Leflunomide medac 20 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Leflunomide medac 10 mg filmtabletta Leflunomide medac 15 mg filmtabletta Leflunomide medac 20 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Leflunomide medac 10 mg filmtabletta 10 mg leflunomidot tartalmaz filmtablettánként. Leflunomide medac 15 mg filmtabletta 15 mg leflunomidot tartalmaz filmtablettánként. Leflunomide medac 20 mg filmtabletta 20 mg leflunomidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok Leflunomide medac 10 mg filmtabletta 76 mg laktóz (monohidrát formájában) és 0,06 mg szójalecitin filmtablettánként. Leflunomide medac 15 mg filmtabletta 114 mg laktóz (monohidrát formájában) és 0,09 mg szójalecitin filmtablettánként. Leflunomide medac 20 mg filmtabletta 152 mg laktóz (monohidrát formájában) és 0,12 mg szójalecitin filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Leflunomide medac 10 mg filmtabletta Fehér, vagy csaknem fehér színű, kerek, filmbevonattal ellátott, hozzávetőlegesen 6 mm átmérőjű tabletta. Leflunomide medac 15 mg filmtabletta Fehér, vagy csaknem fehér színű, kerek, filmbevonattal ellátott, hozzávetőlegesen 7 mm átmérőjű tabletta, a tabletta egyik oldalán mélynyomású „15” felirattal. Leflunomide medac 20 mg filmtabletta Fehér, vagy csaknem fehér színű, kerek, filmbevonattal ellátott, hozzávetőlegesen 8 mm átmérőjű tabletta, amelynek az egyik oldalán törőjel van. A tabletta egyenlő adagokra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A leflunomid felnőtt betegek kezelésére javallt:

• aktív rheumatoid arthritis esetén, mint a betegség progresszióját befolyásoló, ún.

„disease-modifying antirheumatic drug” (DMARD) készítmény;

• aktív arthritis psoriatica esetén.

A hepatotoxicus vagy haemotoxicus hatású DMARD-készítményekkel (pl. metotrexáttal) történő egyidejű vagy közelmúltbeli kezelés növelheti a súlyos mellékhatások kockázatát; ezért a leflunomid-kezelés megkezdésekor az előny/kockázat arány gondos mérlegelése szükséges. A leflunomid-kezelésről más DMARD-készítményre történő áttéréskor a kimosódást elősegítő (washout) eljárás (lásd 4.4 pont) elvégzése nélkül még hosszú ideig fokozott lehet a súlyos mellékhatások kockázata.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Csak rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica kezelésében jártas szakorvos kezdheti meg és felügyelheti a kezelést. Az alanin-aminotranszferáz (ALAT) vagy szérum glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) értékeket és a teljes vérsejtszámot – beleértve a különböző típusú fehérvérsejtek számát (minőségi vérkép) és a thrombocytaszámot -ellenőrizni kell, egyidejűleg, ugyanolyan gyakorisággal:

•	a leflunomid-kezelés megkezdése előtt,
•	a kezelés első 6 hónapjában (kéthetente),
•	azt követően pedig 8 hetente (lásd 4.4 pont).

Adagolás

• Rheumatoid arthritis esetén: a leflunomid-kezelést általában 3 napon át alkalmazott

napi egyszer 100 mg telítő dózissal kell kezdeni. A telítő dózis elhagyása csökkentheti a nemkívánatos események előfordulásának kockázatát (lásd 5.1 pont). Az ajánlott fenntartó dózis napi egyszer 10 - 20 mg leflunomid a betegség súlyosságától (aktivitásától) függően.

• Arthritis psoriatica esetén: a leflunomid-kezelést 3 napon át alkalmazott napi egyszer 100 mg

telítő dózissal kell kezdeni. Az ajánlott fenntartó dózis napi egyszer 20 mg leflunomid (lásd 5.1 pont). A terápiás hatás általában 4 - 6 hét után kezdődik és legfeljebb 4 - 6 hónapon át további javulás lehetséges. Enyhe fokú vesekárosodás esetén nem szükséges a dózis módosítása. 65 éves kor felett sem szükséges a dózismódosítása. Gyermek és serdülők A Leflunomide medac nem javasolt 18 év alatti betegek számára, mivel hatásosságát és biztonságosságát juvenilis rheumatoid arthritisben nem igazolták (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Leflunomide medac tablettát megfelelő mennyiségű folyadékkal, egészben kell lenyelni. A leflunomid felszívódását az étkezés nem befolyásolja.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény (különösen előzetes Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis

vagy erythema multiforme esetén) hatóanyagával, fő aktív metabolitjával a teriflunomiddal, mogyoróval vagy szójával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység

• Májkárosodásban szenvedő betegek számára ellenjavallt.

• Súlyos immunhiányos állapotokban (pl. AIDS) szenvedő betegek számára ellenjavallt.

• A rheumatoid arthritistől ill. az arthritis psoriaticatól eltérő okból jelentősen károsodott

csontvelőműködésű vagy jelentős anaemiában, leukopeniában, neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegek számára ellenjavallt.

• Súlyos fertőzésben szenvedő betegek számára ellenjavallt (lásd 4.4 pont).

• Közepes súlyos ill. súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, mivel ebben a

betegpopulációban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat

• Súlyos hypoproteinaemiában, pl. nephrosis-szindrómában szenvedő betegek számára

ellenjavallt.

• Terhességben, ill. olyan fogamzóképes korban lévő nőknek, akik a kezelés alatt és az azt követő

időszakban - mindaddig, amíg az aktív metabolit plazmaszintje 0,02 mg/l felett van -, nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont). A leflunomid-kezelés megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni

