Libmeldy 2-10 × 10^6 sejt/ml diszperziós infúzió alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

6 Libmeldy 2-10 × 10 sejt/ml diszperziós infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2.1 Általános leírás

+ A Libmeldy (atidarszagén autotemcel) egy genetikailag módosított, autológ CD34 sejtekkel dúsított sejtpopuláció, amely a humán arilszulfatáz-A (ARSA) gént expresszáló lentivírus-vektor segítségével ex vivo transzdukált haemopoeticus őssejteket és progenitor sejteket (HSPC) tartalmaz.

2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel

Minden egyes, Libmeldy-t tartalmazó betegspecifikus infúziós zsák atidarszagén autotemcelt tartalmaz + genetikailag módosított autológ CD34 sejtekkel dúsított sejtpopulációban kifejezett, a gyártási tételtől függő koncentrációban. A gyógyszer egy vagy több infúziós zsákban kerül kiszerelésre, amely 6 + zsákonként összesen 2-10 × 10 sejt/ml koncentrációjú, életképes CD34 sejtekkel dúsított, krioprezervatív oldatban szuszpendált sejtpopulációt tartalmaz sejtoldat formájában. Minden egyes infúziós zsák 10–20 ml Libmeldy-t tartalmaz. A gyógyszerre vonatkozó mennyiségi információk, beleértve a beadandó infúziós zsákok számát (lásd

1. pont) a szállításhoz használt kriotartály fedelének belsején található gyártási tétel adatlapján (Lot

Information sheet, LIS) vannak feltüntetve. Ismert hatású segédanyagok 3,5 mg nátriumot és 55 mg dimetil-szulfonoxidot (DMSO) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszperziós infúzió. Átlátszó vagy enyhén opálos, színtelen vagy sárga, illetve rózsaszín diszperzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Libmeldy a metachromasiés leukodystrophia kezelésére javallt, amely során az arilszulfatáz-A (ARSA) gén biallélikus mutációi miatt csökken az ARSA enzimatikus aktivitása:

• a betegség tünetek előtti, késői csecsemőkori (PSLI) vagy tünetek előtti, korai juvenilis (PSEJ)

formáiban szenvedő gyermekeknél

• A betegség korai tüneteket mutató, korai juvenilis (ESEJ) formájában szenvedő gyermekeknél, akik

még önállóan képesek járni és még nem kezdődött el esetükben a kognitív hanyatlás (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Libmeldy-t minősített ellátóhelyen a haemopoieticus őssejt-transzplantációs (HSCT) kezelésében jártas, és a gyógyszer beadásával és a betegek ellátásával kapcsolatos oktatásban részesült orvosnak kell beadnia. Adagolás A Libmeldy autológ alkalmazásra szolgál (lásd 4.4 pont), kizárólag egyszeri beadásra. A Libmeldy dózisát a beteg testtömege alapján kell meghatározni közvetlenül az infúzió beadása előtt. + A kezelés egy vagy több infúziós zsákban található, életképes CD34 sejteket tartalmazó diszperzió egyetlen infúzióban alkalmazott dózisából áll. 6 + A Libmeldy legkisebb ajánlott dózisa 3 × 10 CD34 sejt/testtömegkilogramm. A klinikai 6 + vizsgálatokban legfeljebb 30 × 10 CD34 sejt/ttkg adagolást alkalmaztak. A dózisra vonatkozó további információért lásd a mellékelt gyártási tétel adatlapját (Lot Information sheet, LIS). Perifériás vérből történő mobilizálás és aferezis + Az autológ CD34 sejteket a mobilizált perifériás vérből nyerik ki. Az aferezis eljárás(ok)at perifériás vérmobilizálást követően végzik el. 6 + A Libmeldy előállításához a betegnek legalább 8 × 10 CD34 sejt/ttkg mennyiséget kell tudni adnia 6 + annak fényében, hogy az optimális tartomány 20-30 × 10 CD34 sejt/ttkg.. + A minimális CD34 sejtmennyiség egy vagy több nap végzett aferezissel is begyűjthető. 6 + Ha a gyógyászati készítmény előállítását követően nem sikerült a Libmeldy minimális, 3 × 10 CD34 sejt/ttkg-os dózisát elérni, a beteg alávethető még egy további egy vagy két aferezis ciklust magában foglaló egyéb mobilizációs protokollnak a további gyártáshoz szükséges sejtek begyűjtése érdekében (lásd a Mobilizáció és aferezis című részt az 5.1 pontban). 6 + Emellett mentő kezelésként szükség van legalább 2 × 10 CD34 sejt/ttkg koncentrációjú biztonsági tartalék gyűjtésére arra az esetre, ha a Libmeldy minősége sérülne a mieloablációs kondicionálás megkezdését követően vagy a Libmeldy infúzió előtt, az elsődleges kitapadás (engraftment) sikertelensége esetén, vagy ha a Libmeldy-vel történő kezelést követően tartós csontvelői aplázia alakul ki (lásd 4.4 pont). Ezeket a sejteket a begyűjteni a betegtől, és a mieloablációs kondicionálást megelőzően az intézményi eljárásrend szerint fagyasztva kell őket tárolni. A biztonsági tartalékot képező sejteket vagy mobilizált perifériásvér-aferezissel vagy csontvelőgyűjtéssel lehet begyűjteni. Perifériás vérmobilizálás A betegeknek granulocyta kolóniastimuláló faktor (G-CSF) segítségével, plerixafor mellett vagy anélkül végzett HSPC (haemopoeticus őssejt és progenitor sejt) mobilizációt követően aferezisen kell + átesniük a gyógyászati készítmény előállításához szükséges CD34 őssejtek begyűjtése érdekében (a klinikai vizsgálatokban alkalmazott mobilizációs protokoll leírását lásd az 5.1 pontban). Kezelés előtti (kondicionálás) A mieloablatív kondicionálás megkezdése előtt a kezelőorvosnak meg kell győződnie arról, hogy az autológ HSPC génterápia alkalmazása klinikai szempontból megfelelő a beteg számára (lásd 4.4 pont).

+ A genetikailag módosított autológ CD34 sejtek hatékony kitapadásának elősegítése érdekében a Libmeldy infúzió beadása előtt mieloablatív kondicionálásra van szükség (a klinikai vizsgálatokban alkalmazott mieloablatív protokoll leírását lásd az 5.1 pontban). A kondicionáláshoz ajánlott gyógyszer a buszulfán. A mieloablatív kondicionálás mindaddig nem kezdhető meg, amíg nem áll rendelkezésre a Libmeldy teljes dózisa a minősített ellátóhelyen tárolva, és amíg meg nem győződtek arról, hogy a biztonsági tartalék is rendelkezésre áll. Kondicionáló kezelés mellett és a Libmeldy-kezelést megelőzően ajánlott a betegeket venoocclusiv májbetegség (VOD) és a hozzá társuló endothelialis szövődmények, vagyis a transzplantációval összefüggő thromboticus microangiopathia (TA-TMA) vagy az atípusos haemolyticus urémiás szindróma (aHUS) elleni profilaktikus kezelésben részesíteni a helyi iránymutatásoknak megfelelően. Az alkalmazott mieloablatív kondicionáló kezelés függvényében a görcsrohamok elleni profilaxis is mérlegelendő. Fenitoin alkalmazása nem ajánlott, mivel az fokozhatja a buszulfán clearance-t. A fertőzések megelőzése érdekében szintén mérlegelendő a fertőzés (bakteriális, gombás, vírus) elleni gyógyszerek profilaktikus és empirikus alkalmazása, különösen a kondicionálást követő neutropéniás időszak alatt. A leggyakoribb, újraaktiválódásra hajlamos vírusok rutinszerű monitorozása szintén ajánlott a helyi iránymutatásoknak megfelelően. A kórházi tartózkodás során fertőzések elleni védekezést célzó intézkedéseket és izolációs eljárásokat kell alkalmazni a helyi előírásoknak megfelelően. Premedikáció Intravénás klórfeniramin-tartalmú (0,25 mg/ttkg, maximális dózis 10 mg) vagy azzal egyenértékű gyógyszerrel történő premedikációt 15-30 perccel a Libmeldy infúzió előtt javasolt beadni az infúziós reakció kockázatának csökkentése érdekében. Különleges betegcsoportok Idősek A Libmeldy-t nem vizsgálták 65 évesnél idősebb betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek A Libmeldy-t nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A betegeket meg kell vizsgálni vesekárosodás szempontjából annak ellenőrzésére, hogy az autológ HSPC génterápia alkalmazása megfelelő-e. Dózismódosítás nem szükséges. Májkárosodásban szenvedő betegek A Libmeldy-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A betegeket meg kell vizsgálni a májkárosodás szempontjából, hogy biztosított-e az autológ HSPC génterápia megfelelő alkalmazása. Dózismódosítás nem szükséges. Gyermekek és serdülők A Libmeldy biztonságosságát és hatásosságát a betegség késői juvenilis formájában (vagyis jellemzően 7 éves kor után kialakuló) szenvedő betegeknél még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Libmeldy kizárólag intravénás infúzióként alkalmazható.

