Lenvima 10 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

LENVIMA 4mg kemény kapszula LENVIMA 10mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

LENVIMA 4mg kemény kapszula

4mg lenvatinibet tartalmaz(mezilát formájában)kemény kapszulánként.

LENVIMA 10mg kemény kapszula

10mg lenvatinibet tartalmaz(mezilát formájában)kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

LENVIMA 4mg kemény kapszula

Körülbelül 14,3mm hosszúságú sárgásvörös kapszulatest és sárgásvörös kapszulasapka, a kapszulasapkán fekete jelölőfestékkel „Є” felirattal, a kapszulatesten pedig „LENV 4mg” felirattal ellátva.

LENVIMA 10mg kemény kapszula

Körülbelül 14,3mm hosszúságú sárga kapszulatest és sárgásvörös kapszulasapka, a kapszulasapkán fekete jelölőfestékkel „Є” felirattal, a kapszulatesten pedig „LENV 10mg” felirattal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Differenciált pajzsmirigy-carcinoma(DTC)

Amonoterápiában adottLENVIMA radioaktív jódra refrakter (refractory to radioactive iodine, RAI), progresszív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, differenciált (papillaris/follicularis/Hürthle-sejtes) pajzsmirigy-carcinoma (differentiated thyroid carcinoma, DTC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.

Hepatocellularis carcinoma (HCC)

A monoterápiában adott LENVIMA előrehaladott vagy nem reszekálható hepatocellularis carcinoma (HCC) kezelésére javallott korábbi szisztémás kezelést nem kapott felnőtt betegeknél (lásd 5.1pont).

Endometrium-carcinoma (EC)

A pembrolizumabbal együtt adottLENVIMA előrehaladott vagy kiújulóendometrium-carcinoma (EC)kezelésére javallottolyan felnőtt betegeknél, akiknél a korábbi, bármilyen protokoll szerintadott platinatartalmú terápia alattvagy után a betegség progressziója lépett fel, ésnem alkalmasok kuratív műtétre vagy sugárkezelésre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A LENVIMA-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas egészségügyi szakembernek kell megkezdenie és felügyelnie.

Hányinger, hányás és hasmenés esetén a lenvatinib adagolásának megszakítása vagy csökkentése előtt optimális orvosi kezelést kell megkezdeni. A gastrointestinalis toxicitást a beszűkült veseműködés, illetve veseelégtelenség kockázatának csökkentése érdekében aktívan kell kezelni (lásd 4.4pont).

Adagolás

Ha a beteg kihagy egy adagot, és nem tudja 12órán belül bevenni, akkor az adott adagot ki kell hagyni, és a következő adagot a szokásos időben kell bevenni.

A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny figyelhető meg, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás nem lép fel.

Differenciált pajzsmirigy-carcinoma (DTC)

A lenvatinib ajánlott napi dózisa 24mg (két 10mg-os kapszula és egy 4mg-os kapszula), naponta egyszer bevéve. A napi dózista dózis/toxicitás kezelési terv alapján szükség szerint módosítani kell.

Dózismódosítás és az adagolás leállítása DTC esetén

A mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib-kezelés leállítását (lásd 4.4pont). Az enyhe–közepesensúlyos mellékhatások (például 1. vagy 2.súlyossági fokú) általában nem indokolják a lenvatinib-kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek optimális kezelés ellenére tűrhetetlenek a beteg számára. A súlyos (például 3. súlyossági fokú) vagy tűrhetetlen mellékhatások a lenvatinib alkalmazásának megszakítását teszik szükségessé a reakció 0. vagy1.súlyossági fokúra vagy a kiindulási állapotra történő enyhüléséig.

Lenvatinib okozta toxicitások esetén (lásd 4.táblázat) a mellékhatás 0–1.súlyossági fokúra vagy a kezelés kezdetén fennálló mértékűre történő rendeződésekor/javulásakor a kezelést az 1.táblázatban javasolt csökkentett lenvatinib-dózissalkell folytatni.

a

1.táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisánakadagjának módosítása DTC-s betegeknél

Dózisszint Napi dózis Kapszulák száma

naponta egyszer 24mg, Két 10mg-os kapszula és egy 4mg-os Ajánlott napi dózis szájon át kapszula naponta egyszer 20mg, Első dóziscsökkentés Két 10mg-os kapszula szájon át Második naponta egyszer 14mg, Egy 10mg-os kapszula és egy 4mg-os dóziscsökkentés szájon át kapszula Harmadik naponta egyszer 10mg, a Egy 10mg-os kapszula dóziscsökkentés szájon át a: A további dóziscsökkentést az adott betegnél egyedileg kell megfontolni, mivel a 10mg alatti dózisokról rendelkezésre álló adatok korlátozottak.

A kezelést le kell állítani életveszélyes (például 4.súlyossági fokú) reakciók fellépése esetén, kivéve az életveszélyesnek nem ítélhető laboratóriumi eltéréseket, amelyeket súlyos (például 3. súlyossági fokú) reakciókként kell kezelni.

Hepatocellularis carcinoma

A lenvatinib ajánlott napi dózisa naponta egyszer 8mg (két 4mg-os kapszula) a 60kg alatti testtömegű betegek számára, illetve naponta egyszer 12mg (három 4mg-os kapszula) a ≥60kg testtömegű betegek számára. A dózis módosításai kizárólag a megfigyelt toxicitásokon alapulnak, nem pedig a testtömeg kezelés alatti változásain. A napi dózist szükség szerint módosítani kell az adagolás/toxicitáskezelési tervnek megfelelően.

Dózismódosítás és a kezelés abbahagyása HCC esetén

Egyes mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását, módosítását vagy a lenvatinib-kezelés leállítását. Az enyhe-közepes fokú mellékhatások (például 1. vagy 2.súlyossági fokú) általában nem indokolják a lenvatinib-kezelés megszakítását, kivéve, ha ezek optimális kezelés ellenére tűrhetetlenek a beteg számára. A lenvatinib okozta toxicitásokról lásd 4.táblázatot.A monitorozás, a dózis módosításának és leállításának részleteit a 2.táblázat tartalmazza.

2.táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisának módosítása HCC-s betegeknél

≥60kg-os testtömeg <60kg-os testtömeg

12mg (naponta 8mg (naponta

Kezdő dózis

egyszer három 4mg-os egyszer két 4mg-os

kapszula szájon át) kapszula szájon át)

a

Tartósan fennálló és tűrhetetlen 2. vagy 3.súlyossági fokú toxicitások

b

Módosított dózis

b

Módosított dózis (<60kg-os

Mellékhatás Módosítás (≥60kg-os testtömeg) testtömeg)

A kezelés megszakítása, naponta egyszer amíg 0–1.súlyossági naponta egyszer 8mg 4mg c fokúra vagy a kezelés Első előfordulás (két 4mg-os kapszula) (egy 4mg-os kezdetén fennálló d szájon át kapszula) mértékűre nem rendeződik szájon át

Másodszori A kezelés megszakítása, előfordulás két naponként 4mg amíg 0–1.súlyossági naponta egyszer 4mg (ugyanaz a (egy 4mg-os fokúra vagy a kezelés (egy 4mg-os kapszula) reakció vagy új kapszula) kezdetén fennálló szájon át reakció) d szájon át mértékűre nem rendeződik

Harmadszori Leállítás A kezelés megszakítása, előfordulás amíg 0–1.súlyossági két naponként 4mg (ugyanaz a fokúra vagy a kezelés (egy 4mg-os kapszula) reakció vagy új kezdetén fennálló szájon át reakció) d mértékűre nem rendeződik

e

Életet veszélyeztető toxicitások (4.súlyossági fok): Leállítás

a: A kezelés megszakítása vagy a dózis csökkentése előtt meg kell kezdeni a hányinger, hányás vagy hasmenés kezelését. b: Az dózist egymás után csökkenteni kell a korábbi adagolási szint (12mg, 8mg, 4mg vagy 4mg két naponként) alapján. c: Hematológiai toxicitás vagy proteinuria: nem szükséges dózismódosítás az első előfordulás esetén. d: Hematológiai toxicitás esetén az adagolás akkor indítható újra, ha visszaállt 2.fokozatúra, proteinuria esetén pedig akkor, ha kevesebb mint 2g/24órára mérséklődik. e: Kivéve az életet nem veszélyeztetőnek ítélt laboratóriumi rendellenességeket, amelyeket 3.súlyossági fokozatúként kell kezelni.

A súlyossági fokok a Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute, NCI) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumain (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapulnak.

Endometriumcarcinoma (EC)

A LENVIMA ajánlott dózisanaponta egyszer 20mg, szájon át, kombinációban 3hetente 200mg vagy 6hetente 400mg pembrolizumabadagolásával, amelyet intravénás infúzióbanadnak be 30perc alatt, elfogadhatatlan toxicitásjelentkezéséigvagy a betegség progressziójáig(lásd 5.1 pont). Az adagolás további részleteiről olvassa el a pembrolizumab-készítményalkalmazási előírását.

Dózismódosítás és a kezelés abbahagyása EC esetén

A lenvatinib adagolásával összefüggő toxicitásokatlásd a 4.táblázatban. A LENVIMA pembrolizumabbal történő együttes adásakor szükség esetén a LENVIMA-kezelésmegszakítható, a dózis módosíthatóvagy a LENVIMA-kezelésleállítható (lásd 3.táblázat). A pembrolizumab-kezelés felfüggesztését vagy leállítását a pembrolizumab-készítményalkalmazási előírásában található utasításoknak megfelelően kell végezni. A pembrolizumab dóziscsökkentése nem javasolt.

3.táblázat: A lenvatinib ajánlott napi dózisánakmódosítása EC-s betegeknél

Kezdődózis naponta egyszer 20mg(két 10mg-os

pembrolizumabbal való kombinációban kapszula), szájon át

Tartósan fennálló és tűrhetetlen 2. vagy 3.súlyossági fokú toxicitások

Mellékhatás Módosítás Módosított dózis

A kezelés megszakítása, amíg 0– 1.súlyossági fokúra vagy a naponta egyszer 14mg c Első előfordulás kezelés kezdetén fennálló (egy 10mg-os kapszula + egy 4mg-os d mértékűre nem rendeződik kapszula), szájon át

Másodszori előfordulás A kezelés megszakítása, amíg 0– (ugyanaz a 1.súlyossági fokúra vagy a naponta egyszer 10mg(egy 10mg-os reakció vagy új kezelés kezdetén fennálló kapszula), szájon át d reakció) mértékűre nem rendeződik

Harmadszori előfordulás A kezelés megszakítása, amíg 0– (ugyanaz a 1. súlyossági fokúra vagy a naponta egyszer8mg reakció vagy új kezelés kezdetén fennálló (két4mg-os kapszula),szájon át d reakció) mértékűre nem rendeződik

b

Életet veszélyeztető toxicitások (4.súlyossági fok): Leállítás

a: A 8mg-nál kisebbdózisokrólkorlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. b: Az életet veszélyeztető reakciók esetén (pl. 4. súlyossági fok) a kezelést le kell állítani,anem életveszélyesnek megítélt laboratóriumi eltérések kivételével, amelyeketa súlyos reakcióknak (pl. 3. súlyossági fok) megfelelően kell kezelni.

4.táblázat: A lenvatinib dózisának módosítását igénylő mellékhatások

Mellékhatás Súlyosság Teendő Dóziscsökkentés és

a lenvatinib-kezelés

újrakezdése

Hypertonia 3. súlyossági fok A kezelés 0–2.súlyossági fokúra (optimális antihipertenzív megszakítása rendeződik. terápia ellenére) A részletes útmutatást lásd a 4.4pontban szereplő

1. táblázatban.
2. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra.

leállítása Proteinuria ≥2g/24óra A kezelés Kevesebb mint 2g/24óra megszakítása értékre rendeződik. Nephrosis szindróma ------- A kezelés Nem indítható újra. leállítása Vesekárosodásvagy 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a veseelégtelenség megszakítása kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik.

1. súlyossági fok* A kezelés Nem indítható újra.

leállítása Szívműködési zavar 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a megszakítása kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik.

1. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra.

leállítása Posterior reverzibilis Bármilyen súlyossági fok A kezelés Megfontolható a kezelés encephalopathia megszakítása folytatása csökkentett szindróma (PRES) / dózisban, ha 0-1.súlyossági reverzibilis posterior fokúra rendeződik. leukoencephalopathia szindróma (RPLS) Hepatotoxicitás 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a megszakítása kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik.

1. súlyossági fok* A kezelés Nem indítható újra.

leállítása Artériás Bármilyen súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra. thromboembolia leállítása Vérzés 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra megszakítása rendeződik.

1. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra.

leállítása Gastrointestinalis 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a (GI) perforatio vagy megszakítása kezelés kezdetén fennálló fistulaképződés mértékűre rendeződik.

1. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra.

leállítása Nem GI típusú fistula 4. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra. leállítása A QT-intervallum >500ms A kezelés <480ms-ra vagy a kezelés megnyúlása megszakítása kezdetén fennálló értékre rendeződik.

4.táblázat: A lenvatinib dózisának módosítását igénylő mellékhatások

Mellékhatás Súlyosság Teendő Dóziscsökkentés és

a lenvatinib-kezelés

újrakezdése

Hasmenés 3. súlyossági fok A kezelés 0-1. súlyossági fokúra vagy a megszakítása kezelés kezdetén fennálló mértékűre rendeződik.

1. súlyossági fok A kezelés Nem indítható újra.

(gyógyszereskezelés leállítása ellenére)

• A 4.súlyossági fokú, nem életveszélyesnek ítélt laboratóriumi eltérések a súlyos (például 3.súlyossági

fokú) reakciókkal azonos módon kezelhetők.

Különleges betegcsoportok

DTC

75éves és idősebb, ázsiai rasszba tartozó, társbetegségekben szenvedő (például hypertoniás és máj-vagy vesekárosodásban szenvedő), illetve 60kg alatti testtömegű betegeknél a lenvatinibbel szembeni tolerancia kisebb mértékűnek tűnik (lásd 4.8pont). A súlyos fokú máj-vagy vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd alább) kivételével az összes betegnél az ajánlott 24mg-os dózissal kell megkezdeni a kezelést, és ezután a továbbiakban az egyéni tolerancia alapján kell módosítani az adagot.

HCC

Úgy tűnik, hogy a 75éves és idősebb, fehér bőrű rasszba tartozó vagy a nőnemű betegek, vagy akiknél súlyosabb a kiindulási májkárosodás (6-os Child–PughA pontszám, az 5-öshöz képest), kevésbé tolerálják a lenvatinibet.

Azok a HCC-s betegek, akik nem szenvednek közepes vagy súlyos fokú máj-vagy súlyos fokú vesekárosodásban, a javasolt 8mg-os kezdődózissal (két 4mg-os kapszula) kezdjék meg a kezelést, ha a testtömegük <60kg, illetve 12mg-os kezdődózissal(három 4mg-os kapszula), ha a testtömegük ≥60kg. Ezt követően az egyéni tolerálhatóság alapján a dózis további módosítása szükséges.

Hypertoniás betegek

A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4és 4.8 pont).

Májkárosodásban szenvedő betegek

DTC

Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepes fokú (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kezdő dózismódosítása. Súlyos fokú (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis 14mg, naponta egyszer bevéve. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Lásd még 4.8pont.

HCC

A HCC-vizsgálatba bevont betegpopulációkban nem volt szükség a májfunkció miatti dózismódosításra enyhe (Child–PughA) fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A rendelkezésre álló, igen korlátozott mennyiségű adat nem elegendő ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen tenni a közepes fokú (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegek számára. Ezeknél a betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 5.2pont). A

lenvatinibet nem vizsgálták súlyos fokú (Child–PughC) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért náluk nem ajánlott az alkalmazása.

EC

A lenvatinib pembrolizumabbal történő kombinálásáról májkárosodásban szenvedő betegeknélcsak korlátozott mértékbenállnak rendelkezésreadatok. Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a májfunkció alapján nem szükséges a kombináció kezdődózisánakmódosítása.Súlyos fokú (Child–Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél alenvatinib ajánlott kezdődózisa10mg, naponta egyszer bevéve. A májkárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolás további részleteit olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírásában. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé.

Vesekárosodésban szenvedő betegek

DTC

Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdő dózismódosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő dózis14mg, naponta egyszer bevéve. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott(lásd 4.8 pont).

HCC

Enyhe vagy közepes fokban beszűkült veseműködésű betegeknél nem kell módosítani a dózist a vesefunkció miatt. A rendelkezésre álló adatok nem elegendőek ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen tenni a súlyos vesekárosodásban szenvedő HCC-s betegek számára.

EC

Enyhe vagy közepesen súlyosfokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a vesefunkció alapján nem szükséges a kezdődózismódosítása. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ajánlott kezdődózis10mg lenvatinib, naponta egyszer bevéve. A vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő adagolás további részleteit olvassa el a pembrolizumab-készítményalkalmazási előírásában. Az egyéni tolerancia alapján további dózismódosítások válhatnak szükségessé. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ilyen betegeknél a lenvatinib alkalmazása nem ajánlott.

Idősek

Az életkor alapján nem szükséges a kezdő dózismódosítása. A 75éves és idősebb betegek esetében a rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 4.8pont).

Gyermekek és serdülők

A lenvatinib biztonságosságát és hatásosságát 2éves és<18éves korközötti gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2pontban találhatók, de az adagolásra vonatkozóan nem tehető ajánlás. Az állatkísérletek során észlelt biztonságossági problémák miatt 2évesnél fiatalabb gyermekeknél a lenvatinib nem alkalmazható (lásd 5.3pont).

