Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lartruvo 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

t

E n

gy ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 10 mg olaratumabot tartalmaz. ű

z

190 mg olaratumab 19 ml-es injekciós üvegenként. s

5 g

00 mg olaratumab 50 ml-es injekciós üvegenként. e

m

Az olaratumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS technikával egér

( e

NS0) sejteken állítanak elő. ly

Ismert hatású segédanyag d

e

Egy 19 ml-es injekciós üveg körülbelül 22 mg (1 mmol) nátriumot tagrtalmaz.

E n

gy 50 ml-es injekciós üveg körülbelül 57 mg (2,5 mmol) nátriuemot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ta

a

z

3. GYÓGYSZERFORMA o

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril konceantrátum).

b

A m

koncentrátum tiszta - kissé opaleszkoáló és színtelen - halványsárga, látható részecskéktől mentes oldat. l

a

4 fo

. KLINIKAI JELLE MZŐK

r

4 e

.1 Terápiás javazllatok

s

A Lartruvo doxoryubicinnel kombinációban olyan, előrehaladott lágyrész sarcomában szenvedő felnőtt

b g

etegek kezeólésére javallott, akik nem alkalmasak kuratív sebészi vagy sugárkezelésre, és korábban nem részesyültek doxorubicin-kezelésben (lásd 5.1 pont).

g

4.2 AAdagolás és alkalmazás

Az olaratumab-kezelést az onkológiában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A betegeknél az infúzió alatt monitorozni kell az infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reaction, IRR) okozta panaszokat és tüneteket, és az újraélesztéshez szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont). Adagolás Az olaratumab ajánlott dózisa 15 mg/kg intravénás infúzióban, a betegség progressziójáig vagy a nem elfogadható toxicitásig adott minden 3 hetes ciklus 1. és 8. napján. A Lartruvo-t doxorubicinnel kombinációban kell adni legfeljebb 8 kezelési cikluson át, majd azoknál a betegeknél, akiknél a

betegség nem progrediált, a kezelést Lartruvo-monoterápiával kell folytatni. A doxorubicint minden kezelési ciklus 1. napján, a Lartruvo infúziót követően kell adni. Premedikáció Az első ciklus 1. és 8. napján minden betegnek premedikációként H1-antagonistát (pl. difenhidramin) és dexametazont (vagy ekvivalens gyógyszereket) kell adni, intravénásan, 30-60 perccel az olaratumab adagok előtt. A további ciklusok során premedikációként H1-antagonistát (pl. difenhidramin) kell adni intravénásan, 30-60 perccel minden olaratumab dózis előtt. Azoknál a betegeknél, akiknél 1. vagy 2. fokú IRR jelentkezik, az infúzió adását meg kell szakítani, és szükség szerint paracetamolt, H1-antagonistát és dexametazont (vagy ekvivalens gyógyszereket) kell adni. Minden további infúzió során premedikációként a következőket (vagy ekvivalens gyógyszereket) kell adni: difenhidramin-hidroklorid (intravénásan), paracetamol és dexametazon. t

n

A ű

bban az esetben, ha H1-antagonista intravénás adása nem lehetséges, ekvivalens alternatív z premedikációt kell adni (pl. oralis difenhidramin-hidroklorid legalább 90 perccel az infúzió sadása előtt). g

e

Az olaratumab adagolásának módosítása m A doxorubicin adagolásának módosításával kapcsolatos ajánlásokat lásd a doxoreubicin aktuális

a ly

lkalmazási előírásában.

I d

nfúzióval összefüggő reakciók (IRR) e Az olaratumab infúzióval összefüggő reakciók kezelésére vonatkozóg javaslatok az 1. táblázatban találhatók. n

e

1. táblázat Az infúzióval összefüggő reakciók (IRR)a kezelésére vonatkozó javaslatok

t

A a

toxicitás Kezelzési javaslatok

f a o

oka (bármilyen előfordulás esetén)

1 h

-2. fok • Az infúziót le kell á llítani.

• Szükség szerint paaracetamolt, H1-antagonistát és

d b

exametazont kell adni (lásd a premedikációra vonatkozó

r m

észt). o

• H l

a a raeakció megszűnt, az infúziós kezelés 50%-ra b csökgkentett sebességgel újraindítható.

• r

oEllenőrizni kell, hogy nem romlik-e a beteg állapota.

