdonítható exacerbációját jelentették, amikor a zidovudin a HIV kezelési rezsim részét képezte, bár a hatás pontos mechanizmusa még tisztázásra vár. Az anaemia kialakulásának fokozott veszélye miatt a ribavirin és a zidovudin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Fontolóra kell venni a zidovudin helyettesítését a már beállított kombinált antiretrovirális kezelésben. Különösen fontos ez abban az esetben, ha a beteg kórtörténetében zidovudin indukálta anaemia szerepel.
A potenciálisan vesetoxikus vagy myelosuppressiv gyógyszerekkel (például szisztémás pentamidin, dapszon, pirimetamin, ko-trimoxazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkrisztin, vinblasztin és doxorubicin) való együttadás, különösen akut kezelés esetén, ugyancsak fokozhatja a zidovudin mellékhatások kialakulásának a kockázatát. Ha a Lamivudine/Zidovudine Teva-t és ezek közül a gyógyszerek közül bármelyiket egyidejűleg kell alkalmazni, a veseműködést és a hematológiai paramétereket különösen gondosan kell ellenőrizni, és szükség esetén egyik vagy másik gyógyszer adagját csökkenteni kell. A klinikai vizsgálatokból származó korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy jelentősen növekedne a zidovudin mellékhatások előfordulásának kockázata ko-trimoxazollal (lásd fentebb a lamivudin és a ko-trimoxazol közötti kölcsönhatásra vonatkozó információt), pentamidin aeroszollal, pirimetaminnal és aciklovirral profilaktikus dózisokban történő együttadáskor.
t
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás n
Terhesség z
s
g
Általános szabályként, amikor terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére és ezzel együtt ae HIV újszülöttre történő vertikális transzmissziója kockázatának csökkentésére antiretrov imrális gyógyszerek alkalmazásáról döntenek, figyelembe kell venni az állatkísérletes adatokat és a teerhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat is. Jelen esetben azt találták, hogy a terhesl ynők, majd az újszülöttek zidovudinnal történő kezelése csökkenti a HIV anyáról magzatraé való átvitelének lehetőségét. A lamivudint vagy zidovudint szedő terhes nőkről rendelkezédsre álló nagy mennyiségű
a e
dat nem utal malformatiót okozó toxicitásra (több mint 3000, az elsőg trimeszterben történt expozíció utáni terhességi kimenetel, melyből több mint 2000 kimenetel laminvudin és zidovudin-expozícióval egyaránt kapcsolatos volt). Az említett nagy mennyiségű adatra evaló tekintettel a malformatiós ockázat embernél nem valószínű. a
t
A Lamivudine/Zidovudine Teva hatóanyagai gátolhatjáka a sejt DNS replikációját, és a zidovudin egy
á z
llatkísérletben transzplacentálisan karcinogénnek boizonyult (lásd 5.3 pont). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem isme rth.
a
Egyidejűleg hepatitisszel is fertőzött betegebknél, akiket lamivudin-tartalmú gyógyszerekkel, például Lamivudine/Zidovudine Teva-val, kezelmnek, és akik ezt követően teherbe esnek, gondolni kell a hepatitis kiújulásának lehetőségére, almoikor a lamivudin-kezelést leállítják.
a
M g
itokondriális diszfunkció: A nrukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokonfdoriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról
o
lyan HIV-negatív csecsermőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve (lásd 4.4 peont).
z
s
Szoptatás y
g
M ó
ind a lamyivudin, mind a zidovudin kiválasztódik az emberi anyatejbe, a szérumban mérthez hasonló koncen trgációban.