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Ez a gyógyszer genetikailag módosított emberi sejteket tartalmaz. Ezért az egészségügyi szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű és védőszemüveg viselése), hogy a készítmény kezelése során elkerüljék a fertőző betegségek esetleges átvitelét. Az infúzió előkészítése A beadás előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg személyazonossága megegyezik a Libmeldy infúziós zsák(ok)on és a kísérő dokumentációban feltüntetett egyedi betegazonosító adatokkal. A beadandó infúziós zsákok teljes számát a gyártási tétel adatlapján (LIS) szereplő betegspecifikus információk alapján is meg kell erősíteni (lásd 4.4 pont). Az infúziós tasakok kiolvadási idejét és a Libmeldy infúzió beadásának idejét össze kell hangolni. Az infúzió kezdetének időpontját előzetesen meg kell határozni, és a feloldási időt úgy kell beállítani, hogy a Libmeldy akkor legyen elérhető az infúzióhoz, amikor a beteg épp készen áll. A sejtek életképességének fenntartása érdekében, amint a felolvadás teljes, a Libmeldy-t azonnal be kell adni. A beadást a felolvadást követő 2 órán belül be kell fejezni. Alkalmazás A készítményt intravénás infúzióban kell beadni, centrális vénás katéteren keresztül. Ha egynél több zsák Libmeldy-make them re van szükség, óránként csak egy zsák készítmény adható infúzióban. A zsákokat 5 ml/ttkg/óra sebességet nem meghaladó infúziós sebességgel kell beadni, körülbelül 30 perc alatt. A beadáshoz 200 µm szűrőt is tartalmazó transzfúziós szerelék ajánlott (lásd 6.6 pont). A Libmeldy előkészítésére, alkalmazására, véletlen expozíciója esetén alkalmazandó intézkedésekre és megsemmisítésére vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Haemopoeticus őssejtet tartalmazó génterápiával történt korábbi kezelés. Figyelembe kell venni a mobilizáló és mieloablatív készítményekre vonatkozó ellenjavallatokat.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Erre a gyógyszerre a sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, a gyártási tétel számát és a kezelt beteg nevét 30 évig meg kell őrizni a készítmény lejárati dátumát követően. Autológ alkalmazás A Libmeldy kizárólag autológ alkalmazásra szolgál, és semmilyen körülmények között nem adható más betegnek. A Libmeldy-t tilos alkalmazni, ha a készítmény címkéjén és a gyártási tétel adatlapján (LIS) feltüntetett adatok nem egyeznek meg a beteg személyazonosságával. A betegség gyorsan progrediáló szakasza A Libmeldy kezelést még azt megelőzően kell elvégezni, hogy a betegség a gyorsan progrediáló szakaszba lépne.

A kezelőorvosnak először fel kell mérnie a beteg Libmeldy kezelésre való alkalmasságát a teljes neurológiai vizsgálattal, a motoros funkciók vizsgálatával, illetve a neurokognitív vizsgálattal, ami a beteg életkorának megfelelő kell legyen. A sejtgyűjtési folyamat megkezdése előtt, és még a kondicionálás megkezdése előtt, a kezelőorvosnak arról is meg kell győződnie, hogy az autológ HSPC génterápia alkalmazása klinikai szempontból továbbra is megfelelő a beteg számára, és a Libmeldy-vel történő kezelés továbbra is javallott. Mobilizáló és mieloablatív kondicionáló gyógyszerek A mobilizáló és a mieloablatív kondicionáló gyógyszerekkel kapcsolatos figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket be kell tartani. A centrális vénakatéterrel kapcsolatos szövődmények, beleértve a fertőzéseket és a thrombosist A klinikai vizsgálatok során fertőzésekről számoltak be a centrális vénakatéter alkalmazásával összefüggésben, továbbá a centrális vénakatéterrel összefüggésben fennáll a thrombosis kockázata. A betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani a lehetséges fertőzések és a katéterrel kapcsolatos események szempontjából. Fertőző ágens átvitele Bár a Libmeldy-t megvizsgálják a sterilitás és a Mycoplasma jelenléte szempontjából, fennáll a fertőző kórokozók átvitelének kockázata. Ezért a Libmeldy-t alkalmazó egészségügyi szakembereknek a kezelés után monitorozniuk kell a betegeket a fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, amelyeket szükség esetén megfelelően kezelni kell. Virológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás Mivel a Libmeldy gyártásához használt lentivirális vektor és a HIV kevés, rövid szakaszokban megegyező genetikai információval rendelkeznek, egyes HIV nukleinsav tesztek (NAT-ok) álpozitív eredményt adhatnak. Libmeldy-t kapott betegeknél nem szabad HIV-fertőzésre vonatkozó szűrést végezni PCR alapú teszttel. Vér-, szerv-, szövet- és sejtdonáció A Libmeldy-vel kezelt betegek nem adhatnak vért, szerveket, szöveteket és sejteket transzplantáció céljából. Ez az információ a betegfigyelmeztető kártyán is szerepel, amelyet a kezelést követően át kell adni a betegnek. Túlérzékenységi és infúziós reakciók A Libmeldy-ben található dimetil-szulfoxid (DMSO) miatt súlyos túlérzékenységi reakciók, köztük anafilaxia is kialakulhat. Azokat a betegeket, akik korábban még nem kaptak DMSO-t, szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az egyes Libmeldy-zsákokkal való infúzió kezdete előtt, az infúzió alatt, valamint az infúziót követően ellenőrizni kell a vitális jeleket (vérnyomás, szívfrekvencia, oxigénszaturáció) és bármilyen tünet megjelenését az intézmény irányelveinek megfelelően. Ha egynél több zsák Libmeldy-re van szükség, óránként csak egy zsák infúzió adható, és a következő zsák infúziójának megkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy nincs-e azonnali túlérzékenységi reakció. Sikertelen kitapadás (engraftment) A klinikai vizsgálatok során a perifériás vérben mért neutrofilszám alapján egyetlen betegnél sem fordult elő sikertelen csontvelő-kitapadás. A neutrofil granulocyták sikertelen kitapadása egy rövid távú, de potenciálisan jelentős kockázat, amelynek meghatározása a következő: ha a Libmeldy infúzió beadását követő 60 napon belül nem sikerül elérni az 500 sejt/µl értéket meghaladó abszolút

neutrofilszámot, illetve nem igazolható a csontvelő helyreállása (vagyis a csontvelő hypocellularis). A kitapadás sikertelensége esetén be kell adni a nem módosított tartalék őssejteket a helyi előírásoknak megfelelően (lásd 4.2 pont). Tartós cytopenia A mieloablatív kondicionálást és a Libmeldy infúzió beadását követően néhány héten keresztül a betegeknél súlyos cytopenia léphet fel, beleértve a súlyos neutropeniát (amelynek meghatározása: <500 sejt/µl értékű abszolút neutrofilszám) és a tartós thrombocytopeniát is. Klinikai vizsgálatok során az abszolút aplázia medián időtartama 6 nap volt (2–29 nap, azaz legfeljebb 4 hét), a Libmeldykezelés és a neutrofil beültetés közötti medián időtartam pedig 38 nap volt (18–50 nap, azaz legfeljebb 7 hét). Ezért az infúzió beadását követően a betegeket legalább 7 hétig ellenőrizni kell a cytopenia jelei és tünetei szempontjából. A vörösvértesteket az orvos megítélése alapján kell ellenőrizni ezen sejtek kitapadásáig és normalizálódásáig. Kiegészítő vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzió az orvos megítélése alapján és az intézményi gyakorlat szerint alkalmazható. Vérszegénységre utaló klinikai tünetek jelentkezésekor haladéktalanul mérlegelni kell a vérkép meghatározását, illetve más megfelelő vizsgálatok elvégzését. Ha a cytopenia a granulocyta-mobilizáló készítmények alkalmazása ellenére hét–nyolc héten túl is fennáll, be kell adni a nem módosított tartalék őssejteket. Ha a cytopenia a nem módosított tartalék őssejtek beadását követően továbbra is fennáll, mérlegelni kell az alternatív kezelési módszerek alkalmazását. Késleltetett thrombocyta-kitapadás A thrombocyták kitapadása a meghatározás szerint 3 egymást követő nap közül az első, amelyeken a 9 vérlemezkeszám elérte vagy meghaladta a 20 × 10 /l értéket a Libmeldy infúzió beadását követően, amennyiben nem alkalmaztak vérlemezke-transzfúziót közvetlenül az értékelési időszak előtt és azt követően 7 napon keresztül (a génterápiát követően legfeljebb 60 napon belül). Klinikai vizsgálatokban a Libmeldy-kezelés és a vérlemezkék beágyazódása közötti átlagos időtartam 35 nap volt (11 és 109 nap között).49-ből 4 beteg (8%) esetén számoltak be késleltetett thrombocytakitapadásról (medián: 85,5 nap, 67-109 nap), amely nem járt együtt a vérzés gyakoriságának növekedésével. A szokásos ellátás/profilaxis részeként bevont valamennyi beteg (N=49) kiegészítő vérlemezke-transzfúzióban részesült. A vérlemezkeszámot az orvos megítélése alapján kell ellenőrizni ezen sejtek kitapadásáig és normalizálódásáig. Kiegészítő vérlemezke-transzfúzió az orvos megítélése alapján és az intézményi gyakorlat szerint alkalmazható. Metabolikus acidosis A Libmeldy-kezelés előtt meg kell vizsgálni, fennáll-e renalis tubularis acidosis, illetve ezt mérlegelni kell a kondicionáló gyógyszer kockázatai és a génterápiás eljárás kockázatai mellett, amelyek hozzájárulhatnak a metabolikus acidosis kialakulásához. A kondicionálás alatt, valamint a metabolikus stressz fennállása idejéig ellenőrizni kell a sav-bázis egyensúlyt. A kezelőorvosnak mérlegelheti a nátrium-bikarbonát pótlás alkalmazását bármely egyéb szükséges kezelés mellett, és törekednie kell a metabolikus acidózishoz esetleg hozzájáruló, egyidejűleg fennálló mellékhatások megszüntetésére. A pajzsmirigy ellenőrzése A klinikai vizsgálatok során a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH), a szabad T4 (FT4, tiroxin) és a szabad T3 (FT3, trijód-trionin) szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg egyes betegeknél. Mivel a pajzsmirigy betegségeit az adott betegség elfedheti, vagy kiválthatják az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, a betegek pajzsmirigyműködését és a pajzsmirigy szerkezetét a Libmeldy kezelés előtt ellenőrizni kell. A pajzsmirigyműködést és a pajzsmirigy szerkezetét emellett rövid ideig a kezelés után, illetve szükség esetén hosszabb távon is nyomon kell követni.

