1. A GYÓGYSZER NEVE
Leqvio 284 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
284 mg inkliziránt tartalmaz (inklizirán-nátrium formájában) 1,5 ml oldatban, előretöltött fecskendőnként. 189 mg inkliziránt tartalmaz (inklizirán-nátrium formájában) milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű és gyakorlatilag szemcsementes oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Leqvio primer hypercholesterinaemiában (heterozigóta familiáris és nem familiáris) vagy kevert dyslipidaemiában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, a diéta kiegészítéseként:
- egy sztatinnal vagy sztatinnal és egyéb lipidszintcsökkentő terápiákkal kombinálva olyan
betegeknél, akiknél a sztatin maximálisan tolerálható dózisával nem lehet elérni az LDL-koleszterin célértékét, illetve
- önmagában vagy egyéb lipidszintcsökkentő terápiákkal kombinálva olyan betegeknél, akik nem
tolerálják a sztatinokat, vagy akiknél a sztatinok ellenjavalltak.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott dózis 284 mg inklizirán egyszeri subcutan injekcióban beadva: kiinduláskor, majd 3 hónap elteltével megismételve, a továbbiakban pedig 6 havonta. Kimaradt dózisok Ha egy tervezett dózis beadása kevesebb mint 3 hónapot késik, az inkliziránt be kell adni, az adagolás pedig folytatható a beteg eredeti adagolási rendjének megfelelően. Ha egy tervezett dózis beadása több mint 3 hónapot késik, új adagolási rendet kell megkezdeni – az inkliziránt be kell adni kiinduláskor, majd 3 hónap elteltével megismételve, a továbbiakban pedig 6 havonta. Kezelés váltása proproteinkonvertáz szubtilizin/kexin-9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9; PCSK9)-gátló monoklonális antitestekről Az inklizirán azonnal beadható a PCSK9-gátló monoklonális antitest utolsó dózisát követően. Az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (low-density lipoprotein cholesterol; LDL-C)-szint csökkenésének fenntartása érdekében az inkliziránt a PCSK9-gátló monoklonális antitest utolsó dózisát követő 2 héten belül javasolt beadni.
Különleges betegcsoportok Idősek Nem szükséges a dózis módosítása időseknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására enyhe (Child–Pugh A osztályú) vagy közepesen súlyos (Child– Pugh B osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos (Child–Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont). Az inkliziránt elővigyázatossággal kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, illetve végstádiumú vesebetegeknél (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az inkliziránnal kapcsolatban korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az inkliziránt óvatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél. A haemodialysis esetén szükséges óvintézkedéseket lásd a 4.4 pontban. Gyermekek és serdülők Az inklizirán biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. Az inkliziránt subcutan injekcióban kell beadni a has bőre alá; ezen kívül a felkarba vagy a combba is beadható. Az injekció nem adható be aktív bőrbetegséggel vagy sérüléssel érintett, például napégéses, bőrkiütéses, gyulladt vagy fertőzött bőrterületre. A 284 mg-os dózisokat egyadagos előretöltött fecskendővel kell beadni. Az előretöltött fecskendők kizárólag egyszer használhatók fel. Az inkliziránt egészségügyi szakembernek kell beadnia.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Haemodialysis Nem vizsgálták, hogy a haemodialyisis hogyan befolyásolja az inklizirán farmakokinetikáját. Figyelembe véve azt, hogy az inklizirán a vesén keresztül eliminálódik a szervezetből, az inklizirán adagolása után legalább 72 óráig nem szabad haemodialysist végezni. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az inklizirán nem szubsztrátja a gyakori gyógyszertranszportereknek, így várhatólag nem szubsztrátja a citokróm P450-nek sem (noha nem végeztek in vitro vizsgálatokat). Az inklizirán nem inhibitora vagy induktora a citokróm P450 enzimeknek vagy a gyakori gyógyszertranszportereknek, ezért nem