• fA további infúziós kezelések tekintetében lásd a

r p

e remedikációról szóló részt. 3-4. fok z • Azonnal és véglegesen abba kell hagyni az s olaratumab-kezelést (lásd 4.4 pont).

a y

Nationagl Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), Versioón 4.03 szerinti besorolás.

b y

Hga az infúzió sebességét az 1. vagy 2. fokú infúzióval összefüggő reakció miatt csökkentették, a további infúziók során is javasolt ezt a csökkentett sebességet alkalmazni. Az infúzió

Ab

eadásának időtartama nem haladhatja meg a 2 órát. Egyéb nem hematológiai toxicitások Az olaratumabnak tulajdonított súlyos, 3. fokú vagy annál súlyosabb, nem hematológiai toxicitás esetén az olaratumab adagolását fel kell függeszteni, amíg a toxicitás 1. vagy annál kisebb fokúra nem csökken, vagy vissza nem áll a kezelést megelőző kiindulási szintjére. A további infúziók során a dózist súlyos, 3. fokú toxicitás esetén12 mg/kg-ra, 4. fokú toxicitás esetén10 mg/kg-ra kell csökkenteni. Amennyiben a dózis csökkentése ellenére a 3. fokú toxicitás visszatér, a dózist tovább kell csökkenteni 10 mg/kg-ra. 4. fokú toxicitás visszatérése esetén az olaratumab-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

Neutropenia Ha neutropeniás láz/infekció vagy 1 hétnél tovább tartó 4. fokú neutropenia jelentkezik, az olaratumab adását átmenetileg fel kell függeszteni, amíg az abszolút neutrophilszám eléri vagy meghaladja az 1000/µl értéket, és ezt követően az olaratumab dózisát 12 mg/kg-os csökkentett dózissal kell újraindítani. Amennyiben a dóziscsökkentés ellenére újból neutropeniás láz/infekció vagy 1 hétnél tovább tartó 4. fokú neutropenia lép fel, a dózist tovább kell csökkenteni 10 mg/kg-ra. Speciális betegcsoportok Idősek (> 65 év) A nagyon idős (>75 év) betegekre vonatkozó adatok mennyisége nagyon korlátozott (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Egyéb dóziscsökkentésre, mint ami minden betegcsoportnál alkalmazandó, nincs szükség. t

n

V ű

esekárosodás z Formális vizsgálatot nem végeztek az olaratumabbal vesekárosodásban szenvedő betegeknésl. A populációs farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy nem szükséges a dózis módosításag enyhe vagy

k e

özepesen súlyos vesekárosodás esetén. Nem állnak rendelkezésre az olaratumab súlyos vesekárosodásban (számított kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegekne km történő adására vonatkozó adatok (lásd 5.2 pont). e

M é

ájkárosodás d Formális vizsgálatot nem végeztek az olaratumabbal májkárosodásban eszenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai adatok arra utalnak, hogy nem szükségegs a dózis módosítása enyhe májkárosodás esetén. Nagyon korlátozottan állnak rendelkezésre anz olaratumab közepesen súlyos

m e

ájkárosodásban szenvedő betegeknek történő adására vonatlkiozó adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezaésre (lásd 5.2 pont).

t

G a

yermekek és serdülők z Az olaratumab biztonságosságát és hatásosságát 0-1o8 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. h

a

Az alkalmazás módja b

m

9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatolos injekcióval történt hígítást követően az olaratumabot intravénás infúzióban kell beadni, kaörülbelül 60 perc alatt. Nagyobb térfogatú infúzió beadásához,

a g

mire nagyobb dózisokat igényrlő betegek esetében lehet szükség, az infúzió beadásának időtartama növelhető úgy, hogy a maxifmoális infúziós sebesség a 25 mg/percet ne lépje túl.

r

A gyógyszer alkalmazáes előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

z

s

4.3 Ellenjavalylatok

g

A ó

készítméyny hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzék egnység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Infúzióval összefüggő reakciók Az olaratumabbal végzett klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciók (IRR), köztük anaphylaxiás reakciók előfordulását jelentették. Ezeknek a reakcióknak a többsége az első olaratumab infúzió alatt vagy azt követően jelentkezett. Az IRR tünetei között a következők fordultak elő: hőhullám, légszomj, bronchospasmus vagy láz/hidegrázás, illetve néhány esetben súlyos hypotensio, anaphylaxiás shock vagy halálos kimenetelű szívmegállás formájában jelentkezett. Súlyos infúzióval összefüggő reakciók, mint pl. az anaphylaxiás reakciók, premedikáció alkalmazása ellenére is jelentkezhetnek. A betegeknél az infúzió alatt monitorozni kell az IRR okozta panaszokat és tüneteket, miközben az újraélesztéshez szükséges eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. A kezelésre és a

dózismódosításra vonatkozó utasításokat azokra a betegekre vonatkozóan, akiknél 1. vagy 2. fokú IRR-t észleltek az infúzió alatt, lásd a 4.2 pontban. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban 1. vagy

1. fokú IRR-t észleltek, premedikációként difenhidramin-hidroklorid (intravénásan), paracetamol és

dexametazon ajánlott. Az olaratumab alkalmazását azonnal és végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú IRR-t észlelnek (lásd 4.2 és 4.8 pontok). Neutropenia Az olaratumabbal és doxorubicinnel kezelt betegeknél fennáll a neutropenia kockázata (lásd 4.8 pont). A neutrophilszámot minden ciklus 1. és 8. napján, az olaratumab adását megelőzően ellenőrizni kell. Az olaratumabbal és doxorubicinnel folyatott terápia során a neutrophilszámot monitorozni kell, és a helyi előírásoknak megfelelően szupportív kezelést, pl. antibiotikumokat vagy G-CSF-et kell alkalmazni. A neutropeniával kapcsolatos dózismódosításokat lásd a 4.2 pontban.

