Lemtrada 12 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

LEMTRADA 12 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

12 mg alemtuzumabot tartalmaz 1,2 ml (10 mg/ml) koncentrátumban injekciós üvegenként. Az alemtuzumab egy monoklonális antitest, amelyet tápközegben tenyésztett emlőssejt (kínaihörcsögpetefészek) szuszpenziós tenyészetben termelnek rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz infúziónként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz infúziónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer 0,12 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 1,2 ml-es névleges töltési térfogatú injekciós üvegenként, ami megfelel 0,1 mg/1,0 ml-nek. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó, színtelen vagy enyhén sárgás koncentrátum, 7,0–7,4 közötti pH-értékkel

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A LEMTRADA, betegségmódosító kezelésként, önmagában alkalmazva, nagyon aktív, relabáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőtteknek javallott, az alábbi betegcsoportokban:

• ha a betegség nagyon aktív, annak ellenére, hogy a beteg már legalább egy másik betegségmódosító

terápiával (disease modifying treatment, DMT) végzett teljes és megfelelő kezelésben részesült, vagy

• gyorsan súlyosbodó, súlyos relabáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő betegek, ami definíció

szerint 2 vagy több, funkcióvesztést okozó relapszust jelent 1 éven belül, és 1 vagy több gadolíniumhalmozó lézió megjelenését az agyi MR-en vagy a T2-léziók számának szignifikáns emelkedését a korábbi MR-felvételhez képest.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A LEMTRADA-kezelést kizárólag olyan neurológusnak szabad elindítania és felügyelnie, aki jártas a sclerosis multiplexben (SM) szenvedő betegek kezelésében, olyan kórházban, ahol lehetőség van intenzív terápiás ellátásra. Szakorvosoknak és megfelelő berendezéseknek rendelkezésre kell állniuk a mellékhatások

• különösen a myocardialis ischaemia, a myocardialis infarctus, a cerebrovascularis mellékhatások, az

autoimmun betegségek és a fertőzések – időben történő diagnosztizálásához és kezeléséhez.

Biztosítani kell a citokinfelszabadulási szindróma, a túlérzékenységi és/vagy anaphylaxiás reakciók kezeléséhez szükséges személyi és tárgyi feltételeket. A LEMTRADA-val kezelt betegek számára át kell adni a betegkártyát és a betegeknek szóló útmutatót, továbbá tájékoztatni kell őket a LEMTRADA kockázatairól (lásd még a betegtájékoztatót). Adagolás Az alemtuzumab ajánlott adagja 12 mg/nap, intravénás infúzióban beadva, 2 kezdeti kezelési cikluson keresztül, és legfeljebb még 2 további kezelési ciklusban, amennyiben szükséges. Két ciklussal indított kezdeti kezelés

• Első kezelési ciklus: 12 mg/nap 5 egymást követő napon (teljes dózis: 60 mg)
• Második kezelési ciklus: 12 mg/nap 3 egymást követő napon (teljes dózis: 36 mg), amit 12 hónappal

az első kezelési ciklus után adnak be. Legfeljebb két további kezelési ciklus, szükség szerint, megfontolható (lásd 5.1 pont):

• Harmadik vagy negyedik kezelési ciklus: 12 mg/nap 3 egymást követő napon (teljes dózis: 36 mg),

amit legalább 12 hónappal az előző kezelési ciklus után adnak be (lásd 4.1, 5.1 pont). A valamilyen oknál fogva kimaradt adagokat nem szabad az ütemezett adagokkal azonos napon pótolni. Betegek követése A terápia 2 kezelési ciklussal indított kezdeti kezeléssel javasolt, legfeljebb még 2 további kezelési cikluson át, amennyiben szükséges (lásd az adagolást), amihez a betegek biztonsági kontrollvizsgálata társul az első kezelési ciklus elejétől kezdve a második kezelési ciklus utolsó infúziójának beadásától számított legalább 48 hónapig (lásd 4.4 pont). Amennyiben egy további harmadik vagy negyedik kezelési ciklust alkalmaznak, a biztonságossági utánkövetést az utolsó infúzió beadásától számított legalább 48 hónapig kell folytatni (lásd 4.4 pont). Előzetes kezelés Javasolt, hogy minden kezelési ciklus első 3 napján a betegek kortikoszteroidot kapjanak közvetlenül a LEMTRADA beadása előtt. Klinikai vizsgálatok során a betegeket 1000 mg metilprednizolonnal kezelték előzetesen minden egyes LEMTRADA-kezelési ciklus első 3 napján. Fontolóra kell venni a LEMTRADA beadása előtti előzetes antihisztamin- és/vagy antipiretikum-kezelést is. Minden egyes beteg esetében herpes fertőzés elleni orális profilaxist kell alkalmazni, mégpedig minden kezelési ciklus első napján megkezdve a LEMTRADA-kezelés után még legalább 1 hónapig (lásd még a „Fertőzések” című részt a 4.4 pontban). Klinikai vizsgálatok során a betegek naponta kétszer 200 mg aciklovirt, ill. ezzel egyenértékű profilaxist kaptak. Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban nem vett részt egyetlen 61 év feletti beteg sem. Így nem állapították meg, hogy ők a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e a kezelésre. Vese- vagy májkárosodás A LEMTRADA-t nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A LEMTRADA biztonságosságát és hatásosságát SM-ben szenvedő 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Az alemtuzumabnak 0–10 éves korú gyermekeknél sclerosis multiplex javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja A LEMTRADA az infundálás előtt hígítandó. A hígított oldatot intravénás infúzióban, kb. 4 óra alatt kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Humán immunhiány vírus- (HIV) fertőzés. Súlyos aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés teljes megszűnéséig. Kezeletlen magas vérnyomás. Cervico-cephalicus arteria-dissectio az anamnézisben. Stroke az anamnézisben. Angina pectoris vagy myocardialis infarctus az anamnézisben. Coagulopathia fennállása, thrombocytaaggregációgátló- vagy véralvadásgátló-kezelést kapó betegeknél. Egyéb, autoimmun (az SM-en felül) társbetegség.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A LEMTRADA nem javasolt inaktív betegségben szenvedő, illetve olyan betegek esetén, akik az adott terápia mellett stabil állapotban vannak. A LEMTRADA-val kezelt betegek számára át kell adni a Betegtájékoztatót, a betegkártyát és a betegeknek szóló útmutatót. A kezelés előtt a betegeket tájékoztatni kell a lehetséges kockázatokról és előnyökről, valamint a kezelés megkezdésétől a második LEMTRADA-kezelési ciklus utolsó infúziója utáni, legalább 48 hónapig tartó, kötelező követés szükségességéről. Amennyiben további kezelési ciklust alkalmaznak, az utolsó infúzió beadásától számított legalább 48 hónapig biztonságossági követést kell folytatni. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Autoimmunitás A kezelés autoantitestek kialakulásához vezethet, és növelheti az esetlegesen súlyos vagy életveszélyes, autoimmun-mediált betegségek kockázatát. A jelentett autoimmun betegségek a következők: pajzsmirigybetegségek, immunthrombocytopeniás purpura (ITP), nephropathiák (pl. glomeruláris bazálmembrán elleni antitestes [anti-GBM] betegség), autoimmun hepatitis (AIH), szerzett haemophilia A, thromboticus thrombocytopeniás purpura, sarcoidosis és autoimmun encephalitis. A forgalomba hozatalt követően a LEMTRADA-kezelés után többféle autoimmun kórkép kialakulását figyelték meg a betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél autoimmun tünetek jelentkeznek, egyéb autoimmun mediált kórképek lehetőségét is vizsgálni kell (4.3 pont). A betegekben és a kezelőorvosokban tudatosítani kell a 48 hónapos megfigyelési időszak után kialakuló, késői autoimmun kórképek jelentkezésének lehetőségét. Szerzett haemophilia A Szerzett haemophilia A (VIII-as faktor elleni antitestek) eseteket jelentettek a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal után is. A betegeknél típusosan spontán subcutan haematomák és kiterjedt véraláfutások