várható az, hogy az inklizirán klinikailag jelentős kölcsönhatásba lépne egyéb gyógyszerekkel. A rendelkezésre álló, korlátozott adatok alapján nem várható klinikai jelentőséggel rendelkező kölcsönhatás atorvasztatinnal, rozuvasztatinnal vagy egyéb sztatinnal.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az inklizirán terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az inklizirán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az inklizirán / metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az inklizirán kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a Leqvio-kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincsenek adatok az inklizirán emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Állatkísérletek nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatásokat (lásd 5.3. pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Leqvio nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az inkliziránnal összefüggő egyedüli mellékhatások az injekció beadási helyén kialakult mellékhatások voltak (8,2%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások szervrendszer szerinti felsorolásban szerepelnek (1. táblázat). A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000
- < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a
rendelkezésekre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat Inkliziránnal kezelt betegeknél jelentett mellékhatások
Szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória
Általános tünetek, az alkalmazás Mellékhatások az injekció Gyakori 1 helyén fellépő reakciók beadási helyén 1 Lásd a „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” pontban
Kiválasztott mellékhatások ismertetése Mellékhatások az injekció beadási helyén Mellékhatások az injekció beadási helyén az inkliziránnal kezelt betegek 8,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,8%-ánál fordultak elő a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban. Az egyes csoportokban a betegek 0,2%-a és 0,0%-a hagyta abba a kezelést az injekció beadási helyén kialakult mellékhatások miatt. Ezek a mellékhatások kivétel nélkül enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, átmenetiek voltak és maradványtünetek nélkül elmúltak. Az injekció beadási helyén kialakult leggyakoribb nemkívánatos reakciók az inkliziránnal kezelt betegeknél a következők voltak: reakció az injekció beadási helyén (3,1%), fájdalom az injekció beadási helyén (2,2%), erythema az injekció beadási helyén (1,6%) és kiütés az injekció beadási helyén (0,7%). Különleges betegcsoportok Idősek A pivotális vizsgálatokban inkliziránnal kezelt 1833 beteg közül 981 fő (54%) volt 65 éves vagy idősebb, míg 239 fő (13%) volt 75 éves vagy idősebb. Összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosságot illetően ezeknél a betegeknél és a fiatalabb betegeknél. Immunogenitás A pivotális vizsgálatokban 1830 beteget vizsgáltak a hatóanyaggal szembeni antitestek kimutatása érdekében. Az adagolás előtt a betegek 1,8%-ánál (33/1830), míg a 18 hónapos inklizirán-kezelés során a betegek 4,9%-ánál (90/1830) észleltek igazolt pozitivitást. