Ez a gyógyszerfokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Lazcluze 80mgfilmtabletta Lazcluze 240mgfilmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Lazcluze 80mgfilmtabletta
80mglazertinibet tartalmazfilmtablettánként (mezilát-monohidrát formájában).
Lazcluze 240mgfilmtabletta
240mglazertinibet tartalmazfilmtablettánként (mezilát-monohidrát formájában).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Lazcluze 80mgfilmtabletta
Sárga, 14mm-es, ovális tabletta, egyik oldalán „LZ”, a másik oldalon „80” mélynyomással.
Lazcluze 240mgfilmtabletta
Bíborvörös, 20mm-es, ovális tabletta, egyik oldalán „LZ”, a másik oldalon „240” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Lazcluze,amivantamabbal kombinálva,epidermalis növekedési faktor receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR)exon19 deléciókkalvagy exon21 L858R szubsztitúciós mutációkkal rendelkező, előrehaladott nem kissejtes tüdőcarcinomában (non-small cell lung cancer,NSCLC) szenvedő, felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Lazcluze-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elkezdenie.
A Lazcluze-kezeléselkezdése előtt a pozitív EGFR mutációsstátuszt igazolni kell a daganatszövetben vagy a plazmamintákban egy validált vizsgálati módszerrel. Ha a plazmamintában nem mutatható ki mutáció, akkor a plazmateszt potenciálisan fals negatív eredménye miatt a daganatszövetet kell vizsgálni, amennyiben az elegendő mennyiségben és minőségben rendelkezésreáll.
Adagolás
A Lazcluze javasolt dózisa 240mgnaponta egyszer, amivantamabbal kombinálva.
Amikor ugyanazon a napon adják, javasolt, hogy a Lazcluze valamikor az amivantamab előtt kerüljön alkalmazásra. Kérjük, az amivantamab javasolt adagolási utasítását olvassa el az amivantamab alkalmazási előírásának 4.2pontjában.
Az amivantamab egyidejű alkalmazásával járó vénás thromboemboliás (VTE) események
Az amivantamabbal kombinációban Lazcluze-t kapó betegeknél a kezelés megkezdésekor profilaktikusan antikoagulánsokat kell alkalmazni a VTE-események megelőzése érdekében. A klinikai irányelvekkel összhangban, a betegeknek profilaktikus adagolásban vagy egy direkt ható orális antikoagulánst(direct acting oral anticoagulant, DOAC) vagy egy kis molekulasúlyú heparint (low molecular weight heparin, LMWH) kell kapniuk. K-vitamin-antagonisták alkalmazása nem javasolt.
Bőr-és körömreakciók
A bőr-és körömreakciók kockázatának és súlyosságának csökkentésére orális és topikális antibiotikummal végzett profilaktikus kezelés javasolt azoknál a betegeknél, akik a Lazcluze-t amivantamabbal kombinációban alkalmazzák. Emellett javasolt nem komedogén bőrhidratáló (lehetőleg olyan ceramid alapú vagy egyéb formula, amely tartósan hidratálja a bőrtés nem tartalmaz bőrszárazságot okozó anyagokat) alkalmazása az arcon és az egész testfelületen (kivéve a hajas fejbőrt), valamint klórhexidin-oldat alkalmazása kéz-és lábmosásra. A betegeketfigyelmeztetni kell, hogy a Lazcluze kombinált kezelés alatt,és azt követően még 2hónapig korlátozzák a napfényexpozíciót. A bőr-és körömreakciók megelőzéséről a további információkat lásd a 4.4pontban.
A kezelés időtartama
A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni.
Kimaradt dózis
Ha a Lazcluze egy tervezett dózisa kimarad, az 12órán belül beadható. Ha több mint 12óra eltelt a dóziskihagyása óta, a kihagyott dózist nemszabad beadni, és a következő dózist a szokásos adagolási rend szerint kell beadni.
Dózismódosítások
Mellékhatások esetén a javasolt dóziscsökkentéseket az 1.táblázat mutatja be.
1.táblázat: A Lazcluze javasolt dóziscsökkentése mellékhatások esetén
| A dózis csökkentése | Javasolt dózis |
| Kezdő dózis | Naponta egyszer 240mg |
| 1.dóziscsökkentés | Naponta egyszer 160mg |
| 2.dóziscsökkentés | Naponta egyszer 80mg |
| 3.dóziscsökkentés | Hagyja abba a Lazcluzeadását |
Specifikus mellékhatások esetén a javasolt dózismódosításokat a 2.táblázat mutatja be.
Kérjük, az amivantamab dózismódosításával kapcsolatos információkat olvassa el az amivantamab alkalmazási előírásának 4.2pontjában.
2.táblázat: A Lazcluze és az amivantamab javasolt dózismódosítása mellékhatások esetén*
Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás
Interstitialis tüdőbetegség Bármilyenfokozatú Függessze fel a Lazcluze és az (ILD)/pneumonitis amivantamab adását ILD/pneumonitis gyanúja esetén. Igazolt ILD/pneumonitis esetén véglegesen hagyja abba a Lazcluze és az amivantamab adását. Vénás thromboemboliás Klinikai instabilitással (pl. Függessze fel aLazcluze és az (VTE) események(lásd légzési elégtelenség vagy amivantamab adását, amíg a 4.4pont) cardialis dysfunctio) járó beteg állapota klinikailag stabillá események nem válik. Ezt követően mindkét gyógyszer adását újra el lehet kezdeni, változatlan dózissal. Recidív VTE esemény, Az amivantamab adását végleg terápiás szintnek megfelelő abba kell hagyni. A antikoagulálás ellenére Lazcluze-kezelés folytatható változatlan dózissal. Bőr-és körömreakciók 1.fokozat Szupportív kezelést kell kezdenia (lásd 4.4pont) klinikai javallatnak megfelelően. Kéthétután ismételten értékelni kell. 2.fokozat Szupportív kezelést kell kezdenia klinikai javallatnak megfelelően. Ha 2hétután nincs javulás, csökkentse az amivantamab dózisát, és folytassa a Lazcluze adását. Kéthetente újra értékelni kell, ha nincs javulás, csökkentse a Lazcluze dózisát, amíg ≤1.fokozatúvá válik (1. táblázat). 3.fokozat Szupportív kezelést kell kezdenia klinikai javallatnak megfelelően. Függessze fel aLazcluze és az amivantamab adását. A ≤2.fokozatúvá történő javuláskor kezdje el újra mindkét gyógyszeradásátugyanazzal a dózissal, vagy mérlegelje a dózis csökkentését, és először lehetőleg az amivantamab dózisát csökkentse. Ha 2héten belül nincs javulás, végleg abba kell hagyni mind a Lazcluze, mind pedig az amivantamabadását.
