Leganto 1 mg/24 h transzdermális tapasz Leganto 3 mg/24 h transzdermális tapasz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Leganto 1 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 1 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 5 cm -es tapasz 2,25 mg rotigotint tartalmaz. Leganto 3 mg/24 h transzdermális tapasz E 2 t gy tapasz 3 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 15 cm -es tapasz 6,75 mg rotigotint tartalmaz.

n

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

s

g

3 e

. GYÓGYSZERFORMA m

Transzdermális tapasz. e

V ly

ékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekített sarkú, három rétegű. é

d

Leganto 1 mg/24 h transzdermális tapasz e A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Leganto 1 mg/24 h felgirattal van ellátva.

n

L e

eganto 3 mg/24 h transzdermális tapasz li A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Leganto 3 mtag/24 h felirattal van ellátva.

a

z

4. KLINIKAI JELLEMZŐK o

4.1 Terápiás javallatok a

b

A Leganto a közepesen súlyos és súlyosm idiopátiás nyugtalan láb szindróma (Restless Legs Syndrome,

R lo

LS) tüneti kezelésére javallott felanőtteknél.

g

4.2 Adagolás és alkalmazásr

dagolás e

z

A javasolt adagolás nominális dózisban van megadva.

y

A g

z adagolástó napi egyszeri 1 mg/24 óra adaggal kell kezdeni. majd a beteg egyéni válaszreakciójától függően azy adag heti 1 mg/24 óra dózisemeléssel maximum 3 mg/24 óra dózisig emelhető. A kezelés folytatá sgának szükségességét 6 hónaponként felül kell vizsgálni.

A

A Leganto-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos időpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével egy másik alkalmazási területen egy újra kell cserélni. Ha a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasz leválik, a nap hátralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. A kezelés felfüggesztése A Leganto-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 1 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Leganto adagolás teljes megszüntetéséig (lásd 4.4 pont). Ezen eljárást

követően nem észleltek ún. "rebound"-jelenséget (azaz a tüneteknek a kezdeti intenzitást meghaladó súlyosbodását a kezelés abbahagyásakor). Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az enyhe - közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegekben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor alacsonyabb lehet a rotigotin-clearance. A rotigotint nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása esetén szükségessé válhat a dózis csökkentése. Vesekárosodás t

n

z enyhe- súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre zszoruló betegeket is) nincs szükség az adagolás módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a vesefunkció akut romlása esetén is előfordulhat (lásd 5.2 pont). g

e

G m

yermekek és serdülők

e

rotigotin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetébeén még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, adagoldásra vonatkozó javaslat azonban nem készíthető. e

g

Az alkalmazás módja n

e

A Leganto transzdermálisan alkalmazandó. a

t

A a

tapaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrzfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alokalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Leganto tapaszt tilos piros, irritál t hvagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont).

a

Alkalmazás és használat: b

m

Minden egyes tapasz egy tasakba vanl ocsomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolaítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell

n g

yomni. Ezután a tapaszt visszar kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem sfzoabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell

n

yomni, hogy jól odatapardjon.

e

tapaszt nem szabsad darabokra vágni.

y

4 g

.3 Ellenjóavallatok

y

A készí tgmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérAzékenység. Mágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mágneses rezonancia vizsgálat, kardioverzió A Leganto hátlapja alumíniumot tartalmaz. A bőr égési sérüléseinek elkerüléséhez a Leganto tapaszt mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy kardioverzió előtt el kell távolítani.

Ortosztatikus hipotenzió A dopamin agonisták ismerten gyengítik a vérnyomás szisztémás szabályozását, ami poszturális/ortosztatikus hipotenzióhoz vezethet. Ezeket a jelenségeket a rotigotin-kezelés alatt is megfigyelték, de előfordulási gyakoriságuk hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. A vérnyomás monitorozása javasolt különösen a kezelés kezdetén, a dopaminerg terápiával összefüggő ortosztatikus hipotenzió megszokott kockázata miatt. Ájulás A rotigotinnal végzett klinikai vizsgálatokban ájulást figyeltek meg, melynek előfordulási aránya hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. Mivel a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek, ezért a súlyos t cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél rá kell kérdezni az ájulásos és az ájulást megelőnző ünetekre. z

s

Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság g

e

A m

rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal és hirtelen fellépő elalvással. Hirtelen fellépő elalvásról számoltak be a napi tevékenység során, bizonyos esetekben mindenfyéle tudatosodó figyelmeztető előjel nélkül. A készítményt felíró orvosnak folytonosan rá kelllkérdeznie, hogy a beteg

é é

rez-e álmosságot, mivel a betegek ezt esetleg nem ismerik el addig, míg darra egyenesen rá nem kérdeznek. Ilyen esetben körültekintően meg kell fontolni a dózis csökkeentését, illetve a kezelés felfüggesztését. g

n

I e

mpulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok li

a

A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskonttroll- és más kapcsolódó zavarok, többek özött dopamin diszregulációs szindróma kialakulásátz. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy dopamin agonistákkal kezelt betegeknélo – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, impulzuskontroll zavarok viselkedési tünetei lép hetnek fel, beleértve a kóros szerencsejátékot, a fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kéanyszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopaminb diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetmek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. lo

a

N g

euroleptikus malignus szindrórma

D

opaminerg kezelés hirterlen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára emlékezteető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont).

z

s

Dopamin-agonistya megvonási szindróma

g

A dopamin-aógonista megvonási szindrómára jellemző tüneteket (például fájdalom, fáradtság, depresszióy, izzadás és szorongás) jelentettek a dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével

ö g

sszefüggésben, ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont).

A

Kóros gondolkodás és viselkedés Beszámoltak kóros gondolkodásról és viselkedésről is, aminek számos különböző megnyilvánulási formája lehet, beleértve a paranoid gondolkodásmódot, az érzékcsalódásokat, a hallucinációkat, a zavartságot, a pszichózis-szerű viselkedést, a dezorientációt, az agresszív viselkedést, az izgatottságot és a delíriumot. Fibrotikus komplikációk Egyes, ergot-származék dopaminerg hatóanyagokkal kezelt betegeknél beszámoltak retroperitonealis fibrosisról, tüdőbeszűrődésről, mellűri folyadékgyülemről, mellhártyamegvastagodásról,

pericarditisről és cardialis valvulopathiáról. Noha ezek a komplikációk megszűnhetnek a kezelés felfüggesztésével, de teljes megszűnésük nem mindig következik be. Habár ezeket a káros mellékhatásokat ezen vegyületek ergot struktúrájának tulajdonítják, nem ismert, hogy más, nem ergot származék dopamin agonisták is kiválthatják-e őket. Neuroleptikumok Dopamin agonista szerrel kezelt betegeknek nem szabad antiemetikumként neuroleptikumot adni (lásd még 4.5 pont). Szemészeti ellenőrzés Rendszeres időközönként, illetve látászavarok fellépése esetén szemészeti vizsgálat javasolt. t

n

őhatás z

s

A tapasz területét külső hőhatástól (erős napsugárzás, melegítőpárna, és egyéb hőhatások,g pl. szauna

v e

agy forró fürdő) óvni kell.

m

Az alkalmazás helyén fellépő reakciók e

A é

z alkalmazás helyén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekdintve általában gyengék illetve mérsékeltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtaetni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felsőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a heglyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tonvább tartó vagy tartós reakció lép

f e

el, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazásl ihelyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. a Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt oktoz, az érintett bőrterületet óvni kell a özvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyzul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja. o Ha a Leganto alkalmazásával összefüggő genera lhizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkaiütést, valamint a viszketést), a Leganto-kezelést fel kell függeszteni. b

m

Perifériás ödéma lo

a

N g

yugtalan láb szindrómában szrenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban perifériás ödémát figyeltek meg. fo

r

Augmentáció e

z

s

Augmentáció előyfordulhat. Augmentáció alatt a tünetek esténkénti korábbi (vagy akár már délutánonkéntig) megjelenése, a tünetek súlyosságának fokozódása és a tünetek újabb testrészekre

t ó

örténő átteyrjedése értendő. A rotigotinnal végzett hosszútávú klinikai vizsgálatokban a kezelés első és másodi kg évében fordult elő az augmentációs epizódok többsége. Az RLS esetén engedélyezett dózisAtartománynál nagyobb adagok alkalmazását el kell kerülni, mivel ez az augmentáció magasabb előfordulási arányához vezethet (lásd 5.1 pont). Szulfitérzékenység A Leganto nátrium-biszulfitot tartalmaz, egy olyan szulfitot, amely egyes, arra érzékeny egyénekben allergiás típusú reakciókat okozhat, beleértve az anafilaktikus tüneteket és az életveszélyes vagy kevésbé súlyos asztmatikus epizódokat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a rotigotin dopamin agonista, feltételezhető, hogy a dopamin antagonisták, mint a neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, tioxantének) vagy a metoklopramid, csökkenthetik a Leganto hatékonyságát, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. A lehetséges additív hatások miatt különös elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg a rotigotin mellett nyugtató hatású gyógyszerkészítményeket vagy egyéb, központi idegrendszeri depresszánsokat (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) kap, illetve alkoholt fogyaszt. Az L-dopa és karbidopa rotigotinnal történő együttes adagolása nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és a rotigotin sem befolyásolta az L-dopa és karbidopa farmakokinetikáját. A domperidon rotigotinnal történő együttes adagolása nem befolyásolta a rotigotin farmakokinetikáját. Az omeprazol (CYP2C19 inhibitor) 40 mg/nap dózisával történő együttes adagolás nem volt hatássatl a rotigotin farmakokinetikájára és metabolizmusára egészséges önkéntesekben. n

z

3 mg/24 óra rotigotin együttes adagolása orális fogamzásgátlókkal (0,03 mg etinil-ösztradiosl, 0,15 mg levonorgestrel) nem befolyásolta az utóbbiak farmakodinámiáját és farmakokinetikáját. Ag hormonális

f e

ogamzásgátlás egyéb formáival történő interakciókat nem vizsgálták.

m

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e

F é

ogamzóképes nők, fogamzásgátlás nőknél d

e

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniugk a rotigotin kezelés alatt, a teherbeesés megakadályozása érdekében. n

e

Terhesség a

t

A a

rotigotin terhes nőkön történő alkalmazására nincs mzegfelelő adat. Patkányokon és nyulakon végzett állatkísérletek nem utalnak teratogén hatásrao, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisoknál embriotoxicitást figyeltek meg (lásd 5h.3 pont). Emberek esetében a lehetséges kockázat nem ismert. A rotigotin terhesség alatt nem alakalmazható.

b

Szoptatás m

Mivel a rotigotin csökkenti az embaeri prolaktin kiválasztást, várhatóan gátolja a tejelválasztást.

P g

atkányokon végzett kísérletekr szerint a rotigotin és/vagy bomlástermékei kiválasztódnak az anyatejbe. Humán adatok hifáonyában a szoptatást meg kell szakítani.

r

Termékenység e

z

s

A termékenységiy vizsgálatokból származó információkért kérjük, olvassa el az 5.3 pontot.

g

4 ó

.7 A kéyszítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

A roAtigotin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rotigotinnal kezelt és aluszékonyságról és/vagy hirtelen elalvásról beszámoló beteget tájékoztatni kell arról, hogy amíg a visszatérő hirtelen elalvási epizódok és aluszékonyság meg nem szűnnek, nem szabad vezetnie, illetve olyan tevékenységben (pl. gépek üzemeltetésében) részt vennie, ahol az éberség csökkenése saját magát, illetve másokat súlyos sérülés veszélyének, illetve életveszélynek teszi ki (lásd még 4.4 és 4.5 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 748 Leganto-val és 214 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Leganto-val kezelt betegek 65,5%-a és a placebóval kezelt betegek 33,2%-a számolt be legalább egy mellékhatásról. A kezelés elején dopaminerg mellékhatások, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek. A Leganto transzdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hányinger, az alkalmazás helyén fellépő helyi reakciók, astheniás állapotok és fejfájás. Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 748 Leganto transzdermális tapaszt használó beteg t 34,2%-ánál fordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók n öbbségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódoztt, és az összes Leganto-val kezelt beteg mindössze 7,2%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését.

g

A e

kezelés megszakításának aránya m A kezelés megszakításának arányát 3, legfeljebb 3 éves időtartamú klinikai vizsgeálatban anulmányozták. A kezelést megszakító vizsgálati alanyok aránya az első évében 25-38%, a második évben 10% és a harmadik évben 11% volt. Időközönként ellenőrizni kell da hatásosságot, a biztonságosság értékelésével együtt, beleértve az augmentációt is. e

g

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása n

e

Az alábbi táblázat a nyugtalan láb szindrómában szenvedő abetegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni ttapasztalatokon alapuló

g a

yógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szerzvrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jeleontkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásáva lh: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 a000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nbem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő msúlyosság szerint vannak feltüntetve .

Szervrendsze- Nagyon a Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás fo

M r

edDRA

szerint e

z

Immunrendszeri s hiperszenzitivitá

betegségek és y s, amely

g m

tünetek ó agában y foglalhatja az g angioödémát, a A nyelv ödémát és az ajak ödémát Pszichiátriai alvási rohamok/ obsessiv- agresszív dopamin kórképek hirtelen elalvás, compulsiv viselkedés/ diszregulációs b kóros nemi viselkedészavar, agresszivitás szindróma, a vágy (beleértve izgatottság , érzékelési e a dezorientáció zavarok d

hiperszexualitást	(beleértve:
, a fokozott	hallucináció,
nemi vágyat),	vizuális
álmatlanság,	hallucináció,
alvászavar,	akusztikus

szokatlan hallucináció, álmok, érzékcsalódás) e impulzus- , lázálom , e kontroll paranoia , a,d e zavarok zavartság , (beleértve a pszichotikus e kóros zavar , e szerencsejátékot érzékcsalódás , e , a sztereotip delírium viselkedést/kény szeres cselekvéseket, a túlevést / t e b n vészavart , a ű kényszeres z v c s ásárlást ) g e Idegrendszeri fejfájás aluszékonyság eszédülés , e

betegségek és m tudatzavar

tünetek (beleértve

e á

y julás, l vasovagalis

é s

d yncope, e eszméletg vesztés),

n e

e dyskinesia , li posturalis e ta szédülés , e a letargia , e z convulsio Szembeteg- o homályos

h l e

ségek és átás ,

a l e szemészeti b átásromlás , e tünetek fotopszia

m e

A fül és az o vertigó

egyensúly- l

é a

rzékelő szerv g

betegségei és r

t fo

ünetei

r e Szívbetegségek e palpitatio ,

és a szívvel z pitvar-

s f e

kapcsolatos ibrilláció ,

y s

tünetek g upraventrió cularis y t e achycardia

g e

Érbete gségek és hipertónia ortosztatikus hipotónia tüneAtek hipotónia e

Légzőrendszeri, csuklás

mellkasi és

mediastinalis

betegségek és

tünetek

e Emésztőrend- hányinger hányás, székrekedés , e szeri betegségek dyspepsia szájszárazság , e és tünetek hasi fájdalom c hasmenés e A bőr és a bőr viszketés erythema ,

alatti szövet hyper-

e

betegségei és hidrosis ,

tünetei generalizált e viszketés , e bőrirritáció , kontakt e dermatitis , generalizált e bőrkiütés e A nemi erekciós zavar

szervekkel és az

emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és t

t n

ünetek ű

Általános az ingerlékenység, z tünetek, az alkalmazás perifériás ödéma s

é g

alkalmazás s beadás e

helyén fellépő helyén m

reakciók fellépő r a e eakciók y (beleértve: l

e é

rythema, d viszketés, e irritáció, g

b n

őrkiütés, e dermatitis, li hólyagok, ta fájdalom, a ekcéma, z gyulladás, o

d h

uzzanat, elszíneződé a , papulák, exfoliatio, m

u lo

rticaria,

t a

úlérzé- g kenység), r astheniáfso

á r a

llapotok (zbeleértve: sfáradtság, y asthenia,

g r

ó ossz y közérzet) Labora tgóriumi testsúlye

és egAyéb	csökkenés ,
vizsgálatok	májenzimek
eredményei	emelkedett

e szintje (beleértve: GOT, GPT, GGT), testsúlye növekedés, emelkedett e pulzusszám , emelkedett

d,e CPK-szint e Sérülés, elesés

mérgezés és a

beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények

A csont- és rhabdomyolysi c

izomrendszer, s

valamint a

kötőszövet

betegségei és

tünetei

aÖ t sszefoglaló kifejezés n b Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései ű c dPosztmarketing tapasztalatok alapján z Placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok 2011-es összesített adatai alapján s

e g

Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatok megfigyelései e

m

Kiválasztott mellékhatások leírása

e

H ly

irtelen fellépő elalvás és aluszékonyság é

d

A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal, beleértve a nagyfeokú nappali aluszékonyságot, valamint hirtelen elalvási eseményeket. Elszigetelt esetekben beszámgoltak vezetés közben

b n

ekövetkező "hirtelen elalvásról" is, mely gépjárműbalesethez veezetett (lásd még 4.4 és 4.7 pont).

Impulzuskontroll zavarok ta

a

Dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve az rotigotinnal kezelteket is –, kóros szerencsejáték, fokozott nemi vágy, hiperszexualitáos, kényszeres pénzköltés vagy vásárlás, túlevés és

k h

ényszeres evés léphet fel (lásd 4.4 pont)

a

F b

eltételezett mellékhatások bejelentése m

o

A gyógyszer engedélyezését követőeln lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

f a

ontos eszköze annak, hogy a gyóggyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakemrbereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

h fo

atóság részére az V. függe lékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

r

4 e

.9 Túladagolás z

s

T y

ünetek g

A legvalósyzínűbb mellékhatások azok, amelyek a dopamin agonisták farmakodinámiás profiljával

f g

üggnek össze, köztük a hányinger, hányás, hipotenzió, akaratlan mozgások, hallucinációk, zavartság, rángAógörcsök és a centrális dopaminerg stimuláció egyéb tünetei. Kezelés A dopamin agonisták túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén meg kell fontolni a tapasz(ok) eltávolítását, mivel a tapasz(ok) eltávolítása után megszűnik a hatóanyagleadás, és a rotigotin plazmakoncentrációja gyorsan csökken. A beteget szoros monitorozás alatt kell tartani, beleértve a pulzusszámot, a szívritmust és a vérnyomást. A túladagolás kezelése során szükség lehet az életfunkciók fenntartására irányuló általános intézkedésekre. A dialízis várhatóan nem jár kedvező hatással mivel a rotigotin nem távolítható el dialízissel.