Rassz

A rassz alapján nem szükséges a kezdő dózismódosítása (lásd 5.2pont). Olyan betegek esetében, akik nem a fehér bőrű vagy az ázsiai rasszba tartoznak, a rendelkezésre álló adatok korlátozottak (lásd 4.8pont).

Az alkalmazás módja

A lenvatinib oralisan alkalmazandó. A kapszulákat minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban kell bevenni, étkezés közben, vagy anélkül (lásd 5.2pont). A kapszula tartalmával való ismételt érintkezés elkerülése érdekében a gondozóknak nem szabad felnyitniuk a kapszulát.

A lenvatinib-kapszulák lenyelhetők egészben, vízzel vagy szuszpenzió formájában, amiaz egész kapszula/kapszulák vízben, almalében vagy tejben történő diszpergálásával állítható elő. A szuszpenzió szájon át vagy tápszondán keresztül adható be. Ha tápszondán keresztül adják be, akkor a szuszpenziót vízzel kell elkészíteni (a szuszpenzió elkészítésére és beadására vonatkozóan lásd a 6.6pontot).

Ha az elkészítéskor nem használják fel, a lenvatinib-szuszpenzió fedett tartályban tárolható, és hűtőszekrényben, 2ºC és 8ºC közötti hőmérsékleten legfeljebb 24órán keresztül tartható el. A hűtőszekrényből való kivételt követően a szuszpenziót felhasználás előtt kb. 30 másodpercig fel kell rázni. Ha 24órán belül nem adják be, a szuszpenziót ki kell önteni.

A pembrolizumabbal való együttes alkalmazásáról olvassa el a pembrolizumab-készítmény alkalmazási előírását.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypertonia

A lenvatinibbel kezelt betegeknél hypertoniáról számoltak be, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8 pont). A lenvatinib-kezelés előtt a vérnyomást megfelelően be kell állítani, és amennyiben a beteg ismerten hypertoniás, a lenvatinib-kezelés megkezdése előtt legalább egy héten át stabil dózisú antihipertenzív terápiában kell részesülnie. Jelentések érkeztek rosszul kontrollált hypertonia súlyos szövődményeiről, köztük aorta dissectióról is. Fontos a hypertonia korai felismerése és hatékony kezelése, hogy a lenvatinib adagolásának megszakítása és csökkentése az esetek minimális részében váljon szükségessé. Emelkedett vérnyomás igazolásakor az antihipertenzív szerek alkalmazását azonnal meg kell kezdeni. A vérnyomást ellenőrizni kell 1hetes lenvatinib-kezelés után, majd az első 2hónapban kéthetente, azután pedig havonta. Az antihipertenzív kezelést egyénileg, a betegnél fennálló klinikai körülményekre szabva kell kiválasztani, és a szokásos orvosi gyakorlatot követve kell végezni. A korábban normotenzív betegeknél emelkedett vérnyomás észlelésekor monoterápiát kell kezdteni az antihipertenzív szerek egyik gyógyszercsoportjával. Azoknál a betegeknél, akik már alkalmaznak antihipertenzív gyógyszert, növelni lehet az aktuálisan szedett szer dózisát, amennyiben ez megfelelő megoldás, vagy ki kell egészíteni a terápiát az antihipertenzív szerek más csoportjába tartozó egy vagy több szerrel. Szükség esetén a hypertoniát az

1. táblázatban ajánlottak szerint kell kezelni.

5. táblázat: A hypertonia ajánlott kezelése

Vérnyomás	Ajánlott intézkedés
Szisztolés vérnyomás ≥140Hgmm, de	Folytatni kell a lenvatinib adagolását és
<160Hgmm, vagy diasztolés vérnyomás	antihipertenzív terápiát kell kezdeni, ha még nem
≥90Hgmm, de <100Hgmm	kapja a beteg,

VAGY Folytatni kell a lenvatinib adagolását és a folyamatban lévő antihipertenzív terápia dózisát emelni kell, vagy ki kell egészíteni az antihipertenzív terápiát. Szisztolés vérnyomás ≥160Hgmm vagy 1. A lenvatinib alkalmazását fel kell függeszteni. diasztolés vérnyomás ≥100Hgmm 2. Ha a szisztolés vérnyomás ≤150Hgmm, a optimális antihipertenzív terápia ellenére diasztolés vérnyomás ≤95Hgmm és a beteg legalább 48órája stabil dózisú antihipertenzív terápiát kap, újra kell kezdeni a lenvatinib alkalmazását, csökkentett dózissal(lásd 4.2pont).

Életveszélyes következmények	Sürgős beavatkozás javasolt. Le kell állítani a
(malignus hypertonia, neurológiai deficit	lenvatinib-kezelést, és megfelelő orvosi kezelést kell
vagy hipertenzív krízis)	alkalmazni.

Aneurysmák és arteriadissectiók

A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteriadissectiók kialakulását segítheti elő. A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Proteinuria

Lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak proteinuriáról, ami általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8pont). A vizelet proteinkoncentrációját rendszeresen ellenőrizni kell. Ha vizelet gyorsteszttel legalább 2+ mértékű proteinuria észlelhető, az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont). Lenvatinibbel kezeltbetegeknél néhány esetben nephrosis szindrómáról számoltak be. Nephrosis szindróma esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Hepatotoxicitás

DTC esetében a lenvatinibbel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett, hepaticus mellékhatások közé tartozott az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (GPT/ALAT), aszpartát-aminotranszferázszint (GOT/ASAT) és bilirubinszint. Lenvatinibbel kezelt DTC-s betegeknél májelégtelenségről és akut hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8pont). Májelégtelenséget általában olyan betegeknél jelentettek, akiknél progresszív metasztatikus májbetegség állt fenn.

A REFLECT vizsgálatban lenvatinibbel kezelt HCC-s betegeknél nagyobb gyakorisággal számoltak be a májjal kapcsolatos mellékhatásokról, például hepaticus encephalopathiáról és májelégtelenségről (beleértve a végzetes kimenetelű reakciókat is) (lásd 4.8pont), mint a szorafenibbel kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor súlyosabb volt a májkárosodás és/vagy nagyobb volt a májdaganat tömege, magasabb volt a hepaticus encephalopathia és a májelégtelenség kialakulásának kockázata. A hepaticus encephalopathia gyakrabban fordult elő 75éves és idősebb betegeknél is. Körülbelül a májelégtelenség események felét, valamint a hepaticus encephalopathiás esetek egyharmadát olyan betegeknél jelentették, akiknek a betegsége progrediált.

A közepes fokú (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegek adatainak mennyisége igen korlátozott, és jelenleg nincsenek rendelkezésre álló adatok súlyos (Child–PughC) májkárosodásban szenvedő HCC-s betegektől. Mivel a lenvatinib elsősorban a hepaticus

metabolizmussal eliminálódik, közepesen súlyos -súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az expozíció emelkedésére lehet számítani.

EC esetében a lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett,májjal kapcsolatosmellékhatások közé tartozott az emelkedett alanin-aminotranszferázszint (GPT)és aszpartát-aminotranszferázszint (GOT). Lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt EC-s betegeknél májelégtelenségről és hepatitisről számoltak be (<1%; lásd 4.8pont).

Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az általános biztonságosság szoros monitorozása javasolt (lásd 4.2 és 5.2pont). A májfunkciót a kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt az első 2hónapban 2hetente, azt követően pedig havonta ellenőrizni kell. A HCC-s betegeknél monitorozni kell a májfunkció rosszabbodását, beleértve a hepaticus encephalopathiát is. Hepatotoxicitás esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2pont).

Veseelégtelenség és vesekárosodás

Lenvatinibbel kezelt betegeknél vesekárosodásról és veseelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8pont). A megállapított elsődleges kockázati tényező a gastrointestinalis toxicitás következtében fellépő dehidráció és/vagy hypovolaemia volt. A vesekárosodás, illetve veseelégtelenség kialakulása kockázatának csökkentése érdekében a gastrointestinalis toxicitást aktívan kezelni kell. Szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2pont).

Amennyiben a betegnél súlyos vesekárosodás áll fenn, a lenvatinib kezdő dózisát módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2pont).

Hasmenés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gyakran számoltak be hasmenésről, amely általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.8pont). A kiszáradás megelőzése érdekében a hasmenés azonnali gyógyszeres kezelését kell megkezdeni. Gyógyszeres kezelés ellenére tartósan fennálló, 4.súlyossági fokú hasmenés esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Szívműködési zavar

A lenvatinibbel kezelt betegeknél szívelégtelenségről (<1%) és csökkent bal kamrai ejekciós frakcióról számoltak be (lásd 4.8pont). A betegeknél ellenőrizni kell a cardialis dekompenzáció okozta panaszok és tünetek fennállását, mivel az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) / reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)

A lenvatinibbel kezelt betegeknél PRES-ról, más néven RPLS-ról számoltak be (<1%; lásd 4.8pont). A PRES egy neurológiai kórkép, amely fejfájás, görcsroham, letargia, zavartság, megváltozott szellemi képességek, vakság vagy egyéb vizuális vagy neurológiai rendellenességek tüneteivel jelentkezhet. Enyhe–súlyos fokú hypertonia állhat fenn. A PRES diagnózisának igazolására mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat szükséges. A vérnyomás beállítása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket (lásd 4.4pont). PRES okozta panaszokat vagy tüneteket mutató betegeknél az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása válhat szükségessé (lásd 4.2pont).

Artériás thromboembolia

A lenvatinibbel kezelt betegeknél beszámoltak artériás thromboemboliáról (cerebrovascularis történés, tranziens ischaemiás attak és myocardialis infarctus) (lásd 4.8pont). A lenvatinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az előző 6hónapon belül artériás thromboembolia lépett fel, ezért ilyen betegeknél óvatosan alkalmazandó. A kezelésre vonatkozó döntést a betegnél fennálló egyéni

előny/kockázat felmérése alapján kell meghozni. Artériás thrombosis fellépése esetén a lenvatinib-kezelést le kell állítani.

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és egy hónapig a kezelés leállítását követően (lásd 4.6pont). Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib oralis fogamzásgátlókkal kombinációban alkalmazva növeli-e a thromboemboliás események kockázatát.

Vérzés

Tumor okozta súlyos vérzésekről, köztük végzetes kimenetelű vérzések fellépéséről számoltak be klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (lásd 4.8pont). A forgalomba hozatalt követő surveillance során súlyos és végzetes kimenetelű arteria carotis vérzéseket gyakrabban észleltek anaplasticus pajzsmirigy-carcinomában (anaplastic thyroid carcinoma, ATC), mint DTC-ban vagy más típusú tumorban szenvedő betegeknél. A nagyerek (például arteria carotis) tumoros inváziójának/infiltrációjának mértékét a tumor lenvatinib-terápiát követő zsugorodásával/nekrózisával járó súlyos vérzések potenciális kockázata miatt figyelembe kell venni. A vérzés néhány esetben a tumor zsugorodása, illetve fistulaképződés, például tracheo-oesophagealis fistula kialakulása következtében lépett fel. Végzetes kimenetelű intracranialis vérzésről számoltak be néhány betegnél, köztük olyan betegeknél, akiknek agyi metasztázisaik voltak, és olyanoknál is, akiknek nem. Az agyon kívül egyéb lokalizációkban is beszámoltak vérzésről (például trachea-, hasűri, tüdővérzés). Egy esetben számoltak be végzetes májtumorvérzésről egy HCC-s betegnél.

A májcirrhosisos betegeknél szűrést kell végezni az ooesophagealis varixok megállapítására, majd ezeket a szokásos standardok szerint kezelni kell a lenvatinib-kezelés megindítása előtt.

Vérzés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2pont,

1. táblázat).

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés

Lenvatinibbel kezelt betegeknél gastrointestinalis perforatióról, illetve fistulaképződésről számoltak be (lásd 4.8pont). A gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés a legtöbb esetben olyan betegeknél lépett fel, akiknél kockázati tényezők álltak fenn, például korábbi műtét vagy sugárkezelés. Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés esetén szükségessé válhat az adagolás megszakítása, módosítása vagy leállítása (lásd 4.2pont).

Nem gastrointestinalis típusú fistula

Lenvatinibbel történő kezeléskor fokozott lehet a betegeknél a fistulák kialakulásának kockázata. A gyomron és a beleken kívül egyéb testrészeket érintő fistulaképződés, illetve fistula-megnagyobbodás eseteit figyelték meg klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás kapcsán (például trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, cutan és a női genitalis tractust érintő fistulák). Ezenkívül pneumothorax kialakulásáról is beszámoltak, egyértelmű bronchopleuralis fistula nélkül és azzal együtt is. Egyes esetekben összefüggést mutattak ki a fistula és a pneumothorax jelentkezése és a tumor zsugorodása, illetve nekrózisa között. A korábbi műtét és sugárkezelés járulékos kockázati tényező lehet. A tüdőmetasztázisok szintén fokozhatják a pneumothorax kialakulásának kockázatát. A lenvatinib-kezelés a fistula súlyosbodásának elkerülése érdekében nem kezdhető meg olyan betegnél, akinél fistula áll fenn, és a lenvatinib alkalmazását végleg le kell állítani azoknál a betegeknél, akinél oesophagealis vagy tracheobronchialis tractus érintettséggel járó fistula, illetve bármilyen,

1. súlyossági fokú fistula alakul ki (lásd 4.2pont). Korlátozott mennyiségű információ áll

rendelkezésre egyéb eseményeknek az adagolás megszakításával vagy csökkentésével végzett kezeléséről, ugyanakkor néhány esetben súlyosbodást figyeltek meg, ezért fokozott körültekintéssel kell eljárni. A lenvatinib az ugyanezen gyógyszercsoportba tartozó egyéb szerekhez hasonlóan károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást.

A QT-intervallum megnyúlása

A QT/QTc-intervallum megnyúlásáról nagyobb incidenciával számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). Az elektrokardiogramot a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeres időközönként minden betegnél ellenőrizni kell, kiemelt figyelemmel eljárva a congenitalis hosszú QT szindrómában, pangásos szívelégtelenségben, bradyarrhytmiában szenvedő betegeknél, illetve a QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszereket, köztük az Ia és III. csoportba tartozó antiarritmiás szereket szedő betegeknél. A lenvatinib adását 500ms-nál nagyobb QT-intervallum megnyúlás esetén el kell halasztani. A lenvatinib adását csökkentett dózissalkell újrakezdeni, miután a megnyúlt QTc-intervallum <480msra vagy a kezelés kezdetén fennálló értékre rendeződött.

Az elektrolitzavarok, például a hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia fokozza a QT-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért a kezelés megkezdése előtt az elektrolitzavarok fennállását az összes betegnél ellenőrizni és korrigálni kell. A kezelés alatt rendszeresen monitorozni kell az elektrolitszinteket (magnézium, kálium és kalcium). A vér kalciumszintjét legalább havonta ellenőrizni kell, és a kalciumot szükség szerint pótolni kell a lenvatinib-kezelés alatt. A lenvatinib adagolását szükség szerint meg kell szakítani, vagy dózisát módosítani kell a hypocalcaemia súlyosságától, EKG-elváltozások jelenlététől és a hypocalcaemia fennállásának időtartamától függően.

A thyroidea stimuláló hormon szuppressziójának csökkenése/a pajzsmirigyműködés zavara

Lenvatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd 4.8pont). A lenvatinib-kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés alatt mindvégig időnként ellenőrizni kell a pajzsmirigyműködést. A hypothyreosist az euthyreoid állapot fenntartása érdekében a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kezelni kell.

A lenvatinib csökkenti az exogén pajzsmirigy szuppressziót (lásd 4.8 pont). A thyroidea stimuláló hormon-(TSH-) szinteket rendszeresen ellenőrizni kell, és a pajzsmirigy-hormon alkalmazását a megfelelő TSH-szintek elérése érdekében módosítani kell a betegterápiás célértékének megfelelően.

Sebgyógyulási szövődmények

Nem végeztek szakmai szabályoknak megfelelő klinikai vizsgálatokat a lenvatinibnek a sebgyógyulásra kifejtett hatásaira vonatkozóan. Lenvatinibet kapó betegeknél sebgyógyulási zavarokról számoltak be. Nagyobb műtéti beavatkozás esetén fontolóra kell venni a lenvatinib átmeneti szüneteltetését. Csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat van arra vonatkozóan, hogy ilyen esetben mikor lehet újrakezdeni a lenvatinib adását. Ezért nagyobb műtéti beavatkozás után a lenvatinib folytatására irányuló döntést a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélésére kell alapozni.

Az állcsont osteonecrosisa (ONJ)

Lenvatinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Egyes esetekben olyan betegekről jelentettek, akik korábban vagy egyidejű kezelésként antireszorptív csontterápiát és/vagy más angiogenesis-gátlót (pl. bevacizumabot, tirozin-kináz gátlókat, mTOR gátlókat) kaptak. Ezért antireszorptív kezelés és/vagy más angiogenesist gátló hatóanyag és a lenvatinib egyidejű vagy egymást követő alkalmazása esetén körültekintően kell eljárni.

Az invazív fogászati beavatkozás ismert kockázati tényező. A lenvatinib-kezelés előtt megfontolandó a fogászati vizsgálat és a megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)

A lenvatinib TLS-t okozhat, amely halálos kimenetelű lehet. A TLS kockázati tényezői közé tartozik többek között a nagy tumorterhelés, a már fennálló vesekárosodás és a dehidratáció. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és a klinikai előírásoknak megfelelően kell kezelni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus hidratálást.