• Szoptató nők számára ellenjavallt (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem tanácsos a hepatotoxicus vagy haemotoxicus hatású DMARD-készítményekkel (pl. metotrexáttal) történő egyidejű kezelés. A leflunomid aktív metabolitja az A771726, melynek felezési ideje hosszú, általában 1 - 4 hét. Súlyos nemkívánatos hatások (pl. hepatotoxicitás, haemotoxicitás, allergiás reakciók, lásd később) még a kezelés befejezését követően is előfordulhatnak. Ilyen toxicitás esetén, vagy ha az A771726 bármely okból gyorsan eltávolítandó a szervezetből, a washout (kimosódást elősegítő) eljárást kell követni. Amennyiben klinikailag szükséges az eljárás megismételhető. A gyógyszer kimosódását (washout) elősegítő eljárásokkal és kívánt vagy nem tervezett terhesség esetén javasolt egyéb eljárásokkal kapcsolatosan lásd a 4.6 pontot. Májra gyakorolt hatások A leflunomid-kezelés során ritkán súlyos májkárosodásról számoltak be, beleértve fatális kimenetelű eseteket is. A legtöbb eset a kezelés első 6 hónapjában fordult elő. Gyakran fordult elő egyidejű kezelés más hepatotoxicus hatású készítménnyel. Elengedhetetlen a monitorozással kapcsolatos ajánlások szigorú betartása. A GPT (ALAT) szintet a leflunomid-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés első 6 hónapjában a teljes vérsejtszám ellenőrzéssel megegyező gyakorisággal (kéthetente), azt követően pedig 8 hetente kell ellenőrizni. Ha a megnövekedett GPT (ALAT) szinta normál érték felső határának 2 - 3-szorosa között van, meg kell fontolni az adag csökkentését 10 mg-ra, és hetente ellenőrzést kell végezni. Ha a GPT (ALAT) szint tartósan nagyobb, mint a normál érték felső határának 2-szerese, ill. ha az érték eléri a normál érték felső határának 3-szorosát, a leflunomid-kezelést abba kell hagyni, és el kell kezdeni a kimosódást elősegítő eljárást. Ajánlatos a májenzimek ellenőrzését a leflunomid-kezelés befejezése után is addig folytatni, amíg a májenzim-szintek nem normalizálódnak. Az additív hepatotoxicitás veszélye miatt a kezelés során az alkoholfogyasztást kerülni kell. Mivel a leflunomid A771726 jelű aktív metabolitja erősen kötődik a plazmafehérjékhez, ill. hepatikus metabolizáció és biliaris szekréció révén eliminálódik, az A771726 plazmaszintje hypoproteinaemiában várhatóan emelkedik. A Leflunomide medac alkalmazása súlyos mértékű hypoproteinaemiában és májkárosodásban ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Hematológiai reakciók A GPT (ALAT)érték ellenőrzésével egyidejűleg, teljes vérsejtszám-ellenőrzést, – beleértve a különböző típusú fehérvérsejtek számát (minőségi vérkép) és a thrombocytaszámot – a kezelés előtt, majd a kezelés első 6 hónapjában 2 hetente, ezt követően pedig 8 hetente kell végezni. Előzetesen fennálló anaemia, leukopenia és/vagy thrombocytopenia, továbbá károsodott csontvelőműködés vagy csontvelő-szuppresszió veszélye esetén fokozott a hematológiai rendellenességek kockázata. Amennyiben ezek fellépnek, az A771726 plazmaszintjének csökkentése céljából a gyógyszer kimosódásának elősegítését (lásd lejjebb) meg kell fontolni. Súlyos hematológiai reakciók előfordulásakor – a pancytopeniát is beleértve – a Leflunomide medac és egyéb egyidejű mieloszupresszív-kezelést meg kell szakítani, és a leflunomid kimosódását elősegítő módszert kell alkalmazni. Kombinált kezelés A leflunomid és a reumatológiai betegségek kezelésében alkalmazott antimaláriás szerek (pl. klorokin, hidroxiklorokin), intramuscularis vagy per os aranykészítmények, D-penicillamin, azatioprin és más immunszupresszív szerek - köztük a tumornekrózis-faktor-alfa-gátlók - egyidejű adását nem vizsgálták kielégítően randomizált klinikai vizsgálatokban (a metotrexát kivételével, lásd 4.5 pont). A kombinált kezelés kockázata – főleg hosszú távú kezelésben – nem ismert. Tekintettel arra, hogy az ilyen kezelés additív vagy szinergista toxicitás (pl. hepato- vagy haemotoxicitás) kialakulásához vezethet, az egyéb DMARD-készítményekkel, pl. metotrexáttal történő kombinált kezelés nem tanácsos. A teriflunomid leflunomiddal történő együttes alkalmazása nem javasolt, mivel a leflunomid a teriflunomid anyavegyülete. Más kezelésre történő áttérés A leflunomid hosszú eliminációja miatt más DMARD (pl. metotrexát) -készítményre történő áttéréskor a kimosódást elősegítő (washout) eljárás (lásd lejjebb) elvégzése nélkül még hosszú ideig fennállhat az additív mellékhatások fokozott veszélye (pl. kinetikus kölcsönhatás, szervtoxicitás). Hasonlóképpen, a hepatotoxicus vagy haemotoxikus hatású gyógyszerekkel (pl. metotrexáttal) történt közelmúltbeli kezelés növelheti a mellékhatások gyakoriságát; a leflunomid-kezelés megkezdését ezért körültekintően mérlegelni kell az előny/kockázat arány szempontjából, és az áttérés után a kezelés kezdeti szakaszában szorosabb ellenőrzés ajánlatos. Bőrreakciók Ulcerativ stomatitis jelentkezésekor a leflunomid-kezelést abba kell hagyni. A kezelés során nagyon ritkán Stevens-Johnson-szindróma vagy toxicus epidermalis necrolysis és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms = DRESS-szindróma) kialakulásáról számoltak be. E súlyos reakciókra utaló bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók észlelésekor a Leflunomide medac és minden más, a reakciók kialakulásáért esetlegesen felelős kezelést abba kell hagyni, és a gyógyszer kimosódásának elősegítését haladéktalanul meg kell kezdeni. Ilyen esetekben a gyógyszer teljes kimosódása alapvető fontosságú, és leflunomid újbóli adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Psoriasis pustulosa és súlyosbodó psoriasis eseteket jelentettek leflunomid-kezelést követően. A beteg állapotának és anamnézisének figyelembevételével megfontolható a kezelés felfüggesztése. Bőrfekélyek jelentkezhetnek a betegeknél a leflunomid-kezelés alatt. Leflunomid okozta bőrfekély gyanúja vagy megfelelő terápia ellenére perzisztáló bőrfekélyek esetén, fontolóra kell venni a leflunomid-kezelés abbahagyását és a gyógyszer teljes kimosódását elősegítő eljárás megkezdését. A bőrfekélyek kialakulását követően a leflunomid-kezelés újrakezdéséről a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján kell dönteni.