Ha a rotigotin alkalmazásának abbahagyása szükséges, akkor ezt a neuroleptikus malignus szindróma megelőzése érdekében fokozatosan kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson gyógyszerek, dopamin agonisták; ATC kód: N04BC09 A rotigotin nem-ergot alkaloid származék dopamin agonista, a Parkinson-kór és a nyugtalan láb szindróma okozta panaszok és tünetek kezelésére. t

n

atásmechanizmus z

s

A g

rotigotin a Parkinson-kórra gyakorolt kedvező hatását vélhetően az agyban a cauda-peutamen D3, D2 és D1 receptorainak aktiválásán keresztül fejti ki. m

A e

rotigotin pontos hatásmechanizmusa a nyugtalan láb szindróma kezelésébeny nem ismert. A rotigotin

v l

élhetően főként a dopamin receptorokon keresztül fejti ki hatását. é

d

Farmakodinámiás hatások e

g

A n

különböző receptor altípusokon kifejtett funkcionális aktivitáse és ezek agyban való megoszlása tekintetében a rotigotin olyan D - és D -receptor agonista, amel y a D , D és D receptorokon is hat. A 2 3 li 1 4 5 nem dopaminerg receptorok esetében a rotigotin az alfa2Bt areceptoron antagonista, az 5HT1A receptoron pedig agonista hatást mutatott, az 5HT2B recaeptorra viszont nem volt hatása.

z

Klinikai hatásosság o

A rotigotin hatékonyságát 5 placebokontrollosa klinikai vizsgálatban tanulmányozták, több mint 1400

i b

diopátiás nyugtalan láb szindrómában szenvedő beteg részvételével. A kontrollált vizsgálatokban

k m

imutatták a hatékonyságot a 29 héteno át kezelt betegeknél. A hatás 6 hónapon keresztül fennmaradt.

l

A a

z elsődleges hatásossági paramgéterek a Nemzetközi Nyugtalan Láb Szindróma Pontozó Skála (International RLS Rating Scaler, IRLS) és a CGI-skála 1. pontja (a betegség súlyossága) alapértékéhez

k fo

épest mért változások vol tak. Mindkét elsődleges végpont esetében statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek mreg az 1 mg/24 óra, a 2 mg/24 óra és a 3 mg/24 óra dózisok esetében a

p e

lacebóhoz viszonyítzva. Közepesen súlyos vagy súlyos nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegek 6 hónapos fenntartós kezelése után az IRLS pontszám alapértéke a placebo esetében 30,7-ről 20,7-re, a rotigotin-csoportbyan pedig 30,2-ről 13,8-ra csökkent. A korrigált átlagos különbség -6,5 pont volt (CI

g

95%-8,7; -4.4ó, p < 0,0001). A CGI-I reszponderek (sokat javult, nagyon sokat javult) aránya 43,0%, illetve 67,5y% volt a placebo, illetve a rotigotin esetében (különbség 24,5% CI 95%; 14,2%; 34,8%, p < 0,00 g01). Egy Aplacebokontrollos, 7 hetes vizsgálatban poliszomnográfiás paramétereket tanulmányoztak. A rotigotin szignifikánsan csökkentette a periodikus végtagmozgás indexet (Periodic Limb Movement Index, PLMI) 50,9-ről 7,7-re, szemben a placebo esetében észlelt, 37,4-ről 32,7-re történt csökkenéssel (p < 0,0001). Augmentáció Két 6 hónapos, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálat alapján azonban a rotigotinnal kezelt betegek 1,5%-ánál figyeltek meg klinikailag jelentős augmentációt, a placebóval kezelt betegek 0,5%-ával szemben. Két nyílt, követéses, további 12 hónapon át végzett vizsgálatban a klinikailag jelentős augmentáció aránya 2,9% volt. Ezen betegek egyike sem hagyta abba a terápiát augmentáció miatt. Egy 5 évig tartó, nyílt kezeléses vizsgálatban az RLS-re jóváhagyott dózisokkal (1-3 mg/24 óra) kezelt

betegek 11,9%-ánál fordult elő augmentáció, és 5,1% volt klinikailag jelentősnek tekinthető. Ebben a vizsgálatban az augmentációs epizódok többsége a kezelés első és második évében lépett fel. Emellett ebben a vizsgálatban egy magasabb, az RLS-re nem engedélyezett, 4 mg/24 óra dózist is alkalmaztak, amely magasabb augmentációs arányokhoz vezetett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A felhelyezést követően a rotigotin folyamatosan szabadul fel a transzdermális tapaszból, és szívódik fel a bőrön át. Az egyensúlyi koncentráció a tapasz egy-két napi alkalmazása után áll be, és napi egyszeri alkalmazással (amikor is a tapasz 24 órán keresztül a bőrön marad) stabilan fenntartható. A rotigotin plazmakoncentrációja 1 mg/24 óra és 24 mg/24 óra közötti dózistatományban dózisarányostan növekszik. n

z

A tapasz a benne található hatóanyag hozzávetőleg 45%-át bocsátja ki a bőrbe 24 óra alatt. As

t g

ranszdermális alkalmazás során érvényesülő teljes biológiai hozzáférhetőség hozzávetőelegesen 37%.

m

A tapasz alkalmazási helyének változtatásával a plazma hatóanyagszintjében napi k ülönbségek mutatkoznak. A rotigotin biológiai hozzáférhetőségében mért különbség 2% (ay felkar és a tőrzs között összehasonlítva) és 46% (váll és comb között összehasonlítva) között volt. Azlonban semmi nem utal

a é

rra, hogy ez a kezelés klinikai kimenetelére számottevő hatással lenne. d

e

Eloszlás g

n

A e

rotigotin plazmafehérjékhez való kötődése in vitro hozzáveltiőlegesen 92%. A látszólagos eloszlási térfogat emberben körülbelül 84 l/ttakg.

t

B a

iotranszformáció z

o

A rotigotin nagymértékben metabolizálódik. A r ohtigotin metabolizmusa N-dealkiláción, valamint elsődleges és másodlagos konjugáción keresztaül történik. Az in vitro eredmények arra utalnak, hogy

k b

ülönféle CYP izoenzimek képesek katalizálni a rotigotin N-dealkilációját. A fő anyagcseretermékek a kiindulási vegyület szulfátjai és glükuronmid konjugátumai, valamint N-dezalkil metabolitjai, melyek

b lo

iológiailag inaktívak. Az anyagcseretermékekről rendelkaezésre álló információ nem teljes.

Elimináció fo

r

A rotigotin hozzávetőzleg 71%-a a vizelettel, egy kisebb, körülbelül 23%-ot kitevő része a széklettel választódik ki. s A transzdermálisy alkalmazást követően a rotigotin clearance-értéke körülbelül 10 l/perc, teljes

e g

liminációs fóéléletideje 5-7 óra. A farmakokinetikai profil bifázisos kiválasztást mutat, kb. 2-3 órás kezdeti félyéletidővel.

g

MiveAl a tapaszt transzdermálisan alkalmazzák, az étkezések és a gyomor-, bélrendszer betegségei várhatóan ezt nem befolyásolják. Különleges betegcsoportok Mivel a Leganto-terápia alacsony dózissal indul, és a klinikai tolerálhatóságot figyelembe vevő fokozatos dózisbeállítás során éri el az optimális terápiás hatást, nincs szükség az adagolás külön módosítására a nem, testsúly, vagy kor alapján. Máj- és vesekárosodás

Közepes fokú májkárosodásban vagy enyhe- súlyos fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem figyelték meg a plazma rotigotinszintjének számottevő növekedését. Nem vizsgálták a Leganto alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. A rotigotin konjugátumainak és dezalkil anyagcseretermékeinek plazmaszintje növekszik a veseműködés csökkenésével. Azonban ezeknek az anyagcseretermékeknek a klinikai hatásban való részvétele nem valószínű. Gyermekek és serdülők Nyugtalan láb szindrómában szenvedő serdülőkorú (13-17 éves, n=24) betegektől ismételt, 0,5- 3 mg/24 óra dózisokkal végzett kezelést követően nyert, korlátozott farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a szisztémás rotigotin-expozíció hasonló volt a felnőttek esetén megfigyelthez. A hatásossági / biztonságossági adatok nem elegendőek ahhoz, hogy megállapítható legyen az expozícitó és a válaszreakció közötti összefüggés (lásd még a gyermekekre vonatkozó információt a 4.2 n

p ű

ontban). z

s

5 g

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei e

m

Ismételt dózis- és hosszútávú toxicitási vizsgálatokban a fő hatások a dopamin agon izmussal összefüggő farmakodinámiás hatásokkal és az ebből adódó prolaktin elválasztás ecsökkenésével

f ly

üggtek össze. é Pigmentált patkányban és majomban egyetlen dózis rotigotin a melanin-tadrtalmú szövetekhez (pl. szemek) való kötődése nyilvánvaló volt, ami azonban a 14 napos megfiegyelési időszak alatt lassan megszűnt. g Egy albínó patkányokon végzett 3 hónapos vizsgálatban, a javasoltn maximális emberi dózis

2 2 e

,8-szerese (mg/m alapon számított) mellett a retina degenerláicióját figyelték meg transzmissziós elektronmikroszkóppal. Nőstény patkányokban a hatás kifeajezettebb volt. További vizsgálatokat ennek a patológiás hatásnak a részletesebb tanulmányozására nemt végeztek. A szemek rutin hisztopatológiai

v a

izsgálata egyetlen vizsgált fajban, egyetlen toxikológziai vizsgálat során sem mutatott ki retinadegenerációt. Ezen megfigyelések emberekre ovonatkozó jelentősége nem ismert. Karcinogenitási vizsgálatok során hím patkányo khban Leydig sejt-tumor és -hiperplázia fejlődött ki. Rosszindulatú tumorok elsősorban közepes ésa magas dózist kapott nőstények méhében fejlődtek ki. Ezek az elváltozások patkányokban az egésbz életen át tartó dopamin agonista kezelés jól ismert hatásai, és emberi vonatkozásban nem tamrtják lényegesnek. rotigotin szaporodásra gyakorolt hatását patkányokon, nyulakon és egereken vizsgálták. A rotigotin a három vizsgált állatfaj egyikébena sem volt teratogén, de patkányban és egérben az anyára toxikus

d g

ózisok embriotoxikusak voltakr. A rotigotin nem befolyásolta a hímek fertilitását patkányokban, viszont patkányoknál és egefroeknél egyértelműen csökkentette a nőstények fertilitását a prolaktinszintre

g

yakorolt hatása következrtében, mely rágcsálókban különösen kifejezett.

e

z v

A rotigotin nem indsukált génmutációt Ames-tesztben, viszont hatást mutatott az in itro egér limfóma tesztben, mely myetabolikus aktiváció mellett erősebb, metabolikus aktiváció nélkül gyengébb volt. Ez a mutagén hatágs a rotigotin klasztogén hatásának tulajdonítható. Ezt a hatást in vivo az egér

m ó

ikronukleyusz teszt és a patkány UDS (Unscheduled DNA Synthesis, nem tervezett DNS-szintézis) tesztek egredményei nem erősítették meg. Mivel ez többé-kevésbé párhuzamosan futott a sejtek abszAolút növekedésének relatív csökkenésével, ez valószínűleg a vegyület citotoxikus hatásával függ össze. Ezért az egyetlen pozitív in vitro mutagenitási teszt jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hátsó borító réteg Szilikonizált, alumínium tartalmú poliészter film, színezett pigmentréteggel bevonva (titán-dioxid [E171], sárga pigment 95, vörös pigment 166),

és jelöléssel ellátva (vörös pigment 144, sárga pigment 95, fekete pigment 7). Öntapadó mátrix réteg Poli(dimetil-sziloxán, trimetilszilil-szilikát)-kopolimer, Povidon K90, Nátrium-metabiszulfit (E223) Aszkorbil-palmitát (E304) és DL-α-tokoferol (E307). Levehető fólia Átlátszó, fluoropolimer bevonatú poliészter film. t

n

6 ű

.2 Inkompatibilitások z

s

N g

em értelmezhető. e

m

6.3 Felhasználhatósági időtartam

e

3 ly

0 hónap. é

d

6.4 Különleges tárolási előírások e

g

L n

egfeljebb 30 °C-on tárolandó. e

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ta

a

Szétnyitható tasak műanyag dobozban: Az egyik oldazl etilén kopolimerből (legbelső réteg), alumínium fóliából, kis sűrűségű polietilén filmből és papírból;o a másik oldal polietilénből (legbelső réteg),

a h

lumíniumból, etilén kopolimerből és papírból áll.

a

gy doboz 7, 28, 30 vagy 84 db (3, egyenként 28 db tapaszt tartalmazó dobozból álló

g m

yűjtőcsomagolás) transzdermális tapaoszt tartalmaz, egyenként tasakba csomagolva.

l

N a

em feltétlenül mindegyik kiszegrelés kerül kereskedelmi forgalomba.

r

6 fo

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

r

H e

asználat után a tapazsz még tartalmaz hatóanyagot. A bőrről való eltávolítás után hajtsa félbe a tapaszt, az öntapadós felülettel befelé, úgy, hogy a mátrix réteg ne legyen szabadon, helyezze vissza az

e y

redeti tasakbag és dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisíótését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

y

g

7. AA FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Leganto 1 mg/24 h transzdermális tapasz EU/1/11/695/001

EU/1/11/695/003 EU/1/11/695/004 EU/1/11/695/007 Leganto 3 mg/24 h transzdermális tapasz EU/1/11/695/019 EU/1/11/695/021 EU/1/11/695/022 EU/1/11/695/025

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA t

n

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 16. z A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 14. s

g

e

1 m

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

e

{ ly

ÉÉÉÉ/HH} é

d

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség ienternetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. g

n

e

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Leganto 2 mg/24 h transzdermális tapasz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 Egy tapasz 2 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 10 cm -es tapasz 4,5 mg rotigotint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA t

n

T ű

ranszdermális tapasz. z Vékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekített sarkú, három rétegű. A hátoldal külső felüslete

s g

árgásbarna színű, és Leganto 2 mg/24 h felirattal van ellátva. e

m

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

4 é

.1 Terápiás javallatok d

e

Nyugtalan láb szindróma g

n

A e

Leganto a közepesen súlyos és súlyos idiopátiás nyugtalan lliáb szindróma (Restless Legs Syndrome, RLS) tüneti kezelésére javallott felnőtteknél. ta

a

Parkinson-kór z

o

A h

Leganto a korai stádiumú idiopátiás Parkinson -kór jeleinek és tüneteinek kezelésére javallott monoterápiában (azaz levodopa nélkül), vagy alevodopával kombinálva, a betegség folyamán, egészen

a b

késői stádiumokig, amikor a levodopa hatása gyengül vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás fluktuál („end-of-dose” vagy „on-off” flmuktuációk).

4 a

.2 Adagolás és alkalmazás g

r

dagolás

r

A e

javasolt adagolás nzominális dózisban van megadva.

s

Nyugtalan láb sziyndróma

g

Az adagoláyst napi egyszeri 1 mg/24 óra adaggal kell kezdeni. majd a beteg egyéni válaszreakciójától függően gaz adag heti 1 mg/24 óra dózisemeléssel maximum 3 mg/24 óra dózisig emelhető. A kezelés folytAatásának szükségességét 6 hónaponként felül kell vizsgálni. Parkinson-kór

Egyes betegeknél már 4 mg/24 óra vagy 6 mg/24 óra adagolás is hatásos lehet. A legtöbb beteg esetében a hatásos dózis a 3-7. héten, 8 mg/24 óra adagnál érhető el. A maximális dózis 16 mg/24 óra. A 8 mg/24 óra feletti dózisokhoz több tapasz egyszerre használható, pl. a 10 mg/24 óra dózis egy 6 mg/24 óra és egy 4 mg/24 óra tapasz kombinációjával alkalmazható. A Leganto-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos időpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével egy másik alkalmazási területen egy újra kell cserélni.

t

Ha a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasz leválik, a nap n

h ű

átralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. z

s

A kezelés felfüggesztése g

e

N m

yugtalan láb szindróma

e

Leganto-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 1 mg/24é óra lépésekben, lehetőleg kétnaponta kell csökkenteni a Leganto adagolás teljes megszüntetéséig (ládsd 4.4 pont). Ezen eljárást követően nem észleltek ún. "rebound"-jelenséget (azaz a tüneteknek a keezdeti intenzitást meghaladó súlyosbodását a kezelés abbahagyásakor). g

n

P e

arkinson-kór li

a

A Leganto-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napti adagot 2 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg étnaponta kell csökkenteni a Leganto adagolás teljesz megszüntetéséig (lásd 4.4 pont).

o

Különleges betegcsoportok h

a

Májkárosodás b

m

Az enyhe - közepes fokú májkárosodláosban szenvedő betegekben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásaban szenvedő betegeknél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor

a g

lacsonyabb lehet a rotigotin-clrearance. A rotigotint nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása feosetén szükségessé válhat a dózis csökkentése.

r

Vesekárosodás e

z

s

Az enyhe- súlyosy fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre szoruló betegeket is) nigncs szükség az adagolás módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a

v ó

esefunkciyó akut romlása esetén is előfordulhat (lásd 5.2 pont).

g

GyerAmekek és serdülők A rotigotin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.2 pontban található, adagolásra vonatkozó javaslat azonban nem készíthető. A Leganto-nak gyermekeknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Leganto transzdermálisan alkalmazandó.

A tapaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alkalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Leganto tapaszt tilos piros, irritált vagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont). Alkalmazás és használat Minden egyes tapasz egy tasakba van csomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell nyomni. Ezután a tapaszt vissza kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem szabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell nyomni, hogy jól odatapadjon. A tapaszt nem szabad darabokra vágni. t

n

4 ű

.3 Ellenjavallatok z

s

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembgeni

t e

úlérzékenység. m Mágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont).

e

4 ly

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvinétézkedések

d

Ha a rotigotin-kezelés a Parkinson-kórban szenvedő beteg számára neme elégséges, egy másik dopamin agonistára való váltás további haszonnal járhat (lásd 5.1 pont). g

n

M e

indkét javallatnál: li

a

M t

ágneses rezonancia vizsgálat, kardioverzió a

z

A Leganto hátlapja alumíniumot tartalmaz. A bőr égoési sérüléseinek elkerüléséhez a Leganto tapaszt mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy kard iohverzió előtt el kell távolítani.

a

O b

rtosztatikus hipotenzió

m

dopamin agonisták ismerten gyengítik a vérnyomás szisztémás szabályozását, ami poszturális/ortosztatikus hipotenzióahoz vezethet. Ezeket a jelenségeket a rotigotin-kezelés alatt is

m rg

egfigyelték, de előfordulási gyakoriságuk hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. A vérnyomás monitorozása fjaovasolt különösen a kezelés kezdetén, a dopaminerg terápiával

ö

sszefüggő ortosztatikus hripotenzió megszokott kockázata miatt.

e

Á z

julás s

y

A g

rotigotinnaól végzett klinikai vizsgálatokban ájulást figyeltek meg, melynek előfordulási aránya hasonló voylt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. Mivel a vizsgálatokból kizárták azokat a betegek egt, akik klinikailag jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek, ezért a súlyos cardiAovascularis betegségben szenvedő betegeknél rá kell kérdezni az ájulásos és az ájulást megelőző tünetekre. Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal és hirtelen fellépő elalvással. Hirtelen fellépő elalvásról számoltak be a napi tevékenység során, bizonyos esetekben mindenféle tudatosodó figyelmeztető előjel nélkül. A készítményt felíró orvosnak folytonosan rá kell kérdeznie, hogy a beteg érez-e álmosságot, mivel a betegek ezt esetleg nem ismerik el addig, míg arra egyenesen rá nem kérdeznek. Ilyen esetben körültekintően meg kell fontolni a dózis csökkentését, illetve a kezelés felfüggesztését.

Impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok, többek között dopamin diszregulációs szindróma kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, impulzuskontroll zavarok viselkedési tünetei léphetnek fel, beleértve a kóros szerencsejátékot, a fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kényszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopamin diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. Neuroleptikus malignus szindróma

t

Dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignuns

s ű

zindrómára emlékeztető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2z pont).

s

Dopamin-agonista megvonási szindróma g

e

A dopamin-agonista megvonási szindrómára jellemző tüneteket (például fájdalom, fmáradtság, depresszió, izzadás és szorongás) jelentettek a dopaminerg kezelés hirtelen felfügegesztésével összefüggésben, ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 ponlyt).

é

Kóros gondolkodás és viselkedés d

e

B g

eszámoltak kóros gondolkodásról és viselkedésről is, aminek szánmos különböző megnyilvánulási formája lehet, beleértve a paranoid gondolkodásmódot, az érzék cesalódásokat, a hallucinációkat, a zavartságot, a pszichózis-szerű viselkedést, a dezorientációt, aliz agresszív viselkedést, az izgatottságot és a delíriumot. ta

a

Fibrotikus komplikációk z

o

E h

gyes, ergot-származék dopaminerg hatóanyaagokkal kezelt betegeknél beszámoltak retroperitonealis fibrosisról, tüdőbeszűrődésről, mellűri folyabdékgyülemről, mellhártyamegvastagodásról, pericarditisről és cardialis valvulopathiármól. Noha ezek a komplikációk megszűnhetnek a kezelés felfüggesztésével, de teljes megszűnélsoük nem mindig következik be. Habár ezeket a káros mellékhatásoakat ezen vegyületek ergot struktúrájának tulajdonítják, nem ismert, hogy más, nem ergot származékr gdopamin agonisták is kiválthatják-e őket.

o

Neuroleptikumok f

r

D e

opamin agonista szezrrel kezelt betegeknek nem szabad antiemetikumként neuroleptikumot adni (lásd még 4.5 pont). s

y

g

Szemészeti eóllenőrzés

y

R g

endszeres időközönként, illetve látászavarok fellépése esetén szemészeti vizsgálat javasolt.