Az inszerciós onkogenezis kockázata A Libmeldy kezelést követően elméletileg fennáll a leukaemia vagy a lymphoma kockázata. Abban az esetben, ha egy Libmeldy-vel kezelt betegnél leukaemiát vagy lymphomát észlelnek, vérmintákat kell venni integrációs célhely-elemzés céljából. ARSA elleni antitestek A klinikai vizsgálatokban részt vevő összes beteg (N=39) anti-ARSA antitestek (AAA) vizsgálaton vett részt, és 15%-uknál pozitív eredményt kaptak. Hasonló százalékban jelentettek pozitív AAA eredményeket azoknál a betegeknél, akiket névleges együttérző használat keretében vagy kereskedelmi környezetben kezeltek. A titerértékek jellemzően alacsonyak voltak, és az esetek többségénél a probléma spontán módon vagy rituximab-kezelést követően megszűnt (lásd 4.8 pont). Az AAA jelenlétének ellenőrzése ajánlott a kezelés előtt, a génterápiát követő 1. és 2. hónap között, majd a kezelést követően fél évvel, 1 évvel, 3 évvel, 5 évvel, 7 évvel, 9 évvel, 12 évvel és 15 évvel. Betegség kialakulása vagy jelentős betegségprogresszió esetén az AAA további ellenőrzése ajánlott. Szerológiai vizsgálatok A Libmeldy-t nem vizsgálták HIV-1, HIV-2, HTLV-1, HTLV-2, HBV, HCV, HCV vagy Mycoplasma fertőzésben szenvedő betegeknél. A mobilizáció levétele előtt minden beteget tesztelni kell HIV-1/2, HTLV-1/2, HBV és HCV vírusokra, valamint Mycoplasmára, hogy a sejtek forrásául szolgáló anyag biztosan elfogadható legyen a Libmeldy előállításához. Retrovírus elleni gyógyszerek alkalmazása A betegek a mobilizációt megelőzően legalább egy hónapon, valamint a Libmeldy infúzió beadását követően legalább 7 napon keresztül nem részesülhetnek retrovírus elleni gyógyszeres kezelésben (lásd 4.5 pont). Amennyiben a beteg HIV/HTLV vírusnak való kitettséget követően retrovírus elleni gyógyszert igényel, a Libmeldy kezelést el kell halasztani egészen a fertőzést követően 6 hónappal elvégzett western blot és vírusterhelés vizsgálat elvégzéséig. A Libmeldy beadását követően Az infúzió beadását követően a HSCP transzplantáció utáni betegellátásra vonatkozó szokásos eljárásokat kell követni. Az immunglobulin G szintjét 5 g/l felett kell tartani az aferezis és kondicionálás miatt kialakuló súlyos hypogammaglobinémiával összefüggő esetleges késői (a kezelés után 100 napon túl kialakuló) fertőzések megelőzése érdekében. A Libmeldy-infúzió beadását követő első 3 hónapban szükséges vérkészítményeket sugárkezelésnek kell alávetni. Hosszú távú utánkövetés A Libmeldy hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának jobb megértése céljából a betegeket várhatóan be fogják vonni egy hosszú távú utánkövetési vizsgálatba. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer dózisonként 35–560 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2–28 %-ának felel meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Libmeldy jellegéből adódóan nem várható, hogy farmakokinetikai kölcsönhatásba lép más készítményekkel. Antiretrovirális szerek A betegek a mobilizációt megelőzően legalább egy hónapon, valamint a Libmeldy infúzió beadását követően legalább 7 napon keresztül nem részesülhetnek retrovírus elleni gyógyszeres kezelésben (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák A Libmeldy-kezelés alatt vagy azt követően történő, élő vírust tartalmazó vakcinákkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Elővigyázatossági intézkedésként az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltás nem ajánlott kondicionáló kezelés kezdete előtt legalább 6 hétig és a vérképzőrendszer kezelés utáni helyreállásáig.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Mivel a Libmeldy nem felnőttek kezelésére szolgál, nem állnak rendelkezésre humán adatok a terhesség, illetve a szoptatás alatti alkalmazásról, valamint nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat állatokon sem. A termékenységet illetően olvassa el a mieloablatív kondicionáló készítmény alkalmazási előírását. Megjegyzendő, hogy a kezelőorvosnak tájékoztatnia kell a beteg szüleit/gondozóit a spermatogoniális őssejtek vagy a petefészekszövet fagyasztva tárolásának lehetőségeiről.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem releváns.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Libmeldy biztonságosságát 49 MLD-ben szenvedő betegnél értékelték. Az integrált biztonságossági adatokban a követés medián időtartama 5,6 év volt (tartomány: 0,5– 13,2 év). Három beteg halt meg, és összesen 26 beteg maradt az utánkövetési szakaszban. A kis betegpopulációra tekintettel az alábbi táblázatban szereplő mellékhatások nem nyújtanak teljes körű betekintést ezen események jellegébe és gyakoriságába. A Libmeldy kezelést orvosi beavatkozások előzik meg, konkrétan a haemopoeticus őssejtek perifériás vérből plerixafor mellett vagy anélkül alkalmazott G-CSF-fel történő mobilizálást követő aferezis útján, valamint a mieloablatív kondicionálás (lehetőleg buszulfán alkalmazásával), amelyek mindegyike magában hordoz bizonyos kockázatokat. A Libmeldy-vel végzett kezelés biztonságosságának értékelése során a génterápiával kapcsolatos kockázatok mellett figyelembe kell venni a perifériás vér mobilizálásához, illetve a mieloablatív kondicionáláshoz alkalmazott készítmények biztonságossági profilját és a kísérőiratokban foglalt információkat is. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeren és a gyakoriságon alapul. A gyakorisági csoportok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10) és gyakori (≥ 1/100 és < 1/10).

1. táblázat: A Libmeldy-nek tulajdonított mellékhatások

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori

Immunrendszeri betegségek Pozitív eredményű és tünetek antitest teszt (ARSA elleni antitest)

2. táblázat: Potenciálisan a mieloablatív kondicionálásnak tulajdonítható mellékhatások*

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori

Fertőző betegségek és Cytomegalovirus fertőzés, parazitafertőzések pneumonia, rhinitis, sepsis, Staphylococcus fertőzés, húgyúti fertőzés, vírusfertőzés Vérképzőszervi és Lázas neutropenia, Anaemia, leukopenia, nyirokrendszeri betegségek és neutropenia thrombocytopenia tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Metabolikus acidosis, hipervolémia betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia Idegrendszeri betegségek és Fejfájás tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Epistaxis, oropharyngealis mediastinalis betegségek és fájdalom tünetek Emésztőrendszeri betegségek Stomatitis, hányás Ascites, székrekedés, hasmenés, és tünetek emésztési zavarok, gastrointestinalis vérzés, hányinger Máj- és epebetegségek, illetve Hepatomegalia Hypertransaminasaemia, tünetek hypoalbuminaemia, venoocclusiv májbetegség

A bőr és a bőr alatti szövet	Bőrhámlás, pelenka dermatitis,
betegségei és tünetei	viszketés, kiütés
A csont és izomrendszer,	Ízületi fájdalom, Hátfájás,
valamint a kötőszövet	csontfájdalom

betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és Oliguria tünetek A nemi szervekkel és az Ovarium elégtelenség emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Láz, nyálkahártya-gyulladás alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Emelkedett glutamát-piruvátvizsgálatok eredményei transzamináz-szint (GPT), emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint (GOT), pozitív Aspergillus teszt, májenzimszintemelkedés, transzaminázok emelkedése