jelentkeznek, ugyanakkor haematuria, orrvérzés, emésztőrendszeri vérzések vagy a vérzések egyéb formái is előfordulhatnak. Ilyen tünetek esetén minden betegnél coagulopathiás vizsgálatokat, köztük aPTI-tesztet kell végezni. Az aPTI megnyúlása esetén a beteget hematológushoz kell irányítani. A betegeknek meg kell tanítani a szerzett haemophilia A tüneteit, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy azonnal vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal, ha ilyen tüneteket észlelnek. Autoimmun encephalitis Autoimmun ecephalitis eseteket jelentettek LEMTRADA-val kezelt betegeknél. Az autoimmun ecephalitis jellemzője a szubakut megjelenés (gyors progresszóval, hónapokon belül) a memóriazavar, a megváltozott tudatállapot vagy a pszichiátriai tünetek, általában újonnan megjelenő fokális neurológiai tünetekkel és görcsrohamokkal együtt. Autoimmun encephalitis gyanúja esetén a betegnél neurológiai képalkotó vizsgálatot (MR), EEG-vizsgálatot, lumbálpunkciót és a megfelelő biomarkerek (pl. neuronális autoantitestek) kimutatására szerológiai vizsgálatot kell végezni a diagnózis megerősítése és az egyéb etiológiák kizárása érdekében. Thromboticus thrombocytopeniás purpura (TTP) A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során TTP-ről számoltak be a LEMTRADA-val kezelt betegeknél, köztük egy halálos kimenetelű esetről is. A TTP sürgős kivizsgálást és azonnali kezelést igénylő, súlyos állapot, és több hónappal az utolsó LEMTRADA-infúzió beadása után is jelentkezhet. A TTP tünetei lehetnek: thrombocytopenia, microangiopathiás haemolyticus anaemia, neurológiai tünetek, láz, vesekárosodás. Immunmediált thrombocytopeniás purpura (ITP) Az SM betegekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban 12 (1%), kezelésben részesülő betegnél figyeltek meg súlyos ITP-eseményeket (ami éves rátában számolva 4,7 esemény/1000 betegévnek felel meg). További 12 súlyos ITP esetet figyeltek meg egy 6,1 éves medián utánkövetés (maximum 12 év) alatt (a kumulatív éves ráta 2,8 esemény/1000 betegév). A havonta előírt vérvizsgálat bevezetése előtt, egy betegnél alakult ki olyan ITP, amely észrevétlen maradt, és a beteg intracerebralis haemorrhagia következtében meghalt. Az esetek 79,5%-ában az ITP az első expozíció után 4 éven belül jelent meg. Egyes esetekben azonban az ITP évekkel később alakult ki. Az ITP tünetei közé tartozhatnak (de nem kizárólagosan) a következők: indokolatlan véraláfutás, petechiák, spontán mucocutan vérzés (pl. epistaxis, haemoptoe), a normálisnál erősebb vagy rendszertelen menstruációs vérzés. A haemoptysis anti-GBM betegségre (lásd alább) is utalhat, ezért megfelelő differenciáldiagnózis szükséges. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy figyeljen az esetleg megjelenő tünetekre, és ha kétsége merül fel, kérjen azonnali orvosi segítséget. Minőségi vérképpel kiegészített teljesvérkép-vizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta, az utolsó infúzió után még legalább 48 hónapig. Ezen időszak letelte után további vizsgálatokat az ITP-re utaló leletek alapján kell végezni. Ha felmerül az ITP gyanúja, azonnal teljesvérképvizsgálatot kell végezni. Ha beigazolódik az ITP gyanúja, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő orvosi intézkedéseket, és a beteget haladéktalanul szakorvoshoz kell irányítani. SM-betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt mutatják, hogy ha pontosan követik a havonta előírt vérvizsgálatot, valamint részletesen megismertetik a beteget az ITP okozta panaszokkal és tünetekkel, akkor lehetővé válik az ITP korai felismerése és kezelése, ami a legtöbb esetben azt eredményezte, hogy az ITP reagált az elsővonalbeli kezelésre. Nephropathiák SM-betegek klinikai vizsgálataiban egy 6,1 éves median utánkövetés (maximum 12 év) alatt, 6 betegnél (0,4%) figyeltek meg nephropathiákat, beleértve a glomeruláris bazálmembrán elleni antitestes (anti-GBM) betegséget; ezek általában a LEMTRADA utolsó beadásától számított 39 hónapon belül jelentkeztek. Klinikai vizsgálatok során 2 esetben fordult elő anti-GBM betegség. Mindkét eset súlyos volt, klinikai és laboratóriumi monitorizálással korán észlelték őket, és a kezelés pozitív kimenetelt eredményezett. A nephropathia klinikai manifesztációi lehetnek többek között: szérum kreatininszintjének emelkedése, haematuria és/vagy proteinuria. Habár a klinikai vizsgálatok során nem észleltek ilyet, haemoptoeként

jelentkező alveolaris haemorrhagia is előfordulhat anti-GBM betegséggel. A haemoptoe ITP-re vagy szerzett haemophilia A-ra (lásd fent) is utalhat, ezért megfelelő differenciáldiagnózis szükséges. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy figyelje az esetleg megjelenő tüneteket, és ha kétsége merül fel, kérjen azonnali orvosi segítséget. Ha nem kezelik elég gyorsan, az anti-GBM betegség akár dialízist és/vagy transzplantációt igénylő vesekárosodáshoz is vezethet, és a kezelés elmaradása esetén életveszélyes is lehet. Meg kell határozni a szérum kreatininszintet a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta, az utolsó infúzió után még legalább 48 hónapig. Mikroszkópos vizeletvizsgálatot kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta, az utolsó infúzió után még legalább 48 hónapig. Ha a szérum kreatininszintje a kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős mértékben megváltozik, illetve ha ismeretlen eredetű haematuriát és/vagy proteinuriát észlelnek, akkor további vizsgálatok szükségesek a nephropathiák irányában, beleértve az erre specializálódott szakorvoshoz való haladéktalan átirányítást is. A nephropathiák korai észlelése és kezelése csökkentheti a káros következmények kockázatát. Ezen időszak letelte után további vizsgálatokat a nephropathiákra utaló leletek alapján kell végezni. Pajzsmirigybetegségek Pajzsmirigy endokrin betegségeket, köztük autoimmun pajzsmirigybetegségeket figyeltek meg a LEMTRADA 12 mg-os kezelésben részesülő betegek 36,8%-ánál SM-betegek körében végzett, az első LEMTRADA-expozíciótól számított 6,1 éves medián utánkövetéses (maximum 12 év) klinikai vizsgálat során. A pajzsmiriggyel kapcsolatos események incidenciája mind a LEMTRADA-, mind az interferon béta-1a (IFNB-1a) csoportban magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében már szerepelt pajzsmirigybetegség. A megfigyelt autoimmun pajzsmirigybetegségek között hyperthyreosis és hypothyreosis fordult elő. A legtöbb esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt. A betegek 4,4%-ánál történt súlyos endokrin esemény; a következő betegségek fordultak elő 1-nél több esetben: Basedow-kór (más néven Graves-kór), hyperthyreosis és hypothyreosis, autoimmun thyreoiditis és struma. A pajzsmiriggyel kapcsolatos legtöbb eseményt konzervatív terápiával sikerült kezelni, de néhány beteg esetében műtéti beavatkozásra volt szükség. A forgalomba hozatal utáni adatok alapján, számos olyan betegnél, akiknél biopsziával igazolt AIH jelentkezett, korábban autoimmun pajzsmirigybetegség állt fenn. Pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve 3 havonta, az utolsó infúzió után még 48 hónapig. Ezen időszak letelte után további vizsgálatokat a pajzsmirigy működési zavarára utaló leletek alapján vagy terheség esetén kell végezni. A pajzsmirigybetegségek különleges kockázatokkal járnak terhes nők esetében (lásd a 4.6 pontot). Klinikai vizsgálatokban, a kiinduláskor anti-TPO antitest-pozitív betegek 74%-ánál alakult ki pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény, a kiinduláskor negatív anti-TPO státuszú betegek 38%-ához képest. A kezelés után pajzsmiriggyel kapcsolatos eseményt produkáló betegek túlnyomó többsége (kb. 80%-a) a vizsgálat megkezdésekor anti-TPO antitest-negatív volt. Ebből következően a kezelés előtt anti-TPO antitest-státusztól függetlenül a betegeknél kialakulhat pajzsmiriggyel kapcsolatos mellékhatás, és ezért minden vizsgálatot rendszeresen el kell végezni a fent leírtak szerint. Cytopeniák SM-betegek körében végzett klinikai vizsgálatok során ritkán beszámoltak gyanított autoimmun cytopeniákról, pl. neutropeniáról, haemolyticus anaemiáról és pancytopeniáról. Az esetleges cytopeniák, köztük a neutropenia monitorizálásához a teljesvérkép-vizsgálatok eredményét fel kell használni, amelyek fentebb, az ITP-ről szóló szakaszban olvashatók. Ha beigazolódik valamilyen cytopenia, azonnal meg kell kezdeni a megfelelő ellenintézkedéseket, és a beteget erre specializálódott szakorvoshoz kell átirányítani. Autoimmun hepatitis és májkárosodás Autoimmun hepatitis-esetekről (köztük halálos kimenetelű és májtranszplantációt igénylő esetek) és infekció okozta májkárosodásról számoltak be LEMTRADA-val kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a kezelés előtt, majd havonta, az utolsó infuzió után legalább 48 hónapig. A betegeket tájékoztatni kell az autoimmun hepatitis és a májkárosodás kockázatáról és a velük kapcsolatos tünetekről.

Haemophagocytás lymphohistiocytosis (HLH) A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során HLH-ról (közte halálos kimenetelű esetekről) számoltak be a LEMTRADA-val kezelt betegeknél. A HLH életet veszélyeztető, nagyfokú szisztémás gyulladásos tünetekkel járó, kóros immunaktivációs szindróma. A HLH-t láz, hepatomegalia és a cytopeniák jellemzik. Korai felismerés és kezelés hiányában halálozási aránya magas. A beszámolók alapján a tünetek a kezelés megkezdése után néhány hónaptól négy évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a HLH tüneteiről és azok előfordulásának idejéről. A kóros immunaktiváció korai megnyilvánulásának tüneteit mutató betegeket haladéktalanul ki kell vizsgálni, és gondolni kell a HLH diagnózisára is Az infúzióval kapcsolatos reakciók Klinikai vizsgálatokban infúzióval kapcsolatos reakciónak minősítették azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyek a LEMTRADA-infúzió beadása közben, ill. azt követően 24 órán belül jelentkeztek. Ezek többségét az infúzió közbeni citokin-felszabadulás okozhatta. SM-betegek körében végzett, klinikai vizsgálatokban a LEMTRADA-val kezelt betegek többsége enyhe vagy közepes reakciót észlelt a LEMTRADA 12 mg infúzió beadása közben, ill. azt követően 24 órán belül. Az infúzióval kapcsolatos reakciók incidenciája nagyobb volt az első kezelési ciklusban, mint az azt követő ciklusokban. Az összes rendelkezésre álló utánkövetésben, beleértve azokat a betegeket is, akik további kezelési ciklusokat kaptak, a leggyakoribb infúzióval kapcsolatos reakciók közé a következők tartoztak: fejfájás, kiütés, pyrexia, nausea, urticaria, pruritus, insomnia, hidegrázás, kipirulás, kimerültség, dyspnoe, ízérzékelés zavara, mellkasi panasz, generalizált kiütés, tachycardia, bradycardia, dyspepsia, szédülés, fájdalom. A betegek 3%-ánál történt súlyos reakció, közte fejfájás, pyrexia, urticaria, tachycardia, pitvarfibrillatio, nausea, mellkasi panasz és hypotensio esetei. Az anaphylaxia klinikai manifesztációi hasonlónak tűnhetnek az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikai manifesztációihoz, de rendszerint súlyosabbak, akár életveszélyesek is lehetnek. Az infúzióval kapcsolatos reakcióktól eltérően anaphylaxiának tulajdonított reakciókat ritkán jelentettek. Javasolt, hogy a betegek kapjanak premedikációt, mert ezzel enyhíthető az infúzióval kapcsolatos reakciók hatása (lásd 4.2 pont). Kontrollos klinikai vizsgálatok során a legtöbb beteg legalább egy LEMTRADA-infúzió előtt kapott antihisztamint és/vagy antipiretikumot. Az előzetes kezelés ellenére kialakulhatnak infúzióval kapcsolatos reakciók. A LEMTRADA-infúzió beadása közben és azt követően legalább 2 órán keresztül obszerválni kell, hogy nem alakul-e ki infúzióval kapcsolatos reakció. Szükség esetén az obszerváció (hospitalizáció) idejét meg kell hosszabbítani. Ha súlyos infúzióval kapcsolatos reakciók fordulnak elő, az intravénás infúziót azonnal le kell állítani. Az anaphylaxiás és súlyos reakciók (lásd lent) ellátásához megfelelő eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Felnőttkori Still-betegség (Adult Onset Still’s disease AOSD) A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során felnőttkori Still-betegséget (Adult Onset Still’s Disease/AOSD) jelentettek LEMTRADA-val kezelt betegeknél. Az AOSD egy sürgős kivizsgálást és kezelést igénylő, ritka, gyulladásos kórkép. Az AOSD-ben szenvedő betegeknél a következő jelek és tünetek jelentkezhetnek: láz, arthritis, bőrkiütés és leukocytosis – fertőzés, rosszindulatú daganat és egyéb reumás kórkép fennállása nélkül. Ezen jelek és tünetek egyéb kórokának hiányában meg kell fontolni a LEMTRADA-kezelés felfüggesztését vagy leállítását. Az LEMTRADA-infúzió beadásával időbeli összefüggést mutató további súlyos reakciók A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során különböző szervrendszereket érintő, ritka, súlyos, esetenként halálos kimenetelű és előre nem látható nemkívánatos eseményekről számoltak be. Az esetek többségében a reakció a LEMTRADA infúzió beadásától számított 1–3 napon belül alakult ki. A reakciók bármelyik dózis beadása után és a 2. kezelési ciklust követően is jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a tünetekről és a tünetek jelentkezésének idejéről. Fel kell hívni a figyelmüket arra is, hogy a tünetek bármelyikének jelentkezése esetén azonnal forduljanak orvoshoz, valamint arra, hogy a tünetek megkésve is jelentkezhetnek.