Különleges betegcsoportok

A nem fehér bőrű vagy ázsiai rasszba tartozó, illetve a 75éves vagy idősebb betegek vonatkozásában kevés adat áll rendelkezésre. Ilyen betegeknél a lenvatinib óvatosan alkalmazandó, tekintve, hogy ázsiai rasszba tartozó és idősebb betegeknél a lenvatinib tolerálhatósága csökkent. (lásd 4.8pont).

A lenvatinib közvetlenül szorafenib vagy egyéb antineopláziás kezelések után történő alkalmazásáról nincsenek adatok, és fennállhat az additív toxicitás potencális kockázata, ha nem telik el elegendő kiürülési idő a kezelések között. Klinikai vizsgálatokban a minimális kiürülési idő 4hét volt.

Az ECOG PS ≥2 értékkel rendelkező betegeket kizártáka klinikai vizsgálatokból (kivéve pajzsmirigyrák esetén).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a lenvatinibre

Kemoterápiás szerek

Lenvatinib, karboplatin és paklitaxel egyidejű alkalmazása a három anyag egyikének esetében sem gyakorol jelentős hatást a farmakokinetikára.

A lenvatinib hatása más gyógyszerekre

Egy gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat vizsgáló klinikai vizsgálat során daganatos betegeknél a lenvatinib jelenléte nem változtatta meg a midazolám (egy szenzitív CYP3A4-és Pgp-szubsztrát) plazmakoncentrációját. Ezért a lenvatinib és más CYP3A4-/Pgp-szubsztrátok között jelentős kölcsönhatás nem várható.

Oralis fogamzásgátlók

Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk (lásd 4.6pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes nőknek el kell kerülniük a teherbeesést, és nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a lenvatinib-kezelés alatt és legalább egy hónapig a kezelés befejezését követően. Jelenleg nem ismert, hogy a lenvatinib csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, ezért az oralis hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nőknek kiegészítésként egy barrier típusú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk.

Terhesség

A lenvatinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs adat. Patkányoknál és nyulaknál alkalmazva a lenvatinib embriotoxikus és teratogén hatású volt (lásd 5.3pont).

A lenvatinib terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha egyértelműen szükséges, az anya igényeinek és a magzatra nézve fennálló kockázat gondos mérlegelése után.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a lenvatinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A lenvatinib és metabolitjai kiválasztódnak a patkány tejébe (lásd 5.3pont). Azanyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a lenvatinib alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).

Termékenység

Emberben a termékenységre kifejtett hatás nem ismert. Ugyanakkor patkányoknál, kutyáknál és majmoknál a herére és a petefészekre gyakorolt toxikus hatásokat figyeltek meg (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A lenvatinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a nemkívánatos hatások, például fáradékonyság és szédülés miatt. Azoknak a betegeknek, akik tapasztalják ezeket a tüneteket, gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor óvatosnak kell lenniük.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

DTC

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%-ánál lépnek fel) a hypertonia (68,6%), hasmenés (62,8%), csökkent étvágy (51,5%), csökkent testtömeg(49,1%), fáradékonyság (45,8%), hányinger (44,5%), proteinuria (36,9%), stomatitis (35,8%), hányás (34,5%), dysphonia (34,1%), fejfájás (34,1%) és palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) (32,7%). A hypertonia és a proteinuria inkább a lenvatinib-kezelés korai szakaszában jelentkezik (lásd 4.4 és 4.8pont). A 3-4. súlyossági fokú mellékhatások többsége a kezelés első 6hónapjában jelentkezett, kivéve a hasmenést, ami a kezelés teljes időtartama alatt előfordult, valamint a testtömeg-csökkenést, ami inkább kumulatív volt az idő múlásával.

A legfontosabb súlyos mellékhatások a következők voltak: veseelégtelenség és vesekárosodás (2,4%), artériás thromboembolia (3,9%), szívelégtelenség (0,7%), intracranialis tumorvérzés (0,7%), PRES/RPLS (0,2%), májelégtelenség (0,2%), artériás thromboemboliák (cerebrovascularis történés (1,1%), tranziens ischaemiás attak (0,7%) és myocardialis infarctus (0,9%)).

Négyszázötvenkét, RAI-refrakter DTC-ben szenvedő betegnél a mellékhatás miatt történt intézkedés a betegek 63,1%-ánál dóziscsökkentés, míg 19,5%-ánál a kezelés leállítása volt. A leggyakrabban dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások (a betegek ≥5%-ánál) a következők voltak: hypertonia, proteinuria, hasmenés, fáradékonyság, palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma, csökkent testtömegés csökkent étvágy. A lenvatinib-kezelés abbahagyásához leggyakrabban vezető mellékhatások a következők voltak: proteinuria, gyengeség, hypertonia, cerebrovascularis történés, hasmenés és pulmonalis embolia.

HCC

A leggyakrabban jelentett mellékhatások (amelyek a betegek ≥30%-ánál lépnek fel) a hypertonia (44,0%), hasmenés (38,1%), étvágycsökkenés (34,9%), fáradtság (30,6%) és a csökkent testtömeg (30,4%).

A legfontosabb súlyos mellékhatások a májelégtelenség (2,8%), hepaticus encephalopathia (4,6%), oesophagus varixok vérzése (1,4%), cerebralis vérzés (0,6%), artériás thromboemboliás események (2,0%) beleértve myocardialis infarctust (0,8%), cerebralis infarctust (0,4%) és cerebrovascularis történést is (0,4%), valamint veseelégtelenség/-károsodás események (1,4%). A csökkent neutrofilszám incidenciája nagyobb volt HCC-s betegeknél (8,7% lenvatinib mellett, míg más nem HCC daganattípusoknál 1,4%), amely nem járt infekcióval, szepszissel vagy bacterialis peritonitisszel.

496 HCC-s beteg közül mellékhatás jelentkezése esetén a betegek 62,3%-ánál a dózist módosították (megszakították vagy csökkentették), 20,2%-ánál pedig abbahagyták a kezelést. A leggyakrabban (a betegek ≥5%-ánál) dózismódosításhoz vezető mellékhatások az étvágycsökkenés, hasmenés, proteinuria, hypertonia, fáradtság, palmo-planataris erythrodysaesthesia szindróma és csökkent vérlemezkeszám voltak. A leggyakrabban a lenvatinib abbahagyásához vezető mellékhatások a hepaticus encephalopathia, fáradtság, emelkedett bilirubinszint a vérben, proteinuria és májelégtelenség voltak.

EC

A pembrolizumabbal együttesen adagolt lenvatinib biztonságosságát vizsgálták 530előrehaladott ECs betegnél, akik naponta egyszer kaptak 20mg lenvatinibet és 3hetente 200mg pembrolizumabot.A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥20%-ánál) mellékhatások hypertonia (63%), hasmenés (57%), hypothyreosis (56%), hányinger (51%), csökkent étvágy (47%), hányás (39%),fáradékonyság (38%), csökkent testtömeg (35%), arthralgia (33%), proteinuria (29%), székrekedés(27%), fejfájás (27%), húgyúti fertőzés (27%), dysphonia (25%), hasi fájdalom (23%), gyengeség (23%), palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (23%), stomatitis (23%), anaemia (22%)éshypomagnesaemia (20%) voltak.

A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥5%-ánál) súlyos (≥3. súlyossági fokú) mellékhatások hypertonia (37,2%), csökkent testtömeg(9,1%), hasmenés (8,1%), megnövekedett lipázszint (7,7%), csökkent étvágy (6,4%), gyengeség (6%), fáradékonyság (6%), hypokalaemia (5,7%), anaemia (5,3%) és proteinuria (5,1%)voltak.

A lenvatinib-kezelésleállítása a betegek 30,6%-ánál fordult elő, és a betegek 15,3%-ánál kellett a lenvatinibés a pembrolizumab adagolását egyaránt leállítani mellékhatások miatt. A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥1%-ánál), a lenvatinib-kezelésleállításához vezető mellékhatások hypertonia (1,9%), hasmenés (1,3%), gyengeség (1,3%), csökkent étvágy (1,3%), proteinuria (1,3%) és csökkent testtömeg (1,1%)voltak.

A lenvatinib adagolását a betegek 63,2%-ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A lenvatinib és a pembrolizumab adagolását a betegek 34,3%-ánál kellett megszakítani mellékhatás miatt. A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥5%-ánál), a lenvatinibadagolásának megszakításához vezető mellékhatások hypertonia (12,6%), hasmenés (11,5%), proteinuria (7,2%), hányás (7%), fáradékonyság (5,7%) és csökkent étvágy (5,7%) voltak.

A lenvatinib dózisát a betegek 67,0%-ánál kellett csökkenteni mellékhatás miatt. A leggyakrabban előforduló (a betegek ≥5%-ánál), a lenvatinibdózisának csökkentéséhez vezető mellékhatások hypertonia (16,2%), hasmenés (12,5%), palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (9,1%), fáradékonyság (8,7%), proteinuria (7,7%), csökkent étvágy (6,6%), hányinger (5,5%), gyengeség (5,1%) és csökkent testtömeg (5,1%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A monoterápiaként alkalmazottlenvatinib biztonságossági profilja 452 DTC-ban és 496 HCC-ban szenvedőbeteg adatain alapul. Ez csupán a gyakori gyógyszermellékhatások jellemzését teszi lehetővé a DTC-s és HCC-s betegeknél. Az ebben a pontban bemutatott mellékhatások a DTC-sésa HCC-s betegek biztonságossági adatain alapulnak (lásd 5.1pont).

A kombinált terápiában alkalmazottlenvatinib biztonságossági profilja 530 EC-ban szenvedőbeteg adatain alapul, akik a lenvatinib-kezelést pembrolizumabbal kombinálva kapták (lásd 5.1pont).

A 6.táblázat a DTC-ben,HCC-benés EC-benszenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a lenvatinib forgalomba hozatala után jelentett mellékhatásokat mutatja be. A mellékhatások gyakorisági kategóriája a gyakoriság legkonzervatívabb becslését mutatja azegyedi populáció alapján.A lenvatinibbel vagy a kombinációsterápia részét képező egyes készítményekkel kapcsolatban ismert mellékhatások a készítmények kombináltan történő alkalmazása során is előfordulhatnak, mégha ezeket a mellékhatásokat nem is jelentették a kombinációsterápiát alkalmazó klinikai vizsgálatokban.

A lenvatinib kombinációsterápiában történő alkalmazásával kapcsolatos további biztonságossági információkért olvassa ela kombinációsterápiában alkalmazott készítmény (pembrolizumab) alkalmazási előírását.

A gyakoriságok meghatározása a következő:

	Nagyon gyakori	(≥1/10)
	Gyakori	(≥1/100 –<1/10)
	Nem gyakori	(≥1/1000 –<1/100)
	Ritka	(≥1/10000 –<1/1000)
	Nagyon ritka	(< 1/10000)

 Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

§

6. táblázat: A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások

Szervrendszer Lenvatinib-monoterápia Pembrolizumabbal való kombináció

(MedDRA terminológia)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon Húgyúti fertőzés Húgyúti fertőzés gyakori Nem gyakori Perinealis abscessus Perinealis abscessus

Vérképzőrendszeri és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

a,‡ a,‡ Nagyon Thrombocytopenia Thrombocytopenia a‡ a,‡ gyakori Lymphopenia Lymphopenia a,‡ a,‡ Leukopenia Leukopenia a,‡ a,‡ Neutropenia Neutropenia Anaemia Nem gyakori Lépinfarktus

Endokrin betegségek és tünetek

Nagyon Hypothyreosis Hypothyreosis gyakori A thyroidea stimuláló hormon A thyroidea stimuláló hormon ,‡ * emelkedett szintje a vérben* emelkedett szintje a vérben Hyperthyreosis Gyakori Mellékvesekéreg-elégtelenség Nem gyakori Mellékvesekéreg-elégtelenség

§

6. táblázat: A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások

Szervrendszer Lenvatinib-monoterápia Pembrolizumabbal való kombináció

(MedDRA terminológia)

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

*,‡ ,‡ Nagyon Hypocalcaemia Hypocalcaemia* ‡ gyakori Hypokalaemia

‡ b,‡ Hypokalaemia Hypercholesterinaemia b,‡ Hypercholesterinaemia b,‡ Hypomagnesaemia

b,‡ Csökkent testtömeg Hypomagnesaemia Csökkent étvágy Csökkent testtömeg Csökkent étvágy Gyakori Kiszáradás Kiszáradás

† † Ritka Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindróma

Pszichiátriai kórképek

Nagyon Insomnia gyakori Gyakori Insomnia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon Szédülés Szédülés gyakori Fejfájás Fejfájás Dysgeusia Dysgeusia

† Gyakori Cerebrovascularis történés Nem gyakori Posterior reverzibilis encephalopathia Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma, szindróma,

† Monoparesis Cerebrovascularis történés Tranziens ischaemiás attak Monoparesis Tranziens ischaemiás attak

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

c,† Gyakori Myocardialis infarctus QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon Szívelégtelenség QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon, Csökkent ejekciós frakció

c,† Nem gyakori Myocardialis infarctus Szívelégtelenség Csökkent ejekciós frakció

Érbetegségek és tünetek

d, *,† d, *,† Nagyon Vérzés Vérzés gyakori e,* e,* Hypertonia Hypertonia Hypotonia Gyakori Hypotonia Nem ismert Aneurysma és arteria-dissectio

§

6. táblázat: A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások

Szervrendszer Lenvatinib-monoterápia Pembrolizumabbal való kombináció

(MedDRA terminológia)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon Dysphonia Dysphonia gyakori

† † Gyakori Pulmonaris embolia Pulmonaris embolia Nem gyakori Pneumothorax Pneumothorax

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon Hasmenés Hasmenés gyakori f f

Gastrointestinalis és hasi fájdalom	Gastrointestinalis és hasi fájdalom
Hányás	Hányás
Hányinger	Hányinger

g g Szájüregi gyulladás Szájüregi gyulladás

h h

Szájüregi fájdalom	Szájüregi fájdalom
Székrekedés	Székrekedés
Dyspepsia	Szájszárazság
Szájszárazság	Emelkedett lipázszint

‡ ‡ Emelkedett lipázszint Emelkedett amilázszint ‡ Emelkedett amilázszint

i Gyakori Analis fistula Pancreatitis Flatulencia Flatulencia Gastrointestinalis perforatio Dyspepsia Colitis Gastrointestinalis perforatio

i Nem gyakori Pancreatitis Analis fistula Colitis

Máj-és epebetegségek és tünetek

j,*,‡ j,* ‡ Nagyon Emelkedett bilirubinszint a vérben Emelkedett bilirubinszint a vérben j,*,‡ j,*, ‡ gyakori Hypoalbuminaemia Hypoalbuminaemia Emelkedett alanin- Emelkedett alanin- *,‡ *,‡ aminotranszferázszint aminotranszferázszint Emelkedett aszpartát- Emelkedett aszpartát- *,‡ *,‡ aminotranszferázszint aminotranszferázszint Emelkedett alkalikus foszfatázszint a Emelkedett alkalikus foszfatázszint a ‡ ‡ vérben vérben Emelkedett gamma-glutamil- ‡ transzferázszint

k,*,† Gyakori Májelégtelenség Cholecystitis

l, ,† Hepaticus encephalopathia * Kóros májműködés Kóros májműködés Emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint Cholecystitis

m k,*† Nem gyakori Hepatocellularis károsodás/hepatitis Májelégtelenség l,† Hepaticus encephalopathia

m Hepatocellularis károsodás/hepatitis

§

6. táblázat: A lenvatinibbel kezelt betegeknél jelentkezett mellékhatások

Szervrendszer Lenvatinib-monoterápia Pembrolizumabbal való kombináció

(MedDRA terminológia)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Palmo-plantaris erythrodysaesthesia gyakori szindróma szindróma Bőrkiütés Bőrkiütés Alopecia Gyakori Hyperkeratosis Alopecia Nem gyakori Hyperkeratosis

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon Hátfájás Hátfájás gyakori

Arthralgia	Arthralgia
Myalgia	Myalgia
Végtagfájdalom	Végtagfájdalom

Musculoskeletalis fájdalom Gyakori Musculoskeletalis fájdalom Nem gyakori Állcsont osteonecrosisa

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

* Nagyon Proteinuria Proteinuria* gyakori ‡ ‡ Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett kreatininszint a vérben

n, *,† n, *,† Gyakori Veseelégtelenség Veseelégtelenség

* Vesekárosodás Emelkedett karbamidszint a vérben

* Nem gyakori Nephrosis szindróma Veseelégtelenség Emelkedett karbamidszint a vérben

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon Fáradékonyság Fáradékonyság gyakori Gyengeség Gyengeség Perifériás oedema Perifériás oedema Gyakori Rossz közérzet Rossz közérzet Nem gyakori Gyógyulási zavar Gyógyulási zavar

o Nem ismert Nem gastrointestinalis fistula §: A6. táblázatban közölt mellékhatások gyakorisága nem feltétlenül tulajdonítható csupán a lenvatinib egyedüli hatásának, hanem az alapbetegség vagy más, együttesen szedett gyógyszerek hatásai is hozzájárulhatnak. *: A további jellemzőkről olvassa el a 4.8 Kiválasztott mellékhatások ismertetése című pontot. †: Köztük halálos kimenetelű esetek. ‡: A gyakorisági adatok laboratóriumi adatokra épülnek.

