1. A GYÓGYSZER NEVE
Latuda 18,5 mg filmtabletta Latuda 37 mg filmtabletta Latuda 74 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Latuda 18,5 mg filmtabletta 18,6 mg lurazidonnal egyenértékű lurazidon‑hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Latuda 37 mg filmtabletta 37,2 mg lurazidonnal egyenértékű lurazidon‑hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Latuda 74 mg filmtabletta 74,5 mg lurazidonnal egyenértékű lurazidon‑hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Latuda 18,5 mg filmtabletta Fehér-törtfehér, 6 mm-es kerek filmtabletta, „LA” mélynyomású jelzéssel. Latuda 37 mg filmtabletta Fehér-törtfehér, 8 mm-es kerek filmtabletta, „LB" mélynyomású jelzéssel. Latuda 74 mg filmtabletta Halványzöld, 12 mm × 7 mm-es ovális filmtabletta, „LD" mélynyomású jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Latuda felnőttek, illetve 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők számára javallott skizofrénia kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőttek A lurazidon ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 37 mg. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Napi egyszeri 37–148 mg-os dózistartományban hatásos. A dózist az orvos megítélése és a megfigyelt klinikai válasz alapján kell emelni. A maximális napi dózis nem haladhatja meg a 148 mg-ot. A napi egyszeri 111 mg-nál nagyobb dózist szedő betegeknél, akik 3 napnál hosszabb ideig megszakítják kezelésüket, azt napi egyszeri 111 mg-mal kell újraindítani, és az optimális dózisra feltitrálni. Bármely más dózist kapó betegeknél a korábbi dózisuk a feltitrálás igénye nélkül újraindítható.
Gyermekek és serdülők A lurazidon ajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 37 mg. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Napi egyszeri 37–74 mg-os dózistartományban hatásos. A dózis az orvos megítélése és a megfigyelt klinikai válasz alapján emelhető. A maximális napi dózis nem haladhatja meg a 74 mg-ot. Gyermekek esetén a lurazidont egy gyermekpszichiátriában jártas orvosnak kell felírnia. Kölcsönhatások miatti dózismódosítás Közepes erősségű CYP3A4-gátlókkal kombinációban 18,5 mg-os kezdő dózis ajánlott, és a lurazidon maximális dózisa nem haladhatja meg a napi egyszeri 74 mg-ot. Enyhe és közepes erősségű CYP3A4-induktorokkal kombinációban a lurazidon dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.5 pont). Az erős CYP3A4-gátlókra és -induktorokra vonatkozóan lásd a 4.3 pontot. Az antipszichotikumok közötti váltás Az antipszichotikumok eltérő farmakodinámiás és farmakokinetikai profiljai miatt szakorvosi felügyelet szükséges, amikor orvosilag indokolt esetben másik antipszichotikumra váltanak. Idősek A normál vesefunkciójú (CrCl ≥ 80 ml/perc) idős betegekre vonatkozó dozírozási ajánlás ugyanaz, mint a normál vesefunkciójú felnőttekre vonatkozó. Azonban mivel az idős betegeknél csökkent lehet a vesefunkció, vesefunkciójuk állapotától függően dózismódosításra lehet szükség (lásd alább „Vesekárosodás”). Korlátozott adat áll rendelkezésre nagyobb lurazidon dózisokkal kezelt idős betegekről. 148 mg lurazidonnal kezelt idős betegekről nincsenek adatok. Óvatosan kell eljárni 65 évesnél idősebb betegek nagyobb lurazidon dózisokkal való kezelésekor. Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a lurazidon dózisának módosítása. A közepesen súlyos (kreatinin clearance (CrCl) ≥ 30 és < 50 ml/perc) illetve súlyos (CrCl >15 és <30 ml/perc) vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben (End Stage Renal Disease – ESRD; CrCl <15 ml/min) szenvedő betegeknél a javasolt kezdő dózis 18,5 mg, és a maximális dózis nem haladhatja meg a napi egyszeri 74 mg-ot. A lurazidon ESRD-ben szenvedő betegeknél nem alkalmazható, kivéve, ha a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Ha ESRD-ben alkalmazzák, klinikai monitorozás javasolt. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek eseténél a lurazidon dózisának módosítása nem szükséges. A dózis módosítása ajánlott közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) és súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az ajánlott kezdő dózis 18,5 mg. A maximális dózis nem lépheti túl a napi egyszeri 74 mg-ot közepesen súlyos, valamint a napi egyszeri 37 mg-ot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az alkalmazás módja A Latuda filmtabletta orálisan alkalmazandó, naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni. Ha nem étkezés közben veszik be, a lurazidon-expozíció előre láthatólag lényegesen kisebb lesz, mint, ha étkezés közben veszik be (lásd 5.2 pont). A keserű íz elfedése érdekében a Latuda tablettát egészben kell lenyelni. A beteg-compliance elősegítése érdekében a Latuda tablettát minden nap ugyanabban az időpontban kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Erős CYP3A4-gátlók (pl. boceprevir, klaritromicin, kobicisztát, indinavir, itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, telitromicin,
vorikonazol) és erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Antipszichotikus kezelés során a beteg klinikai állapotának javulása pár napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. Ezen időszak alatt a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Öngyilkosságra való hajlam Az öngyilkos viselkedés előfordulása a pszichés megbetegedések velejárója, és néhány esetben beszámoltak róla röviddel az antipszichotikus kezelés megkezdése után, illetve kezelésváltáskor. Az antipszichotikus kezeléshez magas kockázatú betegeknél szigorú felügyeletnek kell társulnia. Parkinson-kór Ha Parkinson-kóros betegnek írják fel, az antipszichotikus gyógyszerek súlyosbíthatják a parkinsonizmus tüneteit. Az orvosoknak ezért mérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, ha lurazidont írnak fel Parkinson-kóros betegeknek. Extrapiramidális tünetek (EPS) A dopaminreceptor-antagonista hatású gyógyszerek az extrapiramidális rendszert érintő mellékhatásokkal, beleértve a rigiditást, tremort, lárvaarcot, disztóniát, nyálfolyást, ernyedt testtartást és a rendellenes járást, társulhatnak. Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban, felnőtt skizofréniás betegek esetében a lurazidonnal végzett kezelés után a placebóhoz képest megemelkedett az EPS előfordulása. Tardív diszkinézia A dopamin-receptor-antagonista hatású gyógyszerek tardív diszkinézia kialakulásával társulhatnak, melyet elsősorban a nyelv és/vagy az arc akaratlan, ritmikus mozgása jellemez. Ha megjelennek a tardív diszkinézia okozta panaszok és tünetek, fontolóra kell venni az összes antipszichotikum, köztük a lurazidon szedésének megszakítását. Kardiovaszkuláris rendellenességek / QT-megnyúlás Óvatosan kell eljárni, ha olyan betegeknek írják fel a lurazidont, akiknek ismert kardiovaszkuláris betegsége van, vagy QT-megnyúlás szerepel a családi kórtörténetükben, hypokalaemiásak, illetve olyan más gyógyszert szednek, amely vélhetőleg a QT-intervallum megnyúlását idézi elő. Görcsrohamok A lurazidont körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok, illetve olyan más betegségek szerepelnek, melyek potenciálisan csökkenthetik a görcsrohamok ingerküszöbét. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) A lurazidon kapcsán neuroleptikus malignus szindróma előfordulását jelentették, mely hipertermiával, izommerevséggel, vegetatív instabilitással, megváltozott tudatállapottal és megemelkedett szérumkreatin-foszfokináz-szinttel jár. További jel lehet a mioglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ennek előfordulása esetén meg kell szakítani a lurazidon szedését. Idős, demens betegek A lurazidont nem vizsgálták idős, demens betegek esetében.