A
Több mint 200, HIV-fertőzés miatt kezelt anya/gyermek pár vizsgálata alapján, a lamivudin szérumkoncentrációja a HIV miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőiben nagyon alacsony (az anyai szérumszint kevesebb mint 4%-a), és folyamatosan csökken, így amikor a csecsemők elérik a 24 hetes kort, már nem kimutatható. Nem állnak rendelkezésre adatok a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében történő biztonságos alkalmazásáról. Egyszeri 200 mg zidovudin adag HIV-fertőzött nőknek történő beadása után a zidovudin átlagkoncentrációja hasonló volt a humán anyatejben és a szérumban. A HIV-fertőzés átterjedésének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység Hím és nőstény patkányokon végzett vizsgálatokban sem a zidovudin, sem a lamivudin nem károsította a termékenységet. A humán női termékenység tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Férfiakban a zidovudin nem befolyásolta a spermiumok számát, morfológiáját és motilitását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. t
n
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások ű
z
H s
IV-betegek lamivudinnal és zidovudinnal külön-külön vagy kombináltan történő kezelésge során előfordultak nemkívánatos reakciók. Számos ilyen eseményről nem egyértelmű, hogy aezok a lamivudin-, a zidovudin-kezeléssel, a HIV-betegség kezelésében alkalmazott számo ms egyéb gyógyszerrel, vagy magával az alapbetegséggel függenek-e össze. e
Mivel lamivudint és zidovudint tartalmaz, a Lamivudine/Zidovudine Teva-téól a két összetevőre jellemző súlyosságú és jellegű mellékhatások várhatók. Nincs bizonyíték darra, hogy a két gyógyszer
e e
gyüttes alkalmazása additív toxicitást okozna. g
n
Leírtak tejsavas acidózist zidovudin adásakor, néha halálos kimi enetellel, általában súlyos hepatomegaliához és hepatikus steatosishoz társultan (lásd 4.4l pont).
ta
A zidovudin-kezelés összefüggést mutat a szubkután zsíarréteg csökkenésével, amely legkifejezettebb
a z
z arcon, a végtagokon és a farpofákon. A Lamivudoine/Zidovudine Teva-t kapó betegeket gyakran meg kell vizsgálni és rá kell kérdezni a lipoatrop hia jeleire vonatkozóan. Kialakulásának észlelésekor a Lamivudine/Zidovudine Teva-kezelés nem faolytatható tovább (lásd 4.4 pont).
Antiretrovirális terápia során a testtömegm és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). lo
a
Súlyos immunhiányban szenvedrőg HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tüfnoetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben
g
yulladásos reakció léphert fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow–kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jeelentették, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó és ezek az
e z
semények akár töbsb hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosisogs esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az
e ó
lőrehaladoytt HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek g gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).
A
Lamivudin
Azok a mellékhatások, amelyek kapcsolata a kezeléssel legalábbis valószínű, szervrendszerenként, szervenként és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori(≥1//100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: neutropenia és anaemia (mindegyik néha súlyos), thrombocytopenia
Nagyon ritka: tiszta vörösvértest aplasia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka: tejsavas acidosis Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, álmatlanság Nagyon ritka: perifériás neuropathia (vagy paraesthesia) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
t
G n
yakori: köhögés, orrtünetek ű
z
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek s
g
e
Gyakori: hányinger, hányás, hasi fájdalom vagy görcs, hasmenés m Ritka: pancreatitis, szérum amilázszint emelkedés
e
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek é
Nem gyakori: májenzimszintek (SGOT, SGTP) átmeneti emelkedése e
R g
itka: hepatitis n
e
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei li
ta
Gyakori: bőrkiütés, alopecia a
R z
itka: angiooedema o