A következő kifejezéseket összevonták: a: A thrombocytopeniába beletartozik a thrombocytopenia és a csökkent thrombocytaszám. A neutropeniába beletartozik a neutropenia és a csökkent neutrophilszám. A leukopeniába beletartozik a leukopenia és a csökkent fehérvérsejtszám. A lymphopeniába beletartozik a lymphopenia és a csökkent lymphocytaszám. b: A hypomagnesaemiába beletartozik a hypomagnesaemia és a vér csökkent magnéziumszintje. A hypercholesterinaemiába beletartozik a hypercholesterinaemia és a vér emelkedett koleszterinszintje. c: A myocardialis infarctusba beletartozik a myocardialis infarctus és az akut myocardialis infarctus. d: Mindegyik vérzéssel kapcsolatos kifejezés beleértendő.

A legalább 5 DTC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haemoptysis, haematuria, contusio, haematochezia, fogínyvérzés, petechiák, pulmonalis vérzés, végbélvérzés, vér megjelenése a vizeletben, haematoma és hüvelyi vérzés. A legalább 5 HCC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: epistaxis, haematuria, fogínyvérzés, haemoptysis, oesophagus varixok vérzése, aranyeres vérzés, szájüregi vérzés, végbélvérzés és felső gastrointestinalis vérzés. A legalább 5 EC-s résztvevőnél bekövetkezett vérzéses események a következők voltak: hüvelyi vérzés. e: A hypertoniába beletartozik: hypertonia, hypertensiv krízis, emelkedett diasztolés vérnyomás, orthostaticus hypertonia és emelkedett vérnyomás. f: A gastrointestinalis és hasi fájdalomba beletartozik: hasi diszkomfortérzés, hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortájifájdalom, hasi érzékenység, epigastrialis diszkomfortérzésés gastrointestinalis fájdalom. g: A szájüregi gyulladásba beletartozik: stomatitis aphtosa, aphthás fekély, fogíny erosio, fogíny ulceratio, szájnyálkahártya-hólyagosodás, stomatitis, glossitis, szájfekélyek és nyálkahártya-gyulladás. h: A szájüregi fájdalomba beletartozik: szájüregi fájdalom, glossodynia, fogínyfájdalom, oropharyngealis diszkomfortérzés, fájdalom és nyelv-diszkomfortérzés. i: A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis. j: Az emelkedett bilirubinszintbe beletartozik: hyperbilirubinaemia, emelkedett bilirubinszint a vérben, sárgaság, valamint emelkedett konjugált bilirubinszint. A hypoalbuminaemiába beletartozik a hypoalbuminaemia és a vér csökkent albuminszintje. k: A májelégtelenségbe beletartozik: májelégtelenség, akut májelégtelenség és krónikus májelégtelenség. l: A hepaticus encephalopathiába beletartozik: hepaticus encephalopathia, májkóma, metabolikus encephalopathia és encephalopathia. m: A hepatocellularis károsodásba és a hepatitisbe beletartozik: gyógyszer indukálta májkárosodás, steatosis hepatis és cholestaticus májkárosodás. n: A veseelégtelenség esetei közé tartozik: akut prerenalis elégtelenség, veseelégtelenség, akut veseelégtelenség, akut vesekárosodás és renalis tubularis necrosis. o: A nem gastrointestinalis fistulák közé a gyomron és a beleken kívül keletkező fistulák tartoznak, úgymint trachealis, tracheo-oesophagealis, oesophagealis, a női genitalis tractus érintő, valamint cutan fistulák.

Kiválasztott mellékhatások ismertetése

Hypertonia(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 72,8%-ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 16,0%-ánál jelentettek hypertoniát (beleértve a hypertoniát, a hipertenzív krízist, az emelkedett diasztolés vérnyomást és az emelkedett vérnyomást). A hypertonia fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 16nap volt.

1. súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók (köztük egy 4.súlyossági fokú) a lenvatinibbel kezelt

betegek 44,4%-ánál léptek fel, szemben a placebóval kezelt betegek 3,8%-os arányával. A hypertonia az adagolás megszakítását vagy csökkentését követően az esetek többségében megszűnt (a betegek 13,0%-ánál) vagy rendeződött (a betegek 13,4%-ánál). A hypertonia a betegek 1,1%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) hypertoniáról (beleértve a hypertoniát, emelkedett vérnyomást, emelkedett diasztolés vérnyomást és az orthostaticus hypertoniát is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 44,5%-ánál, valamint 23,5%-uknál fordult elő 3.fokú hypertonia. A kialakulásig eltelt idő mediánja 26nap volt. Az esetek többsége az adagolás megszakítása vagy csökkentése után rendeződött, amelyek a betegek 3,6%-ánál, illetve 3,4%-ánál fordultak elő. Egy vizsgálati alany (0,2%) hypertonia miatt hagyta abba a lenvatinib alkalmazását.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek 65%-ánál jelentettek hypertoniát a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban. 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb reakciók a betegek 38,4%-ánál fordultak elő a lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban. A hypertonia fellépéséig eltelt idő mediánértékea lenvatinib plusz pembrolizumab-csoportban 15nap volt. A lenvatinib-kezelés

megszakításabetegek 11,6%-ánál, a dózis csökkentése 17,7%-ánál, és a kezelés leállítása 2,0%-ánál fordult elő.

Proteinuria(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 33,7%-ánál, míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 3,1%-ánál jelentettek proteinuriát. A proteinuria fellépéséig eltelt idő mediánja 6,7hét volt. 3.súlyossági fokú reakciók a lenvatinibbel kezelt betegek 10,7%-ánál léptek fel, ezzel szemben a placebóval kezelt csoportban egy betegnél sem. A proteinuria az adagolás megszakítását vagy csökkentését követően az esetek többségében megszűnt (a betegek 16,9%-ánál) vagy rendeződött (a betegek 10,7%-ánál). A proteinuria a betegek 0,8%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) proteinuriáról számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 26,3%-ánál, valamint 5,9%-uknál fordultak elő 3.fokú reakciók. A kialakulásig eltelt idő mediánja 6,1hét volt. Az esetek többsége az adagolás megszakítása vagy csökkentése után rendeződött, amelyek a betegek 6,9%-ánál, illetve 2,5%-ánál fordultak elő. A proteinuria a betegek 0,6%-ánál vezetett a kezelés tartós abbahagyásához.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 29,6%-ánál jelentettek proteinuriát,és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 5,4%-ánál fordultak elő. A proteinuria fellépéséig eltelt idő mediánértéke34,5nap volt. A lenvatinibkezelés megszakítása betegek 6,2%-ánál, a dózis csökkentése 7,9%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%ánál fordult elő.

Veseelégtelenség és vesekárosodás(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a betegek 5,0%-ánál alakult ki veseelégtelenség és 1,9%-ánál vesekárosodás (a betegek 3,1%-ának volt ≥3.súlyossági fokú veseelégtelensége vagy vesekárosodása). A placebo-csoportban a betegek 0,8%-ánál alakult ki veseelégtelenség (0,8% volt ≥3. súlyossági fokú).

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 7,1%-ánál alakult ki veseelégtelenség vagy vesekárosodás. A lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál fordultak elő 3.fokú vagy súlyosabb reakciók.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 18,2%-ánál alakult ki veseelégtelenséggel/vesekárosodással összefüggő esemény. 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 4,2%-ánál fordultak elő. Az esemény fellépéséig eltelt idő mediánértéke86,0nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 3,0%-ánál, a dózis csökkentése 1,7%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.

Szívműködési zavar(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt csoport betegeinek 6,5%-ánál számoltak be csökkent ejekciós frakcióról/szívelégtelenségről (1,5% volt ≥3. súlyossági fokú), és a betegek 2,3%-ánál a placebocsoportban (egyik sem volt ≥3.súlyossági fokú).

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) szívműködési zavarokról (beleértve a pangásos szívelégtelenséget, cardiogen shockot és a cardiopulmonalis elégtelenséget is) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 0,6%-ánál (0,4% volt ≥3.fokú).

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 1,0%-ánál jelentettek szívelégtelenséget,és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 0,5%-ánál fordultak elő. A szívelégtelenség fellépéséig eltelt idő mediánértéke112,0nap volt. A lenvatinib dózisának csökkentése és a kezelés leállítása egyaránt a betegek 0,2%-ánál fordult elő.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)/reverzibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS)(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) PRES (2.súlyossági fokú) 1esete fordult elő a lenvatinibbel kezelt csoportban, míg a placebóval kezelt csoportban nem jelentettek ilyen esetet.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) 1 PRES eseményről (2.fokú) számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegcsoportban.

A klinikai vizsgálatok során monoterápiában alkalmazott lenvatinibbel kezelt, 1823beteg közül 5esetben (0,3%) fordult elő PRES (0,2% volt 3. vagy 4.súlyossági fokú), amely mindegyik esetben rendeződött a kezelés és/vagy az adagolás megszakítása vagy végleges leállítása után.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek csoportjában egy PRES esemény volt (1. súlyossági fokú). Ebben az esetben a lenvatinib-kezelést megszakították.

Hepatotoxicitás(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a leggyakrabban jelentett, májjal kapcsolatos mellékhatás a hypalbuminaemia (9,6% lenvatinib vs. 1,5% placebo mellett) és az emelkedett májenzimszintek voltak, köztük emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint (7,7% lenvatinib vs. 0 placebo mellett), emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint (6,9% lenvatinib vs. 1,5% placebo mellett) és emelkedett bilirubinszint (1,9% lenvatinib vs. 0 placebo mellett). A májjal kapcsolatos reakciók fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 12,1hét volt. 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb, májjal kapcsolatos reakciók (köztük egy esetben 5.súlyossági fokú májelégtelenség) a lenvatinibbel kezelt betegek 5,4%-ánál léptek fel, szemben a placebóval kezelt

betegek 0,8%-os arányával. A hepaticus reakciók a betegek 4,6%-ánál vezetett az adagolás megszakításához, 2,7%-uknál dóziscsökkentéshez és 0,4%-uknál a kezelés végleges leállításához.

A lenvatinibbel kezelt 1166beteg között 3 esetben (0,3%) fordult elő májelégtelenség, ami az összes esetben halálos kimenetelű volt. Az egyik eset olyan betegnél fordult elő, akinek nem voltak májmetasztázisai. Akut hepatitises eset is előfordult egy olyan betegnél, akinek nem voltak májmetasztázisai.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a leggyakrabban jelentett hepatotoxicitási mellékhatások a vér emelkedett bilirubinszintje (14,9%), emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint (13,7%), emelkedett alanin-aminotranszferázszint (11,1%), hypalbuminaemia (9,2%), hepaticus encephalopathia (8,0%), emelkedett gamma-glutamiltranszferázszint (7,8%) és a vér emelkedett alkalikus-foszfatázszintje (6,7%) voltak. A hepatotoxikus mellékhatások kialakulásáig eltelt idő mediánja 6,4hét volt. A lenvatinibbel kezelt betegek 26,1%-ánál fordultak elő 3.fokú vagy súlyosabb hepatotoxikus reakciók. Májelégtelenség (beleértve végzetes kimenetelű eseményeket is 12betegnél) a betegek 3,6%-ánál fordult elő (ezek mindegyike ≥3.fokú volt). Hepaticus encephalopathia (beleértve végzetes kimenetelű eseményeket is 4betegnél) a betegek 8,4%-ánál fordult elő (ezek 5,5%-a volt ≥3. fokú). A lenvatinibet kapó csoportban 17 (3,6%) haláleset következett be hepatotoxicitás miatt, a szorafenibet kapó csoportban pedig 4 (0,8%). Hepatotoxicitással összefüggő mellékhatások a lenvatinibbel kezelt betegek 12,2%-ánál vezettek az adagolás megszakításához és 7,4%-uknál a dóziscsökkentéséhez, és 5,5%-uknál a kezelés tartós abbahagyásához.

Több klinikai vizsgálatban, amelyekben 1327 beteg kapott lenvatinibet a HCC-től eltérő indikációkban, májelégtelenségről (végzetes kimenetelű eseményeket is beleértve) 4betegnél (0,3%), májkárosodásról 2betegnél (0,2%), akut hepatitisről 2betegnél (0,2%), hepatocellularis károsodásról 1betegnél (0,1%) számoltak be.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 33,7%-ánál jelentettek hepatotoxicitást, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 12,1%-ánál fordultak elő. A hepatotoxicitás fellépéséig eltelt idő mediánértéke56,0nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 5,2%-ánál, a dózis csökkentése 3,0%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.

Artériás thromboembolia(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) thromboemboliát jelentettek a lenvatinibbel kezelt betegek 5,4%-ánál és a placebocsoport betegeinek 2,3%-ánál.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 2,3%-ánál számoltak be artériás thromboemboliás eseményekről.

A klinikai vizsgálatok során monoterápiában alkalmazott lenvatinibbel kezelt 1823beteg körében 10esetben (0,5%) fordult elő végzetes kimenetelű artériás thromboembolia (myocardialis infarctus 5esete és cerebrovascularis történés 5esete).

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,7%-ánál jelentettek artériás thromboemboliát, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a

betegek 2,2%-ánál fordultak elő. Az artériás thromboembolia fellépéséig eltelt idő mediánértéke 59,0nap volt. A lenvatinib-kezelésmegszakítása a betegek 0,2%-nál, leállítása 2,0%-ánál fordult elő.

Vérzés(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) vérzést jelentettek a lenvatinibbel kezelt betegek 34,9%-ánál (1,9% volt ≥3. súlyossági fokú), míg a placebóval kezeltek csoportjában a betegek 18,3%-ánál (3,1% volt ≥3. súlyossági fokú). Azok areakciók, amelyek a placebóhoz képest legalább 0,75%-kal magasabb incidenciával fordultak elő, a következők voltak: epistaxis (11,9%), haematuria (6,5%), véraláfutás (4,6%), ínyvérzés (2,3%), haematochezia (2,3%), végbélvérzés (1,5%), haematoma (1,1%), aranyeres vérzés (1,1%), laryngealis vérzés (1,1%), petechiák (1,1%) és intracranialis tumorból származó vérzés (0,8%). Ebben a vizsgálatban 1esetben lépett fel fatális intracranialis vérzés 16olyan beteg közül, akik lenvatinibet kaptak, és a vizsgálat kezdetén központi idegrendszeri metasztázisuk volt.

A vérzés első fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 10,1hét volt. A lenvatinibbel és a placebóval kezelt betegek között nem figyeltek meg különbségeket a súlyos reakciók (3,4% vs. 3,8%), a kezelés idő előtti megszakításához vezető reakciók (1,1% vs. 1,5%), illetve az adagolás megszakításához (3,4% vs. 3,8%) vagy csökkentéséhez (0,4% vs. 0) vezető reakciók incidenciájában.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a betegek 24,6%-ánál számoltak be vérzésről, amelyből 5,0% volt ≥3.fokú. 3. fokú reakciók 3,4%-nál, 4. fokú reakciók 0,2%-nál alakultak ki, továbbá 7betegnél (1,5%) 5. fokú reakció alakult ki, beleértvea cerebralis haemorrhagiát, a gastrointestinalis traktus felső részéből kiinduló vérzést, bélrendszeri vérzést és daganatvérzést. Az első kialakulásig eltelt idő mediánja 11,9hét volt. Vérzéses esemény a betegek 3,2%-ánál vezetett az adagolás megszakításához, 0,8%-ánál pedig a dóziscsökkentéséhez, 1,7%-uknál pedig a kezelés abbahagyásához.

A klinikai vizsgálatokban a HCC-től eltérő indikációkban monoterápiában alkalmazott lenvatinibet kapott 1327beteg közül a betegek 2%-ánál számoltak be 3.súlyossági fokú vagy súlyosabb vérzésről, 3betegnél (0,2%) lépett fel 4.súlyossági fokú vérzés, és 8betegnél (0,6%) jelentkezett 5.súlyossági fokú reakció, köztük artériás vérzés, haemorrhagiás stroke, intracranialis vérzés, intracranialis tumorból származó vérzés, haematemesis, melaena, haemoptoe és tumorvérzés.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 24,4%-ánál jelentettek vérzést, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 3,0%ánál fordultak elő. A vérzés fellépéséig eltelt idő mediánértéke65,0nap volt. A lenvatinib-kezelés megszakítása betegek 1,7%-ánál, a dózis csökkentése 1,2%-ánál, és a kezelés leállítása 1,7%-ánál fordult elő.

Hypocalcaemia(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 12,6%-ánál jelentettek hypocalcaemiát, ezzel szemben a placebokaron egyetlen esetben sem. A hypocalcaemia fellépéséig eltelt idő mediánja a lenvatinibbel kezelt betegeknél 11,1hét volt. 3. vagy 4.súlyossági fokú reakciók a lenvatinibbel kezelt betegek 5,0%-ánál léptek fel, ezzel szemben a placebóval kezelt csoportban egy betegnél sem. A reakciók többnyire rendeződtek szupportív kezelést követően anélkül, hogy az adagolás megszakítására –erre a betegek 1,5%-ánál került sor –vagy dóziscsökkentésre –

erre a betegek 1,1%-ánál került sor –lett volna szükség; és egy, 4. súlyossági fokú hypocalcaemiában szenvedő betegnél végleg leállították a kezelést.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) hypocalcaemiáról számoltak be a lenvatinibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, és 0,4%-nál fordultak elő 3.fokú reakciók. A lenvatinib adagolásának hypocalcaemia miatti megszakítására egy betegnél (0,2%) került sor, és nem történt dóziscsökkentés vagy az adagolás abbahagyása.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%-ánál fordult elő hypocalcaemia, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 1,0%-ánál fordultak elő. Ahypocalcaemia fellépéséig eltelt idő mediánértéke148,0nap volt. A lenvatinib adagolásának módosításáról nem érkezett jelentés.