Összmortalitás 17, kontrollos klinikai vizsgálat meta-analízisében a más atípusos antipszichotikumokkal (riszperidon, aripiprazol, olanzapin és kvetiapin) kezelt idős, demens betegeknél magasabb volt a mortalitás placebóhoz viszonyított kockázata. Cerebrovaszkuláris történés Randomizált, placebokontrollos, klinikai vizsgálatokban megfigyelték, hogy a demens populációban körülbelül 3-szorosára emelkedett a cerebrovaszkuláris mellékhatások kockázata néhány atípusos antipszichotikum (riszperidon, aripiprazol és olanzapin) esetében. Ezen fokozott kockázat mechanizmusa nem ismert. A többi antipszichotikum, illetve a többi betegpopuláció esetén sem zárható ki a megemelkedett kockázat. A lurazidont óvatosan kell alkalmazni a stroke kockázati tényezői által érintett idős, demens betegeknél. Vénás thromboembolia Vénás thromboembolia (VTE) eseteit jelentették antipszichotikumok kapcsán. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran fennállnak a VTE szerzett kockázati tényezői, a lurazidon-kezelés előtt és közben azonosítani kell a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét, és megelőző intézkedéseket kell foganatosítani. Hiperprolaktinémia A lurazidon dopamin D2-receptor-antagonista hatása miatt megemeli a prolaktinszintet. A betegeket tájékoztatni kell az emelkedett prolaktinszint okozta panaszokról és tünetekről, mint például a gynecomastia, a galactorrhoea, az amenorrhoea és a merevedési zavar. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha a fenti panaszok és tünetek bármelyike jelentkezik. Testtömeg-gyarapodás Testtömeg-gyarapodást figyeltek meg az atípusos antipszichotikumok alkalmazása kapcsán. A testtömeg klinikai monitorozása javasolt. Hyperglykaemia Ritka esetekben glükózzal összefüggő mellékhatásokat, pl. vércukorszint-emelkedést jelentettek a lurazidon klinikai vizsgálataiban. Megfelelő klinikai monitorozás javasolt cukorbetegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknél jelen vannak a cukorbetegség kialakulásának kockázati tényezői. Ortostaticus hypotensio / ájulás A lurazidon, vélhetőleg az α1-adrenergreceptor-antagonista hatása miatt ortostaticus hypotensiót okozhat. Megfontolandó az ortosztatikus életjelek monitorozása olyan betegeknél, akik érzékenyek a hypotensióra. Kölcsönhatás grépfrútlével Lurazidon-kezelés során a grépfrútlé kerülendő (lásd 4.5 pont). Szerotonin szindróma A Latuda és más szerotonerg szerek, például buprenorfin/opioidok, MAO-gátlók, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (SNRI) vagy triciklusos antidepresszánsok együttes alkalmazása szerotonin szindrómát eredményezhet, amely potenciálisan életveszélyes lehet (lásd 4.5 pont).
Ha klinikailag indokolt más szerotonerg szerekkel történő egyidejű kezelés, akkor javasolt a beteget alapos megfigyelés alatt tartani, különösen a kezelés megkezdésekor és az adag növelésekor. A szerotonin szindróma tünetei között szerepelhetnek a mentális állapot változásai, autonóm instabilitás, neuromuszkuláris rendellenességek és/vagy gasztrointesztinális tünetek. Szerotonin szindróma gyanúja esetén fontolóra kell venni kell a dózis csökkentését vagy a kezelés abbahagyását a tünetek súlyosságától függően. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás kölcsönhatások A központi idegrendszerre kifejtett elsődleges hatásai miatt a lurazidont óvatosan kell alkalmazni más központi idegrendszerre ható gyógyszerekkel együtt, illetve alkohollal. Óvatosan kell eljárni, ha a lurazidont a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerek, pl. az IA osztályú (pl. kinidin, dizopiramid) illetve III. osztályú (pl. amiodaron, szotalol) antiaritmiás szerek, bizonyos antihisztaminok, bizonyos egyéb antipszichotikumok és malária elleni szerek (pl. meflokin) mellé írják fel. A Latuda-t körültekintően kell alkalmazni, ha más szerotonerg szerekkel, például buprenorfin/opioidokkal, MAO-gátlókkal, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal (SSRI-k), szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlókkal (SNRI-kkel) vagy triciklusos antidepresszánsokkal együtt adják be, mivel ilyen esetben fokozódik a potenciálisan életveszélyes szerotonin szindróma kockázata (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai kölcsönhatások A lurazidon és a grépfrútlé egyidejű fogyasztásának hatásait nem értékelték. A grépfrútlé gátolja a CYP3A4-et, és növelheti a lurazidon szérumkoncentrációját. A lurazidon-kezelés során kerülni kell a grépfrútlét. Egyéb gyógyszerek lurazidonra kifejtett lehetséges hatásai Mind a lurazidon, mind aktív metabolitja, az ID-14283 hozzájárul a dopaminerg és szerotonerg receptorokon kialakuló farmakodinámiás hatáshoz. A lurazidont és aktív metabolitját, az ID-14283-at elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. CYP3A4-gátlók A lurazidon ellenjavallt erős CYP3A4-gátlók (pl. boceprevir, klaritromicin, kobicisztát, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) esetén (lásd 4.3 pont). Lurazidon együttes alkalmazása az erős CYP3A4-gátló ketakonazollal a lurazidon és ID-14283 aktív metabolitja expozíciójának sorrendben 9-szeres illetve 6-szoros növekedését eredményezte. A lurazidon és a pozakonazol (erős CYP3A4-gátló) együttes alkalmazása körülbelül 4-5-szörösére növelte a lurazidon expozícióját. A pozakonazol leállítását követően akár 2-3 hétig is megfigyelhető volt a pozakonazol lurazidon-szintre kifejtett tartós hatása. A lurazidon együttes alkalmazása közepesen erős CYP3A4-gátló gyógyszerekkel (pl. diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil) növelheti a lurazidon-expozíciót. A közepesen erős
CYP3A4-gátlók várhatóan a CYP3A4 szubsztrátok expozíciójának 2-5-szörös emelkedését eredményezik. A lurazidon és a diltiazem (lassú hatóanyagleadású gyógyszerforma), egy közepesen erős CYP3A4-gátló, egyidejű adása a lurazidon és az ID-14283 expozíciójának sorrendben 2,2-szeres és 2,4-szeres növekedését eredményezte (lásd 4.2 pont). Azonnali hatóanyagleadású diltiazemgyógyszerforma használata nagyobb lurazidon-expozíció növekedést eredményezhet. CYP3A4-induktorok Lurazidon egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Lurazidon együttes adása az erős CYP3A4-induktor rifampicinnel a lurazidon expozíciójának 6-szoros csökkenését eredményezte. A lurazidon együttes alkalmazása enyhe (pl. armodafinil, amprenavir, aprepitant, prednizon, rufinamid) vagy közepes (pl. bozentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) CYP3A4-induktorokkal várhatóan <2-szeresen csökkenti a lurazidon-expozíciót az együttes alkalmazáskor és legfeljebb 2 hétig az enyhe vagy közepesen erős CYP3A4-induktor alkalmazásának abbahagyása után. Ha a lurazidont enyhe vagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal adják együtt, a lurazidon hatásosságát körültekintően monitorozni kell, és szükség lehet a dózis módosítására. Transzporterek A lurazidon in vitro a P-gp- és a BCRP szubsztrátja; ennek in vivo relevanciája nem ismert. Lurazidon együttadása P-gp- és BCRP-gátlókkal emelheti a lurazidon expozícióját. A lurazidon egyéb gyógyszerekre kifejtett lehetséges hatásai A lurazidon együttes alkalmazása midazolámmal, egy érzékeny CYP3A4-szubsztráttal a midazolám-expozíció <1,5-szeres emelkedését eredményezte. A lurazidon és az ismerten kis terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok (pl. asztemizol, terfenadin, ciszaprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy ergot alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) együttes alkalmazása során monitorozás ajánlott. A lurazidon együttes alkalmazása digoxinnal (egy P-gp-szubsztrát) nem fokozta a digoxin-expozíciót, a Cmax pedig kis mértékben (1,3-szeresére) emelkedett, ezért úgy gondolják, hogy a lurazidon adható P-gp-szubsztrátokkal, pl. digoxinnal együtt. A lurazidon a P-gp efflux transzporter in vitro gátlója, és az intestinalis P-gp-gátlás klinikai relevanciája nem zárható ki. A P-gp-szubsztrát dabigatrán-etexilát egyidejű alkalmazása megnövekedett dabigatrán-plazmakoncentrációt eredményezhet. A lurazidon a BCRP efflux transzporter in vitro gátlója és az intestinalis BCRP-gátlás klinikai relevanciája nem zárható ki. A BCRP-szubsztrátok egyidejű alkalmazása ezen szubsztrátok plazmakoncentrációjának növekedését eredményezheti. A lurazidon együttes alkalmazása lítiummal azt mutatta, hogy a lítiumnak klinikailag elhanyagolható hatása volt a lurazidon farmakokinetikájára, ezért lítiummal együtt történő alkalmazás során nem szükséges a lurazidon dózisának módosítása. A lurazidon nincs hatással a lítium koncentrációjára. Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat, mely a lurazidon együttes adásásának hatását vizsgálta olyan betegeknél, akik orális kombinált fogamzásgátlókat köztük norgesztimátot és etinilösztradiolt szedtek, kimutatta, hogy a lurazidonnak nincs klinikailag vagy statisztikailag jelentős hatása a fogamzásgátlók farmakokinetikájára vagy a nemihormon-kötő globulin (sex hormone binding globulin
- SHBG) szintjére. Ezért a lurazidon szedhető orális fogamzásgátlókkal együtt.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A lurazidon terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a terhességre, embrionális/magzati fejlődésre, a szülésre és a születés utáni fejlődésre kifejtett hatás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). Az emberekre vonatkozó lehetséges kockázat nem ismert. A lurazidon kizárólag akkor alkalmazható terhesség alatt, ha ez egyértelműen szükséges. A harmadik trimeszterben antipszichotikumok (beleértve a lurazidont) hatásának kitett újszülötteknél fennáll a mellékhatások, köztük az extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek kockázata, ezek súlyossága és időtartama változó lehet a szülés után. Jelentettek izgatottságot, hypertensiót, hypotensiót, tremort, aluszékonyságot, légzési distresszt, illetve táplálási zavarokat. Következésképpen az újszülöttek állapotát körültekintően monitorozni kell. Szoptatás A lurazidon kiválasztódott a patkányok tejébe a szoptatás során (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a lurazidon vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A lurazidont kapó nők esetében csak akkor mérlegelhető a szoptatás, ha a kezelés lehetséges előnyei indokolják a gyermeket érintő lehetséges kockázatokat. Termékenység Állatkísérletek számos termékenységre gyakorolt hatást mutattak ki, főként a prolaktinszintemelkedéssel kapcsolatban, melyet nem ítélnek relevánsnak a humán reprodukció tekintetében (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A lurazidon kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek óvatosnak kell lenniük a veszélyes gépek – beleértve a gépjárműveket és kerékpárokat – üzemeltetése során, amíg biztossá nem válnak abban, hogy a lurazidon nem hat rájuk károsan (lásd 4.8 pont). Ami a közúti biztonságot illeti, a vezetéshez még nem elég idős serdülők kerékpározhatnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A lurazidon biztonságosságát klinikai vizsgálatokban, 18,5–148 mg-os dózisok esetében értékelték skizofréniás betegek legfeljebb 52 hetes kezelése során, valamint forgalomba hozatal utáni körülmények között. A leggyakoribb (≥10%) gyógyszermellékhatások (adverse drug reaction – ADR) az akathisia, a hányinger és az insomnia voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A gyógyszermellékhatások (ADR) szervrendszer és preferált kifejezés szerint besorolva, az összesített adatok alapján az alábbi 1. táblázatban kerülnek felsorolásra. A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások incidenciája gyakorisági kategória szerint van táblázatba foglalva. A következő kifejezések és gyakoriságok kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Gyógyszermellékhatások (ADR-k) felnőttek összesített adatai alapján
Fertőző Nasopharyn betegségek és gitis parazitafertőz ések Vérképzőszer Anaemia Eosinophilia Neutropenia**** vi és Leukopenia nyirokrendsze ri betegségek és tünetek Immunrendsz Túlérzékenység eri betegségek és tünetek
| Anyagcsere- é | Testtömeg-növe | Emelkedett |
| s táplálkozási | kedés | vércukorszin |
| betegségek és | Csökkent | t |
| tünetek | étvágy | Hyponatrem |
ia Pszichiátriai Insomn Izgatottság Rémálmok Öngyilkos Alvászavar**** kórképek ia Szorongás Katatónia viselkedés Nyugtalanság Pánikroham Idegrendszeri Akathis Aluszékonyság* Letargia Neuroleptikus betegségek és ia Parkinsonizmus Beszédzavar malignus tünetek ** Tardív szindróma
| Szédülés | diszkinézia | (NMS) |
| Disztónia*** | Ájulás | Cerebrovaszk |
| Diszkinézia | Görcsroham | uláris történés |
Szembetegség Homályos ek és látás szemészeti tünetek A fül és az Vertigo egyensúly-érz ékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegsége Tachycardia Angina
| k és a szívvel | pectoris |
| kapcsolatos | Elsőfokú |
| tünetek | atrioventricu |
laris blokk Bradycardia Érbetegségek Hypertensio Hypotensio és tünetek Ortostaticus hypotensio Hőhullámok Emelkedett vérnyomás
Emésztőrends Hányin Hasmenés Szélgörcs zeri ger Hányás Dysphagia betegségek és Dyspepsia Gastritis tünetek Fokozott nyálelválasztás Szájszárazság Gyomortáji fájdalom Kellemetlen érzés a gyomorban
| Máj- és | Emelkedett |
| epebetegségek | glutamát- |
| , illetve | piruvát- |
| tünetek | transzaminá |
z-szint A bőr és a bőr Bőrkiütés Hyperhidros Angiooedema Stevens–Johnsonalatti szövet Pruritus is szindróma betegségei és tünetei A csont- és Hátfájás Ízületi Rhabdomyoly izomrendszer, Musculoskeletal merevség sis valamint a is merevség Myalgia kötőszövet Nyakfájás betegségei és tünetei Vese- és Emelkedett Vizelési Veseelégtelen húgyúti szérumkreatitin- zavar ség betegségek és szint tünetek
| A terhesség, a | Újszülöttnél |
| gyermekágyi | jelentkező |
| és a | gyógyszerelvonási |
| perinatális | szindróma (lásd |
| időszak alatt | 4.6 pont) |
jelentkező betegségek és tünetek A nemi Emelkedett Emlőfájdalom Emlőmegnagyobbod szervekkel és vér- Galactorrhoea ás****
| az emlőkkel | prolaktinszi |
| kapcsolatos | nt |
| betegségek és | Merevedési |
| tünetek | zavar |
Amenorrhoe a Dysmenorrh oea
Általános Fáradtság Járászavar Hirtelen halál tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
| Laboratóriumi | A vér kreatin- |
| és egyéb | foszfokinázszint |
| vizsgálatok | je emelkedett |
eredményei *Az aluszékonysághoz a következő mellékhatás kifejezések tartoznak: hypersomnia, hypersomnolentia, sedatio, és somnolentia. **A parkinsonizmushoz a következő mellékhatás kifejezések tartoznak: bradikinézia, fogaskerék tünet, nyálfolyás, extrapiramidális zavarok, hipokinézia, izommerevség, parkinsonizmus, pszichomotoros lassulás és tremor ***A disztóniához a következő mellékhatás kifejezések tartoznak: disztónia, oculogyriás krízis, oromandibuláris disztónia, nyelvgörcs, torticollis és trismus. ****II. és III. fázisú, kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban megfigyelt gyógyszermellékhatások; azonban ezek előfordulási aránya túl alacsony a gyakoriság megbecsléséhez.
