Libtayo 350 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

LIBTAYO 350 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg cemiplimabot tartalmaz milliliterenként. 350 mg cemiplimabot tartalmaz 7 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A cemiplimabot rekombináns DNS-technológiával állítják elő kínaihörcsög-ovarium-sejtkultúrákban (chinese hamster ovary, CHO). Ismert hatású segédanyagok 105 mg L-prolint és 14 mg poliszorbát 80-at tartalmaz minden 7 ml-es injekciós üveg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga oldat, pH értéke 6,0 és ozmolaritása 300 és 360 mmol/kg között. Az egyszer használatos injekciós üvegben lévő oldat nyomokban áttetsző vagy fehér színű szemcséket tartalmazhat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Cutan laphámsejtes carcinoma A LIBTAYO metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott cutan laphámsejtes carcinoma (cutaneous squamous cell carcinoma, mCSCC vagy leCSCC) kezelésére javallott monoterápiában olyan felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak gyógyító célú műtéti vagy sugárkezelésre. A LIBTAYO olyan CSCC-ben szenvedő felnőtt betegek adjuváns kezelésére javallott monoterápiában, akiknél a műtét és a sugárkezelés után magas a kiújulás kockázata (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban). Basalsejtes carcinoma A LIBTAYO lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus basalsejtes carcinoma (basal cell carcinoma, leBCC vagy mBCC) kezelésére javallott monoterápiában olyan felnőtt betegeknél, akik egy hedgehogjelátviteli útvonal gátlóra (HHI) progressziót vagy intoleranciát mutattak. Nem kissejtes tüdő carcinoma A LIBTAYO nem kissejtes tüdő carcinoma (non-small cell lung cancer, NSCLC) elsővonalbeli monoterápiás kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a daganat PD-L1-et expresszál (≥50%-os expresszálótumorsejt-arány), EGFR-, ALK- vagy ROS1-aberráció nélkül, és akik:

• lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvednek, és definitív radiokemoterápiára nem

alkalmasak, vagy

• metasztatikus NSCLC-ben szenvednek.

A LIBTAYO platina alapú kemoterápiával kombinálva elsővonalbeli kezelésre javallott olyan PD-L1et (a tumorsejtek ≥1%-ában) expresszáló, NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél nincs jelen EGFR-, ALK- vagy ROS1-aberráció, és akik:

• lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvednek, és definitív radiokemoterápiára nem

alkalmasak, vagy

• metasztatikus NSCLC-ben szenvednek.

Méhnyakrák A LIBTAYO monoterápiában rekurrens vagy metasztatikus méhnyakrák kezelésére és platina alapú kemoterápia alatti vagy utáni betegségprogresszió esetén javallott felnőtteknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a daganatos betegségek kezelésében tapasztalt kezelőorvosnak kell elkezdeni és felügyelni. A PD-L1 vizsgálata NSCLC-s betegeknél Az NSCLC-s betegeket validált teszttel kimutatott PD-L1 tumorexpresszió alapján kell értékelni a kezeléshez (lásd 5.1 pont). Adagolás A készítmény ajánlott dózisa Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus CSCC, NSCLC, BCC és rekurrens vagy metasztatikus méhnyakrák A cemiplimab ajánlott dózisa 350 mg, háromhetente, 30 perc alatt beadott intravénás infúzióban alkalmazva. A kezelés a betegség progressziójáig vagy a tűrhetetlen toxicitás jelentkezéséig folytatható. A magas kockázatú CSCC adjuváns kezelése A cemiplimab ajánlott dózisa 30 perc alatt beadott intravénás infúzióban alkalmazva:

• 350 mg háromhetente 12 héten át, majd 700 mg hathetente, vagy
• 350 mg háromhetente.

A kezelés a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy legfeljebb 48 hétig tartó teljes terápiáig folytatható. Dózismódosítás A dózis csökkentése nem ajánlott. Az adagolás elhalasztása vagy megszakítása az egyéni biztonságossági szempontok és a tolerabilitás alapján szükséges lehet. A mellékhatások kezelése érdekében ajánlott dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza. Az immunmediált mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes útmutatók az 1. táblázatban találhatók (lásd 4.4 és 4.8 pont).

1. táblázat: Ajánlott kezelési módosítások

a b

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás További beavatkozás

Immunmediált mellékhatások

1–2 mg/ttkg/nap kezdő Pneumonitis Függessze fel a

1. fokú dózis prednizon vagy

LIBTAYO-kezelést ennek ekvivalense,

a b

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás További beavatkozás

Immunmediált mellékhatások

fokozatosan csökkentve

Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a pneumonitis javul és 0. vagy 1. fokú marad, fokozatosan 10 mg/nap dózisra vagy az alá csökkentett prednizon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid alkalmazását követően. 2–4 mg/ttkg/nap kezdő

1. vagy 4. fokú

dózis prednizon vagy vagy Végleges leállítás ennek ekvivalense, visszatérő 2. fokú fokozatosan csökkentve 1–2 mg/ttkg/nap kezdő Függessze fel a dózis prednizon vagy LIBTAYO-kezelést ennek ekvivalense, fokozatosan csökkentve

1. vagy 3. fokú Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a colitis vagy a

hasmenés javul és 0. vagy 1. fokú marad, Colitis fokozatosan 10 mg/nap dózisra vagy az alá csökkentett prednizon vagy ezzel ekvivalens, kortikoszteroid alkalmazását követően. 1–2 mg/ttkg/nap kezdő

1. fokú

dózis prednizon vagy vagy Végleges leállítás ennek ekvivalense, visszatérő 3. fokú fokozatosan csökkentve

1. fokú, és a GOT-

1–2 mg/ttkg/nap kezdő vagy a GPT-vérszint Függessze fel a dózis prednizon vagy a normálérték felső LIBTAYO-kezelést ennek ekvivalense, határának több mint fokozatosan csökkentve 3-szorosa és legfeljebb 5-szöröse, Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a hepatitis javul vagy az és 0. vagy 1. fokú marad, fokozatosan 10 mg/nap összbilirubin-vérszint dózisra vagy az alá csökkentett prednizon vagy ezzel a normálérték felső ekvivalens kortikoszteroid alkalmazását követően, határának több mint vagy a GOT és a GPT visszatér a kiindulási szintre a másfélszerese és Hepatitis kortikoszteroid fokozatos elhagyása után legfeljebb 3-szorosa