4.fokozat (beleértve a Az amivantamab adását végleg súlyos bullosus, abba kell hagyni, és a Lazcluze-t felhólyagosodással vagy kell megtartani. hámlással járó Függessze fel a Lazcluzeadásáta bőrbetegségeket, pl. a ≤2.fokozatúvá vagy a kiindulási toxicus epidermalis szintre történő javulásig. necrolysist) A ≤2.fokozatúvá történő javuláskor kezdje el újra a Lazcluzeadásátugyanazzal a dózissal. Hepatotoxicitás 3.–4.fokozat Függessze fel a Lazcluze és az amivantamab adását A ≤1.fokozatúvá történő javuláskor kezdje el újra mindkét gyógyszer adását ugyanazzal a dózissal, vagy mérlegelje a dózis csökkentését, és először lehetőleg az amivantamab dózisát csökkentse. Paraesthesia 3.–4.fokozat Szupportív kezelést kell kezdeni. Függessze fel a Lazcluze adását a mellékhatás ≤1.fokozatúvá vagy a kiindulási szintre történő javulásáig. Kezdje el újra a Lazcluze adását ugyanazzal a dózissal, vagy mérlegelje a dózis csökkentését. Ha nem jelentkezik javulás 4héten belül, mérlegelje a Lazcluze adásának végleges abbahagyását. Hasmenés 3.fokozat Szupportív kezelést kell kezdeni. Függessze fel a Lazcluze és az amivantamab adását. A ≤1.fokozatúvá történő javuláskor kezdje el újra mindkét gyógyszer adását ugyanazzal a dózissal, vagy mérlegelje a dózis csökkentését, és először lehetőleg az amivantamab dózisát csökkentse. 4.fokozat Szupportív kezelést kell kezdeni. Függessze fel a Lazcluze és az amivantamab adását. A ≤1.fokozatúvá történő javuláskor csökkentse a dózist, és először lehetőleg az amivantamab dózisátcsökkentse. Stomatitis 3.–4.fokozat Függessze fel a Lazcluze és az amivantamab adását. A ≤2.fokozatúvá történő javuláskor kezdje el újra mindkét gyógyszer adását ugyanazzal a dózissal, vagy mérlegelje a dózis csökkentését, és először lehetőleg
az amivantamab dózisát csökkentse. Egyéb mellékhatások 3.–4.fokozat Függessze fel aLazcluze és az amivantamab adását a mellékhatás ≤1.fokozatúvá vagy a kiindulási szintre történő javulásáig. Kezdje el újra az egyik vagy mindkét gyógyszer adását, először lehetőleg a Lazcluze újra adásával kezdje,csökkentett dózisban, kivéve, ha erős a gyanú, hogy a mellékhatás a Lazcluze-zal függ össze. Ha nem jelentkezik javulás 4héten belül, mérlegeljemind a Lazcluze, mind az amivantamab adásának végleges abbahagyását. * Kérjük, az amivantamab javasolt adagolási utasítását olvassa el az amivantamab alkalmazási előírásának 4.2pontjában.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.8, 5.1 és 5.2pont).
Vesekárosodás
A populációs farmakokinetikai analízis alapján nem szükséges a dózis módosítása az enyhe, a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásben szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel szerzett adatok mennyisége korlátozott. A lazertinib farmakokinetikája a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem ismert.A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2pont).
Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem szükséges a dózis módosítása. A lazertinib farmakokinetikája a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ismert. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 5.2pont).
Gyermekek és serdülők
A lazertinibnekgyermekek esetén nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja
A Lazcluze szájon át alkalmazandó. A tablettákat egészben kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül. A tablettákat nem szabadösszezúzni, széttörni vagyösszerágni!
Ha a Lazcluze bevétele után bármikor hányás jelentkezik, a következő dózist másnap kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis
Interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease,ILD) vagy ILD-szerű mellékhatásokról (pl.pneumonitisről), köztük végzetes kimenetelű eseményekről számoltak be a lazertinibbel és amivantamabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében ILD, gyógyszerindukálta ILD, szteroidkezelést igénylő irradiatiós pneumonitis vagy bármilyen, klinikailag aktív ILD-re utaló bizonyíték szerepelt, kizárták a pivotális klinikai vizsgálatból.
A betegeketILD-re/pneumonitisre utaló tünetek (pl. dyspnoe, köhögés, láz)vonatkozásában monitorozni kell. Ha tünetek alakulnak ki, a Lazcluze-kezelést ezeknek a tüneteknek a kivizsgálásáig meg kell szakítani. A feltételezett ILD vagy ILD-szerű mellékhatásokat ki kell vizsgálni, és szükség szerint megfelelő kezelést kell kezdeni. Az igazolt ILD vagy ILD-szerű mellékhatásoktól szenvedő betegeknél a Lazcluzeadásátvégleg abba kell hagyni (lásd 4.2pont).
Vénás thromboemboliás (VTE) események
A Lazcluze-t amivantamabbal kombinációban kapó betegeknél vénás thromboemboliás (VTE) eseményekről, köztük mélyvénás thrombosisról (deep vein thrombosis,DVT)és pulmonalis emboliáról (PE), a végzetes kimenetelű eseményeket is beleértve, számoltak be (lásd 4.8pont). A klinikai irányelvekkel összhangban, a betegeknek profilaktikus adagolásban vagy egy direkt orális antikoagulánst (DOAC) vagy egy kis molekulasúlyúheparint (LMWH) kell kapniuk. K-vitaminantagonisták alkalmazása nem javasolt.
A VTE-eseményekre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell. A VTE-eseményekben szenvedő betegeket antikoaguláns kezelésben kell részesíteni, ahogy az klinikailag indokolt. Klinikai instabilitással járó VTE-események esetén a kezelést fel kell függeszteni, amíg a beteg állapota klinikailag nem stabil. Ezt követően mindkét gyógyszer adását újra el lehet kezdeni, változatlan dózissal.