2. táblázat: Gyógyszermellékhatások (ADR-k) serdülők összesített adatai alapján
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritk Gyakorisá
gyakori a g nem
ismert
| Fertőző | Nasopharyngitis |
| betegségek és | Felső légúti |
| parazitafertőzése | gyulladás |
k Vérképzőszervi Neutropenia és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Endokrin Hyperprolactinae Autoimmun rendellenességek mia (beleértve a pajzsmirigygyullad
| vér | ás |
| prolaktinszintjéne | Hiperandrogénizm |
| k emelkedését) | us |
Hypothyreosis Anyagcsere- és Étvágycsökkenés Hiperinzulinémia táplálkozási Étvágynövekedés betegségek és tünetek Pszichiátriai Abnormális álmok Agresszió kórképek Agitáció Apátia
| Szorongás | Zavart állapot |
| Depresszió | Depressziós állapot |
| Álmatlanság | Disszociáció |
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritk Gyakorisá
gyakori a g nem
ismert
| Pszichotikus | Hallucináció |
| rendellenesség | (auditív) |
| Skizofrénia | Hallucináció |
| Feszültség | (vizuális) |
Gyilkos gondolatok Impulzív viselkedés Kezdeti álmatlanság A libidó csökkenése A libidó fokozódása Kedvetlenség Megváltozott mentális állapot Rögeszmés gondolatok Pánikroham Pszichomotoros hiperaktivitás Nyugtalanság Alvászavar Öngyilkos gondolatok Terminális álmatlanság Rendellenes gondolkodás
| Idegrendszeri | Akathisia | Figyelemzavar | Poszturális |
| betegségek és | Fejfájás | Szédülés | szédülés |
| tünetek | Aluszékonysá | Diszkinézia | Ízérzékelési szavar |
g* Disztónia*** Hiperkinézis Parkinsonizmus** Memóriazavar Migrén Paresztézia Pszichomotoros hiperaktivitás Nyugtalan láb szindróma Tardív diszkinézia Tenziós fejfájás
| Szembetegségek | Akkomodációs |
| és szemészeti | zavar |
| tünetek | Homályos látás |
| A fül és az | Hyperacusis |
egyensúly-érzéke lő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek Tachycardia Palpitáció és a szívvel Supraventricularis kapcsolatos extrasystolék tünetek
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritk Gyakorisá
gyakori a g nem
ismert
| Légzőrendszeri, | Oropharyngealis |
| mellkasi és | fájdalom |
| mediastinalis | Dyspnoe |
rendellenességek Emésztőrendszer Hányinger Székrekedés Kellemetlen hasi i betegségek és Szájszárazság érzés tünetek Fokozott Gyomortáji nyálelválasztás fájdalom Hányás Csökkent nyálelválasztás Hasmenés Diszpepszia Ajakszárazság Fogfájás A bőr és a bőr Hyperhidrosis Alopecia
| alatti szövet | Abnormális |
| betegségei és | szőrnövekedés |
| tünetei | Bőrkiütés |
Urticaria A csont- és Izommerevség Ízületi fájdalom
| izomrendszer, | Izomfeszesség |
| valamint a | Izom- |
| kötőszövet | csontrendszeri |
| betegségei és | merevség |
| tünetei | Izomfájás |
Fájdalom a végtagban Fájdalom az állkapocsban
| Vese- és húgyúti | Bilirubinuria |
| betegségek és | Dysuria |
| tünetek | Vizelési |
rendellenesség Polyuria Proteinuria Veserendellenesség A nemi Merevedési zavar Amenorrhoea
| szervekkel és az | Emlőfájdalom |
| emlőkkel | Ejakulációs |
| kapcsolatos | rendellenesség |
| betegségek és | Galactorrhoea |
| tünetek | Gynaecomastia |
Rendszertelen menstruáció Oligomenorrhoea Szexuális diszfunkció Veleszületett, Tourette-szindróma családi és genetikai rendellenességek
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritk Gyakorisá
gyakori a g nem
ismert
| Általános | Gyengeség | Hidegrázás |
| tünetek, az | Fáradtság | Járászavar |
| alkalmazás | Ingerlékenység | Rosszullét |
helyén fellépő Nem szívvel reakciók kapcsolatos mellkasi fájdalom Láz
| Laboratóriumi és | A vér kreatin- | Emelkedett |
| egyéb | foszfokinázszintje | glutamát-piruvát- |
| vizsgálatok | emelkedett | transzamináz-szint |
eredményei Pajzsmirigy elleni
| A C-reaktív | antitest pozitív |
| protein szintje | Emelkedett |
| emelkedett | glutamát- |
oxálacetát- Súlycsökkenés transzamináz-szint Súlygyarapodás A vér alkalikusfoszfatázszintje csökkent A vér alkalikusfoszfatázszintje emelkedett A vér koleszterinszintje emelkedett Emelkedett vércukorszint A vér inzulinszintje emelkedett A vér tesztoszteronszintje csökkent Emelkedett a vér pajzsmirigystimulál ó-hormon-szintje A vér trigliceridszintje megemelkedett Rövidebb PRszakasz (EKG-n) Csökkent hemoglobinszint Csökkent HDLszint Csökkent LDLszint Sérülés, Szándékos mérgezés és túladagolás eljárási szövődmények *Az aluszékonysághoz a következő, serdülőknél megfigyelt mellékhatások tartoznak: hypersomnia, sedatio és somnolentia. **A parkinsonizmushoz a következő, serdülőknél megfigyelt mellékhatások tartoznak: fogaskerék tünet, extrapiramidális zavarok, hipokinézia, parkinsonizmus és tremor ***A disztóniához a következő, serdülőknél megfigyelt mellékhatások tartoznak: disztónia, oculogyriás krízis és torticollis.