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövaet betegségei és tünetei
Gyakori: arthralgia, izomelváltozások m Ritka: rhabdomyolysis lo
a
Általános tünetek, az alkalmazársg helyén fellépő reakciók
Gyakori: fáradtság, rossz rk özérzet, láz
e
Zidovudin z
s
A mellékhatáspgrofil valószínűleg azonos felnőttekben és serdülőkben. A legsúlyosabb mellékhatások:
a ó
naemia (eymiatt transzfúzióra is szükség lehet), neutropenia és leukopenia. Ezek leginkább nagyobb adagok hgatására (1200-1500 mg/nap) és előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegekben forduAltak elő (különösen, ha már a kezelés előtt csökkent volt a csontvelő tartalékuk), és különösen 3 azokban, akiknek CD4-sejtszáma <100/mm (lásd 4.4 pont). A neutropenia azokban a betegekben is gyakrabban fordult elő, akiknek a zidovudin-kezelés megkezdésekor alacsony volt a neutrophil sejtszáma, a hemoglobin és szérum-B12 szintje. Azok a nemkívánatos hatások, amelyek kapcsolata a kezeléssel legalábbis valószínű, szervrendszerenként, szervenként és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1//100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: anaemia, neutropenia és leukopenia Nem gyakori: thrombocytopenia és pancytopenia (csontvelő hypoplasiával) Ritka: tiszta vörösvértest aplasia Nagyon ritka: aplasticus anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: tejsavas acidosis hypoxaemia nélkül, anorexia Pszichiátriai kórképek t
n
Ritka: anxietas és depressio ű
z
I s
degrendszeri betegségek és tünetek g
e
Nagyon gyakori: fejfájás m Gyakori: szédülés e Ritka: álmatlanság, paraesthesiák, aluszékonyság, elmeélesség veszítése, convluylsiók
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek d
e
R g
itka: cardiomyopathia n
e
L li
égzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünaetek
t
Nem gyakori: dyspnoe a
R z
itka: köhögés o
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek a
Nagyon gyakori: hányinger m Gyakori: hányás, hasi fájdalom és dialrorhoea Nem gyakori: flatulencia a
R g
itka: a szájnyálkahártya pigmerntációja, ízlelési zavarok, dyspepsia. Pancreatitis
M
áj- és epebetegségek, ilrletve tünetek
e
G z
yakori: emelkedestt májenzim és bilirubin vérszintek Ritka: májműködyési zavarok mint súlyos hepatomegalia steatosissal
g
A ó
bőr és a ybőr alatti szövet betegségei és tünetei
g
GyakAori: bőrkiütés, pruritus Ritka: a köröm és a bőr pigmentációja, urticaria, izzadás A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: myalgia Nem gyakori: myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: gyakori vizelési inger
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka: gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: rossz közérzet Nem gyakori: láz, generalizált fájdalom és asthenia Ritka: hidegrázás, mellkasi fájdalom és influenzaszerű tünetcsoport A placebo-kontrollos és nyílt elrendezésű vizsgálatok eredménye szerint a hányinger és a többi, gyakran tapasztalt nemkívánatos esemény előfordulása konzekvensen csökken a zidovudin kezelés t első néhány hete alatt. n
Feltételezett mellékhatások bejelentése z
s
g
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figy emlemmel lehessen kísérni. e Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellélkyhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. é
4 e
.9 Túladagolás g
n
A lamivudin/zidovudin túladagolásával kapcsolatban kevés a ta peasztalat. A felsorolt mellékhatásokon ívül nem mutattak ki specifikus tüneteket a lamivudin és zaidovudin akut túladagolását követően, a felsorolt mellékhatásokon kívül. t
a
T z
úladagolás esetén a beteget a toxikus tünetek felisomerése céljából megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont) és szükség szerint standard supportiv k ehzelést kell alkalmazni. Mivel a lamivudin dializálható, a túladagolás kezelése során folyamatos hemodialízis alkalmazható, ilyen irányú vizsgálatok azonban nem történtek. A hemob- és peritoneális dialysis a zidovudin eliminációját csak korlátozott mértékben, a glukoronid metmabolit eliminációját jelentősebben fokozza. További részletek a lamivudin és a zidovudin alkalmazálsoi előírásaiban találhatók.