A

Hőhatás A tapasz területét külső hőhatástól (erős napsugárzás, melegítőpárna, és egyéb hőhatások, pl. szauna vagy forró fürdő) óvni kell. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekintve általában gyengék illetve mérsékeltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtatni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felsőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a helyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tovább tartó vagy tartós reakció lép

fel, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazás helyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt okoz, az érintett bőrterületet óvni kell a közvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja. Ha a Leganto alkalmazásával összefüggő generalizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkiütést, valamint a viszketést), a Leganto-kezelést fel kell függeszteni. Perifériás ödéma Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma hathónapos, körülbelül 4%-os specifikus aránya a megfigyelés legfeljebb 36 hónapos tartama alatt változatlan t

m n

aradt. ű

z

Nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban is megfigsyeltek

p g

erifériás ödémát. e

m

Szulfitérzékenység

e

Leganto nátrium-biszulfitot tartalmaz, egy olyan szulfitot, amely egyes, aérra érzékeny egyénekben allergiás típusú reakciókat okozhat, beleértve az anafilaktikus tüneteket ésd az életveszélyes vagy kevésbé súlyos asztmatikus epizódokat. e

g

P n

arkinson-kórban szenvedő betegeknél figyelték meg e

Dopaminerg mellékhatások ta a Bizonyos dopaminerg mellékhatások, mint pl. a halluczináció, diszkinézia és perifériás ödéma előfordulása általában gyakoribb, ha a kezelést L-hdopával kombinálva alkalmazzák Parkinson-kórban szenvedő betegeknél. Ezt a rotigotin felírásakor figyelembe kell venni.

a

N b

yugtalan láb szindrómában szenvedő bmetegeknél figyelték meg

o

Augmentáció l

a

Augmentáció előfordulhat nyougtalan láb szindrómában szenvedő betegeknél. Augmentáció alatt a tünetek esténkénti korábbi (fvagy akár már délutánonkénti) megjelenése, a tünetek súlyosságának fokozódása és a tünetek úrjabb testrészekre történő átterjedése értendő. A rotigotinnal végzett

h e

osszútávú klinikai vzizsgálatokban a kezelés első és második évében fordult elő az augmentációs epizódok többsége.s Az RLS esetén engedélyezett dózistartományánál nagyobb adagok alkalmazását el ell kerülni, migvel ez az augmentáció magasabb előfordulási arányához vezethet (lásd 5.1 pont).

4.5 Gyóygyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

g

MiveAl a rotigotin dopamin agonista, feltételezhető, hogy a dopamin antagonisták, mint a neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, tioxantének) vagy a metoklopramid, csökkenthetik a Leganto hatékonyságát, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. A lehetséges additív hatások miatt különös elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg a rotigotin mellett nyugtató hatású gyógyszerkészítményeket vagy egyéb, központi idegrendszeri depresszánsokat (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) kap, illetve alkoholt fogyaszt. Az L-dopa és karbidopa rotigotinnal történő együttes adagolása nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és a rotigotin sem befolyásolta az L-dopa és karbidopa farmakokinetikáját. A domperidon rotigotinnal történő együttes adagolása nem befolyásolta a rotigotin farmakokinetikáját.

Az omeprazol (CYP2C19 inhibitor) 40 mg/nap dózisával történő együttes adagolás nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és metabolizmusára egészséges önkéntesekben. A Leganto potencírozhatja az L-dopa dopaminerg mellékhatásait, és amint azt a többi dopamin agonistánál már leírták, diszkinéziát okozhat és/vagy a már meglévő diszkinézia súlyosbodásához vezethet. 3 mg/24 óra rotigotin együttes adagolása orális fogamzásgátlókkal (0,03 mg etinil-ösztradiol, 0,15 mg levonorgestrel) nem befolyásolta az utóbbiak farmakodinámiáját és farmakokinetikáját. A hormonális fogamzásgátlás egyéb formáival történő interakciókat nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

t

Fogamzóképes nők, fogamzásgátlás nőknél n

z

A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a rotigotin kezelés alsatt, a teherbeesés megakadályozása érdekében. g

e

T m

erhesség

e

rotigotin terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Patkánéyokon és nyulakon végzett állatkísérletek nem utalnak teratogén hatásra, de patkányban és egdérben az anyára toxikus dózisoknál embriotoxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Emberek esetében a lehetséges kockázat nem ismert. A rotigotin terhesség alatt nem alkalmazható. g

n

S e

zoptatás li

a

Mivel a rotigotin csökkenti az emberi prolaktin kiválasztástt, várhatóan gátolja a tejelválasztást.

P a

atkányokon végzett kísérletek szerint a rotigotin és/vzagy bomlástermékei kiválasztódnak az anyatejbe. Humán adatok hiányában a szoptatást meog kell szakítani.

Termékenység a

b

A termékenységi vizsgálatokból származmó információkért kérjük, olvassa el az 5.3 pontot.

4.7 A készítmény hatásai a gépajárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rotigotin nagymértékben bfoefolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

k

épességeket. r A rotigotinnal kezelt ése aluszékonyságról és/vagy hirtelen elalvásról beszámoló beteget tájékoztatni ell arról, hogy amsíg a visszatérő hirtelen elalvási epizódok és aluszékonyság meg nem szűnnek, nem szabad vezetnie, yilletve olyan tevékenységben (pl. gépek üzemeltetésében) részt vennie, ahol az éberség csökkegnése saját magát, illetve másokat súlyos sérülés veszélyének, illetve életveszélynek

t ó

eszi ki (lásyd még 4.4 és 4.5 pont).

g

4.8 ANemkívánatos hatások, mellékhatások

Nyugtalan láb szindróma A biztonságossági profil összefoglalása Az összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatok (összesen 748 Leganto-val és 214 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Leganto-val kezelt betegek 65,5%-a és a placebóval kezelt betegek 33,2%-a számolt be legalább egy mellékhatásról. A kezelés elején dopaminerg mellékhatások, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában enyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek.

A Leganto transzdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hányinger, az alkalmazás helyén fellépő helyi reakciók, astheniás állapotok és fejfájás. Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 748 Leganto transzdermális tapaszt használó beteg 34,2%-ánál fordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók többségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes Leganto-val kezelt beteg mindössze 7,2%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. A kezelés megszakításának aránya

t

A kezelés megszakításának arányát 3, legfeljebb 3 éves időtartamú klinikai vizsgálatban n anulmányozták. A kezelést megszakító vizsgálati alanyok aránya az első évben 25-38%, a mázsodik évben 10% és a harmadik évben 11% volt. Időközönként ellenőrizni kell a hatásosságot, a s biztonságosság értékelésével együtt, beleértve az augmentációt is. g

e

A m

mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása

e

z alábbi táblázat a nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegeken végzeétt, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokond alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint gkerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakorin (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10);

n e

em gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10 000-<1/1000); nlaigyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható maeg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint tvannak feltüntetve .

a

z

Szervrendsze- Nagyon Gyakori o Nem gyakori Ritka Nem ismert

szerenkénti gyakori h

csoportosítás a

M b

edDRA

szerint m

hlo

Immunrendszeri iperszenzitivitás,

aa

betegségek és g mely magában

tünetek r foglalhatja az fo angioödémát, a

r n

yelv ödémát és e az ajak ödémát

z

s

y

g

y

g

A

Pszichiátriai alvási rohamok/ obsessiv- agresszív dopamin kórképek hirtelen elalvás, compulsiv viselkedés/ diszregulációs a b kóros nemi vágy viselkedészavar, agresszivitás szindróma, d (beleértve a izgatottság , érzékelési e hiperszexualitást, dezorientáció zavarok d

a fokozott nemi	(beleértve:
vágyat),	hallucináció,
álmatlanság,	vizuális
alvászavar,	hallucináció,
szokatlan álmok,	akusztikus
impulzus-kontroll	hallucináció,

a,d zavarok érzékcsalódás) ( te beleértve a kóros , lázálom , s ne zerencsejátékot, paraűnoia , e a sztereotip zavzartság , viselkedést/ psszichotikus k g e ényszeres e zavar , e cselekvéseket, a m érzékcsalódás , e túlevést/evés- delírium z b e avart , a y kényszeres l

c é

vásárlást ) d

e

f g e Idegrendszeri ejfájás aluszékonyság szédülés , n t e

betegségek és e udatzavar

tünetek li (beleértve a ájulás,

t v

a asovagalis z syncope, o eszméleth vesztés), a d e yskinesia ,

b p

osturalis m s e o zédülés , l l e etargia , a c e g onvulsio

Szembetegségek r homályos

o l e

és szemészeti f átás ,

r l e tünetek átásromlás , e f e z otopszia e A fül és az s vertigó

egyensúly- y

é g

rzékelő szeórv

betegségeiy és

tünetei g

e SzívAbetegségek palpitatio ,

és a szívvel pitvar-

e kapcsolatos fibrilláció , tünetek supraventricularis e tachycardia Érbetegségek és hipertónia ortosztatikus hipotónia tünetek hipotónia

e

Légzőrendszeri, csuklás

mellkasi és

mediastinalis

betegségek és

tünetek

e Emésztőrend- hányinger hányás, székrekedés , e szeri betegségek dyspepsia szájszárazság , e és tünetek hasi fájdalom , c hasmenés e A bőr és a bőr viszketés erythema ,

alatti szövet hyper-

e

betegségei és hidrosis ,

tünetei generaliztált

ne

viszkűetés , e bőzrirritáció , ksontakt

g e

e dermatitis , m generalizált b e őrkiütés e e A nemi y erekciós zavar

szervekkel és az l

e é

mlőkkel d

kapcsolatos e

betegségek és g

t n

ünetek e

Általános az ingerlékenység, li tünetek, az alkalmazás perifériás ödéma ta

alkalmazás és beadás a

helyén fellépő helyén z

reakciók fellépő o

r a h

eakciók (beleértve: a

e b

rythema, viszketés, m

i lo

rritáció, a bőrkiütés, g dermatitis,r

h o

ólyag ofk, fájdarlom,

ee

zkcéma, sgyulladás, y duzzanat,

g e

ó lszíneződé y s, papulák, g exfoliatio, A urticaria, túlérzékenység), astheniás a állapotok (beleértve: fáradtság, asthenia, rossz közérzet)

Laboratóriumi testsúly-

e

és egyéb	csökkenés ,
vizsgálatok	májenzimek
eredményei	emelkedett

e szintje (beleértve: GOT, GPT, GGT), testsúlye növekedés, emelkedett e pulzusszám , emelkedettt

C n d,e PKű-szint e Sérülés, elezsés

mérgezés és a s

eavatkozással e

kapcsolatos m

szövődmények

A csont- és e rhabdomyolysi

ly sc

izomrendszer, é

valamint a d

kötőszövet e

betegségei és g

t n

ünetei e

a Összefoglaló kifejezés li b c Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései ta Posztmarketing tapasztalatok alapján a d Placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok 2011-es öszszesített adatai alapján eP o arkinson-kórban szenvedő betegeken végzett khlinikai vizsgálatainak megfigyelései Parkinson-kór a

b

A biztonságossági profil összefoglalása m

A a

z összevont, placebokontrollosg klinikai vizsgálatok (összesen 1307 Leganto-val és 607 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapjárn a Leganto-val kezelt betegek 72,5%-a és a placebóval kezelt betegek

5 o

8,0%-a számolt be legaláb bf egy mellékhatásról.

r

A e

kezelés elején dopazminerg mellékhatások, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában enyhe vagy mérsékselt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek.

y

A g

Leganto tróanszdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermyellékhatások a hányinger, hányás, az alkalmazás helyén fellépő reakciók, aluszékonyság, szédülé sg és fejfájás.

A

Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 830 Leganto transzdermális tapaszt használó beteg 35,7%-ánál fordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók többségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes Leganto-val kezelt beteg mindössze 4,3%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság

(azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Immunrend- hiperszenziszeri tivitás, amely t

m n

betegségek és agában ű

tünetek foglalhatja az z angioödémát, a s

n g

yelv ödémát és e az ajak ödémát m Pszichiátriai érzékelési alvási rohamok/ pszichotiku s dopamin z a e kórképek avarok hirtelen elalvás, zavaroyk, diszregulációs (beleértve paranoia, kóros obseslsiv- szindróma

a é

hallucináció, nemi vágy cdompulsiv látási (beleértve a eviselkedészavar, hallucináció, hiperszexualitást,g agresszív

h n

allási a fokozott neemi viselkedés/ hallucinácó, vágyat), b li agresszivitás , érzékcsaló- zavartság, d ta érzékcsalódás , dás), dezorientáció, d a delírium álmatlanság, izgzatottság alvászavar, o

l h

idérces álom, a zokatlan álmokm,

i lo

mpulzus-

ak

g ontroll r z a avarok fo (beleértve a

r k

óros e szerencsejá-

z t

s ékot, a y sztereotip

g v

ó iselkedést / y kényszeres g cselekvése- A ket, a túlevést/ b evészavart , a kényszeres c vásárlást ) a Idegrendszeri aluszékony- tudatzavarok convulsio a fej előreesése betegségek és ság, szédü- (beleértve (dropped head c,e tünetek lés, fejfájás ájulás, syndrome) vasovagalis syncope, eszméletvesz -tés),

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

dyskinesia, posturalis szédülés, letargia

Szembetegsé-	homályos látás,
gek és	látásromlás,
szemészeti	fotopszia

tünetek t

n

A fül és az vertigó ű

egyensúly- z

érzékelő szerv s

etegségei és e

tünetei m

Szívbetegségek palpitatio pitvarfibrilláció supraventri -

c e

és a szívvel ularisy

t l

kapcsolatos achéycardia

tünetek d

Érbetegségek ortosztatikus alacsony e és tünetek hipotónia, vérnyomás g

h n

ipertónia e

Légzőrendsze- csuklás li

ri, mellkasi és ta

mediastinalis a

betegségek és z

tünetek o

h c

Emésztőrend- hányinger, székrekedéas, hasi fájdalom hasmenés a szeri hányás szájszárabzság

betegségek és , dyspmepsia

tünetek o

l

A bőr és a bőr aerythema, generalizált generalizált alatti szövet ghiperhidrózis pruritus, bőrkiütés

r ,

betegségei és o pruritus bőrirritáció, tünetei f kontakt dermatitis

r

A nemi e merevedési zavar

szervekkel és z

az emlőkkel s

apcsolatos g

betegségek éós

tünetek y

g a

Általános z alkal- perifériás irritabilitás tüneAtek, az mazás és ödéma, alkalmazás beadás legyengült a helyén fellépő helyén állapotok reakciók fellépő (beleértve: a

reakciók	fáradtságérze
(beleértve:	t, asthenia,
erythema,	rossz
pruritus,	közérzet)

irritáció, bőrkiütés, dermatitis, hólyagok,

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

fájdalom, ekcéma, gyulladás, duzzanat, elszíneződés, papulák, exfoliatio, t

u n

rticaria, ű túlérzékeny- z ség) s

g

Laboratóriumi testsúly- májenzimek e és egyéb csökkenés emelkedett szintje m vizsgálatok (beleértve: GOT, eredményei GPT, GGT), e estsúlynövekedés é , emelkedett d pulzusszám, e emelkedett CPK-g

d n

szint e Sérülés, elesés li

mérgezés és a ta

beavatkozással a

kapcsolatos z

szövődmények o

A csont- és rhabdomyolysi a sc

izomrendszer, b

valamint a

kötőszövet m

b lo

etegségei és a

tünetei g

a r Összefoglaló kifejezés o b f Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelései cP r d osztmarketing tapaszetalatok alapján Placebokontrollos, kzettős vak vizsgálatok 2011-es összesített adatai alapján e s Csak Parkinsony-kóros betegeknél megfigyelt

g

Mindkét indiókáció

y

Kiválas zgtott mellékhatások leírása

A

Hirtelen fellépő elalvás és aluszékonyság A rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal, beleértve a nagyfokú nappali aluszékonyságot, valamint hirtelen elalvási eseményeket. Elszigetelt esetekben beszámoltak vezetés közben bekövetkező "hirtelen elalvásról" is, mely gépjárműbalesethez vezetett (lásd még 4.4 és 4.7 pont). Impulzuskontroll zavarok Dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, kóros szerencsejáték, fokozott nemi vágy, hiperszexualitás, kényszeres pénzköltés vagy vásárlás, túlevés és kényszeres evés léphet fel (lásd 4.4 pont)

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A legvalószínűbb mellékhatások azok, amelyek a dopamin agonisták farmakodinámiás profiljával t függnek össze, köztük a hányinger, hányás, hipotenzió, akaratlan mozgások, hallucinációk, zavartsnág,

r ű

ángógörcsök és a centrális dopaminerg stimuláció egyéb tünetei. z

s

K g

ezelés e

m

A dopamin agonisták túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén meg kell fontolni a tapasz(ok) eltávolítását, mivel a tapasz(ok) eltávolítása után megszűnike a hatóanyagleadás,

é ly

s a rotigotin plazmakoncentrációja gyorsan csökken. é A beteget szoros monitorozás alatt kell tartani, beleértve a pulzusszámot, da szívritmust és a vérnyomást. e A túladagolás kezelése során szükség lehet az életfunkciók fenntartásgára irányuló általános intézkedésekre. A dialízis várhatóan nem jár kedvező hatással, mivnel a rotigotin nem távolítható el

d e

ialízissel. li

a

H t

a a rotigotin alkalmazásának abbahagyása szükséges, aakkor ezt a neuroleptikus malignus szindróma megelőzése érdekében fokozatosan kell végezni. z

o

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁaGOK

b

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságomk

F a

armakoterápiás csoport: Antipagrkinson gyógyszerek, dopamin agonisták; ATC kód: N04BC09

r

A o

rotigotin nem-ergot alka lofid származék dopamin agonista, a Parkinson-kór és a nyugtalan láb szindróma okozta panaszork és tünetek kezelésére.

e

H z

atásmechanizmus

y

A g

rotigotin aó Parkinson-kórra gyakorolt kedvező hatását vélhetően az agyban a cauda-putamen D3, D2 és D1 recepytorainak aktiválásán keresztül fejti ki.

g

A roAtigotin pontos hatásmechanizmusa a nyugtalan láb szindróma kezelésében nem ismert. A rotigotin vélhetően főként a dopamin receptorokon keresztül fejti ki hatását. Farmakodinámiás hatások A különböző receptor altípusokon kifejtett funkcionális aktivitás és ezek agyban való megoszlása tekintetében a rotigotin olyan D2- és D3-receptor agonista, amely a D1, D4 és D5 receptorokon is hat. A nem dopaminerg receptorok esetében a rotigotin az alfa2B receptoron antagonista, az 5HT1A receptoron pedig agonista hatást mutatott, az 5HT2B receptorra viszont nem volt hatása.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatok nyugtalan láb szindrómában A rotigotin hatékonyságát 5 placebokontrollos klinikai vizsgálatban tanulmányozták, több mint 1400 idiopátiás nyugtalan láb szindrómában szenvedő beteg részvételével. A kontrollált vizsgálatokban kimutatták a hatékonyságot a 29 héten át kezelt betegeknél. A hatás 6 hónapon keresztül fennmaradt. Az elsődleges hatásossági paraméterek a Nemzetközi Nyugtalan Láb Szindróma Pontozó Skála (International RLS Rating Scale, IRLS) és a CGI-skála 1. pontja (a betegség súlyossága) alapértékéhez képest mért változások voltak. Mindkét elsődleges végpont esetében statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az 1 mg/24 óra, a 2 mg/24 óra és a 3 mg/24 óra dózisok esetében a placebóhoz viszonyítva. Közepesen súlyos vagy súlyos nyugtalan láb szindrómában szenvedő betegetk 6 hónapos fenntartó kezelése után az IRLS pontszám alapértéke a placebo esetében 30,7-ről 20,7-rne, a

r ű

otigotin csoportban pedig 30,2-ről 13,8-ra csökkent. A korrigált átlagos különbség -6,5 pont vzolt (CI 95% -8,7; -4.4, p < 0,0001). A CGI-I reszponderek (sokat javult, nagyon sokat javult) aránya s43,0%, illetve 67,5% volt a placebo, illetve a rotigotin esetében (különbség 24,5% CI ; 14,2%;g 34,8%, p < 95% e 0,0001). Egy placebokontrollos, 7 hetes vizsgálatban poliszomnográfiás paramétereket tanu lmányoztak. A rotigotin szignifikánsan csökkentette a periodikus végtagmozgás indexet (Periodeic Limb Movement

I ly

ndex, PLMI) 50,9-ről 7,7-re, szemben a placebo esetében észlelt, 37,4-ről 3é2,7-re történt csökkenéssel (p < 0,0001). d

e

Augmentáció g

n

K e

ét 6 hónapos, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálat alapjálni azonban a rotigotinnal kezelt betegek 1,5%-ánál figyeltek meg klinikailag jelentős augmentációt,a a placebóval kezelt betegek 0,5%-ával szemben. Két nyílt, követéses, további 12 hónapon át végztett vizsgálatban a klinikailag jelentős

a a

ugmentáció aránya 2,9% volt. Ezen betegek egyike szem hagyta abba a terápiát augmentáció miatt. Egy 5 évig tartó, nyílt kezeléses vizsgálatban az RLoS-re jóváhagyott dózisokkal (1-3 mg/24 óra) kezelt betegek 11,9%-ánál fordult elő augmentáció, és 5h,1% volt klinikailag jelentősnek tekinthető. Ebben a vizsgálatban az augmentációs epizódok többséage a kezelés első és második évében lépett fel. Emellett ebben a vizsgálatban egy magasabb, az RLSb-re nem engedélyezett, 4 mg/24 óra dózist is alkalmaztak, amely magasabb augmentációs arányokhmoz vezetett.