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket az inklizirán klinikai hatásosságát, biztonságosságát vagy farmakodinámiás profilját illetően azoknál a betegeknél, akiknél a kivizsgálás inklizirán elleni antitestek jelenlétét mutatta ki. Laborértékek A III. fázisú klinikai vizsgálatokban gyakrabban emelkedett a szérum máj transzaminázok szintje a normáltartomány felső határértéke (upper limit of normal, ULN) >1-szerese és ≤3-szorosa közötti tartományba inkliziránt kapó betegeknél (GPT: 19,7% és GOT: 17,2%), mint a placebót kapó betegeknél (GPT: 13,6% és GOT: 11,1%). Ezek a szintemelkedések nem lépték túl az ULN 3-szorosának megfelelő, klinikailag is releváns küszöbértéket, tünetmentesek voltak és nem társultak mellékhatásokkal vagy a máj működési zavarára utaló egyéb bizonyítékkal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem figyeltek meg klinikailag jelentős mellékhatásokat olyan egészséges önkénteseknél, akik a terápiás dózist legfeljebb háromszorosan meghaladó dózisban kaptak inkliziránt. Az inklizirán túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget tünetileg kell kezelni, szükség esetén pedig támogató intézkedéseket kell tenni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: lipidszintet módosító anyagok, egyéb lipidszintet módosító anyagok, ATC kód: C10AX16 Hatásmechanizmus Az inklizirán koleszterinszint-csökkentő hatású, kétszálú rövid interferáló ribonukleinsav (siRNS), amely a kódoló szálon triantennáris N-acetil-galaktózaminnal (GalNAc) konjugált annak érdekében, hogy a májsejtek könnyebben felvehessék. A májsejtekben az inklizirán RNS-interferencia révén a proprotein-konvertáz szubtilizin/kexin 9 enzimet kódoló mRNS katalitikus lebomlását okozza. Ennek hatására fokozódik az LDL-C-receptorok reciklizálása és kifejeződése a májsejtek felszínén, ami növeli az LDL-C felvételét és csökkenti a keringő LDL-C szintjét. Farmakodinámiás hatások Az inklizirán 284 mg-os dózisának egyszeri subcutan alkalmazása után a beadást követő 14 napon belül vált megfigyelhetővé az LDL-C szintjének csökkenése. Az LDL-C szintjének 49–51%-os átlagos csökkenését figyelték meg 30–60 nappal a beadást követően. Az LDL-C szintje még a 180. napon is körülbelül 53%-kal alacsonyabb volt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Klinikai vizsgálatokban és egyes közleményekben az inklizirán 284 mg-os dózisa helyett az azzal egyenértékű 300 mg inklizirán-nátrium só szerepel. Az inklizirán hatásosságát három, III. fázisú vizsgálatban értékelték atheroscleroticus szív- és érrendszeri betegségben (ASCVD) (koszorúérbetegség, cerebrovascularis betegség vagy perifériás artériás betegség) szenvedő, ASCVD-vel egyenértékű kockázatnak kitett (2-es típusú cukorbetegség, familiáris hypercholesterinaemia, vagy a Framingham ill. azzal egyenértékű kockázati pontszám alapján legalább 20% valamilyen cardiovascularis történés 10 éven belüli bekövetkezésének kockázata) és/vagy familiáris hypercholesterinaemiában (FH) szenvedő betegeknél. A betegek sztatint szedtek a maximális tolerált dózisban, a lipidszintet módosító egyéb kezeléssel vagy anélkül, azonban további LDL-C-szint-csökkentésre volt szükségük (nem érték el a kezelési céljukat). A betegek hozzávetőlegesen 17%-a nem tolerálta a sztatinokat. A betegeknek 284 mg inkliziránt vagy placebót adtak be subcutan injekcióban az 1. napon, a 90. napon, a 270. napon és a 450. napon. A betegeket az 540. napig követték. Az inklizirán szív- és érrendszeri morbiditásra és mortalitásra kifejtett hatását még nem állapították meg. A III. fázisú összevont elemzésben a subcutan alkalmazott inklizirán már a 90. napon 50% és 55% közötti mértékben csökkentette az LDL-C-szintet (1. ábra), és ez a hatás fennmaradt a hosszú távú kezelés során. Az LDL-C szintjének maximális csökkenését a 150. napon, egy második alkalmazást követően érték el. Az LDL-C szintjének csekély mértékű, de statisztikailag szignifikánsan fokozott, 65%-ig terjedő csökkenését összefüggésbe hozták az alacsonyabb kiindulási LDL-C-szintekkel (hozzávetőlegesen <2 mmol/l [77 mg/dl]), a PCSK9 magasabb kiindulási értékével, valamint a nagyobb sztatindózisokkal és sztatinintenzitással.