Sebgyógyulási zavar fordulhat elő a leflunomid-kezelés alatt a betegeknél. Egyéni értékelés alapján, mérlegelhető a leflunomid-kezelés megszakítása a perioperatív időszakban, valamint az alább leírt, gyógyszer kimosódást segítő eljárás alkalmazása. A kezelés megszakítása esetén, a leflunomid-kezelés újrakezdéséről a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján kell dönteni. Fertőzések Az immunszupresszív hatású gyógyszerekről, mint a leflunomid, ismert, hogy fertőzések kialakulására hajlamosítanak, beleértve az opportunista fertőzéseket is. A fertőzések súlyosabb lefolyásúak lehetnek, ezért korai és aktív kezelést igényelnek. Súlyos fertőzésben szükségessé válhat a kezelés megszakítása és az alább leírtaknak megfelelően, a gyógyszer kimosódását elősegítő eljárás alkalmazása. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) ritka eseteit jelentették olyan betegeknél, akik a leflunomidot egyéb immunszupresszánsokkal együtt kapták. A kezelés megkezdése előtt, a helyi ajánlások szerint, minden betegnél ki kell vizsgálni az aktív és inaktív („látens”) tuberculosis esetleges fennállását. Ez tartalmazhatja az anamnézis, illetve az esetleges korábbi tuberculosissal való kontaktust és/vagy megfelelő vizsgálatokat, mint például mellkasröntgen-vizsgálat, tuberculin teszt és/vagy interferon-gamma-teszt. A felíró orvosoknak számolni kell a fals negatív tuberculin bőrteszt eremények kockázatával, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy legyengült immunrendszerű betegeknél. A fertőzés reaktivációjának lehetősége miatt az olyan betegek gondos ellenőrzése szükséges, akiknek a kórelőzményében tuberculosis szerepel. Légzőrendszeri reakciók Intersticiális tüdőbetegséget, valamint a pulmonalis hypertensio és a pulmonalis nodulusok ritka eseteit jelentették a leflunomiddal végzett kezelés során (lásd 4.8 pont). Az intersticiális tüdőbetegség és a pulmonalis hypertensio kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében interstitialis tüdőbetegség szerepel. Az interstitialis tüdőbetegség olyan, esetlegesen halálos kimenetellel járó megbetegedés, amely akut módon előfordulhat a kezelés során. Az olyan, tüdővel összefüggő tünetek, mint pl. a köhögés vagy a dyspnoe, szükségessé tehetik a kezelés abbahagyását és a további, szükség szerinti kivizsgálást. Perifériás neuropathia Perifériás neuropathia eseteit jelentették Leflunomide medac-kezelésben részesülő betekegnél. A betegek többségének állapota javult az Leflunomide medac leállítását követően. A végkimenetel azonban nagyfokú változatosságot mutatott, azaz néhány betegnél a neuropathia megszűnt, néhány beteg viszont maradványtünetekkel gyógyult. A 60 év feletti életkor, neurotoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása és a diabetes növelheti a periférás neuropathia kockázatát. Amennyiben Leflunomide medac-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia alakul ki, a kezelés megszakítása, valamint a gyógyszer kiürülését elősegítő eljárás alkalmazása megfontolandó (lásd 4.4 pont). Vastagbélgyulladás Leflunomiddal kezelt betegeknél vastagbélgyulladásról – ideértve a mikroszkópos colitist – számoltak be. Leflunomiddal kezelt betegeknél megmagyarázhatatlan, krónikus hasmenés esetén el kell végezni a megfelelő diagnosztikai eljárásokat. Vérnyomás A vérnyomást a leflunomid-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. Megtermékenyítés (férfibetegeknek szóló utasítások) Férfi betegeknek tudatában kell lennie a férfi-közvetített magzati toxicitással. Megfelelő fogamzásgátlást a leflunomid-kezelés során biztosítani kell. A megtermékenyítés során a hímivarsejtek által közvetített magzati károsodás kockázatára vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Ezzel kapcsolatban állatkísérletek sem történtek. A

lehetséges kockázat csökkentése érdekében terhesség tervezésekor a leendő apánál is mérlegelni kell a leflunomid alkalmazásának felfüggesztését, és napi 3-szor 8 g kolesztiramin adását 11 napon keresztül vagy napi 4-szer 50 g porított aktív szén alkalmazását szintén 11 napon át. Az A771726 plazmakoncentrációját először minden esetben meg kell mérni, majd legalább 14 nap elteltével újra meg kell határozni. Ha a plazmakoncentráció mindkét esetben 0,02 mg/l alatt van és már legalább 3 hónap telt el, a magzati toxicitás kockázata nagyon alacsony. A gyógyszer kimosódását elősegítő (washout) eljárás Naponta 3 alkalommal 8 g kolesztiramint kell adni. Alternatív megoldásként naponta 4 alkalommal 50 g porított aktív szén is adható. A teljes kimosódás általában 11 napot vesz igénybe. Ez az időtartam a klinikai és laboratóriumi paraméterektől függően változhat. Zavaró hatás az ionizált kalcium-szintek meghatározásával kapcsolatban Az ionizált kalcium szintjének mérése helytelen csökkent értékeket mutathat leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (pl. vérgázelemző) függően. Ezért meg kell kérdőjelezni az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétes mérési eredmények esetén a teljes szérum kalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt. Segédanyagok Laktóz A Leflunomide medac laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Szójalecitin A Leflunomide medac szójalecitint tartalmaz. Ha a beteg túlérzékeny földimogyoróra vagy szójára, akkor a Leflunomide medac nem alkalmazható. Nátrium Ez a készítmény filmtablettánként kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A mellékhatások gyakorisága fokozódhat közvetlenül a kezelést megelőzően vagy azzal egyidejűleg szedett hepatotoxicus, ill. haemotoxicus gyógyszerek esetében, vagy ha ezeket a gyógyszereket úgy alkalmazzák a leflunomid-kezelést követően, hogy kimarad a “washout” periódus (lásd még a "Kombinált kezelés" 4.4 pontban leírt útmutatásait is). Ezért az áttérés után a kezelés kezdeti szakaszában ajánlatos a májenzimek és hematológiai értékek szorosabb ellenőrzése. Metotrexát Kisszámú beteg (n = 30) bevonásával végzett vizsgálatban a leflunomid (napi 10 - 20 mg) és a metotrexát (10 - 25 mg hetente) együttes alkalmazása a 30 közül 5 betegben a májenzimek 2 - 3-szoros emelkedését okozta. Az emelkedés minden esetben reverzibilisnek bizonyult: 2 betegnél a kombinált kezelés folytatása mellett, 3 betegnél pedig a leflunomid-kezelés abbahagyása esetén. 5 másik betegnél a 3-szorosnál nagyobb mértékű enzimszint-emelkedést figyeltek meg. Ezek szintén reverzibilisek voltak: 2 betegnél a kezelés folytatása mellett, 3 betegnél a leflunomid abbahagyása esetén. Rheumatoid arthritisben a leflunomid (napi 10 - 20 mg) és a metotrexát (heti 10 - 25 mg) között nem mutattak ki farmakokinetikai kölcsönhatást.