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A forgalomba hozatalt követően bőr- és egyéb túlérzékenységi reakciók klinikailag súlyos eseteiről számoltak be lurazidon-kezeléssel összefüggésben, beleértve néhány, Stevens–Johnson-szindrómáról szóló jelentést is. A gyógyszerosztály jelentős eseményei Extrapiramidális tünetek (EPS): A felnőttek bevonásával végzett rövidtávú, placebokontrollos vizsgálatokban az EPS-sel összefüggő jelentett események gyakorisága (kivéve az akathisiát és a nyugtalanságot) 13,5% volt a lurazidonnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelteknél észlelt 5,8%-kal. Az akathisia gyakorisága 12,9% volt a lurazidonnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelteknél észlelt 3,0%-kal. A serdülők bevonásával végzett rövidtávú, placebokontrollos vizsgálatokban az EPS-sel összefüggő jelentett események gyakorisága (kivéve az akathisiát) 5,1% volt a lurazidonnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelteknél észlelt 1,8%-kal. Az akathisia gyakorisága 8,9% volt a lurazidonnal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelteknél észlelt 1,8%-kal. Disztónia: A disztónia tünetei, az izomcsoportok elhúzódó, rendellenes összehúzódása előfordulhat az erre fogékony betegeknél a kezelés első néhány napján. A disztóniás tünetek közé tartoznak: a nyakizmok görcse, amely néha a torok összeszorulásáig, nyelési vagy légzési nehézség kialakulásáig, és/vagy a nyelv protrusiójáig súlyosbodhat. Míg ezek a tünetek alacsony dózisnál is előfordulhatnak, gyakrabban, súlyosabb fokban, és nagyobb hatással fordulnak elő az első generációs antipszichotikumok nagyobb dózisainál. Az akut disztónia fokozott kockázatát figyelték meg férfiaknál, és a fiatalabb korcsoportoknál. Vénás tromboembólia: Vénás thromboembólia eseteit, köztük a tüdőembólia és a mélyvénás trombózis eseteit jelentették be az antipszichotikus gyógyszerek kapcsán – a gyakoriság nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás kezelése A lurazidonnak nincs specifikus antidotuma, ezért megfelelő szupportív intézkedéseket kell foganatosítani, és szoros orvosi felügyeletet és monitorozást kell biztosítani, amíg a beteg meggyógyul. Azonnal kardiovaszkuláris monitorozást kell kezdeni, beleértve a lehetséges aritmiák miatti folyamatos elektrokardiográfiás monitorozást is. Ha antiaritmiás kezelést alkalmaznak, a dizopiramid, a prokainamid és a kinidin a QT-megnyúlásos hatás elméleti kockázatát hordozza, ha akut lurazidon-túladagolásban szenvedő betegnek adják. Hasonlóan, a bretilium alfa-blokkoló hatása hozzáadódhat a lurazidonéhoz, problémás hypotensiót eredményezve. A hipotenziót és a keringés összeomlását a megfelelő intézkedésekkel kell kezelni. Nem szabad adrenalint és dopamint, illetve más béta-antagonista hatású szimpatomimetikumokat alkalmazni, mivel a béta-stimuláció a lurazidon okozta alfa-blokád esetén súlyosbíthatja a hypotensiót. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg gyógyszereket kell alkalmazni. Fontolóra kell venni a gyomormosást (intubálás után, ha a beteg eszméletlen) és aktív szén hashajtókkal együtt történő adását.
Hánytatás esetén a túladagolás miatt kialakuló kábultság, görcsrohamok, illetve a fej és a nyak disztóniás reakciója aspiráció kockázatát okozhatja.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, antipszichotikumok. ATC kód: N05AE05 Hatásmechanizmus A lurazidon szelektíven gátolja a dopamin és a monoamin hatásokat. A lurazidon erősen kötődik a dopaminerg D2 receptorokhoz, valamint a szerotonerg 5-HT2A és 5-HT7 receptorokhoz. A nagy kötődési affinitás rendre 0,994, 0,47 és 0,495 nM. Gátolja az α2c-adrenerg receptorokat és α2a-adrenerg receptorokat is. A kötődési affinitás rendre 10,8 és 40,7 nM. A lurazidon részleges antagonizmust is mutat az 5HT-1A receptor esetében, ahol a kötődési affinitása 6,38 nM. A lurazidon nem kötődik a hisztaminerg- és muszkarin-receptorokhoz. A lurazidon kisebb jelentőségű aktív metabolitjának, az ID-14283-nak hatásmechanizmusa hasonló a lurazidonéhoz. A lurazidon egészséges egyéneknek adott 9–74 mg-os dózisai dózisfüggő csökkenést okoztak egy D2/D3 receptor ligand, a 11C-rakloprid kötődésében, a caudatumban, putamenben, és a ventralis striatumban, amit pozitronemissziós tomográfiával mutattak ki. Farmakodinámiás hatások A fő klinikai hatásossági vizsgálatokban a lurazidont 37-148 mg-os dózisokban alkalmazták. Klinikai hatásosság A lurazidon skizofrénia kezelésében mutatott hatásosságát öt 6 hetes, többközpontú, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban igazolták olyan betegeknél, akik megfeleltek a skizofrénia Mentális rendellenességek kórmeghatározó és statisztikai kézikönyve negyedik kiadása (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition – DSM-IV) kritériumainak. A lurazidon dózisai, melyek eltérőek voltak az öt vizsgálatban, a napi egyszeri 37 -től 148 mg lurazidonig terjedtek. A rövidtávú vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a definíció szerint a összpontszámok kiindulási értéktől a 6. hétig bekövetkezett átlagos változása volt a Pozitív és negatív szindróma skálán (Positive and Negative Syndrome Scale-PANSS), mely egy validált, többelemes, a pozitív tünetek, a negatív tünetek, a dezorganizált gondolkodás, a kontrollálatlan gyűlölet/izgatottság, valamint a szorongás/depresszió értékelésére szolgáló, öt tényezőből álló rendszer. A III. fázisú vizsgálatokban a lurazidon a placebóval összevetve nagyobb hatásosságot mutatott (lásd a
- táblázatot). A lurazidon hatásában már a 4. naptól lényegesen elkülönült a placebótól. Ezen felül, a
lurazidon jobbnak bizonyult a placebónál az előre meghatározott másodlagos végpont, a Klinikai összbenyomás – Súlyosság (Clinical Global Impression-Severity-CGI-S) skála alapján. A hatásosságot a kezelésre adott válasz másodlagos elemzésével is megerősítették (definíció szerint a PANSS összpontszám ≥30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest).