Gastrointestinalis perforatio és fistulaképződés (lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális, III. fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1pont) gastrointestinalis perforatióról vagy fistulaképződésről a lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál, míg a placebo-csoportban a betegek 0,8%-ánál számoltak be.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 1,9%-ánál számoltak be gastrointestinalis perforatioról vagy fistulaképződésről.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 2,5%-ánál jelentettek fistulaképződési eseményeket, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 2,5%-ánál fordultak elő. A fistulaképődésfellépéséig eltelt idő mediánértéke 117,0nap volt. A lenvatinib adagolásának leállítása a betegek 1,0%-ánál fordult elő. Gastrointestinalis perforatiós eseményeketa lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%ánál, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciókat 3,0%-ánál jelentettek. A fellépésig eltelt idő mediánértéke42nap volt. A lenvatinib-kezelésmegszakítása a betegek 0,5%-ánál, a kezelés leállítása 3%-ánál fordult elő.

Nem gastrointestinalis típusú fistulák (lásd 4.4 pont)

A lenvatinib alkalmazása fistulaképződés eseteivel járt, köztük halált eredményező reakciókkal. A gyomron és a beleken kívül egyéb testrészeket érintő fistulaképződésről szóló jelentéseket észleltek különféle javallatokban. A reakciókról különböző időpontokban számoltak be a kezelés során, a lenvatinib alkalmazásának megkezdése után eltelt idő két hét és több mint 1év között mozgott, az eltelt idő mediánja körülbelül 3hónap volt.

A QT-intervallum megnyúlása(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális, III. fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1pont) a QT/QTc-intervallum megnyúlásáról a lenvatinibbel kezelt betegek 8,8%-ánál, míg a placebo-csoportban a betegek 1,5%-ánál számoltak be. Az 500ms-ot meghaladó QTc-intervallum megnyúlás incidenciája 2% volt a lenvatinibbel kezelt betegeknél, ezzel szemben a placebo-csoportban nem számoltak be ilyen esetről.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 6,9%-ánál számoltak be a QT/QTc intervallum megnyúlásáról. Az 500ms-nál nagyobb QTcF-megnyúlás incidenciája 2,4% volt.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 3,9%-ánál jelentették a QT-intervallum megnyúlását, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 0,5%-ánál fordultak elő. A QT-intervallummegnyúlásának fellépéséig eltelt idő mediánértéke115,5nap volt. A lenvatinib-kezelésmegszakítása betegek 0,2%-ánál, a dózis csökkentése 0,5%-ánál fordult elő.

A thyroidea stimuláló hormon emelkedett szintje a vérben(lásd 4.4 pont)

DTC

A pivotális III. fázisú SELECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) az összes beteg 88%-ánál volt a kiindulási TSH-szint 0,5mU/l vagy ennél kevesebb. Azoknál a betegeknél, akiknél normális volt a kiindulási TSH-szint, a vizsgálat kezdetét követően a TSH 0,5mU/l fölé emelkedését a lenvatinibbel kezelt betegek 57%-ánál figyelték meg, szemben a placebóval kezelt betegek 14%-os arányával.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a betegek 89,6%-ának volt a kiindulási TSH-szintje a normálérték felső határa alatt. A TSH szintjének a normálérték felső határa fölé történő emelkedését a lenvatinibbel kezelt betegek 69,6%-ánál figyeltékmeg a vizsgálat megkezdését követően.

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 68,2%-ánál jelentettek hypothyreosist, és 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciók a betegek 1,2%-ánál fordultak elő. A hypothyreosis fellépéséig eltelt idő mediánértéke62,0nap volt. A lenvatinib-kezelésmegszakítása a betegek 2,2%-ánál, a dóziscsökkentése 0,7%-ánál fordult elő.

A vér emelkedett TSH-szintjét alenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 12,8%-ánál jelentették, és egyetlen betegnél sem jelentettek 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb reakciót. A kezelésfelfüggesztésea betegek 0,2%-ánál fordult elő.

Hasmenés(lásd 4.4pont)

DTC

A pivotális, III. fázisú SELECT-vizsgálatban (lásd 5.1pont) hasmenésről a betegek 67,4%-ánál számoltak be a lenvatinibbel kezelt csoportban (9,2% volt ≥3.súlyossági fokú), és a betegek 16,8%-ánál (egyetlen esetben sem volt ≥3. súlyossági fokú) a placebóval kezelt csoportban.

HCC

A III. fázisú REFLECT vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinibbel kezelt betegek 38,7%-ánál számoltak be hasmenésről (4,2% volt ≥3. fokú).

EC

A III. fázisú 309-es vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a lenvatinib plusz pembrolizumabbal kezelt betegek 54,2%-ánál jelentettek hasmenést (7,6% volt 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb). A lenvatinibkezelésmegszakításaa betegek 10,6%-ánál, a dóziscsökkentése 11,1%-ánál, és a kezelés leállítása 1,2%-ánál fordult elő.

Gyermekek és serdülők

A 207-es, 216-os, 230-asés 231-es gyermekgyógyászati vizsgálatban (lásd 5.1pont) a lenvatinib monoterápiakéntvagy akár ifoszfamiddal és etopoziddal, akár everolimusszalkombinációban való alkalmazásánakáltalános biztonságossági profilja megegyezett a lenvatinibbelkezelt felnőtteknél megfigyeltekkel.

A relabáló/refrakter osteosarcomában szenvedő betegeknél nagyobb gyakorisággal jelentették pneumothorax előfordulását, mint a DTC-ben, HCC-ben, RCC-ben és EC-ben szenvedő felnőtteknél. A 207-es vizsgálatban a 6, lenvatinib-monoterápiában részesülő betegnél (10,9%) és 7, ifoszfamiddal és etopoziddal kombinált lenvatinib-kezelésben részesülő betegnél (16,7%) fordult elő pneumothorax. Összességében 2beteg hagyta abba a vizsgálatot pneumothorax miatt. A 230-as vizsgálatban összesen 14betegnél számoltak be pneumothorax előfordulásáról (11beteg [28,2%] lenvatinib plusz ifoszfamid és etopozid-kezelésben részesült, 3beteg [7,7%] pedig ifoszfamid-és etopozid-kezelést kapott).A 216-os vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 3 olyan betegnél (4,7%), akik Ewingsarcomában, rhabdomyosarcomában (RMS) és Wilms-tumorban szenvedtek; mindhárom betegnél tüdőmetasztázis állt fenn kiinduláskor. A 231-es vizsgálatban pneumothorax előfordulásáról számoltak be 8olyan betegnél (6,3%), akik orsósejtes sarcomában, differenciálatlan sarcomában, RMS-ben, malignus perifériás ideghüvelytumorban, synovialis sarcomában, orsósejtes carcinomában, illetve malignus fibromixoid osszifikálótumorban szenvedtek; mind a 8betegnél tüdőmetasztázis, illetvea mellkasfalban vagy a pleuralis üregben fennálló primer betegség volt jelen a kiinduláskor. A 216-osés 230-asvizsgálatban egyetlen beteg sem, a 231-es vizsgálatban pedig egy beteghagyta abba a vizsgálati kezeléstpneumothoraxmiatt.Úgy tűnt, hogy a pneumothorax előfordulása elsősorban a tüdőáttétekhez és az alapbetegséghez kapcsolódott.

A 207-es vizsgálat monoterápiás dóziskeresőa leggyakrabban (≥40%) jelentett mellékhatások az étvágycsökkenés, a hasmenés, a hypothyreosis, a hányás, a hasi fájdalom, a láz, a magas vérnyomás és a testtömegcsökkenés volt;a relabálóvagy refrakter osteosarcomában szenvedő betegek kiterjesztett monoterápiás kohorszábanpedig a leggyakrabban (≥40%) jelentett mellékhatások az étvágycsökkenés, a fejfájás, a hányás, a hypothyreosisés a proteinuria volt.

A 207-es vizsgálat kombinációs dóziskeresőa leggyakrabban (≥50%) jelentett mellékhatások a hányás, az anaemia, a hányinger, a hasmenés, a hypothyreosis, a hasi fájdalom, az arthralgia, az epistaxis, a neutropenia, a székrekedés, a fejfájás és a végtagfájdalom volt; a kombinációs kiterjesztett pedig a leggyakrabban (≥50%) jelentett mellékhatások azanaemia, a hányinger, a csökkent fehérvérsejtszám, a hasmenés, a hányás és a csökkent vérlemezkeszám volt.

A 216-os vizsgálat 1. fázisában (kombinációs dóziskereső kohorsz) a leggyakrabban (≥40%) jelentett mellékhatás a hypertonia, a hypothyreosis, a hypertriglyceridemia, a hasi fájdalom és a hasmenés volt; a 2. fázisban (kiterjesztett kombinációs kohorsz) pedig a leggyakrabban (≥35%) jelentett mellékhatás a hypertriglyceridemia, a proteinuria, a hasmenés, a csökkent limfocitaszám, a csökkent fehérvérsejszám, a megemelkedett vérkoleszterinszint, a kimerültség és a csökkent vérlemezkeszám volt.

Az OLIE vizsgálatban (230-as vizsgálat) a leggyakrabban (≥35%) jelentett mellékhatások a hypothyreosis, az anaemia, a hányinger, a csökkent vérlemezkeszám, a proteinuria, a hányás, a hátfájás, a lázas neutropenia, a magas vérnyomás, a székrekedés, a hasmenés, a csökkent neutrofilszám és a lázvolt.

A 231-es vizsgálatban a leggyakrabban (≥15%) jelentett mellékhatás a hypothyreosis, a hypertonia, a proteinuria, a csökkent étvágy, a hasmenés és a csökkent vérlemezkeszám volt.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idősek

DTC

A 75éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia, proteinuria, étvágycsökkenés és dehidráció.

HCC

A 75éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel alakult ki hypertonia, proteinuria, étvágycsökkenés, asthenia, kiszáradás, szédülés, rossz közérzet, perifériás ödéma, pruritus és hepaticus encephalopathia. Hepaticus encephalopathia több mint kétszer nagyobb gyakorisággal fordult elő a ≥75éves betegeknél (17,2%), mint a <75éveseknél (7,1%). A hepaticus encephalopathia esetében összefüggést lehetett felfedezni a vizsgálat elkezdésekor észlelt nemkívánatos betegségjellemzőkkel, vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek alkalmazásával. Ebben a korcsoportban artériás thromboemboliás események is nagyobb incidenciával fordultak elő.

EC

A 75éves vagy idősebb betegeknél valószínűbb volt a húgyúti fertőzés és a 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb hypertonia kialakulása (≥10%-os növekedés a 65év alattiakhoz képest).

Nem

DTC

Nőknél magasabb volt a hypertonia (köztük a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypertonia), a proteinuria és a PPE incidenciája, míg férfiaknál magasabb volt a csökkent ejekciós frakció, a gastrointestinalis perforatio és a fistulaképződés incidenciája.

HCC

Nőknél magasabb volt a hypertonia, fáradtság, EKG-n észlelt QT-megnyúlás és alopecia előfordulási gyakorisága. A férfiaknál gyakoribb volt a dysphonia (26,5%), mint nőknél (12,3%), valamint a testtömegcsökkenés és a vérlemezkeszám csökkenése is. Májelégtelenség eseményeket kizárólag férfi betegeknél figyeltek meg.

Etnikai hovatartozás

DTC

Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest magasabb (≥ 10% különbség) incidenciával lépett fel perifériás oedema, hypertonia, fáradékonyság, PPE, proteinuria, stomatitis, thrombocytopenia és myalgia; míg a fehér bőrű betegek esetében magasabb incidenciával lépett fel hasmenés, testtömegcsökkenés, hányinger, hányás, székrekedés, gyengeség, hasi fájdalom, végtagfájdalom és szájszárazság. A fehér bőrű betegekhez képest az ázsiai betegek nagyobb hányadánál kellett csökkenteni a lenvatinib dózisát; az elsődóziscsökkentésig eltelő idő medián értéke és a szedett átlagos napi dózis is kisebb volt az ázsiai betegek esetében, mint a fehér bőrű betegeknél.

HCC

Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest magasabb incidenciával lépett fel proteinuria, csökkent neutrofilszám, csökkent vérlemezkeszám, csökkent fehérvérsejtszám és PPE, míg a fehér bőrű betegeknél magasabb incidenciával lépett fel fáradtság, hepaticus encephalopathia, akut vesekárosodás, szorongás, asthenia, hányinger, thrombocytopenia és hányás.

EC

Ázsiai betegeknél a fehér bőrű betegekhez képest magasabb (≥ 10% különbség) incidenciával lépett fel anaemia, rossz közérzet, neutrofilszám-csökkenés, stomatitis, vérlemezkeszám-csökkenés, proteinuria és PPE; míg a fehér bőrű betegek esetében magasabb incidenciával lépett fel nyálkahártyagyulladás, hasi fájdalom, hasmenés, húgyúti fertőzés, testtömegcsökkenés, hypomagnesaemia, szédülés, gyengeségés fáradékonyság.

A vizsgálat kezdetén fennálló hypertonia

DTC

A vizsgálat kezdetén hypertoniás betegeknél magasabb volt a 3. vagy 4.súlyossági fokú hypertonia, proteinuria, hasmenés és dehidráció incidenciája, és esetükben súlyosabb formában jelentkezett a dehidráció, hypotonia, pulmonalis embolia, malignus pleuralis folyadékgyülem, pitvarfibrilláció és gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, hasmenés, hányás).

Májkárosodás

DTC

A vizsgálat kezdetén beszűkült májműködésű betegeknél magasabb volt a hypertonia és a PPE incidenciája, és magasabb volt a 3. vagy 4.súlyossági fokú hypertonia, gyengeség, fáradékonyság és hypocalcaemia incidenciája, mint normál májműködésű betegeknél.

HCC

A vizsgálat megkezdésekor 6-os Child–Pugh pontszámú betegeknél (a REFLECT vizsgálat résztvevői mintegy 20%-ánál) magasabb incidenciával lépett fel étvágycsökkenés, fáradtság, proteinuria, hepaticus encephalopathia és májelégtelenség, mint azoknál, akiknél a kiindulási Child–Pugh pontszám 5 volt. Hepatotoxicitás események és vérzéses események szintén magasabb incidenciával léptek fel 6-os Child–Pugh pontszámú betegeknél, mint akiknek a Child–Pugh pontszáma 5 volt.

Vesekárosodás

DTC

A vizsgálat kezdetén a vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb volt a 3. vagy 4.súlyossági fokú hypertonia, proteinuria, fáradékonyság, stomatitis, perifériás oedema, thrombocytopenia, dehidráció, megnyúlt QT-intervallum, a hypothyreosis, a hyponatraemia, a thyreoidea stimuláló hormon emelkedett vérszintje és a pneumonia incidenciája, mint a normál veseműködésű vizsgálati alanyoknál. Ezeknél a betegeknél a vesét érintő reakciók is nagyobb gyakorisággal fordultak elő, és a májat érintő reakciók incidenciája tendenciózusan szintén magasabb volt.

HCC

A vizsgálat megkezdésekor a vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabb incidenciával lépett fel fáradtság, hypothyreosis, kiszáradás, hasmenés, étvágycsökkenés, proteinuria és hepaticus encephalopathia. Ezeknél a betegeknél magasabb volt a renalis reakciók és az artériás thromboemboliás események incidenciája is.

60kg-nál alacsonyabb testtömegű betegek

DTC

Az alacsony testtömegű (<60kg) betegeknél magasabb volt a PPE, a proteinuria, a 3. vagy 4. súlyossági fokú hypocalcaemia és hyponatraemia előfordulási gyakorisága, valamint tendenciózusan magasabb volt a 3. vagy 4.súlyossági fokú étvágycsökkenés előfordulási gyakorisága.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A lenvatinib klinikailag vizsgált legmagasabb dózisa napi 32mg és 40mg volt. Klinikai vizsgálatok során előfordultak véletlen gyógyszerelési hibák, melyek 40-48mg-os egyszeri dózisok beadásához vezettek. Ezen dózisok mellett a leggyakrabban megfigyelt gyógyszermellékhatások a következők voltak: hypertonia, hányinger, hasmenés, fáradékonyság, stomatitis, proteinuria, fejfájás és a PPE súlyosbodása. Az ajánlott napi dózis6-10-szeresének megfelelő egyszeri dózissaltörtént lenvatinib-túladagolás eseteiről is beszámoltak. Ezekben az esetekben a lenvatinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatások jelentkeztek (vagyis vese-és szívelégtelenség), vagy nem jelentkezett mellékhatás.

Tünetek és kezelés

A lenvatinib túladagolása esetén nincs specifikus antidotum. Feltételezhető túladagolás esetén a lenvatinib adagolását fel kell függeszteni, és szükség szerint megfelelő szupportív ellátást kell biztosítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód:L01EX08

A lenvatinib multikináz-inhibitor, amely invitroés invivofőként antiangiogén jellemzőket mutatott, valamint invitromodellekben a tumor növekedésének közvetlen gátlását is megfigyelték.