t

V n

érzéses események ű Az olaratumabbal és doxorubicinnel kezelt betegeknél fennáll a vérzéses események kockázatza (lásd 4.8 pont). A vérlemezkeszámot minden ciklus 1. és 8. napján, az olaratumab adását megelőzsően

e g

llenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél vérzésre hajlamosító állapotok, pl. antikoeagulánsok alkalmazása állnak fenn, az alvadási paramétereket monitorozni kell. Liposzomális dmoxorubicinnel kombinációban alkalmazott olaratumabbal végzett klinikai vizsgálatban egy esetbe n fordult elő halálos

k e

imenetelű intracranialis vérzés egy olyan betegnél, aki a kezelés ideje alatt elleysett.

Antraciklinnel előzetesen kezelt betegek d Az antraciklinek, így a doxorubicin kumulatív dózisának növekedéségvel együtt nő a cardialis toxicitás kockázata. Nem állnak rendelkezésre adatok az antraciklinnel előznetesen kezelt betegek olaratumab és doxorubicin kombinációjával történő kezelésére vonatkozóan, b eleértve a doxorubicinnel előzetesen kezelt betegeket is (lásd 4.1 pont). li

Csökkentett nátriumtartalmú étrend a A készítmény 19 ml es injekciós üvegenként 22 mg náztriumot, illetve 50 ml-es injekciós üvegenként

5 o

7 mg nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátriuhm diéta esetén figyelembe kell venni.

C a

ardialis toxicitás b A doxorubicin kardiotoxicitást okozhat. mA kumulatív dózis növekedésével nő a toxicitás kockázata, és nagyobb azoknál a betegeknél, akiknleok az anamnézisében cardiomyopathia, mediastinalis irradiáció, vagy fennálló szívbetegség szerepeal. A doxorubicinnel kapcsolatos kardiotoxicitás minimalizálása érdekében mérlegelni és terveznig kell a megfelelő kardioprotektív intézkedéseket (LVEF mérése pl.

E r

CHO- vagy MUGA-vizsgáloattal, EKG monitorozás és/vagy kardioprotektív szerek alkalmazása) minden betegnél a kezelés mfegkezdését megelőzően, illetve annak időtartama alatt.

r

A e

kardiológiai monitozrozásra vonatkozó ajánlást lásd a doxorubicin alkalmazási előírásában.

s

A y

II. fázisú klingikai vizsgálatban mindkét kezelési csoportban minden beteg, aki 5 vagy annál több doxorubicin ókezelési ciklusban részesült, minden egyes doxorubicin dózis előtt az 5. ciklustól kezdve dexrazoxányt kapott, hogy a doxorubicinnel kapcsolatos kardiotoxicitás kockázatát minimalizálják (lásd

4 g

.8 és 5 .1 pontok).

Májkárosodás Mivel a doxorubicin gyorsan metabolizálódik, és főként az epeutakon keresztül eliminálódik, a doxorubicin toxicitása fokozott a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A májfunkciók megfelelő monitorozása, illetve károsodott májműködésű betegek esetében a doxorubicin adagolásának módosítása tekintetében lásd a doxorubicin alkalmazási előírását.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A olaratumab egy humán monoklonális antitest. Egy célzott gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat során a betegeknél farmakokinetikai interakciót nem figyeltek meg az olaratumab és doxorubicin között.

Az olaratumabbal és egyéb, a tumoros betegeknél (beleértve a lágyrész carcinomában szenvedőket is) gyakran alkalmazott gyógyszerekkel (pl. antiemetikumok, analgetikumok, diarrhoea elleni gyógyszerek, orális fogamzásgátlók, stb.) más, formális gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot nem végeztek. Mivel a monoklonális antitesteket a citokróm P450 (CYP) enzimek vagy más gyógyszer-lebontó enzimek nem metabolizálják, ezeknek az enzimeknek az együttesen adott gyógyszerekkel történő gátlása vagy indukciója feltehetően nincsen hatással az olaratumab farmakokinetikájára. Ugyanúgy nem várható, hogy az olaratumab hatással lenne az együttesen alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára. A kemoterápiás szerek, közük a doxorubicin miatt károsodott immunrendszerű betegeknél élő vagy élő, attenuált vakcina alkalmazása súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzésekhez vezethet. Az t olaratumab és doxorubicin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél az élő vakcinával történőn

i ű

mmunizálás kerülendő. z

s

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

e

F m

ogamzóképes korú nők /fogamzásgátlás nők esetében Fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék a teherbeeseést az

o ly

laratumab-kezelés alatt, és tájékoztatni kell őket a terhességre és a magzatra vonatkozó potenciális

v é

eszélyről. A fogamzóképes korban levő nőknek azt kell tanácsolni, hogyd alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert a kezelés alatt és az olaratumab utolsó dózisa uetán még legalább 3 hónapig.