Vérzéses stroke Számos beteg 50 év alatti volt, és a kórtörténetében nem szerepelt magas vérnyomás, vérzészavar vagy együttesen alkalmazott antikoaguláns- vagy thrombocytaaggregáció-gátló kezelés. Néhány betegnek, a vérzéses stroke előtt, emelkedett a vérnyomása a kiinduláskor mérthez képest. Myocardialis ischaemia és myocardialis infarctus Számos beteg 40 év alatti volt, és nem álltak fenn náluk az ischaemiás szívbetegségre kockázati tényezői. Azt figyelték meg, hogy néhány betegnél átmenetileg kóros vérnyomás- és/vagy szívfrekvencia-értékeket észleltek az infúzió alatt. Cervico-cephalicus arteria-dissectio Cervico-cephalicus arteria-dissectio eseteiről, köztük többszörös dissectiókról számoltak be a LEMTRADA infúziót követő első napokban és később, az infúziót követő egy hónapban is. Pulmonalis alveolaris vérzés Az időbeli összefüggést mutató, jelentett események nem álltak összefüggésben anti-GBM betegséggel (Goodpasture-szindróma). Thrombocytopenia A jelentett thrombocytopenia az infúziót követő első napokban jelentkezett (az ITP-vel ellentétben). Gyakran magától megszűnt és viszonylag enyhe volt, ugyanakkor a súlyosság és a kimenetel számos esetnél nem volt ismert. Pericarditis Ritkán pericarditist, pericardialis folyadékgyülemet és egyéb pericardialis eseményeket jelentettek mind akut infúziós reakció részeként, mind pedig később jelentkező reakcióként is. Pneumonitis Pneumonitisről számoltak be olyan betegeknél, akik LEMTRADA-infúziót kaptak. A legtöbb eset a LEMTRADA-kezelés utáni első hónap során fordult elő. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy jelentsék a pneumonitis tüneteit, amelyek közé tartozhat a légszomj, a köhögés, a sípoló légzés, a mellkasi fájdalom vagy szorító érzés, és a hemoptysis. Az infúzió beadására vonatkozó utasítások, a LEMTRADA-infúzió alkalmazásával időbeli összefüggést mutató, súlyos reakciók csökkentése érdekében

• Az infúzió beadása előtti értékelés:

o Végezzen kiindulási EKG-vizsgálatot, és jegyezze fel a kiindulási vitális paramétereket, köztük a szívfrekvenciát és a vérnyomást. o Végezzen laboratóriumi vizsgálatokat (teljes, minőségi vérkép; szérumtranszamináz-szintek; szérumkreatinin-szint; pajzsmirigyfunkciós vizsgálat és mikroszkópos vizeletvizsgálat).

• Az infúzió alatt:

o Folyamatosan/rendszeresen (legalább óránként) ellenőrizze a beteg szívfrekvenciáját, vérnyomását és általános klinikai állapotát.

• Állitsa le az infúziót
• súlyos, nemkívánatos esemény esetén
• ha a betegnél az infúziónak tulajdonítható, súlyos nemkívánatos események

kialakulására utaló klinikai tünetek jelentkeznek (myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, vérzéses stroke, cervico-cephalicus arteria-dissectio vagy pulmonalis alveolaris vérzés)

• Az infúzió után:

o Az infúziós reakciók miatt a LEMTRADA-infúzió után minimum 2 órás megfigyelés ajánlott. Az infúziónak tulajdonítható, azzal időbeli összefüggést mutató, súlyos nemkívánatos események (myocardialis ischaemia, myocardialis infarctus, vérzéses stroke, cervico-cephalicus arteria-dissectio vagy pulmonalis alveolaris vérzés) jelentkezésére utaló klinikai tünetekkel rendelkező betegeket szorosan monitorozni kell a tünetek teljes

megszűnéséig. Szükség esetén az obszerváció (hospitalizáció) idejét meg kell hosszabbítani. A betegekben tudatosítani kell az infúzióval összefüggő reakciók késői jelentkezésének lehetőségét, és utasítani kell őket arra, hogy jelentsék a tüneteket és azonnal vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal. o Meg kell határozni a thrombocytaszámot az első kezelési ciklus során, közvetlenül az infúzió beadása után, majd a 3. és az 5. napon, majd a későbbi ciklusok során közvetlenül az infúzió után és a 3. napon. A klinikailag jelentős thrombocytopenia alakulását addig kell követni, amíg meg nem szűnik. A hematológiai ellátás szükségességét meg kell fontolni. Fertőzések SM-betegekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek 71%-ánál lépett fel fertőzés, míg a subcutan interferon béta-1a [IFNB-1a] (hetente 3-szor 44 mikrogramm) kezelést kapó betegek 53%-ánál figyeltek meg fertőzést 2 éves időtartamon belül. A fertőzések többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A következő fertőzések voltak azok, amelyek gyakrabban fordultak elő a LEMTRADA-csoportban, mint az IFNB-1a-csoportban: nasopharyngitis, húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés, sinusitis, oralis herpes, influenza és bronchitis. SM-betegek körében végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek 2,7%-ánál, míg az IFNB-1a-kezelést kapó betegek 1%-ánál figyeltek meg súlyos fertőzést. A LEMTRADA-csoportban a súlyos fertőzések közé a következők tartoztak: appendicitis, gastroenteritis, pneumonia, herpes zoster és fogfertőzés. A fertőzések általában típusos ideig tartottak, és konzervatív gyógyszeres terápiát követően rendeződtek. A fertőzések kumulatív éves rátája 0,99 volt, egy, az első LEMTRADA-expozíciótól számított 6,1 éves median (maximum 12 éves) követés alatt, a kontrollos klinikai vizsgálatok 1,27-es rátájához képest. Klinikai vizsgálatok során az IFNB-1a-kezelést kapó betegekhez képest (0%) a LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek körében gyakrabban (0,4%) lépett fel súlyos varicella zoster fertőzés (beleértve a primer varicella fertőzést és a varicella zoster reaktiválódását). A LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő betegek 2%-ánál cervicalis human papilloma vírus (HPV) fertőzésről és anogenitalis szemölcsökről is beszámoltak, beleértve a cervix dysplasiát is. Nőbetegek esetében javasolt évente HPV-szűrést végezni. A LEMTRADA-val történő kezelés kapcsán cytomegalovírus- (CMV) fertőzések, köztük CMV-reaktiváció eseteinek előfordulásáról számoltak be. Az esetek többsége az alemtuzumab adagolását követő 2 hónapban jelentkezett. A terápia megkezdése előtt a helyi irányelvek szerint az immunrendszer szerostátuszának értékelése fontolóra vehető. A LEMTRADA-kezelés kapcsán Epstein–Barr-vírus- (EBV) fertőzést, köztük reaktivációt és súlyos, esetenként halálos EBV-hepatitis-eseteket jelentettek. Kontrollos klinikai vizsgálatok során tuberculosisról is beszámoltak LEMTRADA, ill. IFNB-1a kezelésben részesülő betegeknél. A LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek 0,3%-ánál figyeltek meg aktív és latens tuberculosist, beleértve a disszeminált tuberculosis néhány esetét is, főként endemiás területeken. A kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni, hogy nem áll-e fenn aktív vagy inaktív (latens) tuberculosis fertőzés. A szűrést a helyi irányelvek szerint kell végezni. LEMTRADA-infúzió után egy hónapon belül jelentkező listeriosis/Listeria meningitis eseteiről számoltak be LEMTRADA-kezelésben részesülő betegeknél. A fertőzés kockázatának a csökkentése érdekében a LEMTRADA-kezelésben részesülő betegeknek a LEMTRADA-infúzió beadása előtt két héttel, az infúzió alatt, valamint az infúzió beadása után legalább egy hónapig kerülniük kell a nyers vagy nem kellően hőkezelt húsok, valamint lágy sajtok és nem pasztőrözött tejtermékek fogyasztását. SM-betegek körében végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során a LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek esetében gyakrabban (12%) lépett fel superficialis fungális fertőzés, főként oralis és vaginalis candidiasis, mint az IFNB-1a-kezelést kapó betegeknél (3%).