Oltások A kezelés során végzett oltások hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Élő, attenuált vakcinával történő oltás végzése azonban nem javasolt. Élő, attenuált vakcinával történő oltás tervezésekor az Leflunomide medac adásának befejezése után a leflunomid elhúzódó felezési idejét figyelembe kell venni. Warfarin és egyéb kumarin típusú antikoagulánsok Megnövekedett protrombin idő eseteit jelentették, amikor a warfarint leflunomiddal kombinálták. Warfarin és A771726 közötti farmakodinámiás kölcsönhatást figyeltek meg egy klinikai farmakológiai vizsgálatban (lásd alább). Emiatt warfarinnal vagy egyéb kumarin típusú antikoagulánssal történő kombinációs kezelés során az INR-érték (International Normalised Ratio) szoros ellenőrzése és monitorozása javasolt. Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID)/kortikoszteroidok Amennyiben a beteg a leflunomid-kezelés megkezdésekor már nem-szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és/vagy kortikoszteroidokat kap, ezek adása folytatható. Egyéb gyógyszerek leflunomidra gyakorolt hatása Kolesztiramin vagy aktív szén A leflunomid-kezelés során nem javasolt kolesztiramin vagy aktív szén alkalmazása, mivel az egyidejű alkalmazás az A771726 (a leflunomid aktív metabolitja; lásd még 5. pont) plazmakoncentrációjának gyors és nagymértékű csökkenését okozza. Ezért feltehetően az enterohepatikus körforgás megszakítása és/vagy az A771726 gastrointestinalis dialízise felelős. CYP450 inhibitorok és induktorok Humán máj mikroszómákkal végzett in vitro inhibiciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a citokróm P450 (CYP) 1A2, 2C19 és 3A4 részt vesz a leflunomid metabolizmusában. Cimetidinnel (nem-specifikus gyenge citokróm-P450 [CYP] inhibitor) és leflunomiddal végzett in vivo kölcsönhatási vizsgálat nem igazolt számottevő hatást az A771726 expozícióra. Rifampicint (nem-specifikus citokróm-P450 induktor) többszöri adagban szedő betegekben a leflunomid egyszeri adását követően az A771726 csúcskoncentrációja kb. 40 %-kal emelkedett a görbe alatti terület (AUC) számottevő változása nélkül. Ennek oka nem tisztázott. A leflunomid egyéb gyógyszerekre gyakorolt hatása Orális fogamzásgátlók 30 µg etinil-ösztradiolt tartalmazó trifázisos orális fogamzásgátló készítmény leflunomiddal történő egyidejű adásakor a fogamzásgátló hatás nem csökkent az egészséges női önkéntesekben, és az A771726 farmakokinetikája is a várt tartományban maradt. Farmakokinetikai kölcsönhatást figyeltek meg orális fogamzásgátlók és az A771726 között (lásd alább). A771726-tal (leflunomid fő aktív metabolitja) a következő farmakokinetikai és farmakodinámiás vizsgálatokat végezték el. Mivel a leflunomid ajánlott dózisainál hasonló gyógyszerkölcsönhatások nem zárhatók ki, a leflunomiddal kezelt betegeknél a következő vizsgálati eredmények és ajánlások figyelembevétele szükséges: Repaglinidre (CYP2C8 szubsztrát) gyakorolt hatás Az A771726 ismételt dózisai után repaglinid átlagos Cmax és AUC emelkedést (1,7-szeres és 2,4-szeres) figyeltek meg, ami arra utal, hogy az A771726 egy in vivo CYP2C8-inhibitor. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszereket, például repaglinidet, paklitaxelt, pioglitazont vagy roziglitazont szedő betegek ellenőrzése javasolt, mert náluk magasabb lehet az expozició. Koffeinre (CYP1A2 szubsztrát) gyakorolt hatás Az A771726 ismételt dóziai után a koffein (CYP1A2 szubsztrát) Cmax-értéke 18%-kal és AUC-értéke 55%-kal csökkent, ami arra utal, hogy az A771726 egy gyenge in vivo CYP1A2 induktor. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek - például duloxetin, aloszteron, teofillin és

tizanidin - körültekintéssel alkalmazandók a kezelés alatt, mert ez ezen gyógyszerek hatásosságának csökkenéséhez vezethet. Szerves anion transzporter 3 (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatás Az A771726 ismételt dózisai után a cefaklor átlagos Cmax- és AUC-értéke emelkedett (1,43-szoros és 1,54-szoros), ami arra utal, hogy az A771726 egy in vivo OAT3-inhibitor. Ezért OAT3-szubsztrátokkal - például cefaklorral, benzilpenicillinnel, ciprofloxacinnal, indometacinnal, ketoprofennel, furoszemiddel, cimetidinnel, metotrexáttal, zidovudinnal - kombinációban adva elővigyázatosság szükséges. BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) és/vagy szerves anion transzporter B1 és B3 polipeptid (OATP1B1/B3) szubsztrátokra gyakorolt hatás Az A771726 ismételt dózisai után a rozuvasztatin átlagos Cmax- és AUC-értéke megemelkedett (2,65-szoros és 2,51-szoros). De ennek a plazma rozuvasztatin-expozíció emelkedésnek nem volt nyilvánvaló hatása a HMG-CoA reduktáz aktivitásra. Egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin adagja nem lépheti túl a napi egyszeri 10 mg-ot. Egyéb BCRP-szubsztrátok (például metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP család más szubsztrátjainak esetében - különösen a HMG-COA reduktáz-inhibitoroknál – (például szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin) az egyidejű alkalmazás szintén óvatosságot igényel. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a túlzott gyógyszer-expozíció okozta panaszokat és tüneteket, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését. Orális fogamzásgátlókra (0,03 mg etinilösztradiol és 0,15 mg levonorgesztrel) gyakorolt hatás Az A771726 ismételt dózisai után emelkedett az etinilösztradiol átlagos Cmax- és AUC-értéke (1,58-szoros és 1,54-szoros) valamint a levonorgesztrel átlagos Cmax- és AUC-értéke (1,33-szoros és 1,41-szoros). Habár nem várható, hogy ez a kölcsönhatás hátrányosan befolyásolja az orális fogamzásgátlók hatásosságát, fontolóra kell venni az orális fogamzásgátló kezelés fajtáját. Warfarinra (CYP2C9 szubsztrát) gyakorolt hatások Az A771726 ismételt dóziasi nem voltak hatással az S-warfarin farmakokinetikájára, jelezve, hogy az A771726 se nem CYP2C9-inhibitor, se nem CYP2C9-induktor. Mindazonáltal A771726 és warfarin együttes alkalmazásakor a maximális INR-érték 25%-os csökkenését figyelték meg az önmagában alkalmazott warfarinhoz képest. Ezért egyidejű warfarin alkalmazáskor az INR-érték szoros ellenőrzése és monitorozása szükséges.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A leflunomid aktív metabolitjáról, az A771726-ról feltételezhető, hogy súlyos magzati károsodást okozhat terhesség alatt alkalmazva. A Leflunomide medac terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés alatt és azt követően2 évig (lásd "Türelmi fázis" alább), vagy 11 napig a kezelést követően ("kimosódást segítő eljárás"). A betegeket fel kell világosítani, hogy amennyiben a menstruáció késését vagy terhességre utaló bármilyen más jelet észlelnek, a terhességi teszt elvégzése céljából a kezelőorvost haladéktalanul értesíteniük kell. Amennyiben a teszt eredménye pozitív, az orvossal konzultálni kell a terhesség kockázatát illetően. A menstruáció első késésekor a korábban leírt eliminációs eljárások révén történő gyors hatóanyag-kiürülés csökkentheti a leflunomidnak a magzatra gyakorolt káros hatásait. Kis létszámú (n = 64), prospektív vizsgálat során, melyet olyan nők bevonásával folytattak, akik leflunomid-kezelés alatt estek véletlenül teherbe, és a gyógyszert a fogamzástól számított maximum három héten át szedték, majd ezt követően a gyógyszer kiürülését elősegítő eljárás alatt álltak, nem találtak szignifikáns különbséget (p = 0,13) a nagy szerkezeti defektusok összesített előfordulási arányában (5,4 %) egyik összehasonlító csoporthoz viszonyítva sem (4,2 % a hasonló betegségben szenvedő betegek csoportjában [n = 108] és 4,2 % az egészséges terhes nők csoportjában [n = 78]).