• Az integrált biztonsági csoportban található 49 olyan beteg alapján, akik buszulfánnal végzett

mieloablatív kondicionáláson esett át.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása ARSA elleni antitestek jelenléte A klinikai vizsgálatokban részt vevő összes beteg (N=39) anti-ARSA antitestek (AAA) vizsgálaton vett részt, és 15%-uknál pozitív eredményt kaptak. Hasonló százalékban jelentettek pozitív AAA eredményeket azoknál a betegeknél, akiket névleges együttérző használat vagy kereskedelmi környezetben kezeltek (lásd 4.4 pont).Az antitest titer általában alacsony volt, és az esetek többségében az esemény spontán módon vagy rövid rituximab kezelést követően megszűnt. A Libmeldy-vel kezelt betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell az AAA-k megjelenését (lásd 4.4 pont). Perifériás vérből történő mobilizálás és aferezis A klinikai vizsgálatok során haemopoeticus őssejteket gyűjtöttek be, vagy csontvelőgyűjtéssel vagy perifériás vér mobilizációjával. A csontvelőgyűjtés és a mobilizálás/aferezis biztonságossági profilja összhangban állt mindkét eljárás biztonságosságával és tolerálhatóságával, valamint a mobilizáló gyógyszerek (G-CSF és plerixafor) alkalmazási előírásaiban foglaltakkal. Nem jelentettek olyan súlyos mellékhatásokat, amelyek esetlegesen a mobilizációnak és az aferezisnek tulajdoníthatók, és a mobilizáción átesett betegek körében egy esetben sem alakul ki olyan nemkívánatos esemény a kezelést megelőző szakaszban, amely a mobilizáló gyógyszernek lett volna tulajdonítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Libmeldy túladagolására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatokból származó adatok.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb hematológiai hatóanyagok, ATC kód: A16AB21. Hatásmechanizmus + A Libmeldy egy ex vivo genetikailag módosított autológ CD34 haemopoeticus őssejtekből és + progenitor sejtekből (HSPC) álló génterápiás készítmény. Az autológ CD34 HSPC-ket mobilizált perifériás véréből nyerik, és lentivírus-vektorral (ARSA LVV) módosítják, amely a humán ARSA komplementer dezoxiribonukleinsav (cDNS) egy vagy több kópiáját illeszti be a sejt génállományába, ezáltal a genetikailag módosított sejtek képesek lesznek a működőképes ARSA enzim expressziójára. Mieloablatív kondicionáló kezelés alkalmazását követően a betegnek beadott genetikailag módosított sejtek kitapadnak, és belőlük kialakul a működőképes haemopoeticus kompartment repopuláció. A beadott HSPC-k és/vagy mieloid elődsejtek egy alpopulációja képes a vér–agy gáton át bejutni az agyba, ahol képes megtapadni a központi idegrendszerben mint mikroglia vagy perivascularis makrofág; a HSPC a perifériás idegrendszerben endoneuralis makrofágokat hoz létre. Ezek a genetikailag módosított sejtek képesek működőképes ARSA enzim előállítására és szekréciójára, amelyet a környező sejtek egy keresztkorrekció néven ismert folyamat során felvesznek, és a káros szulfatid vegyületek lebontására, illetve azok felhalmozódásának megelőzésére használják.

A beteg szervezetében a sikeres és stabil kitapadást követően a készítmény hatása várhatóan tartósan fennmarad. Farmakodinámiás hatások A genetikailag módosított sejtek tartós és stabil perifériás kitapadását, azaz a teljes perifériás vér mononukleáris sejtjeiben (PBMC) a vektor kópiák számát (VCN) figyelték meg a Libmeldy kezelést + követően 1 hónap elteltével. A csontvelőből izolált CD34 sejtekben az utánkövetési időszak során a VCN állandónak bizonyult. A biológiai eredmények azt mutatják, hogy a génkorrekción átesett sejtek kitapadása több leszármazási vonal tekintetében is tartós, ami elengedhetetlen az ARSA hosszú távú termelődéséhez és az ennek eredményeképp kialakuló hosszú távú klinikai előnyhöz. A kezelést követő 1. évben a klinikai vizsgálatokban kezelt PSLI, PSEJ és ESEJ betegeknél a LVV genomot hordozó, csontvelői eredetű kolóniák mértani átlagainak aránya (%LV+) 56,9% volt (95% CI: 47,6–68,0%, [n=33]). Az 5. évben a LVV genomot hordozó, csontvelői eredetű kolóniák mértani átlagainak aránya (%LV+) 59,8% volt (95% CI: 45,6%–78,5%, [n=15]), ami időben stabil kitapadásra utal a kezelt csoportban. A klinikai vizsgálatokban való kezelésen átesett minden PSLI, PSEJ és ESEJ MLD-s beteg esetén megfigyelték az ARSA aktivitásának helyreállását a haemopoeticus rendszerben, amely során a PBMC-kben az ARSA szintje fokozatosan normalizálódott, a kezelést követő 3. hónapra érte el a normál referenciatartomány mértani átlagát, és az utánkövetési időszak során végig stabilan a normál tartományon belül volt vagy meghaladta azt (lásd az 1. ábrát).

1. ábra Az ARSA aktivitás időbeli változása a PMBC sejtekben (mértani átlag és 95 %-

os konfidenciaintervallumok), PSLI, PSEJ és ESEJ betegekben (N=35)

ARSA aktivitás (nmol/mg/h)

0,5 1,5 2,5 3,5 4,5 5,5 6,5 7,5 8,5 9,5 10,5 11,5 12,5

A génterápia óta eltelt idő (évek) A betegek száma az időpontban:

PSLI összesen: mértani átlag és 95% CI PSEJ összesen: mértani átlag és 95% CI ESEJ összesen: mértani átlag és 95% CI

PSLI egyéni adatok PSEJ egyéni adatok ESEJ egyéni adatok

Referencia tartomány: Min, Max Megjegyzés: A mennyiségi meghatározás alsó határértékénél (LLQ) kisebb értékek esetén az LLQ értéket imputálták. Az LLQ értéke 25,97 nmol/mg/óra. A mértani átlag és a 95%-os CI értékek ott kerültek feltüntetésre, ahol rendelkezésre állt legalább 3, hiánytalan adatokkal rendelkező beteg. ARSA: arilszulfatáz–A; CI: konfidenciaintervallum; LLQ: a mennyiségi meghatározás alsó határértéke; PBMC: perifériás vér mononukleáris sejt; PSLI: tünetmentes késői csecsemőkor; PSEJ: tünetmentes korai gyermekkor; ESEJ: tünetekkel járó korai gyermekkor. Az ARSA aktivitását az agyban lezajló metabolikus korrekciót helyettesítő kompartment gyanánt a gerincvelői folyadékban is megmérték. Az ARSA aktivitás mértani átlagértéke a CSF-ben a kezelés megkezdése előtt nem volt kimutatható, majd 6 hónappal a kezelés után referenciatartományon belüli értékre emelkedett, és a követés során a referenciatartomány közelében vagy azon belül maradt. Klinikai hatásosság A klinikai hatásosságot az integrált hatékonysági csoportban (N=45) értékelték, amelybe a Libmeldyvel kezelt PSLI, PSEJ, ESEJ MLD betegek tartoztak. Ez magában foglalta a regisztrációs vizsgálatban (201222. vizsgálat) kezelt betegeket, a kereskedelmi forgalomban lévő (kriokonzervált) készítménnyel kezelt betegeket (205756. vizsgálat), a 3 kiterjesztett hozzáférési program keretében kezelt betegeket, valamint a megfigyeléses hosszú távú követéses vizsgálatba bevont és vagy a névleges együttérző használat során, vagy a kereskedelmi környezetben kezelt betegeket. A kezelés utáni követés medián időtartama PSLI-betegeknél 6,1 év (tartomány: 2,0–13,2 év), PSEJbetegeknél 3,3 év (tartomány: 0,6–11,0 év) és ESEJ-betegeknél 9,2 év (tartomány: 0,5–10,9 év) volt. Az MLD betegségspektrum különböző klinikai formákban nyilvánulhat meg, elsősorban a beteg életkorától függően az első tünetek megjelenése idején. A Libmeldy klinikai vizsgálatai során PSLI, PSEJ MLD-ben vagy ESEJ MLD-ben szenvedő betegeket vontak be, akik az ARSA gén biallélikus

mutációival és ebből fakadóan csökkent ARSA enzimaktivitással rendelkeztek. A biallélikus mutációk, amelyek az ARSA enzimaktivitás csökkenéséhez vezetnek, olyan mutációk, amelyek részlegesen vagy teljes mértékben károsítják az ARSA enzimaktivitását, ezáltal a szulfatid vegyületek felhalmozódásához vezetnek. Az ARSA pszeudodeficiencia allélekkel kapcsolatosan leírt gyakori, semleges hatású mutációk nem tartoznak a biallélikus mutációk közé. Betegek és a betegség jellemzői Az MLD altípusait a klinikai fejlesztés során az alábbi kritériumok megléte alapján határozták meg:

• Késő csecsemőkori forma: a tünetek jelentkezésekor az idősebb testvér(ek) életkora ≤ 30 hónap

és/vagy 2 null (0) mutáns ARSA allél és/vagy elektroneurográfiai (ENG) vizsgálat során kimutatott perifériás neuropathia.

• Korai juvenilis forma: a tünetek jelentkezésekor a beteg vagy az idősebb testvér életkora 30 hónap és

7 év közötti és/vagy 1 null (0) és 1 maradvány aktivitást eredményező (reziduális, R) ARSA allél és/vagy ENG vizsgálat során kimutatott perifériás neuropathia. A fenti meghatározásban a null (0) vagy a reziduális (R) allélek ismert vagy új mutációkra vonatkoznak. A betegek tüneti státuszát az alábbiak szerint határozták meg:

• Preszimptomatikus szakasz: a klinikai vizsgálatokba történő bevonás időpontjában a késői

csecsemőkori vagy korai juvenilis betegségformában szenvedő betegeknél nem álltak fenn neurológiai rendellenességek (a betegséggel kapcsolatos tünetek), a jelek nélküli vagy jeleket mutató betegség kimutatása műszeres vizsgálatokkal történt, mint elektroneurográfiai vizsgálat (ENG) és agyi mágnesrezonancia-képalkotás (MRI) útján való kimutathatósága mellett vagy anélkül. A klinikai fejlesztési program során kezelt, késői csecsemőkori vagy korai juvenilis betegségformában szenvedő, preszimptomatikus betegek kiindulási jellemzőinek elemzése alapján a kezelés által nyújtott előnyök maximalizálása érdekében tovább pontosították a preszimptomatikus állapot meghatározását. Az elemzés eredményeit figyelembe véve a preszimptomatikus betegek Libmeldy-vel történő kezelését az alábbi esetekben kell mérlegelni:

• Késői csecsemőkori betegségformában szenvedő beteg esetén az önálló állásra vagy az önálló

járásra való képesség hiánya vagy annak késleltetése, amelyhez a neurológia vizsgálat során feltárt rendellenes jelek társulnak.