Súlyos aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani a LEMTRADAkezelés megkezdését. A LEMTRADA-t kapó betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a fertőzésre utaló tüneteket jelentsék egy orvosnak. Minden egyes beteg esetében herpes fertőzés elleni oralis profilaxist kell alkalmazni, mégpedig minden LEMTRADA-kezelési ciklus első napján megkezdve, a kezelési ciklus után még legalább 1 hónapig. Klinikai vizsgálatok során a betegek naponta kétszer 200 mg aciklovirt, ill. ezzel egyenértékű profilaxist kaptak. Az SM kezelése céljából alkalmazott LEMTRADA-t nem adták együtt antineoplasztikus, ill. immunszuppresszív kezelésekkel, illetve ilyeneket követően. Mint minden más immunmoduláns terápia esetében, a beteg immunrendszerére kifejtett kombinált hatást számításba kell venni a LEMTRADA-kezelés mérlegelésekor. A LEMTRADA ilyen terápiák bármelyikével való egyidejű alkalmazása növelheti az immunszuppresszió kockázatát. Nem áll rendelkezésre adat arról, hogy a LEMTRADA összefüggésbe hozható-e a hepatitis B-vírus (HBV) vagy a hepatitis C-vírus (HCV) reaktiválódásával, mivel az aktív vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeket nem vonták be klinikai vizsgálatokba. A LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a HBV és/vagy HCV fertőzés tekintetében nagy kockázatú betegek szűrését, és óvatosan kell eljárni, ha LEMTRADA-kezelést írnak fel ismerten HBV és/vagy HCV vírushordozó betegek számára, mert ezek a betegek – fennálló állapotuk következtében – a vírus lehetséges reaktiválódása esetén irreverzibilis májkárosodás kockázatának vannak kitéve. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Progresszív multifokális leukoencephalopathia ritka (köztük halálos kimenetelű) eseteit jelentették SM-ben szenvedő betegeknél alemtuzumab-kezelés után. Az alemtuzumabbal kezelt betegeknél monitorozni kell minden PML-re utaló jelet. A különösen fontos kockázati tényezők közé tartozik a korábbi immunszuppresszív, főként olyan egyéb MS-terápia alkalmazásakor, amelynél ismerten fennáll a PML jelentkezésének kockázata. Az MR-elváltozások a klinikai jelek és tünetek megjelenése előtt jelentkezhetnek. Az alemtuzumab-kezelés megkezdése vagy újraindítása előtt MR-vizsgálatot kell végezni és a felvételen ellenőrizni kell a PML-re utaló jeleket. Szükség esetén további vizsgálatokat, köztük liquorból történő John Cunningham-vírus (JCV) DNS-ének kimutatását és ismételt neurológiai vizsgálatokat kell végezni. A kezelőorvosnak fokozottan figyelnie kell azokra a PML-re utaló tünetekre, amelyeket a beteg saját maga esetleg nem észlel (pl. kognitív, neurológiai és pszichiátriai tünetek). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelésről tájékoztassák a rokonaikat vagy gondozóikat, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket, melyeket a beteg esetleg nem. A differenciáldiagnosztika során gondolni kell a PML-re minden, alemtuzumab-kezelést kapó olyan betegnél, akinél neurológiai tünetek jelentkeznek és/vagy az MR vizsgálat új agyi laesiót igazolt. Amennyiben PML-t diagnosztizáltak, az alemtuzumab-kezelést tilos elkezdeni vagy újraindítani. Akut acalculosus cholecystitis A LEMTRADA növelheti az akut acalculosus cholecystitis kockázatát. Kontrollos klinikai vizsgálatokban, a LEMTRADA-val kezelt SM-betegek 0,2%-ánál alakult ki akut acalculosus cholecystitis, az IFNB-1a-val kezelt betegek 0%-hoz képest. A forgalomba hozatalt követő alkalmazása során további akut acalculosus cholecystitises esetekről számoltak be a LEMTRADA-val kezelt betegeknél. A tünetek kialakulásának ideje a LEMTRADA infúziót követően 24 óránál kevesebb időtől 2 hónapig terjedt. A legtöbb beteget konzervatív módon, antibiotikumokkal kezelték, és műtéti beavatkozás nélkül gyógyultak, míg másoknál cholecystectomiát végeztek. Az akut acalculosus cholecystitis tünetei közé tartozik a hasi fájdalom, hasi nyomásérzékenység, láz, hányinger és hányás. Az akut acalculosus cholecystitis egy olyan állapot, amely magas morbiditással és mortalitással járhat, ha nem diagnosztizálják korán, és nem kezelik. Akut acalculosus cholecystitis gyanúja esetén a beteget azonnal ki kell vizsgálni, és kezelni kell.

Malignitás Mint bármely más immunmoduláns terápia esetében, a LEMTRADA-kezelést is csak körültekintéssel szabad megkezdeni olyan betegnél, akinél malignitás áll fenn, illetve van folyamatban. Jelenleg nem ismert, hogy a LEMTRADA a pajzsmiriggyel kapcsolatos malignitás szempontjából magasabb kockázatot hordoz-e, mivel már önmagában a pajzsmirigy-autoimmunitás a pajzsmirigy-malignitás kockázati tényezője lehet. Fogamzásgátlás Egerek esetében a vemhesség alatt és az ellést követően megfigyelték, hogy a LEMTRADA átjut a placentán, és farmakológiai aktivitást mutathat. A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a LEMTRADA-kezelési ciklus alatt és utána is még legalább 4 hónapig (lásd a 4.6 pontot). Vakcinák Javasolt, hogy a beteg a LEMTRADA-kezelés előtt legalább 6 héttel hiánytalanul megkapja a helyi irányelvek szerint szükséges immunizálást. Nem vizsgálták, hogy LEMTRADA-kezelés után a szervezet képes-e bármilyen vakcinára immunválaszt adni. SM-betegek körében végzett, kontrollos klinikai vizsgálatok során nem került sor arra, hogy előírásoknak megfelelő módon megvizsgálják a LEMTRADA-kezelési ciklus utáni, élő vírust tartalmazó vakcinával történő immunizálás biztonságosságát, ezért SM-betegeknek nem szabad ilyen oltást adni, ha nemrégiben részesültek LEMTRADA-kezelési ciklusban. Varicella zoster vírus antitest-tesztelés/vakcináció Mint minden immunmoduláns gyógyszer, így a LEMTRADA-kezelési ciklus megkezdése előtt is meg kell vizsgálni, hogy azon betegek szervezetében, akiknek a kórtörténetében nem szerepel bárányhimlő, és nincsenek is beoltva varicella zoster vírus (VZV) ellen, jelen vannak-e VZV elleni antitestek. Antitest-negatív betegek esetében a LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni a VZV-vakcinációt. A VZV-vakcináció teljes hatásának kifejlődése érdekében a LEMTRADA-kezelést a vakcináció után 6 héttel el kell halasztani. A betegek monitorizálására szolgáló javasolt laboratóriumi vizsgálatok Bizonyos autoimmun betegségek jeleinek korai észlelése érdekében az utolsó LEMTRADA-kezelési ciklus után legalább 48 hónapig rendszeres időközönként általános betegvizsgálatot és laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni:

•	Teljes vérkép minőségi vérképpel, szérumtranszaminázok, és
•	szérumkreatininszintek (a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta)
•	Mikroszkópos vizeletvizsgálat (a kezelés megkezdése előtt, majd onnantól kezdve havonta)
•	Pajzsmirigyfunkció-vizsgálat, pl. pajzsmirigy-stimuláló hormonszint (a kezelés megkezdése előtt,

majd onnantól kezdve 3 havonta) Információk, amelyek a LEMTRADA forgalomba hozatala előtt születtek az alemtuzumab használatáról, a cég által szponzorált vizsgálatok körén kívül A LEMTRADA törzskönyvezése előtt a következő mellékhatásokat azonosították, miközben az alemtuzumabot B-sejtes krónikus lymphocytás leukaemia (B-CLL), valamint egyéb betegségek kezelésére alkalmazták. Ezen alkalmazások általában magasabb és gyakoribb dózist (pl. 30 mg) tartalmaztak, mint ami az SM kezelésére javasolt dózis. Mivel ezeket a reakciókat bizonytalan méretű populációból, önkéntesen jelentették, nem mindig lehet megbízható becslést adni a gyakoriságukra vonatkozóan, illetve oksági viszonyt feltárni az alemtuzumab-expozícióval. Autoimmun betegség