a
5. FARMAKOLÓGIAfIo TULAJDONSÁGOK
r
5.1 Farmakodinámeiás tulajdonságok
z
s
Farmakoterápiás ycsoport: Vírusellenes szerek HIV-fertőzések kezelésére, kombinációk, ATC kód:
J g
05AR01 ó
A lamiv ugdin és a zidovudin a humán immunhiány vírussal (HIV) szemben hatékony nukleozid analóg. EzenAkívül a lamivudin a hepatitis B vírussal (HBV) szemben is hatásos. Mindkét gyógyszer intracellulárisan a hatásért felelős lamivudin-5’-trifoszfáttá (TP), ill. zidovudin-5’TP-vé metabolizálódik. Elsősorban a HIV reverz transzkripció láncterminátoraként fejtik ki hatásukat. A lamivudin-TP és a zidovudin-TP in vitro a HIV-1 és HIV-2 replikáció szelektív inhibitorai; a lamivudin hatásos a zidovudinra rezisztens klinikai HIV izolátumok esetében is. Nem észleltek antagonista hatást in vitro a lamivudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: abakavir, didanozin és nevirapin). Nem észleltek antagonista hatást in vitro a zidovudin és más antiretrovirális gyógyszer között (a vizsgált gyógyszerek: abakavir, didanozin és alfainterferon). A HIV-1 lamivudinnal szembeni rezisztenciája magában foglalja az M184V aminosavcseréjének kialakulását a virális reverz transzkriptáz (RT) aktív helyének közelében. Ez a variáns mind in vitro,
mind a lamivudin tartalmú antiretrovirális kezelésben részesülő HIV-fertőzött betegekben kialakul. Az M184V mutánsok jelentősen csökkent érzékenységet mutatnak lamivudinra és csökkent replikációs kapacitást mutatnak in vitro. In vitro vizsgálatok szerint a zidovudinra rezisztens vírusizolátumok zidovudinra érzékennyé válhatnak, ha egyidejűleg a lamivudin iránt rezisztencia alakul ki. Ezeknek a megállapításoknak a klinikai jelentősége azonban nem egyértelmű. Az in vitro adatok felvetik annak a lehetőségét, hogy a lamivudin adagolásának folytatása az antiretrovirális kezelés keretében az M184V kialakulása ellenére, residualis antivirális aktivitást eredményezhet (valószínűleg a vírusok állapotának romlása következtében). Ezeknek az észleléseknek a klinikai jelentőségét még nem állapították meg. Valójában igen korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre, és ezek eleve kizárják a megbízható következtetések levonását ebben a vonatkozásban. Mindenesetre, a lamivudin továbbadásával szemben mindig előnyben kell részesítenti a kezelés megindítását egy megfelelő nukleozid analóg reverz transzkriptázgátlóval (NRTI). n Következésképpen a lamivudin adagolásának folytatása az M184V mutáció megjelenése ellenérűe, csak abban az esetben mérlegelhető, ha más aktív NRTI nem áll rendelkezésre. z
s
g
A nukleozidgátló típusú antiretrovirális szereknél csekély az M184V RT által közvetíteett keresztrezisztencia. A zidovudin és a sztavudin megtartja antiretrovirális aktivitásá t ma lamivudin-rezisztens HIV-1 vírussal szemben. Az abakavir megtartja antiretrovireális aktivitását a lamivudin-rezisztens és csak az M184V mutánst tartalmazó HIV-1-el szembenly. Az M184V RT mutáns a didanozin iránti érzékenység legalább négyszeres csökkenését mutatja. E émegállapítások klinikai jelentősége nem ismert. Az in vitro érzékenységi teszteket nem standardizdálták, és az eredmények
m e
etodikai különbségek miatt eltérőek lehetnek. g
n
In vitro a lamivudin citotoxicitása alacsony a perifériás limfocit áekra, az érett limfocita és
m li
onocita-makrofág sejtvonalakra és a különböző csontvelőa elősejtekre. A timidin analógokkal (a zidovudin is ide tartozik) szembeni rezisztencia jól ismert,t és azt a HIV reverz transzkriptáz 41, 67, 70, 210, 215 és 219 kodonjain létrejövő legfeljebb hat speciafikus mutáció fokozatos akkumulációja
o z
kozza. A timidin analógokkal szemben fenotípusoos rezisztencia a vírusokban a 41 és 215 kodonokon lévő mutációk kombinációjával, vagy a hat mutá chióból legalább négynek az akkumulációjával alakul ki. Ezek a timidin analóg mutációk egyedül egayik nukleozid analóggal szemben sem okoznak nagyfokú keresztrezisztenciát, így lehetővé bteszik az engedélyezett reverz transzkriptáz gátlók egymást követő alkalmazását. m
A multirezisztens mutációk két típuasba sorolhatók: az első a HIV reverz transzkriptáz 62, 75, 77, 116
é g
s 151 kodonjain létrejött mutácriókkal, a másik egy T69S mutációval és hat bázispár azonos helyre történt beékelődésével jellemfoezhető. Ezek az AZT-vel és a többi engedélyezett NRTI-vel szemben
e
gyaránt fenotípusos rezisrztenciát eredményeznek. A fenti két multinukleozid rezisztens mutáció bármelyike komolyan keorlátozza a későbbi terápiás lehetőségeket.