• A betegség korai juvenilis formájában szenvedő beteg esetén a (neurológiai vizsgálat, a

nagymotoros funkciók vizsgálata és/vagy az életkornak megfelelő neuropszichológiai vizsgálatok alapján igazolt) kognitív, motoros vagy viselkedési működési zavart vagy regressziót okozó betegség neurológiai jeleinek vagy tüneteinek hiánya.

• Korai tüneteket mutató: a klinikai vizsgálatokba történő bevonás időpontjában a késői

csecsemőkori formában szenvedő betegek az alábbi 2 kritériumnak feleltek meg: intelligenciahányados (IQ) ≥ 70, valamint az önállóan megtenni képes lépések száma ≥ 10. A motoros és kognitív funkciókra gyakorolt, klinikailag releváns előnyök elemzése alapján csak azoknál a betegeknél volt igazolható a hatásosság, akik még a kognitív hanyatlás kialakulása előtt részesültek kezelésben, amikor még képesek voltak önállóan járni. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a korai tüneteket mutató, késői csecsemőkori betegségformában szenvedő betegek Libmeldy-vel történő kezelését az alábbi esetekben kell mérlegelni:

• Ha a beteg képes önállóan járni, vagyis a beteg GMFC-MLD (Metakromatikus leukodisztrófia

nagymotoros funkcióinak osztályozása) -pontszáma ≤ 1, és

• Ha a betegnél még nem kezdődött meg a kognitív funkciók gyors hanyatlása, és a beteg IQ-ja

≥ 85. Az integrált hatékonysági csoportban szereplő 45 MLD-ben szenvedő beteg közül 24 mutatott PSLI, 14 mutatott PSEJ és 7 mutatott ESEJ tüneteket (lásd a 3. táblázatot). Az összes tünetmentes beteget azt követően azonosították, hogy egy idősebb testvérüknél kialakultak a tünetek és felállították az MLD diagnózisát esetükben, ami miatt a család egyéb tagjain is elvégezték a vizsgálatokat.

3. táblázat: A PSLI, PSEJ és ESEJ betegek demográfiai jellemzőinek összefoglalása a

génterápia idején (ingerált hatásossági populáció [N=45])

PSLI (n=24) PSEJ (n =14) ESEJ (n=7)

Nem, n (%)

Nő 9 (38) 3 (21) 3 (43)

Férfi 15 (63) 11 (79) 4 (57)

Életkor a GT időpontjában,

években

Medián	0.9	3.1	7.8
Min.	0.6	0.8	3.2
Max.	1.5	6.3	11.6

Mobilizáció és aferezis A klinikai vizsgálatok során 17 olyan beteg esetén, akiknél a sejtek forrásaként mobilizált perifériás vér alkalmazása – és a csontvelőgyűjtés mellőzése – mellett döntöttek, G-CSF-et alkalmaztak (7,9– + 13,6 µg/ttkg/nap) a CD34 sejtek mobilizálása céljából az aferezis eljárást megelőzően. A G-CSF alkalmazásának 3. napjától kezdve naponta egyszer adtak be egy további mobilizálószert, plerixafort + (0,22-0,37 mg/ttkg, subcutan), ha ez a beteg perifériás vérében található fehérvérsejtek és CD34 + sejtek száma alapján klinikailag ajánlott volt. Amint a CD34 sejtek száma elérte a megfelelő szintet, elvégezték az aferezist a szokásos eljárásoknak megfelelően. + Ha a Libmeldy előállításához és a tartalék transzplantátum biztosításához gyűjtött CD34 sejtek száma nem érte el a célértéket egyetlen aferezis során, egy második aferezisre is sor került. A Libmeldy + 6 + előállításához szükséges minimális CD34 sejtszámot (8 × 10 CD34 sejt/ttkg) minden beteg esetében 1 mobilizációs ciklus alatt, valamint 1 vagy 2 nap aferezis során gyűjtötték be. Kezelés előtti kondicionálás Az előkezeléses kondicionáló expozíciót az integrált biztonsági készletben értékelték (n=49). A Libmeldy kezelést megelőzően mind a 49 beteg buszulfánnal végzett szisztémás kondicionálásban részesült. A görbe alatti kumulatív terület (AUC) mediánja 79 964 µg*h/l volt az integrált biztonsági készletben (tartomány: 63 420–88 310 µg*h/l [N= 49]). A medián kumulatív AUC 79 948 µg*h/l volt a PSLI-betegeknél (tartomány: 63 420–87 741 µg*h/l [n=24]), 79 995 a PSEJ-betegeknél (72 000 és 84 995 µg*h/l közötti tartományban [n=14]), az ESEJ-betegeknél pedig 79 299 µg*h/l (70 843 és 85 000 µg*h/l közötti tartományban [n=7]). Az integrált biztonsági adatsorból származó, klinikai fejlesztési vizsgálatokban vagy az EAP-ben kezelt betegeknél (n=39) tizenhárom beteg (33,3%) részesült szubmieloablatív kondicionáló kezelésben (SMAC), amelyben a meghatározás szerint a kumulatív AUC célértéke 67 200 µg*óra/l. Huszonhat beteg (66,7%) részesült mieloablatív kondicionáló kezelésben (MAC), amelyben a meghatározás szerint a kumulatív AUC célértéke 85 000 µg*óra/l.

Az SMAC kondicionáló kezelés esetén a betegek (a testtömegüknek megfelelően) összesen 14 dózis buszulfánt kaptak 6 óránként beadott 2 órás intravénás infúzió formájában a -4. és -1. nap között. A buszulfán plazmaszintjét sorozatos farmakokinetikai minták segítségével monitorozták, és 4800 µg*óra/l dózis AUC célértéknek (tartomány: 4200–5600 µg*óra/l) megfelelően módosították, ami 67 200 µg*óra/l várt teljes kumulatív AUC értéknek felel meg (tartomány: 58 800– 78 400 µg*óra/l). Az átlagos, kumulatív AUC érték azoknál a betegeknél, akik SMAC kezelésben részesültek, a vártnál magasabb volt ugyan, de a céltartományban maradt (medián 70 843 µg*h/l; tartomány 63 420 és 84 305 µg*h/l között). A MAC kondicionáló kezelés esetén a betegek a buszulfánt testfelületen alapuló adagolás szerint kapták az életkoruknak megfelelően (80 mg/m²/dózis ≤ 1 éves kor esetén; 120 mg/m²/dózis > 1 éves kor esetén), összesen 4 dózisban, amelyet 20–24 óránként adtak be 3 órás intravénás infúzió formájában a -4. naptól a -1. napig. A buszulfán plazmaszintjét sorozatos farmakokinetikai minták segítségével monitorozták, és 85 000 µg*óra/l megcélzott kumulatív AUC célértéknek (tartomány: 76 500 – 93 500 µg*óra/l) megfelelően módosították. A MAC-kezelésben részesült betegek átlagos, kumulatív AUC-értéke a célértékeken belül maradt (medián 80 036 µg*h/l; tartomány 78 000–88 310 µg*h/l). A kondicionáló kezelés alapján végzett alcsoport-elemzések, vagyis a MAC és az SMAC kezelésben részesülő betegek összehasonlítása nem mutatott jelentős különbségeket a módosított sejtek kitapadásának szintjében, sem az ARSA enzim aktivitásában (az összes PBMC-ben és a csontvelői eredetű mononukleáris sejtekben). Emellett a két kezelési protokoll biztonságossági profilja hasonlónak bizonyult. Teljes mieloablatív busulfan-kezelés ajánlott (lásd 4.2 pont). Ezért a kezelést megelőző kondicionálás tekintetében a kezelőorvos dönt a MAC vagy az SMAC protokoll alkalmazásáról, a beteg klinikai jellemzőinek, többek között – de nem kizárólag – az életkor, a májfunkció, a koraszülöttség és a thrombophilia figyelembevételével. A klinikai fejlesztés során venoocclusiv betegség (VOD) és az ezzel összefüggő endothel sérüléses szövődmények profilaxisát írták elő az intézményi előírásoknak megfelelően urzodezoxikólsavval vagy defibrotiddal. A Libmeldy beadása 6 + A készítményt minden beteg (N=49) medián (min.; max.) 14,3 × 10 (4,2; 37,2) CD34 sejt/ttkg-os dózisban kapta intravénás infúzióban. A hatásosságra vonatkozó integrált eredmények PSLI, PSEJ és ESEJ MLD-s betegekben (N=45) GMFM és ARSA aktivitás a PBMC-kben A Libmeldy regisztrációs vizsgálatában (201222. vizsgálat) az elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak:

• A nagymotoros funkciók vizsgálata (GMFM): A kezelt betegeknél a GMFM összpontszám több

mint 10 %-os javulása, összehasonlítva az életkor alapján párosított, kezeletlen, történeti kontroll MLD populáció GMFM pontszámaival (vagyis a TIGET természetes historikus [NHx] vizsgálati populációjával), amelyet a kezelést követő 2. évben értékeltek (lásd a 4. táblázatot), valamint

• az ARSA aktivitás: A kezelést megelőző értékhez képest a reziduális ARSA aktivitás jelentős

(≥ 2 SD) növekedése a perifériás vér mononukleáris sejteiben (PBMC) mérve a kezelést követő

1. évben (lásd: Farmakodinámiás hatások, 1. ábra és 5. táblázat).