Alemtuzumabbal kezelt betegek esetében jelentett autoimmun események közé tartoztak a következők: neutropenia, haemolyticus anaemia (melyek között volt egy fatális kimenetel), szerzett haemophilia, anti-GBM betegség, valamint pajzsmirigybetegség. A következő súlyos, néhány esetben fatális autoimmun megbetegedéseket jelentették alemtuzumabbal kezelt, SM-ben nem szenvedő betegek esetében: autoimmun haemolyticus anaemia, autoimmun thrombocytopenia, aplasticus anaemia, Guillain-Barré szindróma, valamint krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia. Egy alemtuzumabbal kezelt onkológiai betegnél pozitív Coombs-tesztről érkezett jelentés. Egy alemtuzumabbal kezelt onkológiai betegnél fatális kimenetelű, transzfúzióval összefüggő graft versus host betegségről számoltak be. Az infúzióval kapcsolatos reakciók SM-ben nem szenvedő betegek esetében, akiket az SM kezeléséhez használt adaghoz képest magasabb és gyakoribb alemtuzumab-dózissal kezeltek, súlyos, néhány esetben fatális infúzióval kapcsolatos reakciókat figyeltek meg, köztük a következőket: bronchospasmus, hypoxia, syncope, pulmonalis infiltrációk, akut respiratorikus distress szindróma, légzésleállás, myocardialis infarctus, arrhythmiák, akut szívelégtelenség, szívmegállás. Súlyos anaphylaxiáról és egyéb túlérzékenységi reakciókról, köztük anaphylaxiás shockról és angioödémáról is beszámoltak. Fertőző betegségek és parazitafertőzések SM-ben nem szenvedő betegek esetében, akiket az SM kezeléséhez használt adaghoz képest magasabb és gyakoribb alemtuzumab-dózissal kezeltek, súlyos, néhány esetben fatális kimenetelű virális, bakteriális, protozoon és fungális fertőzésekről számoltak be, melyek között latens fertőzések reaktiválódása is szerepelt. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek SM-ben nem szenvedő betegek esetében súlyos vérzési reakciókról számoltak be. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pangásos szívelégtelenségről, cardiomyopathiáról és csökkent ejekciós frakcióról számoltak be alemtuzumabbal kezelt olyan, SM-ben nem szenvedő betegek esetében, akiket korábban potenciálisan cardiotoxikus szerekkel kezeltek. Epstein-Barr vírussal összefüggő lymphoproliferatív betegség A cég által szponzorált vizsgálatokon kívül Epstein-Barr vírussal összefüggő lymphoproliferativ betegséget figyeltek meg. A LEMTRADA nátriumot, káliumot, és poliszorbátot tartalmaz Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz infúziónként, azaz gyakorlatilag „káliummentes”. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz infúziónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer 0,12 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 1,2 ml-es névleges töltési térfogatú injekciós üvegenként, ami megfelel 0,1 mg/1,0 ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A LEMTRADA-val az SM-betegek számára javasolt dózis használatával nem végeztek előírások szerint végrehajtott gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat. SM-betegek körében végzett, kontrollos klinikai vizsgálatban béta-interferonnal és glatiramer-acetáttal kezelt betegeknél a kezelést 28 nappal a LEMTRADA-kezelés megkezdése előtt abba kellett hagyni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők Az egyes kezelési ciklusok után kb. 30 napon belül a szérumkoncentráció alacsony volt vagy nem volt kimutatható. Ezért a fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a LEMTRADA-kezelési ciklus alatt és minden kezelési ciklus után még legalább 4 hónapig. Terhesség Az alemtuzumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A LEMTRADA terhesség alatt csak akkor adható, ha az alkalmazás várható előnyei nagyobbak a magzatot fenyegető potenciális kockázatoknál. Ismert, hogy a humán IgG átjut a placentán. Az alemtuzumab is átjuthat a placentán, és ezáltal potenciális kockázatot jelenthet a magzat számára. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a terhes nőnek beadott alemtuzumab okozhat-e magzati károsodást, illetve hatással van-e a reprodukciós képességre. A pajzsmirigybetegségek (lásd a 4.4 pontot: Pajzsmirigybetegségek) különleges kockázatokkal jelentenek a terhes nők esetében. Ha a terhesség alatt nem kezelik a hypothyreosist, megnő az abortusz és a magzati károsodások – pl. mentalis retardatio és törpenövés – kockázata. Basedow-kórban (más néven Graveskórban) szenvedő terhes nők esetében az anyai TSH-receptor antitestek átjuthatnak a fejlődő magzatba, és tranziens neonatalis Basedow-kórt okozhatnak. Szoptatás Egérkísérletek során, szoptató egereknél alemtuzumabot mutattak ki a tejben és az utódban. Nem ismert, hogy az alemtuzumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a szoptatást fel kell függeszteni minden egyes LEMTRADAkezelési ciklus alatt és az adott ciklus utolsó infúziója után még 4 hónapig. Ugyanakkor az anyatejen keresztül átadott immunitás előnyei esetleg nagyobbak lehetnek a szoptatott újszülött/csecsemő számára, mint a potenciális alemtuzumab-expozíció kockázatai. Termékenység A LEMTRADA termékenységre kifejtett hatásairól nem áll rendelkezésre elegendő klinikai biztonságossági adat. 12 vagy 24 mg LEMTRADA-val kezelt 13 férfibeteg körében végzett részvizsgálat során nem volt jele aspermiának, azoospermiának, konzisztensen csökkent spermiumszámnak, motilitási rendellenességnek, illetve a spermiumok morfológiai rendellenességében mutatkozó növekedésnek. Ismert, hogy CD52 jelen van az emberek és rágcsálók reprodukciós szöveteiben. Állatkísérletekből származó adatok közvetlen hatást mutattak ki humanizált hímnemű egerek termékenységére (lásd 5.3 pont), de a rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az expozíció időtartama alatt van-e potenciális hatás a humán termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A LEMTRADA kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A LEMTRADA-kezelés alatt vagy az azt követő 24 órában a legtöbb betegnél infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkeznek. Az infúzióval kapcsolatos reakciók némelyike (pl. a szédülés) átmenetileg hatással lehet arra, hogy a beteg képes-e gépjárművet vezetni, ill. gépet kezelni, ezért ezek elmúltáig óvatosság indokolt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A klinikai vizsgálatokban észlelt biztonságossági profil összefoglalása Összesen 1486, 12 mg vagy 24 mg LEMTRADA-val kezelt beteg alkotta a 6,1 éves median követéses (maximum 12 év) kontrollos klinikai vizsgálatok összesített analízisének biztonságossági populációját, amelynek eredménye 8635 betegévnyi biztonságossági követés. A legfontosabb mellékhatások az autoimmunitás (ITP, pajzsmirigybetegségek, nephropathiák, cytopeniák), az infúzióval kapcsolatos reakciók, valamint a fertőzések. Ezeknek a leírását lásd a 4.4 pontban. A LEMTRADA-hoz társuló leggyakoribb mellékhatások (a betegek legalább 20%-ánál): kiütés, fejfájás, pyrexia, valamint légúti fertőzések voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban rendelkezésre álló minden követés, összes 12 mg LEMTRADA-val kezelt betegének összesített biztonságossági adatain alapul. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer-adatbázis és preferált megnevezés szerint vannak feltüntetve. Az előfordulási gyakoriságok az alábbi megállapodás szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Az 1-es, 2-es, 3-as és 4-es vizsgálat során a LEMTRADA 12 mg kezelésben részesülő

betegeknél megfigyelt mellékhatások és a forgalomba hozatal utáni megfigyelések

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

i kategória gyakori

Fertőző Felső légúti Herpes zoster Onychomycosis, Listeriosis/list 2

betegségek és	fertőzés,	fertőzések , alsó	gingivitis,	eria
parazitafertőzé	húgyúti	légúti fertőzések,	gombás	meningitis,
sek	fertőzés,	gastroenteritis,	bőrfertőzés,	Epstein–Barr-

herpes virus oralis candidiasis, tonsillitis, acut vírus- (EBV) 1 fertőzés , vulvovaginalis sinusitis, fertőzés candidiasis, cellulitis, (köztük influenza, tuberculosis, reaktiváció) fülfertőzés, cytomegalovirus pneumonia, fertőzés hüvelyfertőzés, fogfertőzés Jó-, Bőrpapilloma rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszerv Lymphopeni Lymphadenopathia Pancytopenia, Haemophagocy i és a, , haemolyticus tás nyirokrendszer leukopenia, immun anaemia, szerzett lymphohistiocy i betegségek és beleértve a thrombocytopenia haemophilia A tosis (HLH), tünetek neutropeniát purpura, thromboticus

thrombocytopenia,	thrombocytope
anaemia, csökkent	niás purpura
haematocrit,	(TTP)

leukocytosis Immunrendsze Cytokin- Sarcoidosis ri betegségek felszabadulás és tünetek szindróma*, túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiát is* Endokrin Basedow- Autoimmun betegségek és kór, thyreoiditis, tünetek hyperthyreos beleértve a subacut is, thyreoiditist is, hypothyreosi struma, antis thyreoidea antitest pozitivitás Anyagcsere- és Étvágycsökkenés táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai Insomnia*, kórképek szorongás, depressio

Idegrendszeri Fejfájás* SM relapszusa, Sensoros zavar, Haemorrhagiá betegségek és szédülés*, hyperaesthesia, s stroke**, tünetek hypoaesthesia, tenziós fejfájás, cervicoparaesthesia, autoimmun cephalicus tremor, dysgeusia*, encephalitis arteriamigrén* dissectio** Szembetegsége Conjunctivitis, Diplopia k és szemészeti endokrin tünetek ophthalmopathia, homályos látás A fül és az Vertigo Fülfájás egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegsége Tachycardia Bradycardia*, Pitvarfibrilláció* Myocardialis k és a szívvel * palpitatio* ischaemia**. kapcsolatos myocardialis tünetek infarctus Érbetegségek Kipirulás* Hypotensio*, és tünetek hypertensio

Légzőrendszeri	Dyspnoe*,	Szorító érzés a	Pulmonalis
, mellkasi és	köhögés, epistaxis,	garatban*, garat	alveolaris
mediastinalis	csuklás,	irritatio,	vérzés**

betegségek és oropharyngealis pneumonitis tünetek fájdalom, asthma

Emésztőrendsz Nausea*	Hasi fájdalom,	Obstipatio,
eri betegségek	hányás, diarrhoea,	gastro-
és tünetek	dyspepsia*,	oesophagealis

stomatitis reflux betegség, fogínyvérzés, szájszárazság, dysphagia, gastrointestinalis betegség, haemtochezia

Máj- és	Emelkedett	Cholecystitis,	Autoimmun
epebetegségek,	aszpartát-	beleértve az	hepatitis,
illetve tünetek	aminotranszferáz-s	acalculosus	hepatitis

zint, emelkedett	cholecystitist és	(EBV-
alanin-	az akut	fertőzéssel
aminotranszferáz-s	acalculosus	összefüggő)

zint cholecystitist is

A bőr és a bőr	Urticaria*,	Erythema*,	Hólyagosodás,
alatti szövet	kiütés*,	ecchymosis,	éjszakai
betegségei és	pruritus*,	alopecia,	verejtékezés,
tünetei	generalizált	hyperhidrosis,	duzzadt arc,

kiütés* acne, bőrlézió, eczema, vitiligo, dermatitis alopecia areata

A csont- és	Myalgia,	Csont- és	Felnőttkori
izomrendszer,	izomgyengeség,	izomrendszeri	Still-betegség
valamint a	arthralgia, hátfájás,	merevség, végtag	(Adult Onset
kötőszövet	végtagfájdalom,	panaszok	Still’s disease,

izomgörcsök, nyaki AOSD)

betegségei és fájdalom, csont- és tünetei izomrendszeri fájdalom Vese- és Proteinuria, Nephrolithiasis, húgyúti haematuria ketonuria, betegségek és nephropathiák, tünetek beleértve az anti-GBMbetegséget is A nemi Menorrhagia, Cervix dysplasia, szervekkel és rendszertelen amenorrhoea az emlőkkel menstruatio kapcsolatos betegségek és tünetek Általános Pyrexia*, Mellkasi panasz*, tünetek, az kimerültség* fájdalom*, alkalmazás , peripheriás helyén fellépő hidegrázás* oedema, asthenia, reakciók influenzaszerű betegség, rossz közérzet, fájdalom az infúzió helyén Laboratóriumi Emelkedett szérum Testsúlycsökken és egyéb kreatininszint és, vizsgálatok testsúlynövekedé eredményei s, csökkent vörösvértestszám , pozitív bacterialis teszt, emelkedett vércukorszint, emelkedett átlagos sejttérfogat (MCV)