z
s
Klinikai tapasztalyatok
g
K ó
linikai viyzsgálatokban a lamivudin zidovudinnal kombinálva csökkentette a HIV-1 vírusterhelést és növelte ag CD4 sejtszámot. Klinikai végpontvizsgálatok azt jelzik, hogy a lamivudin zidovudinnal komAbinálva szignifikánsan csökkenti a betegség előrehaladásának kockázatát, ill. az elhalálozás veszélyét. A lamivudint és a zidovudint elterjedten alkalmazzák az antiretrovirális kombinációs terápia összetevőjeként, azonos csoportba (NRTI-k) vagy más csoportba (PI-k, nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok) tartozó vírusellenes gyógyszerekkel együtt. A több gyógyszerrel végzett, lamivudint tartalmazó antiretrovirális terápia hatásosnak bizonyult antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknél, csakúgy mint azon betegek esetében, akikben M184V mutációkat tartalmazó vírusokat mutattak ki.
Klinikai vizsgálatok igazolják, hogy a lamivudin és zidovudin kombináció késlelteti a zidovudin rezisztens izolátumok kialakulását olyan egyénekben, akik nem kaptak még antiretrovirális kezelést. Azoknál az egyéneknél, akik lamivudint és zidovudint kapnak, más egyidejű antiretrovirális kezeléssel vagy anélkül, és akikben már jelen vannak az M184V mutációkat tartalmazó vírusok, ugyancsak késik a zidovudin és sztavudin-rezisztenciáért felelős mutációk megjelenése (Timidin Analóg Mutációk; TAM). A HIV in vitro lamivudin és zidovudin érzékenysége és a lamivudin/zidovudin-terápia klinikai eredményessége közötti kapcsolat még kutatás tárgyát képezi. A lamivudin 100 mg-os napi egyszeri dózisban hatásosnak mutatkozott felnőtt betegek krónikus HBV fertőzésének kezelésében is (a klinikai vizsgálatok részleteit lásd a lamivudin 100 mg alkalmazási előírásában). A HIV-fertőzés kezelésében azonban csak a 300 mg-os napi lamivudin adag bizonyult t
h n
atásosnak (más antiretrovirális szerekkel kombinációban). ű
z
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat lamivudinnal HBV-vel is fertőzött HIV betegeken. s
g
5 e
.2 Farmakokinetikai tulajdonságok m
F e
elszívódás ly
A lamivudin és a zidovudin jól felszívódik a gyomor-bélcsatornából. Felndőttekben az orálisan alkalmazott lamivudin biohasznosulása normálisan 80-85%, a zidovudiené 60-70%.
g
E n
gy bioekvivalencia-vizsgálatban a lamivudin/zidovudint 150 m eg-os lamivudin és 300 mg-os zidovudin tablettával hasonlították össze. Vizsgálták azt is, holigy a gyógyszerek felszívódásának sebességét és mértékét hogyan befolyásolja az étkezés. Azt aeredmények azt mutatták, hogy a lamivudin/zidovudin biológiailag egyenértékű a külön tablettában bevett 150 mg lamivudinnal és 300 mg zidovudinnal, ha a kezelés éhgyomorra történik. z
o
Egyetlen lamivudin/zidovudin adag bevétele uatán egészséges önkéntesekben a lamivudin, ill. zidovudin Cmax középértéke (CV) 1,6 μg/mlb (32%), ill. 2,0 μg/ml (40%) volt, és a megfelelő AUC érték 6,1 μg∙óra/ml (20%), ill. 2,4 μg∙óram/ml (29%) volt. A tmax átlagos értéke a lamivudin, ill. zidovudin esetében 0,75 (0,50-2,00) ólora, illetve 0,50 (0,25-2,00) óra volt. A lamivudin és a zidovudin felszívódás mértéke (AUC∞) és a fealezési idő becsült értéke a lamivudin/zidovudin étellel történő bevétele után hasonló volt, minrt gaz éhgyomorra való bevétel után, az étkezés azonban lassította a felszívódást (Cmax, tmax). Ezefno adatok alapján a lamivudin/zidovudint étkezéssel együtt és anélkül is be lehet venni. r
e
Az összetört tablettákz kevés pépes étellel vagy folyadékkal történő adagolása várhatóan nem
b s
efolyásolja a gyyógyszerkészítmény minőségét, és ennek következtében a klinikai hatás megváltozása sem várható. Egzt a következtetést fizikai-kémiai és farmakokinetikai adatok támasztják alá,
f ó
eltételezvey, hogy a beteg a tablettát 100%-ban összetöri és elkeveri, valamint azonnal elfogyasztja.
