Lenalidomide Krka 10 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Lenalidomide Krka 2,5mg kemény kapszula Lenalidomide Krka 5mg kemény kapszula Lenalidomide Krka 7,5mg kemény kapszula Lenalidomide Krka 10mg kemény kapszula Lenalidomide Krka 15mg kemény kapszula Lenalidomide Krka 20mg kemény kapszula Lenalidomide Krka 25mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5mg, 5mg, 7,5mg, 10mg, 15mg, 20mg vagy 25mg lenalidomidot tartalmaz kemény kapszulánként (lenalidomid-hidroklorid-monohidrát formájában).

Asegédanyagokteljeslistáját lásda6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Keménykapszula (kapszula)

Lenalidomide Krka 2,5mg kemény kapszula

A kapszula feje zöld színű, a teste zöld színű, fekete “2.5” felirattal ellátva. A kapszula tartalma fehérsárgás fehér vagy barnás fehér színű por. A kemény kapszula 4-es méretű, hossza: 14 ± 1mm.

Lenalidomide Krka 5mg kemény kapszula

A kapszula fejekék színű, a teste kék színű, fekete “5” felirattal ellátva. A kapszula tartalma fehérsárgás fehér vagy barnás fehér színű por. A kemény kapszula 2-es méretű, hossza: 18 ± 1mm.

Lenalidomide Krka 7,5mg kemény kapszula

A kapszula feje barna színű, a teste barna színű, fehér “7.5” felirattal ellátva. A kapszula tartalma fehérsárgás fehér vagy barnás fehér színű por. A kemény kapszula 1-es méretű, hossza: 19 ± 1mm.

Lenalidomide Krka 10mg kemény kapszula

A kapszula feje zöld színű, a teste barna színű, fehér “10” felirattal ellátva. A kapszula tartalma fehérsárgás fehér vagy barnás fehér színű por. A kemény kapszula 0-ás méretű, hossza: 21 ± 1mm.

Lenalidomide Krka 15mg kemény kapszula

A kapszula feje barna színű, a teste kék színű, fekete “15” felirattal ellátva. A kapszula tartalma fehérsárgás fehér vagy barnás fehér színű por. A kemény kapszula 2-es méretű, hossza: 18 ± 1mm.

Lenalidomide Krka 20mg kemény kapszula

A kapszula feje zöld színű, a teste kék színű, fekete “20” felirattal ellátva. A kapszula tartalma fehérsárgás fehér vagy barnás fehér színű por. A kemény kapszula 1-es méretű, hossza: 19 ± 1mm.

Lenalidomide Krka 25mg kemény kapszula

A kapszula feje barna színű, a teste barna színű, fehér “25” felirattal ellátva. A kapszulatartalma fehérsárgás fehér vagy barnás fehér színű por. A kemény kapszula 0-ás méretű, hossza: 21 ± 1mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Myeloma multiplex

A Lenalidomide Krka monoterápiában olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek fenntartó kezelésére javallott, akik autológ őssejt-transzplantáción estek át.

A Lenalidomide Krka kombinációs kezelés részeként dexametazonnal, illetve bortezomibbal és dexametazonnal, vagy melfalánnal és prednizonnal (lásd 4.2pont) korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott.

A Lenalidomide Krka dexametazonnal történőegyüttes alkalmazása olyanmyeloma multiplexesfelnőtt betegek kezelésére javasolt,akikkorábbanmár legalábbegy kezelésbenrészesültek.

Myelodysplasiás szindrómák

A Lenalidomide Krka monoterápiában izolált 5q deléció típusú citogenetikai elváltozással járó, alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta, transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, amikor az egyéb terápiás lehetőségek elégtelenek vagy nem megfelelőek.

Köpenysejtes lymphoma

A Lenalidomide Krka monoterápiában relapszáló vagy refrakter köpenysejteslymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1pont).

Folliculáris lymphoma

A Lenalidomide Krka rituximabbal (CD20 ellenes antitest) kombinációban javallott korábban már kezelt (1-3a. súlyossági fokú) folliculáris lymphomábanszenvedő felnőtt betegek kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A lenalidomide-kezelést a daganatellenes terápiákalkalmazásábangyakorlott orvosnakkell felügyelnie.

Azalábbiakbanszereplővalamennyi javallat esetében:

• A dózist a klinikai és laboratóriumi leletek alapján módosítani kell (lásd 4.4pont).
• A kezelés során és annak újrakezdésekor dózismódosítások ajánlottak a 3. és 4. súlyossági fokú

thrombocytopenia, a neutropenia, illetve a lenalidomidnak tulajdonított egyéb, 3. vagy

1. súlyossági fokú toxicitás kezeléséhez.

• Neutropenia eseténmérlegelni kell növekedési faktorokalkalmazásátabetegekkezelése során.
• Ha kevesebb, mint 12óra telt el egy adag kihagyása óta, akkor a beteg még beveheti azt. Ha több

mint 12óra telt el egy adag szokott időben történő bevételének kihagyása óta, akkor a beteg már nem veheti be azt, hanem a következő napon kell a szokott időben bevennie a következőt adagot.

Adagolás

Újonnan diagnosztizált myelomamultiplex (newly diagnosedmultiple myeloma;NDMM)

A lenalidomid dexametazonnal kombinációban, a betegség progressziójáig történő alkalmazása transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az abszolút neutrophilszám (Absolute Neutrophil Count, 9 9 ANC) 1,0×10 /lalatt van, és/vagy a thrombocytaszám 50×10 /l alatt van.

Javasolt adag A lenalidomid javasolt kezdő adagja ismétlődő, 28napos ciklusokban naponta egyszer, per os alkalmazott 25mg, a ciklus 1-21. napján. A dexametazon javasolt adagja naponta egyszer 40mg per osaz ismétlődő 28napos ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A betegek a betegség progressziójáig vagy intolerancia kialakulásáig folytathatják a lenalidomid- és dexametazon-terápiát.

Azadagcsökkentés lépései a a Lenalidomid Dexametazon Kezdődózis 25mg 40mg

-1.dózisszint	20mg	20mg
-2.dózisszint	15mg	12mg
-3.dózisszint	10mg	8mg
-4.dózisszint	5mg	4mg

-5. dózisszint 2,5mg nemalkalmazható ª A dóziscsökkentés a két készítmény esetében külön-kölön végezhető.

Thrombocytopenia Haathrombocytaszám Javasoltkezelés 9 25 ×10 /l aláesik A ciklus fennmaradó részére állítsa le a lenalidomid-kezeléstª 9 Visszatér ≥50 ×10 /l Akövetkezőciklusbanaz adagolás újrakezdésekor csökkentse adózist egy értékre dózisszinttel ª Amennyibendóziskorlátozótoxicitás(doselimitingtoxicity; DLT)jelentkezik a ciklus15.napjaután,meg kell szakítani a lenalidomid adagolásátlegalábbaz aktuális28naposciklusfennmaradórészére.

Abszolútneutrophilszám(ANC) –neutropenia a Haaz ANC Javasoltkezelés

9 Először esik0,5×10 /lalá Szakítsa mega lenalidomid-kezelést 9 Visszatér ≥ 1×10 /lértékre, ésneutropenia az Folytassa alenalidomid-kezelést akezdő egyetlen megfigyelt toxicitás adaggal, napiegyszeriadagolással 9 Visszatér ≥ 0,5×10 /lértékre, és a neutropenián kívül Folytassa alenalidomid-kezelést a -1. egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás figyelhető dózisszinttel, napiegyszeri adagolással meg 9 Mindentovábbi alkalommal,ha < 0,5×10 /l alá esik Szakítsa mega lenalidomid-kezelést 9 Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő Visszatér≥0,5×10 /l értékre alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással. ª A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocytakolónia-stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Hematológiai toxicitás esetén a lenalidomid adagja akkor vezethető be újra a következő magasabb dózisszintre (a kezdő adagig), ha a csontvelő működése javult (legalább két egymást követő cikluson 9 keresztül nem áll fenn hematológiai toxicitás: ANC ≥1,5×10 /l, emellett a thrombocytaszám 9 ≥100×10 /l az új ciklus kezdetén).

Lenalidomid bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban,majd lenalidomid és dexametazon alkalmazása a betegség progressziójáig, transzplantációra nem alkalmas betegeknél

Kezdőkezelés:lenalidomidbortezomibbal és dexametazonnal kombinációban Tilos megkezdeni abortezomibbal és dexametazonnal kombinációbanadott lenalidomidalkalmazását, ha 9 9 az ANC 1,0×10 /lalattvanés/vagya thrombocytaszám50×10 /lalattvan.

A lenalidomid ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 25mg szájon át mindegyik 21napos ciklus 1-14. napján, bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban. A bortezomibot subcutan injekcióban kell 2 beadni (1,3mg/testfelület m ) hetente kétszer, mindegyik 21napos ciklus 1., 4., 8. és 11. napján. A lenalidomiddal együtt alkalmazott gyógyszerek adagjára, adagolási rendjére és dózismódosításaira vonatkozó további információkat lásd a vonatkozó Alkalmazási előírások 5.1pontjában.

Legfeljebbnyolc 21naposkezelési ciklus (24 hetes kezdőkezelés) ajánlott.

Folyamatos kezelés: lenalidomid dexametazonnal kombinációban a betegség progressziójáig Folytatni kell a naponta egyszer 25mglenalidomidszájonát történőalkalmazásátdexametazonnal kombinációbanaz ismétlődő28 naposciklusok1-21. napján.Akezeléstabetegségprogressziójáig, illetve tűrhetetlentoxicitásjelentkezéséigkellfolytatni.

Dóziscsökkentésilépések a Lenalidomid Kezdődózis 25mg

-1. dózisszint	20mg
-2. dózisszint	15mg
-3. dózisszint	10mg
-4. dózisszint	5mg
-5. dózisszint	2,5mg

ª A dóziscsökkentés az összes készítmény esetében egymástól függetlenül végezhető

Thrombocytopenia Haathrombocytaszám Javasolt kezelés 9 Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést 30×10 /l aláesik

9 Folytassa a lenalidomid-kezelést a Visszatér ≥50×10 /lértékre -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással

9 Minden további alkalommal, ha 30×10 /l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést 9 Visszatér ≥50×10 /l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással

Abszolútneutrophilszám(ANC) -neutropenia a Ha az ANC Javasolt kezelés 9 Elsőalkalommal 0,5×10 /laláesik Szakítsa mega lenalidomid-kezelést 9 Visszatér ≥1×10 /l értékre, és a neutropenia az egyetlen észlelt Folytassa alenalidomid-kezelést a toxicitás kezdődózis napiegyszeri 9 Visszatér ≥0,5×10 /l értékre, és dózisfüggő hematológiai Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. toxicitások figyelhetők meg a neutropenián kívül dózisszinttel, napi egyszeri adagolással

9 Minden további alkalommal, ha 0,5×10 /l alá esik Szakítsa mega lenalidomid-kezelést

9 Visszatér ≥0,5×10 /lértékre Folytassa alenalidomid-kezelést a következő alacsonyabbdózisszinttel, napiegyszeri adagolással

a A kezelőorvosbelátása szerint, amennyibenbármelyik dózisszint mellett a neutropeniaaz egyetlentoxicitás,akkora terápiát kikell egészíteni granulocytakolónia-stimulálófaktorral (G-CSF),ésa lenalidomiddózisszintjét fennkelltartan.

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban történő alkalmazása, majd lenalidomid fenntartó kezeléstranszplantációra nem alkalmas betegeknél

9 Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, amennyiben az ANC 1,5×10 /l alatt van, és/vagy a 9 thrombocytaszám 75×10 /l alatt van.

Javasolt adag Az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 10mg per oslenalidomid az ismétlődő 28napos ciklusok 1-21. napján, legfeljebb 9cikluson át, 0,18mg/kg melfalán per osaz ismétlődő 28napos ciklusok 1-4. napján; 2mg/kg prednizon per osaz ismétlődő 28napos ciklusok 1-4. napján. Azokat a betegeket, akik befejezik a 9ciklust, illetve akiknél intolerancia miatt nem lehet elvégezni a kombinációs kezelést, lenalidomidmonoterápiával kell kezelni a következők szerint: naponta egyszer 10mg per osaz ismétlődő 28napos ciklusok 1-21. napján, a betegség progressziójáig adva.

Azadagcsökkentés lépései Lenalidomid Melfalán Prednizon Kezdő dózis 10mgª 0,18mg/kg 2mg/kg -1. dózisszint 7,5mg 0,14mg/kg 1mg/kg -2. dózisszint 5mg 0,10mg/kg 0,5mg/kg -3. dózisszint 2,5mg nem alkalmazható 0,25mg/kg ª Amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocytakolónia-stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjétfenn kell tartani.

Thrombocytopenia Ha a thrombocytaszám Javasolt kezelés 9 Először esik 25×10 /l alá Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést 9 Visszatér ≥ 25×10 /l értékre Folytassa a lenalidomid és a melfalán alkalmazását a -1. dózisszinten

9 Minden további alkalommal, ha 30×10 /l alá Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést esik 9 Visszatér ≥ 30×10 /l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2. vagy -3. dóziszint), napi egyszeri adagolással.

Abszolútneutrophilszám(ANC) -neutropenia a Ha az ANC Javasolt kezelés 9 Először esik 0,5×10 /l alá Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést 9 Visszatér ≥0,5×10 /l értékre, és neutropenia az Folytassa a lenalidomid-kezelést a kezdő egyetlen megfigyelt toxicitás adaggal, napi egyszeri adagolással 9 Visszatér ≥0,5×10 /l értékre, és a neutropenián Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. kívül egyéb dózisfüggő hematológiai toxicitás dózisszinttel, napi egyszeri adagolással figyelhető meg

9 Minden további alkalommal, ha 0,5×10 /l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést 9 Visszatér ≥0,5×10 /l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással.

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocytakolónia-stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartan.

Lenalidomid fenntartó kezelés autológ őssejt-transzplantáción (autologous stem cell transplantation, ASCT) átesett betegeknél)

A lenalidomid fenntartó kezelést ASCT-t követően a vérkép megfelelő rendeződése után kell megkezdeni, azoknál a betegeknél, akiknél nincs igazolható progresszió. Tilos lenalidomid-kezelést kezdeni, 9 9 amennyiben az ANC 1,0×10 /l alatt van, és/vagy a thrombocytaszám 75×10 /l alatt van.

Javasolt adag Alenalidomidjavasolt kezdőadagja napontaegyszer 10 mgper os, folyamatosanadagolva(az ismétlődő 28napos ciklusok1–28. napján) abetegségprogressziójáigvagyintolerancia kialakulásáig. A lenalidomidfenntartókezelés3.ciklusa utánnaponta egyszer per os15mg-ra emelhetőaz adag, amennyibenabetegtolerálja.

Azadagcsökkentés lépései a Kezdőadag(10mg) Dózisemelés esetén(15 mg) -1.dózisszint 5mg 10mg -2. dózisszint 5mg (a 28napos ciklusok 1–21. 5mg napján) -3. dózisszint Nem alkalmazható 5mg (a 28napos ciklusok 1–21. napján) Ne csökkentse az adagot 5mg (a 28napos ciklusok 1–21. napján) alá

a A lenalidomidfenntartó kezelés3. ciklusautánnaponta egyszerper os15mg-raemelhető az adag, amennyibena beteg tolerálja.

Thrombocytopenia Ha a thrombocytaszám Javasolt kezelés

9 30×10 /l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést

9 Visszatér ≥ 30×10 /l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással

9 Minden további alkalommal, ha 30×10 /l alá Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést esik 9 Visszatér ≥30×10 /l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással

Abszolútneutrophilszám(ANC) -neutropenia a Ha az ANC Javasolt kezelés

9 0,5×10 /l alá esik Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést 9 Visszatér ≥0,5×10 /l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a -1. dózisszinttel, napi egyszeri adagolással

9 Minden további alkalommal, ha 0,5×10 /l Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést alá esik

9 Visszatér ≥ 0,5×10 /l értékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel, napi egyszeri adagolással

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiátki kell egészíteni granulocytakolónia-stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartani.

Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex

9 Alenalidomid-kezelést tilos elkezdeni, ha az ANC kevesebb, mint1,0×10 /l, és/vagya vérlemezkék 9 száma kevesebb, mint75×10 /l,vagya csontvelőplazmasejt-infiltrációjától függőena vérlemezkék 9 száma kevesebb mint 30×10 /l.

Javasolt adag Alenalidomidjavasolt kezdőadagja ismétlődő, 28 naposciklusokbannaponta egyszer, per os alkalmazott 25 mg, aciklus 1.-21.napján.Adexametazonjavasolt adagja az elsőnégy, 28naposciklus alatt naponta egyszer, per osalkalmazott 40mg, a ciklus 1.-4., 9.-12., és 17.-20. napján, majd az azt követő 28napos ciklusok során naponta egyszer 40mg, a ciklus első 4napján. A kezelést elrendelő orvosnak a beteg állapotának és a betegség státuszának figyelembevételével gondosan mérlegelnie kell az alkalmazott dexametazon-dózist.

Azadagcsökkentés lépései

Kezdőadag	25mg
-1. dózisszint	15 mg
-2. dózisszint	10 mg
-3. dózisszint	5mg

Thrombocytopenia Haavérlemezkékszáma Javasolt kezelés

9 Szakítsa mega lenalidomid-kezelést Először esik30×10 /lalá 9 Folytassa alenalidomid-kezelést az-1. dózisszinttel Visszatér a≥30×10 /lértékre

9 Szakítsa mega lenalidomid-kezelést Mindentovábbi alkalommal,ha30×10 /l alá esik

9 Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő Visszatér a≥30×10 /lértékre alacsonyabb dózisszinttel (-2. vagy -3. dózisszint), napi egyszeri adagolással. Ne alkalmazzon 5mg alatti napi adagot.

Abszolútneutrophilszám(ANC) -neutropenia a Haaz ANC Javasolt kezelés

9 Először esik0,5×10 /lalá Szakítsa mega lenalidomid-kezelést

9 Visszatér a≥0,5×10 /lértékre, és Folytassa alenalidomid-kezelést akezdő neutropenia az egyetlenmegfigyelt adaggal, napiegyszeriadagolással. toxicitás

9 Visszatér a≥0,5×10 /lértékre, és a Folytassa alenalidomid-kezelést a -1. neutropenián kívüli, egyébdózisfüggő dózisszinttel, napiegyszeri adagolással hematológiai toxicitás figyelhetőmeg

9 Mindentovábbi alkalommal,ha 0,5×10 /lalá Szakítsa mega lenalidomid-kezelést esik

9 Visszatér a≥0,5×10 /lértékre Folytassa alenalidomid-kezelést akövetkező alacsonyabbdózisszinttel (-1., -2.vagy-3. dózisszint), napiegyszeriadagolással. Ne alkalmazzon5 mgalattinapiadagot.

a A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocytakolónia-stimuláló faktorral (G-CSF), és a lenalidomid dózisszintjét fenn kell tartan.

Myelodysplasiás szindrómák (Myelodysplasticsyndromes;MDS)

9 9 Amennyibenaz ANC 0,5×10 /lalattvanés/vagya thrombocytaszám25×10 /lalattvan, a lenalidomidkezelést tilos megkezdeni.

Ajánlottadag A lenalidomid ajánlott kezdő adagja naponta egyszer 10mg per os, az ismétlődő 28naposciklusok 1-21. napján.

Azadagcsökkentés lépései

Kezdőadag	naponta egyszer 10mga28napos ciklusok1-21.napján
-1. dózisszint	naponta egyszer 5,0mga 28napos ciklusok1-28.napján
-2. dózisszint	naponta egyszer 2,5mga 28napos ciklusok1-28.napján
-3. dózisszint	másnaponta egyszer 2,5mga28naposciklusok 1-28. napján

Thrombocytopenia Haathrombocytaszám Javasolt kezelés

9 25×10 /l aláesik Szakítsa mega lenalidomid-kezelést Legalább 7nap során legalább 2alkalommal Folytassa a lenalidomid-kezelést az eggyel alacsonyabb 9 9 ≥25×10 /l -<50×10 /l-re rendeződik vagy a dózisszinten (-1., -2. vagy 9 thrombocytaszám bármikor ≥ 50×10 /l-re -3. dózisszint) rendeződik

Abszolútneutrophil szám(ANC) -neutropenia Haaz ANC Javasolt kezelés 9 0,5×10 /l aláesik Szakítsa mega lenalidomid-kezelést 9 ≥0,5×10 /l-re rendeződik Folytassa a lenalidomid-kezelést az eggyel alacsonyabb dózisszinten (-1., -2. vagy -3. dózisszint)

Alenalidomidabbahagyása Abba kell hagyni a lenalidomid-kezelést azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésétől

számított 4hónapon belül nem jelentkezik legalább minor erythroid reakció, amelyet a transzfúziós igény legalább 50%-os csökkenése, vagy –amennyiben a beteg nem részesül transzfúzióban –a hemoglobinszint 1g/dl-es emelkedése jelez.

Köpenysejtes lymphoma(Mantlecelllymphoma;MCL)

Javasolt adag A lenalidomid javasolt kezdő adagja ismétlődő, 28napos ciklusok 1-21. napján naponta egyszer, per osalkalmazott 25mg.

Azadagcsökkentés lépései

Kezdő dózis	25mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként
-1. dózisszint	20mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként
-2. dózisszint	15mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként
-3. dózisszint	10mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként
-4. dózisszint	5mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként

1 -5. dózisszint 2,5mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként 5mgmásnaponta az 1-21.napon,28naponként

1 -Azokban az országokban,ahola 2,5 mg-oskapszulakapható.

Thrombocytopenia Haathrombocyta szám Javasolt kezelés

9 50×10 /l aláesik Szakítsa mega lenalidomid-kezelést, és legalább7naponta ellenőrizzea vérképet

9 Visszatér ≥60×10 /l Folytassa alenalidomid-kezelést akövetkező alacsonyabbdózisszinttel (értékre 1. dóziszint),

Mindentovábbi alkalommal, Szakítsa mega lenalidomid-kezelést, és legalább7naponta ellenőrizzea 9 ha 50×10 /lalá esik vérképet

9 Visszatér ≥60×10 /l Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel értékre (-2., -3., -4. vagy -5. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a -5. dózisszint alá.

Abszolútneutrophil szám(ANC) -neutropenia Haaz ANC Javasolt kezelés 9 9 Legalább 7napon át 1×10 /l alá esik vagy 1×10 /l Szakítsa mega lenalidomid-kezelést, és alá esik és lázzaljár (≥38,5°C-os testhőmérséklet) legalább7 naponta ellenőrizzea vérképet vagy 9 0,5×10 /l alá esik

9 Folytassa alenalidomid-kezelést akövetkező Visszatér ≥1×10 /lértékre alacsonyabbdózisszinttel (-1. dóziszint).

Minden további alkalommal, ha legalább 7napon át Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést 9 9 1× 10 /l alá esik vagy 1×10 /l alá esik és lázzal jár 9 (≥38,5°C-os testhőmérséklet) vagy 0,5×10 /l alá esik

9 Visszatér ≥1×10 /l értékre Folytassa alenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3., -4. vagy -5. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a -5. dózisszint alá.

Folliculáris lymphoma (FL)

9 9 Amennyiben az ANC 1×10 /l alatt van és/vagy a thrombocytaszám 50×10 /l alatt van, a lenalidomidkezelést tilos megkezdeni, kivéve, ha azt a csontvelő lymphomás infiltrációja okozza.

Javasolt adag A lenalidomid javasolt kezdő adagja az ismétlődő, 28napos ciklusok 1-21. napján naponta egyszer, per osalkalmazott 20mg, legfeljebb 12 kezelési cikluson keresztül. A rituximab javasolt kezdő adagja az 1. ciklusban minden héten (1., 8., 15. és 22. nap) és minden 28 napos ciklus 1. napján a 2. ciklustól az 5. 2 ciklusig intravénásan alkalmazott (iv.) 375mg/m .

Azadagcsökkentés lépései

Kezdő dózis	20mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként
-1. dózisszint	15mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként
-2. dózisszint	10mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként
-3. dózisszint	5mg naponta egyszer az 1-21. napon, 28naponként

A rituximab-toxicitás miatti dózismódosítással kapcsolatban lásd a megfelelő Alkalmazási előírást.

Thrombocytopenia Haathrombocytaszám Javasolt kezelés

9 50×10 /l aláesik Szakítsa mega lenalidomid-kezelést, és legalább7naponta ellenőrizzea vérképet.

9 Visszatér ≥50×10 /lértékre Folytassa alenalidomid-kezelést akövetkező alacsonyabb dózisszinttel (-1. dóziszint). Mindentovábbi alkalommal,ha Szakítsa meg a lenalidomid-kezelést, és legalább 7naponta 9 50 ×10 /lalá esik ellenőrizze a vérképet.

9 Visszatér ≥50×10 /lértékre Folytassa a lenalidomid-kezelést a következő alacsonyabb dózisszinttel (-2., -3. dózisszint). Ne csökkentse az adagot a -3. dózisszint alá.

Abszolútneutrophilszám(ANC) -neutropenia a Haaz ANC Javasolt kezelés 9 Legalább7naponát1×10 /l aláesikvagy Szakítsa mega lenalidomid-kezelést, és legalább 9 1 ×10 /laláesikés lázzal jár(≥38,5°C-os 7 naponta ellenőrizzeavérképet. 9 testhőmérséklet) vagy0,5×10 /lalá esik

9 Visszatér a≥1,0×10 /lértékre Folytassa alenalidomid-kezelést akövetkező alacsonyabbdózisszinttel (-1. dóziszint).

Mindentovábbi alkalommal,ha legalább7 Szakítsa mega lenalidomid-kezelést, és legalább 9 9 naponát 1×10 /lalá esikvagy 1×10 /lalá 7 naponta ellenőrizzea vérképet. esikéslázzal jár (≥38,5°C-ostesthőmérséklet) 9 vagy0,5×10 /lalá esik

9 Visszatér ≥1×10 /lértékre Folytassa alenalidomid-kezelést akövetkező alacsonyabbdózisszinttel (-2.,-3.dózisszint). Ne csökkentse az adagot a -3.dózisszint alá.