g

Terhesség n

A e

terhes nőknél végzett olaratumab-kezelésre vonatkozóan nilnics vagy csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Egy egér PDGFR-α-ellenes antitesttael végzett, a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálat fejlődési rendellenességeket ést csontvázrendszeri elváltozásokat mutatott

k a

i (lásd 5.3 pont). z A hatásmechanizmus alapján (lásd 5.1 pont) az olaroatumab potenciálisan magzati károsodást okozhat. Az olaratumab alkalmazása nem javasolt terhess éhg alatt és azoknál a fogamzóképes korban levő nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlásat, kivéve, ha a potenciális előnyök felülmúlják a potenciális magzati kockázatot. b

m

Szoptatás lo Nem ismert, hogy az olaratumab kiaválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG kiválasztódik a

h g

umán anyatejbe, ezért a szoptartás nem javasolt az olaratumab-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 3 hónapig. fo

r

Termékenység e

N z

incsenek az olarastumab humán fertilitásra kifejtett hatására vonatkozó adatok.

y

4.7 A készítgmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

y

Az olar agtumab kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képeAsségeket. A fáradtság gyakori előfordulása miatt a betegeket óvatosságra kell inteni, ha gépjárművet vezetnek vagy gépet kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Olaratumabbal kezelt betegek a II. fázisú vizsgálatban Az olaratumab plusz doxorubicin karon megfigyelt legsúlyosabb (3. fokú vagy súlyosabb) gyógyszer-mellékhatások (adverse drug reaction, ADR) a neutropenia (54,7%) és a musculoskeletalis fájdalom (7,8%) voltak.

A leggyakrabban előforduló mellékhatások a hányinger, musculoskeletalis fájdalom, neutropenia és mucositis voltak. A kezelés végleges leállítását szükségessé tevő leggyakoribb mellékhatások 3 betegnél (4,7%) jelentkeztek, amelyek közül a leggyakoribb az infúzióval összefüggő reakciók (3,1%) és a mucositis (1,6%) voltak. A doxorubicinnel kapcsolatosan jelentett ismert toxicitásokat, köztük a fáradtságot, anaemiát, thrombocytopeniát és alopeciát megfigyelték az olaratumab és doxorubicin kombináció esetén is. A doxorubicin-kezeléssel kapcsolatos összes mellékhatás teljes körű leírását lásd a doxorubicin alkalmazási előírásában.

A t

mellékhatások táblázatos felsorolása n

A II. fázisú vizsgálat során a doxorubicinnel kombinációban alkalmazott olaratumab-kezelésbzen

r s

észesülő, lágyrész sarcomában szenvedő betegeknél jelentett gyógyszer-mellékhatások a gMedDRA szervrendszerek szerinti osztályozás, a gyakoriság és a súlyosság alapján kerülnek felsoerolásra lent a

1. táblázatban. A gyakoriság osztályozása a következő megállapodás szerint történt :m

Nagyon gyakori (≥ 1/10) e Gyakori (≥ 1/100 - < 1/10) ly Nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) é Ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000) d

N e

agyon ritka (< 1/10 000) g

n

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökik enő súlyosság szerint kerülnek megadásra. l

2 a

. táblázat: Mellékhatások olaratumabbal plusz dozxorubicinnel kezelt, lágyrész sarcomában

szenvedő betegeknél az Ib/II. fázisú vizsgálat II. ofázisa során

a 3/4. fokú

b a

Szervrendszer Mellékhatás Teljes gyakoriság súlyosság

m gyakorisága

V lo

érképzőszervi és Neautropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori nyirokrendszeri Lgymphopenia Nagyon gyakori Gyakori

betegségek és tünetek r

I fo

degrendszeri Fejfájás Nagyon gyakori Nem jelentettek

betegségek és tünetekr

e H

z asmenés Nagyon gyakori Gyakori Emésztőrendszesri Mucositis Nagyon gyakori Gyakori

b y

etegségek gés tünetek Hányinger Nagyon gyakori Gyakori ó Hányás Nagyon gyakori Nem jelentettek

y b

A csognt- és Musculoskeletalis fájdalom Nagyon gyakori Gyakori

i

zAomrendszer, valamint

a kötőszövet betegségei

és tünetei

Általános tünetek, az Infúzióval összefüggő Nagyon gyakori Gyakori c

alkalmazás helyén reakciók

fellépő reakciók

a Lásd NCI CTCAE kritériumok (4.03 verzió) az egyes toxicitási fokozatokra vonatkozóan. b A musculoskeletalis fájdalomba a következők tartoznak: arthralgia, hátfájás, csontfájdalom, deréktáji fájdalom, ágyéki fájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, musculoskeletalis fájdalom, izomfájdalom, izomgörcs, nyakfájdalom és végtagfájdalom. c Az infúzióval összefüggő reakciók közé a következők tartoznak: anaphylaxiás reakciók/anaphylaxiás shock.