Leflunomid-kezelésben részesülő és terhességet tervező nők számára ajánlatos az alábbi eljárások valamelyikének elvégzése, annak biztosítása érdekében, hogy a magzat ne legyen toxikus A771726 koncentráció hatásának kitéve (a cél a 0,02 mg/l-nél alacsonyabb koncentráció elérése): Türelmi fázis Az A771726 plazmaszintje feltehetően hosszú ideig 0,02 mg/l érték felett marad. A kezelés abbahagyása után a koncentráció várhatóan kb. 2 év alatt csökken a 0,02 mg/l-es érték alá. Az A771726 plazmakoncentrációja első alkalommal a 2 éves türelmi fázis letelte után mérendő meg, majd legalább 14 nap elteltével ismételten meg kell határozni. Amennyiben a plazmakoncentráció értéke mindkét esetben 0,02 mg/l alatt van, teratogén hatásra nem kell számítani. A mintavétellel kapcsolatos további információért a forgalomba hozatali engedély jogosultjához vagy helyi képviseletéhez kell fordulni (lásd 7. pont). A gyógyszer kimosódását elősegítő („washout”) eljárás A leflunomid-kezelés abbahagyása után:

• 11 napon át naponta 3-szor 8 g kolesztiramint kell adni.

• Alternatív megoldásként 11 napon át naponta 4 alkalommal 50 g porított aktív szén is adható.

Bármely, a gyógyszer kimosódását elősegítő eljárás alkalmazását követően 2 eltérő alkalommal, legalább 14 napos különbséggel tesztet kell végezni. Az első 0,02 mg/l alatti plazmaszint elérését követően a fogamzásig másfél hónapos türelmi fázisnak kell eltelnie. Fogamzóképes korban lévő nőknek a kezelés befejezése után a teherbeesésig még 2 évet kell várniuk. Amennyiben megfelelő fogamzásgátló módszer alkalmazása mellett a kb. 2 éves türelmi idő nem tartható, profilaktikusan a gyógyszer kimosódásának elősegítése javasolt. Mivel a kolesztiramin és az aktív szén is befolyásolja az ösztrogének és progesztogének felszívódását, a gyógyszer kimosódását elősegítő eljárás során az orális fogamzásgátlás nem teljesen biztonságos. Ezért ilyen esetben egyéb fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt. Szoptatás Állatkísérletekben a leflunomid, ill. metabolitjai kiválasztódnak az anyatejjel. Szoptató nők ezért nem részesülhetnek leflunomid-kezelésben. Termékenység Állatokon végzett fertilitási vizsgálatok eredményei kimutatták, hogy nincs hatása a hímek és a nőstények termékenységére, de ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a hím szaporítószerveket éríntőmellékhatásokat észleltek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (pl. szédülés) a koncentrálóképesség és reflexkészség romlását okozhatják. Ilyen esetekben a betegnek tartózkodnia kell az autóvezetéstől ill. a munkagépek kezelésétől.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett, leflunomiddal összefüggő mellékhatások a következők: enyhe vérnyomás-emelkedés, leukopenia, paraesthesia, fejfájás, szédülés, hasmenés, hányinger, hányás, szájnyálkahártya elváltozások (pl. stomatitis aphthosa, szájfekélyek), hasfájás, erős hajhullás, ekzema, kiütések (beleértve a maculopapulosus kiütéseket is), viszketés, száraz bőr, tenosynovitis, emelkedett CPK, étvágytalanság, testtömeg csökkenés (általában jelentéktelen), asthenia, enyhe allergiás reakciók

és emelkedett májfunkciós paraméterek (transzaminázok, [főként GPT=ALAT], [ritkábban gamma-GT, alkalikus foszfatáz, bilirubin]). A várható gyakoriság felosztása: Nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka: súlyos fertőzések, beleértve a szepszist, ami halálos kimenetelű is lehet. Mint egyéb immunszuppresszív hatású szerek, a leflunomid is hajlamosíthat fertőzések kialakulására, beleértve az opportunista fertőzéseket is (lásd még 4.4 pont), ezért a fertőzések általános gyakorisága növekedhet (különösen rhinitis, bronchitis és pneumonia). Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) A malignitás veszélye, különösen a limfoproliferatív kórképeké megnő egyes immunszupresszív szerek alkalmazása esetén. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: leukopenia (fehérvérsejtszám > 2 g/l) Nem gyakori: anaemia, enyhe thrombocytopenia (thrombocytaszám < 100 g/l). Ritka: pancytopenia (feltehetően antiproliferatív mechanizmussal), leukopenia (fehérvérsejtszám < 2 g/l), eosinophilia Nagyon ritka: agranulocytosis Nemrégiben szedett, együttadott vagy egymást követően alkalmazott, potenciálisan myelotoxikus szerek nagyobb haematológiai kockázattal járhatnak. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: enyhe allergiás reakciók Nagyon ritka: súlyos anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, vasculitis, beleértve a bőr nekrotizáló vasculitisét is Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: CPK-emelkedés Nem gyakori: hypokalaemia, hyperlipidaemia, hypophosphataemia Ritka: LDH-emelkedés Nem ismert: hypouricaemia Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: paraesthesia, fejfájás, szédülés, perifériás neuropathia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: enyhe vérnyomás-emelkedés Ritka: jelentős vérnyomás-emelkedés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: interstitialis tüdőbetegség (beleértve az interstitialis pneumonitist), amely halálos is lehet Nem ismert: pulmonalis hypertensio, pulmonalis nodulus

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: vastagbélgyulladás, beleértve a mikroszkópos colitist, például a limfocitás és kollagénes vastagbélgyulladást, hasmenés, hányinger, hányás, szájnyálkahártya elváltozások (pl. stomatitis aphthosa, fekélyek), hasi fájdalom Nem gyakori: ízlelési zavarok Nagyon ritka: pancreatitis Máj- és epebetegségek illetve tünetek Gyakori: májenzimértékek emelkedése (transzaminázok [különösen GPT], ritkábban gamma-GT, alkalikus foszfatáz, bilirubin) Ritka: hepatitis, sárgaság/cholestasis és Nagyon ritka: súlyos májkárosodás, pl. májelégtelenség vagy akut májnecrosis, amely fatálissá is válhat A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: erős hajhullás, ekzema, kiütések (maculopapulosus is), pruritus, száraz bőr Nem gyakori: urticaria Nagyon ritka: toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme Nem ismert: cutan lupus erythematosus, psoriasis pustulosa vagy psoriasis súlyosbodása, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma), bőrfekély A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: tenosynovitis Nem gyakori: ínruptura Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: veseelégtelenség A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem ismert: a spermium koncentráció, az össz-spermiumszám, valamint a gyors előrehaladó mozgás kisfokú (reverzibilis) csökkenése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: anorexia, testsúlycsökkenés (általában jelentéktelen), asthenia Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Beszámoltak krónikus túladagolási esetekről, amikor a betegek naponta az ajánlott napi Leflunomide medac adag legfeljebb 5-szörösét szedték, valamint felnőttekben és gyermekekben előfordult akut túladagolásról. A túladagolási esetekről készült jelentések többségében nem számoltak be mellékhatásokról. A Leflunomide medac relatív ártalmatlansági jellemzőivel összhangban, az alábbi nemkívánatos események fordultak elő: hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, emelkedett májenzim-értékek, anaemia, leukpenia, viszketés és bőrpír. Kezelés Túladagolás vagy toxicitás esetén a kiürülés gyorsítására kolesztiramin vagy aktív szén alkalmazása javasolt. 3 önkéntesnek napi 3-szor 8 g szájon át adott kolesztiramin az A771726 plazmaszintjét 24 óra