1. ábra Az LDL-C-szint százalékban kifejezett változásának átlaga inkliziránnal kezelt
primer hypercholesterinaemiás és kevert dyslipidaemiás betegeknél, placebóval
összehasonlítva (összevont elemzés)
Százalékos változás átlaga a Inklizirán Placebo kiinduláshoz képest Hónapok A betegek száma Placebo Inklizirán ASCVD és ASCVD-vel egyenértékű kockázat Két vizsgálatot végeztek ASCVD és ASCVD-vel egyenértékű kockázat esetén (ORION-10 és ORION-11). A betegek sztatinokat szedtek a maximális tolerált dózisban, a lipidszintet módosító egyéb kezeléssel (például ezetimibbel) vagy anélkül, azonban további LDL-C-szint csökkentésre volt szükségük. Az LDL-C-szint csökkenése várhatólag javítja a szív- és érrendszeri kimeneteleket, így az elsődleges összetett végpontok mindegyik vizsgálatban a következők voltak: az LDL-C-szint százalékos változása a kiindulástól az 510. napig placebóval összehasonlítva, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált százalékos változása a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között, hogy megbecsülhető legyen az LDL-C-szintre az idő függvényében kifejtett összesített hatás. Az ORION-10 multicentrikus, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálat volt, amelyet 1561 ASCVD-ben szenvedő beteg részvételével végeztek. Az átlag életkor kiinduláskor 66 év volt (tartomány: 35–90 év), a résztvevők 60%-a volt ≥65 éves, 31%-a volt nő, 86%-a fehér bőrű, 13%-a fekete bőrű, 1%-a ázsiai és 14%-a spanyol/latino etnikumú. Az LDL-C-szintek kiindulási átlaga 2,7 mmol/l (105 mg/dl) volt. A résztvevők 69%-a szedett nagy intenzitású sztatinokat, 19%-uk szedett közepes intenzitású sztatinokat, 1%-uk szedett kis intenzitású sztatinokat, 11%-uk pedig nem szedett sztatint. A leggyakrabban alkalmazott sztatinok az atorvasztatin és a rozuvasztatin voltak. Az inklizirán szignifikánsan, 52%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 510. napig (95%-os CI: –56%, –49%; p<0,0001) (2. táblázat). Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 54%-kal csökkentette az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált változásának átlagát a placebóhoz képest a 90. nap és az 540. nap között (95%-os CI: –56%, –51%; p<0,0001). A további eredményeket lásd a 2. táblázatban.
2. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett változása és eltérése a
placebótól az ORION-10 vizsgálat 510. napján
Kezelési csoport LDL-C Összkolesz- Non- Apo-B Lp(a)*
terin HDL-C
Kiindulási átlagérték 105 181 134 94 122 mg/dl-ben** 510. nap (a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga, %) Placebo (n=780) 1 0 0 –2 4 Inklizirán –51 –34 –47 –45 –22 (n=781) Különbség a –52 –33 –47 –43 –26 placebóhoz képest (–56, –49) (–35, -31) (–50, –44) (–46, –41) (–29, –22) (LS átlaga) (95%-os CI) *Az 540. napon; az Lp(a) értékei százalékos változásának mediánja **Az Lp(a) kiindulási átlagértéke nmol/l-ben Az 510. napon az inkliziránnal kezelt ASCVD-s betegek 84%-a érte el az LDL-C-szint <1,8 mmol/l (70 mg/dl) célértékét, míg ez az arány csak 18% volt a placebóval kezelt betegeknél. Az összes alcsoportban megfigyelték az LDL-C-szint kiindulástól az 510. napig bekövetkezett százalékos változásának, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz képest a
- nap és az 540. nap között bekövetkezett százalékos változásának állandó és statisztikailag
szignifikáns (p<0,0001) csökkenését, amely független volt a kiindulási demográfiai jellemzőktől, a betegség kiindulási jellemzőitől (beleértve a nemet, az életkort, a testtömegindexet, a rasszt és a kiindulási sztatin-kezelést), a társbetegségektől és a földrajzi régióktól. Az ORION-11 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálat volt, amelyet 1617 ASCVD-s vagy ASCVD-vel egyenértékű kockázatnak kitett beteg részvételével végeztek. A betegek több mint 75%-a kapott nagy intenzitású sztatin alapkezelést, 87%-uk szenvedett ASCVD-ben és 13%-uknál állt fenn ASCVD-vel egyenértékű kockázat. Az átlag életkor kiinduláskor 65 év volt (tartomány: 20–88 év), a résztvevők 55%-a volt ≥65 éves, 28%-a volt nő, 98%-a fehér bőrű, 1%-a fekete bőrű, 1%-a ázsiai és 1%-a spanyol/latino etnikumú. Az LDL-C-szint kiindulási átlaga 2,7 mmol/l (105 mg/dl) volt. A résztvevők 78%-a szedett nagy intenzitású sztatinokat, 16%-uk szedett közepes intenzitású sztatinokat, 0,4%-uk szedett kis intenzitású sztatinokat, 5%-uk pedig nem alkalmazott sztatint. A leggyakrabban alkalmazott sztatinok az atorvasztatin és a rozuvasztatin voltak. Az inklizirán szignifikánsan, 50%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 510. napig (95%-os CI: –53%, –47%; p<0,0001) (3. táblázat). Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 49%-kal csökkentette az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált változásának átlagát a placebóhoz képest a 90. nap és az 540. nap között ig bekövetkezett, eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz viszonyított százalékos változásának átlagát (95%-os CI: – 52%, –47%; p<0,0001). A további eredményeket lásd a 3. táblázatban.
3. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett, százalékos változása és
eltérése a placebótól az ORION-11 vizsgálat 510. napján
Kezelési csoport LDL-C Összkolesz- Non- Apo-B Lp(a)*
terin HDL-C
Kiindulási átlagérték 105 185 136 96 107 mg/dl-ben** 510. nap (a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga, %) Placebo (n=807) 4 2 2 1 0 Inklizirán –46 –28 –41 –38 –19 (n=810) Különbség a –50 –30 –43 –39 –19 placebóhoz képest (–53, –47) (–32, -28) (–46, –41) (–41, –37) (–21, –16) (LS átlaga) (95%-os CI) *Az 540. napon; az Lp(a) értékei százalékos változásának mediánja **Az Lp(a) kiindulási átlagértéke nmol/l-ben Az 510. napon az inkliziránnal kezelt ASCVD-ben szenvedő betegek 82%-a érte el az LDL-C-szint <1,8 mmol/l (70 mg/dl) célértékét, míg ez az arány csak 16% volt a placebóval kezelt betegeknél. Az ASCVD-vel egyenértékű kockázatnak kitett betegeknél az inkliziránnal kezeltek 78%-a érte el az LDL-C-szint <2,6 mmol/l (100 mg/dl) célértékét, míg ez az arány csak 31% volt a placebóval kezelt betegeknél. Az összes alcsoportban megfigyelték az LDL-C-szint kiindulástól az 510. napig bekövetkezett százalékos változásának, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz képest a
- nap és az 540. nap között bekövetkezett százalékos változásának állandó és statisztikailag
szignifikáns (p<0,05) változását, amely független volt a kiindulási demográfiai jellemzőktől, a betegség kiindulási jellemzőitől (beleértve a nemet, az életkort, a testtömegindexet, a rasszt és a kiindulási sztatin-kezelést), a társbetegségektől és a földrajzi régióktól. Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemia Az ORION-9 nemzetközi, multicentrikus, kettős vak, véletlen besorolásos, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálat volt, amelyet 482 heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiás (HeFH) beteg részvételével végeztek. Az összes beteg sztatinokat szedett a maximális tolerált dózisban, a lipidszintet módosító egyéb kezeléssel (például ezetimibbel) vagy anélkül, azonban további LDL-C-szintcsökkentésre volt szükségük. A HeFH diagnózisát vagy genotípus-meghatározással, vagy klinikai kritériumok alapján („biztos FH” a Simon Broome vagy a WHO/Dutch Lipid Network kritériumok szerint) állították fel. Az elsődleges összetett végpontok a következők voltak: az LDL-C-szint százalékos változása a kiindulástól az 510. napig placebóval összehasonlítva, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált százalékos változása a kiinduláshoz képest a 90. nap és az 540. nap között, hogy megbecsülhető legyen az LDL-C-szintre az idő függvényében kifejtett összesített hatás. A másodlagos kulcsfontosságú végpontok a következők voltak: az LDL-C-szint abszolút változása a kiindulástól az 510. napig, az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált százalékos változása a kiinduláshoz képest a
- nap és az 540. nap között, valamint a PCSK9, az összkoleszterinszint, az Apo-B és a non-HDL-C
koleszterin százalékos változása a kiindulástól az 510. napig. További másodlagos végpontok voltak az inkliziránra adott egyéni válasz, valamint azon betegek százalékos aránya, akik elérték az ASCVD náluk fennálló kockázatának megfelelő általános lipidcélértéket. Az átlag életkor kiinduláskor 55 év volt (tartomány: 21–80 év), a résztvevők 22%-a volt ≥65 éves, 53%-a volt nő, 94%-a fehér bőrű, 3%-a fekete bőrű, 3%-a ázsiai és 3%-a spanyol/latino etnikumú. Az LDL-C-szintek kiindulási átlaga 4,0 mmol/l (153 mg/dl) volt. A résztvevők 74%-a szedett nagy intenzitású sztatinokat, 15%-uk szedett közepes intenzitású sztatinokat, 10%-uk pedig nem alkalmazott sztatint. A betegek 52%-át kezelték ezetimibbel. A leggyakrabban alkalmazott sztatinok az atorvasztatin és a rozuvasztatin voltak.