Sérülés,	Contusio,
mérgezés és a	infúzióval
beavatkozással	kapcsolatos reakció

kapcsolatos szövődmények

1 A herpes vírus infekciók közé tartozó preferált megnevezések: Oralis herpes, herpes simplex, genitalis herpes, herpesvírus-fertőzés, genitalis herpes simplex, herpeses dermatitis, herpes simplex ophthalmicus, pozitív herpes simplex szerológia. 2 A herpes zoster-infekciók közé tartozó preferált megnevezések: Herpes zoster, cutan disszeminált herpes zoster, herpes zoster ophtalmicus, idegrendszeri herpes zoster-infekció, herpes zoster-meningitis. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Az 1. táblázatban csillaggal (*) jelölt tételeket infúzióval kapcsolatos reakciókként jelentették. Az 1. táblázatban két csillaggal (**) jelölt mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követően figyelték meg, melyek az esetek többségében a LEMTRADA-infúzió beadása után 1–3 napon belül jelentkeztek, a kezelési ciklus során alkalmazott bármelyik dózis esetében.

Neutropenia Súlyos (köztük halálos kimenetelű) neutropenia eseteiről számoltak be a LEMTRADA infúzió alkalmazása után 2 hónapon belül. A hosszú távú követés biztonságossági profilja A LEMTRADA-kezelési csoportban megfigyelt mellékhatások típusa, beleértve a súlyosságot is, a rendelkezésre álló összes utánkövetésben, beleértve azokat a betegeket is, akik további kezelési ciklusokat kaptak, hasonló volt az aktív-kontrollos klinikai vizsgáltakban észleltekhez. Az infúzióval kapcsolatos reakciók incidenciája magasabb volt az 1-es kezelési ciklusban, mint a következő ciklusokban. Azoknál a betegeknél, akiket a kontrollos klinikai vizsgálatok óta követtek, és akik nem kaptak további LEMTRADA-kezelést a kezdeti két kezelési ciklust követően, a legtöbb mellékhatás rátája (esemény/ betegév) a 3–6. évben hasonló, vagy alacsonyabb volt, mint az 1–2. éviek. A pajzsmiriggyel kapcsolatos mellékhatások rátája a 3. évben volt a legmagasabb, ezt követően csökkent. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Kontrollos klinikai vizsgálatok során két SM-beteg véletlenül 60 mg LEMTRADA-t kapott (vagyis a kezdő kezelési ciklus teljes adagját) egyetlen infúzióban, és súlyos reakciókat észleltek (fejfájás, kiütés, továbbá hypotensio vagy sinus tachycardia). A klinikai vizsgálatokban teszteltnél magasabb LEMTRADA-dózisok növelhetik az infúzióval kapcsolatos mellékhatások intenzitását és/vagy időtartamát, valamint a gyógyszer immunhatásait. Az alemtuzumab-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén le kell állítani a gyógyszert, és szupportív kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, monoclonalis antitestek, ATC-kód: L04AG06. Hatásmechanizmus Az alemtuzumab egy rekombináns DNS-ből származó, humanizált, monoklonális antitest, amely a 21– 28 kD-os CD52 sejtfelszíni glikoprotein ellen irányul. Az alemtuzumab egy IgG1 kappa antitest, humán variábilis szerkezettel és konstans régiókkal, valamint patkány monoklonális antitestből származó komplementer-meghatározó régiókkal. Az antitest hozzávetőleges molekulatömege 150 kD. Az alemtuzumab a CD52-höz, egy sejtfelszíni antigénhez kötődik, amely antigén nagy számban jelen van T + + (CD3 ) és B (CD19 ) limfocitákon, és kisebb számban jelen van természetes ölősejteken, monocitákon és makrofágokon. Neutrofileken, plazmasejteken és csontvelő-őssejteken csak nagyon kis számban vagy egyáltalán nem mutatható ki CD52. Az alemtuzumab antitest-dependens cellularis cytolysis és komplement-mediált lysis révén fejti ki hatását, a T és B limfocitákhoz történő sejtfelszíni kötődés után. Még nem teljesen tisztázott, hogy a LEMTRADA milyen mechanizmussal fejti ki terápiás hatását a sclerosiss multiplex esetén. A kutatások immunmoduláns hatásokat valószínűsítenek, mégpedig a limfociták depléciója és repopulációja révén, beleértve az alábbiakat:

• A kezelés után megváltozik néhány limfocita-alcsoport száma, aránya és tulajdonságai
• Szabályozó T-sejt alcsoportok megnövekedett reprezentációja
• Memória T- és B-limfociták megnövekedett reprezentációja
• A veleszületett immunitási komponensekre (vagyis a neutrofilekre, a makrofágokra, az NK-sejtekre)

gyakorolt átmeneti hatások A keringő B- és T-sejtek számának LEMTRADA általi csökkentése és az ezt követő repopuláció csökkentheti a relapszus lehetőségét, ami végső soron a betegség progressióját késlelteti. Farmakodinámiás hatások A LEMTRADA minden egyes kezelési ciklus után depletálja a keringő T- és B-limfocitákat: a legalacsonyabb értékeket 1 hónappal a kezelési ciklus után észlelték (a kezelés utáni legkorábbi időpont III. fázisú vizsgálatokban). A limfociták idővel történő repopulációja a B-sejtek állapotának helyreállásával rendszerint 6 hónapon belül fejeződik be. A CD3+ és CD4+ limfocitaszámok lassabban emelkednek a normális érték irányába, de a kezelés utáni 12 hónapban általában nem térnek vissza a kiindulási értékre. A betegek kb. 40%-ánál éri el a teljes limfocitaszám a normálérték alsó határát az egyes kezelési ciklusok után 6 hónappal. Az egyes kezelési ciklusok után 12 hónappal a betegek kb. 80%-ánál éri el a teljes limfocitaszám a normálérték alsó határát. A neutrofilekre, monocitákra, eozinofilekre, bazofilekre és természetes ölősejtekre csupán átmenetileg hat a LEMTRADA. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az SM-ben alkalmazott alemtuzumab biztonságosságát és hatásosságát 3 randomizált, vak elrendezésű, aktív komparátoros, és 1 nem kontrollos, vak elrendezésű, kiterjesztett RRSM-betegek körében végzett klinikai vizsgálatban értékelték.

Az 1-es, 2-es, 3-as és 4-es vizsgálat felépítése/demográfiai adatai a 2. táblázatban láthatók.

2. táblázat: Az 1-es, 2-es, 3-as és 4-es vizsgálat felépítése és kiindulási jellemzői

1-es vizsgálat 2-es vizsgálat 3-as vizsgálat

CAMMS323 CAMMS32400507

A vizsgálat neve CAMMS223

(CARE-MS I) (CARE-MS II) Kontrollos, randomizált, Kontrollos, Kontrollos, randomizált, vak A vizsgálat felépítése vak elrendezésű és dózis- randomizált, vak elrendezésű vak elrendezésű Specifikus kórelőzmény Aktív SM-ben szenvedő betegek, amelynek definíciója: Aktív SM-ben szenvedő betegek, amelynek definíciója: legalább 2 relapszus legalább 2 relapszus az előző 2 évben. az előző 2 évben és egy vagy több kontrasztanyagot halmozó lézió Időtartam ‡ 2 év 3 év

Korábbi terápiára nem Vizsgálati populáció Terápia-naiv betegek kielégítően reagáló Terápia-naiv betegek betegek*

Kiindulási jellemzők

Átlagos életkor (év) 33 35 32 Betegség időtartamának 2,0/1,6 év 4,5/3,8 év 1,5/1,3 év átlaga/mediánértéke Előző SM-terápia átlagos időtartama (≥1 gyógyszert Nem volt 36 hónap Nem volt alkalmaztak) Legalább 2, korábbi SMterápián átesett betegek %- Nem releváns 28% Nem releváns os aránya Átlagos EDSS-pontszám 2,0 2,7 1,9 kiinduláskor

4-es vizsgálat

Vizsgálat neve CAMMS03409

Vizsgálat felépítése Nem kontrollos, vak elrendezésű kiterjesztett vizsgálat A CAMMS223, CAMMS323, vagy CAMMS32400507 vizsgálatokban résztvett Vizsgálati populáció betegek (lásd fent a kiindulási jellemezőket) A kiterjesztés időtartama 4 év

• Definíció: legalább 1 relapszus a béta-interferonnal vagy glatiramer-acetáttal történő kezelés alatt,

miután a beteg már legalább 6 hónapja kapta a gyógyszert. ‡ A vizsgálat elsődleges végpontját a 3. évben értékelték. Adatokkal szolgált a további 4,8 éves median követés (maximum 6,7 év) is. Az 1-es és 2-es vizsgálat eredményei a 3. táblázatban láthatók

3. táblázat: Az 1-es és a 2-es vizsgálat fő klinikai és MRI-végpontjai

1-es vizsgálat 2-es vizsgálat

CAMMS323 CAMMS32400507 Vizsgálat neve (CARE-MS I) (CARE-MS II)

LEMTRADA SC IFNB-1a LEMTRADA SC IFNB-1a

12 mg (N=187) 12 mg (N=202)

Klinikai végpontok (N=376) (N=426)

1 Relapszusráta Éves relapszusráta (ARR) 0,18 0,39 0,26 0,52 (95%-os CI) (0,13; 0,23) (0,29; 0,53) (0,21; 0,33) (0,41; 0,66) Relatív kockázat (Rate ratio, 0,45 (0,32; 0,63) 0,51 (0,39; 0,65) 95%-os CI) 54,9 49,4 Kockázatcsökkenés (p<0,0001) (p<0,0001)