1. vagy súlyosabb

fokú, és a GOT- vagy a GPT-vérszint a normálérték felső 1–2 mg/ttkg/nap kezdő határának több mint dózis prednizon vagy 5-szöröse, Végleges leállítás ennek ekvivalense, vagy az fokozatosan csökkentve összbilirubin-vérszint a normálérték felső határának több mint 3-szorosa Indítson pajzsmirigy Függessze fel a hormonpótló kezelést, ha LIBTAYO-kezelést Hypothyreosis klinikailag indokolt

1. vagy 4. fokú

Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a hypothyreosis

1. vagy 1. fokúra javul, vagy ha egyébként klinikailag

stabil

Hyperthyreosis Függessze fel a

1. vagy 4. fokú Indítson tüneti kezelést

LIBTAYO-kezelést

a b

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás További beavatkozás

Immunmediált mellékhatások

Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a hyperthyreosis

1. vagy 1. fokúra javul, vagy ha egyébként klinikailag

stabil

Függessze fel a Indítson tüneti kezelést LIBTAYO-kezelést Thyreoiditis 3. vagy 4. fokú Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a thyreoiditis

1. vagy 1. fokúra javul, vagy ha egyébként klinikailag

stabil 1–2 mg/ttkg/nap kezdő dózis prednizon vagy Függessze fel a ennek ekvivalense, LIBTAYO-kezelést fokozatosan csökkentve és hormonpótló kezelés, ha Hypophysitis 2–4. fokú klinikailag indokolt Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a hypophysitis javul és 0. vagy 1. fokú marad, fokozatosan 10 mg/nap dózisra vagy az alá csökkentett prednizon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid alkalmazását követően, vagy a klinikailag stabil állapotig 1–2 mg/ttkg/nap kezdő dózis prednizon vagy Függessze fel a ennek ekvivalense, LIBTAYO-kezelést fokozatosan csökkentve, és Elégtelen hormonpótló kezelés, ha mellékvesekéreg- klinikailag indokolt 2–4. fokú működés Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha az elégtelen mellékvesekéreg-működés javul és 0. vagy 1. fokú marad, fokozatosan 10 mg/nap dózisra vagy az alá csökkentett prednizon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid alkalmazását követően, vagy a klinikailag stabil állapotig Indítson vércukorszint- Függessze fel a csökkentő kezelést, ha 1-es típusú diabetes LIBTAYO-kezelést

1. vagy 4. fokú klinikailag indokolt

mellitus (hyperglycaemia) Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a diabetes mellitus 0. vagy 1. fokúra javul, vagy ha egyébként klinikailag stabil 1–2 mg/ttkg/nap kezdő

1. fokú, 1 hétnél Függessze fel a dózis prednizon vagy

tovább tartó, 3. fokú LIBTAYO-kezelést ennek ekvivalense, vagy feltételezett fokozatosan csökkentve Stevens–Johnson- Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a bőrtünetek Bőrrel kapcsolatos szindróma (SJS) vagy javulnak és 0. vagy 1. fokúak maradnak, fokozatosan mellékhatások toxikus epidermalis 10 mg/nap dózisra vagy az alá csökkentett prednizon necrolysis (TEN) vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid alkalmazását követően. 1–2 mg/ttkg/nap kezdő

1. fokú, vagy

dózis prednizon vagy diagnosztizált SJS Végleges leállítás ennek ekvivalense, vagy TEN fokozatosan csökkentve Immunmediált bőrreakció Azonnal indítson kezelést, vagy egyéb, beleértve az 1– Függessze fel a immunmediált 2 mg/ttkg/nap kezdő dózis

1. fokú LIBTAYO-kezelést

mellékhatások, korábban prednizont vagy ennek idelaliszibbel kezelt ekvivalensét, a dózist betegeknél fokozatosan csökkentve

a b

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás További beavatkozás

Immunmediált mellékhatások

Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a bőrtünetek vagy az egyéb, immunmediált mellékhatások javulnak és

1. vagy 1. fokúak maradnak, a

fokozatosan 10 mg/nap dózisra vagy az alá csökkentett prednizon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid alkalmazását követően. Azonnal indítson kezelést,

1. vagy 4. fokú (az

beleértve az 1– endocrinopathiák 2 mg/ttkg/nap kezdő dózis kivételével) Végleges leállítás prednizont vagy ennek vagy visszatérő ekvivalensét, fokozatosan

1. fokú

csökkentve 1–2 mg/ttkg/nap kezdő Függessze fel a dózis prednizon vagy LIBTAYO-kezelést ennek ekvivalense,

1. fokú emelkedett fokozatosan csökkentve

kreatinin-vérszint Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha a nephritis javul Nephritis és 0. vagy 1. fokú marad, fokozatosan 10 mg/nap veseműködési zavarral dózisra vagy az alá csökkentett prednizon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid alkalmazását követően. 1–2 mg/ttkg/nap kezdő

1. vagy 4. fokú

dózis prednizon vagy emelkedett kreatinin- Végleges leállítás ennek ekvivalense, vérszint fokozatosan csökkentve Indítson tüneti kezelést, köztük 1–2 mg/ttkg/nap Egyéb immunmediált Függessze fel a kezdő dózis prednizon mellékhatások LIBTAYO-kezelést vagy ennek ekvivalense, ha A mellékhatás típusa klinikailag indokolt, majd (köztük, de nem kizárólag alapján 2. vagy ezt fokozatosan csökkentve a paraneoplasiás 3. fokú Folytassa a LIBTAYO-kezelést, ha az egyéb,

encephalomyelitis,	immunmediált mellékhatás javul és 0. vagy 1. fokú
meningitis, myositis,	marad, fokozatosan 10 mg/nap dózisra vagy az alá
szolid transzplantált szerv	csökkentett prednizon vagy ezzel ekvivalens
kilökődése, graft versus	kortikoszteroid alkalmazását követően.