Az inklizirán szignifikánsan, 48%-kal csökkentette az LDL-C-szint (százalékban kifejezett) átlagát a kiindulástól az 510. napig (95%-os CI: –54%, –42%; p<0,0001) (4. táblázat). Az inklizirán ezen kívül szignifikánsan, 44%-kal csökkentette az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált változásának átlagát a 90. nap és az 540. nap között (95%-os CI: –48%, –40%; p<0,0001). A további eredményeket lásd a 4. táblázatban.
4. táblázat A lipidparaméterek kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos, százalékos változása
és eltérése a placebocsoport értékeitől az ORION-9 vizsgálat 510. napján
Kezelési csoport LDL-C Összkolesz- Non- Apo-B Lp(a)*
terin HDL-C
Kiindulási átlagérték 153 231 180 124 121 mg/dl-ben** 510. nap (a kiinduláshoz képest bekövetkezett változás átlaga, %) Placebo (n=240) 8 7 7 3 4 Inklizirán –40 –25 –35 –33 –13 (n=242) Különbség a –17 –48 –32 –42 –36 placebóhoz képest (–22, –12) (–54, –42) (–36, –28) (–47, –37) (–40, –32) (LS átlaga) (95%-os CI) *Az 540. napon; az Lp(a) értékei százalékos változásának mediánja **Az Lp(a) kiindulási átlagértéke nmol/l-ben Az 510. napon az inkliziránnal kezelt ASCVD-s betegek 52,5%-a érte el az LDL-C-szint <1,8 mmol/l (70 mg/dl) alatti célértékét, míg ez az arány a placebóval kezelt ASCVD-s betegeknél csak 1,4% volt. Mindemellett az ASCVD-vel egyenértékű kockázattal érintett betegek csoportjában az inkliziránnal kezelt betegek 66,9%-a érte el az LDL-C-szint <2,6 mmol/l (100 mg/dl) alatti célértékét, míg ez az arány a placebóval kezelt betegeknél csak 8,9% volt. Az összes alcsoportban megfigyelték az LDL-C-szint kiindulástól az 510. napig bekövetkezett százalékos változásának, valamint az LDL-C-szint eltelt idő szerint korrigált, a kiinduláshoz képest a
- nap és az 540. nap között bekövetkezett százalékos változásának konzisztens és statisztikailag
szignifikáns (p<0,05) változását, amely független volt a kiindulási demográfiai jellemzőktől, a betegség kiindulási jellemzőitől (beleértve a nemet, az életkort, a testtömegindexet, a rasszt és a kiindulási sztatin-kezelést), a társbetegségektől és a földrajzi régióktól. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az inklizirán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően emelkedett koleszterinszint kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Egyszeri subcutan alkalmazást követően az inklizirán szisztémás expozíciója körülbelül a dózissal arányosan nőtt a 24 mg és 756 mg közötti tartományban. A 284 mg-os javasolt adagolás mellett a plazmakoncentráció körülbelül 4 órával az adagolást követően érte el a csúcsértékét, a Cmax átlaga 509 ng/ml volt. A koncentráció az adagolás utáni 48 órán belül érte el a ki nem mutatható szintet. A plazmakoncentráció–idő görbe alatti területének átlaga a végtelenbe extrapolált adagolásból számítva 7980 ng×h/ml volt. Az inklizirán többszörös subcutan alkalmazása utáni farmakokinetikai eredmények hasonlóak voltak az egyszeri adag beadása után meghatározottakhoz.