Egyes mellékhatások leírása Infúzióval összefüggő reakciók (IRR) Az infúzióval összefüggő reakciók előfordulását a betegek 12,5%-nál jelentették, és főként hidegrázás, láz vagy dyspnoe formájában jelentkeztek. Súlyos IRR-t a betegek 3,1%-nál jelentettek, köztük egy halálos kimenetelű esetet is (lásd 4.4 pont), és főként légszomj, eszméletvesztés és hypotensio formájában jelentkezett. Minden súlyos IRR az olaratumab első alkalmazása alatt vagy közvetlenül azt követően fordult elő. Neutropenia A II. fázisú vizsgálat során a neutropenia incidenciája 59,4% (minden súlyossági fok), illetve 54,7%

( t

1. súlyossági fok) volt az olaratumab plusz doxorubicin karon, és 38,5% (minden súlyossági fok),n

illetve 33,8% (3. súlyossági fok) az önmagában alkalmazott doxorubicin karon. A lázas neutropeűnia aránya 12,5% volt olaratumab plusz doxorubicin karon, és 13,8% az önmagában alkalmazott z

d s

oxorubicin karon. Az adagolás módosítása tekintetében lásd a 4.2 pontot. g

e

Musculoskeletalis fájdalom m A II. fázisú vizsgálat során a musculoskeletalis fájdalom incidenciája 64,1% (mineden súlyossági fok), illetve 7,8% (3. súlyossági fok) volt az olaratumab plusz doxorubicin karon, élsy 24,6% (minden súlyossági fok), illetve 1,5% (3. súlyossági fok) az önmagában alkalmazott édoxorubicin karon. A betegek többségénél a fájdalom a beteg tumoros alapbetegségével vagy mdetasztázisaival, illetve

k e

orábban meglevő vagy egyidejűleg fennálló betegségével állt összefgüggésben. Ezeknek az eseményeknek a többsége az első 4 ciklus alatt fordult elő. A fájdanlom néhány naptól kezdve akár 200 napig is tarthat. Néhány beteg esetében a fájdalom visszaté ret. A fájdalom az idő múlásával vagy

v li

isszatérése esetén nem súlyosbodott. a

t

Cardialis toxicitás a

A z

vizsgálat során a két kezelési kar között nem figyoeltek meg klinikailag jelentős különbséget a doxorubicinnel összefüggő kardiotoxicitásban. A h szívritmuszavarok gyakorisága hasonló volt mindkét kar esetén (15,6% a vizsgálati karon és 15,4 %a a kontroll karon). A kezelést szükségessé tevő szívműködési zavarok gyakorisága a két kezbelési kar között összehasonlítható volt (7,8% a vizsgálati karon és 6,2% a kontroll karon). m

Vérzéses események a

A g

II. fázisú vizsgálat során a bárrmelyik vizsgálati gyógyszerrel összefüggésbe hozott vérzéses események előfordulásának fgoyakorisága mindkét karon 3,1% volt. Ezen események mindegyike

1

/2. súlyossági fokú volt, rés több tényezőn alapult. Az olaratumab klinikai fejlesztési programja során három 3. fokú vagy anneál súlyosabb eseményt, köztük egy halálos kimenetelűt jelentettek (lásd

4 z

.4 pont). s

y

T g

oxicitás időóseknél Nagyobb gyakorisággal fordultak elő 3. fokú vagy annál súlyosabb, illetve a kezelés leállításához vezető mgellékhatások, illetve magasabb arányban lépett fel hematológiai toxicitás az időseknél a teljes vizsgAálati populációhoz viszonyítva (lásd 4.2 pont). A kezelés leállításának gyakorisága összehasonlítható volt a kezelési karok között minden korcsoportban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs a Lartruvo túladagolására vonatkozó tapasztalat a humán klinikai vizsgálatokban. A Lartruvo-t egy I. fázisú vizsgálatban legfeljebb 20 mg/kg dózisig adták a 21 napos kezelési ciklus 1. és 8. napján a maximális tolerálható dózis elérése nélkül. Túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. A Lartruvo-túladagolásnak nincs ismert antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01XC27 t

n

H ű

atásmechanizmus z Az olaratumab a daganatos és stroma sejteken expresszálódó, thrombocyta-eredetű növekedsési faktor

r g

eceptor-α (platelet derived growth factor receptor-α, PDGFR-α) antagonistája. Az olaraetumab egy célzott, rekombináns, teljesen humán immunglobulin G1-es alosztályú (IgG1) monomklonális antitest, ami specifikusan kötődik a PDGFR-α-hoz, blokkolja a PDGF AA, -BB, és -CC köt ődést és a receptor

a e

ktivációt. Ennek eredményeképpen in vitro az olaratumab gátolja a PDGFR-αy úton történő jelátvitelt

a l

daganatos és stroma sejtekben. Ezenkívül kimutatták, hogy in vivo az olaréatumab megszakítja a PDGFR-α jelátviteli utat a daganatsejtekben, és gátolja a tumor növekedédsét.

e

Immunogenitás g

M n

int minden terápiás célú fehérje esetében, az olaratumab poteneciálisan immunogén lehet.