host betegség, Guillain– – 3. fokú a

Barré-szindróma, központi	mellékhatás típusa
idegrendszeri gyulladás,	alapján vagy
krónikus gyulladásos	4. fokú (kivéve:
demyelinisatiós	endocrinopathiák)

polyradiculoneuropathia, – 3. vagy 4. fokú encephalitis, myasthenia idegrendszeri gravis, perifériás toxicitás neuropathia, myocarditis, – 3. vagy 4. fokú 1–2 mg/ttkg/nap kezdő pericarditis, myocarditis vagy dózis prednizon vagy immunthrombocytopaenia, pericarditis Végleges leállítás ennek ekvivalense, ha vasculitis, arthralgia, – diagnosztizált klinikailag indokolt, majd arthritis, izomgyengeség, haemophagocytás ezt fokozatosan csökkentve myalgia, polymyalgia lymphohistiocytosi rheumatica, Sjögren- s szindróma, pruritus, – Visszatérő, 3. fokú keratitis, immunmediált immunmediált gastritis, stomatitis, és mellékhatás haemophagocytás – Tartósan fennálló, lymphohistiocytosis) 12 héten át vagy hosszabb ideig tartó 2. fokú vagy

a b

Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás További beavatkozás

Immunmediált mellékhatások

1. fokú

immunmediált mellékhatások (kivéve endocrinopathiák)

• A kortikoszteroid-

dózis nem csökkenthető napi 10 mg-ra vagy ennél kisebb dózis prednisonra vagy ennek ekvivalensére, 12 héten belül.

a

Infúzióval összefüggő reakciók

Függessze fel az infúziót, vagy

1. vagy 2. fokú

Infúzióval összefüggő csökkentse annak Indítson tüneti kezelést reakció sebességét

1. vagy 4. fokú Végleges leállítás

GPT: glutamát-piruvát-transzamináz; GOT: glutamát-oxálacetát-transzamináz. a. Lásd 4.4 és 4.8 pont. b. A toxicitás fokát a National Cancer Institute (Nemzeti Onkológiai Intézet) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) érvényes verziója szerint kell besorolni. Betegkártya A LIBTAYO-kezelést felíróknak ismerniük kell az oktatóanyagokat, és tájékoztatniuk kell a betegeket a betegkártyáról, ami elmagyarázza, hogy mi a beteg teendője, ha immunmediált mellékhatásokat vagy infúzióval összefüggő reakciókat tapasztal. A betegkártyát a kezelőorvos adja át minden betegnek. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A LIBTAYO biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1. és 5.2. pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Idősek Idős betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A cemiplimab-expozíció minden korcsoportban hasonló (lásd 5.1 és 5.2 pont). Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a 75 éves vagy idősebb cemiplimab monoterápiával kezelt betegekről. Vesekárosodás Nincs szükség a LIBTAYO dózismódosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a LIBTAYO-val kapcsolatban, súlyos vesekárosodásban – kreatinin-clearance 15–29 ml/perc – szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A LIBTAYO-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Súlyos fokú

májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs elegendő adat ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen adni (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A LIBTAYO intravénásan alkalmazható. Intravénás infúzióban adják be 30 percen át, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő képességű, szerelékbe épített vagy a szerelékhez csatlakoztatható szűrő alkalmazásával (0,2–5 mikrométeres pórusméret). Más gyógyszerek nem alkalmazhatók együtt a LIBTAYO-val, ugyanabban az infúziós szerelékben. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Immunmediált mellékhatások Súlyos és halálos kimenetelű immunmediált mellékhatásokat figyeltek meg a cemiplimabbal kapcsolatban (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ezek az immunmediált reakciók bármelyik szervrendszert érinthetik. Immunmediált reakciók a cemiplimab-kezelés alatt bármikor előfordulhatnak, de a kezelés megszakítása után is jelentkezhetnek. Az immunmediált mellékhatásokra vonatkozó útmutató a cemiplimab-monoterápiára és a kemoterápiával kombinált alkalmazásra egyaránt vonatkozik. Az egynél több szervrendszert érintő immunmediált mellékhatások, pl. a myositis, a myocarditis és a myasthenia gravis, egyidejűleg is jelentkezhetnek a cemiplimabbal, vagy más, PD-1/PD-L1-gátlóval kezelt betegeknél. Rendszeresen ellenőrizze a betegnél az immunmediált mellékhatások jeleit és tüneteit. Az immunmediált mellékhatásokat a cemiplimab-kezelés módosításával, hormonpótló kezeléssel (ha klinikailag indokolt), és kortikoszteroidokkal kell kezelni. Feltételezett immunmediált mellékhatások esetén, a betegeket meg kell vizsgálni, azért, hogy megerősítsék az immunmediált mellékhatás fennállását, vagy kizárják az egyéb lehetséges okokat, beleértve a fertőzést. A mellékhatás súlyosságától függően a cemiplimab alkalmazását fel kell függeszteni, vagy tartósan le kell állítani (lásd 4.2 pont). Megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a már meglévő autoimmun betegségben (autoimmune disease, AID) szenvedő betegeknél immunellenőrzőpont-gátló gyógyszeres kezelést követően fokozódhat az immunmediált mellékhatások kockázata, a gyógyszeres kezelés előtt AID-ben nem szenvedő betegekhez képest. Ráadásul az autoimmun alapbetegség fellángolása gyakori volt, de az esetek többségében enyhe és kezelhető. Immunmediált pneumonitis Kortikoszteroid igény, és egyéb alternatív etiológiai tényező hiánya alapján definiált, immunmediált pneumonitist, köztük halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a pneumonitisre utaló jeleket és tüneteket és ki kell zárni az immunmediált pneumonitisen kívüli egyéb kiváltó okokat. Feltételezett pneumonitis esetén, ahogy az a klinikai értékelés alapján indikált, a betegnél röntgenvizsgálatot kell végezni, a cemiplimab-kezelést