Hatásmechanizmus

A lenvatinib egy tirozinkináz-receptor (RTK) gátló, amiaz egyéb proangiogén és onkogén anyagcsereutakkal összefüggő RTKk, köztük a fibroblaszt növekedési faktor (fibroblast growth factor, FGF) receptorok FGFR1, 2, 3 és 4 típusainak, a thrombocyta eredetű növekedési faktor-(platelet derived growth factor, PDGF) receptor PDGFRα, KIT és RET típusának gátlása mellett szelektíven gátolja a vascularis endothelialis növekedési faktorok (vascular endothelial growth factor, VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) és VEGFR3 (FLT4) típusainak kináz-aktivitását.

Továbbá a lenvatinib szelektív, közvetlen antiproliferatív hatást fejtett ki az aktivált FGFRszignalizációtól függő hepatocellularis sejtvonalakon, ami az FGFR-szignalizáció lenvatinib általi gátlásának tulajdonítható.

Szingenikus egértumormodelleken a lenvatinib csökkentette a tumorasszociáltmakrofágok számát, növelte az aktivált citotoxikus T-sejtek számát és nagyobb tumorellenes aktivitást mutatott egy anti- PD-a monoklonális antitesttel való kombinációban, mit bármelyik kezelés önmagában.

Bár közvetlenül a lenvatinibbel nem vizsgálták, a hypertoniát előidéző hatást feltehetően az erek endothelsejtjeiben található VEGFR2 gátlása mediálja. A proteinuriát kiváltó hatást –bár közvetlenül nem vizsgálták –vélhetően szintén a glomerulus podocytáiban található VEGFR1 és VEGFR2 downreguláció mediálja.

A hypothyreosist kiváltó hatás mechanizmusa nem teljesen tisztázott.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Radiojódrarefrakter, differenciált pajzsmirigy carcinoma

A SELECT vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálat volt, melyet 392, radiojódra refrakter, differenciált pajzsmirigy carcinomában szenvedő beteg bevonásával végeztek, akiknél a betegség 12hónapon belüli (+1 hónapos ablak) progresszióját igazoló radiológiai leletet a bevonás előtt független módon, központilag értékelték. A radiojód-refrakteritás a meghatározás szerint egy vagy több olyan mérhető léziót jelentett, amelyekben vagy hiányzott a jódfelvétel, vagy progresszió mutatkozott a radioaktív jód (RAI) terápia ellenére, vagy a RAI kumulatív aktivitása meghaladta a 600mCi-t vagy a 22GBq-t, és az utolsó dózis alkalmazására a vizsgálatba való belépést megelőzően legalább 6hónappal került sor. A randomizációt földrajzi régió (Európa, Észak-Amerika és egyéb), a korábbi anti-VEGF/VEGFR terápia (a betegek 0 vagy 1 korábbi anti-VEGF/VEGFR terápiát kaphattak) és az életkor (≤65év vagy >65év) szerint rétegezték. A fő hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet a solid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1 változatának alkalmazásával, független radiológusok vakon értékeltek. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az összesített válaszarány és az összesített túlélés. A placebo-karon lévő betegek a betegség progressziójának igazolásakor választhatták a lenvatinib-kezelést.

A RECIST 1.1 kritériumok alapján mérhető betegséggel rendelkező, alkalmas betegeket 2:1 arányban randomizálták naponta egyszer 24mg lenvatinib (n=261) vagy placebo (n=131) alkalmazására. A kiindulási demográfiai és betegség jellemzők kiegyensúlyozottak voltak mindkét kezelési csoportban. A 392 randomizált beteg 76,3%-a korábban nem kapott anti-VEGF/VEGFR terápiát, 49,0%-uk volt nő, 49,7%-uk európai, és az életkoruk mediánja 63év volt. A kórszövettani vizsgálattal igazolt diagnózis a betegek 66,1%-ánál papillaris pajzsmirigy-carcinoma, 33,9%-ánál pedig follicularis pajzsmirigy-carcinoma volt, amelybe beletartozott a Hürthle-sejtes (14,8%) és a világossejtes carcinoma (3,8%). Metasztázisok a betegek 99%-ánál álltak fenn: 89,3%-nál a tüdőben, 51,5%-nál a nyirokcsomókban, 38,8%-nál a csontban, 18,1%-ban a májban, 16,3%-nál a pleurában és 4,1%-nál az agyban. A betegek többségénél az ECOG teljesítmény-státusz 0 pontos volt; a betegek 42,1%-ánál volt a pontszám 1, és 3,9%-ánál 1 feletti. A vizsgálatba való belépést megelőzően alkalmazott kumulatív RAI-aktivitás mediánja 350mCi (12,95GBq) volt.

A lenvatinibbel kezelt betegeknél a PFS statisztikailag szignifikáns meghosszabbodását igazolták a placebóval kezelt betegekhez képest (p<0,0001) (lásd 1. ábra). A PSF-re gyakorolt kedvező hatás az életkor (65év felett vagy alatt), a nem, a rassz, a kórszövettani altípus, a földrajzi régió, valamint a 0vagy 1 korábbi anti-VEGF/VEGFR-kezelések szerinti valamennyi alcsoportban megmutatkozott. A progresszió igazolásának független ellenőrzését követően 109(83,2%), placebóra randomizált beteget átkeresztezteknyílt elrendezésű lenvatinib-kezelésre az elsődleges hatásossági elemzés időpontjában.

Az objektív válaszarány (teljes válasz [complete response, CR] és részleges válasz [partial response, PR] együttvéve) független radiológiai értékelés alapján szignifikánsan (p<0,0001) magasabb volt a lenvatinibbel kezelt csoportban (64,8%), mint a placebóval kezelt csoportban (1,5%). A lenvatinibbel kezeltek közül négy (1,5%) vizsgálati alanynál sikerült CR-t elérni, és 165 vizsgálati alanynál (63,2%)

jelentkezett PR, míg a placebóval kezelteknél egyetlen vizsgálati alanynál sem jelentkezett CR, és 2(1,5%) vizsgálati alanynál sikerült PR-t elérni.

Az első dóziscsökkentésig eltelt idő mediánja 2,8hónap volt. Az objektív válasz jelentkezéséig eltelt idő mediánja 2,0(95%-os CI: 1,9; 3,5) hónap volt; ugyanakkor azon vizsgálati alanyok közül, akiknél teljes vagy részleges terápiás válasz jelentkezett alenvatinibre, 70,4%-nál a 24mg-os dózissalvégzett kezelés 30. napján vagy azt megelőzően figyelték meg a válasz kialakulását.

Torzító tényező volt az összesített túlélés elemzése során az a tény, hogy azoknak a placebóval kezelt vizsgálati alanyoknak, akiknél a betegség progresszióját igazolták, lehetőségük volt átkerülni nyílt elrendezésű lenvatinib-kezelésre. Az elsődleges hatásossági elemzés elvégzésekor nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kezelési csoportok között az összesített túlélésben (HR=0,73; 95%-os CI: 0,50; 1,07; p=0,1032). A medián teljes túlélést (OS) nem sikerült elérni sem a lenvatinib-csoportban, sem a placebóról átkeresztezett csoportban.

7. táblázat: Hatásossági eredmények DTC-s betegeknél

Lenvatinib Placebo

N=261 N=131

a

Progressziómentes túlélés (PFS)

Progressziók vagy halálesetek száma (%) 107 (41,0) 113 (86,3) Medián PFS hónapokban (95%-os CI) 18,3 (15,1; NE) 3,6 (2,2; 3,7) b,c Relatív hazárd (99%-os CI) 0,21 (0,14;0,31) b P-érték <0,0001

Korábbi anti-VEGF/VEGFR terápiában

195 (74,7) 104 (79,4)

nem részesült betegek (%)

Progressziók vagy halálesetek száma (%) 76 88 Medián PFS hónapokban (95% CI) 18,7 (16,4; NE) 3,6 (2,1; 5,3) b,c Relatív hazárd (95%-os CI) 0,20 (0,14; 0,27)

1 korábbi anti-VEGF/VEGFR terápiában

66 (25,3) 27 (20,6)

részesült betegek (%)

Progressziók vagy halálesetek száma (%) 31 25 Medián PFS hónapokban (95%-os CI) 15,1 (8,8; NE) 3,6 (1,9; 3,7) b,c Relatív hazárd (95%-os CI) 0,22 (0,12; 0,41)

a

Objektív válaszarány

Objektív reszponderek száma (%) 169 (64,8) 2 (1,5) (95%-os CI) (59,0; 70,5) (0,0; 3,6) b P-érték <0,0001 Teljes válaszok száma 4 0 Részleges válaszok száma 165 2 d Az objektív válaszig eltelt idő mediánja, hónapok 2,0 (1,9; 3,5) 5,6 (1,8; 9,4) (95%-os CI) d A válasz időtartama, hónap, medián (95%-os CI) NE (16,8; NE) NE (NE; NE)

7. táblázat: Hatásossági eredmények DTC-s betegeknél

Lenvatinib Placebo

N=261 N=131

Összesített túlélés

PFS valószínűsége Halálesetek száma (%) 71 (27,2) 47 (35,9) Medián OS hónapokban (95%-os CI) NE (22,0; NE) NE (20,3; NE) b, e Relatív hazárd (95%-os CI) 0,73 (0,50; 1,07) b, e P-érték 0,1032 CI: konfidenciaintervallum (confidence interval); NE: nem becsülhető (not estimable); OS: összesített túlélés (overall survival); PFS: progressziómentes túlélés (progression-free survival); RPSFT: a kezelés kudarcáig eltelő idő rang-megtartó strukturális modellje (rank preserving structural failure time model); VEGF/VEGFR: vascularis endothelialis növekedési faktor/vascularis endothelialis növekedési faktor receptor. a: Független radiológiai értékelés. b: Földrajzi régió (Európa vs. Észak-Amerika vs. egyéb), korcsoport (≤65év vs. >65év) és korábbi anti-VEGF/VEGFR terápia alkalmazása (0 vs. 1) szerint rétegezve. c: A Cox-féle proporcionális hazárd modellel meghatározva. d: A Kaplan-Meier módszerrel meghatározva; a 95%-os CI-t a generalizált Brookmeyer és Crowley módszerrel határozták meg azoknál a betegeknél, akik a teljes válasz, illetve részleges válasz figyelembe vételével a legjobb összesített választ mutatták. e: Az átkeresztezés hatására nincs korrigálva.

1.ábra A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbével ábrázolva –DTC

Medián (hónap) (95%-os CI)

Lenvatinib 18,3 (15,1; NE) Placebo 3,6 (2,2; 3,7)

HR (99%-os CI): 0,21 (0,14; 0,31) Lograng-próba: P <0,0001

Kockázatnak kitett vizsgálati alanyok száma: Idő (hónap)

CI: konfidencia intervallum; NE: nem határozható meg

Hepatocellularis carcinoma

A lenvatinib klinikai hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált III. fázisú vizsgálatban (REFLECT) értékelték nem reszekálható hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegeknél.

Összesen 954beteget randomizáltak, akik 1:1 arányban napi egyszeri per oslenvatinibet (12mg [kiindulási testtömeg ≥60kg] vagy 8mg [kiindulási testtömeg <60kg]) vagy napi kétszeri per os 400mg szorafenibet kaptak.

A betegek akkor vehettek részt a vizsgálatban, ha a májfunkciós státuszuk Child–PughA besorolású, Eastern Cooperative Oncology Group teljesítmény-státuszuk (ECOG PS) pedig 0 vagy 1 volt. Az előrehaladott/nem reszekálható HCC elleni korábbi szisztémás, daganatellenes kezelésben részesült

vagy bármilyen korábbi anti-VEGF-terápiát kapott betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A korábban sugárkezeléssel vagy locoregionalis terápiával kezelt célléziók esetében a betegség progressziójának radiológiai bizonyítékával kellett rendelkezni. Azoka betegek sem vehettek részt a vizsgálatban, akiknél ≥50%-os térfoglalás a májban, az epevezeték vagy a vena portae egyik fő ágának egyértelmű inváziója (Vp4) volt látható képalkotó eljárással.

 A demográfiai és kiindulási betegségjellemzők hasonlóak voltak a lenvatinib-és a szorafenibcsoportban, és az alábbiakban láthatók mind a 954 randomizált beteg tekintetében:

	Medián életkor: 62év
	Férfi: 84%
	Fehér bőrű: 29%, ázsiai: 69%, fekete bőrű vagy afroamerikai: 1,4%
	Testtömeg: <60kg –31%, 60–80kg –50%, >80kg –19%
	0 értékű Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz (ECOG PS): 63%, 1-es

értékű ECOG PS:37%

	Child–Pugh A: 99%, Child–Pugh B: 1%
	Etiológia: Hepatitis B (50%), Hepatitis C (23%), alkohol (6%)
	Makroszkopos vena portae invázió (MPVI) hiánya: 79%
	MPVI, extrahepaticus daganatszóródás (EHS) vagy mindkettő hiánya: 30%
	Háttérben meghúzódó cirrhosis (független képalkotás alapján): 75%
	Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) B stádium: 20%; BCLC C stádium: 80%
	Korábbi kezelések: hepatectomia (28%), sugárkezelés (11%), locoregionalis kezelések,

beleértve a transzartériás (kemo)embolizációt (52%), a radiofrekvenciás ablációt (21%) és a perkután etanolinjekciót (4%) is.

Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A lenvatinib nem volt rosszabb azOS tekintetében a szorafenibnél, miközben a HR = 0,92 [95%-os CI: (0,79; 1,06)] volt, és 13,6hónap ill. 12,3hónap medián OS mellett (lásd 8.táblázat és 2. ábra). A helyettesítő végpontok (PFS és ORR) eredményeit az alábbiakban a 8.táblázat mutatja be.

8.táblázat: Hatásossági eredmények HCC esetén a REFLECT vizsgálatból

e

a, b Medián (95%-os CI)

Hatásossági paraméter Relatív hazárd d

P-érték Lenvatinib Szorafenib

(95%-os CI)

(N=478) (N=476)

OS 0,92 (0,79; 1,06) NA 13,6 (12,1; 14,9) 12,3 (10,4; 13,9) g PFS (mRECIST) 0,64 (0,55; 0,75) <0,00001 7,3 (5,6; 7,5) 3,6 (3,6; 3,7) Százalékok (95%-os CI) c, f, g ORR (mRECIST) NA <0,00001 41% (36%; 45%) 12% (9%; 15%) Adatok lezárva: 2016. november 13. a: A relatív hazárd(HR)a lenvatinibre vonatkozik, a szorafenibbel összehasonlítva, Cox-féle modell alapján, benne a kezelési csoporttal faktorként. b: Rétegezés régió (1. régió: Ázsia és Csendes-óceán, 2.régió: Nyugat), makroszkopos vena portae invázió vagy extrahepaticus szóródás vagy mindkettő (igen, nem), ECOG PS (0, 1) és testtömeg (<60kg, ≥60kg) alapján. c: Az eredmények a megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak. d: A P-érték a lenvatinib szorafenibbel szembeni szuperioritásának vizsgálatára vonatkozik. e: A kvartilisek meghatározására Kaplan–Meier-módszerrel került sor, a 95%-os CI-ket pedig generalizált Brookmeyer-és Crowley-módszerrel becsülték meg f: Válaszarány (teljes vagy részleges válasz) g: A független radiológiai felülvizsgálat retrospektív elemzése alapján. Az objektív válasz medián időtartama 7,3 (95%-os CI: 5,6;7,4) hónap a lenvatinibcsoportban és 6,2 (95%-os CI: 3,7; 11,2) hónap a szorafenibcsoportban.

2. ábra Az összesített túlélés Kaplan–Meier-görbéje –HCC

Valószínűség

Medián (hónap) (95%-os CI)

Lenvatinib: 13,6 (12,1; 14,9)

Szorafenib: 12,3 (10,4; 13,9)

HR (95%-os CI): 0,92 (0,79; 1,06)

Kockázatnak kitett vizsgálati alanyok száma: Idő (hónap)

Lenvatinib Szorafenib

1.	Adatok lezárva: 2016. november 13.
2.	A relatív hazárd non-inferioritási küszöbe (HR: lenvatinib szorafenib ellenében = 1,08).
3.	A mediánt Kaplan–Meier-módszerrel becsülték meg, a 95%-os CI-t pedig generalizált

Brookmeyer és Crowley módszerrel állapították meg. 4. A HR-t a Cox-féle kockázatarányos modell alapján becsülték meg, a kezelést független változóként alkalmazva és az IxRS rétegezési faktorokkal rétegezve. Eldöntetlen esetekben Efron-módszert alkalmaztak.

1. + = cenzorált megfigyelések.

Az alcsoportok rétegezési faktorok szerinti elemzésében (MPVI vagy EHS vagy mindkettő jelenléte vagy hiánya, ECOG PS 0 vagy 1, testtömeg <60kg vagy ≥60kg, valamint régió) és a HR következetesen a lenvatinib számára mutattak előnyt a szorafenibbel szemben, kivéve a nyugati régiót [HR: 1,08 (95%-os CI: 0,82; 1,42)], EHS nélküli betegeket [HR: 1,01 (95%-os CI: 0,78; 1,30)] és az MPVI, EHS vagy mindkettő nélküli betegeket [HR: 1,05 (0,79; 1,40)]. Az alcsoportelemzések eredményeit óvatossággal kell értelmezni.

A kezelés medián időtartama 5,7hónap volt (Q1: 2,9; Q3: 11,1) a lenvatinibcsoportban és 3,7hónap (Q1: 1,8; Q3: 7,4) a szorafenibcsoportban.