A megfelelő antikoagulálás ellenére kialakuló recidíva esetén az amivantamabadásátabba kell hagyni. A kezelés a Lazcluze-zal folytatható, változatlan dózissal(lásd 4.2pont).
Bőr-és körömreakciók
Az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibbel kezelt betegeknél bőrkiütés (beleértve a dermatitis acneiformist is), pruritus és száraz bőr fordult elő (lásd 4.8pont). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Lazcluze kombinált kezelés alatt, és azt követően még 2hónapig korlátozzák a napfényexpozíciót. Védőruházat és széles spektrumú UVA/UVB-szűrősfényvédő alkalmazása tanácsos. A bőrkiütés megelőzésére profilaktikus módszerek alkalmazása javasolt. Ez magában foglal egy orális antibiotikummal (pl. naponta kétszer 100mg doxiciklinnel vagy minociklinnel) végzett profilaktikus kezelésta kezelés megkezdésekor, amit az 1.napon kell elkezdeni és a kezelés első 12hetében alkalmazni, majd egy topikálisantibiotikum-oldatot (pl. klindamicin, 1%), amit az orális antibiotikum-kezelés befejezését követően kell a hajas fejbőrön alkalmazni a kezelés következő 9hónapjában.Javasolt nem komedogén bőrhidratáló(lehetőleg olyan ceramid alapú vagy egyéb formula, amely tartósan hidratálja a bőrtés nem tartalmaz bőrszárazságot okozó anyagokat) alkalmazásaazarcon és az egész testfelületen (kivéve a hajas fejbőrt), valamint klórhexidin-oldat alkalmazásakéz-és lábmosásra,az 1.naptól kezdvefolyamatosan, a kezelés ideje alatt.
Az első dózis beadását megelőzően javasolt további topikálisés/vagy orális antibiotikumok, illetve lokális kortikoszteroidok felírásáról gondoskodni, annak érdekében, hogy ha a profilaktikus kezelés ellenére mégis kialakulna bőrkiütés, annak kezelését mihamarabb el lehessen kezdeni.Bőr-vagy körömreakciók kialakulásakorszupportív kezelést,topikáliskortikoszteroidokat, valaminttopikális és/vagy orális antibiotikumokat kell alkalmazni. Harmadikfokozatú vagy rosszul tolerált 2.fokozatú események kialakulásakor szisztémás antibiotikumokat és orális szteroidokat is alkalmazni kell,
valamintbőrgyógyász konzíliumösszehívását is mérlegelni kell. A Lazcluze dózisát a reakció súlyosságától függően csökkenteni kell, illetőleg a kezelést meg kell szakítani vagy véglegesen abba kell hagyni(lásd 4.2pont).
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibbel kezelt betegeknél szembetegségek, beleértve a keratitist is, fordult elő (lásd 4.8pont). A romló szemtünetekkel jelentkező betegeket azonnal szemészhez kell utalni, és a tünetek értékeléséig a kontaktlencse használatát abba kell hagyni.
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaztablettánként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az erős CYP3A4-induktorok csökkenthetik a lazertinib plazmakoncentrációit. A lazertinib növelheti a CYP3A4-és a BCRP-szubsztrátok plazmakoncentrációit.
Szerek, amelyek megváltoztathatják a lazertinib plazmakoncentrációit
CYP3A4-induktorok
A több alkalommal egyidejűleg alkalmazott rifampicin (egy erős CYP3A4-induktor) egészséges vizsgálati alanyoknál 72%-kal csökkentette a lazertinib Cmaxértékét, és 83%-kal az AUC-t. A Lazcluze erős CYP3A4-induktorokkal (pl. karbamazepin,fenitoin, rifampicin, közönségesorbáncfű) történő egyidejű alkalmazását kerülni kell. A Lazcluze közepesen erős CYP3A4-induktorokkal (pl. boszentán, efavirenz, modafinil) történő egyidejű alkalmazása szintén csökkentheti a lazertinib plazmakoncentrációit, ennélfogva a közepesen erős CYP3A4-induktorokat óvatosan kell alkalmazni.
CYP3A4-inhibitorok
Atöbb alkalommal egyidejűleg alkalmazottitrakonazol (egy erős CYP3A4-inhibitor) egészséges vizsgálati alanyoknál 1,19-szorosára emeli a lazertinib Cmaxértékét, és 1,46-szorosára az AUC-t. Nincs szükségkezdeti dózismódosításra, amikor a Lazcluze-t CYP3A4-inhibitorokkal adják egyidejűleg.
Gyomorsavcsökkentő szerek
Nem észleltek a lazertinib farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó, klinikailag jelentős különbségeket, amikor azt gyomorsavcsökkentő szerekkel (protonpumpa-inhibitorok és H2-receptorantagonisták) adták egyidejűleg. Nem szükséges a dózistmódosítani, amikor a Lazcluze-t gyomorsavcsökkentő szerekkel együtt alkalmazzák.
Szerek, amelyek plazmakoncentrációit megváltoztathatja a Lazcluze
CYP3A4-szubsztrátok
A több alkalommal, napi egyszeri 160mg dózisbanmidazolámmal egyidejűlegalkalmazott Lazcluze 1,39-szorosára emelte a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) Cmaxértékét, és 1,47-szorosára az AUC-t. A szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokat (pl. ciklosporin, everolimusz, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz) óvatosan kell alkalmazni, mivel a lazertinib növelheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációit.
BCRP-szubsztrátok
A több alkalommal, napi egyszeri 160mg dózisbanrozuvasztatinnal egyidejűlegalkalmazottLazcluze 2,24-szorosára emelte a rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) Cmaxértékét, és 2,02-szorosára az AUC-t. A szűk terápiás indexű BCRP-szubsztrátokat (pl. szunitinib) óvatosan kell alkalmazni, mivel a lazertinib növelheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációit.
CYP1A2-szubsztrátok
A CYP1A2 indukciója nem zárható ki. Éppen ezért óvatosság javasolt CYP1A2-szubsztrátokkal (pl.tizanidinnel) történő együttes alkalmazásakor.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében
A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés alatt és a kezelés befejezését követően legfeljebb 3hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
A reprodukciós potenciállal rendelkező nőpartnerekkel bíró férfi betegeket tájékoztatni kell arról, hogy hatékony fogamzásgátlást (pl. óvszert)kell használniuk, és nem adhatnakvagy tároltathatnak el ondófolyadékot a kezelés alatt és a lazertinib utolsó dózisa után 3hétig.