módosítani kell és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Immunmediált colitis Kortikoszteroid igény, és egyéb alternatív etiológiai tényező hiánya alapján definiált, hasmenést és colitist figyeltek meg cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél ellenőrizni kell a hasmenés és a colitis jeleit és tüneteit, a cemiplimab-kezelést módosítani kell, és hasmenés elleni-, és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Immunmediált hepatitis Kortikoszteroid igény, és egyéb alternatív etiológiai tényező hiánya alapján definiált, immunmediált hepatitist, köztük halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél a kezelés megkezdése előtt, és rendszeresen a kezelés alatt ellenőrizni kell a májfunkciós eltéréseket, ahogy az a klinikai értékelés alapján indikált, és módosítani kell a cemiplimab-kezelést, és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Immunmediált endocrinopathiák A kezelés során kialakuló egyéb, egyértelmű alternatív etiológiai tényező hiánya alapján definiált immunmediált endocrinopathiákat figyeltek meg cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). Pajzsmirigybetegségek (hypothyreosis/hyperthyreosis/thyreoiditis) Immunmediált pajzsmirigybetegségeket figyeltek meg cemiplimabot kapó betegeknél. Thyreoiditis a pajzsmirigyfunkciós eredmények megváltozásával együtt vagy azok nélkül is jelentkezhet. A hyperthyreosist hypothyreosis követheti. Pajzsmirigybetegségek a kezelés alatt bármikor előfordulhatnak. A betegeknél ellenőrizni kell a pajzsmirigyműködésben bekövetkező változásokat a kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeres időközönként, ahogy az a klinikai értékelés alapján indikált (lásd 4.8 pont). A betegeket hormonpótló kezeléssel (ha indokolt), és a cemiplimab-kezelés módosításával kell kezelni. A hyperthyreosist a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont). Hypophysitis Immunmediált hypophysitist figyeltek meg cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a hypophysitis jeleit és tüneteit, a cemiplimab-kezelést módosítani kell, kortikoszteroid- és hormonpótlókezelést kell kezdeni, ha klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Mellékvesekéreg-elégtelenség Mellékvesekéreg-elégtelenséget figyeltek meg cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség jeleit és tüneteit, a cemiplimab-kezelést módosítani kell, kortikoszteroid- és hormonpótló kezelést kell kezdeni, ha klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). 1-es típusú diabetes mellitus Immunmediált 1-es típusú diabetes mellitust és diabeteses ketoacidosist figyeltek meg cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a hyperglykaemia és a diabetes jeleit és tüneteit, ahogy az a klinikai értékelés alapján indikált, és per os vércukorszintcsökkentő gyógyszert vagy inzulint kell alkalmazni, és módosítani kell a cemiplimab-kezelést (lásd 4.2 pont). Bőrrel kapcsolatos, immunmediált mellékhatások Szisztémás kortikoszteroid igény, és egyéb alternatív etiológiai tényező hiánya alapján definiált, bőrrel kapcsolatos, immunmediált mellékhatásokat, köztük bőrt érintő súlyos mellékhatásokat, például Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermalis necrolysist (TEN) (esetenként halálos kimenetelű), és egyéb bőrreakciókat, például bőrkiütést, erythema multiformét és pemphigoidot jelentettek cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél ellenőrizni kell a feltételezett, súlyos bőrreakciókat, és ki kell zárni az egyéb okokat. A betegeknél módosítani kell a cemiplimab-kezelést, és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Az SJS vagy a TEN tüneteinek és jeleinek jelentkezése esetén a beteget az állapot felmérésére és kezelésére szakorvoshoz kell irányítani, a kezelését pedig módosítani kell (lásd

4.2 pont). SJS, halálos kimenetelű TEN és stomatitis fordult elő a cemiplimab 1 dózisa után olyan, korábban idelaliszib expozíciónak kitett betegeknél, akik a cemiplimabot a non-Hodgkin-lymphoma (NHL) kezelésében értékelő klinikai vizsgálatban vettek részt, és akiket korábban szulfonamidot tartalmazó antibiotikummal kezeltek (lásd 4.8 pont). A betegeknél, a fentebb leírtak szerint, a cemiplimab-kezelést módosítani kell, és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Immunmediált nephritis Kortikoszteroid igény, és egyéb alternatív etiológiai tényező hiánya alapján definiált, immunmediált nephritist, köztük egy halálos kimenetelő esetet figyeltek meg cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a vesefunkciót. A betegeknél a cemiplimab-kezelést módosítani kell, és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Egyéb immunmediált mellékhatások Egyéb halálos kimenetelű vagy életveszélyes, immunmediált mellékhatásokat, köztük paraneopláziás encephalomyelitist, meningitist, myositist, myocarditist és pancreatitist is megfigyeltek cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont: egyéb immunmediált mellékhatások). Nem fertőző cystitist jelentettek más PD-1/PD-L1-gátlókkal kapcsolatban. Az egyéb okok kizárása érdekében a feltételezett immunmediált mellékhatásokat értékelni kell. A betegeknél figyelni kell az immunmediált mellékhatások jeleit és tüneteit, módosítani kell a cemiplimab-kezelést és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni, ha klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). PD-1-inhibitorral kezelt betegeknél az átültetett szolid szerv kilökődését jelentették a forgalomba hozatal után. A cemiplimab-kezelés fokozhatja a kilökődés kockázatát szolid szervátültetésen átesett betegeknél. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell a cemiplimab-kezelés várható előnyét a szervkilökődés lehetséges kockázatával szemben. Graft-versus host betegség eseteit jelentették a forgalomba hozatal után a cemiplimabbal és más PD-1/PD-L1-gátlókkal kapcsolatban allogén hemopoetikus őssejt-transzplantációval összefüggésben. Haemophagocytás lymphohistiocytosist (HLH) jelentettek cemiplimabbal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a HLH klinikai jeleit és tüneteit. Ha a HLH diagnózisa megerősítést nyer, a cemiplimab-kezelést le kell állítani és meg kell kezdeni a HLH kezelését (lásd 4.2 pont). Infúzióval összefüggő reakciók A cemiplimab súlyos vagy életveszélyes infúzióval összefüggő reakciókat okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell az infúzióval összefüggő reakciók jeleit és tüneteit, a cemiplimab-kezelést módosítani kell, és kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni. A cemiplimab-kezelést meg kell szakítani, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, enyhe vagy közepes fokú infúzióval összefüggő reakciók esetén. Az infúziót le kell állítani, és a cemiplimab alkalmazását végleg abba kell hagyni súlyos (3. fokú) vagy életveszélyes (4. fokú) infúzióval összefüggő reakciók esetén (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek Az aktív fertőzésben szenvedő immunkárosodott, korábban autoimmun betegségen átesett, 2 vagy nagyobb ECOG teljesítménystátuszú (performance status, PS), vagy korábban interstitialis tüdőbetegségen átesett betegek nem vettek részt a vizsgálatban. A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek teljes listáját lásd az 5.1 pontban. Az adatok hiányában ezeknél a betegeknél a cemiplimabot óvatosan, a betegekre vonatkozó előny-kockázat arány gondos mérlegelése után szabad alkalmazni.