Klinikai vizsgálatok Parkinson-kóraban

A rotigotin hatékonyságát azf oidiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésében négy pivot,

p

árhuzamos, randomizáltr, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatból álló multinacionális gyógyszerfejlesztési proegramban és három, a Parkinson-kór jellemző sajátosságait tanulmányozó

v z

izsgálatban mértéks fel.

y

Két pivot viózsgálatban (SP512 Part I és SP513 Part I) tanulmányozták a rotigotin hatékonyságát az

idiopátiás Pyarkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére. A olyan betegeken végeztek, akik nem részesü ltgek egyidejűleg dopamin agonista terápiában, és soha nem kaptak L-dopa kezelést, vagy a megeAlőző L-dopa kezelés ≤ 6 hónapos időtartamú volt. A felmérés elsődleges eredménye a Napi Aktivitás (Activities of Daily Living, ADL, II. rész) komponensből és a Motoros Funkciók Vizsgálata (Motor Examination, III. rész) komponenséből meghatározott Egységesített Parkinson Betegség Pontozó Skála (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) pontszám volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a "reagálók" számára és a kombinált ADL és Motoros Funkciók Vizsgálatában (UPDRS II.+III. rész) történt abszolút pontszámjavulásra alapozva. Az SP512 Part I kettős vak vizsgálatban 177 beteg kapott rotigotint és 96 placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin, illetve placebo adagját 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 6 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal.

A fenntartó kezelés végére a rotigotint kapott betegek 91%-ánál az optimális adag a megengedett maximális adag, vagyis 6 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 48%-ánál, a placebóval kezelt betegek 19%-ánál mutatkozott 20%-os javulás. (különbség: 29%; CI95% 18%; 39%, p < 0,0001). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész)-kifejezett átlagos javulás -3,98 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 29,9 pont), míg placebóval kezelt csoportban 1,31 pontos átlagos romlás következett be (kiindulási érték 30,0 pont). A két csoport között különbség 5,28 pont volt, mely statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001). Az SP513 Part I kettős vak vizsgálatban 213 beteg kapott rotigotint, 227 ropinirolt és 117 beteg placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 hét alatt 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 8 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A ropinirol csoportban a betegek egyéni optimális adagját a max. 24 mg/nap dózisig 13 hét alatt állították be. Valamennyi kezelési csoportban 6 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. t A fenntartó kezelés végére a rotigotin-kar betegeinek 92%-ánál az optimális adag a maximális n

m ű

egengedett adag, vagyis 8 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 52%-ánál, a ropinirozllal kezeltek 68%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 30%-ánál mutatkozott 20%-os javulás s (rotigotin/placebo különbség: 21,7%; CI 11,1%; 32,4%, ropinirol/placebo különbség: 3g8,4% CI 95% e 95% 28,1%; 48,6%, ropinirol/rotigotin különbség: 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Az UPDRS-pontszámban

( m

II.+III.rész) kifejezett átlagos javulás 6,83 pont volt a rotigotinnal kezelt csoportba n (kiindulási érték 33,2 pont), 10,78 pont a ropinirollal kezelt csoportban (kiindulási érték 32,2 ponte) és 2,33 pont a lacebóval kezelt csoportban (kiindulási érték 31,3 pont). Az aktív kezeléseék és a placebo-kezelés között mutatkozott különbségek mindegyike statisztikailag szignifikáns vdolt. Ez a vizsgálat nem mutatta ki a rotigotin “nem rosszabb” voltát (“non-inferiority”) a ropinierolhoz képest

g

Egy következő, nyílt, multicentrikus, multinacionális vizsgálatbann (SP824) ropinirolról,

p e

ramipexolról, illetve kabergolinról rotigotin transzdermális tlaipaszra egyik napról a másikra történő áttérés tolerálhatóságát, valamint ennek hatásait vizsgáltákt aidiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek tüneteire. 116 betegnél tértek át előzetes orális taerápiáról legfeljebb 8 mg/24 óra rotigotinra, közülük 47-en kaptak legfeljebb napi 9 mg ropinirolt,z 47-en legfeljebb napi 2 mg pramipexolt és 22-en részesültek legfeljebb napi 3 mg kabergolin kezelésoben.A rotigotinra való áttérés könnyen

m h

egvalósítható volt, ropinirolról történő váltáskor csak 2 betegnél volt szükség minimális dózismódosításra (medián érték: 2 mg/24 óra)a, pramipexol esetében 5 betegnél, kabergolin esetében

p b

edig 4 betegnél. Javulást tapasztaltak azm UPDRS I-IV. részének pontszámaiban. A gyógyszerbiztonságossági profil váltoozatlan volt a korábbi vizsgálatokban tapasztalthoz képest.

l

E a

gy randomizált, nyílt, korai stgádiumú Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban

( r

SP825) 25 beteget randomizoáltak rotigotin kezelésre és 26-ot ropinirolra.Mindkét ágban 8 mg/24 óra, illetve 9 mg/nap optimális, iflletve maximális dózisszintig emelték az adagot. Mindkét kezelés esetében

j r

avulást észleltek a korae reggeli motoros funkcióban és az alvásban. A motoros tünetek (UPDRS III. rész) 6,3 ± 1,3 ponttazl javultak a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinirol-csoportban pedig 5,9 ± 1,3 ponttal, 4 hetes fensntartó kezelést követően. Az alvás (PDSS) 4,1 ± 13,8 ponttal javult a rotigotinnal ezelt betegekngél, a ropinironnal kezelt betegeknél pedig 2,5 ± 13,5 ponttal. A gyógyszerbizótonságossági profil hasonló volt, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kivételével.

y

A g

z SP824 és SP825 kezdeti összehasonlító vizsgálatokat követően végzett vizsgálatokban a rotigotin

é A

s a ropinirol egyenértékű dózisai hasonló hatékonyságot mutattak. További két pivot vizsgálat (SP650DB és SP515) során a betegek egyidejűleg levodopa-kezelést is kaptak. Az elsődleges eredmény az „off” idő (órákban mért) csökkenése volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a reagáló betegek számát, és az „off” időben mért abszolút javulást figyelembe véve. Az SP650DB kettős vak vizsgálat során 113 beteg maximum 8 mg/24 óra rotigotint, 109 beteg maximum 12 mg/24 óra rotigotint, 119 beteg placebót kapott. A betegek egyéni optimális rotigotin vagy placebo adagját 4 mg/24 óra kezdeti dózisról heti 2 mg/24 óra emeléssel állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A

fenntartó kezelés végére a 8 mg/24 óra és 12 mg/24 óra rotigotin adagokkal kezelt betegek 57%-a, illetve 55%-a mutatott legalább 30%-os javulást, míg a placebóval kezelt betegek esetében ez az arány 34% volt (22%, illetve 21% különbség, sorrendben CI95% 10%; sorrendben 35%, illetve 8%; 33%, p < 0,001 mindkét rotigotin csoport esetén). A rotigotinnal az „off” idő átlagos csökkenése sorrendben 2,7 és 2,1 óra volt, míg a placebo-kezelt betegek esetében 0,9 óra átlagos csökkenést figyeltek meg. A különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (sorrendben p < 0,001, illetve p = 0,003). Az SP515 kettős-vak vizsgálat során 201 beteg kapott rotigotint, 200 pramipexolt, 100 beteg pedig placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel maximum 16 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A pramipexol-csoportban a betegek az első héten 0,375 g, a második héten 0,75 g pramipexolt kaptak, majd heti 0,75 g-os lépésekben állították be az adagot az optimális dózis eléréséig. A maximális dózis 4,5 mg/nap volt. Mindkét kezelési csoportban 4 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegek. t A fenntartó kezelés végére a rotigotin kezelt beteg 60%-a, a pramipexol kezelt betegek 67%-a, és an

p ű

lacebo-kezelt betegek 35%-a mutatott legalább 30%-os javulást (Rotigotin/placebo különbsézg 25%, CI95% 13%; 36%, pramipexol/placebo különbség 32%, CI95% 21%; 43%, pramipexol/placebos különbség 7%, CI -2%; 17%). Az „off” idő átlagos csökkenése 2,5 óra volt a rotigotin-g, 2,8 óra a 95% e pramipexol- és 0,9 óra a placebo-kezelt betegeknél. Az aktív- és placebo-kezelések között megfigyelt

v m

alamennyi különbség statisztikailag szignifikáns volt.

e

E ly

gy további multinacionális, kettős vak vizsgálatot (SP889) végeztek 28é7, a Parkison-kór korai

vagy előrehaladott stádiumában szenvedő olyan beteg részvételével, akikdnél nem volt kielégítő a kora reggeli motoros tünetek kontrollja. A betegek 81,5%-a egyidejűleg levoedopa terápiában is részesült. 190 beteg kapott rotigotint, 97 pedig placebót. A betegeknél titrálássagl állították be a számukra optimális rotigotin vagy placebo dózist, 2 mg/24 óra kezdő adagtóln 8 héten keresztül, legfeljebb

1 e

6 mg/24 óra dózisig történő, heti 2 mg/24 óra emeléssel, amliti egy 4 hetes fenntartó periódus követett. A kora reggeli motoros funkciót az UPDRS skála III. részéavel, az éjszakai alvászavarokat pedig a módosított PDSS-2 skála (Parkinson’s Disease Sleep Scalte) segítségével mérték, mint együttes

e a

lsődleges hatásossági paramétereket. A fenntartó perziódus végén az UPDRS III. rész átlagos pontszáma 7,0 ponttal javult a rotigotinnal kezelt beotegeknél (alapérték 29,6), a placebo csoportban pedig 3,9 ponttal (alapérték 32,0). A PDSS-2 átl ahgos összpontszámában tapasztalt javulás 5,9 (rotigotin; alapérték 19,3), illetve 1,9 pont (placebo; alapérték 20,5) volt. Az együttes elsődleges változók esetében észlelt, terápiák közötti kbülönbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (p=0,0002 és p<0,0001). m

5.2 Farmakokinetikai tulajdonaságok

Felszívódás fo

r

A felhelyezést követőene a rotigotin folyamatosan szabadul fel a transzdermális tapaszból, és szívódik

f z

el a bőrön át. Az esgyensúlyi koncentráció a tapasz egy-két napi alkalmazása után áll be, és napi egyszeri alkalmazyással (amikor is a tapasz 24 órán keresztül a bőrön marad) stabilan fenntartható. A rotigotin plazmgakoncentrációja 1 mg/24 óra és 24 mg/24 óra közötti dózistatományban dózisarányosan

n ó

övekszik.y

g

A tapAasz a benne található hatóanyag hozzávetőleg 45%-át bocsátja ki a bőrbe 24 óra alatt. A transzdermális alkalmazás során érvényesülő teljes biológiai hozzáférhetőség hozzávetőlegesen 37%. A tapasz alkalmazási helyének változtatásával a plazma hatóanyagszintjében napi különbségek mutatkoznak. A rotigotin biológiai hozzáférhetőségében mért különbség 2% (a felkar és a törzs között összehasonlítva) és 46% (váll és comb között összehasonlítva) között volt. Azonban semmi nem utal arra, hogy ez a kezelés klinikai kimenetelére számottevő hatással lenne. Eloszlás A rotigotin plazmafehérjékhez való kötődése in vitro hozzávetőlegesen 92%. A látszólagos eloszlási térfogat emberben körülbelül 84 l/ttkg.

Biotranszformáció A rotigotin nagymértékben metabolizálódik. A rotigotin metabolizmusa N-dealkiláción, valamint elsődleges és másodlagos konjugáción keresztül történik. Az in vitro eredmények arra utalnak, hogy különféle CYP izoenzimek képesek katalizálni a rotigotin N-dealkilációját. A fő anyagcseretermékek a kiindulási vegyület szulfátjai és glükuronid konjugátumai, valamint N-dezalkil metabolitjai, melyek biológiailag inaktívak. Az anyagcseretermékekről rendelkezésre álló információ nem teljes. Elimináció A rotigotin hozzávetőleg 71%-a a vizelettel, egy kisebb, körülbelül 23%-ot kitevő része a széklettel t választódik ki. n transzdermális alkalmazást követően a rotigotin clearance-értéke körülbelül 10 l/perc, teljesz eliminációs féléletideje 5-7 óra. A farmakokinetikai profil bifázisos kiválasztást mutat, kb. 2s-3 órás kezdeti féléletidővel. g

e

M m

ivel a tapaszt transzdermálisan alkalmazzák, az étkezések és a gyomor-, bélrends zer betegségei várhatóan ezt nem befolyásolják. e

K é

ülönleges betegcsoportok d

e

Mivel a Leganto-terápia alacsony dózissal indul, és a klinikai tolerálhgatóságot figyelembe vevő fokozatos dózisbeállítás során éri el az optimális terápiás hatást, enincs szükség az adagolás külön módosítására a nem, testsúly, vagy kor alapján. li

a

Máj- és vesekárosodás t

a

z

Közepes fokú májkárosodásban vagy enyhe- súlyoso fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem figyelték meg a plazma rotigotinszintjének shzámottevő növekedését. Nem vizsgálták a Leganto alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedaő betegekben. A rotigotin konjugátumainak és dezalkil anybagcseretermékeinek plazmaszintje növekszik a veseműködés csökkenésével. Azonban emzeknek az anyagcseretermékeknek a klinikai hatásban való részvétele nem valószínű. lo

a

G g

yermekek és serdülők r

N

yugtalan láb szindrómábran szenvedő serdülőkorú (13-17 éves, n=24) betegektől ismételt, 0,5-3 mg/24 óra dózisoekkal végzett kezelést követően nyert, korlátozott farmakokinetikai adatok azt

m z

utatták, hogy a szsisztémás rotigotin-expozíció hasonló volt a felnőttek esetén megfigyelthez. A hatásossági / biztyonságossági adatok nem elegendőek ahhoz, hogy megállapítható legyen az expozíció és a válaszreakgció közötti összefüggés (lásd még a gyermekekre vonatkozó információt a 4.2

p ó

ontban). y

g

5.3 AA preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózis- és hosszútávú toxicitási vizsgálatokban a fő hatások a dopamin agonizmussal összefüggő farmakodinámiás hatásokkal és az ebből adódó prolaktin elválasztás csökkenésével függtek össze. Pigmentált patkányban és majomban egyetlen dózis rotigotin a melanin-tartalmú szövetekhez (pl. szemek) való kötődése nyilvánvaló volt, ami azonban a 14 napos megfigyelési időszak alatt lassan megszűnt. Egy albínó patkányokon végzett 3 hónapos vizsgálatban, a javasolt maximális emberi dózis 2 2,8-szerese (mg/m alapon számított) mellett a retina degenerációját figyelték meg transzmissziós elektronmikroszkóppal. Nőstény patkányokban a hatás kifejezettebb volt. További vizsgálatokat ennek a patológiás hatásnak a részletesebb tanulmányozására nem végeztek. A szemek rutin hisztopatológiai

vizsgálata egyetlen vizsgált fajban, egyetlen toxikológiai vizsgálat során sem mutatott ki retinadegenerációt. Ezen megfigyelések emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert. Karcinogenitási vizsgálatok során hím patkányokban Leydig sejt-tumor és -hiperplázia fejlődött ki. Rosszindulatú tumorok elsősorban közepes és magas dózist kapott nőstények méhében fejlődtek ki. Ezek az elváltozások patkányokban az egész életen át tartó dopamin agonista kezelés jól ismert hatásai, és emberi vonatkozásban nem tartják lényegesnek. A rotigotin szaporodásra gyakorolt hatását patkányokon, nyulakon és egereken vizsgálták. A rotigotin a három vizsgált állatfaj egyikében sem volt teratogén, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisok embriotoxikusak voltak. A rotigotin nem befolyásolta a hímek fertilitását patkányokban, viszont patkányoknál és egereknél egyértelműen csökkentette a nőstények fertilitását a prolaktinszintre gyakorolt hatása következtében, mely rágcsálókban különösen kifejezett. A rotigotin nem indukált génmutációt Ames-tesztben, viszont hatást mutatott az in vitro egér limfómta tesztben, mely metabolikus aktiváció mellett erősebb, metabolikus aktiváció nélkül gyengébb volt.n Ez

a ű

mutagén hatás a rotigotin klasztogén hatásának tulajdonítható. Ezt a hatást in vivo az egér z mikronukleusz teszt és a patkány UDS (Unscheduled DNA Synthesis, nem tervezett DNS-szsintézis) tesztek eredményei nem erősítették meg. Mivel ez többé-kevésbé párhuzamosan futott a sgejtek

a e

bszolút növekedésének relatív csökkenésével, ez valószínűleg a vegyület citotoxikus hatásával függ

ö m

ssze. Ezért az egyetlen pozitív in vitro mutagenitási teszt jelentősége nem ismert.

e

6 é

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK d

e

6.1 Segédanyagok felsorolása g

n

H e

átsó borító réteg li

a

S t

zilikonizált, alumínium tartalmú poliészter film, a színezett pigmentréteggel bevonva (titán-dioxid [E171z], sárga pigment 95, vörös pigment 166), és jelöléssel ellátva (vörös pigment 144, sárga pigmoent 95, fekete pigment 7).

Öntapadó mátrix réteg a

b

Poli(dimetil-sziloxán, trimetilszilil-szilikmát)-kopolimer,

P lo

ovidon K90, Nátrium-metabiszulfit (E223) a szkorbil-palmitát (E304) és DL-α-tokoferol (E307). fo

r

Levehető fólia: e

Á z

tlátszó, fluoropolismer bevonatú poliészter film.

y

6 g

.2 Inkomópatibilitások

y

Nem ér teglmezhető.

A

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szétnyitható tasak műanyag dobozban: Az egyik oldal etilén kopolimerből (legbelső réteg), alumínium fóliából, kis sűrűségű polietilén filmből és papírból; a másik oldal polietilénből (legbelső réteg), alumíniumból, etilén kopolimerből és papírból áll. Egy doboz 7, 28, 30 vagy 84 db (3, egyenként 28 tapaszt tartalmazó dobozból álló gyűjtőcsomagolás) transzdermális tapaszt tartalmaz, egyenként tasakba csomagolva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Használat után a tapasz még tartalmaz hatóanyagot. A bőrről való eltávolítás után hajtsa félbe a tapaszt, az öntapadó felülettel befelé, úgy, hogy a mátrix réteg ne legyen szabadon, helyezze vissza atz eredeti tasakba és dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag n

m ű

egsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. z

s

g

7 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA m

UCB Pharma S.A. e llée de la Recherche 60 é B-1070 Bruxelles d Belgium e

g

n

8 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁlMiA(I)

EU/1/11/695/010 a EU/1/11/695/012 z EU/1/11/695/013 o

E h

U/1/11/695/016

a

b

9. A FORGALOMBA HOZATALmI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M lo

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUaMA

g

A forgalomba hozatali engedélyr első kiadásának dátuma: 2011. június 16.

A o

forgalomba hozatali eng efdély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 14.

r

e

z

10. A SZÖVEGs ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

y

{ g

ÉÉÉÉ/HH}ó

y

A g

gyóg yszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (httpA://www.ema.europa.eu) található.