Terhesség
A lazertinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (csökkent embryo-foetalis túlélésés foetalis testtömeg) (lásd 5.3pont). Hatásmechanizmusa és az állatokkal végzett kísérletekbőlnyert adatok alapján a lazertinib magzati károsodást okozhat, amikor terhes nőnek adják. A lazertinib nem alkalmazhatóterhesség alatt, kivéve, ha a kezelés előnyei az anyára nézve meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatokat. Ha a beteg ennek a gyógyszernek aszedése alatt teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a lazertinib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe, vagy befolyásolják-e az anyatej termelődését. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, a nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne szoptassanak a kezelés alatt és a lazertinib utolsó dózisának bevételétkövetően 3hétig.
Termékenység
Nincsenek adatok a Lazcluze humán fertilitásra gyakorolt hatásáról. Az állatokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a lazertinib hatással van a szaporítószervekre a nőstényeknél (az oestrus ciklusok és a sárgatest csökkent száma) és a hímeknél (a herék degeneratív változásai), és károsíthatja a nőstény és a hím fertilitást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Lazcluze kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a betegek olyan, a kezeléssel összefüggő tüneteket tapasztalnak (például fáradtságot), amelyek befolyásolják a koncentráló-és reakcióképességüket, javasolt, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, amíg a hatás el nem múlik.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások, mindenfokozatot beleértve,a bőrkiütés (89%), a körömtoxicitás (71%), az infúzióval összefüggő reakció (amivantamab) (63%), a hypalbuminaemia (amivantamab) (48%), a hepatotoxicitás (47%), az ödéma(amivantamab) (47%), a stomatitis (43%), a vénás thromboembolia (37%), a paraesthesia (34%), a fáradtság (32%), a székrekedés (29%), a hasmenés (29%), a száraz bőr (26%), a csökkent étvágy (24%), a pruritus (24%) a hypocalcaemia (21%), az egyéb szembetegségek (21%) és a hányinger (21%) voltak.
A leggyakoribb súlyos mellékhatások közé tartozott a vénás thromboembolia (11%), a pneumonia (4,0%), a bőrkiütés (3,1%), az interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis (2,9%), a COVID-19 (2,4%), a hepatotoxicitás (2,4%), a pleuralis folyadékgyülem (2,1%), az infúzióval összefüggő reakció (amivantamab) (2,1%), a légzési elégtelenség (1,4%), a fáradtság (1,2%), az ödéma(amivantamab) (1,2%), a hypalbuminaemia (amivantamab) (1,2%) és a hyponatraemia (1,2%).
Az amivantamabbal kombinációbanLazcluze-t kapó betegeknél a bármelyik kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a bőrkiütés (6%), az infúzióval összefüggő reakció (amivantamab) (4,5%), a körömtoxicitás (3,6%), az interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis (2,9%), a vénás thromboembolia (2,9%), a pneumonia (1,9%) és az ödéma(amivantamab) (1,7%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 3.táblázat foglalja össze azokat a mellékhatásokat, amelyek az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibet kapó betegeknél fordultak elő.
Az adatok annak a 421, lazertinib-expozíciónak kitett beteg adatait tükrözik, akik a MARIPOSA vizsgálatban amivantamabbal kombinálva kapták alazertinibet. A lazertinib medián expozíciója 18,5hónap volt (szélsőértékek: 0,2–31,4hónap).
A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbiakban, gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3.táblázat: A lazertinibet amivantamabbal kombinálva kapó betegeknél észlelt mellékhatások
Szervrendszeri kategóriák Gyakorisági Bármilyen 3.-4.
Mellékhatás kategória fokozatú fokozatú
(%) (%)
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
a, b Hypalbuminaemia Nagyon gyakori 48 5
| Csökkent étvágy | 24 | 1,0 |
| Hypocalcaemia | 21 | 2,1 |
| Hypokalaemia | 14 | 3,1 |
Hypomagnesaemia Gyakori 5 0
Idegrendszeri betegségek és tünetek
a Paraesthesia Nagyon gyakori 34 1,7 a Szédülés 13 0
Szembetegségek és szemészeti tünetek
a Egyéb szembetegségek Nagyon gyakori 21 0,5 a Látásromlás Gyakori 4,5 0 Keratitis 2,6 0,5 a Szempillák növekedése 1,9 0
Érbetegségek és tünetek
a Vénás thromboembolia Nagyon gyakori 37 11
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
a Interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis Gyakori 3,1 1,2
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
a Stomatitis Nagyon gyakori 43 2,4 Hasmenés 29 2,1 Székrekedés 29 0 Hányinger 21 1,2 Hányás 12 0,5 a Hasi fájdalom 11 0 Aranyér Gyakori 10 0,2
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek
a Hepatotoxicitás Nagyon gyakori 47 9
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
a Bőrkiütés Nagyon gyakori 89 27 a Körömtoxicitás 71 11 a Száraz bőr 26 1,0 Pruritus 24 0,5 Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Gyakori 6 0,2 Urticaria 1,2 0
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Izomgörcsök Nagyon gyakori 17 0,5 Myalgia 13 0,7
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
a, b Ödéma Nagyon gyakori 47 2,9 a Fáradtság 32 3,8 Láz 12 0
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
b Infúzióval összefüggő reakció Nagyon gyakori 63 6 a csoportosított kifejezések b kizárólag az amivantamabra vonatkozik.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Vénás thromboembolia
Vénás thromboembolia (VTE) eseményekről, köztükmélyvénás thrombosisról(14,5%) és pulmonalis emboliáról(PE) (17,3%) számoltak beaz amivantamabbal kombinációban adott lazertinibet kapó betegek 37%-ánál. A legtöbb eset 1. vagy 2.fokozatú volt, 3.-4.fokozatú események a lazertinibet amivantamabbal kombinációban kapó betegek 11%-ánál, és elhalálozása lazertinibetamivantamabbal kombinációbankapó betegek 0,5%-ánál fordult elő. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazására és a VTE-események kezelésére vonatkozó információkat lásd a 4.2 és 4.4pontban.