ª A kezelőorvos belátása szerint, amennyiben bármelyik dózisszint mellett a neutropenia az egyetlen toxicitás, akkor a terápiát ki kell egészíteni granulocytakolónia-stimuláló faktorral (G-CSF)

Köpenysejtes lymphoma(MCL) vagyfolliculárislymphoma (FL)

Tumorlízis-szindróma (TLS) Az első ciklus első hetében –vagy hosszabb ideig, ha klinikailag indokolt –minden betegnek TLSprofilaxisban kell részesülnie (allopurinol, razburikáz vagy azzal ekvivalens kezelés az intézményi irányelveknek megfelelően), és biztosítani kell a megfelelő hidratáltságot (per os). A TLS monitorozása érdekében a betegeknél az első ciklus alatt, valamint klinikailag indokolt esetben hetente vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Laboratóriumi TLS vagy 1. fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelés változatlanul folytatható (fenntartó dózis), vagy a kezelőorvos megítélése alapján egy dózisszinttel csökkentve folytatható. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálástés a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A hyperuricaemia mérséklésére razburikáz-kezelésre lehet szükség. A beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. 2–4. fokú klinikai TLS esetén a lenalidomid-kezelést meg kell szakítani, és hetente vagy klinikailag indokolt gyakorisággal vérkémiai vizsgálatot kell végezni. Az elektrolitzavarok rendeződéséig biztosítani kell az intenzív intravénás hidratálást és a helyi standard eljárásnak megfelelő orvosi ellátást. A razburikáz-kezelés és a beteg hospitalizációja a kezelőorvos megítélésének függvénye. A TLS 0. fokra történő rendeződésekor a lenalidomid-kezelés a kezelőorvos megítélése alapján az eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható (lásd 4.4pont).

Tumorfellángolási reakció A kezelőorvos megítélése alapján a lenalidomid-kezelés 1. vagy 2. súlyossági fokú tumorfellángolási reakciót (tumour flare reaction, TFR) mutató betegeknél megszakítás, illetve módosítás nélkül folytatható. A kezelőorvos megítélése alapján nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID), rövid hatástartamú kortikoszteroidok és/vagy kábító fájdalomcsillapítók alkalmazhatóak. A 3. vagy 4. súlyossági fokú TFR-t mutató betegeknél fel kell függeszteni a lenalidomid-kezelést és NSAID-, kortikoszteroid- és/vagy kábító fájdalomcsillapító kezelést kell elkezdeni. A lenalidomid-kezelés a ciklus hátralévő részében ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető, ha a TFR legfeljebb 1. súlyossági fokúra rendeződik. A betegek a tünetek csillapítása érdekében az 1. és 2. súlyossági fokú TFR kezelésére vonatkozó iránymutatás szerint kezelhetők (lásd 4.4pont).

Azösszesjavallat esetében

A lenalidomiddal összefüggőnek tulajdonított egyéb 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitások esetén abba kell hagyni a kezelést, és –az orvos döntésétől függően –eggyel alacsonyabb dózisszinten kell azt újrakezdeni, amikor a toxicitás legfeljebb 2. súlyossági fokúra rendeződött.

Másodikvagy3. súlyossági fokúbőrkiütés eseténfontolóra kell vennialenalidomid-kezelés megszakítását vagyabbahagyását.Feltétlenül abbakell hagyni a lenalidomid-kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, 4. súlyossági fokú bőrkiütés, exfoliatívvagyhólyagosbőrkiütés, illetve Stevens- Johnson-szindróma,toxicus epidermalisnecrolysis (TEN) vagyeosinophiliával és szisztémás tünetekkel járógyógyszerreakció(DRESS) gyanúja esetén, és nemszabadaztújrakezdeni ezen reakciókelmúlása utánsem.

Különleges betegpopulációk

Gyermekekés serdülők A lenalidomidgyermekekés serdülőkesetében –születéstől 18 éves korig–nemalkalmazhatóa biztonságossággal kapcsolatos aggályokmiatt(lásd5.1pont).

Idősek A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok leírása az 5.2pontban található. A lenalidomidot a klinikai vizsgálatok során 91éves korigalkalmazták myeloma multiplexes betegek, 95éves korig alkalmazták myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek, illetve 95éves korig alkalmazták köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelésére (lásd 5.1pont).

Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idősbetegeknél nagyobb, óvatosankell eljárni az adag kiválasztásánál, és avesefunkcióellenőrzése javasolt.

Újonnandiagnosztizált myelomamultiplex: transzplantációranemalkalmasbetegeknél A75 éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnandiagnosztizált betegeket gondosanki kell vizsgálni, mielőtt a kezelés mellett döntenének (lásd 4.4pont).

Dexametazon és lenalidomid kombinációjával kezelt 75évesnél idősebb betegek esetében a dexametazon kezdő adagja napi 20mg mindegyik 28napos kezelési ciklus 1., 8., 15. és 22. napján.

A melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt 75évesnél idősebb betegek esetében nincs javasolt dózismódosítás.

Olyan 75éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegeknél, akik lenalidomidot kaptak, magasabb volt a súlyos mellékhatások és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások incidenciája.

A 75éves és idősebb, myeloma multiplex-szel újonnan diagnosztizált betegek kevésbé tolerálták a lenalidomidkombinációs terápiát,mint afiatalabbpopuláció. Ezeka betegeka 75évalattibetegekhez képest nagyobbgyakorisággal hagytákabba akezelést intolerancia (3. vagy4. súlyossági fokú nemkívánatos eseményekés súlyos nemkívánatos események) miatt.

Myelomamultiplex: legalábbegy korábbi terápiávalmárkezeltbetegek Alenalidomid/dexametazon- és placebo/dexametazon-csoportokközött nemvoltjelentős különbséga 65éves és annál idősebbmyeloma multiplexbenszenvedőbetegekarányát illetően. Azidősebbés a fiatalabbbetegekközött összességébennemmutatkozott különbséga kezelésbiztonságosságát és hatásosságát illetően, habár nemzárhatókinagyobbpredispozícióaz idősbetegeknél.

Myelodysplasiás szindrómák Alenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás szindrómákbanszenvedőbetegeknél összességébennem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65év feletti, illetve a fiatalabb betegek között.

Köpenysejtes lymphoma A lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében a 65éves vagy idősebb, illetve 65évnél fiatalabb betegek között.

Folliculáris lymphoma Lenalidomid és rituximabkombinációjával kezelt, folliculáris lymphomábanszenvedőbetegek esetében a 65 éves és annál idősebbbetegeknél észlelt mellékhatásokösszesített gyakorisága hasonlóa 65év alattiaknál tapasztalthoz. Akét korcsoport között nemfigyeltekmegkülönbséget a hatásosságban.

Vesekárosodásbanszenvedőbetegek Alenalidomidkiválasztása elsősorbanavesénkeresztül történik; nagyobbfokúvesekárosodásban szenvedőbetegeknél csökkent lehet a kezeléssel szembeni tolerancia (lásd4.4 pont).Óvatosankell eljárni az adagkiválasztásánál, ésavesefunkcióellenőrzése javasolt.

Enyhe vesekárosodásban és myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban, köpenysejtes lymphomában vagy folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetén az alábbi adagmódosítás javasolt a kezelés kezdetén és a kezelés során mindvégig. Végstádiumú vesebetegséggel (End Stage Renal Disease –ESRD) (30ml/perc alatti, dialízist igénylő CrCl ) nincs III. fázisú vizsgálatokból származó tapasztalat.

Multiplemyeloma

Veseműködés (kreatinin-clearance, Adagmódosítás

CrCl )

1 Közepes fokú vesekárosodás (30≤ CrCl Naponta egyszer10mg <50ml/perc)

2 Súlyos vesekárosodás Naponta egyszer7,5mg (CrCl <30ml/perc és nemszükséges Mindenmásnap15mg dialízis) Végstádiumú vesebetegség(EndStage Naponta egyszer 5mg. Az adagot dialízis-napokon a RenalDisease,ESRD) (CrCl <30ml/perc dialízis után kell alkalmazni. és dialízis szükséges)

1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15mg-ra növelhető, ha a beteg nem reagál a kezelésre, de azt tolerálja. 2 Azokban az országokban,ahola 7,5mg-oskapszulakapható.

Myelodysplasiás szindrómák

Veseműködés (kreatinin-clearance) Azadagmódosítása

Közepes fokú vesekárosodás (30≤ CrCl Kezdő dózis 5mg naponta egyszer <50ml/perc) (az ismétlődő 28napos ciklusok 1-21. napján) -1. dózisszint* 2,5mg naponta egyszer (az ismétlődő 28napos ciklusok 1-28. napján) -2. dózisszint* másnaponta 2,5mg (az ismétlődő 28napos ciklusok 1-28. napján) Súlyos vesekárosodás Kezdő dózis 2,5mg naponta egyszer CrCl <30ml/perc és nem szükséges (az ismétlődő 28napos ciklusok 1-21. dialízis) napján) -1. dózisszint* másnaponta 2,5mg (az ismétlődő 28napos ciklusok 1-28. napján) -2. dózisszint* hetente kétszer 2,5mg (az ismétlődő 28napos ciklusok 1-28. napján) Végstádiumú vesebetegség (End Stage Kezdő dózis 2,5mg naponta egyszer Renal Disease, ESRD) (az ismétlődő 28napos ciklusok 1-21. (CrCl <30 ml/perc és dialízis szükséges) napján) -1. dózisszint* másnaponta 2,5mg Azokon a napokon, amikor dialízist (az ismétlődő 28napos ciklusok 1-28. végeznek, a dózist a dialízis elvégzése után napján) kell alkalmazni. -2. dózisszint* hetente kétszer 2,5mg (az ismétlődő 28napos ciklusok 1-28. napján)

• Ajánlott dóziscsökkentési lépések a kezelés során és a kezelés újrakezdésekor 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia vagy

thrombocytopenia, illetve egyéb, a lenalidomid alkalmazásávalösszefüggésben állónak ítélt 3. vagy 4. súlyossági fokú toxicitás kezelése érdekében,a fentiekbenleírtakszerint.

Köpenysejtes lymphoma

Veseműködés (kreatinin-clearance, CrCl) Adagmódosítás

(ismétlődő,28napos ciklusok 1-21. napján)

1 Közepes fokúvesekárosodás (30≤ CrCl 10mg naponta egyszer <50ml/perc)

2

Súlyos vesekárosodás	7,5mgnaponta egyszer
(CrCl<30ml/perc és nemszükséges dialízis)	másnaponta 15 mg
Végstádiumúvesebetegség(EndStage	5mgnaponta egyszer. Azadagot dialízis-
RenalDisease,ESRD) (CrCl	napokona dialízisutánkell alkalmazni.

<30ml/perc és dialízis szükséges) 1 Kétciklusutánaz adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető,ha a beteg nem reagál a kezelésre,de azttolerálja. 2 Azokban az országokban,ahola 7,5mg-oskapszulakapható.

Folliculárislymphoma

Veseműködés(CrCl) Adagmódosítás

(azismétlődő, 28napos ciklusok 1-21.napján)) 1,2 Közepes fokúvesekárosodás (30≤ CrCl <60ml/perc) 10mg naponta egyszer

Súlyos vesekárosodás 5mg naponta egyszer (CrCl <30ml/perc és nemszükséges dialízis) Végstádiumú vesebetegség (End Stage Renal Disease, 5mg naponta egyszer. Az adagot dialízis- ESRD) (CrCl <30ml/perc és dialízis szükséges) napokon a dialízis után kell alkalmazni.

1 Két ciklus után az adag napi egyszeri 15 mg-ra növelhető, ha a beteg tolerálja a kezelést. 2 10mg-os kezdő adaggal kezelt betegeknél lenalidomidnak tulajdonított 3. vagy 4. fokú neutropenia vagy thrombocytopenia esetén vagy egyéb 3. vagy 4. fokú toxicitásesetén alkalmazott dóziscsökkentéskor az adag nem csökkenthető másnaponta 5 mg vagy napi egyszer 2,5 mg alá

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés megkezdése után a további dózismódosításokat a beteg egyedi toleranciája alapján,az alább leírtak szerint kell végezni.

Májkárosodásbanszenvedőbetegek A lenalidomidot hivatalosan nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és nincsenek specifikus dózisjavallatok.

Azalkalmazás módja

Szájon át történőalkalmazás. A Lenalidomide Krka kapszulákatszájonátabeütemezett napokon,hozzávetőlegugyanabbanaz időpontban kell bevenni. Akapszulákat tilos felnyitni, összetörni vagymegrágni(lásd 6.6pont). A kapszulákat egészbenkell lenyelni, lehetőlegvízzel, étellel együtt vagy étkezéstőlfüggetlenül.

A lenalidomid-kapszulákat nem szabad a buborékcsomagoláson átnyomni, mert ez a kapszula károsodását okozhatja. A kapszula csomagolásból való eltávolításához egy leválasztott buborékcsomagolási egységről le kell húzni a fóliát.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Terhes nők.
• Fogamzóképes nők, kivéve, ha betartják a terhességmegelőző program összes követelményét (lásd

4.4 és 4.6pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amennyiben a lenalidomidot más gyógyszerekkel kombinációban adják, a kezelés megkezdése előtt

tanulmányozni kell az adott gyógyszerek Alkalmazási előírását is.

Figyelmeztetésekterhességesetén Alenalidomidszerkezetileghasonlóa talidomidhoz.Atalidomidismerthumánteratogénhatóanyag, amelysúlyos, életetveszélyeztetőveleszületett rendellenességeket okoz. Alenalidomidmajmoknála talidomidnál leírtakhozhasonlómalformációkat okozott(lásd4.6és 5.3pont). Haaterhességalatt alkalmazzák a lenalidomidot, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható.

A terhességmegelőző program követelményeit minden betegnek be kell tartania, hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

A fogamzóképtelennőkkel szembentámasztott követelmények

Egynőbetegvagyegyférfibetegnőpartnere fogamzóképesnektekinthető,hacsaknemteljesül rá az alábbi követelményekközüllegalábbegy:

• 50éves vagy annál idősebb, és a természetes amenorrhea legalább 1éve tart. (A daganatkezelést

követő vagy szoptatás idején fennálló amenorrhea nem zárja ki a beteg fogamzóképességét).

-	nőgyógyász szakorvos által igazolt korai petefészek-elégtelenség.
-	előzetes kétoldali salpingo-oophorectomia vagy hysterectomia.
-	XY genotípus, Turner-szindróma, uterusagenesia.

Tanácsadás

Afogamzóképes nőkszámáraalenalidomidellenjavallt, hacsaknemteljesülnekrá akövetkező feltételekmindegyike:

• a beteg megérti a születendő magzatra gyakorolt várható teratogén kockázatot.
• a beteg megérti, hogy megszakítás nélküli, hatékony fogamzásgátlásra van szükség, a kezelés

kezdetét megelőzően legalább 4héten át, a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés befejezését követő további legalább 4héten át.

• fogamzóképes nőknek még akkor is követniük kell a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó

tanácsokat, ha amenorrheájuk van.

• a betegnek a hatékony fogamzásgátlásra vonatkozó szabályokat be kell tudnia tartani.
• a beteg tájékoztatást kapott, és megértette a terhesség lehetséges következményeit és annak

szükségességét, hogy terhesség veszélye esetén haladéktalanul kezelőorvoshoz kell fordulnia.

• a beteg megérti annak szükségességét, hogy a lenalidomid felírása után, negatív terhességi teszt

esetén, a kezelést azonnal el kell kezdeni.

• a beteg megérti annak szükségességét és elfogadja, hogy legalább 4hetente terhességi tesztet kell

végezni, kivéve igazolt tubasterilizáció esetén.

• a beteg megerősíti, hogy megértette a lenalidomid használatával kapcsolatos veszélyeket és a

megelőzési teendők szükségességét.

Lenalidomidot szedő férfi betegeknél a farmakokinetikai adatok azt bizonyítják, hogy a kezelés során a lenalidomid nagyon alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a szer alkalmazásának abbahagyása után 3nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2pont). Óvintézkedésként –valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél –minden lenalidomidot szedő férfi betegnek a következő feltételeket kell betartania:

• megértik a várható teratogén kockázatot, ha terhes vagy fogamzóképes nővel lépnek szexuális

kapcsolatba.

• megértik a gumióvszer használatának szükségességét, ha a kezelés alatt, illetve a kezelés

megszakítását és/vagy abbahagyását követő legalább 7napon belül terhes vagy olyan fogamzóképes nővel lépnek szexuális kapcsolatba, aki nem alkalmaz hatékony fogamzásgátló módszert (még akkor is, ha a férfi vasectomián esett át).

• megértik, hogy amennyiben nőnemű partnerük teherbe esik, mialatt ők a lenalidomidot szedik, vagy

röviddel azután, hogy abbahagyták a lenalidomid szedését, azonnal tájékoztatniuk kell erről a kezelőorvosukat, és hogy javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratologiában szakképesítéssel vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni.

Akezelést elrendelőkezelőorvosnakfogamzóképes nőkeseténbiztosítania kell, hogy:

• a beteg betartja a terhességmegelőző program követelményeit, beleértve annak igazolását, hogy

azokat kielégítően megértette.

• a beteg elfogadja a fenti követelményeket.

Fogamzásgátlás Fogamzóképes korúnőknek legalább egyhatékonyfogamzásgátlásimódszert kellalkalmazniuka kezelés megkezdése előttlegalább 4hétenát,a kezelés alatt, ésalenalidomid-kezelés befejezését követő legalább4hétig, valamint az adagolás felfüggesztése soránis,kivéve ha abetegelkötelezi magát ateljes és folyamatos önmegtartóztatásmellett, és ezthavonta megerősíti. Haabetegnem alkalmazelfogadott, hatékonyfogamzásgátlást,akkor egymegfelelőenképzett egészségügyi szakemberhez kellutalni fogamzásgátlási tanácsadásra,hogyabetegvédekezni kezdhessena teherbeesés ellen.

Megfelelőfogamzásgátlás érhetőel például azalábbi módszerekkel:

-	implantátum,
-	levonorgesztrel-felszabadító méhen belüli rendszer (IUS),
-	medroxiprogeszteron-acetát depo,
-	tubasterilizáció,
-	szexuális kapcsolat vasectomizált partnerrel; a vasectomiát 2 negatív sperma-vizsgálattal kell

igazolni,

• csak progeszteront tartalmazó ovulációgátló tabletta (azaz dezogesztrel).

Alenalidomidotkombinációs kezelésrészekéntszedőmyeloma multiplexesbetegeknél, valamint kisebb mértékbena myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákbanés köpenysejtes lymphomábanszenvedő, lenalidomid-monoterápiábanrészesülőbetegeknél a vénásthromboembolia megnövekedett kockázata miattnemjavasolt akombinált orálisfogamzásgátlótablettákalkalmazása (lásdmég4.5pont).Haabetegmár kombinált orálisfogamzásgátlót szed, át kell térnie a fent felsorolt, hatékonymódszerekegyikére. Avénásthromboembolia veszélye a kombinált orális fogamzásgátló felfüggesztését követő4-6hétenmégfennáll. Adexametazonnal történőegyüttes alkalmazás csökkentheti a fogamzásgátlószteroidokhatásosságát(lásd4.5 pont).

Azimplantátumokés a levonorgesztrel-felszabadítóméhenbelüli rendszereknövelikaz eszköz behelyezésénél a fertőzésekés a szabálytalanhüvelyivérzéskockázatát. Megkell fontolni profilaktikus antibiotikumokalkalmazását,különösenneutropeniás betegekesetén.

Arézméhenbelüli fogamzásgátlóeszközökhasználata általábannemjavasolt azeszköz behelyezésénél fennállólehetséges fertőzésveszélyés a menstruációs vérveszteségmiatt,amelya neutropeniás és a thrombocytopeniás betegeket veszélyeztetheti.

Terhességi teszt

Fogamzóképesnőknél ahelyigyakorlatnakmegfelelően, orvosi felügyelet mellett legalább 25 mNE/ml érzékenységűterhességitesztet kell végezni a lent leírtakszerint. Ezakövetelmény vonatkozikazokra a fogamzóképes nőkre is,akik teljes ésfolyamatos önmegtartóztatást gyakorolnak. Ideális esetbena terhességi tesztnek, akezelés felírásánakés agyógyszer kiadásánakugyanazona naponkell történnie. A lenalidomidkiadása fogamzóképes nőkszámáraakezelés felírásától számított 7 naponbelül kell, hogy megtörténjen.

A kezelés megkezdése előtt Orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kellvégezni a lenalidomidfelírásakor, vagyaz ezt megelőző 3napban,haabeteghatékonyfogamzásgátlómódszert alkalmazott legalább4 hétenát.A tesztnekmeg kell erősítenie, hogyabetegnemterhes,amikor elkezdi a lenalidomid-kezelést.

Abetegfolyamatosellenőrzéseakezelésalattés után Legalábbnégyhetente orvosi felügyelet mellett terhességi tesztet kell végezni, beleértve a kezelés utáni legalább 4hetet is, kivéve igazolttubasterilizációesetén. Ezeket aterhességi teszteket a gyógyszerfelírás napjánvagyaz aztmegelőző3 napbankell elvégezni.

Továbbióvintézkedések

Abetegeket figyelmeztetni kell, hogyezeketa gyógyszereket soha nemadhatjákoda más személyeknek, ésa kezelés végénmindenfelnemhasznált kapszulát vissza kelljuttatniuka gyógyszertárba biztonságos megsemmisítés céljából.

Alenalidomid-kezelés alatt (az adagolás megszakításának időszakait is beleértve) és annakbefejezését követőenméglegalább7napigabetegeknem adhatnakvért, ondót vagy spermát.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd 6.6pont).

Oktatóanyag,agyógyszerfelírásraéskiadásra vonatkozókorlátozások

Hogy a magzati lenalidomid-expozíció elkerülésében segítse a betegeket, a forgalomba hozatali engedély jogosultja tájékozató anyagot készít egészségügyi szakemberek számára. Ez az információs anyag megerősíti a figyelmeztetést a lenalidomid várható teratogén hatását illetően,a kezelés megkezdése előtt fogamzásgátló módszereket ajánl, és útmutatóval szolgál a terhességi tesztek szükségességéről. A gyógyszert felíró orvosnak a terhességmegelőző programban foglaltak szerint tájékoztatnia kell a beteget a várható teratogén kockázatról és a szigorú terhességmegelőző intézkedésekről, valamint el kell látnia a beteget a megfelelő oktatóbrosúrával, betegkártyával és/vagy ezzel egyenértékű anyagokkal az egyes országok illetékes hatóságaival való megegyezés szerint. Az egyes országok illetékes hatóságaival együttműködve egy ellenőrzött hozzáférési program került bevezetésre, mely magában foglalja egy betegkártya és/vagy ezzel egyenértékű eszköz használatát a gyógyszerfelírás és/vagy kiadás ellenőrzése, továbbá az indikációval kapcsolatosinformációk gyűjtése céljából, annak érdekében, hogy az indikáción túli alkalmazást az adott országok területén monitorozzák. Ideális esetben a terhességi teszt elvégzésének, a vény felírásának és a gyógyszer kiadásának ugyanazon a napon kell történnie. Alenalidomidot fogamzóképes nőknek az orvosilag ellenőrzött negatív terhességiteszt-eredmény után, a gyógyszer felírását követő 7napon belül kell kiadni. Fogamzóképes nőknek a gyógyszer felírása legfeljebb 4hétrekiterjedő kezelési időtartamra és a jóváhagyott indikációkban alkalmazott adagolási rend szerint (lásd 4.2pont), más betegeknek maximálisan 12hétre kiterjedő kezelési időtartamra lehetséges.

Egyébkülönleges figyelmeztetésekésaz alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myocardialis infarctus Alenalidomidotkapóbetegeknél myocardialis infarctusról számoltakbe, különösenazoknál,akikaz ismertkockázati tényezőkkel rendelkeznek, valamintazelső12 hónaponbelül, dexametazonnal történő együttes alkalmazása esetén. Azokat abetegeket,akiknekismertkockázati tényezőikvannak– például korábbi thrombosis–gondosanellenőrizni kell, és megfelelőintézkedésekkel megkell próbálni minimalizálniaz összes befolyásolhatókockázatitényezőt (például dohányzás, hypertonia és hyperlipidaemia).

Vénásés artériásthromboemboliás események Amyeloma multiplexesbetegekeseténa kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a vénás thromboembolia (elsősorbana mélyvénásthrombosis és tüdőembólia) fokozott kockázatávaljár. A vénás thromboembolia kockázatátkisebb mértékbenészlelteka melfalánnal ésprednizonnal kombinációbanadott lenalidomidalkalmazása kapcsán.

Myeloma multiplexben,myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomábanszenvedő betegekesetébena lenalidomid-monoterápiaa vénás thromboembolia (elsősorbanmélyvénás thrombosis és tüdőembólia)alacsonyabbkockázatával járt,mintamyeloma multiplexbenszenvedő, kombinációs terápiarészekéntlenalidomiddalkezeltbetegekesetében(lásd4.5és 4.8pont).

Amyeloma multiplexesbetegeknél a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés az artériás thromboembolia (elsősorbana myocardialis infarctus és a cerebrovascularis események) fokozott kockázatával jár,amelyet a lenalidomidmelfalánnal és prednizonnal kombinációbantörténő alkalmazása eseténkisebb mértékbenfigyeltekmeg.Az artériásthromboembolia kockázata lenalidomidmonoterápiával kezelt myeloma multiplexes betegeknél alacsonyabb,mint a kombinációs terápia részeként lenalidomiddal kezeltmyeloma multiplexes betegeknél.

Ezért azokat a betegeket, akiknél a thrombosis ismert kockázati tényezői állnak fenn –például korábbi thrombosis –gondosan ellenőrizni kell. Megfelelő intézkedésekkel meg kell próbálni minimalizálni az összes befolyásolható kockázati tényezőt (példáuldohányzás, hypertensio és hyperlipidaemia). Az erythropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő thromboemboliás események is növelhetik a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél. Ezért az erythropoetikus szerek vagy egyéb olyan szerek, amelyek növelhetik a thrombosis kockázatát (pl. hormonpótló terápia) csak óvatosan alkalmazhatóak a lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt myeloma multiplexes betegeknél. 12g/dl fölötti hemoglobin-koncentráció esetén abba kell hagyni az erythropoetikus szerek alkalmazását.

A betegnek és a kezelőorvosnak figyelnie kell a thromboembolia jeleit. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy szapora légzés, mellkasi fájdalom, kéz-vagy lábduzzadás tünetei esetén orvoshoz kell fordulniuk. Profilaktikus antithrombotikus gyógyszereket kell elrendelni különösképpen azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis további kockázati tényezői is jelen vannak. Azoknál a betegeknél, akiknél kockázati tényezők állnak fenn, gondos mérlegelés után egyénileg kell az antithrombotikus profilaktikus kezelésről dönteni.

Ha a beteg valamilyen thromboemboliás eseményt tapasztal, akkor a kezelést abba kell hagyni, és standard antikoaguláns kezelést kell kezdeni. Amint a betegnél beállították az antikoaguláns kezelést, és kezelték a thromboemboliás esemény minden esetleges szövődményét, a lenalidomid-kezelés az előny és a kockázat értékelésétől függően az eredeti dózissal újrakezdhető. A betegnek a lenalidomidkezelés alatt folytatnia kell az antikoaguláns kezelést.

Pulmonalishypertonia Lenalidomiddal kezelt betegeknél pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be, ezen esetek közül némelyik fatális kimenetelű volt. A lenalidomid-terápia megkezdése előtt és a kezelés alatt vizsgálni kell a betegeknél a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket.