3. táblázat
Felnőttek bevonásával végzett skizofrénia-vizsgálatok: Összpontszám a skizofrénia pozitív és
negatív szindróma skáláján (PANSS) – változás a kiindulástól a 6. hétig – A D1050229,
D1050231 és D1050233 jelű vizsgálatok MMRM-je: beválasztás szerinti (intent-to-treat) elemzés
alapján
Vizsgálati Placebo Lurazidon-dózis (b) Aktív
statisztika 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg kontroll (a)
D1050229 jelű vizsgálat n = 124 n = 121 n = 118 n = 123 -- -- Kiindulási érték 96,8 (11,1) 96,5 (11,6) -- -- 96,0 (10,8) 96,0 (9,7) átlaga (SD) LS átlagos -17,0 (1,8) -19,2 (1,7) -- -- -23,4 (1,8) -20,5 (1,8) változása (SE) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE) -- -2,1 (2,5) -6,4 (2,5) -3,5 (2,5) -- -p-érték -- 0,591 0,034 0,391 -- -- D1050231 jelű vizsgálat n = 114 n = 118 -- n = 118 -- n = 121 Kiindulási érték 95,8 (10,8) 96,6 (10,7) -- 97,9 (11,3) -- 96,3 (12,2) átlaga (SD) LS átlagos -16,0 (2,1) -25,7 (2,0) -- -23,6 (2,1) -- -28,7 (1,9) változása (SE) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE) -- -9,7 (2,9) -- -7,5 (3,0) -- -12,6 (2,8) p-érték -- 0,002 -- 0,022 -- < 0,001 D1050233 jelű vizsgálat n = 120 -- n = 125 -- n = 121 n = 116 Kiindulási érték 96,6 (10,2) -- 97,7 (9,7) -- 97,9 (11,8) 97,7 (10,2) átlaga (SD) LS átlagos -10,3 (1,8) -- -22,2 (1,8) -- -26,5 (1,8) -27,8 (1,8) változása (SE) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE) -- -- -11,9 (2,6) -- -16,2 (2,5) -17,5 (2,6) p-érték -- -- < 0,001 -- < 0,001 < 0,001 (a) 15 mg-os olanzapin a D1050231 jelű vizsgálatban, 600 mg-os elnyújtott hatóanyag-felszabadulású (extended-release – XR) kvetiapin a D1050233 jelű vizsgálatban. n= a betegek száma, modellbecslés alapján. (b) A lurazidon placebóval történő összevetésénél a p-értékek a többszörös összevetésekhez lettek módosítva. Az olanzapin és a kvetiapin XR placebóval történő összevetésénél a p-értékek nem lettek módosítva. A rövidtávú vizsgálatokban nem észleltek egyértelmű dózis-hatás összefüggést. A lurazidon (naponta egyszer 37–148 mg lurazidon) hosszú távon fenntartott hatásosságát egy 12 hónapos, elnyújtott hatóanyag-felszabadulású kvetiapinnal (naponta egyszer 200–800 mg) végzett non-inferiority („nem rosszabb mint”) típusú vizsgálatban mutatták ki. A lurazidon nem volt kevésbé hatásos, mint az elnyújtott hatóanyag-felszabadulású kvetiapin a skizofrénia relapszusáig eltelt idő tekintetében. Lurazidonnál a testtömeg és a testtömeg-index kismértékben emelkedett a kiindulástól a 2
- hónapig (átlag (SD) sorrendben: 0,73 (3,36) kg és 0,28 (1,17) kg/m ) az elnyújtott
2 hatóanyag-felszabadulású kvetiapinnal összevetve (sorrendben 1,23 (4,56) kg és 0,45 (1,63) kg/m ). Összességében a lurazidonnak elhanyagolható hatása volt a testtömegre és a többi anyagcsere-paraméterre, beleértve az összkoleszterin-szintet, a trigliceridszintet és a vércukorszintet. Egy hosszantartó, biztonságossági vizsgálatban a stabil klinikai állapotú betegeket 37-111 mg lurazidonnal vagy 2-6 mg riszperidonnal kezelték. Abban a vizsgálatban a 12 hónapos periódus alatti relapszusarány 20% volt a lurazidonnál és 16% a riszperidonnál. Ez a különbség megközelítette, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A hatás fennmaradásának értékelésére tervezett hosszú távú vizsgálatban a lurazidon hatásosabban kontrollálta tartósan a tüneteket és késleltette a skizofrénia relapszusát, mint a placebo. Miután lurazidonnal kezelték egy akut epizódban, majd legalább 12 hétre stabilizálták lurazidonnal, a betegeket kettős vak elrendezésben vagy a lurazidon folytatására vagy placebóra randomizálták a skizofrénia tünetei relapszusának észleléséig. A relapszusig terjedő idő elsődleges értékelése során, melyből a relapszus nélkül kikerülő betegek adatait a kikerülés alkalmával kivették, a lurazidont kapó betegeknél szignifikánsan hosszabb volt a relapszusig tartó idő, mint a placebót kapó betegeknél (p=0,039). A relapszus valószínűségének Kaplan–Meier szerinti becsült értéke a 28. héten 42,2% volt lurazidonnál és 51,2% placebónál. A bármely ok miatti megszakítás valószínűsége a 28. héten 58,2% volt lurazidonnál és 69,9% placebónál (p=0,072).
Gyermekek és serdülők Skizofrénia A Latuda hatásosságát egy 6 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban igazolták serdülőknél (13–17 év), akik megfeleltek a DSM-IV-TR skizofrénia kritériumainak (N = 326). A betegeket randomizálták a két rögzített dózisú Latuda (napi 37 vagy 74 mg) vagy a placebo egyikére. A pszichiátriai jelek és tünetek értékeléséhez használt elsődleges besorolási eszköz a PANSS. A kulcsfontosságú másodlagos eszköz a CGI-S volt. A Latuda mindkét dóziscsoport esetében jobb volt a placebónál a PANSS és CGI-S pontszámok csökkentésében a 6. héten. A 74 mg/nap adag átlagban nem biztosított további előnyt a 37 mg/nap adaghoz képest. Az elsődleges hatásossági eredményeket a 4. táblázat tartalmazza.
4. táblázat
Elsődleges hatékonysági eredmények (PANSS teljes pontszám) – változás a kiindulási értéktől a
6. hétig – a serdülőkori skizofrénia D1050301 vizsgálatának MMRM-je: beválasztás szerinti
(intent-to-treat) elemzés alapján
Vizsgálati statisztika Placebo Lurazidon-dózis (a)
37 mg 74 mg
D1050301 jelű vizsgálat N=112 N=108 N=106 Kiindulási érték (SD) 92,8 (11.08) 94,5 (10,97) 94,0 (11,12) LS átlagos változása (SE) -10,5 (1.59) -18,6 (1,59) -18,3 (1,60) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE) -- -8,0 (2,21) -7,7 (2,22) p-érték -- 0,0006 0,0008 N az alanyok száma modellbecslésenként. (a) a lurazidon placebóval történő összevetésénél a p-értékek a többszörös összevetésekhez lettek módosítva. A CGI-S pontszám javulása a 6. héten szignifikánsan eltért a placebóval, a napi 74 mg lurazidonnal (-0,42 ± 0,130, korrigált p = 0,0015), valamint a napi 37 mg lurazidonnal (-0,47 ± 0,130, korrigált p = 0,0008) kezelt kezelési csoportok esetében. Egy 104 hetes kiterjesztett vizsgálatot (D1050302 vizsgálat) végeztek a rugalmasan adagolt lurazidon (napi 18,5, 37, 55,5 vagy 74 mg) hosszú távú biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásának vizsgálata céljából olyan gyermekeknél és serdülőknél, akik három korábbi, különböző indikációkkal végzett vizsgálat valamelyike során elvégeztek egy 6 hetes kezelési periódust. Csak annak a 271, skizofréniában szenvedő betegnek az eredményei láthatóak alább, akik a D1050301 vizsgálatból kerültek át. Közülük 186 alany (68,6%) vett részt a vizsgálaton 52 héten keresztül, míg 156 alany (57,6%) teljesítette a 104 hetes rugalmas adagolású lurazidon-kezelést napi 18,5 mg és 74 mg közötti dózisokkal. Azon alanyok esetében, akik a D1050301 jelű vizsgálatból kerültek át, a PANSS teljes pontszámának átlagos változása (95%-os CI) a DB kiindulási szinthez képest -26,5 (-28,5, -24,5) volt a 28. heti LOCF-nél, -28,2 (-30,2, -26,2), az 52. héten, és -29,5 (-31,8, -27,3) a 104. heti LOCF-nél/a poszt-OL végpontnál. Az átlagos változás (95%-os CI) az OL kiindulási értékhez képest -9,2 (-11,1, -7,2) volt a