Az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibet kapó betegeknél a vénás thromboemboliás esemény első megjelenésig eltelt medián időtartam 84nap volt. A vénás thromboemboliás események a betegek 2,9%-ánál vezettek valamelyik kezelés abbahagyásához.
Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis
Az amivantamabbal kombinálva adott lazertinib, valamint egyéb EGFR-inhibitorok alkalmazása mellett interstitialis tüdőbetegségről és ILD-szerű mellékhatásokról (pl. pneumonitis) számoltak be. ILD-rőlvagy pneumonitisről az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibbel kezelt betegek 3,1%-ánál számoltak be, beleértve 0,2% végzetes kimenetelű esetet is. Azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében ILD,gyógyszer indukálta ILD, szteroidkezelést igénylő irradiációs pneumonitis
szerepelt, vagy klinikailag aktív ILD-re utaló, bármilyen bizonyíték volt, kizárták a klinikai vizsgálatból (lásd 4.4pont).
Bőr-és körömreakciók
Bőrkiütés (beleértve a dermatitis acneiformist is), pruritus és száraz bőr fordult elő. Az amivantamabbal kombinációban adott lazertinibbel kezelt betegek 89%-ánál bőrkiütés fordult elő. A legtöbb eset 1.vagy 2.fokozatú volt, és 3.fokozatú esemény a betegek 27%-ánál jelentkezett. A bármelyik kezelésabbahagyásához vezető bőrkiütés a betegek 6%-ánál fordult elő. Bőrkiütés rendszerint a kezelés első 4hetén belül alakult ki, a megjelenéséig eltelt medián időtartam 14nap volt. Az amivantamabbal kombinációban adott lazertinibbel kezelt betegeknél körömtoxicitás fordult elő. A legtöbb esemény 1.–2.fokozatú volt, 3.fokozatú körömtoxicitás a betegek 11%-ánál jelentkezett (lásd 4.4pont).
II.fázisú vizsgálatot végeztek aLazcluze-t amivantamabbal kombinációban kapóbetegeknél az orális antibiotikummal, a hajas fejbőrön alkalmazott topikális antibiotikummal, az arcon és (a hajas fejbőr kivételével) a teljes testen alkalmazott hidratálóval, valamint kéz-és lábfertőtlenítő használatával végzett profilaktikus kezelés alkalmazásának tanulmányozására (lásd 4.2 és 4.4pont). Igazolták, hogy a kezelés első 12hete során csökken a ≥2.fokozatú dermatológiai nemkívánatos események incidenciája a klinikai gyakorlatban alkalmazott szokásos dermatológiai ellátáshoz viszonyítva (38,6% vs.76,5%, p<0,0001). Továbbá a kezelés első 12hete során csökkent a hajas fejbőrt érintő, ≥2.fokozatú nemkívánatos események aránya (8,6%vs. 29,4%), emellett pedig kisebb volt a dermatológiai nemkívánatos események miatt bekövetkező dóziscsökkentések incidenciája (7,1%vs. 19,1%), adagolásmegszakítások incidenciája (15,7%vs.33,8%), valamint a kezelésabbahagyásának incidenciája (1,4%vs.4,4%).
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Az amivantamabbal kombinációbanadott lazertinibbel kezelt betegeknél szembetegségek fordultak elő, beleértve a keratitist is (2,6%). Egyéb, jelentett mellékhatások közé tartozott a szempillanövekedés, a látásromlás és más szembetegségek is. A legtöbb esemény 1.–2.fokozatú volt (lásd 4.4pont).
Hepatotoxicitás
Hepatotoxicitással összefüggő reakciók az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibbel kezelt betegek 47%-ánál alakultak ki. A legtöbb esemény 1.–2.fokozatú volt, és 3.–4.fokozatú hepatotoxicitás a betegek 9%-ánál fordult elő. A legtöbb esemény a szérumtranszaminázok szintjének emelkedésével függött össze (36% emelkedett alanin-aminotranszferázszint és 29% emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint). Az emelkedett transzaminázszintekkel bíró legtöbb beteg képes volt folytatni a vizsgálati kezelést, annak módosítása nélkül, miközben kisszámú beteget az adagolás felfüggesztésével vagy a dózis csökkentésével kezeltek. Az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibbel végzettklinikai vizsgálatokban nem voltak májelégtelenséggel járó esetek vagy hepatotoxicitás miatti, végzetes kimenetelű esetek.
Megnövekedettalkalikusfoszfatáz-aktivitás és hosszan tartó,emelkedett bilirubinszintegyedi eseteiről szóló jelentéseket azonosítottakalazertinib-monoterápiával összefüggésben.
Paraesthesia
Paraesthesia az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibbel kezelt betegek 34%-ánál alakult ki. A legtöbb esemény 1.–2.fokozatú volt, és 3.fokozatú paraesthesia a betegek 1,7%-ánál fordult elő. A legtöbb paraesthesiás beteg az adagolás felfüggesztésével vagy a dózis csökkentésével gyógyult.
Stomatitis
Stomatitis az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibbel kezelt betegek 43%-ánál alakult ki. A legtöbb esemény 1.–2.fokozatú volt, és 3.fokozatú stomatitis a betegek 2,4%-ánál fordult elő.
Hasmenés
Hasmenés az amivantamabbal kombinálva adott lazertinibbel kezelt betegek 29%-ánál alakult ki. A legtöbb esemény 1.–2.fokozatú volt, és 3.fokozatú diarrhoea a betegek 2,1%-ánál fordult elő.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a 75éves vagy idősebb betegekkel kapcsolatban(lásd 5.1pont). Az idős betegeknél (≥65év) több 3. vagy magasabb fokozatú nemkívánatos eseményről számoltak be, mint a <65éves betegeknél (81%vs.70%). Miközben a gyógyszer felfüggesztés ésa dóziscsökkentés aránya hasonló volt, a bármelyik kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos események aránya magasabb volt a ≥65éves betegeknél, mint a <65éves betegeknél (47%vs.25%).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül. .
4.9 Túladagolás
A Lazcluze túladagolásnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén állítsa le a Lazcluze adását, és tegyen általános szupportív intézkedéseket. A betegeknél szorosan monitorozni kell a mellékhatásokra utaló jeleket vagy tüneteket.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01EB09.