Leganto 4 mg/24 h transzdermális tapasz Leganto 6 mg/24 h transzdermális tapasz Leganto 8 mg/24 h transzdermális tapasz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Leganto 4 mg/24 h transzdermális tapasz 2 Egy tapasz 4 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 20 cm -es tapasz 9,0 mg rotigotint tartalmaz. Leganto 6 mg/24 h transzdermális tapasz t E 2 n gy tapasz 6 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 30 cm -es tapasz 13,5 mg rotigotint tartalmaz.ű

z

Leganto 8 mg/24 h transzdermális tapasz s E 2 g gy tapasz 8 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 40 cm -es tapasz 18,0 mg rotigotint taertalmaz.

m

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

e

3 é

. GYÓGYSZERFORMA d

e

Transzdermális tapasz. g Vékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekített sarkú, három rétnegű.

e

Leganto 4 mg/24 h transzdermális tapasz ta A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Leganto a4 mg/24 h felirattal van ellátva.

z

Leganto 6 mg/24 h transzdermális tapasz o A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és L ehganto 6 mg/24 h felirattal van ellátva.

a

L b

eganto 8 mg/24 h transzdermális tapasz A hátoldal külső felülete sárgásbarna szímnű, és Leganto 8 mg/24 h felirattal van ellátva.

a

4 rg

. KLINIKAI JELLEMZŐK

4 r

.1 Terápiás javallatok

e

Leganto a korai stádiumú idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére javallott monoterápiában (yazaz levodopa nélkül), vagy levodopával kombinálva, a betegség folyamán, egészen

a g

késői stádiuómokig, amikor a levodopa hatása gyengül vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás fluktuál („eynd-of-dose” vagy „on-off” fluktuációk).

g

4.2 AAdagolás és alkalmazás

Adagolás A javasolt adagolás nominális dózisban van megadva.

Egyes betegeknél már 4 mg/24 óra vagy 6 mg/24 óra adagolás is hatásos lehet. A legtöbb beteg esetében a hatásos dózis a 3-7. héten, 8 mg/24 óra adagnál érhető el. A maximális dózis 16 mg/24 óra. A 8 mg/24 óra feletti dózisokhoz több tapasz egyszerre használható, pl. a 10 mg/24 óra dózis egy 6 mg/24 óra és egy 4 mg/24 óra tapasz kombinációjával alkalmazható. A Leganto-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos időpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével egy másik alkalmazási területen egy újra kell cserélni. t

n

a a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasz leválik, a nzap hátralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. s

g

A e

kezelés felfüggesztése

m

A Leganto-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagot 2 mg/24 óra leépésekben, lehetőleg étnaponta kell csökkenteni a Leganto adagolás teljes megszüntetéséig (lásdé 4.4 pont).

d

Különleges betegcsoportok e

g

Májkárosodás n

e

Az enyhe - közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeakben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekntél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor

a a

lacsonyabb lehet a rotigotin-clearance. A rotigotint nzem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása esetén szükségessé válhoat a dózis csökkentése.

Vesekárosodás a

b

Az enyhe- súlyos fokú vesekárosodásbanm szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre szoruló betegeket is) nincs szükség az adagolláos módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a vesefunkció akut romlása esetén is aelőfordulhat (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők fo

r

A Leganto-nak gyermeekeknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

z

s

Az alkalmazás myódja

g

A ó

Legantoy transzdermálisan alkalmazandó.

g

A tapAaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alkalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Leganto tapaszt tilos piros, irritált vagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont). Alkalmazás és használat Minden egyes tapasz egy tasakba van csomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell nyomni. Ezután a tapaszt vissza kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem szabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell nyomni, hogy jól odatapadjon.

A tapaszt nem szabad darabokra vágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha a rotigotin-kezelés a Parkinson-kórban szenvedő beteg számára nem elégséges, egy másik dopamin agonistára való váltás további haszonnal járhat (lásd 5.1 pont).

t

Mágneses rezonancia vizsgálat, kardioverzió n

z

A Leganto hátlapja alumíniumot tartalmaz. A bőr égési sérüléseinek elkerüléséhez a Legantso tapaszt

m g

ágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy kardioverzió előtt el kell távolítani. e

m

Ortosztatikus hipotenzió

e

dopamin agonisták ismerten gyengítik a vérnyomás szisztémás szabályozéását, ami poszturális/ortosztatikus hipotenzióhoz vezethet. Ezeket a jelenségeket a drotigotin-kezelés alatt is megfigyelték, de előfordulási gyakoriságuk hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. A vérnyomás monitorozása javasolt különösen a kezelés kezdetén, a gdopaminerg terápiával összefüggő ortosztatikus hipotenzió megszokott kockázata miatt. n

e

Ájulás a

t

A a

rotigotinnal végzett klinikai vizsgálatokban ájulást zfigyeltek meg, melynek előfordulási aránya hasonló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztaolthoz. Mivel a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik klinikailag jelentős cardiovascul ahris betegségben szenvedtek, ezért a súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeaknél rá kell kérdezni az ájulásos és az ájulást megelőző

t b

ünetekre.

m

H lo

irtelen fellépő elalvás és aluszékonyság

a

rotigotin összefüggésbe hozható aluszékonysággal és hirtelen fellépő elalvással. Hirtelen fellépő elalvásról számoltak be a nafpoi tevékenység során, bizonyos esetekben mindenféle tudatosodó igyelmeztető előjel nélkürl. A készítményt felíró orvosnak folytonosan rá kell kérdeznie, hogy a beteg érez-e álmosságot, mzivel a betegek ezt esetleg nem ismerik el addig, míg arra egyenesen rá nem kérdeznek. Ilyen esetben körültekintően meg kell fontolni a dózis csökkentését, illetve a kezelés felfüggesztését. y

g

I ó

mpulzuskyontroll- és más kapcsolódó zavarok

g

A beAtegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok, többek között dopamin diszregulációs szindróma kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, impulzuskontroll zavarok viselkedési tünetei léphetnek fel, beleértve a kóros szerencsejátékot, a fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kényszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopamin diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. Neuroleptikus malignus szindróma

Dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma

A dopamin-agonista megvonási szindrómára jellemző tüneteket (például fájdalom, fáradtság, depresszió, izzadás és szorongás) jelentettek a dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben, ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Kóros gondolkodás és viselkedés Beszámoltak kóros gondolkodásról és viselkedésről is, aminek számos különböző megnyilvánulási formája lehet, beleértve a paranoid gondolkodásmódot, az érzékcsalódásokat, a hallucinációkat, a t zavartságot, a pszichózis-szerű viselkedést, a dezorientációt, az agresszív viselkedést, az izgatottsángot és a delíriumot. ű

z

F s

ibrotikus komplikációk g

e

Egyes, ergot-származék dopaminerg hatóanyagokkal kezelt betegeknél beszámolta km retroperitonealis fibrosisról, tüdőbeszűrődésről, mellűri folyadékgyülemről, mellhártyamegvastageodásról, pericarditisről és cardialis valvulopathiáról. Noha ezek a komplikációk megszlűynhetnek a kezelés felfüggesztésével, de teljes megszűnésük nem mindig következik be. é Habár ezeket a káros mellékhatásokat ezen vegyületek ergot struktúrájánadk tulajdonítják, nem ismert, hogy más, nem ergot származék dopamin agonisták is kiválthatják-e gőket.

n

Neuroleptikumok e

Dopamin agonista szerrel kezelt betegeknek nem szabad atnatiemetikumként neuroleptikumot adni (lásd még 4.5 pont). a

z

S o

zemészeti ellenőrzés h

R a

endszeres időközönként, illetve látászavarbok fellépése esetén szemészeti vizsgálat javasolt.

m

Hőhatás lo

a

A tapasz területét külső hőhatásrtgól (erős napsugárzás, melegítőpárna, és egyéb hőhatások, pl. szauna vagy forró fürdő) óvni kell. o

z alkalmazás helyén feellépő reakciók

z

Az alkalmazás helysén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekintve általában gyengék

i y

lletve mérsékegltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtatni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felósőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a helyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszyt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tovább tartó vagy tartós reakció lép

f g

el, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazás helyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vAizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt okoz, az érintett bőrterületet óvni kell a közvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja. Ha a Leganto alkalmazásával összefüggő generalizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkiütést, valamint a viszketést), a Leganto-kezelést fel kell függeszteni. Perifériás ödéma

Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma hathónapos, körülbelül 4%-os specifikus aránya a megfigyelés legfeljebb 36 hónapos tartama alatt változatlan maradt. Dopaminerg mellékhatások Bizonyos dopaminerg mellékhatások, mint pl. a hallucináció, diszkinézia és perifériás ödéma előfordulása általában gyakoribb, ha a kezelést L-dopával kombinálva alkalmazzák Parkinson-kórban szenvedő betegeknél.. Ezt a rotigotin felírásakor figyelembe kell venni. Szulfitérzékenység A Leganto nátrium-biszulfitot tartalmaz, egy olyan szulfitot, amely egyes, arra érzékeny egyénekbent

a n

llergiás típusú reakciókat okozhat, beleértve az anafilaktikus tüneteket és az életveszélyes vagyű kevésbé súlyos asztmatikus epizódokat. z

s

4 g

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók e

m

Mivel a rotigotin dopamin agonista, feltételezhető, hogy a dopamin antagonisták, m int a neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, tioxantének) vagy a metokloperamid, csökkenthetik

a ly

Leganto hatékonyságát, ezért együttes alkalmazásuk kerülendő. A lehetsééges additív hatások miatt különös elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg a rotigotin mellett nyugtató dhatású gyógyszerkészítményeket vagy egyéb, központi idegrendszeri depresszeánsokat (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) kap, illetve alkoholt fogyaszgt.

n

A e

z L-dopa és karbidopa rotigotinnal történő együttes adagolálsia nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és a rotigotin sem befolyásolta az L-dtoapa és karbidopa farmakokinetikáját.

a

A domperidon rotigotinnal történő együttes adagolásaz nem befolyásolta a rotigotin farmakokinetikáját.

o

A h

z omeprazol (CYP2C19 inhibitor) 40 mg/nap d ózisával történő együttes adagolás nem volt hatással a rotigotin farmakokinetikájára és metabolizmuasára egészséges önkéntesekben.

b

A Leganto potencírozhatja az L-dopa dompaminerg mellékhatásait, és amint azt a többi dopamin

a lo

gonistánál már leírták, diszkinéziáat okozhat és/vagy a már meglévő diszkinézia súlyosbodásához vezethet. g

r

3 o

mg/24 óra rotigotin együ ttfes adagolása orális fogamzásgátlókkal (0,03 mg etinil-ösztradiol, 0,15 mg levonorgestrel) nem befolryásolta az utóbbiak farmakodinámiáját és farmakokinetikáját. A hormonális fogamzásgátlás egyéb feormáival történő interakciókat nem vizsgálták.

z

s

4.6 Termékgenység, terhesség és szoptatás

Fogamzókyépes nők, fogamzásgátlás nőknél

g

A foAgamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a rotigotin kezelés alatt, a teherbeesés megakadályozása érdekében. Terhesség A rotigotin terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Patkányokon és nyulakon végzett állatkísérletek nem utalnak teratogén hatásra, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisoknál embriotoxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Emberek esetében a lehetséges kockázat nem ismert. A rotigotin terhesség alatt nem alkalmazható. Szoptatás

Mivel a rotigotin csökkenti az emberi prolaktin kiválasztást, várhatóan gátolja a tejelválasztást. Patkányokon végzett kísérletek szerint a rotigotin és/vagy bomlástermékei kiválasztódnak az anyatejbe. Humán adatok hiányában a szoptatást meg kell szakítani. Termékenység A termékenységi vizsgálatokból származó információkért kérjük, olvassa el az 5.3 pontot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A rotigotin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A rotigotinnal kezelt és aluszékonyságról és/vagy hirtelen elalvásról beszámoló beteget tájékoztatni t kell arról, hogy amíg a visszatérő hirtelen elalvási epizódok és aluszékonyság meg nem szűnnekű, nem szabad vezetnie, illetve olyan tevékenységben (pl. gépek üzemeltetésében) részt vennie, ahol azz éberség csökkenése saját magát, illetve másokat súlyos sérülés veszélyének, illetve életveszéslynek teszi ki (lásd még 4.4 és 4.5 pont). g

e

4 m

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

e

biztonságossági profil összefoglalásaAz összevont, placebokontrollos kliénikai vizsgálatok (összesen 1307 Leganto-val és 607 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Ldeganto-val kezelt betegek 72,5%-a és a placebóval kezelt betegek 58,0%-a számolt be legalább egey mellékhatásról.

g

A kezelés elején dopaminerg mellékhatások, pl. hányinger és hánynás fordulhat elő. Ezek általában

e e

nyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásávall imegszűnnek.

a

A t

Leganto transzdermális tapasszal kezelt betegek több,a mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hányinger, hányás, az alkalzmazás helyén fellépő helyi reakciók, aluszékonyság, szédülés és fejfájás. o

Azokban a vizsgálatokban, ahol az alkalmazása helyét az alkalmazási előírásban és a

b b

etegtájékoztatóban leírt módon váltogatták, a 830 Leganto transzdermális tapaszt használó beteg 35,7%-ánál fordult elő az alkalmazás hemlyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók

t lo

öbbségének intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes Leganto-val kezelt beteg miandössze 4,3%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését.

A mellékhatások táblázatba ffoglalt felsorolása Az alábbi táblázat a Parkirnson-kórban szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapaseztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló

g z

yógyszermellékhastásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száyma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a

k g

övetkező gyóakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakoyri (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakori sgág a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belülA a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Immunrend-	hiperszenzi-
szeri	tivitás, amely
betegségek és	magában
tünetek	foglalhatja az

angioödémát,

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

a nyelv ödémát és az ajak ödémát Pszichiátriai érzékelési alvási pszichotikus dopamin a kórképek zavarok rohamok/ zavarok, diszregulációs (beleértve hirtelen obsessiv- szindróma hallucináció, elalvás, compulsiv látási paranoia, viselkedés- t

h n

allucináció, kóros nemi zavar, ű a hallási vágy agresszív z hallucinácó, (beleértve a viselkedés/ s érzékcsaló- hiperszexua- agresszivitás , e dás), litást, a d érzékcsalódás m álmatlanság, fokozott nemi d , delírium e alvászavar, vágyat), y lidérces zavartság, l

d é

álom, dezorientáció , d d szokatlan izgatottság e álmok, g

i n

mpulzus- e kontroll li a,d zavarok , ta (beleértve a a kóros z szerencsejá- o ékot, a sztereotip a

v b

iselkedést/ kényszmeres

c o

selekvése-

ka

get, a r túlevést / o e b f vészavart , r a kényszeres e v c z ásárlást ) a Idegrendszeri asluszé- tudatzavarok convulsio a fej betegségek és ykonyság, (beleértve előreesése

g s

tünetek ó zédülés, ájulás, (dropped head c y fejfájás vasovagalis syndrome) g syncope, A eszméletvesztés), dyskinesia, posturalis szédülés, letargia

Szembetegsé-	homályos
gek és	látás,
szemészeti	látásromlás,
tünetek	fotopszia

A fül és az vertigó

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Szívbetegségek palpitatio pitvarfibril- supraventriés a szívvel láció cularis

kapcsolatos tachycardia

tünetek t

n

Érbetegségek ortosztatikus alacsony ű és tünetek hipotónia, vérnyomás z hipertónia s

g

Légzőrendsze- csuklás e

ri, mellkasi és m

mediastinalis

b e

etegségek és ly

tünetek é

c Emésztőrend- hányinger, székrekedés, hasi fájdalom d hasmenés h a e szeri ányás szájszáraz-

betegségek és ság, g

d n

tünetek yspepsia e A bőr és a bőr erythema, generalizáltl i generalizált alatti szövet hiperhidró- pruritus,t a bőrkiütés betegségei és zis, pruritus bőrirriatáció, tünetei kontzakt deormatitis A nemi a erekciós zavar

szervekkel és b

az emlőkkel m

kapcsolatos o

b l

etegségek és a

tünetek g

a r

Általános z alkal- o perifériás irritabilitás tünetek, az mazás é sf ödéma, alkalmazás beadásr legyengült e a helyén fellépő hezlyén állapotok reakciók fsellépő (beleértve: y a g reakciók fáradtságéró (beleértve: zet, asthenia, y erythema, rossz

g p

ruritus, közérzet) A irritáció, bőrkiütés, dermatitis, hólyagok, fájdalom, ekcéma, gyulladás, duzzanat, elszíneződés, papulák, exfoliatio,

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

urticaria, túlérzékenység) Laboratóriumi testsúly- májenzimek és egyéb csökkenés emelkedett

vizsgálatok szintje

eredményei (beleértve: GOT, GPT, t

G n

GT), ű testsúly- z növekedés, s

e g

melkedett e pulzusszám, m emelkedett C d e PK-szint y Sérülés, elesés l

m é

érgezés és a d

beavatkozással e

kapcsolatos g

s n

zövődmények e

A csont- és li rhabdomyolysi c

izomrendszer, ta s

valamint a a

kötőszövet z

betegségei és o

ünetei

a a Összefoglaló kifejezés b b Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelésemi c dPosztmarketing tapasztalatok alapján o Placebokontrollos, kettős vak vizsgállatok 2011-es összesített adatai alapján

a

Kiválasztott mellékhatások leoírása

Hirtelen fellépő elalvás ésr aluszékonyság

e

z

A rotigotin összefüsggésbe hozható aluszékonysággal, beleértve a nagyfokú nappali aluszékonyságot,

v y

alamint hirtelegn elalvási eseményeket. Elszigetelt esetekben beszámoltak vezetés közben bekövetkezőó "hirtelen elalvásról" is, mely gépjárműbalesethez vezetett (lásd még 4.4 és 4.7 pont).

y

Impulzu sgkontroll zavarok

A

Dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, kóros szerencsejáték, fokozott nemi vágy, hiperszexualitás, kényszeres pénzköltés vagy vásárlás, túlevés és kényszeres evés léphet fel (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A legvalószínűbb mellékhatások azok, amelyek a dopamin agonisták farmakodinámiás profiljával függnek össze, köztük a hányinger, hányás, hipotenzió, akaratlan mozgások, hallucinációk, zavartság, rángógörcsök és a centrális dopaminerg stimuláció egyéb tünetei. Kezelés A dopamin agonisták túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén meg kell fontolni a tapasz(ok) eltávolítását, mivel a tapasz(ok) eltávolítása után megszűnik a hatóanyagleadás, és a rotigotin plazmakoncentrációja gyorsan csökken. t A beteget szoros monitorozás alatt kell tartani, beleértve a pulzusszámot, a szívritmust és a n

v ű

érnyomást. z A túladagolás kezelése során szükség lehet az életfunkciók fenntartására irányuló általános s intézkedésekre. A dialízis várhatóan nem jár kedvező hatással, mivel a rotigotin nem távoglítható el

d e

ialízissel. m Ha a rotigotin alkalmazásának abbahagyása szükséges, akkor ezt a neuroleptikuse malignus szindróma

m ly

egelőzése érdekében fokozatosan kell végezni. é

d

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK g

n

5 e

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok li

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson gyógyszerek, daopamin agonisták; ATC kód: N04BC09

z

A rotigotin nem-ergot alkaloid származék dopamin oagonista, a Parkinson-kór és a nyugtalan láb

s h

zindróma okozta panaszok és tünetek kezelésér e.

a

H b

atásmechanizmus

m

rotigotin a Parkinson-kórra gyakaorolt kedvező hatását vélhetően az agyban a cauda-putamen D3, D2 és D1 receptorainak aktiválásán kgeresztül fejti ki.

r

rotigotin pontos hatásme chanizmusa a nyugtalan láb szindróma kezelésében nem ismert. A rotigotin vélhetően főként a dopamrin receptorokon keresztül fejti ki hatását.

e

F z

armakodinámiás hsatások

y

A g

különbözőó receptor altípusokon kifejtett funkcionális aktivitás és ezek agyban való megoszlása tekintetébeyn a rotigotin olyan D2- és D3-receptor agonista, amely a D1, D4 és D5 receptorokon is hat. A nem do pgaminerg receptorok esetében a rotigotin az alfa2B receptoron antagonista, az 5HT1A recepAtoron pedig agonista hatást mutatott, az 5HT2B receptorra viszont nem volt hatása. Klinikai hatásosság és biztonságosság A rotigotin hatékonyságát az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésében négy pivot, párhuzamos, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatból álló multinacionális gyógyszerfejlesztési programban és három, a Parkinson-kór jellemző sajátosságait tanulmányozó vizsgálatban mérték fel.