Általánosságban, mind a kezelés miatt kialakuló gyógyszetraellenes antitestek, mind a neutralizáló antitestek alacsony incidenciáját mutatták ki a klinikai vaizsgálati mintákban.

z

K o

linikai hatásosság és biztonságosság h

A a

z olaratumab hatásosságát és biztonságossbágát egy Ib/II. fázisú, multicentrikus klinikai vizsgálatban vizsgálták olyan, korábban antraciklinneml nem kezelt betegeknél, akik szövettanilag vagy citológiailag megerősített, előrehaladott lágyrész slaorcomában szenvedtek, amely nem volt alkalmas kuratív sebészeti vagy sugárkezelésre. A gaastrointestinalis stromalis tumorban (GIST) vagy Kaposi-sarcomában szenvedő bregtegeket nem vonták be a vizsgálatba. A vizsgálat II. fázisú szakasza randomizált és nyílt volt, ameolyben az olaratumab plusz doxorubicin- és az önmagában adott doxorubicin-kezelést hason lfították össze. Összesen 133 beteget randomizáltak, akik közül 129 kapott

l r

egalább egy adag vizsgeálati kezelést (64 az olaratumab plusz doxorubicin karon és 65 a doxorubicin karon). A bevonási krzitériumok a betegeknél a szövettanilag vagy citológiailag megerősített, előrehaladott lágyréssz sarcoma, és az ECOG 0-2 performance státusz voltak. A randomizálást a

P y

DGFR-α-exprgesszió (pozitív versus negatív), a korábbi kezelési vonalak száma (0 versus 1 vagy több vonal), a szöóvettani daganattípus (leiomyosarcoma, synovialis sarcoma és egyéb) és az ECOG performancye státusz (0 vagy 1 versus 2) szerint stratifikálták.

g

A beAtegeket 1:1 arányban randomizálták a 21 napos kezelési ciklusok 1. és 8. napján adott olaratumab (15 mg/kg) plusz a kezelési ciklusok 1. napján adott doxorubicin (75 mg/m²) csoportba, illetve a 2 21 napos ciklusok 1. napján önmagában adott doxorubicin (75 mg/m) csoportba. Mindkét kezelést legfeljebb 8 cikluson át adták. Az olaratumabot és a doxorubicint intravénás infúzióban adták. Az 5-8. ciklusok során mindkét karon dexrazoxánt (a doxorubicin dózisához viszonyítva 10:1 arányú dózisban) lehetett adni a kezelési ciklusok 1. napján, a vizsgáló döntése alapján, hogy csökkentsék a doxorubicin potenciális kardiotoxicitását. A több mint 4 ciklus doxorubicinnel kezelt betegek mindegyike kapott dexrazoxánt. Az olaratumab plusz doxorubicin karon lévő betegek folytathatták az olaratumab-monoterápiát a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy amíg bármely más okból a kezelést meg nem kellett szakítani.

A demográfiai és kiindulási paraméterek a klinikai vizsgálat II. fázisú szakaszában a két kezelési kar között nagymértékben hasonlóak voltak. Az életkor medián értéke 58 év volt, 42 beteg volt ≥ 65 éves. A betegek 86,4%-a volt fehér bőrű. A vizsgálatba bekerült betegeknek több mint 25 féle lágyrész sarcoma altípusa volt, leggyakoribbak a leiomyosarcoma (38,4%), differenciálatlan pleiomorf sarcoma (18,1%) és a liposarcoma (17,3%) voltak. Az egyéb altípusok ritkán fordultak elő. A betegek 0-4 korábbi kezelési vonalban részesültek az előrehaladott betegség miatt, de nem kaptak korábban antraciklin-kezelést. A vizsgálat utáni (post-study) szisztémás kezelésben részesülő betegek száma a két kezelési karon hasonló volt. A vizsgálat után az olaratumab plusz doxorubicin karon 10 beteg, a doxorubicin karon 5 beteg kizárólag sugárkezelést kapott. A vizsgálat után az olaratumab plusz doxorubicin karon 3 beteg, a doxorubicin karon 1 beteg kizárólag sebészeti kezelésben részesült. Sebészeti és sugárkezelésben egyaránt az olaratumab plusz doxorubicin karon 2 beteg részesült, míg a doxorubicin karon egy sem.

t

2 n

A doxorubicin kumulatív dózisának medián értéke 487,6 mg/m volt az olaratumab plusz doxoruűbicin k 2 z aron és 299,6 mg/m az önmagában adott doxorubicin karon. Az elsődleges hatásossági végspont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt a vizsgáló értékelése alapjgán. A kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) ées az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt (lásd 3. táblázat). A vizsgálatban telmjesült az elsődleges végpont (PFS). A PFS egy post-hoc, vakosított, független elemzés szerin t 8,2 hónap vs.