Hatásmechanizmus
A lazertinib egy irreverzibilis EGFR tirozinkináz-inhibitor (TKI). Szelektíven gátolja mind a primer aktiváló EGFR mutációkat (exon19 deléció és exon21 L858R szubsztitúciós mutációk), mind az EGFR T790M rezisztencia mutációt, miközben kevesebb aktivitással bír a vad típusú EGFR-rel szemben.
Farmakodinámiás hatások
A biztonságosság expozíció-válaszreakció analízisei alapján úgy tűnik, hogy a paraesthesiaés a stomatitis növekvő előfordulási tendenciát mutat a lazertinib-expozíció növekedésével.
Cardialis elektrofiziológia
A lazertinib QTc-távolságot megnyújtó potenciálját expozíció-válaszreakció analízissel értékelték, amit 243, olyan, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteg klinikai adatai alapján végeztek, akik naponta egyszer 20, 40, 80, 120, 160, 240 vagy 320mglazertinibet kaptak egy I/II.fázisú vizsgálatban. Az expozíció-válaszreakció analízisek nem mutattak klinikailag jelentős összefüggést a lazertinib plazmakoncentrációjaés a QTc-távolságban bekövetkezett változás között.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A MARIPOSAvizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktívkontrollos, multicentrikus, III.fázisú vizsgálat, ami az amivantamabbal kombinációban adott Lazcluze hatásosságát és biztonságosságát értékeli, az ozimertinib-monoterápiához hasonlítva, az EGFR mutációt hordozó olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikusNSCLC-benszenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként, akik nem alkalmasak a kuratív kezelésre. A betegektől származó mintákkal szemben elvárás volt, hogy a két gyakori EGFR mutációból (exon19 deléció vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutáció) az egyiket hordozzák, ami helyi vizsgálattal került azonosításra. A daganatszövet-(94%) és/vagy plazmamintákat (6%) minden beteg esetén helyben megvizsgálták, hogy meghatározzák az EGFR exon19 deléció és/vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutációs státuszt, ehhez polimeráz láncreakciót (polymerase chain reaction,PCR) használtak a betegek 65%-ánál, és új generációs szekvenálást (next generation sequencing,NGS) a betegek 35%-ánál.
Összesen 1074beteget randomizáltak (2:2:1), melynek során a betegekamivantamabbal kombinációban adott Lazcluze-t, ozimertinib-monoterápiátvagy Lazcluze-monoterápiát kaptak, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A Lazcluze-t szájon át adták, naponta egyszer, 240mg-os dózisban. Az amivantamabot intravénásan adták 1050mg-os (80kg alatti betegeknek) vagy 1400mg-os (a legalább 80kg-os betegeknek) dózisban, hetente egyszer, 4hétig, majd ezt követően, az 5.héttől kezdve minden 2.héten. Az ozimertinibet szájon át adták, naponta egyszer, 80mg-os dózisban. A randomizációt az EGFR-mutáció típusa (exon19 deléció vagy exon21 L858R szubsztitúciós mutáció), rassz (ázsiai vagy nem ázsiai) és az anamnézisben szereplő agyi áttétek (igen vagy nem) alapján stratifikálták.
A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai egyensúlyban voltak a terápiás karok között. A medián életkor 63évvolt (tartomány: 25–88)év, és a betegek 45%-a volt ≥65éves, és 11%-a volt ≥ 75éves; 62%-a volt nő, és 59%-a volt ázsiai, 38%-a volt fehér bőrű. A kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz 0 (34%) vagy 1 (66%) volt, 69%-uk soha nem dohányzott, 41%-uknak voltak korábban agyi metastasisai, és 90%-uknak volt a diagnózis felállításakor IV.stádiumú betegsége. Az EGFR mutáció státuszra vonatkozóan, 60%-uknak voltak exon19 deléciói, és 40%-uknak voltak exon21 L858R szubsztitúciós mutációi.
Az amivantamabbal kombinált Lazcluze esetén az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR) szerint a progressziómentes túlélés (PFS) statisztikailag szignifikáns javulása volt igazolható.
Az OS végső elemzése az OS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta az amivantamabbal kombinált Lazcluze alkalmazása esetén, ozimertinibbel összehasonlítva (lásd 4.táblázat és 2.ábra).
A 4.táblázat, az 1.ábra és a 2.ábra az amivantamabbal kombinált Lazcluze hatásossági eredményeit foglalja össze.
4.táblázat: A MARIPOSAvizsgálat hatásossági eredményei
Lazcluze + amivantamab ozimertinib
(N = 429) (N = 429)
a
Progressziómentes túlélés (PFS)
Események száma 192 (45%) 252 (59%) Medián,hónap (95%-os CI) 23,7 (19,1; 27,7) 16,6 (14,8; 18,5) HR (95%-os CI); p-érték 0,70 (0,58; 0,85); p=0,0002
Teljes túlélés (OS)
Események száma 173 (40%) 217 (51%) Medián,hónap (95%-os CI) NE (42,9; NE) 36,7 (33,4;41,0) HR (95%-osCI); p-érték 0,75 (0,61;0,92); p=0,0048
a, b
Objektív terápiásválasz-arány (objective response rate, ORR)
ORR % (95%-os CI) 80% (76%; 84%) 77% (72%; 81%)
a, b
A terápiás válasz időtartama (duration of response, DOR)
Medián,hónap (95%-os CI) 25,8 (20,3; 33,9) 18,1 (14,8; 20,1) BICR (blinded independent central review) = az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés; CI (confidence interval) = konfidenciaintervallum; NE (not estimable) = nem becsülhető. A PFS eredmények a 2023. augusztus 11-i adatlezárásból származnak, 22,0hónapos medián követési idő mellett. AzORR és DOR eredmények a 2024. május 13-i adatlezárásból származnak, 31,3hónapos medián követési idő mellett.Az OS eredmények a 2024. december 4-i adatlezárásból származnak, 37,8hónapos medián követési idő mellett. a BICR a RECIST v1.1 szerint. b Igazolt reszponderek alapján.