A REFLECT vizsgálat során mindkét vizsgálati csoportban az OS mediánja körülbelül 9hónappal hosszabb volt azoknál a betegeknél, akik kaptak daganatellenes terápiát a kezelést követően, mint azoknál, akik nem. A lenvatinibcsoportban az OS mediánja 19,5hónap volt (95%-os CI: 15,7; 23,0) azoknál a résztvevőknél, akik a kezelés után részesültek daganatellenes terápiában (43%), míg 10,5hónap (95%-os CI: 8,6; 12,2) volt azoknál, akik nem. A szorafenibcsoportban az OS mediánja 17,0hónap volt (95%-os CI: 14,2, 18,8) azoknál a résztvevőknél, akik a kezelés után részesültek daganatellenes terápiában (51%), míg 7,9hónap (95%-os CI: 6,6; 9,7) volt azoknál, akik nem. A medián OS hozzávetőlegesen 2,5hónappal hosszabb volt a lenvatinibcsoportban, mint a szorafenibcsoportban a résztvevők mindkét alcsoportjában (kaptak vagy nem kaptak kezelés utáni rákellenes terápiát).

Endometriumcarcinoma

A pembrolizumabbal való kombinációban alkalmzott lenvatinib hatásosságát vizsgálták a 309-es elnevezésű randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálatban, amit előrehaladott EC-ben szenvedő, korábban legalább egy alkalommal bármilyen protokoll szerint (beleértve a neoadjuváns és az adjuváns kezelést is) platinaalapú kemoterápiában részesült betegek

bevonásával végeztek. A résztvevők korábban maximum összesen két platinaalapú terápiát kaphattak, azzal a kikötéssel, hogy közülük az egyiknek neoadjuváns vagy adjuváns kezelésnek kellett lennie. A vizsgálat nem vont be endometriális sarcomában (beleértve a carcinosarcomát is) szenvedő betegeket, továbbá olyan betegeket, akik aktív autoimmun betegségben szenvedtek vagy más betegségmiatt immunszuppressziót igényelnek.A randomizációtvalidáltIHC-teszt segítségévelmeghatározott, MMR-státusz (dMMR vagy pMMR[nem dMMR])szerint rétegezték. A pMMR réteget tovább rétegezték ECOG-teljesítménystátusz, földrajzi terület és akorábbimedencét érintőbesugárzás szerint. A betegeket 1:1 arányban a következő kezelési karok egyikébe randomizálták:  naponta egyszer 20mg lenvatinib szájon át 3hetente intravénásan adagolt 200mg pembrolizumab-készítménnyel kombinációban; 2  a vizsgálóválasztása szerint vagy doxorubicin 60mg/m dózisban, 3hetente,vagy paklitaxel 2 80mg/m dózisban, hetente, 3héten keresztül, majd 1hét szünet.

A lenvatinibbel és pembrolizumabbal való kezelés addig tartott, amíg a RECIST 1.1 verzió szerint meghatározott és az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés(Blinded Independent Central Review, BICR)alapján ellenőrzött betegségprogressziót, elfogadhatatlan mértékű toxicitást vagy –a pembrolizumab esetén –a maximális 24hónapot el nem érték.A vizsgálati kezelést a RECIST által meghatározott betegségprogresszión túl akkor volt engedélyezett beadni, ha a kezelő vizsgálóorvos megítélése szerint a beteg klinikai előnyökre tett szert és a kezelést tolerálta. A RECIST által meghatározott betegségprogresszióutána lenvatinibbel és pembrolizumabbal kezelt betegek közül összesen 121/411 (29%) beteg kapott továbbra is vizsgálati terápiát. A posztprogressziós terápia medián időtartama 2,8hónap volt. A daganatstátuszt8hetente értékelték.

Összesen 827beteget vontak be és randomizáltak vagy a pembrolizumabbal kombinált lenvatinib- (n=411) csoportba, vagy a vizsgálatvezető választása szerinti doxorubicin-(n=306) vagy paklitaxel- (n=110) csoportba. A betegek kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 65év (tartomány: 30-86), 50% 65éves vagy idősebb; 61% fehér bőrű, 21% ázsiai és 4% fekete bőrű; ECOG PS 0(59%) vagy 1 (41%), és 84%-nak volt pMMR tumorstátusza és 16%-nak dMMR tumorstátusza. Hisztológiai altípusok: endometrioid carcinoma (60%), savós (26%), világossejtes carcinoma (6%), vegyes (5%) és egyéb (3%). A 827beteg mindegyike korábban szisztémás terápiában részesült az EC kezelésére: 69% kapott egy, 28% kettő és3% három vagy több korábbi szisztémás kezelést. A betegek 37%-acsak korábbi neoadjuváns vagy adjuváns kezelést kapott.

A vizsgálati kezelés időtartamának medián értéke 7,6hónap volt (tartomány: 1nap-26,8hónap). A lenvatinib-expozíció medián időtartama 6,9hónap volt (tartomány: 1nap–26,8hónap).

Az elsődleges hatásossági végpontok közé tartozott az OS és a PFS (RECIST1.1segítségével történő, BICR értékelés alapján). A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott az ORR, a RECIST1.1 segítségével történő BICR értékelés alapján. Az előre meghatározott időközi elemzés során, 11,4hónapos medián utánkövetési idővel (tartomány: 0,3–26,9 hónap),a vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az OS és a PFS tekintetében az „all-comer”populációban.

Az MMR alcsoportok hatásossági eredményeiösszhangban voltak a vizsgálat összesített eredményeivel.

Az előre meghatározott végleges OS-elemzést,az időközi elemzéshez képest körülbelül 16 hónapos további utánkövetési idővel (a teljes utánkövetési idő medián értéke14,7 hónap [tartomány: 0,3– 43,0hónap]), a multiplicitásra történő korrekció nélkül végezték el. Az „all-comer”populációra vonatkozó hatásosságieredményeket a 9. táblázat összesíti. Avégleges OS és az időköziPFS elemzésheztartozó Kaplan–Meier-görbék pedig a 3., illetve 4. ábrán láthatók.

9. táblázat:Hatásossági eredmények endometriumcarcinoma esetén, a 309-es vizsgálatban

Végpont LENVIMA Doxorubicin vagypaklitaxel

pembrolizumabbal N=416

N=411

OS

Eseményt mutató betegek száma (%) 276 (67%) 329 (79%) Medián érték hónapokban (95%-os CI) 18,7 (15,6;21,3) 11,9 (10,7;13,3) a Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,55;0,77) b P-érték <0,0001

d

PFS

Eseményt mutató betegek száma (%) 281 (68%) 286 (69%) Medián érték hónapokban (95%-osCI) 7,2 (5,7;7,6) 3,8 (3,6;4,2) a Relatív hazárd (95%-osCI) 0,56 (0,47; 0,66) c P-érték <0,0001

d

ORR

e ORR (95%-osCI) 32% (27;37) 15% (11; 18) Teljes válasz 7% 3% Részleges válasz 25% 12% f P-érték <0,0001

d

Válasz időtartama

g Medián érték hónapokban (tartomány) 14,4 (1,6+;23,7+) 5,7 (0,0+;24,2+) a: A stratifikált Cox regressziós modell alapján b: Egyoldalas névleges p-érték astratifikált log-rank tesztalapján(végső elemzés). A 11,4 hónapos medián utánkövetési idővel (tartomány: 0,3–26,9 hónap) végzett, előre meghatározott időközi OS-elemzés során –a lenvatinib és a pembrolizumab kombinációját a doxorubicinnel vagy paklitaxellel összehasonlítva – statisztikailag szignifikáns szuperioritást értek el az OS tekintetében (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,51; 0,75] pérték <0,0001). c: Egyoldalú p-érték a stratifikált log-rank teszt alapján d: Az előre meghatározott időközi elemzésnél e: Válasz: Teljes válaszként vagy részleges válaszként megerősített legjobb objektív válasz f: A Miettinen és Nurminen módszer alapján, az ECOG teljesítménystátusz, földrajzi terület és medencét érő besugárzási előzmények szerint stratifikálva. g: A Kaplan–Meier-becslés alapján

3. ábra Kaplan–Meier-görbék a teljes túlélésre, 309-es vizsgálat*

1,0 Progressziómentes túlélés

Túlélés valószínűsége

Medián (hónap) (96%-osCI)

0,9

LENVIMA + Pembrolizumab 18,7 (15,6;21,3)

0,8 Doxorubicin vagy Paklitaxel 11,9 (10,7; 13,3)

0,7 HR (95%-os CI): 0,65 (0,55; 0,77)

névleges P-érték <0,0001 0,6

0,5

0,4

0,3

0,2 OS arány OS arány

12. hónap 24. hónap

0,1 LENVIMA + Pembrolizumab 63% 41%

Doxorubicin vagy Paklitaxel 49% 23%

0,0

Idő (hónap)

Kockázatnak kitett betegek száma:

LENVIMA +

Pembrolizumab

Doxorubicin or

Paklitaxel

*A protokollban meghatározott végső elemzés alapján

4. ábra Kaplan–Meier-görbék a progressziómentes túlélésre, 309-es vizsgálat

1.0

Medián (hónap) (96%-osCI)

0.9

LENVIMA + Pembrolizumab 7,2 (5,7;7,6)

0.8 Doxorubicin vagy Paklitaxel 3,8 (3,6; 4,2)

0.7 HR (95%-os CI: 0,56 (0,47; 0,66)

Log-rank teszt: P <0,0001 0.6

PFSarány PFS arány

0.5

6. hónap 12. hónap

LENVIMA + Pembrolizumab 54% 31%

0.4

Doxorubicin vagyPaklitaxel 34% 13%

0.3

0.2

0.1

0.0

Idő (hónap)

Kockázatnak kitett betegek száma:

LENVIMA +

Pembrolizumab

Doxorubicin or

Paklitaxel

A QT-intervallum megnyúlása

A lenvatinib egyszeri 32mg-os dózisa egészséges önkéntesekkel végzett részletes QT-vizsgálatok eredményei alapján nem nyújtja meg a QT/QTc-intervallumot, ugyanakkor a lenvatinibbel kezelt betegeknél nagyobb előfordulási gyakorisággal számoltak be a QT/QTc-intervallum megnyúlásáról, mint placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8pont).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a lenvatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a

hepatocellularis carcinoma (HCC) és az endometriumcarcinoma (EC) kezelésében(a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2pontban).

Gyermekgyógyászati vizsgálatok

A lenvatinib hatásosságát négy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, de nem igazolták:

A 207-es vizsgálat egy I/II. fázisú, nyíltelrendezésű, multicentrikus, dóziskereső és aktivitásbecslő vizsgálat volt, amelyben a lenvatinibet monoterápiaként, valamintifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazták gyermekeknél és serdülőknél(2 és <18éves kor között; osteosarcoma esetén 2 és ≤25éves kor között), akiknéla szolid tumorokrelapszust mutattak vagy refrakterek voltak. Összesen 97beteget vontak be a vizsgálatba. A lenvatinib monoterápiás dóziskereső kohorszába23beteget vontak be, akik szájon át, naponta egyszer kapták a lenvatinibet a 2 háromdózisszint egyikében(11, 14 vagy 17mg/m ). Az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazott lenvatinib dóziskereső kohorszábaösszesen 22beteget vontak be, akik a kétdózisszint 2 egyikében(11 vagy 14mg/m ) kaptak lenvatinibet. A lenvatinib ajánlott dózisának(RD) monoterápiaként, valamintifoszfamiddal és etopoziddal kombinációbanis anaponta egyszer, szájon 2 át alkalmazott14mg/m –es dózist határozták meg.

A lenvatinibmonoterápiát kapó, relabálóvagy refrakter DTC-ben szenvedő kiterjesztett kohorszbana hatásosság elsődleges mérőszáma az objektív válaszarány (teljes válasz [complete response, CR] és részleges válasz [partial response, PR] együttvéve)volt. Egy beteget vontak be, és ez a beteg részleges választért el. Mind a lenvatinib monoterápiával, mind pedig az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazottlenvatinibbel kezelt, relabáló vagy refrakter osteosarcomakiterjesztett kohorszbanazelsődleges hatásossági mutató a 4 hónapos progressziómentes túlélés aránya (PFS-4) volt; a binomiális becsléssel meghatározott PFS-4 a 31,lenvatinibmonoterápiávalkezelt betegre vonatkozóan, 29% volt (95%-os CI: 14,2, 48,0); a binomiális becsléssel meghatározott PFS-4 az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazott lenvatinibbel kezelt 20betegre vonatkozóan 50% (95%-os CI: 27,2, 72,8).

A 216-os vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, 1. és 2.fázisú vizsgálat volt az everolimusszal kombinációban alkalmazott lenvatinib biztonságosságának, tolerálhatóságának és tumorellenes hatásosságának meghatározására relabáló/refrakter, szolid, malignus elváltozásokban (beleértve a CNS tumorokat is) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (illetve fiatal felnőtteknél, betöltött 21éves korig). Összesen 64beteget vontak be és kezeltek. Az 1. fázisba (kombinációs 2 dóziskereső fázis) 23beteget vontak be és kezeltek: 5beteget 1-es dózisszinten (lenvatinib 8mg/m és 2 2 2 everolimus 3mg/m ) és 18beteget 1-es dózisszinten (lenvatinib 11mg/m és everolimus 3mg/m ). A 2 2 kombináció javasolt dózisa (RD) lenvatinib 11mg/m és everolimus 3mg/m volt, napi egyszeri alkalmazás mellett. A 2. fázisba (kiterjesztett kombinációs), 41beteget vontakbe és kezeltek a javasolt dózissal a következő kohorszokban: Ewing-sarcoma (EWS, n=10), Rhabdomyosarcoma (RMS, n=20) és High-grade glioma (HGG, n=11). Az elsődleges hatásossági eredménymérés az objektív válaszarány volt (ORR) a 16. héten, a vizsgálatvezető megítélése szerint az értékelésre alkalmas betegeknél, a RECIST v1.1 vagy a RANO (HGG-s betegek esetén) segítségével. Az EWS és HGG kohorszban objektív válasz nem volt megfigyelhető; 2 részleges választ (PR) figyeltek meg az RMS kohorszban, a 16. héten mért 10%-os ORR mellett (95% CI: 1,2, 31,7).

Az OLIE vizsgálat (230-as vizsgálat) egy II. fázisú, nyíltelrendezésű, multicentrikus, randomizált, kontrollos vizsgálat volt (2 és ≤25éves kor közötti) relabálóvagy refrakter osteosarcomában szenvedő betegeknél. Összesen 81beteget randomizáltak 1:1arányban (78kezelt beteg; karonként 39) 2 2 2 14mg/m dózisú lenvatinib-kezelésre 3000mg/m dózisú ifoszfamid-és 100mg/m dózisú etopozid- 2 2 kezelésselkombinációban (Akar) vagy 3000mg/m dózisú ifoszfamid-és 100mg/m dózisú etopozid-kezelésre (B kar). Az ifoszfamidot és az etopozidot intravénásan alkalmazták minden 21napos ciklus 1-3.napján, legfeljebb 5cikluson keresztül. A lenvatinib-kezelés a RECIST v1.1 szerinti, az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (Blinded Independent Central Review, BICR) által igazolt betegség-progresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig volt engedélyezett. Az elsődleges hatásossági mérőszám a BICR által meghatározott, RECIST 1.1 szerinti progressziómentes túlélés (PFS) volt. A vizsgálat nem igazolt statisztikailag

szignifikáns különbséget a medián PFS tekintetében: 6,5hónap (95%-os CI: 5,7, 8,2) az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazott lenvatinib-kezelésesetében, illetve 5,5hónap az ifoszfamid és etopozid kezelés mellett (95%-os CI: 2,9, 6,5) (HR=0,54 [95%-os CI: 0,27, 1,08]).A 230-as vizsgálat nem volt alkalmas arra, hogy statisztikailag szignifikáns különbséget mutasson ki az OS vonatkozásában. A vizsgálatot lezáró elemzés során a HR 0,93 (95%-osCI: 0,53, 1,62) volt az ifoszfamiddal és etopoziddal kombinációban alkalmazott lenvatinib-kezelés, valamint az ifoszfamid és etopozid kombinációösszehasonlításakor:a medián OS az előbbi csoportban 12,4hónap (95%-osCI 10,4, 19,8), az utóbbi csoportban17,2 hónap (95%-osCI 11,1, 22,3), a medián utánkövetési idő pedig az előbbi csoportban 24,1hónap, az utóbbi csoportbanpedig29,5hónapvolt.