Az adatok az integrált hatékonysági populáció (n=45) PSLI, PSEJ és ESEJ betegek esetében a kezelés után 2, 3 és 5 évvel kerülnek bemutatásra. A korai kialakulású MLD-ben szenvedő, az egyértelmű tünetek jelentkezése előtt kezelt betegek a mért GMFM összpontszámok (%) alapján normál motoros fejlődést, stabilizálódást vagy lassuló fejlődést mutattak (lásd a 4. táblázatot).

A GMFM vizsgálatakor és a kezelés időpontjában aktuális életkor alapján korrigált ANCOVA modell alkalmazásával a preszimptomatikus, késői csecsemőkori betegségformában szenvedő betegek és az NHx vizsgálatból származó, kezeletlen, késői csecsemőkori betegségformában szenvedő betegek közötti átlagos eltérés a 2. évben 70,5 %, a 3. évben pedig 82,5 %, az 5. évben pedig 81,7 % volt. A kezelt, preszimptomatikus, a betegség korai juvenilis formájában szenvedő betegek és az életkor alapján párosított, kezeletlen, a betegség korai juvenilis formájában szenvedő betegek közötti átlagos eltérés a 2. évben 45,4 %, a 3. évben pedig 49,9 % volt. A PSEJ-betegek esetében az 5. évben korlátozott adatok álltak rendelkezésre. A kezelt ESEJ-betegek és az azonos korú, kezeletlen EJbetegek közötti átlagos különbség a 2. évben 41,3%, a 3. évben pedig 43,8% volt. A kezelések közötti összes eltérés a Libmeldy statisztikailag szignifikáns mértékű előnyét mutatják. Statisztikailag ugyan nem szignifikáns, de egyértelmű különbség volt megfigyelhető a kezelt, korai tüneteket mutató, korai juvenilis betegségformában szenvedő betegek és az életkor alapján párosított, kezeletlen, korai juvenilis betegségformában szenvedő betegek GMFM összpontszáma között az 5. évben (31,4 %, p=0,176).

4. táblázat: A GMFM összpontszám (%) a 2., a 3. és az 5. évben a kezelés után PSLI, PSEJ és

ESEJ betegeknél az életkor és betegségaltípus alapján párosított, természetes

kórlefolyásra vonatkozó historikus adatokkal összehasonlítva (integrált

hatásossági populáció).

A kezelés után Korrigált átlagos GMFM Az átlagos kezelési különbség a

eltelt évek összpontszám GMFM összpontszám tekintetében a

Kezelt Kezeletlen kezelt betegek és életkor alapján

betegek anamnézisű NHx párosított, kezeletlen anamnézisű

betegek betegek természetes kórlefolyással

PSLI

a

1. év 80,1% 9,6% 70,5% (95%-os CI: 62,7 – 78,2) ;

(n=17) (n=12) p<0,001

1. év 86,4% 4,0% 82,5% (95%-os CI: 75,1 – 89,8) ;

(n=19) (n=9) p<0,001

1. év 83,3% 1,6% 81,7% (95%-os CI: 62,9 – 100,0);

(n=10) (n=9) p<0,001

PSEJ

a

1. év 95,2% (n=10) 49,9% 45,4% (95%-os CI: 21,9 – 68,8);

(n=10) p=0,002

1. év 95,4% (n=10) 45,5% 49.9% (95%-os CI: 26.9 – 72.8);

(n=11) p<0.001

1. év NC NC NC

(n=1) (n=1)

ESEJ

a

1. év 75,9% 34,6% 41,3% (95%-os CI: 2,0– 80,6); p=0,041

(n=5) (n=11)

1. év 69,6% 25,8% 43,8% (95%-os CI: 4,1 – 83,5);

(n=5) (n=10) p=0.034

1. év 44,9% 13,6% 31,4% (95% CI: -23,6 – 86,3); p=0.176

(n=3) (n=7)

a

A nagymotoros funkciók mérése a kezelés után két évvel a regisztrációs klinikai vizsgálat egyik elsődleges végpontja volt. Megjegyzés: Kovariancia-elemzés a kezelés és az életkor szerint korrigálva. A p-értékek egy kétoldalú, 5 %-os hipotézisvizsgálatból származnak, ahol a nullhipotézis 10 %-os különbséget feltételezett. CI: konfidenciaintervallum; GMFM: nagymotoros funkciók mérése (Gross Motor Function Measure); NC: nem számított; NHx: természetes kórlefolyás. A kezelés után statisztikailag szignifikáns növekedés volt megfigyelhető az ARSA aktivitásban a PBMC-kben a kezelés előtti alapszinthez képest a 2. évben (46,2-szeres növekedés; p<0,001), a 3. évben (54,7-szeres növekedés; p<0,001) és az 5. évben (43,1-szeres növekedés; p<0,001) a PSLIbetegeknél. PSEJ-betegeknél a PBMC-kben az ARSA aktivitásának statisztikailag szignifikáns

növekedése volt megfigyelhető a 2. évben (13,4-szeres növekedés; p<0,001) és a 3. évben (26,5-szeres növekedés; p<0,001). A PSEJ-betegeknél a 5. évre vonatkozóan korlátozott adatok álltak rendelkezésre. ESEJ-betegeknél statisztikailag szignifikáns növekedést figyeltek meg az ARSA aktivitásban a PBMC-kben a 2. évben (4,7-szeres növekedés; p=0,033), a 3. évben (8,7-szeres növekedés; p=0,004) és az 5. évben (16,6-szeres növekedés; p=0,002) (lásd az 5. táblázatot) (lásd az 5. táblázatot).

5. táblázat: A PMBC sejtekben mért ARSA aktivitás (nmol/mg/h) a kiinduláskor és 2 évvel, 3

évvel és 5 évvel a kezelést követően PSLI, PSEJ és ESEJ betegeknél (integrált

hatásossági populáció).

A PBMC sejtekben mért korrigált átlagos Emelkedés Emelkedés Emelkedés

ARSA aktivitás mértéke a mértéke a mértéke a

kiindulástól kiindulástól kiindulástól

Kiindulási 2. év 3. év 5. év a

a 2. évig a 3. évig az 5. évig

érték

PSLI 25,9 1195,7 1416,9 1116,5 46,2 54,7 43,1 (95%- (95%- (95%- (95%- (95%- (95%- (95%os CI: os CI: os CI: os CI: os CI: 18,0, os CI: 26,9, os CI: 21,4, 15,1, 44.3) 652,9, 782,8, 543,8, 118,5) 111,1) 86,7) (n=21) 2189,7) 2564,3) 2292,5) p<0,001 p<0,001 p<0,001 (n=15) (n=17) (n=9) PSEJ 27,5 368,0 730.6 NC 13,4 26,5 NC (95%- (95%- (95%- (n=0) (95%- (95%os CI: os CI: os CI: os CI: 5,8, os CI: 15,3, 15,5, 48,9) 200,7, 400,4, 30,8) 46,1) (n=11) 675,0) 1 333.4) p<0,001 p<0,001 (n=10) (n=9) ESEJ 26,2 122,1 227,6 435,1 4,7 8,7 16,6 (95%- (95%- (95%- (95%- (95%- (95%- (95%os CI: os CI: os CI: os CI: os CI: 1,2, os CI: 2,4, os CI: 3,6, 10,9, 63,3) 44,1, 94,3, 129,4, 18,6) 31,6) 76,6) (n=5) 338,0) 549,5) 1463,3) p=0,033 p=0,004 p=0,002 (n=4) (n=5) (n=3)

a

Az arányok korrigált átlagértékben feltüntetve egy ismétléses méréses kevert modell alapján, amely az adatokat logaritmikus skálán veszi figyelembe, a vizit száma, a kiindulási érték, a kiindulási érték és a vizit interakciója, a betegség altípusa és a betegség altípusa és a vizit interakciója alapján korrigálva. CI: konfidenciaintervallum; NC: nem számított. Súlyos motoros károsodás nélküli túlélés A bruttó motoros funkció romlását a végpontként a súlyos motoros károsodás nélküli túlélés (a születéstől a GMFC-MLD 5. vagy magasabb szint első előfordulása vagy a halál között eltelt idő) alapján is értékelték az integrált hatékonysági csoportban (N=45) a PSLI, PSEJ és ESEJ betegek esetében. A súlyos motoros károsodás (GMFC-MLD szint ≥5) vagy halál kockázata jelentősen csökkent a kezelt PSLI, PSEJ és ESEJ betegeknél, összehasonlítva az MLD altípusban megegyező NHx betegekkel (nem rétegzett log-rank teszt p<0,001 [PSLI], p=0,001 [PSEJ], p<0,001 [ESEJ]) (lásd a 2. ábrát).