g
ElosAzlás Lamivudinnal és a zidovudinnal végzett intravénás vizsgálatok szerint az átlagos látszólagos megoszlási térfogat 1,3, illetve 1,6 l/kg. A lamivudin lineáris farmakokinetikát mutat a terápiás dózistartományban és korlátozott mértékben kötődik a fő plazmafehérjéhez, az albuminhoz (<36% szérum albumin in vitro). A zidovudin kötődése a plazmafehérjékhez 34-38%. A Lamivudine/Zidovudine Teva alkalmazása során nem várhatók a fehérjekötésből történő kiszorításon alapuló kölcsönhatások. Az adatok szerint a lamivudin és a zidovudin penetrál a központi idegrendszerbe (CNS), és bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Az átlagos CSF/szérum lamivudin és zidovudin koncentráció arány
a per os bevétel után 2-4 órával kb. 0,12, illetve 0,5. A lamivudin CNS penetrációjának tényleges mértéke és ennek összefüggése a klinikai hatással még nincs tisztázva. Biotranszformáció A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt változatlan formában, a veséken keresztül ürül. A metabolikus gyógyszerinterakciók valószínűsége a kismértékű máj metabolizmus (5-10%) és a csekély plazmaprotein kötődés miatt kicsi. Mind a plazmában, mind a vizeletben a zidovudin fő metabolitja az 5`-glükuronid, amely az alkalmazott adag vesén át kiürülő részének mintegy 50-80%-a. Az intravénás adagolás után megjelentő zidovudin metabolit a 3`-amino-3`-deoxitimidin (AMT). n
Elimináció z
s
g
A lamivudin eliminációs felezési ideje 18-19 óra. A lamivudin átlagos szisztémás clearaence-e kb. 0,32 l/óra/kg, döntően renális clearance-szel (>70%), a szerves kation transzport re nmdszeren keresztül. Vesekárosodott betegekben végzett vizsgálatok szerint a veseműködés romlása beefolyásolja a lamivudin eliminációját. Azokban a betegekben, akikben a kreatinin-clearancely ≤30 ml/perc, csökkenteni kell az adagot (lásd 4.2 pont). é
I e
ntravénásan alkalmazott zidovudinnal folytatott vizsgálatokban az ágtlagos terminális plazma felezési idő 1,1 óra és az átlagos szisztémás clearance 1,6 l/óra/kg volt. A znidovudin renalis clearance-e mintegy 0,34 l/óra/kg, jelezve a glomeruláris filtrációt és aktív tuebuláris szekréciót a vesékben.
E li
lőrehaladott veseelégtelenségben emelkedik a zidovudin palazmakoncentrációja.
t
Farmakokinetika gyermekeknél a
z
o
5-6 hónaposnál idősebb gyermekeknél a zidovud ihn farmakokinetikai profilja a felnőttekéhez hasonló. A zidovudin jól felszívódik a bélből, és biohasaznosulása valamennyi vizsgált dózisszinten felnőtteknél b 2, és gyermekeknél egyaránt 60-74% között van, 65%-os átlagértékkel. Egyszeri 120 mg/testfelület-m 2 illetve 180 mg/testfelület-m zidovudin amdag (oldatban történő) bevitelét követően 4,45 μM o - 2 (1,19 μg/ml) illetve 7,7 μM (2,06 μg/lml) Cssmax értékeket mértek. Gyermekeknél 180 mg/m napi négyszeri adagolása hasonló szisztéamás expozíciót eredményezett (24 órás AUC 40,0 óra∙μM vagy
1 g
0,7 óra∙μg/ml), mint felnőttekern 200 mg napi hatszori adása (40,7 óra∙μM vagy 10,9 óra∙μg/ml).