Segédanyagok 105 mg L-prolint és 14 mg poliszorbát 80-at tartalmaz minden 7 ml-es injekciós üveg. Az L-prolin ártalmas lehet az I-es vagy II-es típusú hiperprolinémiában szenvedő betegekre. Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat a cemiplimabbal nem végeztek. A szisztémás kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok cemiplimab-kezelés kezdete előtti alkalmazását, a szisztémás kortikoszteroid fiziológiás dózisainak (≤10 mg/nap prednizon vagy ezzel ekvivalens dózis) kivételével kerülni kell, a cemiplimab farmakodinámiás aktivitásával és hatásosságával való lehetséges interferencia miatt. Ugyanakkor, szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszánsok alkalmazhatók az immunmediált mellékhatások kezelésére a cemiplimab-kezelés kezdete után (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a cemiplimab-kezelés alatt és az utolsó cemiplimab-dózis után még legalább 4 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A cemiplimabbal nem végeztek állatkísérletes reproduktív vizsgálatokat. A cemiplimab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. Állatkísérletek azt mutatták, hogy a PD 1/PD-L1-útvonal gátlása fokozhatja a fejlődő magzat, magzati halálhoz vezető, immunmediált kilökődésének a kockázatát (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán IgG4 átjut a placentán, és a cemiplimab egy IgG4, ezért képes átjutni az anya szervezetéből a fejlődő magzat szervezetébe. A cemiplimab alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást, kivéve, ha a klinikai haszon felülmúlja a lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a cemiplimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy az antitestek (köztük az IgG4) kiválasztódnak a humán anyatejbe, az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ha a nő a cemiplimab-kezelés mellett dönt, figyelmeztetni kell, hogy ne szoptasson a cemiplimab-kezelés alatt, és az utolsó dózis után legalább 4 hónapig. Termékenység A cemiplimab, termékenységre gyakorolt lehetséges hatásaira vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Nem figyeltek meg a fertilitás vizsgálati paramétereire vagy a hím és nőstény ivarszervekre gyakorolt hatást, egy, ivarérett cynomolgus majmokkal végzett, 3 hónapos, ismételt adagolású, termékenységi hatástanulmányban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A cemiplimab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A cemiplimab-kezelést követően fáradékonyságról számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A cemiplimab immunmediált mellékhatásokat okozhat. Ezek többsége – a súlyos reakciókat is beleértve – megfelelő gyógyszeres kezelés megkezdését, illetve a cemiplimab alkalmazásának felfüggesztését követően megszűnt (lásd alább: „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása”). Cemiplimab monoterápiában A cemiplimab hatásosságát monoterápiában, 1281, előrehaladott malignus szolid daganatos betegségben szenvedő betegnél értékelték, akik cemiplimab monoterápiában részesültek 5 klinikai vizsgálatban. A cemiplimab expozíció medián időtartama 28 hét volt (tartomány: 2 nap–144 hét). Immunmediált, köztük 5. fokú (0,3%), 4. fokú (0,6%), 3. fokú (5,7%) és 2. fokú (11,2%) mellékhatások a klinikai vizsgálatok során, a cemiplimabbal kezelt betegek 21%-ánál jelentkeztek. Az immunmediált mellékhatások a betegek 4,6%-ánál vezettek a cemiplimab végleges leállításához. A leggyakoribb immunmediált mellékhatások a következők voltak: hypothyreosis (6,8%), hyperthyreosis (3,0%), immunmediált pneumonitis (2,6%), immunmediált hepatitis (2,4%), immunmediált colitis (2,0%) és bőrrel kapcsolatos immunmediált mellékhatások (1,9%) (lásd alább: „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása”, Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések 4.4 pont és „Ajánlott kezelési módosítások” 4.2 pont). A nemkívánatos események a betegek 32,4%-ánál voltak súlyosak, és a betegek 9,4%-ánál vezettek a cemiplimab végleges leállításához. Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS) és toxikus epidermalis necrolysist (TEN) jelentettek cemiplimabot kapó betegeknél (lásd 4.4 pont). Cemiplimab a CSCC adjuváns kezelésében A cemiplimab-monoterápia biztonságosságát a magas kiújulási kockázatú CSCC-ben szenvedő betegek adjuváns kezelésében 205 betegnél értékelték a C-POST vizsgálatban. Az expozíció medián időtartama 47,9 hét volt (tartomány: 3 hét–52 hét) a cemiplimab-csoportban. A cemiplimab biztonságossági profilja adjuváns körülmények között a C-POST vizsgálatban összhangban van a cemiplimab-monoterápia ismert biztonságossági profiljával előrehaladott rákbetegségek esetén. A monoterápiaként alkalmazott cemiplimab immunmediált mellékhatásainak incidenciája a C-POST vizsgálatban 22,9% volt, szemben az előrehaladott, szolid rosszindulatú daganatos megbetegedések monoterápiája során tapasztalt 20,8%-kal. A nemkívánatos események a betegek 17,6%-ánál voltak súlyosak. Az immunmediált mellékhatások a betegek 9,8%-ánál vezettek a cemiplimab-kezelés végleges leállításához. Cemiplimab platina alapú kemoterápiával kombinációban A cemiplimab biztonságosságát platina alapú kemoterápiával kombinációban egy olyan klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 465, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteget vontak be. Az expozíció medián időtartama 38,5 hét (10 nap–102,6 hét) volt a cemiplimab+kemoterápia-csoportban, és 21,3 hét (4 nap–95 hét) a kemoterápia-csoportban. Immunmediált mellékhatások a betegek 18,9%-ánál jelentkeztek, ideértve az 5. fokú (0,3%), a 3. fokú (2,6%) és a 2. fokú (7,4%) reakciókat. Az immunmediált mellékhatások a betegek 1,0%-ánál vezettek a cemiplimab-kezelés végleges leállításához. A leggyakoribb immunmediált mellékhatás a hypothyreosis (7,7%), a hyperthyreosis (5,1%), a thyreoidea stimuláló hormon emelkedett vérszintje (4,2%), az immunmediált bőrreakció (1,9%), az immunmediált pneumonitis (1,9%) és a thyreoidea stimuláló hormon csökkent vérszintje (1,6%) volt (lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” részt a 4.4 pontban: Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, és a 4.2 pontban: Ajánlott kezelési módosítások).