1.ábra: A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje a korábban nem kezelt, NSCLC-ben szenvedő
betegeknél, a BICR értékelése szerint
2.ábra: Az OS Kaplan-Meier-féle görbéje a korábban nem kezelt NSCLC-ben szenvedő
betegeknél
A BICRszerinti intracranialis ORR és DOR előre meghatározott végpontok voltak a MARIPOSA vizsgálatban. Avizsgálat megkezdésekor intracranialis léziókkal bíró betegek alcsoportjánál a Lazcluze és amivantamab kombináció esetén hasonló intracranialis ORR-t igazolt, mint a kontrollok esetén. A protokoll szerint a MARIPOSAvizsgálat minden betegénél sorozat koponya MRI történt, hogy értékelni lehessen az intracranialis válaszreakciót és annak időtartamát. Az eredmények az 5.táblázatban kerülnek összefoglalásra.
5.táblázat: Intracranialis ORR és DOR a BICR értékelése szerint, a vizsgálat megkezdésekor
intracranialis léziókkal bíró betegeknél
Lazcluze + amivantamab ozimertinib
(N = 180) (N = 186)
Az intracranialis tumorválasz értékelése
Intracranial ORR (CR+PR), % 78% 77% (95%-os CI) (71%; 84%) (71%; 83%) Teljes remisszió 64% 59%
Intracranialis DOR
Medián,hónap (95%-os CI) 35,0 (20,4; NE) 25,1(22,1; 31,2) CI = konfidenciaintervallum NE = nem becsülhető. Az intracranialis ORR és DOR eredmények a 2024.december4-i adatlezárásból származnak, 37,8hónapos medián követési idő mellett.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Lazcluze vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőcarcinomában.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egyszeri és többszöri, naponta egyszer történő orális alkalmazás után a lazertinib maximális plazmakoncentrációja (Cmax) és a plazmakoncentráció –idő görbe alatti terület AUC) a dózissal megközelítőleg arányosan növekedett a 20–320mg-os dózistartományban.
A dinamikus egyensúlyi állapotú plazmaexpozíció napi egyszeri adagolás mellett a 15.napraelérésre került, és megközelítőleg kétszeres akkumulációt figyeltek meg dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri 240mg-os dózis mellett.
A lazertinib plazmaexpozíció hasonló volt, amikor a lazertinibet akár amivantamabbal kombinálva, akármonoterápiában adták.
Felszívódás
Az egyszeri dózisú és dinamikus egyensúlyi állapotú Cmaxeléréséhez szükséges medián időtartam hasonló volt, és 2–4óra közé esett.
240mglazertinib magas zsírtartalmú étellel (800~1000kcal, zsírtartalom megközelítőleg 50%) történő alkalmazását követően a lazertinib Cmaxés AUC összehasonlítható volt az éhomi körülmények között észlelttel, ami arra utal, hogy a lazertinib bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is.
Eloszlás
A lazertinib eloszlása széles körű, 240mg-os dózis mellett az átlagos (CV%) látszólagos eloszlási térfogat 4264liter (43,2%). A lazertinib átlagos (CV%) plazmafehérje-kötődése embereknél megközelítőleg 99,2% volt (0,13%).Igazolták, hogy a Lazertinib szájon át történő alkalmazást követően és az in vitroinkubáció alatt kovalensen kötődik a humán vér-és plazmaproteinekhez.
Metabolizmus
A lazertinib elsősorban glutation-konjugáció által metabolizálódik, vagy enzimatikus úton, a glutation–S-transzferáz által, vagy nem enzimatikus módon, illetve a CYP3A4 is metabolizálja. A leggyakoribb metabolitok a glutation katabolitok, és ezeket klinikailag inaktívnak tartják. A lazertinib plazmaexpozícióját befolyásolta a GSTM1-mediált metabolizmus, ami alacsonyabb expozícióhoz (kevesebb mint 2-szeres különbség) vezet a nem nulla GSTM1 betegeknél. A GSTM1 státusz alapján a dózis módosítása nem szükséges.
Elimináció
A lazertinib átlagos (CV%) látszólagos clearance-e 44,5(29,5%)l/óra, és terminális felezési ideje 64,7(32,8%)óra volt a 240mg-os dózis mellett.
Kiválasztódás
Izotóppal jelölt lazertinib egyetlen perosdózisa után a dózis megközelítőleg 86%-a volt visszanyerhető a székletből (<5% változatlan formában) és 4%-a a vizeletből (<0,5% változatlan formában).
Egyidejű alkalmazása OCT1-és UGT1A1-szubsztrátokkal
A Lazcluze többszöri dózisainak egyidejű alkalmazása nem növelte a metformin (OCT1-szubsztrát) Cmax-és AUC-értékét. A Lazcluze nem gátolja az OCT1-et.
In vitro vizsgálatok alapján a Lazcluze gátolhatja az UGT1A1-et. Ugyanakkor a klinikai vizsgálatban az indirekt bilirubinszintre gyakorolt hatás hiánya következtében nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás az UGT1A1-szubsztrátokkal.
Különleges betegcsoportok
Idősek
A populációs farmakokinetikai analízis alapjánklinikailag jelentős, a lazertinib farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó, életkoron alapuló különbségeket nem figyeltek meg.
Vesekárosodás
Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem szükséges a dózis módosítása az enyhe, a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ahol a számított glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) 15–89ml/perc. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegektől (eGFR 15–29ml/perc) nyert adatok mennyisége korlátozott. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekre(eGFR <15ml/perc) vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Májkárosodás
A klinikai farmakológiai vizsgálatok eredményei alapján a közepesen súlyos májkárosodásnak (Child-Pugh Bstádium) nem volt klinikailag jelentős hatása az egyszeri dózisú lazertinib farmakokinetikájára. A populációs farmakokinetikai analízis alapján nem szükséges a dózis módosítása az enyhe (összbilirubinszint≤a normálérték felső határa és a GOT>a normálérték felső határa vagy a normálérték felső határa<összbilirubinszint ≤1,5×a normálérték felső határa és bármilyen GOT) vagy közepesen súlyos (1,5×a normálérték felső határa < összbilirubinszint ≤3×a normálérték felső határa és bármilyen GOT) májkárosodásban. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre(összbilirubinszint>3×a normálérték felső határa és bármilyen GOT)vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
Gyermekek és serdülők
A lazertinib farmakokinetikai tulajdonságait gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták.