alatt kb. 40 %-kal, 48 óra elteltével pedig 49 - 65 %-kal csökkentette. Az aktív szén (por alakban szuszpendálva) szájon át vagy nasogastricus szondán keresztül történő alkalmazása (50 g 6 óránként, 24 órán át) az A771726 plazmaszintjét 24 óra alatt 37 %-kal, 48 óra elteltével pedig 48 %-kal csökkentette. A gyógyszer kimosódását segítő, fent leírt módszerek a klinikai kép alapján, szükség esetén ismételhetők. Mind a hemodialízis, mind a CAPD (folyamatos ambuláns peritoneális dialízis) során végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a leflunomid fő metabolitja, az A771726 nem dializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszupresszív szerek, ATC kód: L04AK01. Humán farmakológia A leflunomid antiproliferatív hatású "disease-modifying antirheumatic drug" készítmény. Állatkísérletes farmakológia A leflunomid állatkísérletekben hatásosnak bizonyult arthritis és más autoimmun betegség, ill. transzplantáció esetén, különösen a szenzitizálási fázisban. Immunmoduláló/immunszupresszív, antiproliferatív és gyulladásgátló hatással rendelkezik. Autoimmun betegségekben, az állatkísérletek szerint a betegség korai fázisában adva a leghatékonyabb. In vivo gyorsan és közel teljes mértékben metabolizálódik az in vitro aktív A771726 metabolittá, mely feltehetően a terápiás hatásért felelős. Hatásmechanizmus Az A771726 – a leflunomid aktív metabolitja – gátolja az emberi dihidro-orotát-dehidrogenáz enzimet (DHODH), és antiproliferatív hatást fejt ki. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis A leflunomid hatásosságát a rheumatoid arthritis kezelésében 4 ellenőrzött klinikai vizsgálat révén mutatták ki (egy II. fázisú és három III. fázisú vizsgálat). A II. fázisú vizsgálatban (YU203) rheumatoid arthritisben szenvedő 402 randomizált beteg placebót (n = 102), ill. napi 5 mg (n = 95), 10 mg (n = 101) vagy 25 mg (n = 104) leflunomidot kapott. A kezelés időtartama 6 hónap volt. A III. fázisú vizsgálatokban minden, leflunomid-kezelésben részesülő beteg 100 mg kezdő adagot kapott 3 napon át. Az MN301 vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő 358 randomizált beteg 20 mg/nap leflunomidot (n = 133), 2 g/nap szulfaszalazint (n = 133) vagy placebót (n = 92) kapott. A kezelés időtartama 6 hónap volt. Az MN303 vizsgálat az MN301 opcionális, 6 hónapig tartó, vak, placebo alkalmazása nélküli folytatása volt, mely lehetővé tette a leflunomid és a szulfaszalazin 12 hónapos összehasonlítását. Az MN302 vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő 999 randomizált beteg 20 mg/nap leflunomidot (n = 501) vagy heti 7,5 mg-ról heti 15 mg-ra emelt metotrexátot kapott (n = 498). A folsav pótlása fakultatív jellegű volt, melyet csak a betegek 10 %-a kapott. A kezelés időtartama 12 hónap volt. Az US301 vizsgálatban rheumatoid arthritisben szenvedő 482 randomizált beteg 20 mg/nap leflunomidot (n = 182), heti 7,5 mg-ról heti 15 mg-ra emelt metotrexátot (n = 182) vagy placebót (n = 118) kapott. Minden beteg napi 2-szer 1 mg folsavat is kapott. A kezelés időtartama 12 hónap volt. A leflunomid legalább 10 mg-os napi adagban alkalmazva (10 - 25 mg a YU203, 20 mg az MN301 és US301 vizsgálatban) a placebónál statisztikailag szignifikánsabban csökkentette a rheumatoid arthritis tüneteit mindhárom placebo-kontrollált vizsgálatban. Az ACR (American College of Rheumatology)