A nemkívánatos események a betegek 25,3%-ánál voltak súlyosak. Nemkívánatos események miatt a betegek 5,1%-ánál állították le véglegesen a cemiplimab-kezelést. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 2. táblázatban a monoterápiában történő alkalmazás kapcsán megfigyelt és a cemiplimab+kemoterápia-kombinációval kezelt betegeknél megfigyelt mellékhatások incidenciája található. A táblázat a mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint sorolja fel. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A cemiplimabbal vagy a kombináció komponenseivel külön-külön történő kezelés ismert mellékhatásai a kombinált alkalmazás során is jelentkezhetnek.

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása cemiplimabbal monoterápiában

vagy kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő betegeknél

Cemiplimab monoterápiában Cemiplimab kemoterápiával

kombinációban

Szervrendszer Bármilyen fokú % 3–5. fokú Bármilyen fokú % 3–5. fokú Preferált kifejezés (%) (%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

a Felső légúti fertőzés Nagyon 10,9 0,4 gyakori b Húgyúti fertőzés Gyakori 8,4 2,3

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Nagyon 15,0 5,2 Nagyon 43,6 9,9 gyakori gyakori Neutropaenia Nagyon 15,4 5,8 gyakori Thrombocytopaenia Nagyon 13,1 2,6 gyakori Haemophagocytás Nem ismert -- -d lymphohistiocytosis

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Infúzióval összefüggő reakció Gyakori 3,3 <0,1 Nem gyakori 0,3 0 c

Thrombocytopaenia	Nem gyakori	0,9	0
Sjögren-szindróma	Nem gyakori	0,2	0
Átültetett szolid szerv	Nem ismert	--	--

d kilökődése

Endokrin betegségek és tünetek

e Hypothyreosis Gyakori 6,8 <0,1 Gyakori 7,7 0,3 Hyperthyreosis Gyakori 3,0 <0,1 Gyakori 5,1 0 f Thyreoiditis Nem gyakori 0,6 0 Nem gyakori 0,6 0 g Hypophysitis Nem gyakori 0,5 0,2 Mellékvesekéreg-elégtelenség Nem gyakori 0,5 0,5 h 1-es típusú diabetes mellitus Ritka <0,1 <0,1 Nem gyakori 0,3 0

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Fejfájás Gyakori 8,0 0,3 i Perifériás neuropathia Gyakori 1,3 <0,1 Nagyon gyakori 21,2 0 j Meningitis Ritka <0,1 <0,1 Encephalitis Ritka <0,1 <0,1 Myasthenia Gravis Ritka <0,1 0 Paraneoplasias Ritka <0,1 <0,1 encephalomyelitis Krónikus, gyulladásos Ritka <0,1 0 demyelinisatiós polyradiculoneuropathia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Keratitis Ritka <0,1 0 Uveitis Ritka <0,1 <0,1

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

k Myocarditis Nem gyakori 0,5 0,3 l Pericarditis Nem gyakori 0,3 0,2

Érbetegségek és tünetek

m Hypertensio Gyakori 5,7 2,6

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Csökkent étvágy Nagyon 13,0 0,6 Nagyon 17,0 1,0 gyakori gyakori Hyperglycaemia Nagyon 17,6 1,9 gyakori Hypoalbuminaemia Nagyon 10,3 0,6 gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

n Köhögés Nagyon 10,8 0,2 gyakori o Dyspnoe Gyakori 9,7 1,2 Nagyon 12,8 2,2 gyakori p Pneumonitis Gyakori 3,3 1,1 Gyakori 4,2 0,6

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger Nagyon 14,7 0,2 Nagyon 25,0 0 gyakori gyakori Hasmenés Nagyon 16,3 0,7 Nagyon 10,6 1,3 gyakori gyakori Obstipatio Nagyon 12,3 0,2 Nagyon 13,8 0,3 gyakori gyakori q Abdominalis fájdalom Nagyon 11,5 0,7 gyakori Hányás Gyakori 9,9 0,2 Nagyon 12,2 0 gyakori r Colitis Gyakori 2,0 0,8 G yakori 1, 0 0, 3 Stomatitis Gyakori 1,8 <1,0 s Gastritis Nem gyakori 0,2 0 t Pancreatitis Nem gyakori 0,2 0,2

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

u Hepatitis Gyakori 2,7 1,8

Pszichiátriai kórképek

Insomnia Nagyon 10,9 0 gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

v Bőrkiütés Nagyon 21,4 1,6 Nagyon 12,5 1,3 gyakori gyakori w Pruritus Nagyon 12,7 0,2 Gyakori 3,5 0 gyakori Aktinikus keratosis Gyakori 3,7 0 Alopecia Nagyon 36,9 0 gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Csont- és izomrendszeri Nagyon 28,3 1,8 Nagyon 26,9 1,3 x fájdalom gyakori gyakori y Arthritis Nem gyakori 0,9 0,2 Gyakori 1,0 0 z Myositis Nem gyakori 0,3 <0,1 Izomgyengeség Nem gyakori 0,2 0 Polymyalgia rheumatica Nem gyakori 0,2 0