Neutropeniaésthrombocytopenia A lenalidomid legjelentősebb dóziskorlátozó toxicitásai a neutropenia és a thrombocytopenia. A cytopeniák kialakulásának ellenőrzése céljából a kezelés megkezdésekor, a lenalidomid-kezelés első 8hetében hetente, valamint ezt követően havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni, melybe beletartozik a fehérvérsejtszám és a minőségi vérkép, a vérlemezkeszám, a hemoglobin és a hematokrit meghatározása. Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a 3. és a 4. ciklusban 2hetente, azután pedig minden ciklus elején kell végezni az ellenőrzést. Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél az 1. ciklus (28nap) első 3hetében hetente kell ellenőrzést végezni, a 2-4. ciklusban kéthetente, az ezt követő ciklusokban pedig a ciklus kezdetekor. Szükség lehet a kezelés megszakítására vagy az adag csökkentésére (lásd 4.2pont).

Neutropenia esetén, a beteg kezelése során az orvosnak fontolóra kell vennie növekedési faktorok alkalmazását. A beteget utasítani kell arra, hogy a lázas epizódokról azonnal számoljon be. Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására hajlamos gyógyszereket kapnak (lásd 4.8pont, Vérzéses zavarok). A lenalidomid egyéb myelosuppressiv szerekkel való együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek A CALGB 100104 vizsgálatban tapasztalt mellékhatások között voltak a nagy dózisú melfalán- és ASCT-kezelés (HDM/ASCT) után jelentett események és a fenntartó kezelés időszakában történt események. Egy további elemzésben a fenntartó kezelés kezdete után bekövetkezett eseményeket azonosították. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták.

A lenalidomid fenntartó kezelést újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben (newly diagnosed multiple myeloma, NDMM) szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő 2vizsgálatban

1. súlyossági fokú neutropeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid

fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [32,1% vs. 26,7% (16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A kezelésből eredő nemkívánatos eseményként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokú neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak bea lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [0,4% vs. 0,5% (0,4% vs. 0,5% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy azonnal számoljanak be a lázas

epizódokról, mert szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére (lásd 4.2pont).

A lenalidomid fenntartó kezelést NDMM-ben szenvedő, ASCT-n átesett betegeknél értékelő vizsgálatokban 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát összességében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a lenalidomid fenntartó kezelést alkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [37,5% vs. 30,3% (17,9% vs. 4,1% a fenntartókezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. Fel kell hívni a betegek és az orvosok figyelmét, hogy figyeljenek oda a vérzés okozta panaszokra és tünetekre, köztük a petechiákra és epistaxisra, különösen azoknál a betegnél, akik egyidejűleg a vérzéshajlam fokozására képes gyógyszereket kapnak (lásd 4.8pont, Vérzéses zavarok).

Újonnandiagnosztizált myeloma multiplex: bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésbenrészesülő, transzplantációra nemalkalmas betegek ASWOGS0777vizsgálatbanalacsonyabbgyakorisággal figyeltekmeg4. súlyossági fokú neutropeniát abortezomibbal és dexametazonnal kominációbanalkalmazottlenalidomid-(RVd) karon, mintaz Rdkomparátor karon(2,7%vs.5,9%). 4. súlyossági fokú lázasneutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettekaz RVdés az Rd-karon(0,0%vs.0,4%). Abetegeknekjavasolni kell, hogy azonnal számoljanakbea lázas epizódokról, mert szükséglehet a kezelés megszakítására és/vagya dózis csökkentésére (lásd4.2 pont).

1. vagy4.súlyossági fokúthrombocytopeniátnagyobbgyakorisággal figyeltekmegaz RVd-karon, mint

az Rdkomparátorkaron(17,2%vs.9,4%).

Újonnandiagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nemalkalmas, kis dózisú dexametazonnal kombinációbanadott lenalidomiddal kezeltbetegek Adexametazonnal kombinált lenalidomid-karokonkisebbmértékbenfigyeltekmeg4. súlyosságifokú neutropeniát,mint akomparátor-karon(8,5%az Rd-[folyamatos kezelés] és Rd18-[18,négyhetes ciklusokbanvégzettkezelés] karon, szembena melfalán/prednizon/talidomid-karontapasztalt15%-os gyakorisággal, lásd4.8pont). A4. súlyossági fokú lázasneutropeniás epizódokmegfelelteka komparátor-karonmegfigyelteknek(0,6%azRd-és Rd18-karonlenalidomid/dexametazon kombinációval kezeltbetegeknél, szembena melfalán/prednizon/talidomid-karontapasztalt0,7%-os gyakorisággal, lásd4.8pont).

1. vagy4.súlyossági fokúthrombocytopeniátritkábbanfigyeltekmegaz Rdés Rd18-karon,mint a

komparátor-karon(8,1%a lenalidomidvs.11%akomparátor-karon).

Újonnandiagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra nemalkalmas, melfalánnal és prednizonnal kombinációbanadott lenalidomiddal kezeltbetegek Alenalidomidmelfalánnalés prednizonnal történőkombinálása újonnandiagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokbana 4. súlyossági fokúneutropenia magasabb incidenciájával jár(34,1%amelfalán, prednizonés lenalidomidkombinációval, majdlenalidomiddal kezeltbetegeknél [MPR+R], valamint amelfalán, prednizonés lenalidomidkombinációval, majd placebóval kezeltbetegeknél [MPR+p], szembena MPp+p-karonkezeltbetegeknél észlelt 7,8%-os gyakorisággal; lásd4.8pont).4. súlyossági fokúlázasneutropenia epizódjait ritkánfigyeltékmeg(az MPR+R/MPR+p-valkezeltbetegeknél 1,7%-os, ezzelszembenaz MPp+p-valkezelteknél0,0%-os gyakorisággal; lásd4.8pont). Alenalidomidmelfalánnalés prednizonnal történőkombinálása myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokúthrombocytopenia magasabbincidenciájávaljár(40,4%aMPR+R/MPR+p-vel kezeltbetegeknél, ezzel szemben13,7%az MPp+p-valkezeltbetegeknél; lásd4.8pont).

Myeloma multiplex: legalábbegykorábbi terápiával már kezelt betegek Alegalábbegykorábbi terápiávalmár kezeltmyeloma multiplexes betegekeseténa kombinált lenalidomid-és dexametazon-kezelés 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobbincidenciájávaljár (5,1%a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegekés 0,6%aplacebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd4.8pont). Esetenként 4. súlyossági fokú lázasneutropeniás epizódot figyeltekmeg(0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0%aplacebo/dexametazon-kezelt betegek esetén; lásd4.8pont).

Amyeloma multiplexesbetegekeseténa kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 3. súlyossági fokú és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobbincidenciájávaljár (9,9%és 1,4%a lenalidomid/dexametazon- kezeltbetegek, illetve2,3%és 0,0%aplacebo/dexametazon-kezelt betegekesetén; lásd4.8pont).

Myelodysplasiás szindrómák Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia és thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (lásd 4.8pont).

Köpenysejtes lymphoma Köpenysejtes lymphomábanszenvedőbetegekesetébenalenalidomid-kezelés a3.és 4.súlyossági fokúneutropenia magasabbincidenciájávaljárakontroll-karbetegeihez képest (lásd4.8pont).

Folliculáris lymphoma Folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával volt összefüggésben, mint a placebo/rituximab kar betegeinél. A lázas neutropenia és a 3., illetve 4. fokú thrombocytopenia gyakoribb volt a lenalidomid/rituximab karon (lásd 4.8pont).

Pajzsmirigybetegségek Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltakbe. Akezelésmegkezdése előtt javasolt gondoskodni a pajzsmirigyműködést befolyásolótársbetegségekoptimális kontrolljáról. Akezelés megkezdésekor és akésőbbiekbenrendszeresenjavasolt ellenőrizni a pajzsmirigyműködést.

Perifériás neuropathia Alenalidomidszerkezetileghasonlóa talidomidhoz,melyutóbbiról ismert,hogysúlyosperifériás neuropathiát okoz. Újonnandiagnosztizált myeloma multiplex eseténa dexametazonnal vagymelfalánnalés prednizonnal kombinációbanalkalmazottlenalidomid-kezelés, illetve lenalidomid-monoterápia vagyhosszútávú lenalidomid-terápia mellett nemfigyeltékmega perifériás neuropathia fokozott előfordulását.

Alenalidomidintravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban történőalkalmazása myeloma multiplexes betegeknél a perifériás neuropathia nagyobb előfordulásigyakoriságával jár.A gyakoriságkisebb volt abortezomibsubcutan alkalmazása mellett. Atovábbiinformációkatilletően lásd a 4.8pontot és abortezomibAlkalmazásielőírását.

Tumorfellángolási reakcióés tumorlízis szindróma Mivel a lenalidomidantineoplastikus hatássalrendelkezik, szövődményként tumorlízis-szindróma (TLS) léphet fel. Beszámoltak TLS és tumorfellángolási reakció (tumour flare reaction, TFR) esetekről, beleértve végzetes kimenetelűeket is (lásd 4.8 pont). Azokat abetegeket fenyegeti aTLS és aTFR,akiknéla kezeléstmegelőzően nagyadaganatos elváltozás.Ilyenbetegeknélóvatosankell eljárnia lenalidomidkezelés bevezetésekor. Ezeket abetegeket folyamatosanmonitorozni kell, különösenaz elsőciklus és a dózisemelés időszakában, és megkell tenni a megfelelőóvintézkedéseket.

Köpenysejtes lymphoma Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakormagas a köpenysejtes lymphomára vonatkozó Nemzetközi Prognosztikai Index (mantle cell lymphoma International Prognostic Index, MIPI), illetve a kezelés megkezdésekor nagy méretű a daganatos elváltozás (legalább egy elváltozás legnagyobb átmérője ≥7cm). A tumorfellángolási reakció a betegség progresszióját (PD) utánozhatja. Az MCL 002 és MCL 001 vizsgálatban részt vevő azon betegeket, akik 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaltak, kortikoszteroidokkal, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8pont).

Folliculáris lymphoma Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TRF kialakulása tekintetében. A tumorfellángolás

utánozhatja a betegség progresszióját. Az 1., illetve 2. súlyossági fokú TFR-t tapasztaló betegeket kortikoszteroidokkal, nemszteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel (NSAID) és/vagy kábító fájdalomcsillapítókkal kezelték a TFR tüneteinek csillapítására. Az adott betegnél elvégzett gondos klinikai kivizsgálást követően kell meghozni a döntést a TFR kezelésére irányuló terápiás intézkedésekről (lásd 4.2 és 4.8pont).

Gondos ellenőrzés és kivizsgálás szükséges a TLS kialakulása tekintetében. Az első ciklus alatt vagy ha klinikailag indokolt, hosszabb ideig hetente végzett vérkémiai vizsgálatokon felül a betegeknek megfelelően hidratáltnak kell lenniük és TLS-profilaxisban kell részesülniük (lásd 4.2 és 4.8pont).

Tumorméret Köpenysejtes lymphoma Alenalidomidnemjavasolt nagytumormérettel rendelkezőbetegeknél, amennyibenmás kezelési lehetőségekrendelkezésre állnak.

Koraihalálozás Az MCL-002. vizsgálatban összességében a korai (20héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai halálozás kockázata, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontroll-karon pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. 52hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (40%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1pont).

Nemkívánatos események AzMCL-002vizsgálatbanaz 1. kezelési ciklussorán11/81(14%), nagytumormérettelrendelkező betegnél állítottákle aterápiát alenalidomid-karon, ezzelszembena kontrollcsoportban1/28(4%) betegnél. Alenalidomid-karonanagytumormérettelrendelkezőbetegeknél a kezelés 1. kezelési ciklus alatti leállításánakfőoka anemkívánatos eseményekfellépése volt, ez 7/11(64%) betegnél fordult elő. A nagytumormérettelrendelkezőbetegeknél ezért szorosanellenőrizni kell a mellékhatásokesetleges kialakulását (lásd4.8pont), beleértveatumorfellángolási reakció(TFR)jeleit. ATFR esetén szükséges dózismódosításokat illetőenlásda 4.2 pontot. Anagytumorméretmeghatározás szerint legalább egy,≥ 5 cmátmérőjű elváltozást vagy3,≥3cm-es elváltozást jelentett.

Allergiás reakciókés súlyosbőrreakciók A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS) (lásd 4.8pont). A gyógyszert felíró orvosoknak tájékoztatnuk kell a betegeket az ezek által a bőrreakciók által okozott panaszokról és tünetekről, és el kell mondaniuk, hogy kialakulásuk esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz. A lenalidomid kezelést angiooedema, anaphylaxiás reakció, hámló vagy hólyagos börkiütések jelentkezése, illetve SJS, TEN vagy DRESS gyanújának fennállása esetén abba kell hagyni, és ezen reakciók okán történt felfüggesztés esetén nem is szabad újrakezdeni. Egyéb bőrreakciók esetén –azok súlyosságától függően –meg kell fontolni a lenalidomid kezelés felfüggesztését, illetve abbahagyását. Azokat a betegeket akiknél a korábbi talidomid kezelés allergiás reakciót váltott ki, szoros megfigyelés alatt kell tartani, mert az irodalmi adatok szerint a lenalidomid és a talidomid között fennállhat keresztallergia. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid-kezeléssel összefüggő súlyos fokú bőrkiütés szerepel, nem részesülhetnek lenalidomid-kezelésben.

Második primer tumorok Klinikai vizsgálatokban megfigyeltéka másodikprimer tumorok(SPM)gyakoriságánakemelkedését korábbanlenalidomiddal/dexametazonnal kezeltmyelomás betegekben(3,98/100személyév), a kontrollcsoporthoz viszonyítva (1,38/100személyév). AneminvazívSPMesetekbasalsejtes és laphámsejtes bőrrákosmegbetegedésekvoltak. AzinvazívSPMesetekfőként szolidtumorokvoltak.

Újonnandiagnosztizált myeloma multiplexes, transzplantációra nemalkalmas betegekbevonásával végzett klinikai vizsgálatokbana progresszióigmelfalánnalés prednizonnal kombinációbanadott lenalidomid-kezelésbenrészesülőbetegeknél 4,9-szeres emelkedést figyeltekmeghematológiai SPMek(AMLés MDS esetei)incidenciájában(1,75/100 személyév) aprednizonnal kombinációban adott melfalánnal kezeltekhez képest (0,36/100személyév).

AszolidtumorSPM-ekincidenciájában2,12-szeres emelkedést figyeltekmega melfalánnal és prednizonnal kombinációbanadott lenalidomid-kezelésben(9 ciklus) részesülőbetegeknél (1,57/100személyév) aprednizonnal kombinációbanadottmelfalánnalkezeltekhez képest (0,74/100személyév). Aprogresszióigvagy18hónaponát lenalidomidot dexametazonnal kombinációbankapóbetegeknél nemvolt emelkedett ahematológiai SPM-ekincidenciája(0,16/100 személyév) amelfalánnal és prednizonnal kombinációbanadott talidomiddal kezeltekhez képest (0,79/100 személyév). Aprogresszióigvagy18hónaponát dexametazonnal kombinációbanadott lenalidomid-kezelésben részesülőbetegeknél 1,3-szorosemelkedést figyeltekmega szolidtumor SPM-ekincidenciájában (1,58/100személyév) a melfalánnal ésprednizonnal kombinációbanadott talidomiddal kezeltekhez képest (1,19/100személyév). Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációbanadott lenalidomid-kezelésbenrészesülő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexbenszenvedőbetegeknél a hematológiai SPM-ekincidenciája 0,00-0,16/100személyév, míga solidtumorokincidenciája0,21-1,04/100személyévvolt. Alenalidomiddal összefüggőmásodikprimer tumorokfokozott kockázataazőssejt-transplantáció utáni NDMMesetébenis számottevő. Noha ez akockázat mégnincs teljes mértékbenjellemezve, de gondolni kell rá a lenalidomid-kezelés mérlegelése és alkalmazása esetén. Ahematológiaimalignitások, leginkábbaz AML,az MDS és aB-sejtes malignitások(többekközött a Hodgkin-lymphoma) incidencia-aránya a lenalidomid-karokon 100betegévenként 1,31,a placebokarokonpedig100betegévenként0,58volt (azASCTutánlenalidomidotkapott betegek esetében100betegévenként1,02és az ASCTutánlenalidomidotnemkapott betegekesetében 100 betegévenként 0,60). Aszolidtumorokincidenciaaránya a lenalidomid-karokban 100betegévenként 1,36,aplacebokarokbanpedig100betegévenként 1,05volt (azASCTután lenalidomidotkapott betegekesetében100betegévenként 1,26és az ASCTutánlenalidomidot nem kapottbetegekesetében 100betegévenként0,60). Amásodikprimer hematológiaitumorokrosszindulatúdaganat kockázatátazakár melfalánnal kombinációban, akárközvetlenül nagydózisúmelfalán-kezelést vagyASCT-tkövetőenalkalmazott lenalidomid-kezelés megkezdéseelőttfigyelembe kell venni.Akezelőorvosnakgondosanfelkell mérnie a betegállapotát a kezelés előtt ésközbena standardrákszűrésimódszereket alkalmazva a másodikprimer tumorokdiagnosztizálására és ajavallat szerint megkell kezdenie a kezelést.

Akutmyeloidleukemiávátörténőprogresszióalacsony,illetveközepes-1. kockázatúMDS-ben Karyotípus Akiindulási változók, köztüka komplexcitogenetikairendellenességekAML-vá történő progresszióval járnakegyütt azoknál abetegeknél, akiktranszfúzió-dependensekés Del (5q) mutációval rendelkeznek. Alenalidomiddalalacsony, illetveközepes-1. kockázatúmyelodysplasiás szindrómákbanvégzett két klinikai vizsgálat összevontelemzése soránakomplex citogenetikai rendellenességekkel rendelkező vizsgálatialanyokesetébenvolta legmagasabb(38,6%) azAML-vá történőprogresszióbecsült 2 éves kumulatívkockázata(38,6%). Az AML-vá történőprogresszió becsült2évesgyakorisága izoláltDel (5q) mutációval rendelkezőbetegekesetében13,8%volt, szembena Del (5q)mutációval és egytovábbi citogenetikai rendellenességgel rendelkezőbetegek 17,3%-os gyakoriságával.

Következésképpa lenalidomidelőny/kockázat aránya Del (5q) mutációval és komplexcitogenetikai rendellenességekkel járóMDS eseténnemismert.

TP53-státusz TP53-mutációaDel 5qtípusúmutációval rendelkező, alacsonyabbkockázatúMDS-benszenvedő betegek20-25%-ánál találhatómeg, és az akutmyeloidleukemiává (AML) történőprogresszió fokozott kockázatával jár. Alenalidomiddalalacsonyvagyközepes-1. kockázatúmyelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat (MDS-004)post-hoc elemzése soránaz AML-vá történő progresszióbecsült 2 éves gyakorisága 27,5%voltaz IHC-p53pozitív(a TP53-mutációs státusz helyettesítőparamétereként ap53-proteinimmunhisztokémiai meghatározásával az erősnuclearis festődés 1%-oshatárértéke) és 3,6%az IHC-p53negatívbetegeknél (p=0,0038) (lásd4.8pont).

Másmalignusbetegségkialakulásával járóprogresszióköpenysejteslymphomában Köpenysejtes lymphomábanismert az AML,a B-sejtes malignus betegségek, valamint a nemmelanoma típusúbőrrák(non-melanoma skincancer,NMSC) kialakulásánakkockázata.

Második primer malignitás folliculáris lymphomában Folliculáris lymphomában szenvedő betegek részvételével végzett relapszáló/refrakter iNHL klinikai vizsgálatban nem volt megfigyelhető a második primer malignitások (SPM) fokozott kockázata a lenalidomid/rituximab karon a placebo/rituximab karral összehasonlítva. AML-ben a hematológiai SPM gyakorisága a lenalidomid/rituximab karon 0,29/100személyév volt, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 0,29/100személyévvel. A hematológiai és szolid tumor SPM-ek gyakorisága (a nem-melanoma bőrrákok kivételével) 0,87/100személyév volt a lenalidomid/rituximab karon, összehasonlítva a placebo/rituximab kezelést kapó betegeknél észlelt 1,17/100személyévvel, a 30,59hónapos (tartomány: 0,6-50,9hónap) medián utánkövetési időtartam mellett.

Anemmelanoma típusú bőrrákok(laphámsejtesvagybasalsejtesbőrrákok) felismertkockázatot jelentenek.

Akezelőorvosoknakmonitorozniukkell abetegeknél az SPM-ekkialakulását.Alenalidomid-kezelés megkezdése előtt mérlegelnikellalenalidomidpotenciális előnyét és az SPMkialakulásának kockázatát.

Májbetegségek Kombinációs terápiában adott lenalidomiddal kezelt betegeknél májelégtelenséggel járó, köztük halálos kimenetelű esetekről számoltak be: akut májelégtelenségről, toxicus hepatitisről, cytolyticus hepatitisről, cholestaticushepatitisről és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitisről. A gyógyszerek által okozott súlyos hepatotoxicitás mechanizmusa továbbra is ismeretlen, bár néhány esetben a már fennálló vírusos májbetegség, az emelkedett kiindulási májenzimszintek és az esetleges antibiotikumos kezelés kockázati tényezőként szerepelhet.

Gyakran számoltak be kóros májfunkciós vizsgálati eredményekről, amelyek általában nem jártak tünetekkel, és az adagolás megszakításakor rendeződtek. Amint a paraméterek visszatértek a kiindulási értékre, fontolóra vehető az alacsonyabb adaggal történő kezelés.

A lenalidomid a veséken keresztül választódik ki. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a gyakoribb hematológiai mellékhatások, illetve a hepatotoxicitás kockázatát fokozó plazmaszintek elkerülése érdekében fontos a dózist korrigálni. A májműködés ellenőrzése javasolt, különösen akkor, ha a máj korábbi, vagy egyidejű virusfertőzése áll fenn, vagy ha a lenalidomidot olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyekről ismert, hogy alkalmazásuka máj működészavarával jár.

Fertőzésneutropeniávalvagyanélkül A myeloma multiplexes betegek hajlamosak a fertőzésekre, köztük pneumoniára. A fertőzések magasabb előfordulási gyakoriságát figyelték meg a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid alkalmazásakor, mint az NDMM-ben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek kezelése esetében, valamint a lenalidomid fenntartó kezeléssel a placebóhoz képest az NDMM-ben szenvedő, ACST-n átesett betegek MPT-kezelése esetében. Neutropeniával összefüggésben kialakult, legalább 3. súlyossági fokú fertőzések a betegek kevesebb, mint harmadánál jelentkeztek. Azokat a betegeket, akiknél ismerten fertőzések kockázati tényezői állnak fenn, szorosan ellenőrizni kell. Az összes beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzés első tüneteinek (például köhögés, láz stb.) észlelésekor azonnal forduljanak orvoshoz, lehetővé téve ezzel a kezelés korai megkezdését a súlyosság mérséklése érdekében.

Vírusreaktiváció Lenalidomiddal kezelt betegeknél ritka esetekben vírus reaktiváció eseteiről számoltak be, köztük herpes zoster vagy hepatitis B vírus (HBV) reaktiváció súlyos eseteiről.

A vírusreaktiváció néhány esetben végzetes kimenetelű volt.

A herpes zoster reaktiváció néhány esete disszeminált herpes zostert, herpes zoster meningitist, illetve ophtalmicus herpes zostert eredményezett, ami a lenalidomid-kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges leállítását, illetve megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé.

Ritka esetekbena hepatitisBreaktiválódásáról számoltakbelenalidomid-kezelésbenrészesülőolyan betegeknél, akikkorábbanhepatitisBvírussalfertőződtekmeg. Ezekközülnéhányesetakut

májelégtelenségigprogrediált,ami a lenalidomidalkalmazásánakabbahagyását, és megfelelő antivirális kezelést tett szükségessé. Alenalidomid-kezelés megkezdése előtt megkell határoznia beteghepatitisB vírus státuszát. Azoknál abetegeknél,akiknél pozitívaHBV-fertőzéskimutatására irányulóvizsgálat, javasolt a hepatitisBkezelésére szakosodott orvossalkonzultálni. Elővigyázatosság szükséges, amennyibena lenalidomidot olyanbetegeknél alkalmazzák,akikkorábbanHBV-vel fertőződtek, beleértve az anti-HBcpozitív, deHBsAgnegatívbetegeket is. Ezeknél a betegeknél a terápia során mindvégigszorosanellenőrizni kell az aktívHBV-fertőzésokozta panaszokés tünetek előfordulását.

Progresszív multifocalis leukoencephalopathia A lenalidomid vonatkozásában beszámoltak progresszív multifokális leukoenkephalopathia (PML) előfordulásáról, köztük halálos kimenetelű esetekről is. A lenalidomid-kezelés kezdetét követő több hónaptól több évig terjedő időszakban számoltak be PML előfordulásáról. Általában olyan betegekről tettek jelentést, akik egyidejűleg dexametazont vagy előzetesen más immunszupresszív kemoterápiás kezelést kaptak. Az orvosoknak rendszeres időközönként ellenőrizniük kell a betegeket, és figyelembe kell venniük a PML lehetőségét az új keletű vagy romló neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jeleket vagy tüneteket mutató betegek differenciáldiagnózisa során. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetik azokat a tüneteket, amelyeknek a beteg nincs tudatában.

A PML értékelésnek a következő vizsgálatokon kell alapulnia: neurológiai konzultáció, az agy MRvizsgálata, valamint az agy-gerincvelői folyadék DNS polimeráz-láncreakcióval (PCR) történő elemzése JC-vírusra (JCV) vagy agybiopsia JCV kimutatás céljából. A JCV-re végzett negatív PCR nem zárja ki a PML lehetőségét. További utánkövetés és értékelés válhat szükségessé, amennyiben nem sikerül alternatív diagnózist felállítani.

Ha PML-re van gyanú, a további adagokat fel kell függeszteni addig, amíg a PML-t ki nem zárják. Ha a PML-t megerősítik, a lenalidomid adását végleg abba kell hagyni.

Újonnan diagnosztizáltmyelomamultiplexesbetegek Magasabb volt az intolerancia (3. vagy 4. súlyossági fokú nemkívánatos események, súlyos nemkívánatos események, a kezelés abbahagyása) előfordulásigyakorisága a 75év feletti, III-as ISS stádiumú, 2-es vagy magasabb ECOG PS pontszámú, illetve 60ml/perc alatti CLcr-szel rendelkező betegeknél, amikor a lenalidomidot kombinációban adták. A betegeknél gondosan –életkorukat, a III-as ISS stádiumot, a 2-es vagy magasabb ECOG PS pontszámot, illetve a 60ml/perc alatti CLcr-t figyelembe véve –mérlegelni kell, hogy képesek-e tolerálni a lenalidomid kombinációs kezelést (lásd 4.2 és 4.8pont).