alapján a kezelésre reagálók aránya a YU203 vizsgálatban 27,7 % volt a placebo, 31,9 % az 5 mg, 50,5 % a 10 mg és 54,5 % a 25 mg napi adagot kapó csoportokban. A III. fázisú vizsgálatokban a kezelésre reagálók aránya 20 mg leflunomid vs. placebo esetén 54,6 % vs. 28,6 % volt (az MN301 vizsgálatban), ill. 49,4 % vs. 26,3 % (az US301 vizsgálatban). A 12 hónapos aktív kezelés után a betegek 52,3 %-a (MN301/303 vizsgálatok), 50,5 %-a (MN302 vizsgálat) és 49,4 %-a (US301 vizsgálat) reagált a leflunomid csoportban, 53,8 % (MN301/303 vizsgálat) a szulfaszalazin csoportban, 64,8 % (MN302 vizsgálat), ill. 43,9 % (US301 vizsgálat) a metotrexát csoportban. Az MN302 vizsgálatban a leflunomid sokkal kevésbé bizonyult hatásosnak, mint a metotrexát. Az US301 vizsgálatban azonban az elsődleges hatásossági paramétereket illetően a leflunomid és a metotrexát között nem volt szignifikáns különbség. Nem volt különbség a leflunomid és a szulfaszalazin között sem (MN301 vizsgálat). A leflunomid-kezelés hatása 1 hónap után vált érzékelhetővé, 3 - 6 hónap elteltével stabilizálódott, és a kezelés folyamán mindvégig fennmaradt. Egy randomizált, kettős vak, parallel-csoportban végzett összehasonlító vizsgálatban a leflunomid két különböző fenntartó dózisának, 10 mg és 20 mg, relatív hatásosságát vizsgálták. Az eredmények alapján arra lehet következtetni, hogy a 20 mg fenntartó adag alkalmazása a terápiás hatás szempontjából kedvezőbb, míg a gyógyszerbiztonsági eredmények a 10 mg fenntartó adag esetén kedvezőbbek. Gyermekek és serdülők A leflunomidot egyetlen multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív-kontrollos tanulmányban vizsgálták juvenilis rheumatoid arthritis sokízületes megjelenési formájában 94 beteg részvételével (47 beteg karonként). A vizsgálatban olyan aktív JRA sokízületes formájában szenvedő 3 - 17 éves betegek vettek részt - függetlenül a betegség kezdeti típusától - akik korábban sem metotrexát sem leflunomid-kezelésben nem részesültek. Ebben a vizsgálatban a leflunomid telítő és fenntartó adagját 3 testtömeg-kategória alapján határozták meg: < 20 kg, 20 - 40 kg és > 40 kg. A 16 hetes kezelést követően a válaszadási arányokban jelentkező különbség a metotrexátra nézve statisztikailag szignifikáns módon kedvezőbb volt, a JRA javulását meghatározó értékelés alapján (Definition of Improvement, DOI) ≥ 30 % (p = 0,02). A kezelésre reagálók körében a terápiás válasz 48 héten keresztül fennmaradt (lásd 4.2 pont). A nemkívánatos események jellege a metotrexát és leflunomid csoportban hasonlónak tűnt, azonban az alacsonyabb súlyú betegek esetén alkalmazott adagok viszonylag alacsony expozíciót eredményeztek (lásd 5.2 pont). Ezen adatok hatékony és biztonságos adagolási ajánlást nem tesznek lehetővé. Arthritis psoriatica A leflunomid hatásosságát a 3L01 sz., kontrollált, randomizált, kettős vak, 188, arthritis psoriaticaban szenvedő, napi 20 mg adaggal kezelt betegen elvégzett vizsgálatban igazolták. A vizsgálat időtartama 6 hónap volt. A 20 mg/nap adagban alkalmazott leflunomid szignifikánsan jobb volt a placebónál arthritis psoriaticaban szenvedő betegekben az arthritis psoriatica tüneteinek csökkentését tekintve: a PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) szerint a kezelésre reagálók aránya a leflunomid-csoportban 59 %, a placebo-csoportban 29,7 % volt 6 hónap kezelés után (p < 0,0001). A leflunomid hatása a funkciók javítását és a bőrlaesiok csökkentését tekintve mérsékelt volt. Forgalomba hozatalt követő vizsgálatok Egy randomizált klinikai vizsgálat során értékelték a klinikai hatásosság mértékét korai stádiumú RA-ban szenvedő, előzőleg DMARD kezelésben nem részesült betegek körében (n = 121), akik a kettős vak periódus első három napja során 20 mg vagy 100 mg leflunomidot kaptak két párhuzamos csoportban. Ezt a kezdeti időszakot egy három hónapos nyílt periódus követte, mely során mindkét csoport napi 20 mg leflunomid-kezelésben részesült. A vizsgált betegcsoportban a telítő adag alkalmazása összességében nem járt további előnnyel. A kapott biztonságossági adatok mindkét kezelési csoportban megegyeztek a leflunomid ismert biztonságossági profiljával, bár a gastrointestinális nemkívánatos események, valamint az emelkedett májenzim értékek előfordulási gyakorisága magasabb volt a 100 mg telítő adag leflunomidot kapó betegeknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A leflunomid a first-pass effektus révén gyorsan metabolizálódik (gyűrű-felnyílással) a bélfalban és a 14 májban az A771726 aktív metabolittá. Radioaktív C-leflunomiddal 3 önkéntesen végzett vizsgálatban nem mutattak ki változatlan formájú leflunomidot sem a plazmában, sem a vizeletben vagy a székletben. Más vizsgálatokban ritkán kimutattak változatlan formájú leflunomidot a plazmában, de csak ng/ml-es koncentrációban. Az egyetlen jelzett, plazmában található metabolit az A771726 volt. A Leflunomide medac in vivo hatásáért teljes mértékben ez a metabolit felelős. Felszívódás 14 A C-leflunomiddal végzett vizsgálatnak a gyógyszerkiválasztásra vonatkozó adatai szerint a beadott adag legalább 82 - 95 %-a felszívódik. Az A771726 plazma-csúcskoncentráció kialakulásának időtartama nagyon változó; egyszeri adást követően a csúcskoncentráció 1 - 24 óra elteltével alakul ki. A leflunomid étkezés közben is alkalmazható, mivel a felszívódás mértéke a táplálkozási és az éhezési időszakban is azonos. Az A771726 igen hosszú felezési ideje miatt (kb. 2 hét) a klinikai vizsgálatokban 3 napon át adott 100 mg telítő adagot alkalmaztak a steady state állapot gyors elérése céljából. A telítő dózis nélkül az A771726 steady state plazma koncentrációjának kialakulása közel 2 hónapot venne igénybe a fenntartó adag mellett. Többszöri adagolással végzett vizsgálatok szerint rheumatoid arthritisben az A771726 farmakokinetikai paraméterei az 5 - 25 mg-os adagolási tartomány felett lineárisak voltak. Ezekben a vizsgálatokban a klinikai hatás szoros összefüggésben volt az A771726 plazmakoncentrációjával és a leflunomid napi adagjával. 20 mg-os napi adag esetén az A771726 átlagos steady state plazmakoncentrációja kb. 35 µg/ml. Steady state állapotban a plazmakoncentráció az egyszeri adaghoz képest kb. 30 - 35-szörös mértékben kumulálódik. Eloszlás Az A771726 emberben kifejezetten erősen kötődik a plazmafehérjékhez (albuminhoz). Az A771726 nem kötődő frakciójának aránya kb. 0,62 %. Az A771726 fehérjekötődése a terápiás koncentráció tartományán belül lineáris. Az A771726 fehérjekötődése enyhén csökkent, ill. változó mértékű volt rheumatoid arthritises vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek plazmájában. Az A771726 nagymértékű fehérjekötődése más, szintén erősen kötődő hatóanyagokat kiszoríthat. A plazmafehérje kötődéssel kapcsolatos in vitro kölcsönhatási vizsgálatokban azonban a warfarinnal a klinikailag alkalmazott koncentrációban nem mutatott kölcsönhatást. Hasonló vizsgálatokban az ibuprofen és a diklofenák nem szorította ki az A771726-ot, az A771726 nem kötődő frakciójának aránya azonban tolbutamid jelenlétében 2 - 3-szorosára emelkedett. Az A771726 kiszorította az ibuprofent, a diklofenákot és a tolbutamidot, e hatóanyagok fehérjéhez nem kötődő frakciójának aránya azonban csak 10 - 50 %-kal nőtt. E hatások klinikai jelentősége elhanyagolható. A nagymértékű fehérjekötődés miatt az A771726 látszólagos megoszlási térfogata alacsony (kb. 11 liter). Az erythrocytákba nem jut be. Biotranszformáció A leflunomid egy elsődleges (A771726) és több másodlagos metabolittá (beleértve a TFMA-t is - 4-trifluorometilanilin) bomlik le. A leflunomid A771726-tá történő biotranszformációjában, ill. az A771726 ezt követő metabolizációjában nem csak egy enzim vesz részt. A folyamat a mikroszomális és a citoszol frakcióban zajlik. Cimetidinnel (nem-specifikus cytochrom P-450 inhibitor) és rifampicinnel (nem-specifikus cytochrom P-450 induktor) végzett kölcsönhatási vizsgálatok szerint in vivo a CYP enzimek a leflunomid lebontásában csak kismértékben vesznek részt. Elimináció Az A771726 eliminációja lassú, mely kb. 31 ml/óra látszólagos clearance-szel jellemezhető. Az eliminációs felezési idő kb. 2 hét. Radioaktív szénnel jelzett leflunomid adása után a radioaktivitás egyaránt megjelent a székletben – valószínűleg biliaris elimináció révén – és a vizeletben. Az A771726 egyszeri adag alkalmazását követően 36 nappal később is kimutatható volt a székletben és a vizeletben. A vizeletben található fő metabolitok a leflunomid glukuronid-származékai voltak (többnyire 0 - 24 órás mintákban) valamint az A771726 oxanil-sav származéka. A székletben található fő komponens maga az A771726 volt.