2. ábra: Kaplan-Meier-diagram a súlyos motoros károsodás nélküli túlélésről kezelés

szerint PSLI, PSEJ és ESEJ kezelésben részesült beteKgaeplkan -eMseieert sézbázealnék Kaplan-Meier százalék

PSLI

Libmeldy Természetes kórlefolyás CENZÚRÁZVA

Kronológiai életkor (év)

A veszélyben lévő alanyok száma

Libmeldy Természetes k órlefolyás

PSEJ

Libmeldy Természetes kórlefolyás CENZÚRÁZVA

Kronológiai életkor (év)

A veszélyben lévő alanyok száma

Libmeldy Természetes kórlefolyás

ESEJ

Kaplan-Meier százalék

Libmeldy Természetes kórlefolyás CENZÚRÁZVA

Kronológiai életkor (év)

A veszélyben lévő alanyok száma

Libmeldy Természetes kórlefolyás A súlyos motoros károsodás nélküli túlélés definíciója: a születés és a mozgásképesség elvesztése vagy a támogatás nélküli ülésképtelenség (GMFC-MLD 5. szint vagy magasabb) között eltelt idő, vagy bármely okból bekövetkezett halál; ellenkező esetben a beteg az utolsó GMFC-MLD értékelés időpontjában cenzúrázásra kerül. Kognitív funkciók A kognitív funkciókat az integrált hatékonysági csoportban (N=45) értékelték PSLI, PSEJ és ESEJ betegeknél. A kognitív funkciót a következőképpen határozták meg: normális kognitív funkció, IQ-érték ≥ 85; enyhe kognitív károsodás, IQ-érték ≥ 70 és < 85; közepes kognitív károsodás, IQ-érték > 55 és < 70; súlyos kognitív károsodás, IQ-érték ≤ 55. A kognitív funkciót rendszeresen értékelték a teljesítmény- IQ (PIQ) és a verbális IQ (VIQ) alapján. A PSLI csoport esetében 24 beteg adatai állnak rendelkezésre a kezelés utáni 4,3 éves medián időszakra vonatkozóan (0,9–13,2 év tartományban). A PIQ legutóbbi rendelkezésre álló utánkövetésénél összesen 17/24 beteg ≥ 85 pontot, 5/24 beteg ≥ 70 és < 85 pontot, 1/24 beteg > 55 és < 70 pontot, 1/24 beteg pedig ≤ 55 pontot ért el. A legutóbbi rendelkezésre álló VIQ-követés során 14/24 beteg ≥ 85 pontot, 7/24 beteg ≥ 70 és < 85 pontot, 3/24 beteg pedig > 55 és < 70 pontot ért el, ami azt jelzi, hogy a kezelt PSLI-betegek többségének kognitív funkciója normális vagy enyhén károsodott volt. A kezeletlen LI-betegek súlyos kognitív károsodást mutattak, a legtöbb beteg a kognitív funkciók legalacsonyabb szintjén volt. A PSEJ csoport esetében 10 beteg adatai állnak rendelkezésre a kezelés utáni 3,5 éves medián időszakra (1,9–9,2 év tartományban). A PIQ utolsó rendelkezésre álló utánkövetésénél mind a 10 beteg ≥ 85 pontot ért el. A VIQ utolsó rendelkezésre álló utánkövetésénél 9/10 beteg ≥ 85 pontot ért el, 1/10 beteg pedig ≥ 70 és < 85 pontot, ami azt jelzi, hogy a kezelt PSEJ-betegek többségének kognitív funkciója normális vagy enyhén károsodott volt. Az ESEJ csoport esetében 5 beteg adatai állnak rendelkezésre a kezelés utáni 3,5 éves (1,9–9,2 év) medián időszakra vonatkozóan. A PIQ legutóbbi rendelkezésre álló utánkövetésénél 2/5 ≥ 85 pontot, 3/5 ≥ 70 és < 85 pontot ért el. A VIQ utolsó rendelkezésre álló követésénél 1/5 ≥ 85 pontot, 2/5 ≥ 70 és < 85 pontot, 2/5 pedig > 55 és < 70 pontot ért el, ami azt jelzi, hogy a kezelt ESEJ-betegek többségének kognitív funkciója normális vagy enyhén károsodott volt. A kezeletlen EJ-betegek súlyos kognitív károsodást mutattak, a legtöbb beteg a kognitív funkciók legalacsonyabb szintjén volt.

Teljes túlélés A halálozás kockázata jelentősen csökkent a PSLI-betegeknél az NHx LI-betegekhez képest (nem rétegzett log-rank teszt, p<0,001). A kezelt PSLI-betegek közül senki sem halt meg, és a 24 beteg közül 6 elérte a 10 éves kort. Ehhez képest a 31 NHx LI-beteg közül 20 (65%) halt meg, és a NHx LIbetegek medián tényleges életkora a halálukkor 5,9 év volt (3,5 és 13,4 év között). A kezelt EJ-betegek (PSEJ és ESEJ) halálozási kockázata hasonló volt az NHx EJ-betegek kockázatához (nem rétegzett log-rank teszt p=0,976 [PSEJ], p=0,153 [ESEJ]). A kezeletlen NHx EJ betegek mindegyike súlyosan legyengült állapotba került (lásd 2. ábra), míg a Libmeldy-vel kezelt EJ betegek megőrizték motoros és kognitív képességeiket. A 14 PSEJ beteg közül 1 (7%) halt meg agyi ischaemiás infarktus következtében, amely nem tekinthető a Libmeldy-vel kapcsolatosnak. Érdemes megjegyezni, hogy a regisztrációs vizsgálatban (201222. vizsgálat) részt vevő EJ-betegek közül további 2 haláleset történt a betegség előrehaladása miatt, akik a kezelés idején a betegség gyorsan előrehaladó fázisába léptek (lásd a következő bekezdést). Mindkét haláleset esetében úgy ítélték meg, hogy nincs összefüggés a Libmeldy-kezeléssel. A klinikai fejlesztés során Libmeldy-vel kezelt, előrehaladott tünetekkel rendelkező betegek (n=4) A klinikai vizsgálatok keretében kezelt egy LI és három EJ beteg nem került be az integrált hatékonysági populációba, mivel betegségük a kezelés idején túl előrehaladott volt.

• A késői csecsemőkori betegségformában szenvedő beteg esetén kialakultak a betegséggel

kapcsolatos tünetek a szűrés és a Libmeldy beadása közötti időszakban, így a beteget tünetekkel rendelkezőnek tekintették a kezelés időpontjában. Ezen beteg esetén a kezelés után tapasztalt progresszió összevethető volt a kezeletlen NHx betegekével mind a kognitív, mind a motoros funkciók tekintetében.

• Három tüneteket mutató, korai juvenilis betegségformában szenvedő és Libmeldy-vel kezelt

betegnél, akik a kezelés idején már túlléptek a korai tüneti stádiumon, és a betegség gyorsan progrediáló fázisába léptek, volt kimutatható a motoros és kognitív funkciók olyan mértékű romlása, ami összevethető volt a kezeletlen NHx betegek esetén tapasztaltakkal, és a betegség progressziója végül kettőjük esetében vezetett elhalálozáshoz. A három beteg közül kettőnél romlás volt tapasztalható a szűrés és a kiindulási értékelés (a kondicionáló kezelés megkezdésekor) között, és IQjuk 85 alatti (82 és 58) volt. A harmadik beteg a progresszív motoros károsodást, beszédzavarokat és többféle neurológiai rendellenességet mutatott a kezelés időpontjában. Gyermekek és serdülők A Libmeldy-t 0,6 hónap és 11,6 év közötti életkorú csecsemőknél és gyermekeknél vizsgálták a kezelés időszakában. Az Európai Gyógyszerügynökség a metachromasiás leukodystrophiában szenvedő gyermekpopuláció késői juvenilis kialakulású betegségben szenvedő alcsoportjánál (azaz a betegség kialakulásakor 7– 17 év közötti MLD-s betegeknél) halasztást engedélyez a Libmeldy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd a 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Libmeldy olyan génterápiás készítmény, amelyek ex vivo úton genetikailag módosított autológ sejteket tartalmaz. A Libmeldy természete miatt a hagyományos, a farmakokinetikai tulajdonságokra, felszívódásra, metabolizmusra és kiürülésre vonatkozó vizsgálatok nem alkalmazhatók. Ennek ellenére megvizsgálták a Libmeldy és az utódsejtek biodisztribúcióját, és megfigyelték, hogyan oszlik el a készítmény haemopoeticus szövetekben és a célszervekben (beleértve az agyat is).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Libmeldy természete miatt nem alkalmazható a szokásos toxikológiai vizsgálat, és nem végeztek hagyományos mutagenitási, karcinogenitási, valamint a reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokat. A Libmeldy farmakológiai toxikológiai és genotoxikológiai tulajdonságait in vitro és in vivo értékelték. Integrációs célhely-elemzést végeztek (ISA) ARSA LVV-vel módosított egér Lin- + csontvelősejteken és humán CD34 sejteken az egerekbe történő transzplantációt megelőzően és az után, ami nem mutatott ki sem inszerció dúsulását a rákkal összefüggő géneken belül vagy azok közelében, sem klonális túlsúlyt. Egy, az ARSA LVV-hez közel álló prototípus lentivírus-vektor nem indukálta a módosított, vad típusú egér Lin- csontvelősejtek inszerciós módosítás miatti in vitro transzformálódását és tartós növekedését. Cdkn2a-/egerekből származó Lin- csontvelősejtek – egy, a gamma-retrovírussal történő inszerciós mutagenezis által kiváltott rákos megbetegedésre hajlamos törzs, amelybe ugyanazt a prototípus lentivírus-vektort transzplantálták – nem mutattak genotoxikus hatást, amikor vad típusú egerekbe ültették be őket. Toxicitási és onkogenitási (tumorigenitási) vizsgálatokat végeztek az MLD egérmodelljében. Nem igazolódott az ARSA túlexpressziójával kapcsolatos toxicitás, illetve az LVV integrációjával kapcsolatosan nem igazolódott a transzplantált sejtek rendellenes vagy malignus növekedése, illetve a haemopoeticus tumorok kialakulása. Humán HSPC-kben és ARSA transzgén egerekben az ARSA túl expressziója nem gátolta a SUMF-1 szulfatáz-aktivátortól függő egyéb szulfatázok aktiválódását, nem befolyásolta a módosított sejtek profilerációs és differenciálódási képességét, illetve nem váltott ki toxicitást vagy funkcionális zavart ARSA transzgén egereknél. További vizsgálatokban, ahol immundeficiens, mieloablatált egereknek adtak be ARSA LVV + segítségével módosított humán CD34 sejteket, nem figyeltek meg toxicitást, vektormobilizációt vagy a hím ivarmirigyek nem szándékolt génmódosulását. Molekuláris vizsgálatokkal nem volt kimutatható replikáció-kompetens lentivírus (RCL).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dimetil-szulfoxid nátrium-klorid humán albumin