Eloszlás Az inklizirán 87%-ban kötődik fehérjékhez in vitro a klinikailag releváns plazmakoncentráció esetén. Az inklizirán egészséges felnőtteknek beadott egyszeri 284 mg-os subcutan dózisát követően a látszólagos megoszlási térfogat hozzávetőlegesen 500 liter. Nem klinikai adatok alapján az inkliziránt igazoltan nagy mértékben veszi fel a máj és igen szelektív erre a szervre, amely a koleszterinszintcsökkentés célszerve. Biotranszformáció Az inkliziránt elsősorban nukleázok bontják kisebb, változó hosszúságú inaktív nukleotidokká. Bár nem végeztek in vitro vizsgálatokat, mivel az inklizirán nem szubsztrátja a gyakori gyógyszertranszportereknek, így várhatólag nem szubsztrátja a citokróm P450-nek sem. Elimináció Az inklizirán terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 9 óra, többszörös adagolás esetén nem halmozódik fel. Az inklizirán 16%-a ürül a vesén át. Linearitás/nonlinearitás Az I. fázisú klinikai vizsgálatban azt figyelték meg, hogy az inklizirán expozíciója hozzávetőlegesen a dózissal arányosan nőtt az inklizirán 24 mg és 756 mg közötti dózisainak subcutan beadását követően. Nem észleltek sem felhalmozódást, sem az idő függvényében bekövetkező változásokat az inklizirán többszöri subcutan adagjait követően. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Az I. fázisú klinikai vizsgálatban nem figyeltek meg összefüggést az inklizirán farmakokinetikai paraméterei és az LDL-C-re vonatkozó farmakodinámiás hatások között. Az inklizirán szelektív bejutása a májsejtekbe – ahol beépül az RNS indukált csendesítő komplexbe (RNA-induced silencing complex, RISC) – hosszan tartó hatást eredményez, amely meghaladja a 9 órás plazma eliminációs felezési idő alapján várható hatástartamot. A maximális LDL-C-szintet csökkentő hatást a 284 mg-os dózissal figyelték meg, az ezt meghaladó dózisok nem produkáltak nagyobb hatást. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy kifejezetten a vesekárosodás tanulmányozására végzett vizsgálat adatainak farmakokinetikai elemzése alapján az inklizirán Cmax értéke sorrendben hozzávetőlegesen 2,3-szorosára, 2,0-szorosára és 3,3-szorosára nőtt, az inklizirán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (area under the curve; AUC) pedig sorrendben hozzávetőlegesen 1,6-szorosára, 1,8-szorosára és 2,3-szeresére nőtt az enyhe (kreatinin-clearance [CrCl]: 60 ml/perc–89 ml/perc), közepesen súlyos (CrCl: 30 ml/perc–59 ml/perc) és súlyos (CrCl: 15 ml/perc–29 ml/perc) vesekárosodásoban szenvedő betegeknél a normál veseműködésű betegekkel összehasonlítva. A magasabb 48 óra alatti átmeneti plazmaexpozíció dacára az LDL-C-szint csökkenése hasonló volt a vesefunkció szerint kialakított összes csoportban. Populációs farmakodinámiás modellezés alapján nem javasolt a dózis módosítása végstádiumú vesebetegeknél. Farmakokinetikai, farmakodinámiás és biztonságossági értékelések alapján nincs szükség a dózis módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásos betegeknél. Nem vizsgálták, hogy a haemodialyisis hogyan befolyásolja az inklizirán farmakokinetikáját. Figyelembe véve azt, hogy az inklizirán a vesén keresztül eliminálódik a szervezetből, a Leqvio adagolása után legalább 72 óráig nem szabad haemodialysist végezni.