Két pivot vizsgálatban (SP512 Part I and SP513 Part I) tanulmányozták a rotigotin hatékonyságát

az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére. A olyan betegeken végeztek, akik nem részesültek egyidejűleg dopamin agonista terápiában, és soha nem kaptak L-dopa kezelést, vagy a

megelőző L-dopa kezelés ≤ 6 hónapos időtartamú volt. A felmérés elsődleges eredménye a Napi Aktivitás (Activities of Daily Living, ADL, II. rész) komponensből és a Motoros Funkciók Vizsgálata (Motor Examination, III. rész) komponenséből meghatározott Egységesített Parkinson Betegség Pontozó Skála (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) pontszám volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a "reagálók" számára és a kombinált ADL és Motoros Funkciók Vizsgálatában (UPDRS II.+III. rész) történt abszolút pontszámjavulásra alapozva. Az SP512 Part I kettős vak vizsgálatban 177 beteg kapott rotigotint és 96 placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin, illetve placebo adagját 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 6 mg/24 h dózisig növelve állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a rotigotint kapott betegek 91%-ánál az optimális adag a megengedett t maximális adag, vagyis 6 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 48%-ánál, a placebóval kenzelt

b ű

etegek 19%-ánál mutatkozott 20%-os javulás. (különbség: 29%; CI95% 18%; 39%, p < 0,0001z). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész)-kifejezett átlagos javulás -3,98 pont volt a rotigotinnal ksezelt csoportban (kiindulási érték 29,9 pont), míg placebóval kezelt csoportban 1,31 pontos áetlagos romlás következett be (kiindulási érték 30,0 pont). A két csoport között különbség 5,28 pont volt, mely

s m

tatisztikailag szignifikáns (p < 0,0001).

e

z SP513 Part I kettős vak vizsgálatban 213 beteg kapott rotigotint, 227 éropinirolt és 117 beteg placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 hét alatt 2 mg/24d óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 8 mg/24 óra dózisig növelve állították be. Ae ropinirol csoportban a betegek egyéni optimális adagját a max. 24 mg/nap dózisig 13 hét alagtt állították be. Valamennyi kezelési csoportban 6 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegnek.

A e

fenntartó kezelés végére a rotigotin-kar betegeinek 92%-ánláil az optimális adag a maximális megengedett adag, vagyis 8 mg/24 óra volt. A rotigotinnal akezelt betegek 52%-ánál, a ropinirollal kezeltek 68%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 30%-tánál mutatkozott 20%-os javulás

( a

rotigotin/placebo különbség: 21,7%; CI95% 11,1%; 32z,4%, ropinirol/placebo különbség: 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, ropinirol/rotigotin különbség: 16,6%o; CI95% 7,6%; 25,7%). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész) kifejezett átlagos javulás 6,83 pont vholt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 33,2 pont), 10,78 pont a ropinirollal kezelt csoaportban (kiindulási érték 32,2 pont) és 2,33 pont a placebóval kezelt csoportban (kiindulási értbék 31,3 pont). Az aktív kezelések és a placebo-kezelés között mutatkozott különbségek mindegmyike statisztikailag szignifikáns volt. Ez a vizsgálat nem mutatta ki a rotigotin “nem rosszabb”l ovoltát (“non-inferiority”) a ropinirolhoz képest.

a

m rg

Egy következő, nyílt, ulticentrikus, multinacionális vizsgálatban (SP824) ropinirolról, pramipexolról, illetve kabe rfgolinról rotigotin transzdermális tapaszra egyik napról a másikra történő áttérés tolerálhatóságát, vralamint ennek hatásait vizsgálták idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek tüneteire. 116 beetegnél tértek át előzetes orális terápiáról legfeljebb 8 mg/24 óra rotigotinra, özülük 47-en kaptsak legfeljebb napi 9 mg ropinirolt, 47-en legfeljebb napi 2 mg pramipexolt és 22-en részesültek legfelyjebb napi 3 mg kabergolin kezelésben.A rotigotinra való áttérés könnyen

m g

egvalósíthaótó volt, ropinirolról történő váltáskor csak 2 betegnél volt szükség minimális dózismódoysításra (medián érték: 2 mg/24 óra), pramipexol esetében 5 betegnél, kabergolin esetében pedig 4 bgetegnél. Javulást tapasztaltak az UPDRS I-IV. részének pontszámaiban. A gyógAyszerbiztonságossági profil változatlan volt a korábbi vizsgálatokban tapasztalthoz képest. Egy randomizált, nyílt, korai stádiumú Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban (SP825) 25 beteget randomizáltak rotigotin kezelésre és 26-ot ropinirolra.Mindkét ágban 8 mg/24 óra, illetve 9 mg/nap optimális, illetve maximális dózisszintig emelték az adagot. Mindkét kezelés esetében javulást észleltek a kora reggeli motoros funkcióban és az alvásban. A motoros tünetek (UPDRS III. rész) 6,3 ± 1,3 ponttal javultak a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinirol-csoportban pedig 5,9 ± 1,3 ponttal, 4 hetes fenntartó kezelést követően. Az alvás (PDSS) 4,1 ± 13,8 ponttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinironnal kezelt betegeknél pedig 2,5 ± 13,5 ponttal. A gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kivételével.

Az SP824 és SP825 kezdeti összehasonlító vizsgálatokat követően végzett vizsgálatokban a rotigotin és a ropinirol egyenértékű dózisai hasonló hatékonyságot mutattak. További két pivot vizsgálat (SP650DB és SP515) során a betegek egyidejűleg levodopa-kezelést is kaptak. Az elsődleges eredmény az „off” idő (órákban mért) csökkenése volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a reagáló betegek számát, és az „off” időben mért abszolút javulást figyelembe véve. Az SP650DB kettős vak vizsgálat során 113 beteg maximum 8 mg/24 óra rotigotint, 109 beteg maximum 12 mg/24 óra rotigotint, 119 beteg placebót kapott. A betegek egyéni optimális rotigotin vagy placebo adagját 4 mg/24 óra kezdeti dózisról heti 2 mg/24 óra emeléssel állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a 8 mg/24 óra és 12 mg/24 óra rotigotin adagokkal kezelt betegek 57%-a, t illetve 55%-a mutatott legalább 30%-os javulást, míg a placebóval kezelt betegek esetében ez az anrány

3 ű

4% volt (22%, illetve 21% különbség, sorrendben CI95% 10%; sorrendben 35%, illetve 8%; 3z3%, < 0,001 mindkét rotigotin csoport esetén). A rotigotinnal az „off” idő átlagos csökkenése sorresndben 2,7

é g

s 2,1 óra volt, míg a placebo-kezelt betegek esetében 0,9 óra átlagos csökkenést figyelteek meg. A különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (sorrendben p < 0,001, illetve p = 0m,003). Az SP515 kettős vak vizsgálat során 201 beteg kapott rotigotint, 200 pramipexoelt, 100 beteg pedig lacebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 mg/24 óra kezdeti éadagról heti 2 mg/24 óra emeléssel maximum 16 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A pramipdexol-csoportban a betegek az első héten 0,375 g, a második héten 0,75 g pramipexolt kaptak, majde heti 0,75 g-os lépésekben állították be az adagot az optimális dózis eléréséig. A maximális dózigs 4,5 mg/nap volt. Mindkét kezelési csoportban 4 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegnek.

A e

fenntartó kezelés végére a rotigotin kezelt beteg 60%-a, a plriamipexol kezelt betegek 67%-a, és a placebo-kezelt betegek 35%-a mutatott legalább 30%-os javaulást (Rotigotin/placebo különbség 25%,

1 t

CI95% 3%; 36%, pramipexol/placebo különbség 32%, CaI95% 21%; 43%, pramipexol/placebo különbség 7%, CI95% -2%; 17%). Az „off” idő átlagosz csökkenése 2,5 óra volt a rotigotin-, 2,8 óra a pramipexol- és 0,9 óra a placebo-kezelt betegeknél.o Az aktív- és placebo-kezelések között megfigyelt valamennyi különbség statisztikailag szignifikán sh volt.

a

gy további multinacionális, kettős vak vizsgálatot (SP889) végeztek 287, a Parkison-kór korai

vagy előrehaladott stádiumában szenvedmő olyan beteg részvételével, akiknél nem volt kielégítő a kora

r lo

eggeli motoros tünetek kontrollja. A betegek 81,5%-a egyidejűleg levodopa terápiában is részesült. 190 beteg kapott rotigotint, 97 pediag placebót. A betegeknél titrálással állították be a számukra

o rg

ptimális rotigotin vagy placebo dózist, 2 mg/24 óra kezdő adagtól 8 héten keresztül, legfeljebb 16 mg/24 óra dózisig történőfo, heti 2 mg/24 óra emeléssel, amit egy 4 hetes fenntartó periódus követett.

A

kora reggeli motoros furnkciót az UPDRS skála III. részével, az éjszakai alvászavarokat pedig a módosított PDSS-2 skáela (Parkinson’s Disease Sleep Scale) segítségével mérték, mint együttes

e z

lsődleges hatásossági paramétereket. A fenntartó periódus végén az UPDRS III. rész átlagos pontszáma 7,0 poynttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél (alapérték 29,6), a placebo csoportban

p g

edig 3,9 ponóttal (alapérték 32,0). A PDSS-2 átlagos összpontszámában tapasztalt javulás 5,9 (rotigotin; yalapérték 19,3), illetve 1,9 pont (placebo; alapérték 20,5) volt. Az együttes elsődleges változó kg esetében észlelt, terápiák közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (p=0,0002 és p<A0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A felhelyezést követően a rotigotin folyamatosan szabadul fel a transzdermális tapaszból, és szívódik fel a bőrön át. Az egyensúlyi koncentráció a tapasz egy-két napi alkalmazása után áll be, és napi egyszeri alkalmazással (amikor is a tapasz 24 órán keresztül a bőrön marad) stabilan fenntartható. A rotigotin plazmakoncentrációja 1 mg/24 óra és 24 mg/24 óra közötti dózistatományban dózisarányosan növekszik.

A tapasz a benne található hatóanyag hozzávetőleg 45%-át bocsátja ki a bőrbe 24 óra alatt. A transzdermális alkalmazás során érvényesülő teljes biológiai hozzáférhetőség hozzávetőlegesen 37%. A tapasz alkalmazási helyének változtatásával a plazma hatóanyagszintjében napi különbségek mutatkoznak. A rotigotin biológiai hozzáférhetőségében mért különbség 2% (a felkar és a törzs között összehasonlítva) és 46% (váll és comb között összehasonlítva) között volt. Azonban semmi nem utal arra, hogy ez a kezelés klinikai kimenetelére számottevő hatással lenne. Eloszlás A rotigotin plazmafehérjékhez való kötődése in vitro hozzávetőlegesen 92%. A látszólagos eloszlási térfogat emberben körülbelül 84 l/ttkg.

t

Biotranszformáció n

z

A rotigotin nagymértékben metabolizálódik. A rotigotin metabolizmusa N-dealkiláción, valasmint elsődleges és másodlagos konjugáción keresztül történik. Az in vitro eredmények arra utaglnak, hogy

k e

ülönféle CYP izoenzimek képesek katalizálni a rotigotin N-dealkilációját. A fő anyagcseretermékek a

k m

iindulási vegyület szulfátjai és glükuronid konjugátumai, valamint N-dezalkil met abolitjai, melyek biológiailag inaktívak. e z anyagcseretermékekről rendelkezésre álló információ nem teljes. é

d

Elimináció e

g

A rotigotin hozzávetőleg 71%-a a vizelettel, egy kisebb, körülbelünl 23%-ot kitevő része a széklettel

v e

álasztódik ki. li A transzdermális alkalmazást követően a rotigotin clearancae-értéke körülbelül 10 l/perc, teljes eliminációs féléletideje 5-7 óra. A farmakokinetikai profilt bifázisos kiválasztást mutat, kb. 2-3 órás ezdeti féléletidővel. z

o

Mivel a tapaszt transzdermálisan alkalmazzák, a zh étkezések és a gyomor-, bélrendszer betegségei várhatóan ezt nem befolyásolják. a

b

Különleges betegcsoportok m

Mivel a Leganto-terápia alacsony daózissal indul, és a klinikai tolerálhatóságot figyelembe vevő

f g

okozatos dózisbeállítás során érri el az optimális terápiás hatást, nincs szükség az adagolás külön módosítására a nem, testsúlyf,o vagy kor alapján.

r

Máj- és vesekárosodás e

z

s

Közepes fokú máyjkárosodásban vagy enyhe- súlyos fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem figyelték mgeg a plazma rotigotinszintjének számottevő növekedését. Nem vizsgálták a Leganto

a ó

lkalmazásyát súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. A rotig ogtin konjugátumainak és dezalkil anyagcseretermékeinek plazmaszintje növekszik a veseAműködés csökkenésével. Azonban ezeknek az anyagcseretermékeknek a klinikai hatásban való részvétele nem valószínű.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózis- és hosszútávú toxicitási vizsgálatokban a fő hatások a dopamin agonizmussal összefüggő farmakodinámiás hatásokkal és az ebből adódó prolaktin elválasztás csökkenésével függtek össze. Pigmentált patkányban és majomban egyetlen dózis rotigotin a melanin-tartalmú szövetekhez (pl. szemek) való kötődése nyilvánvaló volt, ami azonban a 14 napos megfigyelési időszak alatt lassan megszűnt.

Egy albínó patkányokon végzett 3 hónapos vizsgálatban, a javasolt maximális emberi dózis 2 2,8-szerese (mg/m alapon számított) mellett a retina degenerációját figyelték meg transzmissziós elektronmikroszkóppal. Nőstény patkányokban a hatás kifejezettebb volt. További vizsgálatokat ennek a patológiás hatásnak a részletesebb tanulmányozására nem végeztek. A szemek rutin hisztopatológiai vizsgálata egyetlen vizsgált fajban, egyetlen toxikológiai vizsgálat során sem mutatott ki retinadegenerációt. Ezen megfigyelések emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert. Karcinogenitási vizsgálatok során hím patkányokban Leydig sejt-tumor és -hiperplázia fejlődött ki. Rosszindulatú tumorok elsősorban közepes és magas dózist kapott nőstények méhében fejlődtek ki. Ezek az elváltozások patkányokban az egész életen át tartó dopamin agonista kezelés jól ismert hatásai, és emberi vonatkozásban nem tartják lényegesnek. A rotigotin szaporodásra gyakorolt hatását patkányokon, nyulakon és egereken vizsgálták. A rotigotin a három vizsgált állatfaj egyikében sem volt teratogén, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisok embriotoxikusak voltak. A rotigotin nem befolyásolta a hímek fertilitását patkányokban, t viszont patkányoknál és egereknél egyértelműen csökkentette a nőstények fertilitását a prolaktinsznintre

g ű

yakorolt hatása következtében, mely rágcsálókban különösen kifejezett. z

s

A rotigotin nem indukált génmutációt Ames-tesztben, viszont hatást mutatott az in vitroe egér limfóma tesztben, mely metabolikus aktiváció mellett erősebb, metabolikus aktiváció nélkül gyengébb volt. Ez

a m

mutagén hatás a rotigotin klasztogén hatásának tulajdonítható. Ezt a hatást in vivo az egér mikronukleusz teszt és a patkány UDS (Unscheduled DNA Synthesis, nem terveezett DNS-szintézis) esztek eredményei nem erősítették meg. Mivel ez többé-kevésbé párhuzaméosan futott a sejtek abszolút növekedésének relatív csökkenésével, ez valószínűleg a vegyüledt citotoxikus hatásával függ össze. Ezért az egyetlen pozitív in vitro mutagenitási teszt jelentősége neem ismert.

g

n

6 e

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK li

a

6 t

.1 Segédanyagok felsorolása a

z

Hátsó borító réteg o

Szilikonizált, alumínium tartalmú poliészter fialm, zínezett pigmentréteggel bevonva (titán-dioxid [E171], sárga pigment 95, vörös pigment 166), és jelöléssel ellátva (vörös pigment 144,m sárga pigment 95, fekete pigment 7).

Öntapadó mátrix réteg a

Poli(dimetil-sziloxán, trimetfiolszilil-szilikát)-kopolimer,

P

ovidon K90, r Nátrium-metabiszulfit (eE223) szkorbil-palmitát s(E304) és DL-α-tokoferol (Ey307).

g

evehető fyólia

g

ÁtlátAszó, fluoropolimer bevonatú poliészter film.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szétnyitható tasak műanyag dobozban: Az egyik oldal etilén kopolimerből (legbelső réteg), alumínium fóliából, kis sűrűségű polietilén filmből és papírból; a másik oldal polietilénből (legbelső réteg), alumíniumból, etilén kopolimerből és papírból áll. Egy doboz 7, 28, 30 vagy 84 db (3, egyenként 28 db tapaszt tartalmazó dobozból álló gyűjtőcsomagolás) transzdermális tapaszt tartalmaz, egyenként tasakba csomagolva. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

t

6 n

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések ű

z

Használat után a tapasz még tartalmaz hatóanyagot. A bőrről való eltávolítás után hajtsa félbse a

t g

apaszt, az öntapadó felülettel befelé, úgy, hogy a mátrix réteg ne legyen szabadon, helyeezze vissza az eredeti tasakba és dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékamnyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

e

7 é

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAd

e

UCB Pharma S.A. g Allée de la Recherche 60 n

B e

-1070 Bruxelles li Belgium ta

a

z

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉoLY SZÁMA(I)

Leganto 4 mg/24 h transzdermális tapasz a U/1/11/695/028 EU/1/11/695/030 m

E lo

U/1/11/695/031 a EU/1/11/695/034 g

r

L o

eganto 6 mg/24 h transzd efrmális tapasz EU/1/11/695/037 r EU/1/11/695/039 e

E z

U/1/11/695/040 s EU/1/11/695/043y

g

eganto 8 ymg/24 h transzdermális tapasz EU/1/1 1g/695/046 EU/1A/11/695/048 EU/1/11/695/049 EU/1/11/695/052

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. június 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

é

d

e

g

n

e

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Leganto 2 mg/24 h 4 mg/24 h 6 mg/24 h 8 mg/24 h Transzdermális tapasz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Leganto 2 mg/24 h transzdermális tapasz t E 2 n gy tapasz 2 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 10 cm -es tapasz 4,5 mg rotigotint tartalmaz. ű

z

Leganto 4 mg/24 h transzdermális tapasz s E 2 g gy tapasz 4 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 20 cm -es tapasz 9,0 mg rotigotint taretalmaz.

m

Leganto 6 mg/24 h transzdermális tapasz E 2 e gy tapasz 6 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 30 cm -es tapasz 13,5 mg rotyigotint tartalmaz.

l

L é

eganto 8 mg/24 h transzdermális tapasz d 2 Egy tapasz 8 mg rotigotint ad le 24 óra alatt. Egy 40 cm -es tapasz 18,0e mg rotigotint tartalmaz.

g

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n

e

a

3 t

. GYÓGYSZERFORMA a

z

Transzdermális tapasz. o Vékony, mátrix típusú, négyzet alakú, lekerekíte tht sarkú, három rétegű. A hátoldal külső felülete sárgásbarna színű, és Leganto 2 mg/24 h, 4 mga/24 h, 6 mg/24 h vagy 8 mg/24 h felirattal van ellátva.

b

m

4 lo

. KLINIKAI JELLEMZŐKa

g

4.1 Terápiás javallatok r

Leganto a korai stádiumú idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére javallott

m e

onoterápiában (azazz levodopa nélkül), vagy levodopával kombinálva, a betegség folyamán, egészen a késői stádiumokigs, amikor a levodopa hatása gyengül vagy nem egyenletes, és a terápiás hatás fluktuál („end-of-ydose” vagy „on-off” fluktuációk).

g

4.2 Adaygolás és alkalmazás

g

AdagAolás A javasolt adagolás nominális dózisban van megadva.