Emberben a szájon át adott aktív szén szuszpenzió vagy kolesztiramin az A771726 eliminációját gyorsan és nagymértékben növeli, plazmakoncentrációját pedig csökkenti (lásd 4.9 pont), mely valószínűleg a gastrointestinalis bomlás és/vagy az enterohepatikus körforgás megszakításának következménye. Vesekárosodás Hemodialízisben, ill. folyamatos peritoneális dialízisben (CAPD) részesülő 3 - 3 betegnek a leflunomidot egyszeri 100 mg-os orális adagban adták. A CAPD-ben részesülő betegekben az A771726 farmakokinetikája az egészséges önkéntesekéhez hasonló volt. Hemodializált betegekben az A771726 kiürülése felgyorsult, amit nem a gyógyszernek a dializátumban történő kiválasztódása okozott. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatos adat nem áll rendelkezésre. Az A771726 aktív metabolit erősen kötődik a plazmafehérjékhez és a májban metabolizálódva biliaris szekréció révén ürül. A máj kóros működésekor a hepaticus metabolizáció csökkenhet. Gyermekek és serdülők A szájon át alkalmazott leflunomid metabolitjának, az A771726 farmakokinetikai jellemzőit 73, 3 és 17 év közötti, a juvenilis rheumatoid arthritis (JRA) sokízületes megjelenési formájában szenvedő gyermekben vizsgálták. Ezen vizsgálatok populáció farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy ≤ 40 kg testtömegű gyermekeknél kisebb az A771726 szisztémás expozíciója (a Css mérése alapján) a felnőtt rheumatoid arthritises betegeknél mért értékekkel összehasonlítva (lásd 4.2 pont). Idősek Idősekben (> 65 év) a farmakokinetikai adatok korlátozottak ugyan, de megegyeznek a fiatalabb korú felnőtt betegek farmakokinetikai adataival.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Orálisan és intraperitonealisan adott leflunomiddal egerekben és patkányokban végeztek akut toxicitási vizsgálatokat. A leflunomid egereknek 3 hónapon át, patkányoknak és kutyáknak 6 hónapon át, majmoknak 1 hónapig történő ismételt orális adásának vizsgálata szerint a toxicitás fő célszervei a csontvelő, a vér, a gastrointestinalis traktus, a bőr, a lép, a thymus és a nyirokcsomók. A fő hatások az anaemia, leukopenia, csökkent thrombocytaszám, panmyelopathia, amelyek a leflunomid alaphatásával állnak összefüggésben (a DNS szintézis gátlása). Patkányban és kutyában Heinz-testek és/vagy Howell-Jolly testek jelenlétét észlelték. Más, a szívet, májat, corneát és légzőrendszert érintő elváltozások az immunszuppresszió okozta fertőzésekkel magyarázhatók. Az állatokban észlelt toxikus hatásokat az emberben alkalmazott terápiás dózisok alkalmazásakor figyelték meg. A leflunomid nem bizonyult mutagénnek. A minor metabolit TFMA (4-trifluorometilenilin) azonban in vitro clastogenicitást és pontmutációkat okozott, e hatások in vivo kialakulására vonatkozóan azonban hiányosak az információk. Patkányban végzett karcinogenitási vizsgálatban a leflunomid nem bizonyult karcinogénnek. Egérben végzett hasonló vizsgálatban a legnagyobb adagot kapott csoport hím egyedeiben malignus lymphoma gyakoribb előfordulását észlelték, ami feltehetően a leflunomid immunszupresszív hatásával függ össze. Nőstény egerekben a tüdő bronchio-alveolaris adenomájának és karcinómájának gyakoribb és dózisfüggő előfordulását észlelték. Az egerekben észlelt elváltozások megítélése a leflunomid klinikai alkalmazásával kapcsolatban bizonytalan. Állatkísérletekben a leflunomid nem bizonyult antigén hatásúnak. Patkányban és nyúlban a leflunomid az emberi terápiás dózistartományban embriotoxikus és teratogén hatásúnak bizonyult, ismételt adagolással végzett toxicitási vizsgálatokban pedig a hím szaporítószerveket érintő mellékhatások jelentkeztek. A fertilitás nem volt érintett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag laktóz-monohidrát alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz borkősav nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát Filmbevonat lecitin (szójabab) poli(vinil-alkohol) talkum titán-dioxid (E 171) xantán gumi

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Leflunomide medac 10 mg filmtabletta 40 ml-es széles nyakú HDPE tartály, csavaros kupakkal és integrált nedvességmegkötővel (fehér szilikagél), mely 30, 60 vagy 100 db filmtablettát tartalmaz tartályonként. Leflunomide medac 15 mg filmtabletta 40 ml-es széles nyakú HDPE tartály, csavaros kupakkal és integrált nedvességmegkötővel (fehér szilikagél), mely 30, 60, 90 vagy 100 db filmtablettát tartalmaz tartályonként. Leflunomide medac 20 mg filmtabletta 40 ml-es széles nyakú HDPE tartály, csavaros kupakkal és integrált nedvességmegkötővel (fehér szilikagél), mely 15, 30, 60 vagy 100 db filmtablettát tartalmaz tartályonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Leflunomide medac 10 mg filmtabletta EU/1/10/637/001 (30 db filmtabletta) EU/1/10/637/002 (60 db filmtabletta) EU/1/10/637/004 (100 db filmtabletta) Leflunomide medac 15 mg filmtabletta EU/1/10/637/010 (30 db filmtabletta) EU/1/10/637/011 (60 db filmtabletta) EU/1/10/637/012 (90 db filmtabletta) EU/1/10/637/013 (100 db filmtabletta) Leflunomide medac 20 mg filmtabletta EU/1/10/637/005 (15 db filmtabletta) EU/1/10/637/006 (30 db filmtabletta) EU/1/10/637/007 (60 db filmtabletta) EU/1/10/637/009 (100 db filmtabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. július 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. március 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.