- heti LOCF-nél, -10,8 (-13,0 , -8,7) az 52. heti LOCF-nél, és -12,2 (-14.5, -9.8) a 104. heti a LOCF-
nél/a poszt-OL végpontnál. Bipoláris depresszió A lurazidon rövid távú hatásosságát egy 6 hetes multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat során vizsgálták olyan (10 és 17 év közötti) gyermeknél és serdülőnél, akik megfeleltek a Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve ötödik kiadása (DSM-V) a – gyors ciklusú vagy anélküli, valamint pszichotikus jellemzők nélküli – I-es típusú bipoláris zavarra vonatkozó kritériumainak (n = 350). A betegeket úgy randomizálták, hogy rugalmas adagolású 18–74 mg lurazidont kapjanak naponta egyszer vagy placebót. Az elsődleges hatásossági végpontot úgy határozták meg, mint a kiindulástól a 6. hétig tapasztalható átlagos változást a gyermekdepresszió módosított osztályozóskálájának (CDRS-R) összpontszámában. A kulcsfontosságú másodlagos végpont a következő volt: a klinikai összbenyomás – bipoláris verzió, a betegség súlyossága (CGI-BP-S) szerinti depressziós pontszám. A placebóval szemben a lurazidonnak kedvező, statisztikailag jelentős különbségeket mutattak ki az említett végpontok tekintetében a vizsgált teljes populációnál a 2. héttől kezdődően, és az említett különbségek megmaradtak mindegyik vizsgálati vizit esetében, egészen a vizsgálat végéig. Az elsődleges és a fontos másodlagos hatásossági végpontnak azonban nem feleltek meg a fiatalabb (15 év alatti) betegek. A placebóval beállított LS átlagos változása (95%-os megbízhatósági intervallum) a kiindulástól a 6 heti LOCF-ig a CDRS-R
összpontszámban a lurazidont kapó csoport esetében -1,8 (-5,6, 2,0) volt a 10 és 14 év közötti betegeknél, illetve -8,6 (-12,4, -4,8) a 15 és 17 év közötti betegeknél. A lurazidon biztonságossági profilja ebbe a rövid távú vizsgálatba beválasztott gyermekeknél és serdülőknél általában összeegyeztethető volt a felnőttek esetében megfigyeltekkel, ha a kezelés a jóváhagyott javallaton belül történt, azonban a leggyakrabban jelentkező nemkívánatos reakciók gyakoriságában különbségeket figyeltek meg a felnőttekhez képest, így a hányinger (gyermekeknél és serdülőknél: nagyon gyakori, felnőtteknél: gyakori), a hasmenés (gyermekeknél és serdülőknél: gyakori, felnőtteknél: nem ismert gyakoriságú) és az étvágycsökkenés (gyermekeknél és serdülőknél: gyakori, felnőtteknél: nem gyakori) gyakoriságában.
5. táblázat A bipoláris depresszióval kapcsolatos gyermekgyógyászati vizsgálat: A
gyermekdepresszió módosított osztályozóskálájának (CDRS-R) összpontszáma és a
klinikai összbenyomás-bipoláris verzió, a betegség súlyossága (CGI-BP-S) szerinti
depressziós pontszám (depresszió) – változása a kiindulástól a 6. hétig –D1050326-
os vizsgálat MMRM-je: beválasztás szerinti (intent-to-treat) elemzés alapján
Paraméterek Vizsgálati statisztika Placebo Lurazidon-dózis: 18,5–
74 mg (a) (b)
Elsődleges végpont: n = 170 n = 173 CDRS-R- Kiinduláskori átlag (SD) 58,6 (8,26) 59,2 (8,24) összpontszám Az LS átlagos változása -15,3 (1,08) -21,0 (1,06) (SE) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE; 95%-os CI) -- -5,7 (1,39; -8,4-től -3,0-ig) p-érték -- <0,0001 Kulcsfontosságú n = 170 n = 173 másodlagos végpont: Kiinduláskori átlag (SD) 4,5 4,6 A CGI-BP-S szerinti Az LS átlagos változása -1,05 (0,087) -1,49 (0,085) depressziós pontszám (SE) Kezelési különbség a placebóhoz képest Becslés (SE; 95%-os CI) -- -0,44 (0,112; -0,66-tól -0,22-ig) p-érték -- <0,0001 n= a betegek száma. (a): a lurazidon placebóval történő összevetésénél a p-értékek a többszörös összevetésekhez lettek módosítva. (b): A 18,5, 37, 55,5, 74 mg lurazidon dózisok a 20, 40, 60 és 80 mennyiségű lurazidonhidrokloridnak felelnek meg.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A lurazidon szérum-csúcskoncentrációja körülbelül 1–3 óra alatt alakul ki. Egy, étel hatását tanulmányozó vizsgálatban, ha étellel vették be, a lurazidon átlagos Cmax- és AUC-értéke sorrendben körülbelül 2–3-szorosára illetve 1,5–2-szeresére emelkedett az éhomi bevételhez képest.
Eloszlás 37 mg lurazidon bevétele után az átlagos, becsült, látszólagos eloszlási térfogat 6000 l volt. A lurazidon nagymértékben (~99%) kötődik a szérumfehérjékhez. Biotranszformáció A lurazidon főleg a CYP3A4 enzim által metabolizálódik. A fő biotranszformációs útvonalak az oxidatív N-dealkiláció, a norbornán gyűrű hidroxilációja és az S-oxidáció. A lurazidon két aktív metabolittá (ID-14283 és ID-14326) és két nem aktív metabolittá (ID-20219 és ID-20220) metabolizálódik. A lurazidon és metabolitjai, az ID-14283, az ID-14326, az ID-20219 és az ID-20220 a szérum radioaktivitás sorrendben körülbelül 11,4%-át, 4,1%-át, 0,4%-át, 24%-át és 11%-át teszik ki. A CYP3A4 a lurazidon és aktív metabolitja, az ID-14283 metabolizmusáért felelős legfontosabb enzim. Mind a lurazidon, mind aktív metabolitja, az ID-14283 hozzájárul a dopaminerg és szerotonerg receptorokon kialakuló farmakodinámiás hatáshoz. In vitro vizsgálatok alapján a lurazidon nem szubsztrátja a CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP4A11, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP2E1 enzimeknek. In vitro a lurazidon direkt gátlást nem vagy enyhe gátlást (direkt vagy időfüggő) (IC50>5,9 μM) mutatott a citokróm P450 (CYP) 1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, és CYP3A4 izoenzimjei iránt. Ezen adat alapján a lurazidon várhatóan nem befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, melyek a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, és CYP2E1 szubsztrátjai. A kis terápiás indexű CYP3A4-szubsztrát gyógyszerek alkalmazására vonatkozóan lásd a 4.5 pontot. A lurazidon in vitro a P-gp és BCRP effluxtranszporterek szubsztrátja. A lurazidon nem szubsztrátja OATP1B1-nek vagy az OATP1B3-nak. A lurazidon in vitro a P-gp, a BCRP és az OCT1 gátlója (lásd 4.5 pont). A lurazidonnak in vitro adatok alapján várhatóan nincs klinikailag releváns gáltó hatása az OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2K vagy BSEP transzporterekre. Elimináció A bevételt követően a lurazidon eliminációs felezési ideje 20–40 óra volt. Egy radioaktív anyaggal jelölt dózis orális bevétele után a dózis körülbelül 67%-a volt visszanyerhető a székletből, és 19%-a a vizeletből. A vizeletben nagyrészt metabolitok voltak jelen, a vese minimális mértékben választotta ki az anyavegyületet. Linearitás/nem-linearitás A lurazidon farmakokinetikája dózisarányos 18,5–148 mg-os napi összdózis tartományban. A lurazidon a szedés megkezdése után 7 napon belül elérte a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációt. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek Korlátozott mennyiségben gyűjtöttek adatokat ≥65 éves egészséges emberekről. Az összegyűjtött adatokból kiderült, hogy az expozíció hasonló volt, mint a <65 éveseknél. Azonban az expozíció emelkedése várható olyan idősebb betegeknél, akiknek károsodott a vese- vagy májműködésük.