Egyéb populációk
Alazertinib farmakokinetikai tulajdonságaiban mutatkozó, klinikailag jelentős különbségeket nem figyeltek meg a nem, a testtömeg, a rassz a kiindulási laboratóriumi vizsgálati eredmények (kreatinin-clearance, albumin, glutamát-piruvát-transzamináz, alkalikus foszfatáz, glutamát-oxálacetáttranszamináz), az ECOG teljesítménystátusz, az eGFR-mutáció típusa, a tumornaka diagnózis felállításakormegállapított stádiuma, a korábbi terápiák, az agyi áttétek és a dohányzási anamnézis alapján.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Alazertinibbel patkányokkal és kutyákkal végzettismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatoksorán megfigyeltlegfőbb eltérésekközött szerepeltenyhe epithelialis atrophia, dedegeneratív erosio is, valamint gyulladás és nekrózis is, ami a szemet (cornealis atrophia), a bőrt (vékony és durva szőrzet, szőr folliculus degeneratio, alopecia, fekély), a májat (emelkedett májenzimszintek, Kupffer-sejt hypertrophia és hepatocellularis necrosis), a tüdőket(alveolaris makrofág infiltrátum, pulmonalis inflammatio, valamint a II.típusú alveolaris sejtek hyperplasiája), a veséket (tubularis dilatatio, papillaris necrosis, magasabb karbamid-nitrogénszint, kreatininszint [kizárólag nőstényeknél]és anorganikus foszfor-és káliumszint), a tápcsatornát (oesophagealis epithelialis atrophia, lelapult/fúzionált villusoka duodenumban és a jejunumban, folyékony széklet)és a szaporítószerveket (testicularis tubularis degeneratio, hypospermia, csökkent oestrusciklus-és sárgatestszám,uterus-és vaginaatrophia)érintette.Ezeket az eltéréseket az állatoknál a javasolt dózist (240mg)kapó betegeknél becsült expozíció0,9-szerese és 3,4-szerese közötti tartományba eső expozíciómellett figyelték meg, amelyek a regenerációs időszak alatt teljesen vagy részben megszűntek.A szív
kizárólag kutyáknál bizonyultcélszervnek, és az eltérések a javasolt humán dózismelletti expozíciós szint 7-szeresének megfelelő expozíciós szintek mellett jelentekmeg.
Karcinogenitás és mutagenitás
Azin vitrobakteriális mutagenitási, invitrokromoszóma aberrációs éspatkányoknál invivovégzett mikronukleusz tesztekben nem figyeltek meg a lazertinib genotoxicitására utaló bizonyítékot. A lazertinib karcinogén potenciálját értékelő, hosszan tartó állatkísérleteket nem végeztek.
Reprodukciós toxikológia
Az állatokkalvégzett kísérletek alapján a lazertinib-kezelés károsíthatja a hím és nőstény fertilitást. Degeneratív elváltozások voltak jelen patkányok és kutyák heréiben, ami csökkent intraluminalis spermiumszámot eredményezettkutyáknál,1hónapig tartó, klinikailag releváns expozíciós szintek melletttörténőlazertinib-expozíciót követően.A sárgatestek számának csökkenését észlelték a patkányok ovariumában a legalább 1hónapig tartó, klinikailag releváns expozíciós szintek mellett történő lazertinib-expozíciót követően.Egy hím és nőstény patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálatbana lazertinib az oestrus ciklusok számának csökkenését, a posztimplantációs veszteség növekedésétés az élő alom méretének csökkenését indukáltaolyan vagy alacsonyabb dózisban, ami hozzávetőlegesen megfelel a javasolt, 240mg-os dózis melletti humán klinikai expozíciónak.
A patkányokkal és nyulakkal végzett embryo-foetalis fejlődésivizsgálatokban fejlődési toxicitást figyeltek meg.Patkányoknál, a 240mgmellettihumán klinikai expozíciónál megközelítőleg 4-szer magasabb maternális expozíció mellett csökkent foetalis testtömeget figyeltek meg.Nyulaknál, a 240mgmelletti humán klinikai expozíciónál jóval alacsonyabb maternális expozíció melletta magzati koponyacsont fúziójának (az arcus zygomaticus és a processus maxillaris fúziója) emelkedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag
hidrofób kolloid szilícium-dioxid kroszkarmellóz-nátrium (E468) mikrokristályos cellulóz (E460 (i)) mannit (E421) magnézium-sztearát (E572)
Filmbevonat
Lazcluze 80mgfilmtabletta
makrogol–poli(vinil-alkohol) fésűskopolimer(E1209) poli(vinil-alkohol)(E1203) glicerin-monokaprilokaprát, I.típusú (E471) titán-dioxid (E171) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172)
Lazcluze 240mgfilmtabletta
makrogol–poli(vinil-alkohol) ojtott kopolimer(E1209) poli(vinil-alkohol)(E1203)
glicerin-monokaprilokaprát, I. típusú (E471) titán-dioxid (E171) talkum (E553b) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Lazcluze 80mgfilmtabletta
Buborékcsomagolás
Polivinilklorid–poli(klór-trifluor-etilén) (PVC-PCTFE) film és nyomásra átszakadó alumínium fólia. Egy kartondoboz 56filmtablettát tartalmaz (2tárcacsomagolás, melyek mindegyike 28tablettát tartalmaz).
Tartály
Polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal lezárt, fehér, átlátszatlan, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, ami vagy 60 vagy 90tablettát tartalmaz. Minden kartondoboz egy tartályt tartalmaz.
Lazcluze 240mgfilmtabletta
Buborékcsomagolás
Polivinilklorid–poli(klór-trifluor-etilén) (PVC-PCTFE) film és nyomásra átszakadó, alumínium fólia. Egy kartondoboz 14filmtablettát tartalmaz (1tárcacsomagolás 14tablettát tartalmaz). Egy kartondoboz 28filmtablettát tartalmaz (2tárcacsomagolás, melyek mindegyike 14tablettát tartalmaz).
Tartály
Polipropilén gyermekbiztonsági kupakkal lezárt, fehér, átlátszatlan, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, ami 30tablettát tartalmaz. Minden kartondoboz egy tartályt tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 Különleges tárolási előírások
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1886/001 EU/1/24/1886/002 EU/1/24/1886/003 EU/1/24/1886/004 EU/1/24/1886/005 EU/1/24/1886/006
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.