A
zidovudin plazma farmrakokinetikai paramétereit hat, 2-13 éves korú, HIV-fertőzött gyermeken v e 2 izsgálták, naponta hzáromszor 120 mg/m zidovudin adagolása mellett, majd miután áttértek napi 2 kétszer 180 mg/m salkalmazására. A plazmából meghatározott szisztémás expozíciók (napi AUC és Cm ) a napi kétszyeri adagolási séma mellett egyenértékűnek mutatkoztak azzal, amikor ugyanazt a ax g teljes napi dóózist három részletben alkalmazták [Bergshoeff, 2004].
Általáb agn véve a lamivudin farmakokinetikai profilja pediátriai betegeknél a felnőttekéhez hasonló. Az aAbszolút biohasznosulás (kb. 55-65%) azonban a 12 év alatti gyermekeknél alacsonyabb. Továbbá, fiatalabb pediátriai betegeken a szisztémás clearance-értékek magasabbak voltak, és az életkor emelkedésével csökkentek, 12 éves kor körül pedig megközelítették a felnőttkori értékeket. Ezen különbségek figyelembevételével a lamivudin javasolt adagja gyermekeknek (3 hónapos kor felett és 30 kg-os testtömeg alatt) 4 mg/kg, naponta kétszer. Ezzel az adagolással kb. 3800-5300 ng∙óra/ml közötti átlagos AUC0-12 érhető el. Újabb vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél az expozíció kb. 30%-kal alacsonyabb lehet, mint a többi korcsoportban. Erre vonatkozóan hamarosan további adatok várhatóak. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem engednek arra következtetni, hogy a lamivudin kevésbé hatékony lenne ebben a korcsoportban.
Farmakokinetika terhesség alatt Mind a lamivudin, mind a zidovudin farmakokinetikája hasonló volt, mint nem terhes nők esetében.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A lamivudin és zidovudin kombinációjának klinikailag fontos hatása az anaemia, a neutropenia és a leukopenia. Mutagenitás és karcinogenitás Bakteriális tesztekben sem a lamivudin, sem a zidovudin nem mutagén, de összhangban más t nukleozid-analógokkal, gátolják a sejt DNS-replikációját in vitro emlős tesztekben, így egér n lymphoma tesztben. ű
z
A s
klinikainál 40-50-szer magasabb plazmakoncentrációt eredményező lamivudin adagok galkalmazása in vivo vizsgálatokban semmiféle genotoxikus hatást nem hozott létre. Az ismételt orálies dózisokban alkalmazott zidovudin klasztogén hatásokat eredményezett micronucleus tesztben e gmérben. A zidovudinnal kezelt szerzett immunhiányos tünetegyüttesben (AIDS) szenvedő beetegek perifériás véréből izolált lymphocytáiban ugyancsak megfigyelhető volt a kromoszómákl yfokozott töredezettsége.
Egy pilot vizsgálat szerint a zidovudin beépül a leukocyta mag DNS-be odlyan felnőttekben, köztük
t e
erhes nőkben, akik HIV-1 fertőzés kezelésére vagy a magzatra történgő vírusátvitel megelőzésére zidovudint kapnak. Ugyancsak beépült a zidovudin a csecsemők könldökzsinór véréből származó leukocyták DNS-ébe, amikor az anyát zidovudinnal kezelték. E gey majmokon végzett transzplacentális
g li
enotoxikus vizsgálatban az önmagában adott zidovudint zaidovudin és lamivudin kombinációval hasonlították össze, a humán adagoknak megfelelő expozítcióval. A vizsgálat azt mutatta, hogy az in utero a kombinációnak kitett foetusokban magasabb szianten maradt a nukleozid-analóg beépülése a
D z
NS-be több foetalis szervben, és több telomer rövoidülés mutatkozott, mint azokban, melyeknél csak zidovudin-expozíció volt. E megállapítások klin ikhai jelentősége nem ismert.