Cataracta Nagyobb gyakorisággal számoltak be cataracta előfordulásáról a dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegeknél, különösen hosszú ideig tartó alkalmazás esetén. A látásélesség rendszeres ellenőrzése javasolt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Erythropoetikus vagyegyébolyanszereket,amelyeknövelhetika thrombosis kockázatát (pl. hormonpótlóterápia)óvatosankell alkalmazni lenalidomiddal és dexametazonnal kezelt myeloma multiplexes betegeknél (lásd4.4és 4.8pont).

Orálisfogamzásgátlók

Orális fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatot. A lenalidomid nem enziminduktor. Egy humán hepatocitákkal végzett in vitrovizsgálatban a lenalidomid a különböző tesztelt koncentrációknál nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4/5 enzimeket. Így a monoterápiában alkalmazott lenalidomid mellett nem várható a gyógyszerek –a hormonális fogamzásgátlókat is ideértve – hatásosságának csökkenését eredményező indukció. A dexametazon azonban a CYP3A4 enzim ismert enyhe-közepes fokú induktora, és valószínűleg egyéb enzimekre és szállítófehérjékre is hatással van. Nem zárható ki, hogy a kezelés során csökkenhet az orális fogamzásgátlók hatásossága. Hatékony terhességmegelőző intézkedéseket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.6pont).

Warfarin

Alenalidomid10 mg-osismételtadagjainakegyüttes alkalmazása nemvolthatással azegyszeri adagolásúR-és S-warfarinfarmakokinetikájára.Egyszeri adagolású25 mgwarfarinegyüttes alkalmazása nemvolthatássala lenalidomidfarmakokinetikájára.Nemismertazonban,hogya dexametazonnal történőegyüttes klinikai alkalmazás soránfellép-ekölcsönhatás. Adexametazon enyhe-közepes fokú enziminduktor, és a warfarinra gyakorolthatásanemismert.Akezelés alatt warfarin-koncentrációszoros ellenőrzése ajánlott.

Digoxin

Naponta egyszer 10mg lenalidomiddal történő együttes alkalmazás 14%-kal megnöveli a plazma digoxinexpozícióját (0,5mg, egyszeri adag) 90%-os CI (konfidencia intervallum) mellett [0,52%-28,2%]. Azonban nem ismert, hogy a hatás ettőleltér-e klinikai alkalmazás során (nagyobb lenalidomid adag és egyidejű dexametazon-kezelés esetén). Ezért a lenalidomid-kezelés alatt ajánlott a digoxin koncentrációjának követése.

Sztatinok

Sztatinok lenalidomiddal történő alkalmazása esetén magasabb a rhabdomyolysis kockázata, ami egyszerű additív hatás lehet. Fokozottabb klinikai és laboratóriumi ellenőrzésre van szükség, különösen a kezelés első heteiben.

Dexametazon

A dexametazon egyszeri vagy ismételt dózisainak (40mg naponta egyszer) együtt adása nem gyakorolt klinikailag lényeges hatást az ismételt dózisú (25mg naponta egyszer) lenalidomid farmakokinetikájára.

KölcsönhatásokP-glikoprotein(P-gp)inhibitorokkal

AlenalidomidinvitroaP-gpszubsztrátja, denemP-gp-inhibitor.Azerős P-gp-inhibitor kinidin(napi kétszer 600 mg) vagyaközepesenerős P-gp-inhibitor/-szubsztrát temszirolimusz (25 mg)ismételt dózisainakegyütt adása nemgyakorolt klinikailaglényeges hatást az ismételt dózisúlenalidomid(napi 25 mg) farmakokinetikájára. Alenalidomidnemváltoztatja mega temszirolimusz farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A lenalidomidot teratogén hatása miatt egy terhességmegelőző program keretében kell felírni (lásd 4.4pont), hacsak nincs megbízható bizonyíték arra, hogy a beteg nem fogamzóképes.

Fogamzóképes korbanlévőnők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha lenalidomiddal kezelt nő teherbe esik, a kezelést meg kell szakítani, és a betegeket vizsgálatra és tanácsadásra a teratologiában szakképesítéssel vagy tapasztalattal rendelkező szakemberhez kell utalni. Ha egy lenalidomidot szedő férfibeteg partnere teherbe esik, akkor javasolt a női partnert vizsgálatra és tanácsadásra a teratologiából szakképesítéssel rendelkező vagy abban tapasztalattal rendelkező szakemberhez utalni.

A lenalidomid a kezelés során rendkívül alacsony koncentrációban van jelen a humán spermában, a kezelés abbahagyása után 3nappal pedig már nem mutatható ki egészséges alanyok spermájából (lásd 5.2pont). Óvintézkedésként, valamint azokat a különleges betegcsoportokat figyelembe véve, amelyeknél az elimináció elhúzódóbb, például vesekárosodásban szenvedőknél –minden lenalidomidot szedő férfi betegnek gumióvszert kell használnia a kezelés teljes időtartama alatt, az adagolás felfüggesztése során és a kezelés befejezése után 1hétig, ha partnere terhes vagy fogamzóképes, és nem alkalmaz fogamzásgátlást.

Terhesség

A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető veleszületett rendellenességeket okoz.

A lenalidomid által kiváltott malformációk majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonlóak voltak (lásd 5.3pont). Ezért várhatóan a lenalidomid teratogén hatású és a lenalidomid alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3pont).

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenalidomid kiválasztódik-e az anyatejbe. Ezért a lenalidomid-kezelés alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A lenalidomiddal patkányoknál, legfeljebb 500mg/ttkg-os adagokkal (a testfelületre számított 25mg-os humán adagnak körülbelül 200-szorosa és a 10mg-os humán adagnak pedig körölbelül 500-szorosa) végzett termékenységi vizsgálat során nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt káros hatásokat vagy a szülőállatokra kifejtett toxikus hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lenalidomid kismértékben vagy mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lenalidomid-kezelés alatt fáradtságról, szédülésről, álmosságról, vertigóról és homályos látásról számoltak be. Ezért fokozott óvatosság javasolt gépjárművezetés vagy gépek üzemeltetése során.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Abiztonságossági profil összefoglalása

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek A CALGB 100104 vizsgálatban bekövetkezett mellékhatások meghatározására konzervatív megközelítést alkalmaztak. Az 1. táblázatban ismertetett mellékhatások között voltak HDM/ASCT utáni események és a fenntartó kezelés időszakában fellépő események is. Egy újabb, a fenntartó kezelés kezdete utáni mellékhatásokat azonosító elemzés eredményei arra utalnak, hogy az 1. táblázatban ismertetett gyakoriságok nagyobbak lehetnek, mint amekkorák a fenntartó kezelés során ténylegesen megfigyelt gyakoriságok. Az IFM 2005-02 vizsgálatban csak a fenntartó kezelés időszakában történt nemkívánatos eseményeket tanulmányozták.

Alenalidomiddal végzett fenntartókezelés mellett aplaceboalkalmazásához képest gyakrabban (≥5%) megfigyelt súlyos mellékhatásokaz alábbiakvoltak:

• Pneumonia (10,6%; gyűjtőkifejezés) az IFM 2005-02 vizsgálat alapján
• Tüdőfertőzés [9,4% (9,4% a fenntartó kezelés kezdete után)] CALGB 100104 vizsgálat alapján

Az IFM 2005-02 vizsgálat során a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (60,8%), bronchitis (47,4%), diarrhoea (38,9%), nasopharyngitis (34,8%), izomgörcsök (33,4%), leukopenia (31,7%), gyengeség (29,7%), köhögés (27,3%), thrombocytopenia (23,5%), gastroenteritis (22,5%) és láz (20,5%).

A CALGB 100104 vizsgálatban a lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés mellett a placebo alkalmazásához képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia [79,0% (71,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], thrombocytopenia [72,3% (61,6% a fenntartó kezelés kezdete után)], diarrhoea [54,5% (46,4% a fenntartó kezelés kezdete után)], bőrkiütés [31,7% (25,0% a fenntartó kezelés kezdete után)], felső légúti fertőzés [26,8% (26,8% a fenntartó kezelés kezdete után)], fáradékonyság [22,8% (17,9% a fenntartó kezelés kezdete után)], leukopenia [22,8% (18,8% a fenntartó

kezelés kezdete után)] és anaemia [21,0% (13,8% a fenntartó kezelés kezdete után)].

Újonnandiagnosztizált myelomamultiplexbenszenvedő,transzplantációranemalkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációbanadottlenalidomid-kezelésbenrészesülnek ASWOGS0777vizsgálatbanadexametazonnal kombinációbanadott lenalidomid-kezeléshez képest az intravénás bortezomibbal és dexametazonnal kombinációbanadott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabban(≥5%)megfigyelt súlyos mellékhatásokakövetkezőkvoltak:

• Hypotonia (6,5%), tüdőfertőzés (5,7%), dehydratio (5,0%)

Adexametazonnal kombinációbanadott lenalidomid-kezeléshez képest abortezomibbalés dexametazonnal kombinációbanadott lenalidomid-kezelés mellett gyakrabbanmegfigyelt mellékhatások a következőkvoltak: fáradékonyság(73,7%),perifériásneuropathia (71,8%), thrombocytopenia (57,6%), obstipatio(56,1%), hypocalcaemia (50,0%).

Újonnandiagnosztizált myelomamultiplex: transzplantációraalkalmatlan, kisdózisúdexametazonnal kombinációbanadott lenalidomiddal kezelt betegek Akis dózisúdexametazonnal kombinációbanadott lenalidomid(Rdés Rd18)alkalmazása mellett a melfalán, prednizonés talidomid(MPT) kombinációhoz képestgyakrabban(≥ 5%)megfigyelt mellékhatásokaz alábbiakvoltak:

• Pneumonia (9,8%);
• Veseelégtelenség (az akut eseteket is beleszámítva) (6,3%).

Az Rd-vagy Rd18-karon az MPT-karhoz képest gyakrabban megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: hasmenés (45,5%), fáradékonyság (32,8%), hátfájás (32,0%), gyengeség (28,2%), insomnia (27,6%), bőrkiütés (24,3%), étvágycsökkenés (23,1%), köhögés (22,7%), láz (21,4%) és izomspazmus (20,5%).

Újonnandiagnosztizált myelomamultiplex: transzplantációraalkalmatlan,melfalánnalés prednizonnal kombinációbanadott lenalidomiddal kezeltbetegek Amelfalán,prednizonés lenalidomidkombinációval, majdlenalidomidfenntartóterápiával (MPR+R), illetvemelfalán, prednizonés lenalidomidkombinációval, majdplacebóval (MPR+p) kezeltbetegeknél a melfalán, prednizonés placebokombinációval, majdplacebóval (MPp+p) kezelt betegekhez képest nagyobbgyakorisággal (≥ 5%)megfigyelt mellékhatásokaz alábbiakvoltak:

• Lázas neutropenia (6,0%);
• Anaemia (5,3%).

Az MPR+R-vagyr MPR+p-karon az MPp+p-karhoz képest nagyobb gyakorisággal megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: neutropenia (83,3%), anaemia (70,7%), thrombocytopenia (70,0%), leukopenia (38,8%), obstipatio (34,0%), hasmenés (33,3%), bőrkiütés (28,9%), láz (27,0%), perifériás oedema (25,0%), köhögés (24,0%), étvágycsökkenés (23,7%) és gyengeség (22,0%).

Myelomamultiplex:legalábbegy korábbi terápiával már kezeltbetegek Két, III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatban 353myeloma multiplexes beteget kezeltek lenalidomid/dexametazon és 351beteget placebo/dexametazon kombinációval.

A lenalidomid/dexametazon-kombináció mellett a placebo/dexametazon-kombinációhoz képest gyakrabban megfigyelt, legsúlyosabb mellékhatások a következők voltak:

• Vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4pont),
• 4-es súlyossági fokú neutropenia (lásd 4.4pont).

Myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok (MM-009 és MM-010) összevont adatai alapján a lenalidomid és dexametazon alkalmazásakor a placebo és dexametazon kombinációhoz képest gyakrabban fellépő megfigyelt mellékhatások az alábbiak voltak: fáradtság (43,9%), neutropenia (42,2%), constipatio (40,5%), diarrhoea (38,5%), izomgörcs (33,4%), anaemia (31,4%), thrombocytopenia (21,5%) és bőrkiütés (21,2%).

Myelodysplasiás szindrómák A lenalidomid myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegekre vonatkozó általános biztonságossági

profilja összesen 286beteg adatain alapul, akik egy II. fázisú és egy III. fázisú vizsgálatban vettek részt (lásd 5.1pont). A II. fázisú vizsgálatban mind a 148beteg lenalidomid-kezelésben részesült. A III. fázisú vizsgálatban a vizsgálat kettős-vak fázisában 69beteg kapott 5mg lenalidomidot, 69beteg 10 mg lenalidomidot, 67beteg pedig placebót.

A legtöbb mellékhatás inkább a lenalidomid-kezelés első 16hetében fordult elő. A súlyos mellékhatások közé a következők tartoznak:

• Vénás thromboembolia (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia) (lásd 4.4pont),
• 3. vagy 4. súlyossági fokú neutropenia, lázas neutropenia és 3. vagy 4. súlyossági fokú

thrombocytopenia (lásd 4.4pont).

A III. fázisú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontroll karhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid-csoportokban, a következők voltak: neutropenia (76,8%), thrombocytopenia (46,4%), hasmenés (34,8%), obstipatio (19,6%), hányinger (19,6%), pruritus (25,4%), bőrkiütés (18,1%), kimerültség (18,1%) és izomgörcsök (16,7%).

Köpenysejtes lymphoma Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a lenalidomid összesített biztonságossági profilja az MCL-002 számú II. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban részt vevő 254betegtől származó adatokon alapul (lásd 5.1pont). Ezenkívül az MCL-001 számú alátámasztó vizsgálatból származó gyógyszermellékhatások a

1. táblázatban szerepelnek.

AzMCL-002számú vizsgálatbana lenalidomid-karona kontroll karhoz képest gyakrabban(legalább 2 százalékpontoskülönbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatásoka következőkvoltak:

-	Neutropenia (3,6%)
-	Tüdőembólia (3,6%)
-	Hasmenés (3,6%)

Az MCL-002 számú vizsgálatban leggyakrabban észlelt mellékhatások, amelyek a kontroll karhoz képest nagyobb gyakorisággal fordultak elő a lenalidomid-karon, a következők voltak: neutropenia (50,9%), anaemia (28,7%), hasmenés (22,8%), kimerültség (21,0%), székrekedés (17,4%), láz (16,8%) és bőrkiütés (köztük allergiás dermatitis) (16,2%).

Az MCL-002 számú vizsgálatban összességében a korai (20héten belül bekövetkező) halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták. A vizsgálat kezdetén nagy tumormérettel rendelkező betegeknél fokozott a korai elhalálozás kockázata, a lenalidomid-karon 16/81 (20%), a kontroll-karon pedig 2/28 (7%) korai haláleset történt. 52hétre vonatkozóan ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 32/81 (39,5%) és 6/28 (21%) (lásd 5.1pont). Az 1. kezelési ciklus során 11/81 (14%), nagy tumormérettel rendelkező betegnél állították le a terápiát a lenalidomid-karon, ezzel szemben a kontrollcsoportban 1/28 (4%) betegnél. A lenalidomid-karon a nagy tumormérettel rendelkező betegeknél a kezelés 1. kezelési ciklus alatti leállításának fő oka a nemkívánatos események fellépése volt, ez 7/11 (64%) betegnél fordult elő. A nagy tumorméret meghatározás szerint legalább egy, ≥5cm átmérőjű elváltozást vagy 3, ≥3cm-es elváltozást jelentett.

Folliculáris lymphoma A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid általános biztonságossági profilja korábban már kezelt folliculáris lymphomában szenvedő betegeknél a III. fázisú, kontrollos NHL-007 vizsgálat 294betegének adatain alapul. Emellett a kiegészítő NHL-008 vizsgálatban észlelt mellékhatásokat az

1. táblázat tartalmazza.

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon a leggyakrabban (legalább 1 százalékpontos különbséggel) megfigyelt súlyos mellékhatások –a placebo/rituximab karral összehasonlítva –az alábbiak voltak:

-	Lázas neutropenia (2,7%)
-	Tüdőembolia (2,7%)
-	Pneumonia (2,7%)

Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon gyakrabban megfigyelt mellékhatások a placebo/rituximab karral összehasonlítva (legalább 2%-kal nagyobb gyakorisággal a két kar között) a neutropenia (58,2%), a hasmenés (30,8%), a leukopenia (28,8%), az obstipatio (21,9%), a köhögés (21,9%) és a fáradékonyság (21,9%) voltak.

Amellékhatásoktáblázatos felsorolása A myeloma multiplex miatt kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek és gyakoriság szerint rendszerezve. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 -<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások besorolása a megfelelő kategóriákba azon a legnagyobb előfordulási gyakoriságon alapul, amelyet a főbb klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyeltek.

AMM-benalkalmazott monoterápiából származóadatok táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat a lenalidomid fenntartó terápiában részesülő, ASCT-n átesett betegek bevonásával végzett NDMM vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készült. Az adatokat nem korrigálták a myeloma multiplexben végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegség progressziójáig folytatott, lenalidomidot tartalmazó karokon a komparátor karhoz viszonyítva alkalmazott hosszabb kezelési időtartam szerint (lásd 5.1pont).

1. táblázat Lenalidomid fenntartó terápiában részesülő myeloma multiplexes betegek

részvételével végzett klinikai vizsgálatokban jelentett gyógyszermellékhatások

Szervrendszeri kategória/ Összes gyógyszermellékhatás / 3−4-essúlyossági fokú

preferált terminológia gyakoriság gyógyszermellékhatások

/ gyakoriság

Fertőző betegségek és Nagyongyakori Nagyongyakori ◊,a ◊,a parazitafertőzések pneumonia , felsőlégúti fertőzés, pneumonia ,neutropeniát neutropeniát kísérőfertőzés, kísérő fertőzés ◊ ◊ bronchitis , influenza , ◊ gastroenteritis , sinusitis, Gyakori ◊,b nasopharyngitis, rhinitis sepsis , bacteriaemia, ◊ tüdőfertőzés , bakteriális alsó ◊ Gyakori légúti fertőzés, bronchitis , ◊ ◊,* ◊ ◊ fertőzés , húgyúti fertőzés ,alsó influenza , gastroenteritis , ◊ ◊ ◊ herpes zoster , fertőzés légúti fertőzés, tüdőfertőzés

Jó-, rosszindulatúés nem Gyakori

◊,* meghatározottdaganatok myelodysplasiás szindróma

(beleértve acisztákat és

polipokat is)

Vérképzőszervi és Nagyongyakori Nagyongyakori ,◊ ,◊ nyirokrendszeri betegségekés neutropenia^ , lázas neutropenia^ , lázas ,◊ ,◊ tünetek neutropenia^ , neutropenia^ , ,◊ ,◊ thrombocytopenia^ ,anaemia, thrombocytopenia^ , ◊ ◊ leukopenia , lymphopenia anaemia, leukopenia , lymphopenia Gyakori ◊ pancytopenia

Anyagcsere-éstáplálkozási Nagyongyakori Gyakori

betegségekés tünetek hypokalaemia hypokalaemia, kiszáradás

Idegrendszeribetegségekés Nagyongyakori Gyakori fejfájás tünetek paraesthesia

Gyakori c perifériás neuropathia

◊,* Érbetegségekés tünetek Gyakori tüdőembolia Gyakori ,◊,d mélyvénás thrombosis^

Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyongyakori Gyakori

◊

mediastinalis betegségekés köhögés dyspnoe

tünetek

Gyakori ◊ dyspnoe , orrfolyás

Emésztőrendszeri betegségekés Nagyongyakori Gyakori

tünetek diarrhoea, obstipatio, hasi diarrhoea, hányás, hányinger fájdalom, hányinger

Gyakori hányás, felhasifájdalom

Máj-és epebetegségek, illetve Nagyongyakori Gyakori

tünetek kóros májfunkciós vizsgálati kóros májfunkciós eredmények vizsgálati eredmények

Abőrés abőralatti szövet Nagyongyakori Gyakori

betegségei éstünetei bőrkiütések, száraz bőr bőrkiütések, viszketés

Acsont-és izomrendszer, valamint Nagyongyakori

akötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök

Gyakori myalgia, musculoskeletalis fájdalom

Általános tünetek,az Nagyongyakori Gyakori

alkalmazás helyénfellépő fáradékonyság,gyengeség, láz fáradékonyság,gyengeség

reakciók

◊ Az ASCT-n átesett, NDMM-ben szenvedő betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások

• Csak a súlyos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik

^ Lásd 4.8 pont: Válogatott mellékhatások ismertetése a A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „pneumonia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bronchopneumonia, lobaris pneumonia, pneumocystis jiroveci pneumonia, pneumonia, klebsiella pneumonia, legionella pneumonia, mycoplasma pneumonia, pneumococcus pneumonia, streptococcus pneumonia, víruspneumonia, tüdőbetegség, pneumonitis b A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „sepsis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: bakteriális sepsis, pneumococcus sepsis, sepsis, septicus sokk, staphylococcus sepsis c A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „perifériás neuropathia” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás sensoros neuropathia, polyneuropathia. d A nemkívánatos eseményekre vonatkozó „mélyvénás thrombosis” gyűjtőkifejezés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: mélyvénás thrombosis, thrombosis, vénás thrombosis

AMM-benalkalmazottkombinációs terápiából származóadatok táblázatos összefoglalása Azalábbi táblázat amyeloma multiplexbenszenvedő,kombinációs kezelésbenrészesülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatoksoránösszegyűjtött adatokalapjánkészült. Azadatokat nem korrigáltákamyeloma multiplexbenvégzett pivotális klinikai vizsgálatoksoránabetegség progressziójáigfolytatott, lenalidomidot tartalmazókarokonakomparátor-karhoz viszonyítva alkalmazott hosszabbkezelési időtartamszerint (lásd5.1 pont).

2. táblázat: Klinikai vizsgálatok során bortezomibbal és dexametazonnal, dexametazonnal vagy

melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt myeloma

multiplexes betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

Szervrendszeri Összes gyógyszermellékhatás/gyakoriság 3−4-es súlyossági fokú

kategória/ gyógyszermellékhatások

preferált /gyakoriság

terminológia

Fertőzőbetegségek Nagyongyakori Gyakori ◊,◊◊ ◊ ◊,◊◊ és pneumonia , felső légúti fertőzés , bakteriális, pneumonia , bacterialis, vírusparazitafertőzések vírus-és gombafertőzések (köztük opportunista és gombafertőzések (például ◊ ◊ fertőzések) , nasopharyngitis, pharyngitis, opportunista fertőzések) , ◊ ◊ ◊,◊◊ bronchitis , rhinitis cellulitis , sepsis , ◊◊ ◊ tüdőfertőzés , bronchitis , légúti ◊◊ ◊◊ Gyakori fertőzés , húgyúti fertőzés , ◊,◊◊ ◊◊ ◊◊ sepsis , tüdőfertőzés , húgyúti fertőzés , fertőző enterocolitis ◊ sinusitis

Jó-,rosszindulatú Nemgyakori Gyakori

,◊ ,◊, ◊ és nem ^ ^ * akut myeloid leukaemia , basalsejtescarcinoma ,laphámsejtesbőrrák ◊ meghatározott myelodysplasiás szindróma , a ^,◊, daganatok bőr laphámcarcinomája **

(beleértve a

cisztákat és Nemgyakori

◊ polipokat is) T-sejtes típusú akut leukaemia , ^,◊ basalsejtes carcinoma , tumorlízis-szindróma ^,◊,◊◊ Vérképzőszervi és Nagyongyakori Nagyon gyakori neutropenia , ^,◊,◊◊ ^,◊,◊◊ ^,◊,◊◊ ◊ nyirokrendszeri neutropenia , thrombocytopenia , thrombocytopenia , anaemia , ◊ ^ betegségekés anaemia , vérzéses zavar , leukopenia, leukopenia, lymphopenia tünetek lymphopenia Gyakori ^,◊ Gyakori lázas neutropenia , ^,◊ ◊ ◊ lázas neutropenia ,pancytopenia pancytopenia , haemolyticus anaemia Nemgyakori haemolysis, autoimmun haemolyticus Nemgyakori anaemia, haemolyticus anaemia hypercoagulatio, coagulopathia

^ Immunrendszeri Nemgyakori túlérzékenység

betegségekés

tünetek

Endokrin Gyakori

betegségekés hypothyreosis

tünetek

Anyagcsere-és Nagyongyakori Gyakori ◊,◊◊ ◊,◊◊ táplálkozási hypokalaemia , hyperglycaemia, hypokalaemia , ◊ betegségekés hypoglykaemia, hypocalcaemia , hyperglycaemia, ◊ ◊◊ ◊ tünetek hyponatraemia , dehydratio , hypocalcaemia , diabetes ◊◊ ◊ étvágycsökkenés , mellitus , hypophosphataemia, ◊ testtömegcsökkenés hyponatraemia , hyperuricaemia, köszvény, ◊◊ ◊◊ Gyakori dehydratio , csökkent étvágy , hypomagnesaemia, hyperuricaemia, testtömegcsökkenés + hypercalcaemia

Pszichiátriai Nagyongyakori Gyakori kórképek depresszió, insomnia depresszió, insomnia

Nemgyakori libido elvesztése

Idegrendszeri Nagyongyakori Nagyongyakori ◊◊ ◊◊ ◊◊ betegségek és perifériás neuropathia , paraesthesia, szédülés , perifériás neuropathiák tünetek tremor, dysgeusia, fejfájás Gyakori ◊ Gyakori cerebrovascularis esemény , ◊◊ ◊◊ ◊◊ szédülés , ájulás , neuralgia ataxia,egyensúlyzavar,ájulás ,neuralgia, dysaesthesia Nemgyakori ^ intracranialis vérzés , transiens ischaemiás attack,cerebralis ischaemia

Szembetegségekés Nagyongyakori Gyakori szemészeti tünetek cataracta, homályoslátás cataracta

Gyakori Nemgyakori csökkentlátásélesség, cataracta vakság

Afül és az Gyakori

egyensúly-érzékelő süketség(beleértvea hypacusist is),tinnitus

szervbetegségei és

tünetei

Szívbetegségekés a Gyakori Gyakori

◊,◊◊ szívvel kapcsolatos pitvarfibrillatio , bradycardia myocardialis infarctus (az akut ^,◊ tünetek eseteket is beleértve) , ◊,◊◊ Nemgyakori pitvarfibrillatio , pangásos ◊ arrhythmia, QT-szakasz megnyúlása, szívelégtelenség , tachycardia, ◊,◊◊ pitvarremegés, ventricularis extrasystolék szívelégtelenség , ◊ myocardialis ischaemia Érbetegségekés Nagyongyakori Nagyongyakori tünetek vénás thromboemboliás események^, főleg vénás thromboemboliás ,◊,◊◊ mélyvénás thrombosis és tüdőembólia^ , események^, főlegmélyvénás ◊◊ ,◊,◊◊ hypotonia thrombosis és tüdőembólia^