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

aa Nephritis Gyakori 1,2 0,2 Gyakori 2,6 0 Nem fertőző cystitis Nem ismert -- --

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

bb Fáradékonyság Nagyon 29,9 2,6 Nagyon 23,4 3,8

gyakori gyakori cc Láz Gyakori 8,7 0,2 dd Oedema Gyakori 7,9 0,4

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Glutamát-piruvát-transzamináz- Gyakori 4,6 0,5 Nagyon 16,3 2,2 értékek emelkedése gyakori Glutamát-oxálacetát- Gyakori 4,4 0,7 Nagyon 14,7 0,3 transzamináz-értékek emelkedése gyakori A vér alkalikus foszfatáz Gyakori 1,9 0,2 Gyakori 4,5 0 szintjének emelkedése Emelkedett szérumkreatinin-szint Gyakori 1,6 0 Gyakori 8,7 0 A thyreoidea stimuláló hormon Nem gyakori 0,8 0 Gyakori 4,2 0 emelkedett vérszintje A transzaminázok emelkedett Nem gyakori 0,4 <0,1 vérszintje A bilirubin emelkedett vérszintje Nem gyakori 0,4 <0,1 Gyakori 1,6 0,3 A thyreoidea stimuláló hormon Ritka <0,1 0 Gyakori 1,6 0 csökkent vérszintje A testtömeg csökkenése Nagyon 11,2 1,3 gyakori A gamma-glutamiltranszferáz Nem gyakori 0,6 0,3 vérszintjének emelkedése A toxicitást az NCI CTCAE 4.03 verzió szerint értékelték.

1. Felső légúti fertőzések, ami magában foglalja a felső légúti fertőzést, a nasopharyngitist, a sinusitist, a

légúti fertőzést, a rhinitist, a vírusos felső légúti fertőzést, a vírusos légúti fertőzést, a pharyngitist, a laryngitist, a vírusos rhinitist, az akut sinusitist, a tonsillitist és a tracheitist.

1. Húgyúti fertőzés, ami magában foglalja a húgyúti fertőzést, a cystitist, a pyelonephritist, a vesefertőzést,

az akut pyelonephritist, az urosepsist, a bakteriális cystitist, az Escherichia-okozta húgyúti fertőzést, a pyelocystitist, a bakteriális húgyúti fertőzést és a Pseudomonas-okozta húgyúti fertőzést.

c.	Thrombocytopaenia, ami magában foglalja a thrombocytopaeniát és az immunthrombocytopaeniát
d.	Forgalomba hozatal utáni esemény.
e.	Hypothyreosis, ami magában foglalja a hypothyreosist és az immunmediált hypothyreosist.
f.	Thyreoiditis, ami magában foglalja a thyreoiditist, az automimmun thyreoiditist és az immunmediált

thyreoiditist.

1. Hypophysitis, ami magában foglalja a hypophysitist és a lymphocytás hypophysitist.
2. 1-es típusú diabetes mellitus, ami magában foglalja a diabeteses ketoacidosist és az 1-es típusú diabetes

mellitust.

1. Perifériás neuropathia, ami magában foglalja a perifériás sensoros neuropathiát, a perifériás

neuropathiát, a paraesthesiát, a polyneuropathiát, a neuritist és a perifériás motoros neuropathiát.

1. Meningitis, ami magában foglalja az aszeptikus meningitist.
2. Myocarditis, ami magában foglalja a myocarditist, az autoimmun myocarditist és az immunmediált

myocarditist.

l.	Pericarditis, ami magában foglalja az autoimmun pericarditist és a pericarditist.
m.	Hypertensio, ami magában foglalja a hypertensiót és a hypertensiv crisist.
n.	Köhögés, ami magában foglalja a köhögést, a productiv köhögést és a felső légúti köhögés-szindrómát.
o.	Dyspnoe, ami magában foglalja a dyspnoét és a terheléses nehézlégzést.
p.	Pneumonitis, ami magában foglalja a pneumonitist, az immunmediált tüdőbetegséget, az interstitialis

tüdőbetegséget és a tüdőfibrózist.

1. Abdominalis fájdalom, ami magában foglalja az abdominalis fájdalmat, a fájdalmat a has felső részében,

a haspuffadást, az alhasi fájdalmat, az abdominalis diszkomfortot és a gastrointestinalis fájdalmat.

1. Colitis, ami magában foglalja a colitist, az autoimmun colitist, az enterocolitist és az immunmediált

enterocolitist.

1. Gastritis, ami magában foglalja a gastritist és az immunmediált gastritist.
2. A klinikai vizsgálatokban monoterápiával kezelt betegek összességét figyelembe véve (n=1281) nem

figyeltek meg pancreatitist (acut pancreatitist és immunmediált pancreatitist), és a gyakoriság a releváns vizsgálatokban a cemiplimab-monoterápiával kezelt betegek expozícióján alapul.

1. Hepatitis, ami magában foglalja az autoimmun hepatitist, az immunmediált hepatitist, a hepatitist, a

hepatotoxicitást, a hyperbilirubinaemiát, a hepatocellularis károsodást, a májelégtelenséget és a májműködési zavart.

1. Bőrkiütés, ami magában foglalja a bőrkiütést, a maculopapulosus bőrkiütést, a dermatitist, az erythemát,

a viszkető bőrkiütést, az urticariát, az erythemás bőrkiütést, a bullosus dermatitist, a dermatitis acneiformist, a maculosus bőrkiütést, a psoriasist, a papulosus bőrkiütést, a dyshidroticus eczemát, a

pemphigoidot, az autoimmun dermatitist, az allergiás dermatitist, az atópiás dermatitist, a gyógyszerokozta kiütést, az erythema nodosumot, a bőrreakciót, a bőrtoxicitást, az exfoliativ dermatitist, a generalizált exfoliativ dermatitist, a psoriasiform dermatitist, az erythema multiformét, az exfoliativ bőrkiütést, az immunmediált dermatitist, a lichen planust és a parapsoriasist.

1. Pruritus, ami magában foglalja a pruritust és az allergiás pruritust.
2. Csont- és izomrendszeri fájdalom, ami magában foglalja az arthralgiát, a hátfájást, a végtagfájdalmat, a

myalgiát, a nyaki fájdalmat, a musculoskeletalis mellkasi fájdalmat, a csontfájdalmat, a csont- és izomrendszeri fájdalmat, a gerincfájdalmat, a musculoskeletalis merevséget és a musculoskeletalis panaszokat.