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

6 hónap Kiolvasztást követően: legfeljebb 2 óra szobahőmérsékleten (20°C – 25°C)

6.4 Különleges tárolási előírások

Az infúziós zsáko(ka)t a fémkazettá(k)ban kell tárolni. Annak biztosítása érdekében, hogy az életképes sejtek rendelkezésre álljanak a beteg számára, a Libmeldy infúziós zsákokat folyékony nitrogén gőzfázisában (≤ -130°C) kell tárolni, és fagyasztott állapotban kell tartani, amíg a beteg készen nem áll a kezelésre. A kiolvasztott gyógyszer nem fagyasztható újra. A gyógyszer kiolvasztás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

50 ml-es etilén-vinil-acetát (EVA) infúziós zsák(ok) két tűcsatlakozóval ellátva, egy külső EVA zsákba csomagolva és fémkazettába helyezve. A Libmeldy szállítása a gyártás helyéről az ellátóhely tárolólétesítményéhez fagyasztva szállításhoz alkalmas tárolóban történik, amely egyetlen betegnek szánt több fémkazettát is tartalmazhat. Mindegyik fémkazetta egy Libmeldy infúziós zsákot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt

• Ez a gyógyszer humán vérsejteket tartalmaz. A Libmeldy-t alkalmazó egészségügyi

szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű, védőruházat és szemvédelem) a fertőző betegségek potenciális átadásának elkerülése érdekében.

• A Libmeldy-t folyamatosan -130°C fok alatti hőmérsékleten kell tartani a zsák tartalmának beadás

céljából történő kiolvasztásáig. Az alkalmazandó dózis meghatározása

• Figyelembe véve a 4.2 pontban megadott adagolási információkat, az infúzióban beadandó dózist

+ és a felhasználandó infúziós zsákok számát a CD34 sejtek tételinformációs adatlapon feltüntetett teljes száma alapján kell meghatározni (vagyis a „teljes biztosított gyógyszerdózis” alapján, amelyet a beteg testtömege szerint számítanak ki a sejtek gyűjtésének időpontjában). A Libmeldy alkalmazandó dózisához emellett figyelembe kell venni a beteg testtömegét a kezelés időpontjában, valamint azt a tényt, hogy mindegyik felhasznált zsákot teljes egészében be kell adni. Előkészítés az alkalmazás előtt

• Egy beteghez több infúziós zsák is tartozhat. Mindegyik infúziós zsák egy külső zsákba van

csomagolva, amely egy fémkazettában található.

• A becsomagolt infúziós zsáko(ka)t a fémkazettá(k)ban kell tárolni, folyékony nitrogén

gőzfázisában, -130°C alatti hőmérsékleten a kiolvasztásig és az infúzió beadásáig.

• Minden infúziós zsákkal el kell számolni, és a tételinformációs adatlap alapján ellenőrizni kell,

hogy mindegyik infúziós zsák a lejárati dátumon belül legyen.

• A szerelék infúzió előtti előkészítéséhez, valamint az infúziós zsák és a szerelék infúziót követő

átöblítéséhez rendelkezésre kell állnia steril, 9 mg/ml-es (0,9 %-os), injekcióhoz való nátriumklorid oldatnak. Ellenőrzés a kiolvasztás előtt

• Ne vegye ki a fémkazettát a fagyasztóból és ne olvassza ki a Libmeldy-t, amíg a beteg készen nem

áll az infúzióra. A Libmeldy-t tartalmazó infúziós zsák(ok) kiolvasztását és az infúzió beadását időben össze kell hangolni. Az előre meghatározott infúzió beadási idejéhez igazítsa a kiolvasztás kezdetét úgy, hogy amikor a beteg készen áll az infúzió beadására, akkorra beadásra készen álljon az infúzió.

• Nyissa ki a fémkazettát és kiolvasztás előtt vegye szemügyre a külső csomagolózsákot és az

infúziós zsákot, hogy nincs-e rajtuk sérülés. Ha az infúziós zsák sérült, kövesse az emberi eredetű anyagokból származó hulladékok kezelésére vonatkozó helyi szabályokat, és azonnal vegye fel a kapcsolatot az Orchard Therapeutics vállalattal.

• A Libmeldy kiolvasztása előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg személyazonossága

megegyezik a csomagoláson található címkéken és a mellékelt tételinformációs adatlapon található egyedi betegadatokkal. A Libmeldy kizárólag autológ alkalmazásra szolgál. Ne olvassza

ki és ne alkalmazza a Libmeldy-t, ha az infúziós zsákon található betegspecifikus címkén található adatok nem azonosak az adott beteggel, akinek az infúziót be kívánja adni. Kiolvasztás

• Miután óvatosan eltávolította az infúziós zsákot a fémkazettából, olvassza ki azt – továbbra is a

lezárt csomagolózsákban tartva – egy szabályozott kiolvasztást biztosító készülékben 37°C-on addig, amíg már nem látható jég az infúziós zsákban.

• A kiolvasztás befejezését követően a zsákot azonnal el kell távolítani az olvasztást végző

készülékből.

• A külső csomagolózsákot óvatosan kell felnyitni, majd ki kell venni belőle az infúziós zsákot,

amelyet az infúzió beadásáig szobahőmérsékleten (20°C – 25°C) kell tárolni.

• Finoman nyomkodja át az infúziós zsákot, hogy a sejtek ismét szuszpenzióba kerüljenek.

Vizsgálja meg az infúziós zsák tartalmát, hogy maradt-e benne szemmel látható sejtaggregátum. A sejtes anyag kisebb csomóinak óvatos kézi mozgatás hatására fel kell oldódniuk. Ne rázza fel a zsákot.

• Az infúziós zsákot az infúzió beadása előtt nem szabad megmosni, forgatni, nem szabad abból

mintát venni, illetve nem szabad annak tartalmát új médiumban ismételten szuszpendálni.

• A Libmeldy nem vethető alá sugárzásnak, mivel a sugárzás a készítmény inaktivációját okozhatja.
• Ha a beteg kezeléséhez szükséges dózishoz több infúziós zsákot biztosítottak, a következő zsákot

csak akkor szabad kiolvasztani, ha az előző zsák tartalmát már teljes mértékben beadták. Alkalmazás

• A Libmeldy-t centrális vénás katéteren keresztül, intravénás infúzióban kell beadni a sejtterápiás

készítményekre vonatkozó, az alkalmazás helyén szokásos eljárások szerint.

• A beadáshoz javasolt szerelék egy 200 µm szűrővel ellátott transzfúziós szerelék.
• A készítmény életképességének megőrzése érdekében minden zsákot gravitációs infúzióval, a

kiolvasztást követően 2 órán belül teljesen be kell adni, beleértve az infúzió közbeni esetleges szüneteket is.

• A maximális infúziós sebesség 5 ml/ttkg/óra, és az egyes zsákok tartalmát körülbelül 30 perc alatt

kell beadni,

• Ha egynél több zacskó Libmeldy-re van szükség, óránként csak egy zsák készítmény adható be

infúzióban.

• Azokat a betegeket, akik korábban még nem kaptak DMSO-t, szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Az infúzió megkezdése előtt, az infúzió beadása alatt és az egyes Libmeldy-zsákok infúziója után, az intézmény irányelveinek megfelelően a vitális jeleket (vérnyomás, szívfrekvencia és oxigénszaturáció), valamint az esetleges tünetek megjelenését figyelemmel kell kísérni.

• Az infúzió beadásának végén öblítse ki a zsákban és a hozzá csatlakoztatott szerelékben esetleg

megmaradt Libmeldy-t 9 mg/ml-es (0,9 %-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal, így biztosítva, hogy a lehető legtöbb sejtet adja be a betegnek. Az infúzió térfogatát a beteg életkora és testtömege alapján gondosan mérlegelni kell. Intézkedések véletlen expozíció esetén

• Véletlen expozíció esetén a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveket kell

követni. A Libmedy-vel esetlegesen érintkezésbe került munkafelületeket és anyagokat megfelelő fertőtlenítőszerrel kell dekontaminálni. A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések

• A fel nem használt gyógyszert és a Libmeldy-vel érintkezésbe került anyagokat (szilárd és

folyékony hulladék) potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és megsemmisíteni, a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Orchard Therapeutics (Netherlands) B.V. Bargelaan 200, 2333 CW Leiden, Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU1/20/1493/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 17. Legutóbbi megújítás dátuma: 2025. november 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerkészítményről részletes információk az Európai Gyógyszerügynökség honlapján találhatók: https://www.ema.europa.eu/.