Gyakori Gyakori ◊◊ hypertonia, ecchymosis^ vasculitis, hypotonia , hypertonia

Nemgyakori ischaemia, perifériás ischaemia, intracranialis vénás sinus thrombosis

Légzőrendszeri, Nagyongyakori Gyakori ◊,◊◊ ◊ ◊,◊◊ mellkasi és dyspnoe , epistaxis^, köhögés respirációs distress , dyspnoe , ◊◊ ◊◊ mediastinalis pleuritises fájdalom , hypoxia

betegségekés Gyakori

tünetek dysphonia

Emésztőrendszeri Nagyongyakori Gyakori ◊,◊◊ ◊ ◊◊ ^,◊,◊◊ betegségekés diarrhoea , obstipatio , hasi fájdalom , gastrointestinalis vérzés , ◊◊ ◊◊ tünetek hányinger, hányás , dyspepsia, szájszárazság, vékonybél-elzáródás , ◊◊ ◊ stomatitis diarrhoea , obstipatio , hasi ◊◊ fájdalom , hányinger, ◊◊ Gyakori hányás gastrointestinalis vérzés (például rectalis vérzés, aranyeres vérzés, pepticus fekélyvérzése és ,◊◊ fogínyvérzés)^ ,dysphagia

Nemgyakori colitis, typhlitis

Máj-és Nagyongyakori Gyakori ◊ epebetegségek, emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, cholestasis , hepatotoxicitás, ◊◊ illetve tünetek emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint hepatocellularis károsodás , emelkedett Gyakori alanin-aminotranszferáz-szint, ◊◊ hepatocellulariskárosodás ,kórosmájfunkciós kóros májfunkciós laborvizsgálati ◊ ◊ laborvizsgálatieredmények , eredmények hyperbilirubinaemia Nemgyakori Nemgyakori májelégtelenség^ májelégtelenség^

◊◊ ◊◊ Abőrés abőr Nagyongyakori bőrkiütések , Gyakori bőrkiütések

alatti szövet pruritus

betegségei és Nemgyakori

tünetei Gyakori eosinophiliával és szisztémás urticaria, hyperhidrosis, száraz bőr, ◊◊ tünetekkeljárógyógyszerkiütés hyperpigmentatiocutis, ekcéma, erythema

Nemgyakori eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó ◊◊ gyógyszerkiütés ,abőrelszíneződése, fényérzékenységi reakció

◊◊ Acsont-és Nagyongyakori Gyakori izomgyengeség , ◊◊ ◊ ◊

izomrendszer,	izomgyengeség , izomgörcsök, csontfájdalom ,	csontfájdalom ,
valamint a	musculoskeletalis, valamint kötőszöveti	musculoskeletalis, valamint
kötőszövet	fájdalom és diszkomfort (ideértve a hátfájást	kötőszöveti fájdalom és

◊,◊◊ ◊ betegségei és is ), végtagfájdalom, myalgia, arthralgia diszkomfort (ideértve a hátfájást ◊,◊◊

tünetei is )

Gyakori ízületiduzzanat Nemgyakori ízületiduzzanat

Vese-éshúgyúti Nagyongyakori Nemgyakori betegségekés veseelégtelenség(azakuteseteket is renalis tubularis necrosis , ◊◊◊ tünetek beleértve)

Gyakori haematuria^, vizeletretentio, vizeletinkontinencia

Nemgyakori szerzett Fanconi-szindróma

Anemi szervekkel Gyakori

és azemlőkkel erectilis dysfunctio

kapcsolatos

betegségekés

tünetek

◊,◊◊ Általános tünetek, Nagyongyakori Nagyongyakori fáradékonyság ◊,◊◊ azalkalmazás fáradékonyság ,oedema(példáulperifériás ◊,◊◊ helyénfellépő oedema),láz ,gyengeség,influenzaszerű Gyakori ◊,◊◊ reakciók tünetegyüttes (melybe beletartozika láz, perifériás oedema, láz , köhögés, myalgia, csont-és izomfájdalom, gyengeség fejfájás és rigor)

Gyakori ◊,◊◊ mellkasifájdalom ,lethargia

Laboratóriumi és Nagyongyakori

egyébvizsgálatok a vér emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje

eredményei

Gyakori emelkedett C-reaktívproteinszint

Sérülés, mérgezés és Gyakori

abeavatkozással elesések, contusio^

kapcsolatos

szövődmények

◊◊ Klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal kezelt, NDMM-ben szenvedő betegeknél ^ Lásd 4.8 pont: Válogatott mellékhatások ismertetése ◊ Lenalidomid+dexametazon kombinációval vagy lenalidomid+melfalán+prednizon kombinációval kezel myeloma multiplexes betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban súlyosként jelentett mellékhatások + Csak a súlyos gyógyszermellékhatásokra vonatkozik *A bőr laphámcarcinomájáról korábban kezelt myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze ** A bőr laphámsejtes carcinomájáról újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltakbe, amelyekben a lenalidomid/dexametazon kezelést kontrollokkal hasonlították össze

A monoterápiából származó adatok táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatok a myelodysplasiás szindrómában és köpenysejtes lymphomában szenvedő, monoterápiában részesülő betegek bevonásával végzett fő klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok alapján készültek.

3. táblázat: Klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, myelodysplasiás

szindrómában szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások#

Szervrendszeri Összes gyógyszermellékhatás/gyakoriság 3−4-es súlyossági fokú

kategória/ gyógyszermellékhatások

preferált /gyakoriság

terminológia

Fertőzőbetegségek Nagyongyakori Nagyongyakori ◊ és bakteriális,vírus-ésgombafertőzések(köztük pneumonia ◊ parazitafertőzések opportunista fertőzések) Gyakori Bakteriális, vírus-és gombafertőzések(köztük ◊ opportunista fertőzések) , bronchitis

Vérképzőszervi és Nagyongyakori Nagyongyakori ,◊ ,◊ ,◊ nyirokrendszeri thrombocytopenia^ , neutropenia^ , thrombocytopenia^ , betegségekés anaemia, leukopenia ,◊ neutropenia^ , anaemia,

tünetek

leukopenia

Gyakori ,◊ lázas neutropenia^

Endokrin Nagyongyakori hypothyreosis

betegségekés

tünetek

Anyagcsere-és Nagyongyakori Gyakori ◊ táplálkozási étvágycsökkenés hyperglycaemia ,csökkent

betegségekés étvágy

tünetek Gyakori

vastúlterhelés, testtömeg-csökkenés

Pszichiátriai Gyakori

◊,~ kórképek megváltozotthangulat

Idegrendszeri Nagyongyakori

betegségek és szédülés, fejfájás

tünetek

Gyakori paraesthesia

Szívbetegségekés a Gyakori

,◊ szívvel kapcsolatos akutmyocardialisinfarctus^ ,

tünetek ◊

pitvarfibrillatio , ◊ szívelégtelenség

Érbetegségekés Nagyongyakori Gyakori tünetek hypertonia,haematoma vénás thromboemboliás események, főlegmélyvénás ,◊ thrombosiséstüdőembólia^

Légzőrendszeri, Nagyongyakori epistaxis^

mellkasi és

mediastinalis

betegségekés

tünetek

Emésztőrendszeri Nagyongyakori Gyakori ◊ ◊ betegségekés hasmenés ,hasifájdalom(ahasfelsőrészénis), diarrhoea ,hányinger,fogfájás tünetek hányinger, hányás,obstipatio

Gyakori szájszárazság, dyspepsia Máj-és Gyakori Gyakori epebetegségek, Kóros májfunkciós laborvizsgálati eredmények kóros májfunkciós illetve tünetek laborvizsgálati eredmények

Abőrés abőr Nagyongyakori Gyakori bőrkiütések, alatti szövet bőrkiütések, száraz bőr, pruritus pruritus

betegségei és

tünetei

Acsont-és Nagyongyakori Gyakori ◊ izomrendszer, izomgörcsök, csont-és izomrendszeri fájdalom hátfájás ◊ valamint a (ideértveahátfájást ésvégtagfájdalmat), kötőszövet arthralgia,myalgia

betegségei és

tünetei

Vese-éshúgyúti Gyakori

◊ betegségekés veseelégtelenség

tünetek

Általános tünetek, Nagyongyakori Gyakori azalkalmazás fáradékonyság,perifériásoedema, láz helyénfellépő influenzaszerűtünetegyüttes (melybe reakciók beletartozika láz, köhögés,pharyngitis, myalgia, csont-és izomrendszeri fájdalom, fejfájás)

Sérülés, mérgezés Gyakori

és abeavatkozással elesések

kapcsolatos

szövődmények

^Lásd4.8pont: Válogatott mellékhatások ismertetése ◊ Amyelodysplasiásszindrómáktárgyábanvégzettklinikaivizsgálatoksoránsúlyoskéntjelentettnemkívánatosesemények. ~ A hangulatváltozást gyakori súlyosnemkívánatoseseményként jelentettéka myelodysplasiásszindrómáktárgyábanvégzett III. fázisú klinikai vizsgálatok során; 3. vagy 4.súlyossági fokúnemkívánatoseseményként viszont nem jelentették. Az alkalmazási előírásbantörténő feltüntetéshezalkalmazott algoritmus: A III.fázisúvizsgálatbanalkalmazott algoritmussal rögzített valamennyi gyógyszermellékhatás feltüntetésrekerültaz EUalkalmazási előírásban.Ezekrea

gyógyszermellékhatásokravonatkozóan elvégeztéka II.fázisú vizsgálatbanalkalmazott algoritmussal rögzített gyógyszermellékhatások gyakoriságainaktovábbi ellenőrzését, és amennyibena gyógyszermellékhatásnagyobbgyakorisággal fordultelőa II.fázisú vizsgálatsorán,mint a III.fázisú vizsgálatsorán,az eseményta II.fázisúvizsgálat sorántapasztalt gyakorisággal tüntettékfel az EUalkalmazásielőírásban. # Myelodysplasiásszindrómaeseténalkalmazott algoritmus:  MyelodysplasiásszindrómaIII.fázisú vizsgálata (kettős-vakbiztonságossági populáció,a lenalidomid5/10 mg és placeboközötti különbség az eredeti adagolási rendszerint legalább 2 vizsgálati személyesetében) o A kezelésbőleredőösszesnemkívánatosesemény,amely a lenalidomid-karona vizsgálati személyek legalább 5%-ánál, ésa lenalidomidésplaceboközöttlegalább2%-os aránykülönbséggel lépett fel; o A kezelésbőleredőösszes3.és4.súlyossági fokúnemkívánatosesemény,amelya lenalidomid-karon a vizsgálati személyek 1%-ánál, ésa lenalidomidésplaceboközött legalább1%-osaránykülönbség lépett fel; o A kezelésbőleredőösszessúlyosnemkívánatosesemény,amelya lenalidomid-karona vizsgálati személyek1%-ánál, ésa lenalidomidésplaceboközött legalább1%-osaránykülönbséggel lépett fel.  MyelodysplasiásszindrómákII.fázisú vizsgálata o A kezelésbőleredőösszesnemkívánatosesemény,amely a lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyeklegalább 5%-ánál fordult elő. o A kezelésbőleredőösszes3.és4.súlyossági fokúnemkívánatosesemény,amelya lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek 1%-ánál fordult elő. o A kezelésbőleredőösszessúlyosnemkívánatosesemény,amelya lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek1%-ánál fordult elő

4. táblázat: Klinikai vizsgálatok során lenalidomiddal kezelt, köpenysejtes

lymphomában szenvedő betegek esetében jelentett gyógyszermellékhatások

Szervrendszeri Összes gyógyszermellékhatás/gyakoriság 3−4-es súlyossági fokú

kategória/ gyógyszermellékhatások

preferált /gyakoriság

terminológia

Fertőzőbetegségek Nagyongyakori Gyakori és bakteriális,vírus-ésgombafertőzések(köztük bakteriális,vírus-és ◊ parazitafertőzések opportunistafertőzések) ,nasopharyngitis, gombafertőzések(köztük ◊ ◊ pneumonia opportunistafertőzések) , ◊ pneumonia Gyakori sinusitis

Jó-,rosszindulatú Gyakori Gyakori

és nem tumorfellángolásireakció tumorfellángolásireakció, ,◊ meghatározott laphámsejtesbőrrák^ ,

daganatok ,◊

basalsejtescarcinoma^

(beleértve a

cisztákat és

polipokat is)

Vérképzőszervi és Nagyongyakori thrombocytopenia^, Nagyongyakori ,◊ ◊ ◊ nyirokrendszeri neutropenia^ , leukopenia , anaemia thrombocytopenia^, ,◊ ◊ betegségekés neutropenia^ , anaemia

tünetek

Gyakori ,◊ Gyakori lázas neutropenia^ ,◊ ◊ lázasneutropenia^ ,leukopenia

Anyagcsere-és Nagyongyakori Gyakori ◊ táplálkozási étvágycsökkenés, testtömegcsökkenés, dehydratio , hyponatraemia, betegségekés hypokalaemia hypocalcaemia

tünetek

Gyakori ◊ dehydratio

Pszichiátriai Gyakori

kórképek insomnia

Idegrendszeri Gyakori Gyakori betegségek és dysgeusia, fejfájás, perifériás neuropathia perifériás szenzoros neuropathia, tünetek letargia

Afül és az Gyakori

egyensúly-érzékelő vertigo

szervbetegségei és

tünetei

Szívbetegségekés a Gyakori

szívvel kapcsolatos myocardialis infarctus (köztük ,◊ tünetek akutesetek)^ ,szívelégtelenség

Érbetegségekés Gyakori Gyakori

◊ ◊ tünetek hypotonia mélyvénás thrombosis , ,◊ tüdőembólia^ , ◊ hypotonia

Légzőrendszeri, Nagyongyakori Gyakori ◊ ◊ mellkasi és dyspnoe dyspnoe

mediastinalis

betegségekés

tünetek

Emésztőrendszeri Nagyongyakori Gyakori ◊ ◊ ◊ ◊ ◊ betegségekés hasmenés , hányinger , hányás , obstipatio hasmenés , hasi fájdalom , tünetek obstipatio Gyakori ◊ Hasi fájdalom

Abőrés abőr Nagyongyakori Gyakori alatti szövet bőrkiütések(köztükallergiás dermatitis), bőrkiütések

betegségei és pruritus

tünetei

Gyakori éjszakai verejtékezés, száraz bőr

Acsont-és Nagyongyakori izomgörcsök, Gyakori hátfájás ◊ izomrendszer, hátfájás, izomgyengeség , valamint a arthralgia,végtagfájdalom

kötőszövet Gyakori

betegségei és ◊

arthralgia,végtagfájdalom,izomgyengeség

tünetei

Vese-éshúgyúti Gyakori

◊ betegségekés veseelégtelenség

tünetek

Általános tünetek, Nagyongyakori Gyakori ◊ ◊ ◊ azalkalmazás fáradékonyság,gyengeség ,perifériásoedema, láz , gyengeség , fáradékonyság helyénfellépő influenzaszerűtünetegyüttes (melybe

reakciók ◊

beletartozikaláz ,köhögés)

Gyakori hidegrázás

^Lásd 4.8pont: Válogatott mellékhatások ismertetése ◊A köpenysejtes lymphoma tárgyában végzett klinikai vizsgálatok során súlyosként jelentett nemkívánatos események. Köpenysejtes lymphoma esetén alkalmazott algoritmus:  Köpenysejtes lymphoma II. fázisú kontrollos vizsgálata o A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 5%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 2%-os aránykülönbséggel lépett fel; o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbség lépett fel; o A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amely a lenalidomid-karon a vizsgálati személyek legalább 1%-ánál, és a lenalidomid és placebo között legalább 1,0%-os aránykülönbséggel lépett fel.  Köpenysejtes lymphoma egykarú, II. fázisú vizsgálata o A kezelésből eredő összes nemkívánatos esemény, amely avizsgálati személyek legalább 5%-ánál lépett fel; o A kezelésből eredő összes 3. és 4. súlyossági fokú nemkívánatos esemény, amelyről 2 vagy több vizsgálati személynél számoltak be; o A kezelésből eredő összes súlyos nemkívánatos esemény, amelyről 2 vagy többvizsgálati személynél számoltak be.

FL kombinációs terápiájának táblázatos összefoglalója Az alábbi táblázat a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomidot folliculáris lymphomában szenvedő betegek körében értékelő fő vizsgálatok (NHL-007 és NHL-008) során gyűjtött adatok alapján készült.

5. táblázat: Klinikai vizsgálatok során rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomiddal

kezelt, iNHL1 lymphomában (többek között folliculáris lymphomában) szenvedő betegek esetében

jelentett gyógyszermellékhatások

Szervrendszeri Összes 3−4-es súlyossági fokú

kategória/preferált gyógyszermellékhatás/gyakoriság gyógyszermellékhatások

terminológia /gyakoriság

Fertőzőbetegségekés Nagyongyakori Gyakori ◊ ◊ parazitafertőzések felsőlégúti fertőzés pneumonia ,sepsis,tüdőfertőzés, bronchitis, gastroenteritis, sinusitis, ◊ Gyakori húgyútifertőzés,cellulitis ◊ pneumonia ,influenza,bronchitis, sinusitis, húgyúti fertőzés Jó-,rosszindulatúés Nagyongyakori Gyakori ,◊ nemmeghatározott tumorfellángolás^ basalsejtes carcinoma^

daganatok(beleértve

acisztákat és Gyakori

◊, ,+ polipokat is) laphámsejtesbőrrák ^ Vérképzőszervi és Nagyongyakori Nagyongyakori ,◊ ◊ ,◊ nyirokrendszeri neutropenia^ , anaemia , neutropenia^ ** betegségekés tünetek thrombocytopenia^, leukopenia *** lymphopenia Gyakori ◊ anaemia ,thrombocytopenia^, ◊ lázasneutropenia ,pancytopenia, ** *** leukopenia ,lymphopenia Anyagcsere-és Nagyongyakori Gyakori ◊ táplálkozási étvágycsökkenés, hypokalaemia dehydratio,hypercalcaemia , betegségekés tünetek hypokalaemia, hypophosphataemia, Gyakori hyperuricaemia hypophosphataemia,dehydratio

Pszichiátriai Gyakori

kórképek depresszió, insomnia

Idegrendszeri Nagyongyakori Gyakori betegségekés tünetek fejfájás, szédülés syncope

Gyakori perifériás szenzorosneuropathia, dysgeusia

Szívbetegségekés a Nemgyakori

◊

szívvel kapcsolatos arrhythmia

tünetek

Érbetegségekés Gyakori Gyakori

,◊ tünetek hypotonia tüdőembólia^ ,hypotonia Légzőrendszeri, Nagyongyakori Gyakori ◊ ◊ mellkasi és dyspnoe,köhögés, dyspnoe

mediastinalis

betegségekés tünetek Gyakori

oropharyngealis fájdalom, dysphonia Emésztőrendszeri Nagyongyakori Gyakori ◊ ◊ betegségekés tünetek hasifájdalom,diarrhoea,obstipatio, hasifájdalom,diarrhoea, hányinger, hányás,dyspepsia obstipatio, stomatitis

Gyakori fájdaloma has felsőrészén, stomatitis, szájszárazság * Abőrés abőralatti Nagyongyakori Gyakori bőrkiütések , szövet betegségei és bőrkiütések*, pruritus pruritus

tünetei

Gyakori száraz bőr, éjszakaiizzadás, erythema Acsont-és Nagyongyakori Gyakori izomrendszer, izomgörcsök, hátfájdalom, arthralgia izomgyengeség, nyakifájdalom

valamint akötőszövet Gyakori

betegségei éstünetei végtagfájdalom, izomgyengeség, musculoskeletalis fájdalom, myalgia, nyakifájdalom

Vese-éshúgyúti Gyakori

◊

betegségekés tünetek akutvesekárosodás

Általános tünetek,az Nagyongyakori Gyakori

alkalmazás helyén pyrexia, fáradtság,asthenia, fáradékonyság,asthenia fellépőreakciók perifériásoedema

Gyakori rossz közérzet, hidegrázás

Laboratóriumi és	Nagyongyakori
egyéb vizsgálatok	emelkedett alanin-aminotranszferáz-
eredményei	szint

Gyakori testtömegcsökkenés, emelkedett bilirubinszint avérben ^Lásd4.8pont: Válogatott mellékhatások ismertetése Folliculárislymphoma esetén alkalmazott algoritmus: Kontrollált, III. fázisú vizsgálat:

• NHL-007gyógyszermellékhatások – A kezelésbőleredőösszesnemkívánatosesemény,amelya lenalidomid/rituximab-

karona vizsgálati személyek legalább5%-ánál, ésa lenalidomidésplaceboközött legalább 2%-osaránykülönbséggel

lépett fel–(biztonságossági populáció)

• NHL-0073/4.fokúgyógyszermellékhatások– A kezelésből eredőösszes3. és4.súlyossági fokúnemkívánatos

esemény, amelya lenalidomid-karona vizsgálati személyeklegalább1%-ánál, ésa lenalidomidésplaceboközött legalább 1,0%-osaránykülönbséglépett fel–(biztonságosságipopuláció)

• NHL-007súlyosgyógyszermellékhatások–kezelésből eredőösszesnemkívánatosesemény,amelya

lenalidomid/rituximab-karona vizsgálati személyek legalább1%-ánál, ésa lenalidomidésplaceboközött legalább 1%osaránykülönbséggel lépett fel–(biztonságossági populáció) FL egykaros, III. fázisú vizsgálat:

• NHL-008gyógyszermellékhatások – A kezelésbőleredőösszesnemkívánatosesemény, amelya vizsgálatiszemélyek

legalább 5%-ánál fellépett

• NHL-0083/4.fokúgyógyszermellékhatások– A kezelésből eredőösszes3. és4.súlyossági fokúnemkívánatos

esemény, amelya vizsgálati személyek legalább1%-ánál fellépett

• NHL-008súlyosgyógyszermellékhatások– A kezelésből eredőösszessúlyosnemkívánatosesemény,amelya

vizsgálati személyeklegalább1%-ánál fellépett ◊ Folliculárislymphomaklinikaivizsgálatokbansúlyoskéntjelentettnemkívánatosesemények + Csak súlyosnemkívánatosgyógyszermellékhatásokravonatkozik * Abőrkiütés magában foglaljaa bőrkiütést ésa maculo-papulosuskiütést ** Aleukopenia magában foglaljaleukopeniát ésacsökkent fehérvérsejt számot ***A lymphopeniamagában foglaljaalymphopeniát ésa csökkentlymphocytaszámot

A forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások táblázatos összefoglalása A pivotális klinikai vizsgálatokban azonosított fenti mellékhatások mellett az alábbi táblázat a forgalomba hozatal utáni adatokból összegyűjtött adatokalapján készült.

6. táblázat:A forgalomba hozatal után lenalidomiddal kezelt betegek esetében jelentett

gyógyszermellékhatások

Szervrendszeri Összes 3−4-es súlyossági fokú

kategória/ gyógyszermellékhatás/gyakoriság gyógyszermellékhatások

preferált /gyakoriság

tFeerrmtőiznőolbóegtieagségek	Nemismert	Nemismert vírusfertőzések,
és parazita-	vírusfertőzések, beleértvea herpes	beleértvea
fertőzések	zostert ésa hepatitisBvírus	herpes zostert ésahepatitisB

reaktivációját vírus reaktivációját

Jó-, rosszindulatú Ritka

és nem tumorlízis-szindróma

meghatározott

daganatok

(beleértve a

cisztákat és

polipokat is)

Vérképzőszervi és Nemismert

nyirokrendszeri szerzett haemophilia

betegségekés

tünetek

Immunrendszeri Ritka Ritka

betegségekés anaphylaxiás reakció^ anaphylaxiás reakció^

tünetek

Nemismert szolidszervtransplantatumrejectio

Endokrin Gyakori

betegségekés hyperthyreosis

tünetek

Légzőrendszeri, Nemgyakori Ritka

mellkasi és pulmonalishypertonia pulmonalis hypertonia

mediastinalis

betegségekés Nemismert

tünetek interstitialis pneumonitis

Emésztőrendszeri	Nemismert
betegségekés	pancreatitis, gastrointestinalis
tünetek	perforatio(beleértve a

diverticulumok, avékonybél és a vastagbél perforatióját is)^

Máj-és	Nemismert	Nemismert
epebetegségek,	akutmájelégtelenség^, toxikus	akutmájelégtelenség^, toxikus
illetve tünetek	hepatitis^, cytolyticus hepatitis^,	hepatitis^

cholestaticus hepatitis^, kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitis^

Abőrés abőr Nemgyakori

alatti szövet angiooedema

betegségei és

tünetei Ritka

Stevens–Johnson-szindróma^, toxicus epidermalisnecrolysis^

Nemismert leukocytoclasticus vasculitis, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járógyógyszerreakció (DRESS)^

^Lásd4.8pont: Válogatott mellékhatások ismertetése

Válogatott mellékhatások ismertetése

Teratogenitás A lenalidomid szerkezetileg hasonló a talidomidhoz. A talidomid ismert humán teratogén hatóanyag, amely súlyos, életet veszélyeztető veleszületett rendellenességeket okoz. A lenalidomid majmoknál a talidomidnál leírtakhoz hasonló malformációkat okozott (lásd 4.6 és 5.3pont). Ha a lenalidomidot terhesség alatt alkalmazzák, embernél a lenalidomid teratogén hatása várható.

Neutropenia és thrombocytopenia

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: ASCT-n átesett, lenalidomid fenntartó kezelésben részesülő betegek Az ASCT-t követően végzett lenalidomid fenntartó kezelés a 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartókezeléshez képest [32,1% vs. 26,7% (16,1% vs. 1,8% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban, illetve 16,4% vs. 0,7% az IFM 2005-02 vizsgálatban]. A kezelésből eredő nemkívánatos eseményként a CALGB 100104 vizsgálatban a betegek 2,2%-ánál, az IFM 2005-02 vizsgálatban pedig a betegek 2,4%-ánál számoltak be a lenalidomid-kezelés abbahagyásához vezető neutropeniáról. 4. súlyossági fokú neutropeniáról mindkét vizsgálatban hasonló gyakoriságokkal számoltak be a lenalidomid fenntartó kezeléstalkalmazó karokon, mint a placebo fenntartó kezelést alkalmazó karokon [0,4% vs. 0,5% (0,4% vs. 0,5% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 0,3% vs. 0% az IFM 2005-02 vizsgálatban].

Az ASCT-t követően végzett lenalidomid fenntartó kezelés a 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb előfordulási gyakoriságával jár a placebo fenntartó kezeléshez képest [37,5% vs. 30,3% (17,9% vs. 4,1% a fenntartó kezelés kezdete után) a CALGB 100104 vizsgálatban és 13,0% vs. 2,9% az IFM 2005-02 vizsgálatban].