Egyes betegeknél már 4 mg/24 h vagy 6 mg/24 óra adagolás is hatásos lehet. A legtöbb beteg esetében a hatásos dózis a 3-7. héten, 8 mg/24 óra adagnál érhető el. A maximális dózis 16 mg/24 óra. A Leganto-kezelés indító csomag 4 különböző csomagot tartalmaz (minden egyes erősségből egyet), csomagonként 7 tapasszal, a terápia első négy hetére. A beteg reakciójától függően nem biztos, hogy valamennyi alábbi dózisnövelési lépés szükséges, illetve lehetséges, hogy a 4. hét után magasabb dózisok eléréséhez a kezelés indító csomagon kívül további csomagokra lesz szükség. A kezelés első napján a beteg a Leganto 2 mg/24 óra tapasszal kezd. A második hét során a beteg a Leganto 4 mg/24 óra-t kapja. A harmadik héten a Leganto 6 mg/24 óra, a negyedik héten a Leganto t 8 mg/24 óra tapaszt kapja. A csomagokat "1. hét (2., 3. vagy 4. hét)" felirattal látták el. n

z

A Leganto-t naponta egyszer kell alkalmazni. A tapaszt minden nap hozzávetőleg azonos idsőpontban kell felhelyezni. A tapaszt 24 órán keresztül a bőrön kell hagyni, majd 24 óra elteltével eggy másik

a e

alk lmazási területen egy újra kell cserélni.

m

Ha a beteg elfelejti a tapaszt a szokásos időpontban felhelyezni, illetve ha a tapasez leválik, a nap

h ly

átralévő részére egy új tapaszt kell felhelyezni. é

d

A kezelés felfüggesztése e

g

A Leganto-kezelést fokozatosan kell felfüggeszteni. A napi adagotn 2 mg/24 óra lépésekben, lehetőleg

k e

étnaponta kell csökkenteni a Leganto adagolás teljes megszülnitetéséig (lásd 4.4 pont).

a

Különleges betegcsoportok t

a

z

Májkárosodás o

Az enyhe - közepes fokú májkárosodásban szeanvedő betegekben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos májkárosodásban szenbvedő betegeknél ajánlatos az óvatosság, mert ilyenkor alacsonyabb lehet a rotigotin-clearance. mA rotigotint nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. A májkárosodás súlyosbodása esetén szlüokségessé válhat a dózis csökkentése.

a

V g

esekárosodás r

A

z enyhe- súlyos fokú versekárosodásban szenvedő betegekben (beleértve a dialízis kezelésre szoruló betegeket is) nincs szükeség az adagolás módosítására. A rotigotin-szintek váratlan emelkedése a

v z

esefunkció akut rosmlása esetén is előfordulhat (lásd 5.2 pont).

y

Gyermekek és sgerdülők

y

A Lega ngto-nak gyermekeknél Parkinson-kór javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

A

Az alkalmazás módja A Leganto transzremálisan alkalmazandó. A tapaszt tiszta, száraz, sérülésmentes, egészséges bőrfelületre kell felhelyezni a has, a comb, a csípő, a törzs, a váll vagy a felkar területén. Az ismételt alkalmazást ugyanazon a helyen 14 napon belül kerülni kell. A Leganto tapaszt tilos piros, irritált vagy sérült bőrfelületre felhelyezni (lásd 4.4 pont).

Alkalmazás és használat Minden egyes tapasz egy tasakba van csomagolva, és a tasak felnyitása után azonnal fel kell helyezni. A levehető fólia egyik felét eltávolítva a tapasz tapadós oldalát erősen a kiválasztott bőrfelületre kell nyomni. Ezután a tapaszt vissza kell hajtani, és a levehető fólia másik felét is el kell távolítani. A tapasz tapadós oldalát nem szabad megérinteni. A tapaszt tenyérrel 30 másodpercig erősen le kell nyomni, hogy jól odatapadjon. A tapaszt nem szabad darabokra vágni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni t túlérzékenység. n

M ű

ágneses rezonancia képalkotó eljárás vagy kardioverzió (lásd 4.4 pont). z

s

4 g

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedéseke

m

Ha a rotigotin-kezelés a Parkinson-kórban szenvedő beteg számára nem elégséges, egy másik dopamin agonistára való váltás további haszonnal járhat (lásd 5.1 pont). e

M é

ágneses rezonancia vizsgálat, kardioverzió d

e

A Leganto hátlapja alumíniumot tartalmaz. A bőr égési sérüléseinek gelkerüléséhez a Leganto tapaszt mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy kardioverzió előtt el kenll távolítani.

e

Ortosztatikus hipotenzió a

t

A a

dopamin agonisták ismerten gyengítik a vérnyomász szisztémás szabályozását, ami poszturális/ortosztatikus hipotenzióhoz vezethet. Ezoeket a jelenségeket a rotigotin-kezelés alatt is megfigyelték, de előfordulási gyakoriságuk haso nhló volt a placebóval kezelt betegeknél tapasztalthoz. A vérnyomás monitorozása javasolt különösena a kezelés kezdetén, a dopaminerg terápiával

ö b

sszefüggő ortosztatikus hipotenzió megszokott kockázata miatt.

m

Á lo

julás

a

rotigotinnal végzett klinikai vizsgálatokban ájulást figyeltek meg, melynek előfordulási aránya hasonló volt a placebóval kefzoelt betegeknél tapasztalthoz. Mivel a vizsgálatokból kizárták azokat a

b

etegeket, akik klinikailagr jelentős cardiovascularis betegségben szenvedtek, ezért a súlyos cardiovascularis betegseégben szenvedő betegeknél rá kell kérdezni az ájulásos és az ájulást megelőző

t z

ünetekre. s

y

H g

irtelen felléópő elalvás és aluszékonyság

y

A rotig ogtin összefüggésbe hozható aluszékonysággal és hirtelen fellépő elalvással. Hirtelen fellépő elalvAásról számoltak be a napi tevékenység során, bizonyos esetekben mindenféle tudatosodó figyelmeztető előjel nélkül. A készítményt felíró orvosnak folytonosan rá kell kérdeznie, hogy a beteg érez-e álmosságot, mivel a betegek ezt esetleg nem ismerik el addig, míg arra egyenesen rá nem kérdeznek. Ilyen esetben körültekintően meg kell fontolni a dózis csökkentését, illetve a kezelés felfüggesztését. Impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az impulzuskontroll- és más kapcsolódó zavarok, többek között dopamin diszregulációs szindróma kialakulását. A betegeket és gondozóikat tájékoztatni kell arról, hogy dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, impulzuskontroll zavarok viselkedési tünetei léphetnek fel, beleértve a kóros szerencsejátékot, a

fokozott nemi vágyat, a hiperszexualitást, a kényszeres pénzköltést vagy vásárlást, a túlevést és a kényszeres evést. Néhány betegnél dopamin diszregulációs szindrómát figyeltek meg rotigotinnal való kezelés közben. Amennyiben ilyen tünetek lépnek fel, fontolóra kell venni a dózis csökkentését/fokozatos leépítését. Neuroleptikus malignus szindróma Dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével összefüggésben beszámoltak neuroleptikus malignus szindrómára emlékeztető tünetekről. Ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). Dopamin-agonista megvonási szindróma

A dopamin-agonista megvonási szindrómára jellemző tüneteket (például fájdalom, fáradtság, t depresszió, izzadás és szorongás) jelentettek a dopaminerg kezelés hirtelen felfüggesztésével n összefüggésben, ezért javasolt a kezelés fokozatos felfüggesztése (lásd 4.2 pont). ű

z

K s

óros gondolkodás és viselkedés g

e

Beszámoltak kóros gondolkodásról és viselkedésről is, aminek számos különböző m megnyilvánulási formája lehet, beleértve a paranoid gondolkodásmódot, az érzékcsalódásokat, a heallucinációkat, a zavartságot, a pszichózis-szerű viselkedést, a dezorientációt, az agresszív visellykedést, az izgatottságot és a delíriumot. é

d

Fibrotikus komplikációk e

g

E n

gyes, ergot-származék dopaminerg hatóanyagokkal kezelt bet eegeknél beszámoltak retroperitonealis fibrozisról, tüdőbeszűrődésről, mellűri folyadékgyülemről, mleillhártyamegvastagodásról, pericarditisről és cardialis valvulopathiáról. Noha ezek a ktoamplikációk megszűnhetnek a kezelés felfüggesztésével, de teljes megszűnésük nem mindig köavetkezik be. Habár ezeket a káros mellékhatásokat ezen vegyületekz ergot struktúrájának tulajdonítják, nem ismert,

h o

ogy más, nem ergot származék dopamin agonisthák is kiválthatják-e őket.

N a

euroleptikumok b

m

Dopamin agonista szerrel kezelt betelgoeknek nem szabad antiemetikumként neuroleptikumot adni (lásd még 4.5 pont). a

Szemészeti ellenőrzés o

R r

endszeres időközönkéent, illetve látászavarok fellépése esetén szemészeti vizsgálat javasolt.

z

Hőhatás s

y

g

A tapasz terüóletét külső hőhatástól (erős napsugárzás, melegítőpárna, és egyéb hőhatások, pl. szauna vagy forróy fürdő) óvni kell.

g

Az aAlkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén felléphetnek bőrreakciók, melyek intenzitásukat tekintve általában gyengék illetve mérsékeltek. Az alkalmazás helyét javasolt napról napra változtatni (pl. jobb oldalról bal oldalra, a felsőtestről a test alsó részére, stb. váltani). Ugyanarra a helyre nem szabad 14 napon belül újra tapaszt felhelyezni. Ha az alkalmazás helyén néhány napnál tovább tartó vagy tartós reakció lép fel, ha a reakció súlyosbodik, vagy ha a reakció az alkalmazás helyén túlterjed, az adott betegnél meg kell vizsgálni a kezelés előnyeit és kockázatait. Ha a transzdermális tapasz bőrkiütést vagy bőrirritációt okoz, az érintett bőrterületet óvni kell a közvetlen napsugárzástól, amíg a bőr meg nem gyógyul, mivel ez a hatás a bőr színének megváltozását okozhatja.

Ha a Leganto alkalmazásával összefüggő generalizált bőrreakció lép fel (pl. allergiás bőrkiütést, beleértve az erythemás, maculás, papulás bőrkiütést, valamint a viszketést), a Leganto-kezelést fel kell függeszteni. Perifériás ödéma Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a perifériás ödéma hathónapos, körülbelül 4%-os specifikus aránya a megfigyelés legfeljebb 36 hónapos tartama alatt változatlan maradt. Dopaminerg mellékhatások Bizonyos dopaminerg mellékhatások, mint pl. a hallucináció, diszkinézia és perifériás ödéma t

e n

lőfordulása általában gyakoribb, ha a kezelést L-dopával kombinálva alkalmazzák Parkinson-kűórban szenvedő betegeknél. Ezt a rotigotin felírásakor figyelembe kell venni. z

s

S g

zulfitérzékenység e

m

A Leganto nátrium-biszulfitot tartalmaz, egy olyan szulfitot, amely egyes, arra érzé keny egyénekben allergiás típusú reakciókat okozhat, beleértve az anafilaktikus tüneteket és az életeveszélyes vagy evésbé súlyos asztmatikus epizódokat. é

d

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók e

g

M n

ivel a rotigotin dopamin agonista, feltételezhető, hogy a dopamein antagonisták, mint a neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, butirofenonok, tioxanténelki) vagy a metoklopramid, csökkenthetik a Leganto hatékonyságát, ezért együttes alkalmazásuk kertüalendő. A lehetséges additív hatások miatt különös elővigyázatosság ajánlott, ha a beteg a rotigotina mellett nyugtató hatású gyógyszerkészítményeket vagy egyéb, központi idegrzendszeri depresszánsokat (pl. benzodiazepinek, antipszichotikumok, antidepresszánsok) kap, illetveo alkoholt fogyaszt.

Az L-dopa és karbidopa rotigotinnal történő eagyüttes adagolása nem volt hatással a rotigotin

f b

armakokinetikájára és a rotigotin sem befolyásolta az L-dopa és karbidopa farmakokinetikáját.

m

domperidon rotigotinnal történő aegyüttes adagolása nem befolyásolta a rotigotin farmakokinetikáját.

g

Az omeprazol (CYP2C19 inhibritor) 40 mg/nap dózisával történő együttes adagolás nem volt hatással a

r o

otigotin farmakokinetikájá rfa és metabolizmusára egészséges önkéntesekben.

r

A Leganto potencírozheatja az L-dopa dopaminerg mellékhatásait, és amint azt a többi dopamin

a z

gonistánál már leísrták, diszkinéziát okozhat és/vagy a már meglévő diszkinézia súlyosbodásához vezethet. y

g

3 ó

mg/24 órya rotigotin együttes adagolása orális fogamzásgátlókkal (0,03 mg etinil-ösztradiol, 0,15 mg levonor gestrel) nem befolyásolta az utóbbiak farmakodinámiáját és farmakokinetikáját. A hormonális fogaAmzásgátlás egyéb formáival történő interakciókat nem vizsgálták.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők, fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a rotigotin kezelés alatt, a teherbeesés megakadályozása érdekében. Terhesség

A rotigotin terhes nőkön történő alkalmazására nincs megfelelő adat. Patkányokon és nyulakon végzett állatkísérletek nem utalnak teratogén hatásra, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisoknál embriotoxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Emberek esetében a lehetséges kockázat nem ismert. A rotigotin terhesség alatt nem alkalmazható. Szoptatás Mivel a rotigotin csökkenti az emberi prolaktin kiválasztást, várhatóan gátolja a tejelválasztást. Patkányokon végzett kísérletek szerint a rotigotin és/vagy bomlástermékei kiválasztódnak az anyatejbe. Humán adatok hiányában a szoptatást meg kell szakítani. Termékenység

t

A termékenységi vizsgálatokból származó információkért kérjük, olvassa el az 5.3 pontot. n

z

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képsességekre

g

A e

rotigotin nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

k m

épességeket. A rotigotinnal kezelt és aluszékonyságról és/vagy hirtelen elalvásról beszámoló beeteget tájékoztatni ell arról, hogy amíg a visszatérő hirtelen elalvási epizódok és aluszékonysáég meg nem szűnnek, nem szabad vezetnie, illetve olyan tevékenységben (pl. gépek üzemeltetésébend) részt vennie, ahol az éberség csökkenése saját magát, illetve másokat súlyos sérülés veszélyéenek, illetve életveszélynek teszi ki (lásd még 4.4 és 4.5 pont). g

n

4 e

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások li

a

A biztonságossági profil összefoglalása t

a

z

Az összevont, placebokontrollos klinikai vizsgálatook (összesen 1307 Leganto-val és 607 placebóval kezelt beteg) kiértékelése alapján a Leganto-val khezelt betegek 72,5%-a és a placebóval kezelt betegek 58,0%-a számolt be legalább egy mellékhatásraól.

b

A kezelés elején dopaminerg mellékhatámsok, pl. hányinger és hányás fordulhat elő. Ezek általában

e lo

nyhe vagy mérsékelt intenzitásúak, és a kezelés folytatásával megszűnnek.

a

Leganto transzdermális tapasszal kezelt betegek több, mint 10%-ánál előforduló gyógyszermellékhatások a hfáonyinger, hányás, az alkalmazás helyén fellépő helyi reakciók,

a

luszékonyság, szédülés érs fejfájás.

e

zokban a vizsgálastokban, ahol az alkalmazás helyét az alkalmazási előírásban és a betegtájékoztatóbyan leírt módon váltogatták, a 830 Leganto transzdermális tapaszt használó beteg

3 g

5,7%-ánál fóordult elő az alkalmazás helyén helyi reakció. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók többségéneyk intenzitása enyhe vagy mérsékelt volt, csak az alkalmazás területeire korlátozódott, és az összes L geganto kezelt beteg mindössze 4,3%-ánál tették szükségessé a kezelés felfüggesztését.

A

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása Az alábbi táblázat a Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett, fent említett, összesített vizsgálatok során tapasztalt és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokon alapuló gyógyszermellékhatásokat tartalmazza. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások gyakoriság (azon betegek száma, akiknél várható a reakció jelentkezése) szerint kerülnek felsorolásra, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000-<1/100); ritka (≥1/10 000-<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

Immunrend-	hiperszenzi-
szeri	tivitás, amely
betegségek és	magában
tünetek	foglalhatja az

angioödémát, a nyelv ödémát és az ajak ödémát Pszichiátriai érzékelési alvási rohamok/ pszichotikus dopamin t

a n

kórképek zavarok hirtelen elalvás, zavarok, diszrűegulációs (beleértve paranoia, kóros obsessiv- szizndróma h a s allucináció, nemi vágy compulsiv g látási (beleértve a viselkedészavare, hallucináció, hiperszexualitást agresszív m hallási , a fokozott viselkedés/ hallucináció, nemi vágyat), e b d agresszyivitás , érzékcsaló- zavartság , l d d érzéékcsalódás , dás), dezorientáció , d d ddelírium álmatlanság, izgatottság e alvászavar, g

l n

idérces álom, e szokatlan li álmok, ta impulzus- a kontroll z

z a,d o avarok

( h

beleértve a kóros a zerencsejátékot,m a

s lo

ztereotip

av

g iselkedést/ r kényszeres fo cselekvéseket,

r a

túlevést/ e e b z vészavart , a s kényszeres y v c g ásárlást ) a Idegrendszeóri aluszékony- tudatzavarok convulsio a fej előreesése betegségeky és ság, (beleértve dropped head g s c tünetek zédülés, ájulás, syndrome) A fejfájás vasovagalis syncope, eszméletvesztés), dyskinesia, posturalis szédülés, letargia

Szembetegsé-	homályos látás,
gek és	látásromlás,
szemészeti	fotopszia

tünetek

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

A fül és az vertigó

egyensúly-

érzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Szívbetegségek palpitatio pitvarfibrilláció supraventri-

és a szívvel cularis

kapcsolatos tachycardia t

t n

ünetek ű

Érbetegségek ortosztatikus alacsony z és tünetek hipotónia, vérnyomás s

h g

ipertónia e

Légzőrendsze- csuklás m

ri, mellkasi és

m e

ediastinalis ly

betegségek és é

tünetek d

h e c Emésztőrend- ányinger, székrekedés, hasi fájdalom hasmenés h a g szeri ányás szájszárazság, n

betegségek és dyspepsia e

t

ünetek li

A bőr és a bőr erythema, genertalizált generalizált alatti szövet hiperhidrózis, pruaritus, bőrkiütés betegségei és pruritus bzőrirritáció, tünetei okontakt

h d

ermatitis

a

A nemi b erekciós zavar

szervekkel és m

az emlőkkel o

k l

apcsolatos a

betegségek és g

tünetek r

a fo

Általános z alkal - perifériás irritabilitás tünetek, az mazás rés ödéma,

b e

alkalmazás ezadás legyengült hs a helyén fellépő y elyén állapotok reakciók g fellépő (beleértve: a ó reakciók fáradtságérzet, y (beleértve: asthenia, rossz

g e

rythema, közérzet) A pruritus, irritáció, bőrkiütés, dermatitis, hólyagok, fájdalom, ekcéma, gyulladás, duzzanat, elszíneződés, papulák,

Szervrendsze- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

renkénti gyakori

csoportosítás

MedDRA

szerint

exfoliatio, urticaria, túlérzékenység) Laboratóriumi testsúly- májenzimek és egyéb csökkenés emelkedett

vizsgálatok szintje

eredményei (beleértve: t

G n

OT, GPT, ű GGT), z testsúlynöveke- s

d g

és, emelkedett e pulzusszám, m emelkedett C d e PK-szint y Sérülés, elesés l

m é

érgezés és a d

beavatkozással e

kapcsolatos g

s n

zövődmények e

A csont- és li rhabdomyolysi c

izomrendszer, ta s

valamint a a

kötőszövet z

betegségei és o

ünetei

a a Összefoglaló kifejezés b b c Nyílt klinikai vizsgálatok megfigyelésemi Posztmarketing tapasztalatok alapjáno d l Placebokontrollos, kettős vak vizsagálatok 2011-es összesített adatai alapján

g

Kiválasztott mellékhatások leírársa

H r

irtelen fellépő aluszékeonyság és elalvás

z

A rotigotin összefüsggésbe hozható aluszékonysággal, beleértve a nagyfokú nappali aluszékonyságot,

v y

alamint hirtelegn elalvási eseményeket. Elszigetelt esetekben beszámoltak vezetés közben bekövetkezőó "hirtelen elalvásról" is, mely gépjárműbalesethez vezetett (lásd még 4.4 és 4.7 pont).

y

Impulzu sgkontroll zavarok

A

Dopamin agonistákkal kezelt betegeknél – beleértve a rotigotinnal kezelteket is –, kóros szerencsejáték, fokozott nemi vágy, hiperszexualitás, kényszeres pénzköltés vagy vásárlás, túlevés és kényszeres evés léphet fel (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A legvalószínűbb mellékhatások azok, amelyek a dopamin agonisták farmakodinámiás profiljával függnek össze, köztük a hányinger, hányás, hipotenzió, akaratlan mozgások, hallucinációk, zavartság, rángógörcsök és a centrális dopaminerg stimuláció egyéb tünetei. Kezelés A dopamin agonisták túladagolásnak nincs ismert ellenszere. Túladagolás gyanúja esetén meg kell fontolni a tapasz(ok) eltávolítását, mivel a tapasz(ok) eltávolítása után megszűnik a hatóanyagleadás, és a rotigotin plazmakoncentrációja gyorsan csökken. t A beteget szoros monitorozás alatt kell tartani, beleértve a pulzusszámot, a szívritmust és a n

v ű

érnyomást. z A túladagolás kezelése során szükség lehet az életfunkciók fenntartására irányuló általános s intézkedésekre. A dialízis várhatóan nem jár kedvező hatással, mivel a rotigotin nem távoglítható el

d e

ialízissel. m Ha a rotigotin alkalmazásának abbahagyása szükséges, akkor ezt a neuroleptikuse malignus szindróma

m ly

egelőzése érdekében fokozatosan kell végezni. é

d

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK g

n

5 e

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok li

Farmakoterápiás csoport: Antiparkinson gyógyszerek, daopamin agonisták; ATC kód: N04BC09

z

A rotigotin nem-ergot alkaloid származék dopamin oagonista, a Parkinson-kór és a nyugtalan láb

s h

zindróma okozta panaszok és tünetek kezelésér e.

a

H b

atásmechanizmus

m

rotigotin a Parkinson-kórra gyakaorolt kedvező hatását vélhetően az agyban a cauda-putamen D3, D2 és D1 receptorainak aktiválásán kgeresztül fejti ki.

r

rotigotin pontos hatásme chanizmusa a nyugtalan láb szindróma kezelésében nem ismert. A rotigotin vélhetően főként a dopamrin receptorokon keresztül fejti ki hatását.

e

F z

armakodinámiás hsatások

y

A g

különbözőó receptor altípusokon kifejtett funkcionális aktivitás és ezek agyban való megoszlása tekintetébeyn a rotigotin olyan D2- és D3-receptor agonista, amely a D1, D4 és D5 receptorokon is hat. A nem do pgaminerg receptorok esetében a rotigotin az alfa2B receptoron antagonista, az 5HT1A recepAtoron pedig agonista hatást mutatott, az 5HT2B receptorra viszont nem volt hatása. Klinikai hatásosság és biztonságosság A rotigotin hatékonyságát az idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésében négy pivot, párhuzamos, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatból álló multinacionális gyógyszerfejlesztési programban és három, a Parkinson-kór jellemző sajátosságait tanulmányozó vizsgálatban mérték fel.