Májkárosodás A lurazidon szérumkoncentrációja megemelkedett a Child–Pugh A, B és C stádiumú májkárosodásban szenvedő, egészséges betegek esetében. Az expozíció emelkedése rendre 1,5-szeres, 1,7-szeres és 3-szoros volt. Vesekárosodás A lurazidon szérumkoncentrációja emelkedett az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő, egészséges betegek esetében; az expozíció emelkedése rendre 1,5-szeres, 1,9-szeres és 2,0-szeres volt. ESRD-s (CrCl <15 ml/perc) betegeket nem vizsgáltak. Nem A lurazidon farmakokinetikájában nem volt klinikailag releváns különbség a nemek között a skizofréniás betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Rassz A lurazidon farmakokinetikájában nem volt klinikailag releváns különbség a skizofréniás betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Megfigyelték, hogy az ázsiai egyéneknél 1,5-szeres volt a lurazidon-expozíció a fehér bőrű egyénekhez képest. Dohányzás Humán májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok alapján a lurazidon nem szubsztrátja a CYP1A2 enzimnek, így a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a lurazidon farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők A lurazidon farmakokinetikáját gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikáját 47, 6-12 éves gyermek és 234, 13–18 éves serdülő bevonásával értékelték. A lurazidont lurazidonhidrokloridként alkalmazták 20, 40, 80 vagy 120 mg-os (6–17 éveseknél), illetve 160 mg-os (csak 10-17 éveseknél) napi dózisban akár 42 napig. Nem volt egyértelmű összefüggés a kialakult szérumexpozíció és az életkor vagy a testtömeg között. A lurazidon farmakokinetikája 6–17 éves beteg gyermekeknél általában összevethető volt a felnőtteknél megfigyelttel.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A lurazidon ismételt dózistoxicitási vizsgálatának fő megfigyelései a centrálisan mediált endokrin változások voltak, melyeket a szérum-prolaktinszint emelkedése eredményezett patkányban, kutyában és majomban. A hosszú távú, ismételt dózisú vizsgálatokban a nőstény patkányoknál kialakult magas prolaktinszint a csontokra, mellékvesére és reproduktív szövetekre gyakorolt hatással társult. A kutyákkal végzett hosszú távú, ismételt dózísú vizsgálatban a magas prolaktinszint a hím és nőstény állatok reproduktív szöveteire gyakorolt hatással társult. Patkányoknál a lurazidon nem gyakorolt hatást a hímek és nőstények reprodukciójára, rendre 150 és 0,1 mg/ttkg/napos orális lurazidon-hidroklorid-dózisoknál, illetve a korai embrionális fejlődésre a 15 mg/ttkg/napos oralis lurazidon-hidroklorid-dózisnál. Egy nőstény patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatban a ≥1,5 mg/ttkg/napos lurazidon-hidroklorid-dózis az ivarzási ciklus meghosszabbodását és késleltetett párzást eredményezett, míg a párzási és termékenységi indexek, valamint a sárgatestek, a beágyazódások és az élő magzatok száma lecsökkent 150 mg/ttkg/napos lurazidon-hidroklorid-dózisnál. Ezeket a lurazidonkezelést követő hiperprolaktinémia okozta, mely hatással volt a nőstény patkányok ivarzási ciklusára és párzási viselkedésére, valamint a sárgatest fennmaradására, melynek eredményeképpen csökkent a beágyazódások és az élő magzatok száma. Ezen, prolaktinnal összefüggő hatásokat a humán reprodukció tekintetében nem ítélik relevánsnak.
A vemhes patkányoknak adott egyetlen 10 mg/ttkg-os lurazidon-hidroklorid-dózis a magzat expozícióját eredményezte. Egy, vemhes patkányokkal végzett dózistartomány-kereső vizsgálatban 150 mg/ttkg/nap lurazidon-hidroklorid a magzat fejlődésének visszamaradását okozta, teratogenitás jele nélkül. A lurazidon nem volt teratogén patkányban vagy nyúlban a maximálisan ajánlott humán dózishoz hasonló (148 mg lurazidon) vagy az alatti expozíciónál. A fiatal patkányokon végzett végleges toxikológiai vizsgálatban az állatoknál nem találtak nyilvánvaló fokozott érzékenységet a testtömeget, táplálékfogyasztást és klinikai megfigyeléseket érintő, lurazidonnal kapcsolatos hatásokra, de ilyen hatásokat észleltek felnőtt patkányoknál (késleltetett növekedés és fejlődés, valamint hiperprolaktinémia). Hiperaktivitásról, amely a kezelés utáni időszakban ≥3 mg/ttkg/nap-os adagnál nyilvánvaló volt, más D2-receptor-antagonisták esetében is beszámoltak. A posztnatális időszakban kissé alacsonyabb születési súlyt és testtömeget/testtömegnövekedést figyeltek meg a korábban naponta ≥30 mg/ttkg-os adaggal kezelt fiatal patkányok utódjainál. A napi 3 mg/ttkg-os NOAEL-nél a lurazidon és a legtöbb metabolit expozíciója alacsonyabb volt, mint a 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők számára ajánlott klinikai adaggal elérhető expozíció. A lurazidon kiválasztódott a patkányok tejébe a szoptatás során. A lurazidon egy vizsgálatsorozatban nem volt genotoxikus. Emlőmirigy- és/vagy agyalapimirigydaganatot figyeltek meg egéren és patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatokban, melyek oka legnagyobb valószínűséggel a vér emelkedett prolaktinszintje. Ezen megfigyelések gyakoriak a dopamin D2-gátló hatású antipszichotikus gyógyszerekkel kezelt rágcsálóknál, viszont rágcsálóra specifikusnak tekintik.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Latuda 18,5 mg filmtabletta Tablettamag Mannit (E421) Hidegen duzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Hipromellóz 2910 (E464) Magnézium-sztearát (E470b) Tablettabevonat Hipromellóz 2910 (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 8000 Karnaubaviasz (E903) Latuda 37 mg filmtabletta Tablettamag Mannit (E421) Hidegen duzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Hipromellóz 2910 (E464) Magnézium-sztearát (E470b) Tablettabevonat Hipromellóz 2910 (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 8000 Karnaubaviasz (E903)
Latuda 74 mg filmtabletta Tablettamag Mannit (E421) Hidegen duzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Hipromellóz 2910 (E464) Magnézium-sztearát (E470b) Tablettabevonat Hipromellóz 2910 (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 8000 Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Karnaubaviasz (E903)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 ×1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 90 × 1 vagy 98 × 1 tabletta adagonként perforált alumínium/alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen, fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco – A.C.R.A.F. S.p.A. Viale Amelia 70, 00181 Róma - Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Latuda 18,5 mg filmtabletta EU/1/14/913/001-007 Latuda 37 mg filmtabletta EU/1/14/913/008-014
Latuda 74 mg filmtabletta EU/1/14/913/015-021
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. március 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. november 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.