4 e

,4 hónap volt; HR = 0,670; p = 0,1208. Az OS statisztikailag szignifikáns javluylását észlelték az olaratumab plusz doxorubicin karon az önmagában adott doxorubicin-kezelééssel összehasonlítva a teljes populációban. A fő elemzést az alábbi két alcsoportban végezték: lediomyosarcoma (LMS) és nem-LMS (egyéb). Az OS alcsoport-elemzést a 2. ábra mutatja. A külöenbség az objektív válaszarány

t g

ekintetében [teljes remisszió (complete response, CR) + parciális rnemisszió (partial response, PR)] a vizsgálói értékelés alapján nem volt statisztikailag szignifikáns (e18,2% vs. 11,9% volt az olaratumab plusz doxorubicinre randomizált betegeknél, illetve a doxorublicinre randomizált betegeknél).

A hatásossági eredményeket a 3. táblázat, illetve az 1. éas 2. ábra mutatja.

z

3 o

. táblázat A túlélési adatok összefoglalása – IThT (kezelni szándékozott) populáció

a

Larbtruvo plusz doxorubicin Doxorubicin önmagában

m(n = 66) (n = 67)

Progressziómentes túlélés, hónapoklo*

medián (95% CI) a 6,6 (4,1; 8,3) 4,1 (2,8; 5,4) relatív hazárd (95% CI) rg 0,672 (0,442; 1,021) p-érték o 0,0615**

T f

eljes túlélés, hónapok r

medián (95% CI) e 26,5 (20,9; 31,7) 14,7 (9,2; 17,1) relatív hazárd (95%z CI) 0,463 (0,301; 0,710)

s

p-érték y 0,0003 Rövidítések: CgI = konfidencia intervallum

• A vizsgálóó értékelése szerint.

* y

*Elérteg a II. fázis protokollja által meghatározott 0,19-es szignifikancia szintet.

1. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéinek összehasonlítása a Lartruvo plusz doxorubicin,

illetve az önmagában adott doxorubicin esetében

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

a

b

m

a

fo

r

e

z

s

y

g

y

g

2. ábra A teljes túlélés alcsoport-analízis „forest plot” ábrája (ITT populáció)

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

Gyermekek és serdülők ta

a

A z

z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetoén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az olaratumab vizsgálati eredményei nhek benyújtási kötelezettségét illetően lágyrész sarcomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászaati alkalmazásra vonatkozó információk).

b

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyássmal” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell belnoyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség laegalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetérng módosítja az alkalmazási előírást.

o

5 f

.2 Farmakokinetikair t ulajdonságok

e

Felszívódás z

A s

z olaratumab kiyzárólag intravénás infúzióban adható.

g

Eloszlás ó

A y

z olaragtumab populációs farmakokinetikai modell alapú átlagos (CV%) eloszlási térfogata dinamikus

e

gyeAnsúlyi állapotban (Vss) 7,7 l (16%) volt. Elimináció Az olaratumab populációs farmakokinetikai modell alapú átlagos (CV%) clearance-e 0,56 l/nap (33%) volt. Ez körülbelül 11 napos átlagos terminális felezési időnek felel meg. Speciális betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor, nem és rassz nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben az olaratumab farmakokinetikáját. A clearance és az eloszlási térfogat a testtömeggel egyenes arányban változott.

Vesekárosodás Nem végeztek formális, a vesekárosodás olaratumab farmakokinetikájára kifejtett hatásait elemző vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az olaratumab clearance-ében az enyhe (számított kreatinin-clearance [CLcr] 60- 89 ml/perc, n = 43), vagy a közepesen súlyos (CLcr 30-59 ml/perc, n = 15) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normál veseműködésűekkel (CLcr ≥90 ml/perc, n = 85) összehasonlítva. Nem állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban (CLcr 15-29 ml/perc) szenvedő betegekre vonatkozó adatok. Májkárosodás Nem végeztek formális, a májkárosodás olaratumab farmakokinetikájára kifejtett hatásait elemző vizsgálatokat. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős

k t

ülönbségeket az olaratumab clearance-ében az enyhe (összbilirubin a normálérték felső határa (UnLN) alatt és AST>ULN, vagy az összbilirubin >1,0-1,5 × ULN és bármilyen AST-szint; n = 16), vagűy a közepesen súlyos (összbilirubin >1,5-3,0xULN, n = 1) májkárosodásban szenvedő betegeknélz a

n s

ormál májműködésűekkel (összbilirubin és AST ≤ULN, n = 126) összehasonlítva. Nem ágllnak rendelkezésre súlyos májkárosodásban (összbilirubin >3xULN és bármilyen AST-szint)e szenvedő betegekre vonatkozó adatok. m

e

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei ly

A majmokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból szdármazó nem-klinikai jellegű

a e

datok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonagtkozásban különleges kockázat nem várható. n