1 Rokkantság (Igazolt rokkantsági progresszió 2 [CDW] 8,0% 11,1% 12,7% 21,1% Betegek 6 hónapos CDW-vel (5,7; 11,2) (7,3; 16,7) (9,9; 16,3) (15,9; 27,7) (95%-os CI) Kockázati arány (95%-os CI) 0,70 (0,40; 1,23) 0,58 (0,38; 0,87) (p=0,22) (p=0,0084) Betegek, akik relapszus-mentesek 2 év elteltével 77,6% 58,7% 65,4% 46,7% (95%-os CI) (72,9, 81,6) (51,1; 65,5) (60,6, 69,7) (39,5, 53,5) (p<0,0001) (p<0,0001) 3 Az EDSS-ben a 2. év végén , a vizsgálat megkezdéskor észlelthez –0,14 (–0,25; – –0,14 (–0,29, –0,17 (–0,29; – 0,24 (0,07; 0,41) viszonyított változás 0,02) 0,01) 0,05) (95%-os CI) (p=0,42) (p<0,0001)

MRI-végpontok (0–2 év)

Medián %-os változás az MRI-T2 –9,3 (–19,6, – –6,5 (–20,7; –1,3 –1,2 lézió térfogatában 0,2) 2,5) (p=0,14) (p=0,31) Azon betegek, akiknél új vagy 48,5% 57,6% 46,2% 67,9% növekedő T2 léziót észleltek a 2. (p=0,035) (p<0,0001) év során Azon betegek, akiknél 15,4% 27,0% 18,5% 34,2% gadolínium-halmozó léziót (p=0,001) (p<0,0001) észleltek a 2. év során Azon betegek, akiknél új T1 24,0% 31,4% 19,9% 38,0% hipointenz léziót észleltek a 2. év (p=0,055) (p<0,0001) során Agyi parenchymás frakció medián –0,867 –1,488 –0,615 –0,810 %-os változása (p<0,0001) (p=0,012) 1 Elsődleges összetett végpontok: ARR és CDW. A vizsgálatot akkor minősítették sikeresnek, ha a két elsődleges összetett végpont közül legalább az egyiket elérték. 2 A CDW kezdetéig eltelt idő definíciója: legalább 1 pontos emelkedés a kibővített rokkantsági status skálán (EDSS), ha a kiindulási EDSS-pontszám ≥ 1,0 (illetve 1,5 pontos emelkedés, ha a kiindulási EDSS-pontszám = 0), amely 6 hónapig fennmaradt. 3 Az ismételt mérésekhez vegyes modell alkalmazásával becsült értékek

A relapszus súlyossága A relapszusrátára kifejtett hatással összhangban az 1-es vizsgálat (CAMMS323) alátámasztó elemzései azt mutatták, hogy az IFNB-1a-val összehasonlítva a LEMTRADA 12 mg/nap hatására szignifikánsan kevesebb LEMTRADA-kezelt beteg tapasztalt súlyos relapszust (61%-os csökkenés, p=0,0056), és szignifikánsan kevesebb relapszus történt, amely szteroidkezelést igényelt (58%-os csökkenés, p<0,0001). A 2-es vizsgálat (CAMMS32400507) alátámasztó elemzései azt mutatták, hogy az IFNB-1a-val összehasonlítva a LEMTRADA 12 mg/nap hatására szignifikánsan kevesebb LEMTRADA-kezelt beteg tapasztalt súlyos relapszust (48%-os csökkenés, p=0,0121), és szignifikánsan kevesebb relapszus történt, amely szteroidkezelést (56%-os csökkenés, p<0,0001) vagy hospitalizációt (55%-os csökkenés, p=0,0045) igényelt. Igazolt rokkantsági javulás (Confirmed disability improvement=CDI) A CDI kezdetéig eltelt idő definíciója: legalább 1 pontos csökkenés a kibővített rokkantsági status skálán (EDSS), ha a kiindulási EDSS-pontszám ≥ 2, amely 6 hónapig fennmaradt. A CDI a rokkantsági állapotban beálló tartós javulás mutatója. A LEMTRADA-kezelésben részesülő betegek 29%-a ért el CDI-t a 2-es vizsgálatban, míg a subcutan IFNB-1a-kezelésben részesülő betegeknek csupán 13%-a érte el ezt a végpontot. A különbség statisztikailag szignifikáns volt (p=0,0002). A 3-as vizsgálat (II. fázisú vizsgálat, neve: CAMMS223) 3 éves időtartamot felölelve értékelte a LEMTRADA biztonságosságát és hatásosságát RRSM-betegek körében. A vizsgálatba való belépéskor a betegek EDSS-pontszáma 0 és 3,0 között volt, legalább 2 klinikai SM-epizódot éltek át az előző 2 évben, és legalább 1 gadolínium-halmozó lézió ábrázolódott. A betegek korábban nem kaptak SM terápiát. A betegek LEMTRADA 12 mg/nap (N=108) vagy 24 mg/nap (N=108) kezelésben részesültek, a dózist naponta egyszer kapták meg 5 napig a 0. hónapban és 3 napig a 12. hónapban, vagy pedig subcutan IFNB-1a 44 µg (N=107) kezelést kaptak hetente 3-szor 3 éven keresztül. 46 beteg kapott harmadik LEMTRADA-kezelési ciklust (12 mg/nap vagy 24 mg/nap) 3 napon keresztül a 24. hónapban. 3 év után a LEMTRADA 76%-kal csökkentette a 6 hónapos CDW kockázatát (kockázati arány 0,24 [95%-os CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) és 67%-kal csökkent az ARR (relatív kockázat [Rate ratio] 0,33 [95%-os CI: 0,196, 0,552], p<0,0001)a subcutan IFNB-1a-val összehasonlítva. A LEMTRADA 12 mg/nap adagban szignifikánsan alacsonyabb EDSS-pontszámhoz vezetett (javulás a kiinduláshoz képest) 2 éves utánkövetés alatt, az IFNB-1a-val összehasonlítva (p<0,0001).

A megelőző évben 2 vagy több relapszust mutató és a kiinduláskor legalább 1, gadolínium halmozó T1 lézióval rendelkező RRMS betegek alcsoporjában az éves relapszusráta 0,26 (95%-os CI: 0,20, 0,34) volt a Lemtrada kezelést kapó csoportban (n = 205), és 0,51 (95%-os CI: 0,40, 0,64) volt az IFNB-1a-kezelést kapó csoportban (n = 102) (p < 0,0001). Ez az elemzés, a II. és III. fázisú vizsgálatokban végzett MR-vizsgálatok elvégzésére vonatkozó eltérő algoritmus miatt, kizárólag a III. fázisú vizsgálatok (CAMMS324 és CAMMS323) adatait tartalmazza. Ezek az eredmények post hoc elemzésekből származnak, ezért elővigyázatosan értelmezendők. Hosszú távú hatásossági adatok A 4-es vizsgálat, egy multicentrikus, nyílt, vak elrendezésű hatásossági és kiterjesztéses biztonságossági III. fázisú vizsgálat volt azon RRMS-es betegeknél, akik résztvettek az 1-es, 2-es vagy 3-as vizsgálatokban (korábbi III. és II. fázisú vizsgálatok) a LEMTRADA hosszú távú hatásosságának és biztonságosságának az értékelése céljából. A vizsgálat az 1-es és 2-es vizsgálatba történő belépéstől számított átlag 6 éven keresztül biztosított hatásossági és biztonságossági adatokat. A kiterjesztett vizsgálatban (4-es vizsgálat) résztvevő betegek szükség szerint további LEMTRADA-kezelési ciklus(oka)t kaphattak, miután dokumentáltan igazolódott, hogy a betegség aktivitása visszatért. Ezt legalább egy SM-relapszus bekövetkeztével, és kettő vagy annál több, mágneses magrezonanciával (MR) igazolt, új vagy megnagyobbodó agyi vagy gerincvelői lézióval definiálták. A további LEMTRADA-ciklus(ok) sémája: 12 mg/nap 3 egymást követő napon (teljes dózis: 36 mg), legalább 12 hónappal az előző kezelési ciklus után. Az 1-es és 2-es klinikai vizsgálatokban 12 mg LEMTRADA-val kezelt betegek 91,8%-a vett részt a 4-es vizsgálatban. E betegek 82,7%-a fejezte be a vizsgálatot. Azoknak, az 1-es vagy 2-es vizsgálatban, kezdetben 12 mg/nap LEMTRADA-val kezelt betegeknek körülbelül a fele (51,2%), akiket bevontak a 4-es vizsgálatba, csak a LEMTRADA kezdeti 2 kezelési ciklusát kapták, és nem kaptak másik betegségmódosító kezelést a követés 6 éve alatt. Az 1-es vagy 2-es vizsgálatban, a kezdetben 12 mg/nap LEMTRADA-val kezelt betegek 46,6%-a kapott további kezelési ciklusokat az SM betegség bizonyított aktivitása (relapszus és/vagy MR), és a kezelést végző orvos újbóli kezelésre vonatkozó döntése alapján. A vizsgálat kezdetekor nem voltak olyan jellegzetességek, melyek kiszűrték azokat a betegeket, akik később egy vagy több kezelési ciklust kapnak. A kezdeti LEMTRADA-kezeléstől számított 6 év alatt, az utánkövetést folytató betegeknél az SM relapszusrátája, az agyi laesiok képződése és az agytérfogat csökkenése megegyezett az 1-es és 2-es vizsgálatokban észlelt terápiás hatással, valamint a túlnyomórészt stabil vagy javulást mutató rokkantsági indexszel. A 4-es vizsgálatban, a követést is beleértve, az eredetileg az 1-es és 2-es vizsgálatban LEMTRADA-val kezelt betegeknél az ARR 0,17 illetve 0,23 volt, a betegek 22,3%-ánál illetve 29,7%-ánál figyeltek meg CDW-t, miközben 32,7% illetve 42,5% ért el CDI állapotot. A 4-esvizsgálat mindegyik évében, mindkét vizsgálat betegei továbbra is azt mutatták, hogy alacsony az új T2-képződés vagy gadolínium halmozó léziók kockázata, (27,4%–33,2%) illetve (9,4%–13,5%), az agy parenchimás részének átlagos éves százalékos változása pedig 0,19%-tól 0,09%-ig terjedt. Azok között a betegek között, akik további egy vagy két LEMTRADA kezelési ciklust kaptak, javulást láttak az első vagy második megismételt LEMTRADA-kezelést (3-as és 4-es ciklus) követően a relapszusráta, az MRI aktivitás és az átlagos rokkantsági index értékekben az előző év eredményeihez képest. Ezeknél a betegeknél az ARR a 3. kezelési ciklust megelőző évi 0,79-ról a kezelés után egy évvel 0,18-ra csökkent, az átlagos EDSS-szám pedig 2,89-ról 2,69-re javult. Az új vagy megnagyobbodó T2-léziókkal rendelkező betegek százalékos aránya a 3. kezelési ciklust megelőző évi 50,8%-ról 35,9%-ra csökkent a kezelést követően egy évvel, az új gadolínium-halmozó léziókkal rendelkezők százalékos aránya pedig 32,2%-ról 11,9%-ra csökkent. Hasonló javulást láttak az ARR, az átlagos EDSS-szám és a T2-, valamint a gadolínium- halmozó léziók esetében a 4.kezelési ciklus után, az előző évvel összehasonlítva. Ez a javuló tendencia továbbra is tartott, de egyértelmű következtetéseket nem lehet levonni a hosszú távú hatásosságra vonatkozóan (pl. 3 és 4 évvel a további kezelési ciklusok után), mert sok beteg ezen időpontok elérése előtt befejezte a vizsgálatot). Az öt, vagy ötnél több kezelési ciklus előnyeit és kockázatait nem igazolták.

Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, itt is fennáll az immunogenitás lehetősége. Az adatok tükrözik azon betegek százalékát, akiknél az alemtuzumab elleni antitestek enzimhez kötött immunszorbens (ELISA) vizsgálattal kapott eredményei pozitívak voltak, amit kompetitív kötő vizsgálattal erősítettek meg. A pozitív mintákat tovább vizsgálták áramlási citometriás vizsgálattal az in vitro inhibíció jeleit keresve. SM-betegek körében végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban az alemtuzumab ellenes antitestek meghatározása céljából szérummintákat vettek le 1, 3 és 12 hónappal az egyes kezelési ciklusok után. A vizsgálat során a LEMTRADA-val kezelt betegek kb. 85%-a volt alemtuzumab ellenes antitest pozitív, ezen betegek ≥90%-a lett pozitív olyan antitestekre nézve is, amelyek in vitro gátolták az alemtuzumab-kötődést. Az alemtuzumab ellenes antitestek kifejlődése a kezdeti expozíció után 15 hónapon belül következett be. A két kezelési ciklus alatt nem volt összefüggés az alemtuzumab vagy gátló anti-alemtuzumab antitestek jelenléte és a hatásosság csökkenése, a farmakodinámia megváltozása vagy a mellékhatások (köztük az infúzióval kapcsolatos reakciók) előfordulása között. Az egyes betegeknél észlelt magas alemtuzumab-ellenes antitest titer a harmadik vagy negyedik kezelési ciklust követő inkomplett lymphocyta deplecióval járt, de az alemtuzumabellenes antitesteknek nem volt egyértelmű hatása a LEMTRADA klinikai hatásosságára és biztonságosságára. Az antitestek incidenciája nagyban függ a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától. Továbbá sok tényező befolyásolja, hogy egy vizsgálatban pozitívnak észlelik-e az antitestek (beleértve a gátló antitesteket) incidenciáját; ilyen tényezők például a vizsgálat módszere, a minták kezelése, a mintagyűjtés időzítése, az egyidejűleg szedett gyógyszerek, valamint az okozó betegség. Ezek miatt az okok miatt a LEMTRADA-ra kialakuló antitest-incidencia és más készítményekre kialakuló antitest-incidencia félrevezető eredményeket adhat. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a 0–10 éves gyermekek esetén eltekint az alemtuzumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multpilex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk) Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a LEMTRADA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az RRSM kezelése kapcsán (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alemtuzumab farmakokinetikájának értékeléséhez összesen 216 RRSM-beteget vizsgáltak, akik 12 mg/nap vagy 24 mg/nap dózisban kaptak intravénás infúziót 5 egymást követő napon, majd 12 hónappal a kezdeti kezelési ciklus után ugyanilyen dózist kaptak 3 egymást követő napon. A szérumkoncentráció a kezelési cikluson belüli minden újabb dózissal nőtt, a legmagasabb koncentrációt a kezelési ciklus utolsó infúziója után figyelték meg. A 12 mg/nap alkalmazása eredményeképpen átlagosan 3014 ng/ml értékű Cmax volt mérhető a kezdeti kezelési ciklus 5. napján, és 2276 ng/ml értéket mértek a második kezelési ciklus 3. napján. Az alfa felezési idő megközelítette a 4-5 napot, és összehasonlítható volt a kezelési ciklusok között, az egyes kezelési ciklusok után kb. 30 napon belül alakult ki alacsony vagy nem detektáható szérumkoncentrációs szint. Az alemtuzumab egy fehérje, amelynél a várt metabolikus útvonal a proteolitikus enzimek általi kis peptidekre és külön aminosavakra való lebontás. Klasszikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet levonni következtetést arra nézve, hogy milyen hatást vált ki a rassz és a beteg neme az alemtuzumab farmakokinetikájára. Az alemtuzumab farmakokinetikáját RRMS-ben nem vizsgálták az 55 év feletti korosztályban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenezis és mutagenezis

Nem végeztek vizsgálatokat az alemtuzumab karcinogén, illetve mutagén potenciáljának értékelésére. Termékenység és reprodukció Az alemtuzumabbal végzett intravénás kezelés 10 mg/ttkg/nap dózisig, 5 egymást követő napon beadva (ami a napi javasolt dózis által kiváltott humán expozíció 7,1-szeresének megfelelő AUC-t adja) nem volt hatással huCD52 transzgenikus hímnemű egerek termékenységére és reprodukciós teljesítményére. A normális spermiumok száma szignifikánsan csökkent (<10%) a kontrollcsoporthoz képest, és az abnormális (levált fejű vagy fej nélküli) spermiumok százalékos aránya szignifikánsan nőtt (legfeljebb 3%). Ezek a hatások azonban nem befolyásolták a termékenységet, és ezért nem tekinthetők nemkívánatos hatásnak. Nőstény egereknél alkalmazott alemtuzumab 10 mg/ttkg/nap dózisig, 5 egymást követő napon, hímnemű vad egerekkel való kohabitáció előtt intravénásan beadva (ami a napi javasolt dózis által kiváltott humán expozíció 4,7-szeresének megfelelő AUC-t adja), a sárgatestek átlagos száma és az egerenkénti beágyazódási helyek száma szignifikánsan csökkent a csupán vivőanyaggal infundált állatokhoz képest. 10 mg/ttkg/nap dózissal kezelt vemhes egerek esetében csökkent gesztációs testtömeg-gyarapodást figyeltek meg a vivőanyaggal kezelt kontrollcsoporthoz képest. Egy reproduktív toxicitási vizsgálatban vemhes egereknek alemtuzumabot adtak 10 mg/ttkg/nap dózisig, a vemhesség alatt 5 egymást követő napon intravénásan beadva (ami a javasolt 12 mg/nap dózis által kiváltott humán expozíció 2,4-szeresének megfelelő AUC-t adja), ekkor szignifikánsan nőtt azon anyaállatok száma, amelyeknél az összes embrió elhalt vagy felszívódott, és eközben csökkent azon anyaállatok száma, amelyek életképes magzatokat hordoztak. 10 mg/ttkg/nap dózisig nem észleltek külső, lágyrész vagy skeletalis malformatiót vagy variációt. Egerek esetében a vemhesség alatt és az ellést követően megfigyelték, hogy az alemtuzumab átjut a placentán, és farmakológiai aktivitást mutathat. Egerekkel végzett kísérletek során változásokat észleltek azon utódok limfocitaszámában, amelyek a magzati időszakban 3 mg/ttkg/nap dózisú alemtuzumab-expozíciónak voltak kitéve, 5 egymást követő napon (ami a javasolt 12 mg/nap dózis által kiváltott humán expozíció 0,6-szeresének megfelelő AUC-t adja). A szoptatás alatt alemtuzumabexpozíciónak kitett utódok kognitív, fizikai és nemi fejlődésére az alemtuzumab 10 mg/ttkg/nap dózisig nem volt hatással.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dinátrium-foszfát-dihidrát (E339) dinátrium-edetát-dihidrát kálium-klorid (E508) kálium-dihidrogén-foszfát (E340) poliszorbát 80 (E433) nátrium-klorid injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsorolt készítményeket.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Koncentrátum 4 év

Hígított oldat Felhasználásra kész állapotban 2 C–8 C hőmérsékleten 8 órán keresztüli kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil. Mikrobiológiai szempontból javasolt, hogy a készítményt azonnal felhasználják. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználást megelőző tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, de az 2 C–8 C hőmérsékleten, fénytől védve sem lehet hosszabb, mint 8 óra.

6.4 Különleges tárolási előírások

Koncentrátum Hűtőszekrényben (2 C–8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A LEMTRADA átlátszó, 2 ml-es, üvegből készült injekciós üvegben kerül forgalomba, amely butilból készült gumidugóval és műanyag tetejű alumínium kupakkal van lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Beadás előtt meg kell vizsgálni, hogy az injekciós üveg nem tartalmaz-e látható részecskéket, illetve tartalma nincs-e elszíneződve. Ne használja fel, ha látható részecskék vannak jelen, vagy ha a koncentrátum elszíneződött. Használat előtt ne rázza fel az injekciós üvegeket. Intravénás beadáshoz aszeptikus technikát alkalmazva szívjon fel 1,2 ml LEMTRADA-t az injekciós üvegből egy fecskendőbe. Fecskendezze be 100 ml térfogatú, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-kloridos oldatos infúzióba vagy (5%) glükózos oldatos infúzióba. Ezt a gyógyszert nem szabad más oldószerrel hígítani. Az infúziós tartályt óvatosan fejjel lefelé kell fordítani, hogy összekeveredjen az oldat. Ügyelni kell az elkészített oldat sterilitásának biztosítására. Javasolt, hogy azonnal kezdjék meg a hígított készítmény beadását. Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszer használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Belgium Leonardo Da Vincilaan 19 B-1831 Diegem Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/869/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.