Két pivot vizsgálatban (SP512 Part I és SP513 Part I) tanulmányozták a rotigotin hatékonyságát az

idiopátiás Parkinson-kór jeleinek és tüneteinek kezelésére. A olyan betegeken végeztek, akik nem részesültek egyidejűleg dopamin agonista terápiában, és soha nem kaptak L-dopa kezelést, vagy a

megelőző L-dopa kezelés ≤ 6 hónapos időtartamú volt. A felmérés elsődleges eredménye a Napi Aktivitás (Activities of Daily Living, ADL, II. rész) komponensből és a Motoros Funkciók Vizsgálata (Motor Examination, III. rész) komponenséből meghatározott Egységesített Parkinson Betegség Pontozó Skála (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS) pontszám volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a "reagálók" számára és a kombinált ADL és Motoros Funkciók Vizsgálatában (UPDRS II.+III. rész) történt abszolút pontszámjavulásra alapozva. Az SP512 Part I kettős vak vizsgálatban 177 beteg kapott rotigotint és 96 placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin, illetve placebo adagját 2 mg/24 óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 6 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a rotigotint kapott betegek 91%-ánál az optimális adag a megengedett t maximális adag, vagyis 6 mg/24 óra volt. A rotigotinnal kezelt betegek 48%-ánál, a placebóval kenzelt

b ű

etegek 19%-ánál mutatkozott 20%-os javulás. (különbség: 29%; CI95% 18%; 39%, p < 0,0001z). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész)-kifejezett átlagos javulás -3,98 pont volt a rotigotinnal ksezelt csoportban (kiindulási érték 29,9 pont), míg placebóval kezelt csoportban 1,31 pontos áetlagos romlás következett be (kiindulási érték 30,0 pont). A két csoport között különbség 5,28 pont volt, mely

s m

tatisztikailag szignifikáns (p < 0,0001).

e

z SP513 Part I kettős vak vizsgálatban 213 beteg kapott rotigotint, 227 éropinirolt és 117 beteg placebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 hét alatt 2 mg/24d óra kezdeti adagról heti 2 mg/24 óra emeléssel max. 8 mg/24 óra dózisig növelve állították be. Ae ropinirol csoportban a betegek egyéni optimális adagját a max. 24 mg/nap dózisig 13 hét alagtt állították be. Valamennyi kezelési csoportban 6 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegnek.

A e

fenntartó kezelés végére a rotigotin-kar betegeinek 92%-ánláil az optimális adag a maximális megengedett adag, vagyis 8 mg/24 óra volt. A rotigotinnal akezelt betegek 52%-ánál, a ropinirollal kezeltek 68%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 30%-tánál mutatkozott 20%-os javulás

( a

rotigotin/placebo különbség: 21,7%; CI95% 11,1%; 32z,4%, ropinirol/placebo különbség: 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, ropinirol/rotigotin különbség: 16,6%o; CI95% 7,6%; 25,7%). Az UPDRS-pontszámban (II.+III.rész) kifejezett átlagos javulás 6,83 pont vholt a rotigotinnal kezelt csoportban (kiindulási érték 33,2 pont), 10,78 pont a ropinirollal kezelt csoaportban (kiindulási érték 32,2 pont) és 2,33 pont a placebóval kezelt csoportban (kiindulási értbék 31,3 pont). Az aktív kezelések és a placebo-kezelés között mutatkozott különbségek mindegmyike statisztikailag szignifikáns volt. Ez a vizsgálat nem mutatta ki a rotigotin “nem rosszabb”l ovoltát (“non-inferiority”) a ropinirolhoz képest.

a

E g

gy következő, nyílt, multicenrtrikus, multinacionális vizsgálatban (SP824) ropinirolról,

pramipexolról, illetve kabe rfgolinról rotigotin transzdermális tapaszra egyik napról a másikra történő áttérés tolerálhatóságát, vralamint ennek hatásait vizsgálták idiopátiás Parkinson-kórban szenvedő betegek tüneteire. 116 beetegnél tértek át előzetes orális terápiáról legfeljebb 8 mg/24 óra rotigotinra, özülük 47-en kaptsak legfeljebb napi 9 mg ropinirolt, 47-en legfeljebb napi 2 mg pramipexolt és 22-en részesültek legfelyjebb napi 3 mg kabergolin kezelésben.A rotigotinra való áttérés könnyen

m g

egvalósíthaótó volt, ropinirolról történő váltáskor csak 2 betegnél volt szükség minimális dózismódoysításra (medián érték: 2 mg/24 óra), pramipexol esetében 5 betegnél, kabergolin esetében pedig 4 bgetegnél. Javulást tapasztaltak az UPDRS I-IV. részének pontszámaiban. A gyógAyszerbiztonságossági profil változatlan volt a korábbi vizsgálatokban tapasztalthoz képest. Egy randomizált, nyílt, korai stádiumú Parkinson-kórban szenvedő betegeken végzett vizsgálatban (SP825) 25 beteget randomizáltak rotigotin kezelésre és 26-ot ropinirolra.Mindkét ágban 8 mg/24 óra, illetve 9 mg/nap optimális, illetve maximális dózisszintig emelték az adagot. Mindkét kezelés esetében javulást észleltek a kora reggeli motoros funkcióban és az alvásban. A motoros tünetek (UPDRS III. rész) 6,3 ± 1,3 ponttal javultak a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinirol-csoportban pedig 5,9 ± 1,3 ponttal, 4 hetes fenntartó kezelést követően. Az alvás (PDSS) 4,1 ± 13,8 ponttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél, a ropinironnal kezelt betegeknél pedig 2,5 ± 13,5 ponttal. A gyógyszerbiztonságossági profil hasonló volt, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kivételével.

Az SP824 and SP825 kezdeti összehasonlító vizsgálatokat követően végzett vizsgálatokban a rotigotin és a ropinirol egyenértékű dózisai hasonló hatékonyságot mutattak. További két pivot vizsgálat (SP650DB and SP515) során a betegek egyidejűleg levodopa-kezelést is kaptak. Az elsődleges eredmény az „off” idő (órákban mért) csökkenése volt. A hatékonyságot a betegek terápiára adott válasza alapján határozták meg, a reagáló betegek számát, és az „off” időben mért abszolút javulást figyelembe véve. Az SP650DB kettős vak vizsgálat során 113 beteg maximum 8 mg/24 óra rotigotint, 109 beteg maximum 12 mg/24 óra rotigotint, 119 beteg placebót kapott. A betegek egyéni optimális rotigotin vagy placebo adagját 4 mg/24 óra kezdeti dózisról heti 2 mg/24 óra emeléssel állították be. A betegek mindkét kezelési csoportban 6 hónapig kapták a fenntartó kezelést az optimális adagjukkal. A fenntartó kezelés végére a 8 mg/24 óra és 12 mg/24 óra rotigotin adagokkal kezelt betegek 57%-a, t illetve 55%-a mutatott legalább 30%-os javulást, míg a placebóval kezelt betegek esetében ez az anrány

3 ű

4% volt (22%, illetve 21% különbség, sorrendben CI95% 10%; sorrendben 35%, illetve 8%; 3z3%, p < 0,001 mindkét rotigotin csoport esetén). A rotigotinnal az „off” idő átlagos csökkenése sorresndben 2,7

é g

s 2,1 óra volt, míg a placebo-kezelt betegek esetében 0,9 óra átlagos csökkenést figyelteek meg. A különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (sorrendben p < 0,001, illetve p = 0m,003). Az SP515 kettős vak vizsgálat során 201 beteg kapott rotigotint, 200 pramipexoelt, 100 beteg pedig lacebót. A betegek egyéni optimális rotigotin adagját 4 mg/24 óra kezdeti éadagról heti 2 mg/24 óra emeléssel maximum 16 mg/24 óra dózisig növelve állították be. A pramipdexol-csoportban a betegek az első héten 0,375 g, a második héten 0,75 g pramipexolt kaptak, majde heti 0,75 g-os lépésekben állították be az adagot az optimális dózis eléréséig. A maximális dózigs 4,5 mg/nap volt. Mindkét kezelési csoportban 4 hónapon át kaptak fenntartó kezelést a betegnek.

A e

fenntartó kezelés végére a rotigotin kezelt beteg 60%-a, a plriamipexol kezelt betegek 67%-a, és a placebo-kezelt betegek 35%-a mutatott legalább 30%-os javaulást (Rotigotin/placebo különbség 25%,

1 t

CI95% 3%; 36%, pramipexol/placebo különbség 32%, CaI95% 21%; 43%, pramipexol/placebo különbség 7%, CI95% -2%; 17%). Az „off” idő átlagosz csökkenése 2,5 óra volt a rotigotin-, 2,8 óra a pramipexol- és 0,9 óra a placebo-kezelt betegeknél.o Az aktív- és placebo-kezelések között megfigyelt valamennyi különbség statisztikailag szignifikán sh volt.

a

gy további multinacionális, kettős-vak vizsgálatot (SP889) végeztek 287, a Parkison-kór korai

vagy előrehaladott stádiumában szenvedmő olyan beteg részvételével, akiknél nem volt kielégítő a kora

r lo

eggeli motoros tünetek kontrollja. A betegek 81,5%-a egyidejűleg levodopa terápiában is részesült. 190 beteg kapott rotigotint, 97 pediag placebót. A betegeknél titrálással állították be a számukra

o rg

ptimális rotigotin vagy placebo dózist, 2 mg/24 óra kezdő adagtól 8 héten keresztül, legfeljebb 16 mg/24 óra dózisig történőfo, heti 2 mg/24 óra emeléssel, amit egy 4 hetes fenntartó periódus követett.

A

kora reggeli motoros furnkciót az UPDRS skála III. részével, az éjszakai alvászavarokat pedig a módosított PDSS-2 skáela (Parkinson’s Disease Sleep Scale) segítségével mérték, mint együttes

e z

lsődleges hatásossági paramétereket. A fenntartó periódus végén az UPDRS III. rész átlagos pontszáma 7,0 poynttal javult a rotigotinnal kezelt betegeknél (alapérték 29,6), a placebo csoportban

p g

edig 3,9 ponóttal (alapérték 32,0). A PDSS-2 átlagos összpontszámában tapasztalt javulás 5,9 (rotigotin; yalapérték 19,3), illetve 1,9 pont (placebo; alapérték 20,5) volt. Az együttes elsődleges változó kg esetében észlelt, terápiák közötti különbségek statisztikailag szignifikánsak voltak (p=0,0002 és p<A0,0001).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A felhelyezést követően a rotigotin folyamatosan szabadul fel a transzdermális tapaszból, és szívódik fel a bőrön át. Az egyensúlyi koncentráció a tapasz egy-két napi alkalmazása után áll be, és napi egyszeri alkalmazással (amikor is a tapasz 24 órán keresztül a bőrön marad) stabilan fenntartható. A rotigotin plazmakoncentrációja 1 mg/24 óra és 24 mg/24 óra közötti dózistatományban dózisarányosan növekszik.

A tapasz a benne található hatóanyag hozzávetőleg 45%-át bocsátja ki a bőrbe 24 óra alatt. A transzdermális alkalmazás során érvényesülő teljes biológiai hozzáférhetőség hozzávetőlegesen 37%. A tapasz alkalmazási helyének változtatásával a plazma hatóanyagszintjében napi különbségek mutatkoznak. A rotigotin biológiai hozzáférhetőségében mért különbség 2% (a felkar és a törzs között összehasonlítva) és 46% (váll és comb között összehasonlítva) között volt. Azonban semmi nem utal arra, hogy ez a kezelés klinikai kimenetelére számottevő hatással lenne. Eloszlás A rotigotin plazmafehérjékhez való kötődése in vitro hozzávetőlegesen 92%. A látszólagos eloszlási térfogat emberben körülbelül 84 l/ttkg.

t

Biotranszformáció n

z

A rotigotin nagymértékben metabolizálódik. A rotigotin metabolizmusa N-dealkiláción, valasmint elsődleges és másodlagos konjugáción keresztül történik. Az in vitro eredmények arra utaglnak, hogy

k e

ülönféle CYP izoenzimek képesek katalizálni a rotigotin N-dealkilációját. A fő anyagcseretermékek a

k m

iindulási vegyület szulfátjai és glükuronid konjugátumai, valamint N-dezalkil met abolitjai, melyek biológiailag inaktívak. e z anyagcseretermékekről rendelkezésre álló információ nem teljes. é

d

Elimináció e

g

A rotigotin hozzávetőleg 71%-a a vizelettel, egy kisebb, körülbelünl 23%-ot kitevő része a széklettel

v e

álasztódik ki. li A transzdermális alkalmazást követően a rotigotin clearancae-értéke körülbelül 10 l/perc, teljes eliminációs féléletideje 5-7 óra. A farmakokinetikai profilt bifázisos kiválasztást mutat, kb. 2-3 órás ezdeti féléletidővel. z

o

Mivel a tapaszt transzdermálisan alkalmazzák, a zh étkezések és a gyomor-, bélrendszer betegségei várhatóan ezt nem befolyásolják. a

b

Különleges betegcsoportok m

Mivel a Leganto-terápia alacsony daózissal indul, és a klinikai tolerálhatóságot figyelembe vevő

f g

okozatos dózisbeállítás során érri el az optimális terápiás hatást, nincs szükség az adagolás külön módosítására a nem, testsúlyf,o vagy kor alapján.

r

Máj- és vesekárosodás e

z

s

Közepes fokú máyjkárosodásban vagy enyhe- súlyos fokú veseelégtelenségben szenvedő betegekben nem figyelték mgeg a plazma rotigotinszintjének számottevő növekedését. Nem vizsgálták a Leganto

a ó

lkalmazásyát súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben. A rotig ogtin konjugátumainak és dezalkil anyagcseretermékeinek plazmaszintje növekszik a veseAműködés csökkenésével. Azonban ezeknek az anyagcseretermékeknek a klinikai hatásban való részvétele nem valószínű.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózis- és hosszútávú toxicitási vizsgálatokban a fő hatások a dopamin agonizmussal összefüggő farmakodinámiás hatásokkal és az ebből adódó prolaktin elválasztás csökkenésével függtek össze. Pigmentált patkányban és majomban egyetlen dózis rotigotin a melanin-tartalmú szövetekhez (pl. szemek) való kötődése nyilvánvaló volt, ami azonban a 14 napos megfigyelési időszak alatt lassan megszűnt.

Egy albínó patkányokon végzett 3 hónapos vizsgálatban, a javasolt maximális emberi dózis 2 2,8-szerese (mg/m alapon számított) mellett a retina degenerációját figyelték meg transzmissziós elektronmikroszkóppal. Nőstény patkányokban a hatás kifejezettebb volt. További vizsgálatokat ennek a patológiás hatásnak a részletesebb tanulmányozására nem végeztek. A szemek rutin hisztopatológiai vizsgálata egyetlen vizsgált fajban, egyetlen toxikológiai vizsgálat során sem mutatott ki retinadegenerációt. Ezen megfigyelések emberekre vonatkozó jelentősége nem ismert. Karcinogenitási vizsgálatok során hím patkányokban Leydig sejt-tumor és -hiperplázia fejlődött ki. Rosszindulatú tumorok elsősorban közepes és magas dózist kapott nőstények méhében fejlődtek ki. Ezek az elváltozások patkányokban az egész életen át tartó dopamin agonista kezelés jól ismert hatásai, és emberi vonatkozásban nem tartják lényegesnek. A rotigotin szaporodásra gyakorolt hatását patkányokon, nyulakon és egereken vizsgálták. A rotigotin a három vizsgált állatfaj egyikében sem volt teratogén, de patkányban és egérben az anyára toxikus dózisok embriotoxikusak voltak. A rotigotin nem befolyásolta a hímek fertilitását patkányokban, t viszont patkányoknál és egereknél egyértelműen csökkentette a nőstények fertilitását a prolaktinsznintre

g ű

yakorolt hatása következtében, mely rágcsálókban különösen kifejezett. z

s

A rotigotin nem indukált génmutációt Ames-tesztben, viszont hatást mutatott az in vitroe egér limfóma tesztben, mely metabolikus aktiváció mellett erősebb, metabolikus aktiváció nélkül gyengébb volt. Ez

a m

mutagén hatás a rotigotin klasztogén hatásának tulajdonítható. Ezt a hatást in vivo az egér mikronukleusz teszt és a patkány UDS (Unscheduled DNA Synthesis, nem terveezett DNS-szintézis) esztek eredményei nem erősítették meg. Mivel ez többé-kevésbé párhuzaméosan futott a sejtek abszolút növekedésének relatív csökkenésével, ez valószínűleg a vegyüledt citotoxikus hatásával függ össze. Ezért az egyetlen pozitív in vitro mutagenitási teszt jelentősége neem ismert.

g

n

6 e

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK li

a

6 t

.1 Segédanyagok felsorolása a

z

Hátsó borító réteg o

Szilikonizált, alumínium tartalmú poliészter fialm, zínezett pigmentréteggel bevonva (titán-dioxid [E171], sárga pigment 95, vörös pigment 166), és jelöléssel ellátva (vörös pigment 144,m sárga pigment 95, fekete pigment 7).

Öntapadó mátrix réteg a

Poli(dimetil-sziloxán, trimetfiolszilil-szilikát)-kopolimer,

P

ovidon K90, r Nátrium-metabiszulfit (eE223) szkorbil-palmitát s(E304) és DL-α-tokoferol (Ey307).

g

evehető fyólia

g

ÁtlátAszó, fluoropolimer bevonatú poliészter film.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Szétnyitható tasak kartondobozban: Az egyik oldal etilén kopolimerből (legbelső réteg), alumínium fóliából, kis sűrűségű polietilén filmből és papírból; a másik oldal polietilénből (legbelső réteg), alumíniumból, etilén kopolimerből és papírból áll. A kezelés indító csomag 28 db transzdermális tapaszt tartalmaz 4 dobozban, dobozonként 7-7 db 2 mg-os, 4 mg-os, 6 mg-os és 8 mg-os, egyenként tasakba csomagolt tapasszal.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

t

Használat után a tapasz még tartalmaz hatóanyagot. A bőrről való eltávolítás után hajtsa félbe a n apaszt, az öntapadó felülettel befelé, úgy, hogy a mátrix réteg ne legyen szabadon, helyezze vzissza az eredeti tasakba és dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag s

m g

egsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. e

m

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA e

U é

CB Pharma S.A. d Allée de la Recherche 60 e B-1070 Bruxelles g Belgium n

e

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYa SZÁMA(I)

z

EU/1/11/695/055 o

a

9 b

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M m

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMoA

l

A a

forgalomba hozatali engedély gelső kiadásának dátuma: 2011. június 16. A forgalomba hozatali engedélyr legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 14.

r

1 e

0. A SZÖVEG EzLLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

s

{ y

ÉÉÉÉ/HH} g

A gyógyszyerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( g

http://w ww.ema.europa.eu) található.

A