A 231-es vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, 2. fázisú, „basket” vizsgálat a lenvatinib tumorellenes hatásosságánakés biztonságosságának értékelésére relabáló/refrakter, szolid, malignus elváltozásokban (beleértve az EWS, RMS és HGG tumorokat is) szenvedő gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél, 2éveskortól betöltött 21éves korig. Összesen 127beteget vontak be és kezeltek 2 a lenvatinib ajánlott dózisával (14mg/m ) a következő kohorszokban: EWS (n=9), RMS (n=17), HGG (n=8) ésegyéb szolidtumorok (n=9 egyenként diffúz középvonali glioma, medulloblastoma és ependymoma esetén; minden egyéb szilárd tumor esetén n=66). Az elsődleges hatásossági eredménymérés az ORR volt a 16. héten, a vizsgálatvezető megítélése szerint az értékelésre alkalmas betegeknél, a RECIST v1.1 vagy a RANO (HGG-s betegek esetén) segítségével. A HGG-s, diffúz gliomás, medulloblastomás és ependymomás betegek esetén objektív válasz nem volt megfigyelhető. Két részleges választ figyeltek meg mind az EWS, mind pedig az RMS kohorszban a 16.héten mért 22,2%-os (95% CI: 2,8, 60,0),illetve 11,8%-os ORR mellett (95% CI: 1,5, 36,4). Öt részleges választ figyeltek meg (synovialis sarcomás [n=2], Kaposi-féle hemangioendotheliomás [n=1], Wilms-tumor nephroblastomás [n=1] és világossejtes carcinomás [n=1] betegnél) az összes többi szolidtumor között, a 16.héten mért 7,7%-os ORR mellett (95% CI: 2,5, 17,0).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A lenvatinib farmakokinetikai paramétereinek vizsgálatát egészséges felnőtt vizsgálati alanyok, valamint beszűkült májműködésű, beszűkült veseműködésű, illetve solid tumorban szenvedő felnőtt vizsgálati alanyok bevonásával végezték.

Felszívódás

Oralis alkalmazása után a lenvatinib gyorsan felszívódik, a tmaxáltalában a dózisbevételét követő 1-4óra elteltével figyelhető meg. A táplálék nincs hatással a felszívódás mértékére, de lassítja a felszívódás sebességét. Egészséges vizsgálati alanyoknak étkezés közben beadva, a plazma csúcskoncentrációja 2órával később alakul ki. Azabszolút biohasznosulást emberben nem határozták meg, ugyanakkor egy tömegegyensúlyi vizsgálatból származó adatok arra utalnak, hogy ez nagyságrendileg 85%-os. A lenvatinib jó oralis biohasznosulást mutatott kutyáknál (70,4%) és majmoknál (78,4%).

Eloszlás

In vitroa lenvatinib humán plazmaproteinekhez való kötődése nagy mértékű, 98-99% között mozog (0,3–30mikrogramm/ml, mezilát). A kötődés nagyrészt albuminhoz történik, kisebb mértékben pedig alfa1-savas glikoproteinhez és gamma-globulinhoz.

In vitroa lenvatinib vér-/plazmakoncentrációjának aránya 0,589–0,608 (0,1–10mikrogramm/ml, mezilát) között mozgott.

A lenvatinib a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A lenvatinib nem szubsztrátja az OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K illetve az epesót szállító BSEP proteineknek.

Betegeknél az első dózis látszólagos eloszlási térfogatának (Vz/F) mediánja 50,5l és 92l között mozgott, és 3,2mg-tól 32mg-ig általában konzisztens volt a dóziscsoportokban. Az analóg medián

látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vz/Fss) általában szintén konzisztens volt, és 43,2l és 121l között mozgott.

Biotranszformáció

In vitroa citokróm P4503A4 bizonyult a lenvatinib P450-mediált metabolizmusában túlnyomórészt (>80%) szerepet játszó izoformának. In vivoadatok ugyanakkor azt mutatták, hogy a nem-P450-mediált anyagcsereutak a lenvatinib teljes metabolizmusának jelentős részét teszik ki. Következésképpen in vivoa CYP 3A4-induktorok és –inhibitorok minimális hatást fejtettek ki a lenvatinib-expozícióra (lásd 4.5pont).

Humán máj mikroszómákban a lenvatinib demetilált formáját (M2) azonosították fő metabolitként. A humán székletben jelen lévő fő metabolit az M2’, amely az M2-ből képződik, valamint az M3’, amely a lenvatinibből képződik, aldehid-oxidáz által.

A dózisbeadása után 24órán át gyűjtött plazmamintákból készített plazma radiokromatogramokban a lenvatinib tette ki a radioaktivitás 97%-át, míg az M2 metabolitnak volt tulajdonítható további 2,5%. Az AUC(0 –inf) alapján a lenvatinib az összradioaktivitás 60%-át tette ki a plazmában, és 64%-át a vérben.

Humán tömegegyensúlyi/exkréciós vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a lenvatinib nagymértékben metabolizálódik az emberi szervezetben. Az emberben észlelt fő anyagcsereutak az aldehid-oxidáz általi oxidáció, a CYP3A4 általi demetiláció, a glutationnal való konjugáció az O-aril csoport (klórfenil molekularész) eliminációjával, valamint ezen anyagcsereutak kombinációi, amelyeket további biotranszformációk (például glükuronidáció, a glutation molekularész hidrolízise, a cisztein molekularész degradációja és a ciszteinil-glicin és cisztein konjugátumok átrendeződése, majd dimerizációja) követnek. Ezek az in vivoanyagcsereutak összhangban vannak a humán biológiai anyagokkal végzett in vitrovizsgálatok során kapott adatokkal.

In vitro transzporter vizsgálatok

A következő transzporterek: OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 és BSEP tekintetében IC50>50×Cmax,unbound küszöbérték alkalmazásával a klinikailag releváns gátlás kizárható volt.

A lenvatinib minimális vagy semmilyen gátló hatást nem mutatott a P-gp-mediált és az emlőrákrezisztencia-fehérje-(breast cancer resistance protein, BCRP) mediált transzporttevékenységek tekintetében. A Pg-p mRNS-ének expressziójában szintén nem figyeltek meg indukciót.

A lenvatinib minimális vagy semmilyen gátló hatást nem mutatott az OATP1B3-ra és a MATE2-K-ra. A lenvatinib gyengén gátolja a MATE1-et. Humán máj citoszolban a lenvatinib nem gátolta az aldehid-oxidáz aktivitást.

Elimináció

A Cmax elérése utána a plazmakoncentráció biexponenciális hanyatlást mutat. A lenvatinib átlagos terminális exponenciális felezési ideje körülbelül 28óra.

Hat, solid tumorban szenvedő betegnél radioaktívan jelölt lenvatinib alkalmazását követően a radioaktivitás körülbelül kétharmada választódott ki a széklettel, és egynegyede a vizelettel. Az exkrétumokban az M3 metabolit volt a túlnyomórészt jelenlévő analit (a dóziskörülbelül 17%-a), amit az M2’ (a dóziskörülbelül 11%-a) és az M2 metabolit (a dóziskörülbelül 4,4%-a) követett.

Linearitás/nem-linearitás

Dózisarányosság és akkumuláció

Solid tumorban szenvedő betegeknél, akik a lenvatinib egyszeri vagy ismételt dózisait kapták naponta egyszer, a lenvatinib-expozíció (Cmaxés AUC) az alkalmazott dózissalegyenesen arányosan növekedett a napi egyszeri 3,2 mg-tól 32mg-ig terjedő dózistartományban.

Dinamikus egyensúlyi állapotban a lenvatinib minimális akkumulációt mutat. Ebben a tartományban a medián akkumulációs index (Rac) 0,96 (20mg) és 1,54 (6,4mg) között mozgott. A Rac értéke enyhe és közepes májkárosodásban szenvedő HCC-s betegeknél hasonló volt az egyéb szolid tumoroknál jelentettekhez.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A lenvatinib farmakokinetikáját 6, enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepes fokú (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alany bevonásával vizsgálták 10mg-os egyszeri dózis beadását követően. Az 5 mg-os adagot 6, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh C stádium) vizsgálati alany esetében értékelték. Nyolc egészséges, azonos demográfiai adatokkal rendelkező vizsgálati alany szolgált kontrollként, ők 10mg-os dózist kaptak. A lenvatinib-expozíció a dózisra korrigált AUC0-tés AUC0-infadatok alapján a normál expozíció 119%-a volt enyhe, 107%-a közepes és 180%-a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál. Megállapították, hogy a májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a plazmában a plazmafehérjékhez való kötődés hasonló volt, mint a nekik megfelelő egészséges alanyoknál, és nem észleltek koncentrációfüggőséget. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2pontban.

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a Child–Pugh B (közepes májkárosodás, 3 beteget kezeltek Lenvimával a pivotális vizsgálatban) besorolású HCC-s betegeknél, és nincsenek rendelkezésre álló adatok Child–Pugh C (súlyos májkárosodás) besorolású HCC-s betegeknél. A lenvatinib elsődlegesen a májon keresztül eliminálódik, ezekben a betegpopulációkban magasabb lehet az expozíció.

A medián felezési idő hasonló volt az enyhe, közepes és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő, valamint a normál májműködésű vizsgálati alanyoknál, és 26-31óra volt. A lenvatinib-dózis vizeletben kiválasztódott részének százalékos aránya valamennyi kohorszban alacsony volt (<2,16% a kezelési kohorszokban).

Vesekárosodás

A lenvatinib farmakokinetikáját 6, enyhe, közepes, illetve súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál értékelték 24mg-os egyszeri dózisalkalmazását követően, és 8 egészséges, hasonló demográfiai jellemzőkkel rendelkező vizsgálati alanyéval hasonlították össze. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyokat nem vizsgáltak.

A lenvatinib-expozíció az AUC0-inf adatok alapján a normál expozíció 101%-a volt enyhe, 90%-a közepes és 122%-a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál. Megállapították, hogy vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a plazmában a plazmafehérjékhez való kötődés hasonló volt, mint a nekik megfelelő egészséges alanyoknál, és nem észleltek koncentrációfüggőséget. Az adagolásra vonatkozó ajánlást lásd a 4.2pontban.

Kor, nem, testtömeg, rassz

Naponta egyszer 24mg-ig terjedő dózisokban lenvatinibbel kezelt betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján a kor, a nem, a testtömeg és a rassz (japán vs. egyéb, fehér bőrű vs. egyéb) nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a clearance-re (lásd 4.2pont).

Gyermekek és serdülők

Egy 2év és 12év közötti korú gyermek betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján, amely három, 2 és <3év közöttikorúgyermek, huszonnyolc, ≥3 és <6év közötti korú gyermek és nyolcvankilenc, 6 és ≤12év közötti gyermek adatait tartalmazta a lenvatinib gyermekgyógyászati programban, a lenvatinib orális clearance (CL/F) értékét a testtömeg befolyásolta, de az életkor nem. Adinamikusegyensúlyiállapotban meghatározott plazmakoncentráció-időgörbe alatti terület (AUCss) alapján előre jelzett expozíciós szintek a 2 14mg/m dózist kapó gyermekeknél hasonlókvoltak a 24mg-osfix dózist kapó felnőtteknél mért expozíciós szintekkel. Ezekben a vizsgálatokban a lenvatinib hatóanyag farmakokinetikájában nem voltak nyilvánvaló különbségek a vizsgált daganattípusúban szenvedő gyermekek (2–12éves), serdülők és fiatal felnőtt betegek között, de a gyermekekre vonatkozó adatok viszonylag korlátozottak ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni (lásd 4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A lenvatinib ismételt dózisú (legfeljebb 39hétig tartó) toxicitási vizsgálatok során patkányban, kutyában és cynomolgus majmokban a várt farmakológiai hatásokkal összefüggésben álló toxikológiai elváltozásokat idézett elő különféle szervekben és szövetekben, köztük glomerulopathiát, testicularis hypocellularitást, ovarialis follicularis atresiát, gastrointestinalis elváltozásokat, csontelváltozásokat, a mellékvesét érintő elváltozásokat (patkány és kutya) és az artériákat érintő elváltozásokat (az artéria fibrinoid necrosisát, mediadegenerációt vagy -vérzést). Patkányoknál, kutyáknál és majmoknál hepatotoxicitás tüneteivel társuló emelkedett transzaminázszinteket is megfigyeltek. Négy hetes felépülési időszak leteltével a toxikológiai elváltozások reverzibilitása volt megfigyelhető valamennyi vizsgált állatfaj esetében.

Genotoxicitás

A lenvatinib nem volt genotoxikus hatású.

Karcinogenitási vizsgálatokat a lenvatinibbel nem végeztek.

Reproduktív és fejlődési toxicitás

A termékenységre kifejtett hatás értékelésére nem végeztek specifikus állatkísérleteket a lenvatinibbel. Ugyanakkor a maximális tolerálható humán dózis mellett (az AUC alapján) várható klinikai expozíció 11–15-szörösének (patkány), illetve 0,6–7-szeresének (majom) megfelelő expozíciók mellett testicularis elváltozásokat (a ductus seminiferus epitheliumának hypocellularitását) és ovarialis elváltozásokat (follicularis atresia) figyeltek meg az állatoknál. Ezek az elváltozások 4hetes felépülési időszak leteltével reverzibilisnek bizonyultak.

A lenvatinib organogenezis alatti alkalmazása embrioletalitást és teratogenitást idézett elő patkányban (fötális külső és skeletalis rendellenességek) a maximálisan tolerálható humán dózis mellett létrejövő klinikai expozíciónál (az AUC alapján) alacsonyabb expozíciók mellett, valamint nyulaknál (fötális 2 külső, visceralis vagy skeletalis rendellenességek) a testfelület alapján, mg/m -ben kifejezett maximálisan tolerálható humán dózis mellett. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a lenvatinib teratogén potenciállal rendelkezik, amely valószínűleg a lenvatinib, mint antiangiogén szer farmakológiai hatásával állnak összefüggésben.

A lenvatinib és metabolitjai kiválasztódnak a patkány tejébe.

Juvenilis állatokkal végzett toxicitási vizsgálatok

Juvenilis patkányoknál, amelyeknél a 7. vagy 21. életnapon kezdték az adagolást, a mortalitás volt a dóziskorlátozó toxicitás, amely ahhoz az expozícióhoz képest, amely mellett kifejlett patkányoknál mortalitás figyelhető meg, a 7. napon megkezdett adagolás esetében 125-ször, míg a 21. napon megkezdett adagolás esetében 12-szer alacsonyabb expozíció mellett jelentkezett, azt jelezve, hogy

fiatalabb életkorban fokozottabb a toxicitással szembeni érzékenység. Ezért a mortalitás vélhetően a primer duodenalis elváltozásokkal összefüggő szövődményeknek tulajdonítható, amelyekhez esetlegesen hozzájárulhatnak az éretlen célszerveket érintő továbbitoxikus hatások. A lenvatinib toxicitása fiatalabb patkányoknál (amelyeknél az adagolást a 7. életnapon kezdték) kifejezettebb volt, mint azoknál, amelyeknél a 21. életnapon kezdték az adagolást, és a mortalitás, valamint bizonyos toxikus hatások juvenilis patkányoknál korábban voltak megfigyelhetőek 10 mg/kg mellett, mint az ugyanezen dózisszinttel kezelt kifejlett patkányoknál. A növekedésbeli elmaradás, a testi fejlődés következményes késése és a farmakológiai hatásoknak tulajdonítható elváltozások (metszőfogak, femur [epiphysis fuga], vese, mellékvese és duodenum) szintén megfigyelhetőek voltak juvenilis patkányoknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma Kalcium-karbonát Mannit Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropil-cellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz Talkum

Kapszulahéj Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)

Jelölőfesték Sellak Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid Propilén-glikol

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10db kapszulát tartalmazó poliamid/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás. 30, 60 vagy 90darab kemény kapszulát tartalmaz dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A gondozók nem nyithatják fel a kapszulát a kapszula tartalmával való érintkezés elkerülése érdekében.

A szuszpenzió elkészítése és beadása:  A szuszpenzió víz, almalé vagy tej felhasználásával készíthető el. Ha tápszondán keresztül adják be, akkor a szuszpenziót vízzel kell elkészíteni.  Az előírt dózisnak megfelelő számú kapszulát (legfeljebb 5kapszula) helyezze egy kis tartályba (kb. 20ml[4 teáskanál]térfogatú) vagy egy orális fecskendőbe (20ml); a kapszulákat ne törje vagy zúzza össze.  Mérjen be 3ml folyadékot a tartályba vagy az orális fecskendőbe. Várjon 10percet, amíg a kapszulahéj (külső felülszín) szétesik, majd keverje vagy rázza a keveréket 3percig, amíg a kapszulák teljesen szétesnek. o Ha orális fecskendőt használ, zárja le a fecskendőt, vegye ki a dugattyút, és egy második fecskendővel vagy kalibrált cseppentővel adja hozzá a folyadékot az első fecskendőhöz, majd keverés előtt helyezze vissza a dugattyút.  A tartály vagy az orális fecskendő teljes tartalmát alkalmazza. A szuszpenzió beadható a tartályból közvetlenül a szájba, vagy az orális fecskendőből közvetlenül a szájba vagy tápszondán keresztül.  Ezután mérjen további 2ml folyadékot a tartályba vagy az orális fecskendőbe egy második fecskendő vagy cseppentő segítségével, keverje vagy rázza össze, és adja be. Ismételje meg ezt a lépést legalább kétszer, illetve addig, amíg nem marad vissza látható maradvány, így biztosítva, hogy a gyógyszer teljes mennyisége beadásra kerül. Megjegyzés: A kompatibilitást polipropilén fecskendőkkel és legalább 5F átmérőjű (polivinil-klorid vagy poliuretán cső), legalább 6F átmérőjű (szilikon cső) és legfeljebb 16F átmérőjű (polivinil-klorid, poliuretán vagy szilikon cső) tápszondákkal igazolták.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Németország E-mail: medinfo_de@eisai.net

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

LENVIMA 4mg kemény kapszula

EU/1/15/1002/001 EU/1/15/1002/003 EU/1/15/1002/004

LENVIMA 10mg kemény kapszula

EU/1/15/1002/002 EU/1/15/1002/005 EU/1/15/1002/006

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. május 28. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2020. május 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján található: https://www.ema.europa.eu.