Májkárosodás Egy kifejezetten a májkárosodás tanulmányozására végzett vizsgálat adatainak farmakokinetikai elemzése alapján az inklizirán Cmax értéke sorrendben hozzávetőlegesen 1,1-szeresére és 2,1-szeresére nőtt, az inklizirán AUC-je pedig sorrendben hozzávetőlegesen 1,3-szorosára és 2,0-szorosára nőtt az enyhe (Child–Pugh A osztályú) és közepesen súlyos (Child–Pugh B osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májműködésű betegekkel összehasonlítva. Az inklizirán átmenetileg magasabb plazmaexpozíciója ellenére az LDL-C-szint csökkenése hasonló volt az inkliziránt alkalmazó, normális májműködésű betegek és az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek csoportjában. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a PCSK9 kiindulási értéke számottevően alacsonyabb volt, továbbá az LDL-C-szint csökkenése is elmaradt a normál májműködésű betegeknél megfigyelttől. Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepesen súlyos (Child–Pugh A és B osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Leqvio-t nem vizsgálták súlyos (Child–Pugh C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. További különleges betegcsoportok Populáció farmakodinámiás elemzést végeztek 4328 beteg adatain. Az eredmények alapján az életkor, a testtömeg, a nem, a rassz és a kreatinin-clearance sem befolyásolja szignifikánsan az inklizirán farmakodinámiáját. Nincs szükség a dózis módosítására az ilyen jellemzők alapján.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A patkányokkal és majmokkal végzett ismételt adagolású toxikológiai vizsgálatokban a megfigyelhető nemkívánatos hatást nem okozó szintet (no observed adverse effect levels, NOAEL) a legnagyobb subcutan alkalmazott dózisokként határozták meg, amelyek a maximális humán expozíciót számottevően meghaladó expozíciót eredményeztek. Toxikológiai vizsgálatokban a következő mikroszkopikus elváltozásokat figyelték meg: a hepatociták vacuolisatiója patkányoknál és a nyirokcsomóban található makrofágok vacuolisatiója majmoknál, valamint bazofil granulumok jelenléte majmok hepatocitáiban, továbbá patkányok és majmok veséjében. Ezek az észlelések nem társultak klinikai laborparaméterek változásaival és nem minősülnek nemkívánatosnak. Az inklizirán nem bizonyult karcinogénnek olyan Sprague–Dawley patkányoknál vagy TgRasH2 egereknél, amelyek bőven a klinikai dózist meghaladó adagokban kaptak inkliziránt. Nem tapasztalták azt, hogy az inklizirán mutagén vagy klasztogén potenciállal rendelkezne egy olyan kísérletsorozatban, amelynek része volt egy bakteriális mutagenitásvizsgálat, humán perifériás vér limfocitákon végzett in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálat, valamint egy patkány csontvelővel végzett in vivo mikronukleusz-vizsgálat. A patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatokban nem jeleztek arra utaló bizonyítékot, hogy az inklizirán magzatkárosító hatással rendelkezne a legnagyobb beadott dózisokban (amelyek a maximális humán expozíciót jelentősen meghaladó expozíciót váltottak ki). Az inklizirán nem befolyásolta a hím patkányok, valamint a gesztáció előtt és a gesztáció során inklizirán-expozíciónak kitett nőstény patkányok termékenységét. Az alkalmazott dózisok olyan szisztémás expozíciót eredményeztek, amely sokszorosan meghaladta a klinikai dózisok alkalmazásakor kialakuló humán expozíciót. Az inkliziránt kimutatták szoptató patkányok anyatejében, azonban nincs arra utaló bizonyíték, hogy szisztémásan felszívódna az anyatejjel táplálkozó újszülött patkányok szervezetébe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
injekcióhoz való víz nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E524) tömény foszforsav (a pH beállításához) (E338)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Nem fagyasztható!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Előretöltött fecskendő 1,5 ml oldat I-es típusú üvegből készült, FluroTec bevonatú bróm-butil gumidugattyúval ellátott előretöltött fecskendőben, tűvel és merev tűvédővel. Csomagolásonként egy előretöltött fecskendőt tartalmaz. Előretöltött fecskendő biztonsági tűvédővel 1,5 ml oldat I-es típusú üvegből készült, FluroTec bevonatú bróm-butil gumidugattyúval ellátott előretöltött fecskendőben, tűvel és merev tűvédővel, valamint biztonsági tűvédővel. Csomagolásonként egy biztonsági tűvédővel ellátott előretöltött fecskendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A Leqvio-t beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. A készítmény tiszta, színtelentől halványsárgáig terjedő színű és gyakorlatilag szemcsementes oldat kell hogy legyen. Ha az oldat látható szemcséket tartalmaz, nem szabad felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1494/001 EU/1/20/1494/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. július30.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.