e

A li

z olaratumab karcinogenitási, genotoxicitási vagy fertilitás-károsodást okozó potenciáljára vonatkozó állatkísérleteket nem végeztek. Egér PDGFR-αt-eallenes helyettesítő antitest adása vemhes egereknek 50 és 150 mg/kg dózisban az organogenezis iadején fejlődési rendellenességek (kóros

s z

zemhéjfejlődés) és csontvázrendszeri elváltozások o(frontalis/parietalis járulékos csontosodási helyek) kialakulását okozta. Egereknél helyettesítő antite sht alkalmazása mellett a magzati hatások már a maximális javasolt humán 15 mg/kg-os olarataumab dózisánál kisebb AUC expozíció esetén is előfordultak. b

m

6. GYÓGYSZERÉSZETI JEaLLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorfolása

r

mannit (E421) e glicin (E640) z

n s

átrium-klorid y L-hisztidin-mognohidroklorid-monohidrát L-hisztidin ó

p y

oliszo rbgát 20 (E432) injekAcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A gyógyszer nem adható együtt vagy nem keverhető dextrózt tartalmazó oldatokkal.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év

Hígítást követően A készítmény tartósítószer-mentes. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az adagolásra kész oldatot hűtőszekrényben kell tárolni, 2°C - 8°C között legfeljebb 24 órán át, majd legfeljebb további 8 órán át szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on), feltéve hogy a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. A tárolási idő magában foglalja az infúzió beadásának időtartamát is.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C között) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. t

n

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése z

s

1 g

9 ml oldat klórbutil elasztomer dugóval, alumínium fémzárral és polipropilén kupakkael lezárt (I-es típusú) injekciós üvegben. m 50 ml oldat klórbutil elasztomer dugóval, alumínium fémzárral és polipropilén kup akkal lezárt (I-es

t e

ípusú) injekciós üvegben. ly

1 db 19 ml-es injekciós üveg kiszerelésenként. d 2 db 19 ml-es injekciós üveg kiszerelésenként. e

1 g

db 50 ml-es injekciós üveg kiszerelésenként. n Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forga loemba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintéztkaedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk a

z

A o

kész oldat sterilitásának biztosítása érdekében ahz infúziós oldatot aszeptikus technikával kell

e

lkészíteni. a

b

Minden injekciós üveg kizárólag egyszemri alkalmazásra való. Ne rázza fel az injekciós üveget! Alkalmazás előtt az injekciós üveg talrotalmát meg kell vizsgálni, hogy részecskétől és elszíneződéstől mentes-e (a koncentrátum oldatos ianfúzióhoz készítménynek tisztának - kissé opaleszkálónak és színtelennek - halványsárgánakr, glátható részecskéktől mentesnek kell lennie). Ha részecskék vagy az oldat elszíneződése észlelheftőo, az injekciós üveget ki kell dobni. Ki kell számolni az infúziós oldat elkészítéséhez szükséges ro laratumab adagját és térfogatát. Az injekciós üvegek 190 mg vagy 500 mg olaratumabot tartalmazenak, 10 mg/ml oldat formájában. Kizárólag 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatozs injekció használható a hígításhoz.

s

y

Előretöltött intrgavénás infúziós tartály alkalmazása esetén

K ó

i kell szívyni az olaratumab számított térfogatának megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium -gklorid oldatos injekciót az előretöltött 250 ml-es intravénás tartályból. A számított mennAyiségű olaratumabot aszeptikus technikával az intravénás tartályba kell fecskendezni. A tartályban a végső térfogatnak 250 ml-nek kell lennie. A tartályt óvatosan meg kell fordítani, hogy az oldat összekeveredjen. Az infúziós oldatot NEM SZABAD FAGYASZTANI VAGY FELRÁZNI! Üres intravénás infúziós tartály alkalmazása esetén A számított térfogatú olaratumabot aszeptikus technikával az üres intravénás infúziós tartályba kell fecskendezni. Megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót kell fecskendezni a tartályba, hogy az össztérfogat 250 ml legyen. A tartályt óvatosan meg kell fordítani, hogy az oldat összekeveredjen. Az infúziós oldatot NEM SZABAD FAGYASZTANI VAGY FELRÁZNI!

Infúziós pumpával kell beadni. Különálló infúziós szereléket kell alkalmazni, és az infúzió beadásának végén a szereléket 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell öblíteni. Az olaratumab bármely, az injekciós üvegben maradt, fel nem használt részét meg kell semmisíteni, mivel a gyógyszer nem tartalmaz antimikrobiális hatású tartósítószert. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V. t

P n

apendorpseweg 83 ű 3528 BJ Utrecht z

H s

ollandia g

e

m

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

e

EU/1/16/1143/001-003 é

e

9 g

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KInADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: t2a016. november 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. szeptember 21.

z

o

1 h

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

a

b

m

A lo

gyógyszerről részletes informáciaó az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) taláglható.

r

fo

r

e

z

s

y

g

y

g