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, transzplantációra nem alkalmas betegek, akik bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülnek A SWOG S0777 vizsgálatban kisebb mértékben figyeltek meg 4. súlyossági fokú neutropeniát az RVd-

karon, mint az Rd komparátor karon (2,7% vs. 5,9%). 4. súlyossági fokú lázas neutropeniát hasonló gyakorisággal jelentettek az RVd-karon, mint az Rd-karon (0,0% vs. 0,4%).

Nagyobb mértékben figyeltek meg 3. vagy 4. súlyossági fokú thrombocytopeniát az RVd-karon, mint az Rd komparátor karon (17,2 % vs. 9,4%).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: dexametazonnal kombinációban adott lenalidomidkezelésben részesülő, transzplantációra nem alkalmas betegek Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása dexametazonnal a

1. súlyossági fokú neutropenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,5% az Rd-és Rd18-karon, szemben

az MPT-karon észlelt 15%-kal). 4. súlyossági fokú neutropeniát ritkán figyeltek meg (0,6% az Rd-és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 0,7%-kal).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása dexametazonnal a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia kisebb gyakoriságával járt együtt (8,1% az Rd-és Rd18-karon, szemben az MPT-karon észlelt 11,1%-kal).

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex: transzplantációra alkalmatlan, melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott lenalidomiddal kezelt betegek Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a lenalidomid kombinálása melfalánnal és prednizonnal a 4. súlyossági fokú neutropenia nagyobb gyakoriságával járt együtt (34,1% az MPR+R/MPR+p-karon, szemben az MPp+p-karon észlelt 7,8%-kal). A 4. súlyossági fokú lázas neutropenia nagyobb gyakoriságát figyelték meg (1,7% MPR+R/MPR+p-karon, szemben a MPp+pkaron észlelt 0,0%-kal).

A lenalidomid melfalánnal és prednizonnal történő kombinálása újonnan diagnosztizált myeloma multiplexes betegeknél a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb gyakoriságával jár (40,4% a MPR+R/MPR+p-vel kezelt betegeknél, szemben a MPp+p-vel kezelt betegeknél észlelt 13,7%-kal).

Myeloma multiplex: legalább egy korábbi terápiával már kezelt betegek A myeloma multiplexes betegek eseténa kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés a 4-es súlyossági fokú neutropenia nagyobb incidenciájával jár (5,1% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek és 0,6% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén). Esetenként 4-es súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódot figyeltek meg (0,6% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén).

A myeloma multiplexes betegek esetén a kombinált lenalidomid- és dexametazon-kezelés 3-as és 4-es súlyossági fokú thrombocytopenia nagyobb incidenciájával jár (sorrendben 9,9% és 1,4% a lenalidomid/dexametazon-kezelt betegek, illetve 2,3% és 0,0% a placebo/dexametazon-kezelt betegek esetén).

Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek Myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a III. fázisú vizsgálat során 74,6% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 14,9%-os értékéhez képest). Hármas, illetve 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 2,2%-ánál figyeltek meg, a placebóval kezelt betegek 0,0%-os értékéhez képest. A lenalidomid-kezelés a 3., illetve

1. súlyossági fokú thrombocytopenia magasabb incidenciájával jár (a III. fázisú vizsgálat során 37% a

lenalidomiddal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegek 1,5%-os értékéhez képest).

Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek Köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében a lenalidomid-kezelés a 3., illetve 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb incidenciájával jár (a II. fázisú vizsgálat során 43,7% a lenalidomiddal kezelt betegeknél a kontroll-kar betegeinek 33,7%-os értékéhez képest). 3., illetve 4. súlyossági fokú lázas neutropeniás epizódokat a lenalidomiddal kezelt betegek 6,0%-ánál figyeltek meg, a kontroll-kar betegeinek 2,4%-os értékéhez képest.

Folliculáris lymphomában szenvedő betegek

A lenalidomid és rituximab kombinációja folliculáris lymphomában szenvedő populációban a 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia magasabb gyakoriságával van összefüggésben (50,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 12,2%-kal). Az adagolás megszakításakor, dóziscsökkentéskor és/vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelésre minden 3. és 4. súlyossági fokú neutropenia reverzibilis volt. Ezen kívül esetenként lázas neutropéniát figyeltek meg (2,7% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0,7%-kal).

A lenalidomid és rituximab kombinációja a 3. és 4. súlyossági fokú thrombocytopeniával is összefüggésben van (1,4% a lenalidomiddal/rituximabbal kezelt betegeknél, összehasonlítva a placebóval/rituximabbal kezelt betegeknél észlelt 0%-kal).

Vénás thromboembolia Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a lenalidomid dexametazonnal kombinációban történő alkalmazása a mélyvénás thrombosis és a tüdőembólia fokozott kockázatával jár, illetve kisebb mértékbena lenalidomid melfalánnal és prednizonnal kombinációban vagy myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, a lenalidomid-monoterápiával kezelt, myelodysplasiás szindrómákban és köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél is fokozott a kockázat (lásd 4.4 és 4.5pont). Az erythropoetikus szerek egyidejű alkalmazása vagy a kórtörténetben szereplő mélyvénás thrombosis is növelheti a thrombosis kockázatát ezeknél a betegeknél.

Myocardialis infarctus A lenalidomidot kapó betegeknél myocardialis infarctusról számoltak be, különösen azoknál, akik az ismert kockázati tényezőkkel rendelkeznek.

Vérzéses zavarok A vérzéses zavarok többféle szervrendszer alatt vannak felsorolva: vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek; idegrendszeri betegségek és tünetek (intracranialis vérzés), légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek (epistaxis), emésztőrendszeri betegségek és tünetek (fogínyvérzés, aranyeres vérzés, rectalis vérzés); vese-és húgyúti betegségek és tünetek (haematuria); sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények (contusio) és érbetegségek és tünetek (ecchymosis).

Allergiás reakciók és súlyos bőrreakciók A lenalidomiddal kezelt betegeknél beszámoltak allergiás reakciók előfordulásáról, beleértve az angiooedemát, anaphylaxiás reakciót és súlyos bőrreakciókat (pl. SJS, TEN és DRESS). A szakirodalomban a lenalidomid és a talidomid közötti lehetséges keresztreakcióról számoltak be. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében talidomid-kezeléssel összefüggő súlyos bőrkiütés szerepel, nem kaphatnak lenalidomidot (lásd 4.4pont).

Második primer tumorok Klinikai vizsgálatokban korábban lenalidomiddal/dexametazonnal kezelt myelomás betegekben a kontrollcsoporthoz viszonyítva, mely főként basalsejtes és laphámsejtes bőrrákos betegekből állt.

Akute myeloidleukaemia Myeloma multiplex Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett klinikai vizsgálatok során AML eseteit figyelték meg a lenalidomidot melfalánnal kombinációban szedő betegeknél, illetve közvetlenül HDM/ASCT alkalmazását követően (lásd 4.4pont). Ezt a növekedést dexametazonnal kombinációban lenalidomidot szedő, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg a melfalánnal és prednizonnal kombinációban adott talidomidkezeléshez képest.

Myelodysplasiás szindrómák A kiindulási változók, köztük a komplex citogenetikai rendellenességek és a TP53-mutáció AML-vá történő progresszióval járnak együtt azoknál a betegeknél, akik transzfúzió-dependensek és Del (5q) mutációval rendelkeznek (lásd 4.4pont). Az AML-vá történő progresszió becsült 2éves kumulatív kockázata izolált Del (5q) mutációval rendelkező betegeknél 13,8% volt, szemben a Del (5q) mutációval

és egy további citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek 17,3%-os, valamint a komplex karyotípus rendellenességgel rendelkezők 38,6%-os gyakoriságával. A lenalidomiddal egy myelodysplasiás szindrómákban végzett klinikai vizsgálat post-hoc elemzése során az AML-vá történő progresszióbecsült 2éves gyakorisága 27,5% volt az IHC-p53 pozitív, és 3,6% az IHC-p53 negatív betegeknél (p = 0,0038) (lásd 4.8pont). Az IHC-p53 pozitív betegeknél az AML-vá történő progresszió alacsonyabb gyakoriságát figyelték meg azok között a betegek között, akiknél terápiás válaszként sikerült transzfúzió-independenciát elérni (11,1%), mint azoknál, akik nem mutattak ilyen választ (34,8%).

Májbetegségek A forgalomba hozatalt követően a következő mellékhatásokról számoltak be (a gyakoriság ismeretlen): akut májelégtelenség és cholestasis (mindkettő potenciálisan fatalis), toxicus hepatitis, cytolyticus hepatitis és kevert cytolyticus/cholestaticus hepatitis.

Rhabdomyolysis Rhabdomyolysis ritka eseteit figyelték meg, köztük néhányat a lenalidomid egy sztatinnal együtt történő alkalmazása mellett.

Pajzsmirigybetegségek Hypothyreosisos és hyperthyreosisos esetekről számoltak be (lásd 4.4pont: Pajzsmirigybetegségek).

Tumorfellángolási reakció és tumorlízis-szindróma Az MCL-002 vizsgálatban a lenalidomiddal kezelt betegek körülbelül 10%-a tapasztalt TFR-t a kontrollkaron észlelt 0%-kal szemben. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel, valamennyit a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték, és a jelentett események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt. Azok a betegek lehetnek kitéve a TFR kockázatának, akiknél a diagnózis felállításakor magas a MIPI, vagy a kezelés megkezdésekor nagy méretű (legalább egy elváltozás leghosszabb átmérője ≥7cm) a daganatos elváltozás. Az MCL-002 vizsgálatan mindkét kezelési karon egy beteg esetében számoltak be TLS-ról. Az MCL-001 számú alátámasztó vizsgálatban a vizsgálati alanyok körülbelül 10%-a tapasztalt TFR-t, az összes jelentett esemény 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és az összes eseményt a kezeléssel összefüggésben állónak ítélték. Az események többsége az 1. ciklusban lépett fel. Az MCL-001 vizsgálatban nem számoltak be TLS-ról (lásd 4.4pont).

Az NHL-007 vizsgálatban 19/146 (13,0%) betegnél számoltak be TFR előfordulásáról a lenalidomid/rituximab karon, szemben a placebo/rituximab karon észlelt 1/148 (0,7%) aránnyal. A lenalidomid/rituximab karon jelentett TFR-ek nagy része (19-ből 18) a kezelés első két ciklusa alatt fordult elő. A lenalidomid/rituximab karon egy, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő 3. súlyossági fokú TFR-esemény, míg a placebo/rituximab karon nem fordult elő hasonló eset. Az NHL-008 vizsgálatban 7/177 (4,0%) FL-ban szenvedő betegnél számoltak be TFR előfordulásáról (3eset volt 1. súlyossági fokú és 4 eset volt 2. súlyossági fokú), míg1 esetet minősítettek súlyosnak. Az NHL-007 vizsgálatban a lenalidomid/rituximab karon 2, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (1,4%), a placebo/rituximab karon egyetlen eset sem fordul elő a FL-ban szenvedő betegeknél, és egyik betegnél sem volt 3. vagy 4. súlyossági fokú a mellékhatás. Az NHL-008 vizsgálatban 1, FL-ban szenvedő betegnél fordult elő TLS (0,6%). Ezt az egyetlen esetet súlyos, 3. fokú mellékhatásként azonosították. Az NHL-007 vizsgálatban egy betegnek sem kellett TFR vagy TLS miatt megszakítania a lenalidomid/rituximab kezelést.

Emésztőrendszeribetegségek és tünetek A lenalidomiddal végzett kezelés alatt gastrointestinalis perforatiókról számoltak be. A gastrointestinalis perforatio septicus szövődményekhez vezethet, és végzetes kimenetellel járhat.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lenalidomid-túladagolás kezeléséről nem áll rendelkezésre adat, habár néhány beteg az adagbeállítási vizsgálatok során maximum 150mg-os adagot is kapott, illetve egyszeri dózissal végzett vizsgálatok során néhány beteg akár 400mg-os adagot is kapott. A dóziskorlátozó toxicitás ezekben a vizsgálatokban alapvetően hematológiai jellegű volt. Túladagolás esetén a beteget támogató kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmokterápiás csoport: Egyéb immunszupresszánsok, ATC kód: L04AX04.

Hatásámechanizmus

A lenalidomid közvetlenül a cereblonhoz, az E3 ubiquitin ligáz-enzim komplexum cullin-gyűrűjéhez kötődik, amely dezoxiribonukleinsav-(DNS) károsodás-kötő protein 1-et (DDBI), cullin 4-et (CUL4) és cullin 1-regulátorokat (Roc 1) tartalmaz. Haematopoetikus sejtekben a cereblonhoz kötődő lenalidomid a lymphoid transzkripciós faktor az Aiolos és Ikaros szubsztrát proteineket toborozza, ami ubiquitinálódásukhoz és ezt követő lebomlásukhoz vezet, közvetlen citotoxikus és immunmoduláló hatásokat eredményezve.

A lenalidomid bizonyos haematopoetikus tumorsejtek (többek között a plazma MM tumorsejtek, a folliculáris lymphoma tumorsejtek és az 5-ös kromoszóma deléciójával járó tumorsejtek) proliferációját gátolja, továbbá serkenti a T-sejtes és a természetes ölősejtek által közvetített sejtes immunitás kialakulását, illetve növeli természetes ölősejtek, a T-sejtek és természetes ölő T-sejtek számát. Del (5q) myelodysplasiás szindrómákban kimutatták, hogy a Del (5q) sejtek apoptózisának fokozásával a lenalidomid szelektíven gátolja a kóros klónt. A lenalidomid és a rituximab kombinációja a folliculáris lymphoma sejtekben fokozza az ADCC-t és a közvetlen tumor apoptózist. A lenalidomid hatásmechanizmusa ezenkívül további aktivitásokat is magában foglal, mint például angiogenezist gátló és erythropoesist serkentő tulajdonságokat. A lenalidomid gátolja az angiogenezist az endothelsejtek migrációjának és adhéziójának, valamint a mikroerek kialakulásának gátlásával, növeli a CD34+ haematopoetikus őssejtek magzati hemoglobin termelését, és gátolja a monocyták proinflamatorikus citokin- (pl. TNF-α- és IL-6-) termelését.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A lenalidomidot hat, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat, két, kiújult refrakter myeloma multiplexben végzett III. fázisú vizsgálat, egy myelodysplasiás szindrómákban végzett III. fázisú és egy II. fázisú vizsgálat, egy köpenysejtes lymphomában végzett II. fázisú vizsgálat, valamint iNHL-ben végzett egy III. fázisú és egy III.b fázisú vizsgálat során értékelték az alábbiakban leírtak szerint.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex

Lenalidomiddal végzett fenntartó kezelés ASCT-n átesett betegeknél

Alenalidomiddal végzett fenntartókezelés hatásosságát ésbiztonságosságát két III.fázisú, multicentrikus,randomizált, kettős vak, 2karú,párhuzamos csoportos,placebokontrollos vizsgálatban,aCALGB100104és az IFM2005-02vizsgálatbanértékelték:

CALGB 100104 A vizsgálatba való bevonásra azok a 18 és 70év közötti életkorú, kezelést igénylő, aktív MMben szenvedő betegek voltak alkalmasak, akiknél a kezdeti kezelés után a betegség nem mutatott progressziót.

A betegeket az ASCT-t követő 90–100napon belül 1:1 arányban randomizálták vagy lenalidomiddal, vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre. A fenntartó adag naponta egyszer 10mg volt az ismétlődő

28napos ciklusok 1–28. napján (amit 3hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15mg-ig emeltek), és a kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig (amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a teljes túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 460beteget randomizáltak: 231beteg lenalidomidot és 229beteg placebót kapott. A demográfiai és a betegséggel kapcsolatos adatok hasonlóak voltak a vizsgálat két karjában.

A PFS előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei a betegség progressziója előtt áttérhettek a lenalidomidra.

A PFS-eredmények a vak kezelés megszüntetésekor, egy előre tervezett időközi elemzés után, 2009. december 17-ig (15,5hónap követés után) a betegség progressziója vagy a halál kockázatának 62%-os csökkenését mutatták a lenalidomid esetén (HR = 0,38; 95%-os CI 0,27; 0,54; p < 0,001). A medián összesített PFS 33,9hónap volt (95%-os CI NE, NE) a lenalidomid-karon, míg 19,0hónap (95%-os CI 16,2; 25,6) a placebokaron.

A PFS kedvezőbb alakulása megfigyelhető volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában és a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában is.

A vizsgálat eredményeit 2016. február 1-ig tartó adatbázis lezárási dátummal a 7.táblázat mutatja be.

7. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

Lenalidomid Placebo (n=231) (n=229)

PFSavizsgálóorvosokmegítélése alapjánavakkezelés

a b Medián PFSidő,hónap(95%-os CI) 56,9(41,9;71,1) 29,4(20,7;35,5) c d HR[95%-os CI]; p-érték 0,61(0,48;0,76); <0,001

e

PFS2

a b PFS2medián ideje,hónap(95%-os CI) 80,2(63,3;101,8) 52,8(41,3;64,0) c d HR[95%-os CI]; p-érték 0,61(0,48;0,78);<0,001

Teljes túlélés

a b Medián OSidő,hónap(95%-os CI) 111,0(101;8,NE) 84,2(71,0;102,7) 8 éves túlélési arány, %(SE) 60,9(3,78) 44,6(3,98) c d HR[95%-os CI]; p-érték 0,61(0,46;0,81); <0,001

Követés

f Medián (min, max), hónap:összestúlélőbeteg 81,9(0,0;119,8) 81,0(4,1;119,5) CI = konfidencia intervallum (confidence interval); HR = relatív hazárd (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); PFS = progressziómentes túlélés (progression-freesurvival); a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul. b A mediánra vonatkozó 95%-os CI. c A jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító Cox-féle arányos hazárd modell alapján. d A p-érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng próbáján alapul. e Feltáró végpont (PFS2). A placebokaron a vak kezelés megszüntetése után, a betegség progressziója előtt lenalidomiddal kezelt betegek kezelését nem tekintették második vonalbeli terápiának. f ASCT után az összes túlélő vizsgálati alanynál végzett követés medián időtartama. Az adatbázis lezárása: 2009. december 17. és 2016. február 1

IFM 2005-02 A vizsgálatba való bevonásra a diagnózis felállításának időpontjában 65 évesnél fiatalabb, ASCT-n átesett, és a haematológiai értékek rendeződésének időpontjára legalább stabil betegséget jelentő terápiás választ elérő betegek voltak alkalmasak. A betegeket 2 ciklusnyi lenalidomid konszolidációs kezelés (25mg/nap a 28napos ciklus 1-21. napján) után 1:1 arányban randomizálták vagy lenalidomiddal vagy placebóval végzett fenntartó kezelésre (naponta egyszer 10mg az ismétlődő 28napos ciklusok 1-28. napján, amit 3hónap után dóziskorlátozó toxicitás hiányában naponta egyszer 15mg-ig emeltek). A kezelést a betegség progressziójáig folytatták.

A vizsgálat elsődleges végpontja a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg haláláig

(amelyik hamarabb következett be) eltelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat statisztikai ereje nem volt elegendő a teljes túlélés végpont megítéléséhez. Összesen 614beteget randomizáltak: 307beteg lenalidomidot és 307beteg placebót kapott.

A PFS előre tervezett, időközi értékelése küszöbének túllépése után az adatellenőrző bizottság javaslatának megfelelően megszüntették a vizsgálatban a betegek vak kezelését. A vak kezelés megszüntetése után a placebocsoport betegei nem tértek át a lenalidomid-kezelésre a betegség progressziója előtt. Biztonsági intézkedésként a lenalidomid-kartmegszüntették, miután különbséget találtak a második primer tumorok tekintetében (lásd 4.4pont).

A PFS eredményei az előre tervezett, időközi analízise küszöbének túllépése után a vak kezelés megszüntetésekor, 2010. július 7-ig (31,4hónap követés után), azt mutatták, hogy a betegség progressziója vagy a halál kockázata a lenalidomid-kezelés estén 48%-kal kisebb volt (HR = 0,52; 95%-os CI 0,41; 0,66; p < 0,001). A medián összesített PFS 40,1hónap volt (95%-os CI 35,7; 42,4) a lenalidomid-karon, illetve 22,8hónap (95%-os CI 20,7; 27,4) a placebokaron.

A PFS kedvezőbb alakulása kisebb mértékű volt a teljes remissziót elérő betegek alcsoportjában, mint a teljes remissziót el nem érő betegek alcsoportjában.

A PFS frissített értéke a 2016. február 1-ig tartó adatgyűjtés alapján (96,7hónapos követés) továbbra is kedvezőbb PFS-t mutat: HR = 0,57 (95%-os CI 0,47; 0,68; p < 0,001). A medián összesített PFS 44,4hónap volt (95%-os CI 39,6; 52,0) a lenalidomid-karban, illetve 23,8hónap (95%-os CI 21,2; 27,3) a placebokaron. A PFS2 esetén a megfigyelt HR 0,80 (95%-os CI 0,66; 0,98; p = 0,026) volt a lenalidomidcsoportban a placebóhoz képest. A medián összesített PFS2 69,9hónap volt (95%-os CI 58,1; 80,0) volt a lenalidomid-csoportban, a placebocsoportban pedig 58,4hónap (95%-os CI 51,1,65,0). A teljes túlélésre vonatkozó HR: 0,90 (95%-os CI 0,72; 1,13; p = 0,355) a lenalidomid-csoportban a placebóhoz képest. A teljes túlélés medián időtartama 105,9hónap volt (95%-os CI 88,8, NE) a lenalidomid-karon, illetve 88,1hónap (95%-os CI 80,7; 108,4) a placebokaron.

Bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban adott lenalidomid-kezelésben részesülő betegek, akik nem alkalmasak az őssejt-transzplantációra

A SWOG S0777 vizsgálatban a kezdő kezelésként alkalmazott lenalidomid-dexametazon alapkezelés bortezomibbal történő kiegészítését értékelték, amely után folyamatos Rd-kezelést alkalmaztak a betegség progressziójáig olyan, korábban nem kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akik vagy nem alkalmasak a transzplantációra,vagy akik alkalmasak ugyan a transzplantációra, de nem tervezik náluk azonnali őssejt-transzplantáció elvégzését.

A lenalidomid, bortezomib és dexametazon (RVd) karon a betegek napi 25mg lenalidomidot kaptak 2 szájon át, az ismétlődő 21napos ciklusok 1-14. napján, 1,3mg/m intravénás bortezomibot a ciklusok 1.,4., 8. és 11. napján és napi 20 mg dexametazont szájon át a ciklusok 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napján, legfeljebb nyolc 21napos ciklusban (24hét). A lenalidomid és dexametazon (Rd) karona betegek napi 25mg lenalidomidot kaptak szájon át, az ismétlődő 28napos ciklusok 1-21. napján, és napi 40mg dexametazont szájon át a ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján, legfeljebb hat 28napos ciklusban (24hét). A betegek mindkét karon folyamatosan alkalmazták az Rd-kezelést: napi 25 mg, szájon át adott lenalidomid az ismétlődő ciklusok 1-21. napján, és napi 40mg dexametazon a ciklusok 1., 8., 15. és 22. napján. A kezelést a betegség progressziójáig kellett folytatni.

A vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt. Összesen 523beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 263beteget randomizáltak az RVdkarra és 260beteget az Rd-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak voltak az egyes karokon.

Az elsődleges elemzés elvégzésének időpontjában a 2015. november 05-i záró dátummal rendelkezésre álló adatok alapján (50,6hónapos utánkövetés) az IRAC által meghatározott PFS eredmények a progresszió, illetve a halálozás 24%-os csökkenését mutatták az RVd javára (HR = 0,76; 95%-os CI: 0,61; 0,94; p =0,010). A medián összesített PFS 42,5hónap (95%-os CI: 34,0; 54,8) volt az RVd-karon,

ezzel szemben 29,9hónap (95%-os CI: 25,6; 38,2)az Rd-karon. Ezt az előnyt az őssejt-transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték.

A 8. táblázat mutatja be a vizsgálat 2016. december 01-jei záró dátummal rendelkezésre álló eredményeit. ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati alany esetében 69,0hónap volt. Az RVd előnyét az őssejt-transzplantációra való alkalmasságtól függetlenül megfigyelték.

8. táblázat: Az összesített klinikai adatok összefoglalása

Kezdő kezelés

RVd Rd

(3 hetes ciklusok×8) (4hetesciklusok×6)

(n=263) (n=260)

IRACáltal meghatározott PFS(hónapok)

a b Medián PFSidő,hónap(95%-os CI) 41,7(33,1;51,5) 29,7(24,2;37,8) c d HR[95%-os CI]; p-érték 0,76(0,62;0,94); 0,010

Teljes túlélés (hónapok)

a b Medián OSidő,hónap(95%-os CI) 89,1(76,1,NE) 67,2(58,4;90,8) c d HR[95%-os CI]; p-érték 0,72(0,56;0,94); 0,013

Válasz –n(%)

Összesített válasz: CR,VGPRvagyPR 199(75,7) 170(65,4) ≥ VGPR 153(58,2) 83(31,9)

Utánkövetés (hónap)

e Medián (min.,max.): összesbeteg I 61,6(0,2; 99,4) I 59,4(0,4; 99,1) CI = konfidencia intervallum (confidence interval); HR = relatív hazárd (hazard ratio); max = maximum; min = minimum; NE = nem becsülhető meg (not estimable); OS = teljes túlélés (overall survival); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival) a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul. b Kétoldalú 95%-os CI a medián idő körül. c A kezelési karokra (RVd:Rd) vonatkozó kockázat függvényeket összehasonlító nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján. d A p-érték nem rétegzett lograng-próbán alapul. e A medián utánkövetést a randomizáció dátumától számították Az adatbázis lezárásának dátuma = 2016. december 01.

A 2018. május 01-i záró dátummal frissített OS eredmények (84,2hónapos medián utánkövetés a túlélő vizsgálati alanyoknál) továbbra is előnyt igazolnak az OS tekintetében az RVd javára: HR = 0,73 (95%os CI: 0,57; 0,94; p = 0,014). A 7év elteltével életben lévő vizsgálati alanyok aránya 54,7% volt az RVdkaron, ezzel szemben 44,7% az Rd-karon.

A lenalidomid dexametazonnal kombinációban őssejt-transzplantációra nem alkalmas betegeknél

A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű három karos vizsgálatban (MM-020) értékelték 65éves vagy idősebb betegeknél, illetve olyan 65évesnél fiatalabb betegeknél, akik nem voltak alkalmasak őssejt-transzplantációra, mivel nem egyeztek bele az őssejt-transzplantációba, vagy az őssejt-a költségek miatt vagy egyéb okokból transzplantáció nem volt elérhető számukra. A vizsgálat során (MM-020) a két különböző ideig (vagyis a betegség progressziójáig [Rd-kar], vagy legfeljebb tizennyolc 28napos cikluson át [72hét, Rd18-kar]) alkalmazott lenalidomid és dexametazon kombinációt (Rd) hasonlították össze a legfeljebb tizenkét 42napos cikluson át (72hét) adott melfalán, prednizon és talidomid kombinációval (MPT). A vizsgálatra alkalmas betegeket a 3 kezelési kar egyikére randomizálták (1:1:1 arányban). A betegeket a randomizáció során rétegezték az életkoruk (≤75év vs. >75év), a stádium (I-es és II-es ISS stádium, vs. III. stádium), valamint az ország szerint.