a
A lamivudin és zidovudin kombináció karcibnogén potenciálját nem vizsgálták.
m
A patkányokon és egereken végzett hlosszútávú orális karcinogenitási vizsgálatokban a lamivudin nem mutatott karcinogén potenciált. a
Zidovudinnal végzett orális fkoarcinogenitási vizsgálatokban patkányban és egérben késői megjelenésű
v
aginális epitheliális tumorrokat találtak. Az ezt követő intravaginális karcinogenitási vizsgálat megerősítette azt a fezltevést, hogy a vaginális tumor oka az, hogy a rágcsáló vaginális epitheliuma tartósan érintkezik sa vizeletben nagy koncentrációban előforduló nem metabolizált zidovudinnal. Egyik faj nőstégnyeiben vagy hímjeiben sem észleltek egyéb, a zidovudinnal összefüggő tumort.
Két transzpylacentális karcinogenitási vizsgálatot is végeztek egerekben. Az egyikben, amelyet a US Nationa lg Cancer Institute folytatott, a zidovudint a maximális tolerált dózisban adták vemhes egereAknek a gestatio 12.-től 18. napjáig. A születés után egy évvel gyakoribbak voltak a tumorok azoknak az utódoknak a tüdejében, májában és női reprodukciós szerveiben, melyek a legnagyobb dózisszintnek (420 mg/ttkg) voltak kitéve. A másik vizsgálatban az egerek max. 40 mg/kg dózisban kaptak zidovudint 24 hónapon keresztül úgy, hogy az expozíció prenatálisan, a gestatio 10. napján kezdődött. A kezeléssel összefüggésben csak késői megjelenésű vaginális epitheliális tumorok fordultak elő, hasonló gyakorisággal és megjelenési idővel, mint a standard orális karcinogenitási vizsgálatban. A második vizsgálat nem igazolta a zidovudin transzplacentális karcinogén hatását. Jóllehet ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert, ezek az adatok arra utalnak, hogy a potenciális klinikai haszon nagyobb, mint a karcinogenitás kockázata.
Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban igazolták, hogy a lamivudin nyulakban viszonylag alacsony szisztémás adagok alkalmazása mellett fokozta a korai magzati letalitást, de hasonló eltérés patkányokban még nagy szisztémás adagok hatására sem alakult ki. A zidovudinnak hasonló hatása volt mindkét fajban, de csak nagyon magas szisztémás expozíció esetében. A lamivudin nem volt teratogén állatokon végzett vizsgálatokban. Amikor a zidovudint patkányoknak az organogenezis idején adták, az anyára toxikus adagokban, növekedett a malformatiók gyakorisága, de alacsonyabb adagoknál nem volt jele foetalis rendellenességeknek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
t
6.1 Segédanyagok felsorolása n
Tablettamag z
s
g
Mikrokristályos cellulóz e A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium m Nátrium-sztearil-fumarát e
Filmbevonat é
H e
ipromellóz 3cP g Hipromellóz 6cP n Poliszorbát 80 e
M li
akrogol 400 a Titán-dioxid E171 t
a
6 z
.2 Inkompatibilitások o
Nem értelmezhető. a
6.3 Felhasználhatósági időtartam m
30 hónap a
6.4 Különleges tárolási efloőírások
r
Ez a gyógyszer nem igéenyel különleges tárolást.
z
s
6.5 Csomagolyás típusa és kiszerelése
g
B ó
uborékcsyomagolás: OPA/A l/gPVC-alumínium buborékcsomagolás.
A
Tartály: Fehér, átlátszatlan polietilén csavaros gyermekbiztonsági zárókupakkal és alumínium zárófóliával ellátott fehér, átlátszatlan HDPE tartály. 60 db filmtablettát tartalmaz mindkét csomagolás-típusban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Hollandia
t
n
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) ű
z
E s
U/1/10/663/001 g EU/1/10/663/002 e
m
e
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAlyK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA é
A e
forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. márcgius 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: n2015. november 19.
e
1 a
0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA t
a
A z
gyógyszerről részletes információ az Európai Gyoógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. h