Az Rd-és a Rd18-karon a betegek naponta egyszer 25mg lenalidomidot szedtek a 28napos ciklusok 1-

1. napján, a protokoll szerint. 40mg dexametazont adagoltak naponta egyszer, mindegyik 28napos

ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. Az Rd-és az Rd18-karon az életkor és a veseműködés szerint módosították a kezdő dózist és a kezelési rendet (lásd 4.2pont). A 75év feletti betegek 20mg-os dexametazon adagot kaptak naponta egyszer mindegyik 28napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A vizsgálat során valamennyi beteg profilaktikus antikoagulációs kezelésben részesült (alacsony molekulasúlyú heparin, warfarin, heparin, kis dózisú aszpirin).

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival – PFS) volt. Összesen 1623beteget vontak be a vizsgálatba, közülük 535beteget randomizáltak az Rdkarra, 541beteget az Rd18-karra és 547beteget az MPT-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegségre vonatkozó kiindulási jellemzői mindhárom karon kiegyensúlyozottak voltak. A vizsgálati alanyoknál általában előrehaladott stádiumú betegség állt fenn: a teljes vizsgálati populáció 41%-ának volt az ISS szerinti III. stádiumú betegsége, és 9%-ánál állt fenn súlyos veseelégtelenség (kreatinineclearance [CrCl ] <30ml/perc). A medián életkor a 3karon 73év volt.

A PFS, PFS2 és OS 2014. március 3-i adatbázis lezárási dátummal elvégzett frissített elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő valamennyi túlélő vizsgálati személy esetében 45,5hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

Rd Rd18 MPT

(n=535) (n=541) (n=547)

PFSavizsgálóorvosokmegítélése alapján

(hónap)

a b Medián PFS idő,hónap (95%-os CI) 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) c d HR [95%-os CI]; p-érték Rdvs.MPT 0,69(0,59;0,80); < 0,001 Rdvs.Rd18 0,71(0,61;0,83); < 0,001 Rd18vs.MPT 0,99(0,86;1,14); 0,866

e

PFS2 (hónap)

a Medián PFS2idő, hónap (95%- 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9) b c d oHsRC[I9)5%-os CI]; p-érték Rdvs.MPT 0,74(0,63;0,86); < 0,001 Rdvs.Rd18 0,92(0,78;1,08); 0,316 Rd18vs.MPT 0,80(0,69;0,93); 0,004

Összesített túlélés (hónap)

a b Medián OS idő, hónap (95%-os CI) 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1, NE) 48,5 (44,2; 52,0) c d HR [95%-os CI]; p-érték

Rdvs.MPT	0,75(0,62;0,90); 0,002
Rdvs.Rd18	0,91(0,75;1,09); 0,305
Rd18vs.MPT	0,83(0,69;0,99); 0,034

Utánkövetés (hónap) f Medián (min, max):összesbeteg 40,8 (0,0;65,9) 40,1 (0,4;65,7) 38,7 (0,0;64,2)

g

Myelomaválasz n(%)

CR 81(15,1) 77(14,2) 51(9,3)

VGPR	152(28,4)	154(28,5)	103(18,8)
PR	169(31,6)	166(30,7)	187(34,2)
Összesített válasz: CR,VGPRvagyPR	402(75,1)	397(73,4)	341(62,3)

h

Aválasz időtartama(hónap)

a b Medián (95%-os CI) 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9) AMT = myeloma elleni terápia; CI = konfidencia-intervallum (confidence interval); CR = teljes válasz (complete response); d = kis dózisú dexametazon; HR = hazard arány (hazard ratio); IMWG = Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group); IRAC = Független Válasz Elbíráló Bizottság (Independent Response Adjudication Committee); M = melfalán; max = maximum; min = minimum; NE = nem határozható meg (not estimable); OS = összesített túlélés (overall survival); P = prednizon; PFS = progressziómentes túlélés (progression-freesurvival); PR = részleges válasz (partial response); R = lenalidomid; Rd = a progresszió dokumentálásáig adott Rd; Rd18 = ≤18cikluson át adott Rd; SE = standard hiba (standard error); T = talidomid; VGPR = nagyon jó részleges válasz (very good partial response); vs = versus. a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul b A medián 95%-os CI-a. c A jelzett kezelési karokra vonatkozó kockázat-függvényeket összehasonlító Cox-féle arányos hazárd modell alapján. d A p-érték a jelzett kezelési karok Kaplan-Meier görbéi közötti különbségek nem rétegzett lograng-próbáján alapul. e Feltáró végpont (PFS2) f A medián egyváltozós statisztikai adat az adatok kizárására végzett korrekció nélkül. g A vizsgálat kezelési fázisa során a legkedvezőbbnekítélt válasz (az egyes válaszkategóriák meghatározásait illetően Adatbázis lezárásának dátuma = 2013. május 24. h Az adatbázis lezárása: 2013. május 24.

A transzplantációra nem alkalmas betegeknél melfalánnal és prednizonnal kombin ációban alkalmazott lenalidomid, majd fenntartó terápia

A lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, 3 karú vizsgálatban (MM-015) értékelték, amelyet 65 éves vagy idősebb betegekkel végeztek, akiknek a szérum kreatininszintje 2,5mg/dl alatt volt. A vizsgálatban a melfalánnal és prednizonnal kombinációban alkalmazott lenalidomid-(MPR) kezelést –a betegség progressziójáig alkalmazott fenntartó lenalidomidterápiával vagy anélkül -hasonlították össze melfalán-prednizon-kezeléssel legfeljebb 9cikluson át. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 3kezelési kar egyikére. A betegeket a randomizálás során életkor (75 vs. > 75 év) és stádium (ISS; I. és II. vs. III. stádium) szerint rétegezték.

Ebben a vizsgálatban az MPR kombinációs terápia (melfalán 0,18mg/kg szájon át az ismétlődő 28napos ciklusok 1-4. napján; prednizon 2mg/kg szájon át az ismétlődő 28napos ciklusok 1-4. napján; és lenalidomid 10mg/nap szájon át, az ismétlődő 28napos ciklusok 1-21. napján) indukciós kezelésként, legfeljebb 9cikluson át alkalmazva. Azok a betegek, akik befejezték a 9ciklust, illetve akik intolerancia miatt nem tudták befejezni a 9ciklust, fenntartó terápiával folytatták a kezelést, amelyet 10mg szájon át adott lenalidomiddal kezdtek az ismétlődő 28napos ciklusok 1-21. napján, és a betegség progressziójáig folytattak.

A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a progressziómentes túlélés (progression free survival – PFS) volt. Összesen 459beteget vontak be a vizsgálatba, akik közül 152beteget randomizáltak az MPR+R-karra, 153beteget az MPR+p-karra és 154beteget az MPp+p-karra. A betegek demográfiai adatai és a betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzői kiegyensúlyozottak voltak mindhárom karon; konkrétan az egyes karokra bevont betegek körülbelül 50%-ánál álltak fenn a következő jellemzők: ISS szerinti III. stádium és 60ml/perc alatti kreatinin-clearance. A medián életkor 71év volt az MPR+P és MPR+p karon, míg 72év az MPp+p karon.

A PFS, PFS2 és OS 2013. áprilisában lezárt adatbázissal végzett elemzése tekintetében, ahol a medián utánkövetési idő az összes túlélő vizsgálati személy esetében 62,4hónap volt, a vizsgálat eredményeit a 10.táblázat mutatja be.

10. táblázat: Az összesített hatásossági adatok összefoglalása

MPR+R MPR+p MPp+p

(n=152) (n=153) (n=154)

PFSavizsgálóorvosokmegítélése

alapján(hónapok)

MediánªPFSidőhónapokban 27,4 (21,3;35,0) 14,3 (13,2;15,7) 13,1 (12,0;14,8) (H9R5%(9-5o%s-CoIs) CI); p-érték

MPRRvs.MPp+p	0,37 (0,27;0,50);<0,001
MPR+Rvs.MPR+p	0,47 (0,35;0,65);<0,001
MPR+pvsMPp+p	0,78 (0,60;1,01);0,059

e ¤

PFS2 (hónap)

a Medián PFS2idő,hónap(95%-os CI) 39,7 (29,2;48,4) 27,8 (23,1;33,1) 28,8 (24,3;33,8) HR (95%-os CI); p-érték

MPRRvs.MPp+p	0,70 (0,54;0,92);0,009
MPR+Rvs.MPR+p	0,77 (0,59;1,02);0,065
MPR+pvsMPp+p	0,92 (0,71;1,19);0,051

Összesítetttúlélés (hónapok)

OSidő–Mediánhónapokbanª 55,9 (49,1;67,5) 51,9 (43,1;60,6) 53,9 (47,3;64,2) H(9R5%[9-5o%s-CoIs) CI]; p-érték

MPR+Rvs.MPp+p	0,95 (0,70;1,29);0,736
MPR+Rvs.MPR+p	0,88 (0,65;1,20);0,43
MPR+pvs.MPp+p	1,07 (0,79;1,45);0,67

Utánkövetés (hónapok) Medián(min, max): összesbeteg 48,4 (0,8;73,8) 46,3 (0,5;71,9) 50,4 (0,5;73,3)

Myelomaválasz avizsgálóorvosok

megítélése alapján n(%)

Teljesválasz(CR) 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) Részleges válasz (PR) 90 (59,2) 99 (64,7) 75 (48,7) Stabil betegség(SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Válasz nemértékelhető(NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)

PFSavizsgálóorvosokmegítélése alapján–

(hónapok)

Amyelomaválasz időtartama (CR+PR)

a vizsgálóorvosok megítélése alapján

(hónapok)

a Medián (95%-osCI) 26,5 (19,4;35,8) 12,4 (11,2;13,9) 12,0 (9,4;14,5)

CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes válasz; HR = hazard arány; M = melfalán; NE = nem határozható meg; OS = összesített túlélés; p = placebo; P = prednizon; PD = progresszív betegség; PR = részleges válasz; R = lenalidomid; SD = stabil betegség; VGPR = nagyon jó részleges válasz. a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul ¤ A PFS2 (feltáró végpont) meghatározása minden beteg (ITT) esetében: a randomizálástól a harmadik vonalbeli myeloma elleni terápia (antimyeloma therapy – AMT) megkezdéséig vagy a beteg haláláig eltelt idő valamennyi randomizált beteg esetében.

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben végzett alátámasztó vizsgálatok Egy nyílt elrendezésű, randomizált, multicentrikus, 445 újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő beteg bevonásával végzett fázisIII vizsgálatban (ECOG E4A03) 222beteget randomizáltak a lenalidomid/kis dózisú dexametazon karra, és 223beteget a lenalidomid/standard dózisú dexametazon karra. A lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karra randomizált betegek napi 25mg lenalidomidot kaptak mindegyik 28napos ciklus 1–21. napján, valamint napi 40mg dexametazont mindegyik 28napos ciklus 1–4., 9–12. és 17–20. napján, az első négy ciklus során. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon karra randomizált betegek napi 25mg lenalidomidot kaptak mindegyik 28napos ciklus 1–21. napján, valamint kis dózisú, napi 40mg dexametazont mindegyik 28napos ciklus 1., 8., 15. és 22. napján. A lenalidomid/kis dózisú dexametazon-csoportban 20beteg (9,1%) esetében került sor legalább egyszer az adagolás megszakítására, míg a lenalidomid/standard dózisú dexametazon karon 65betegnél (29,3%) kellett megszakítani az adagolást.

Egy post hocelemzés szerint az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegpopuláció átlagosan 72,3hetes követési időszaka során a lenalidomid/kis dózisú dexametazon karon kisebb volt a mortalitás, 6,8% (15/220), mint a lenalidomid/standard dózisú dexametazon-karon, ahol ez az érték 19,3% (43/223) volt.

Hosszabb követés esetén azonban azösszesített túlélés lenalidomid/kis dózisú dexametazon javára mutatott különbsége csökken.

Legalább egy korábbi terápiával már kezelt myeloma multiplex

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú, kontrollos, lenalidomid/dexametazon-kezelést csak dexametazon-kezeléssel összehasonlító vizsgálatban (MM-009 és MM-010) mérték fel, korábban már kezelt myeloma multiplexes betegeknél. Az MM-009 és MM-010 vizsgálatban a 353, lenalidomid/dexametazon-kezelésben részesülő beteg 45,6%-a volt 65éves vagy annál idősebb. Az MM- 009 és MM-010 vizsgálatban összesen részt vett 704 beteg 44,6%-a volt 65éves vagy annál idősebb.

Mindkét vizsgálat során a lenalidomid/dexametazon (len/dex) csoportba tartozó betegek minden 28napos ciklus során, a ciklus 1.-21. napján naponta egyszer 25mg lenalidomidot, a ciklus 22.-28. napján pedig naponta egyszer, azonos küllemű placebo kapszulát szedtek szájon át. A placebo/dexametazon (placebo/dex) csoportba tartozó betegek minden 28napos ciklus során, a ciklus 1.-

1. napján ugyanúgy naponta 1 placebo kapszulát szedtek. A betegek mindkét kezelési csoportban a

terápia első négy 28napos ciklusa során, a ciklus 1.-4., 9.-12. és 17.-20. napján naponta egyszer 40mg dexametazont szedtek szájon át. A terápia első négy ciklusa után a dexametazon adagját a 28napos ciklus 1.-4. napján alkalmazott naponta egyszeri 40 mg-ra csökkentették. Mindkét vizsgálatban a kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Mindkét vizsgálatban a klinikai kép és a laboratóriumi eredmények alapján az adag módosítása megengedett volt.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a progresszióig eltelt idő volt (TTP, time to progression). Összesen 353 beteg adatait értékelték ki az MM-009 vizsgálatban; 177-ét a len/dexcsoportban és 176-ét a placebo/dex-csoportban. Összesen 351beteg adatait értékelték ki a MM-010 vizsgálatban; 176-ét a len/dex-csoportban és 175-ét a placebo/dex-csoportban.

A kiindulási demográfiai és a betegséggel kapcsolatos jellemzők mindkét vizsgálatban hasonlóak voltak a len/dex- és a placebo/dex-csoportok között. Mindkét betegpopuláció medián életkora 63év volt, valamint a férfiak és nők aránya hasonló volt. Az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skála szerinti státusz hasonló volt a két csoport között, csakúgy mint a korábbi kezelések száma és típusa.

Mindkét vizsgálat előre tervezett, interim analízisei szerint a len/dex-kezelés a kizárólagos dexametazonkezeléshez viszonyítva statisztikailag szignifikánsan (p<0,00001) hatékonyabb volt az elsődleges hatásossági végpontot (TTP) illetően (a követés medián időtartama 98,0hét volt). Mindkét vizsgálat esetén lényegesen magasabb volt a teljes válasz és az összes válasz aránya a len/dex-csoportban a placebo/dex-csoporthoz képest. Ezen analízisek eredményei alapján ezután feloldották mindkét vizsgálat vak elrendezését, hogy a placebo/dex-csoportba tartozó betegek is len/dex kombinációs kezelésben részesülhessenek.

Hatásossági elemzést végeztek egy meghosszabbított követési időszak adatai alapján, melynek medián időtartama 130,7hét volt. A 11. táblázat foglalja össze a követési időszak hatásossági elemzésének eredményeit és az MM-009 és MM-010 vizsgálatok összesített eredményeit.

A meghosszabbított követési időszak ezen összesített analízise alapján a medián TTP a len/dex kombinációval kezelt betegeknél (n = 353) 60,1hét volt (95%-os CI: 44,3; 73,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél (n = 351) mért 20,1héttel (95%-os CI: 17,7; 20,3). A progressziómentes túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt betegeknél 48,1hét volt (95%-os CI: 36,4; 62,1) szemben a placebo/dex kombinációval kezelt betegeknél mért 20,0héttel (95%-os CI: 16,1; 20,1). A kezelés medián időtartama 44,0hét volt (min: 0,1; max: 254,9) a len/dex kombinációval kezelt betegeknél, illetve 23,1hét (min: 0,3; max: 238,1) a placebo/dex kombinációval kezelt betegek esetében. Mindkét vizsgálat esetén lényegesen magasabb maradt a teljes válasz (complete response, CR), a részleges válasz (partial response, PR) és az összes válasz (overall response, CR+PR) aránya a len/dex-csoportban, a placebo/dex-csoporthoz képest. A vizsgálatok meghosszabbított követésből származó, összesített adatain elvégzetthatásossági elemzés alapján az összesített túlélés medián időtartama a len/dex kombinációval kezelt csoportban 164,3hét (95%-os CI: 145,1; 192, 6) a placebo/dex-csoportban pedig 136,4 hét (95%-os CI: 113,1; 161,7) volt. Annak ellenére, hogy a 351, placebo/dex-csoportba randomizált beteg közül 170kapott lenalidomid-kezelést a betegség progressziója vagy a vak elrendezés feloldása után, az összesített teljes túlélési analízis statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt mutatott a len/dex-kezelés esetén a placebo/dex-kezeléshez képest (HR = 0,833, 95%-os CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

11. táblázat:A meghosszabbított követési időszak záró dátumáig keletekezett adatokon végzett

hatásossági analízisek eredményeinek összegzése —az MM-009 és MM-010 vizsgálatok

összesített eredményei (záró dátumok: 2008. július 23. és 2008. március 2.)

Végpont len/dex placebo/de

(n=353) x (n=

a

Azeseménybekövetkeztéig HR, 95%-osCI, p-érték

eltelt idő

progresszióigeltelt mediánidő 60,1[44,3; 20,1[17,7;20,3] 0,350[0,287;0,426], [hét] [95%-osCI] 73,1] p<0,001 progressziómentes túlélés 48,1 20,0 0,393[0,326;0,473] mediánidőtartama[hét] [36,4;62,1] [16,1;20,1] p<0,001 [95%-osCI] teljes túlélés mediánidőtartama 164,3 136,4[113,1; 0,833[0,687;1,009] [hét] [145,1; 161,7] p=0,045 [95%-osCI] 192,6] 1 éves összesítetttúlélés arány 82% 75%

válaszarány Esélyhányados [95%-os

b

CI] p-érték

összes válasz [n,%] 212(60,1) 75(21,4) 5,53[3,97;7,71],p<0,001 teljes válasz [n,%] 58(16,4) 11(3,1) 6,08[3,13;11,80],p< 0,001

a Kétoldalú lograng próba a kezelési csoportok túlélési görbéinek összehasonltására. b Kétoldalú khi-négyzet próba Yates-féle korrekcióval

Myelodysplasiás szindrómák

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát két fő vizsgálat során, 5q deléció típusú citogenetikai elváltozással és esetlegesen egyéb citogenetikai elváltozásokkal járó, alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómák okozta transzfúzió-dependens anaemiában szenvedő betegek esetében értékelték. Az egyik egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos, 3karú vizsgálat volt, melynek során per osalkalmazott lenalidomid kétféle dózisát (10mg és 5 mg) értékelték placebóhoz viszonyítva (MDS-004), a másik pedig egy II. fázisú, multicentrikus, egykarú, nyílt elrendezésű, lenalidomiddal (10 mg) végzett vizsgálat volt (MDS-003).

Az alábbiakban az MDS-003 és MDS-004 vizsgálatokban értékelt kezelésbe bevont populáció eredményei kerülnek bemutatásra, valamint külön feltüntetésre kerülnek az izolált Del (5q) alpopuláció eredményei.

Az MDS-004 vizsgálat során –amelyben 205beteget randomizáltak egyenlő arányban 10mg lenalidomid, 5mg lenalidomid vagy placebo alkalmazására –az elsődleges hatásossági analízis keretében a placebo-karhoz viszonyítva összehasonlították a transzfúzió-independenciában megnyilvánuló válaszarányt a 10mg és 5 mg lenalidomid-karokon (kettős-vak fázis a 16.-tól az

1. hétig és nyílt-elrendezés összesen 156hétig). Azoknál a betegeknél, akiknél 16hét után nem volt

igazolható legalább minor erythroid válasz, le kellett állítani a kezelést. Azok a betegek pedig, akiknél legalább minor erythroid válasz igazolható volt, erythroid relapsus, abetegség progressziója, illetve nem várt toxicitás bekövetkeztéig folytathatták a kezelést. Azok a betegek, akik kezdetben placebót vagy 5mg lenalidomidot kaptak, és nem jelentkezett legalább minor erythroid válasz 16hetes kezelés után, áttérhettek a placebóról 5mg lenalidomidra vagy magasabb dózissal (5-10 mg) folytathatták a lenalidomid-kezelést.

Az MDS-003 vizsgálat során –amelyben 148beteg kapott lenalidomidot 10mg-os dózisban –az elsődleges hatásossági analízis keretében értékelték a lenalidomid-kezelések vérképzőrendszeri javulás elérése tekintetében mutatott hatásosságát alacsony vagy közepes-1. kockázatú myelodysplasiás szindrómákban szenvedő vizsgálati személyek esetében.

12. táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása –MDS-004 (kettős-vak fázis) és MDS-

003 vizsgálatok, kezelésbe bevont populáció

Végpont MDS-004 MDS-003

n=205 n=148

† ††

10mg 5mg Placebo* 10 mg

n=69 n=69 n=67 n=148

Transzfúzió-independencia 38(55,1%) 24(34,8%) 4(6,0%) 86(58,1%) # (≥182nap) Transzfúzió-independencia 42(60,9%) 33(47,8%) 5(7,5%) 97(65,5%) # (≥56nap) Transzfúzió-independencia 4,6 4,1 0,3 4,1 kialakulásáigeltelt idő mediánja (hét)

Transzfúzió-independencia nemkerült nemkerült nemkerült 114,4 ∞ időtartamánakmediánja elérésre elérésre elérésre (hét) AHgb-érték 6,4 5,3 2,6 5,6 emelkedésének mediánja, g/dl † 28napos ciklusok 21napján 10mg lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek. †† 28napos ciklusok 28napján 5mg lenalidomiddal kezelt vizsgálati személyek.

• A placebót kapó betegek többsége 16 hetes kezelés után, a nyílt elrendezésű fázisba való belépés előtt abbahagyta a kettős-vak kezelést

hatástalanság miatt. #A Hgb-érték 1g/dl-t meghaladó emelkedése. ∞ Nem került elérésére (vagyis a medián értéket nem sikerült elérni).

Az MDS-004 vizsgálatban a myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el a transzfúzió-independencia elsődleges végpontot (>182nap) 10mg lenalidomid, mint a placebo mellett (55,1% vs. 6,0%). Az izolált Del (5q) citogenetikai rendellenességgel rendelkező és 10mg lenalidomiddal kezelt 47beteg közül 27betegnél (57,4%) sikerült elérni vörösvértest transzfúzióindependenciát.

A 10mg lenalidomid-karon a transzfúzió-independencia eléréséig eltelt idő mediánja 4,6hét volt. A transzfúzió-independencia időtartamának mediánját egyik kezelési karon sem sikerült elérni, de a lenalidomiddal kezelt személyek esetében ennek meg kell haladnia a 2évet. A hemoglobinszintben (Hgb) a kiinduláshoz képest bekövetkezett emelkedés mediánja a 10mg-os karon 6,4g/dl volt.

A vizsgálat további végpontjai közé tartozott a citogenetikai válasz (a 10mg-os karon a vizsgálati személyek 30,0%-ánál figyeltek meg major, és 24,0%-ánál minor citogenetikai választ), az egészséggel összefüggő életminőség (Health Related Quality of Life, HRQoL) és az akut myeloid leukaemiává történt progresszió értékelése. A citogenetikai válasz és a HRQoL eredményei összhangban voltak az elsődleges végpont eredményeivel, és a lenalidomid-kezelés placebóhoz viszonyított előnyét igazolta.

Az MDS-003 vizsgálatban a 10mg lenalidomidot kapó, myelodysplasiás szindrómákban szenvedő betegek nagy részénél (58,1%) sikerült transzfúzió-independenciát elérni (>182nap). A transzfúzióindependencia eléréséig eltelt idő mediánja 4,1hét volt. A transzfúzió-independencia időtartamának mediánja 114,4hét volt. A hemoglobinszintben (Hgb) bekövetkezett emelkedés mediánja 5,6g/dl volt. A vizsgálati személyek 40,9%-ánál figyeltek meg major, 30,7%-ánál pedig minor citogenetikai választ.

Az MDS-003 vizsgálatba (72,9%) és az MDS-004 vizsgálatba (52,7%) bevont vizsgálati alanyok nagy része kapott előzetesen erythropoesist stimuláló szereket.

Köpenysejtes lymphoma

A lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek esetében egy II. fázisú, multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során, a vizsgálóorvos által választott monoterápiával összehasonlítva értékelték olyan betegeknél, akik refrakterek voltak az utolsó terápiára vagy egy-három alkalommal relapszus lépett fel náluk (MCL-002 vizsgálat). Olyan, legalább 18éves betegeket vontak be, akiknél szövettani vizsgálattal igazolt köpenysejtes lymphoma és CT-vizsgálattal mérhető betegség állt fenn. Feltétel volt, hogy a beteg előzőleg megfelelő kezelésben részesült legalább egy korábbi, kombinációs kemoterápiás protokollal. Feltétel volt továbbá, hogy a beteg ne legyen alkalmas intenzív kemoterápiára és/vagy transzplantációra a vizsgálatba való bevonáskor. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a lenalidomid-illetve a kontroll-karra. A vizsgálóorvos által választott kezelést a randomizáció előtt jelölték ki, és klorambucilból, citarabinból, rituximabból, fludarabinból vagy gemcitabinnal végzett monoterápiából állt.

A lenalidomidot orálisan, naponta egyszer 25mg-os adagban alkalmazták az ismétlődő 28napos ciklusok első 21napján (D1-D21), amíg progresszió vagy tűrhetetlen toxicitás nem lépett fel. A közepes fokban beszűkült veseműködésű betegeknek alacsonyabb kezdő adagot, napi 10mg lenalidomidot kellett kapniuk változatlan adagolási rend mellett.

A kiindulási demográfiai jellemzők hasonlóak voltak a lenalidomid-kar és a kontroll-kar között. Mindkét betegpopulációban 68,5év volt a medián életkor, és hasonló volt a férfi-nőarány. Az ECOG teljesítmény

státusz, valamint a korábbi terápiák száma hasonló volt a két csoportban.

Az MCL-002 vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progressionfree survival, PFS) volt.

A kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populációban a Független Értékelő Bizottság (Independent Review Committee, IRC) értékelte a hatásossági eredményeket, amelyeket a 13.táblázat mutat be.

13. táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása–MCL-002 vizsgálat, kezelésbe bevont (ITT)

populáció

Lenalidomid-kar Kontroll-kar

n=170 n=84

PFS

a b PFS, medián [95%-os CI] (hét) 37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9, 30,1] e Szekvenciális HR [95%-os CI] 0,61 [0,44; 0,84] e Szekvenciális lograng-próba, p-érték 0,004 a

Response , n (%)

Teljes válasz (CR) 8 (4,7) 0 (0,0) Részleges válasz (PR) 60 (35,3) 9 (10,7) b Stabil betegség (SD) 50 (29,4) 44 (52,4) Progresszív betegség (PD) 34 (20,0) 26 (31,0) Nem került elvégzésre/hiányzik 18 (10,6) 5 (6,0) c d ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95%-os CI] 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7) [5,02, 19,37] e p-érték < 0,001 c CRR (CR, CRu), n (%) [95%-os CI] 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70, 100,00] e p-érték 0,043 a Aválasz időtartama, medián [95%-os CI] (hét) 69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3, 80,9]

Összesített túlélés

c HR [95%-os CI] 0,89 [0,62; 1,28] Lograng-próba, p-érték 0,520 CI = konfidencia-intervallum; CRR = teljes válaszarány; CR = teljes válasz; CRu = nem megerősített teljes válasz (complete response, unconfirmed); DMC = Adatfigyelő Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; HR = hazard arány (hazárd ratio); KM = Kaplan-Meier MIPI = köpenysejtes lymphoma nemzetközi prognosztikai index (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NA = nem vonatkozik (not applicable); ORR = összesített válaszarány (overall response rate); PD = progresszív betegség (progressive disease); PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); PR = részleges válasz (partial response); SCT = őssejttranszplantáció (stem cell transplantation); SD: stabil betegség (stable disease); SE = standard hiba (standard error). a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul. b A tartomány kiszámítása a median túlélési idő 95%-os konfidencia-intervalluma alapján történt. c Az átlag és a mediána kizárt adatokra történt korrekció nélküli egyváltozós statisztikai jellemzők. d A rétegzéshez alkalmazott változók közé tartozott a diagnózistól az első adag alkalmazásáig eltelt idő (<3év vagy ≥3 év), a korábbi utolsó, lymphoma elleni szisztémás terápia óta az első adag alkalmazásáig eltelt idő (<6 hónap vagy ≥ 6hónap), korábbi SCT (igen vagy nem) és kiindulási MIP (alacsony, közepes vagy kockázat). e A szekvenciális próba olyan lograng-próbával kapott statisztikai adatok súlyozott átlagán alapul, amelyhez a mintaméret növekedése tekintetében végzett nem rétegzett lograng-próbát, valamint az elsődleges elemzés nem rétegzett lograng-próbáját használták fel. A súlyozott adatok a harmadik DMC ülés megtartásának időpontjában megfigyelt eseményeken és azelsődleges elemzés időpontjában a megfigyelt és a várt események közötti különbségeken alapulnak. A társuló szekvenciális HR és a vonatkozó 95%-os CI került bemutatásra.

Az MCL-002. vizsgálatban az ITT-populációban a 20héten belül bekövetkező halálozás előfordulásának kétségtelen növekedését tapasztalták a lenalidomid-karon, ahol az előfordulás 22/170 (13%) volt, a kontroll-karral szemben, ahol az előfordulás 6/84 (7%) volt. Nagy tumormérettel rendelkező betegeknél ugyanezek a számok a következőképpen alakultak: 16/81 (20%) és 2/28 (7%) lásd 4.4pont).

Folliculáris lymphoma

AUGMENT -CC-5013-NHL-007 A rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságát és biztonságosságát rituximab plusz placebóval összehasonlítva relapszáló/refrakter iNHL-ben (többek között FL-ben) szenvedő betegeknél egy III. fázis, multicentrikus, randomizált, kettős vak, kontrollált vizsgálatban (CC-5013- NHL-007 [AUGMENT]) értékelték.

A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt MZL-ben vagy 1.,

1. vagy 3a fokú FL-ban (flow citometriával vagy hisztokémiailag CD20+) szenvedő, legalább 18éves

betegek közül összesen 358-at randomizáltak 1:1 arányban. A vizsgálati alanyokat korábban legalább egy szisztémás kemoterápiával, immunterápiávalvagy kemoimmunterápiával kezelték.

Az ismétlődő 28napos ciklusok első 21napján napi egyszer 20mg lenalidomidot alkalmaztak per os 12cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A rituximab adagja az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és a 2. ciklustól az 5. ciklusig minden 28napos ciklus 1. napján 2 375mg/m volt. A rituximab összes dóziskalkulációja a betegek testfelülete (body surface area, BSA) alapján, tényleges testtömegük figyelembe vételével került kiszámításra.

A demográfiai és betegséggel kapcsolatos kiindulási jellemzők a két kezelési csoportban hasonlóak voltak.

A vizsgálat elsődleges célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása volt rituximab plusz placebo kezeléssel relapszáló/refrakter FL-ben vagy 1., 2. vagy 3a fokú MZL-ben szenvedő vizsgálati alanyoknál. A hatásosság megállapításának alapja az elsődleges végpontként szolgáló PFS volt az IRC értékelése szerint a 2007-es Nemzetközi Munkacsoport (IWG) kritériumainak felhasználásával, de pozitronemissziós tomográfia (PET) nélkül.

A vizsgálat másodlagos célkitűzése a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid biztonságosságának összehasonlítása volt a rituximab plusz placebo kezeléssel. További másodlagos célkitűzés volt a rituximabbal kombinációban alkalmazott lenalidomid hatásosságának összehasonlítása a rituximab plusz placebo kezeléssel az alábbi hatásossági paraméterek alapján: összesített válaszarány (ORR), CR arány és a válasz időtartama (DoR) az IWG 2007 alapján PET és OS nélkül.

A teljes populációból –az FL és MZL populációt is beleértve –származó eredmények azt mutatták, hogy 28,3hónapos utánkövetési idő elteltével teljesült a vizsgálat elsődleges végpontja a PFS tekintetében: a hazárdarány (95%-os konfidencia-intervallum [CI]) 0,45 (0,33; 0,61) volt, a p-érték <0,0001. A folliculáris lymphoma populációból származó hatásossági eredményeket a 14.táblázat mutatja be.

14. táblázat: A folliculáris lymphoma javallatban kapott hatásosságiadatok összefoglalása –

CC-5013-NHL-007 vizsgálat

FL (n=295) Lenalidomid és Rituximab Placebo és Rituximab (n=147) (n=148)

Progressziómentes túlélés (PFS) (EMA adatkizárási szabályok)

a Medián PFS (95%-os CI) (hónap) 39,4 13,8 (25,1; NE) (11,2; 16,0)

b HR [95%-osCI] 0,40 (0,29; 0,55) c p-érték < 0,0001

d

Objektíve válasz (CR +PR), n (%) 118 (80,3) 82 (55,4)

(IRC, 2007 (72,9; 86,4) (47,0; 63,6) IWGRC)

f

95 % CI

d

Teljes válasz , n (%) 51 (34,7) 29 (19,6)

(IRC, 2007 (27,0; 43,0) (13,5; 26,9) IWGRC)

f

95 % CI

Válasz időtartamad (medián) 36,6 15,5

(hónap) (24,9; NE) (11,2; 25,0) a 95%-os CI

d,e

Teljes túlélés (OS)

OS arány az 5. évben n(%) 126 (85,9) 114 (77,0) 95% CI (78,6; 90,9) (68,9; 83,3) b HR [95%-os CI] 0,49 (0,28; 0,85)

Utánkövetés

Az utánkövetés medián időtartama 29,2 27,9 (min., max.) (hónap) (0,5; 50,9) (0,6; 50,9)

a A medián meghatározása a Kaplan-Meier módszeren alapul b A hazárd arány és annak konfidenciaintervalluma a nem rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell alapján került felbecslésre. c Lograng-próbával meghatározott p-érték. d A másodlagos és a feltáró végpontok nem α-kontrolláltak e 66,14hónapos medián utánkövetési idő elteltével 19 haláleset fordult elő az R2-karon és 38 haláleset a kontroll-karon f A binomiális eloszláspontos konfidencia-intervalluma

Folliculáris lymphoma rituximabra refrakter betegeknél

MAGNIFY -CC-5013-NHL-008 A vizsgálóorvos vagy kórházi patológus értékelése alapján hisztológiailag igazolt FL-ben (1., 2., 3a fokú vagy MZL) szenvedő, legalább 18éves betegek közül összesen 232-t választottak be a kezdeti kezelési időszakba (12 lenalidomid plusz rituximab ciklus). Az indukciós kezelési időszak végére CR-t/CRu-t, PR-t vagy SD-t elérő betegeket a fenntartó kezelési időszakba való belépéshez randomizálták. Valamennyi vizsgálatba bevont betegnek korábban részesülnie kellett legalább egy szisztémás lymphoma ellenes kezelésben. Az NHL-007 vizsgálattal szemben az NHL-008 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik rituximabra refrakterek voltak (nem volt válaszreakció vagy a rituximab-kezelés után 6hónapon belül relapszus következett be) vagy akik rituximabra és kemoterápiára is refrakterek voltak.

Az indukciós kezelési szakasz alatt az ismételt 28napos ciklusok 1-21. napjain 20mg lenalidomidot alkalmaztak legfeljebb 12cikluson keresztül vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve a beleegyezés visszavonásáig vagy a betegség progressziójáig. A rituximab adagja az 1. ciklus minden hetén (1., 8., 15. és 22. nap) és minden második 28napos ciklus 1. napján (3., 5., 7., 9. és 11. ciklus) 2 375mg/m volt legfeljebb 12 cikluson keresztül. A rituximab összes számított dózisa a beteg testfelületén (body surface area, BSA) és tényleges testtömegén alapul.

A közzétett adatok az egykaros indukciós kezelési szakasz időközi elemzésén alapulnak. A hatásossági megállapítások alapja az elsődleges végpontként alkalmazott, legjobb válasz alapján meghatározott ORR volt, az 1999-es Nemzetközi Munkacsoport módosított válaszkritériumainak (IWGRC) felhasználásával. A másodlagos célkitűzés az egyéb hatásossági paraméterek, mint a DoR értékelése volt.

15. táblázat: Azösszesített hatásossági adatok összefoglalása (indukciós kezelési szakasz) –CC-

5013-NHL-008 vizsgálat

Összes alany FL alanyok Összesített Rituximabra Rituximabra Összesített Rituximabra Rituximabra a n=187 refrakter: refrakter: n=148 refrakter: refrakter: Igen Nem Igen Nem n=77 n=110 n=60 n=88

ORR,n(%) 127 (67,9) 45 (58,4) 82 (75,2) 104 (70,3) 35 (58,3) 69 (79,3) (CR+CRu+PR)

CRR,n(%) 79 (42,2) 27 (35,1) 52 (47,7) 62 (41,9) 20 (33,3) 42 (48,3) (CR+Cru)

Reszponderek n=127 n=45 n=82 n=104 n=35 n=69

száma

b

≥ 6hónap DoR-rel 93,0 90,4 94,5 94,3 96,0 93,5

rendelkezőalanyok (85,1; 96,8) (73,0; 96,8) (83,9; 98,2) (85,5; 97,9) (74,8; 99,4) (81,0; 97,9)

%-os aránya

c

(95%-os CI)

≥ 12hónapDoR- 79,1 73,3 82,4 79,5 73,9 81,7

relrendelkező (67,4; 87,0) (51,2; 86,6) (67,5; 90,9) (65,5; 88,3) (43,0; 89,8) (64,8; 91,0)

alanyok%-os

aránya(95%-os

c

CI)

CI = konfidenciaintervallum; DOR = válasz időtartama; FL = folliculáris lymphoma a Ebben a vizsgálatban az elsődleges elemzési populáció az értékelhető indukciós hatásossági populáció (induction efficacy evaluable, IEE) b A válasz időtartamának meghatározása: a kezdeti választól (legalább PR) a betegségprogresszióig vagy a halál bekövetkeztéig eltelt idő (hónapok), amelyik hamarabb bekövetkezik. c Kaplan–Meier módszerrel kapott statisztikai adatok. A 95%-os CI a Greenwood-féle képleten alapul. Megjegyzés: Az elemzést csak azoknál az alanyoknál végezték el, akik PR-t vagy ennél jobb választ értek el az indukciós kezelés első dózisa után és a fenntartó időszakban kapott kezelés, illetve az indukciós időszakban kapott bármilyen további lymphoma ellenes kezelés előtt. A százalékos érték a reszponderek teljes számán alapul.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál termékspecifikus mentesítést ad a lenalidomidot tartalmazó referencia készítmény részére az érett Bsejtes neoplazmák kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lenalidomid egy aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, ezért optikailag aktív S(-) és R(+) formákban fordul elő. A lenalidomidot racém keverék formájában állítják elő. A lenalidomidáltalában jobban oldódik szerves oldószerekben, de legjobban 0,1N-os HCl pufferben oldódik.

Felszívódás

A lenalidomid éhgyomri állapotban az egészséges önkéntesekben orális alkalmazás után gyorsan felszívódott, a maximális plazmakoncentrációt az adagolás után 0,5 és 2óra között érte el. A maximális koncentráció (Cmax) és a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az adag növelésével betegeknél és egészséges önkénteseknél egyaránt arányosan nő. Többszörös adag alkalmazása nem vezet a gyógyszer akkumulációjához. A plazmában a lenalidomid S, illetve R enantiomerjének egymáshoz viszonyított expozíciója hozzávetőlegesen 56%, illetve 44%.

Egészséges önkénteseknél magas zsír-és kalóriatartalmú étellel együtt adva csökkenti a felszívódás mértéke. A koncentráció-idő görbe alatti terület esetén (AUC) körülbelül 20%-os csökkenést, a plazma Cmaxesetén pedig 50%-os csökkenést tapasztaltak. Ugyanakkor a myeloma multiplex és myelodysplasiás szindrómák főbb regisztrációs vizsgálatokban, melyek során a lenalidomid biztonságosságát és hatásosságát igazolták, a táplálékbeviteltől függetlenül adták a gyógyszert. Ezért a lenalidomid bevehető étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is.

Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a lenalidomid orális felszívódási sebessége az MM-ben, MDS-ben és MCL-ban szenvedő betegek esetében hasonló.

Eloszlás

14 In vitro körülmények között a ( C)-lenalidomid kis hányadban kötődött plazmafehérjékhez, melynek középértéke 23% volt myeloma multiplexes betegeknél és 29% egészséges önkénteseknél.

Napi 25mg alkalmazását követően a lenalidomid megjelenik a humán spermában (kevesebb mint az adag 0,01%-a), és egészséges alanyokban a gyógyszer abbahagyása után 3nappal már nem mutatható ki (lásd 4.4pont).

Biotranszformáció és elimináció

A humán in vitroanyagcsere-vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a lenalidomid metabolizmusa nem citokróm P450 enzimeken keresztül történik, ami arra utal, hogy a lenalidomid alkalmazása citokróm P450 enzimgátló gyógyszerekkel embernél valószínűleg nem vezet gyógyszerkölcsönhatás

kialakulásához. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid a CYP1A2-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1-, CYP3A-vagy UGT1A1-enzimekre nincs gátló hatással. Ezért nem valószínű, hogy a lenalidomid klinikailag lényeges gyógyszerkölcsönhatást okozna, amennyiben ezen enzimek szubsztrátjaival együtt alkalmazzák.

In vitrovizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomid nem szubsztrátja a humán emlőrák-rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein -BCRP), az MRP1, MRP2, illetve MRP3 multidrugrezisztencia protein (MRP) transzportereknek, az OAT1 és OAT3 organikus anion transzportereknek (OAT), az 1B1 organikus anion transzporter polipeptidnek (OATP1B1), az OCT1 és OCT2 organikus kation transzportereknek (OCT), a MATE1 multidrugés toxin kilökő proteinnek (multidrug and toxin extrusion protein –MATE), valamint az OCTN1 és OCTN2 újfajta organikus kation transzporternek (organic cation transporters novel –OCTN).

In vitrovizsgálatok azt mutatják, hogy a lenalidomidnak nincs gátló hatása a humán epesó export pumpára (bile salt export pump -BSEP), a BCRP-re, az MRP2-re, az OAT1-re, az OAT3-ra, az OATP1B1-re, az OATP1B3-ra, illetve az OCT2-re.

A lenalidomid túlnyomó részben a vizelettel ürül ki. Egészséges egyénekben a vesén keresztüli kiürülés mértéke a teljes clearence 90%-a volt és a lenalidomid 4%-a ürült a széklettel.

A lenalidomid rosszul metabolizálódik, mivel az adag 82%-a változatlan formában választódik ki a vizeletben. A kiválasztott dózisnak a hidroxi-lenalidomid 4,59%-át, az N-acetil-lenalidomid pedig 1,83%át teszi ki. A lenalidomid renalis clearance-e meghaladja a glomerularis filtrációs rátát, ezért aktív szekrécióval is ürül, legalábbis bizonyos mértékben.

Egészséges önkénteseknél 5-25mg/nap dózisok mellett a felezési idő a plazmában körülbelül 3óra, myeloma multiplexben, myelodysplasiás szindrómákban, illetve köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél pedig 3 és 5óra között változott.

Idősek

Kifejezetten a lenalidomid farmakokinetikájának idős betegeknél történő értékelésére nem végeztek klinikai vizsgálatokat. 39 és 85éves kor közötti betegeket vontak be a populációs farmakokinetikai elemzésekbe, amelyek azt jelzik, hogy az életkor nincs hatással a lenalidomid clearance-ére (plazmaexpozíció). Mivel a csökkent veseműködés valószínűsége idős betegeknél nagyobb, ezért óvatosan kell eljárni az adag kiválasztásánál, és a vesefunkció ellenőrzése javasolt.

Vesekárosodás

A lenalidomid farmakokinetikáját nem malignus állapotok miatt kialakult vesekárosodásban szenvedő alanyok esetében is vizsgálták. Ebben a vizsgálatban két módszert alkalmaztak a vesefunkció osztályozására: a 24óra alatt mért vizelet kreatinin-clearance-et és a Cockcroft-Gault-képlet szerint becsült kreatinin-clearance-et. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a veseműködés csökkenésével (<50ml/min) a teljes lenalidomid-clearance arányosan csökken, ami a görbe alatti terület (AUC) arányos növekedését eredményezi. Az AUC hozzávetőleg 2,5-szeresére növekedett közepesen súlyos vesekárosodásban, 4-szeresére súlyos vesekárosodásban, illetve 5-szörösére végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyok esetében a normál veseműködésű alanyok, valamint az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő alanyok összevont csoportjához viszonyítva. Azoknál a betegeknél, akinél a kreatinin-clearance >50ml/perc volt, lenalidomid felezési ideje kb. 3,5óráról több mint 9órára nőtt a csökkent veseműködésű (kreatinin-clearance <50ml/perc) egyénekkel szemben. A vesekárosodás azonban nem befolyásolta a lenalidomid orális felszívódását. Egészséges egyéneknél és vesekárosodásban szenvedő betegeknél a Cmax-értéke hasonló volt. A gyógyszer körülbelül 30%-a kiürült egy egyszeri 4órás dialízis-kezelés során. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél javasolt adagmódosítás a 4.2pontban található.

Májkárosodás

A populációs farmakokinetikai elemzésekbe bevontak enyhe májkárosodásban szenvedő betegeket

(n=16, összbilirubinszint a normálérték felső határának >1-≤1,5-szerese, illetve GOT(ASAT) > a normálérték felső határa), és az elemzések azt jelzik, hogy az enyhe májkárosodás nincs hatással a lenalidomid clearance-ére (plazma-expozíció). Közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok.

Egyébintrinszik tényezők

Populációs farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a testtömeg (33-135kg), a nem, a rassz, valamint a hematológiai malignitás típusa (MM, MDS vagy MCL) nem gyakorol klinikailag lényeges hatást a lenalidomid clearance-ére felnőtt betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Embriofoetális fejlődési vizsgálatot végeztek majmokon napi 0,5mg/kg-tól legfeljebb 4mg/kg-ig terjedő dózistartományba eső lenalidomid adagolásával. E vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a hatóanyagot vemhesség alatt kapó nőstény majmok utódaiban a lenalidomid külső malformációkat okozott, köztük anus imperforatust, valamint a felső és alsó végtagok fejlődési rendellenességeit (a végtagok görbülete, megrövidülése, alaki rendellenessége, malrotatiója és/vagy hiányzó végtagrészek, oligo-és/vagy polydactylia).

Különböző visceralis hatásokat (elszíneződés, vörös gócok különböző szervekben, kis színtelen terimék az atrioventricularis billentyű felett, kisméretű epehólyag, diaphragma malformatio) szintén megfigyeltek egyes foetusokban.

A lenalidomid akut toxicitási potenciállal rendelkezik. Rágcsálókban az orális alkalmazást követő minimális letális adag >2000mg/kg/nap. Patkányoknál 75, 150 és 300mg/kg/nap adag 26héten keresztüli ismételt orális alkalmazása mind a három adagban a kezeléssel kapcsolatos vesemedencemineralizáció reverzíbilis növekedését okozta, főként nőstény állatoknál. Az a szint, ahol nem figyelhető meg mellékhatás (no observed adverse effect level, NOAEL) kevesebb mint napi 75mg/kg-nak felelt meg, ami hozzávetőleg 25-ször nagyobb mint az AUC alapján számított humán napi expozíció. 4 és 6mg/kg/nap adag legfeljebb 20héten keresztül történő ismételt orális alkalmazása majmokban mortalitást és jelentős toxicitást okozott (jelentős súlyvesztést, a vörösvértestek, a fehérvérsejtek és a vérlemezkék számának csökkenését, több szervben vérzést, emésztőrendszeri gyulladást, nyirokcsomó-és csontvelőatrófiát). 1 és 2mg/kg/nap adag legfeljebb 1éven keresztül történő ismételt orális alkalmazása majmokban a csontvelő sejtes állományának reverzíbilis változását, a myeloid/erythroid sejtek arányának enyhe csökkenését és thymus-atrofiát okozott. A fehérvérsejtek számának enyhe szuppresszióját mutatták ki 1mg/kg/nap adag alkalmazása esetén, ami az AUC-értékek összehasonlítása alapján hozzávetőleg ugyanekkora humán adagnak felel meg.

In vitro(bakteriális mutáció, humán lymphocyta, egér lymphoma, aranyhörcsög embriósejt transzformáció) és in vivo (patkány micronucleus) mutagenitás vizsgálatok nem mutattak ki sem gén sem kromoszómális szinten a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatos hatásokat. A lenalidomiddal karcinogenetikai vizsgálatokat nem végeztek.

Korábban nyulakon végeztek fejlődési toxicitási vizsgálatokat. Ezekben a vizsgálatokban nyulaknál 3, 10 és 20mg/kg/nap lenalidomidot alkalmaztak orálisan. 10 és 20mg/kg/nap adag mellett, dózisfüggő mértékben, a tüdő középső lebenyének hiányát, 20mg/kg/nap adag mellett a vesék rendellenes helyzetét figyelték meg. Habár ezeket a jelenségeket az anyára toxikus szintek mellett figyelték meg, lehetséges, hogy a hatás közvetlen. Napi 10 és 20mg/kg-os adagnál a magzat lágyrész-és vázrendszeri elváltozásait is megfigyelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma

Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz (E460) Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Borkősav (E334) Glicerin-dibehenát

Kapszulahéj

Lenalidomide Krka 2,5mg-os kemény kapszula Hipromellóz Karragén (E407) Kálium-klorid (E508) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Jelölő festék: -Sellak (E904) -Fekete vas-oxid (E172)

Lenalidomide Krka 5mg-os kemény kapszula Hipromellóz Karragén (E407) Kálium-klorid (E508) Titán-dioxid (E171) Indigókármin (E132) Jelölő festék: -Sellak (E904) -Fekete vas-oxid(E172)

Lenalidomide Krka 7,5mg-os kemény kapszula Hipromellóz Karragén (E407) Kálium-klorid (E508) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörösvas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Jelölő festék: -Sellak (E904) -Povidon -Titán-dioxid (E171)

Lenalidomide Krka 10mg-os kemény kapszula Hipromellóz Karragén (E407) Kálium-klorid (E508) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörösvas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Jelölő festék: -Sellak (E904) -Povidon -Titán-dioxid (E171)

Lenalidomide Krka 15mg-os kemény kapszula Hipromellóz

Karragén (E407) Kálium-klorid (E508) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörösvas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Indigókármin (E132) Jelölő festék: -Sellak (E904) -Fekete vas-oxid (E172)

Lenalidomide Krka 20mg-os kemény kapszula Hipromellóz Karragén (E407) Kálium-klorid (E508) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Indigo carmine (E132) Indigókármin (E132) Jelölő festék: -Fekete vas-oxid (E172)

Lenalidomide Krka 25mg-os kemény kapszula Hipromellóz Karragén (E407) Kálium-klorid (E508) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172) Jelölő festék: -Sellak (E904) -Povidon -Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típuse és kiszerelése

Lehúzható, adagonként perforált (OPA/Al/PVC//PET/Al), naptári napokkal jelölt buborékcsomagolás: 7×1 or 21×1kemény kapszula, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

A kapszulákat nem szabad felnyitni vagy porrá törni. Ha a lenalidomid pora érintkezésbe kerül a bőrrel,

azonnal alaposan le kell mosni a bőrt szappannal és vízzel. Amennyiben a lenalidomid nyálkahártyával érintkezik, alaposan le kell öblíteni vízzel.

Az egészségügyi szakembereknek és gondozóknak eldobható kesztyűt kell viselniük a buborékcsomagolás, illetve a kapszula kezelésekor. Ezt követően a kesztyűt körültekintően kell levenni a bőrexpozíció elkerülése érdekében, majd lezárható műanyag polietilén zsákba kell helyezni és hulladékként kell kezelni a helyi előírásoknak megfelelően. Ezután pedig szappannal és vízzel alaposan kezet kell mosni. A várandós vagy vélhetően várandós nőknek tilos kezelniük a buborékcsomagolást vagy a kapszulát (lásd a 4.4pontot).

Bármilyen fel nem használt gyógyszert, illetve hulladékanyagot vissza kell juttatni a gyógyszertárba biztonságos megsemmisítés céljából, a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Lenalidomide Krka 2,5mg kemény kapszula 7×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/001 21×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/002

Lenalidomide Krka 5mg kemény kapszula 7×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/003 21×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/004

Lenalidomide Krka 7,5mg kemény kapszula 7×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/005 21×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/006

Lenalidomide Krka 10mg kemény kapszula 7×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/007 21×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/008

Lenalidomide Krka 15mg kemény kapszula 7×1 kemény kapszula:EU/1/20/1519/009 21×1 kemény kapszula:EU/1/20/1519/010

Lenalidomide Krka 20mg kemény kapszula 7×1 kemény kapszula:EU/1/20/1519/011 21×1 kemény kapszula:EU/1/20/1519/012

Lenalidomide Krka 25mg kemény kapszula 7×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/013 21×1kemény kapszula:EU/1/20/1519/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. február 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található