1. Arthritis, ami magában foglalja az arthritist, a polyarthritist, az autoimmun arthritist és immunmediált

arthritist.

1. Myositis, ami magában foglalja a myositist és a dermatomyositist.

aa. Nephritis, ami magában foglalja az akut vesekárosodást, a vesekárosodást, az immunmediált nephritist, a nephritist, a veseelégtelenséget, a tubulointerstitialis nephritist és a toxikus nephropathiát.

bb.	Fáradékonyság, ami magában foglalja a fáradékonyságot, az astheniát és a rossz közérzetet.
cc.	Láz, ami magában foglalja a lázat, a hyperthermiát és a hyperpyrexiát.
dd.	Oedema, ami magában foglalja a végtagoedemát, az arcoedemát, a végtagok duzzanatát, az arc

duzzanatát, a lokális oedemát, a generalizált oedemát és a duzzanatot. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az alább leírt, kiválasztott mellékhatások, 1281 beteggel végzett klinikai vizsgálatból származó, monoterápiában alkalmazott cemiplimabra vonatkozó biztonságossági adatokból származnak. Ezek a kiválasztott mellékhatások összhangban voltak a cemiplimab előrehaladott, szolid malignus betegségben szenvedő betegnél monoterápiában, adjuváns környezetben monoterápiában, valamint kemoterápiával kombinációban való alkalmazásakor. Immunmediált mellékhatások (lásd 4.2 és 4.4 pont). Immunmediált pneumonitis Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 33-nál (2,6%) jelentkezett immunmediált pneumonitis, köztük 4 betegnél (0,3%) 4. fokú, 8 betegnél (0,6%) pedig 3. fokú volt a pneumonitis. Az immunmediált pneumonitis az 1281 betegből 17-nél (1,3%) vezetett a cemiplimab végleges leállításához. A 33 betegnél az immunmediált pneumonitis kialakulásáig eltelt medián idő 2,7 hónap volt (tartomány: 7 nap–22,2 hónap), és a pneumonitis fennállásának medián időtartama 1,1 hónap volt (tartomány: 5 nap–16,9 hónap). A 33-ból 27 beteg (81,8%) kapott 15 nap medián időtartamig (tartomány 1 nap– 5,9 hónap) nagy dózisú kortikoszteroidokat. A pneumonitis a 33 beteg közül 20-nál (60,6%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig. Immunmediált colitis Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 25-nél (2,0%) jelentkezett immunmediált colitis, köztük 10 betegnél (0,8%) 3. fokú immunmediált hasmenés vagy colitis jelentkezett. Az immunmediált hasmenés vagy colitis az 1281 betegből 5-nél (0,4%) vezetett a cemiplimab végleges leállításához. A 25 betegnél az immunmediált hasmenés vagy colitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,8 hónap volt (tartomány: 1 nap–16,6 hónap), és az immunmediált hasmenés vagy colitis fennállásának medián időtartama 2,1 hónap volt (tartomány: 4 nap–26,8 hónap). A 25-ből 19 (76,0%), immunmediált hasmenésben vagy colitisben szenvedő beteg kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 22 napos medián időtartamig (tartomány: 2 nap–5,2 hónap). Az immunmediált hasmenés vagy colitis a 25 beteg közül 14-nél (56,0%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig.

Immunmediált hepatitis Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 31-nél (2,4%) jelentkezett immunmediált hepatitis, köztük 1 betegnél (<0,1%) 5. fokú, 4 betegnél (0,3%) 4. fokú, 21 betegnél (1,6%) pedig 3. fokú volt az immunmediált hepatitis. Az immunmediált hepatitis az 1281 betegből 18-nál (1,4%) vezetett a cemiplimab végleges leállításához. A 31 betegnél az immunmediált hepatitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,8 hónap volt (tartomány: 7 nap–22,5 hónap), és a hepatitis fennállásának medián időtartama 2,3 hónap volt (tartomány: 5 nap–8,7 hónap). A 31 betegből 27 (87,1%), immunmediált hepatitisben szenvedő beteg kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 24 napos medián időtartamig (tartomány: 2 nap–3,8 hónap). A hepatitis a 31 beteg közül 12-nél (38,7%) szűnt meg az adatbázis lezárásának időpontjáig. Immunmediált endocrinopathiák Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 87-nél (6,8%) jelentkezett hypothyreosis, köztük 1 betegnél (<0,1%) 3. fokú hypothyreosis. A hypothyreosis az 1281 betegből 3-nál (0,2%) vezetett a cemiplimab végleges leállításához. A 87 betegnél a hypothyreosis kialakulásáig eltelt idő mediánja 4,0 hónap volt (tartomány: 15 nap–18,9 hónap), és a hypothyreosis fennállásának medián időtartama 9,2 hónap volt (tartomány: 1 nap–37,1 hónap). A hypothyreosis a 87 beteg közül 5-nél (5,7%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig. Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 39-nél (3,0%) jelentkezett hyperthyreosis, köztük 1 betegnél (<0,1%) 3. fokú, és 11 betegnél (0,9%) pedig 2. fokú volt a hyperthyreosis. Hyperthyreosis miatt egy betegnél sem állították le a cemiplimab-kezelést. A 39 betegnél a hyperthyreosis kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,9 hónap volt (tartomány: 20 nap–23,8 hónap), és a hyperthyreosis fennállásának medián időtartama 1,9 hónap volt (tartomány: 9 nap–32,7 hónap). A hyperthyreosis a 39 beteg közül 22-nél (56,4%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig. Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 8-nál (0,6%) jelentkezett thyreoiditis, köztük 4 betegnél (0,3%)

1. fokú volt a thyreoiditis. Thyreoiditis miatt egy betegnél sem állították le a cemiplimab-kezelést. A

thyreoiditis a 8 beteg közül 1-nél (12,5%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig. Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 6-nál (0,5%) jelentkezett elégtelen mellékvese működés, köztük 6 betegnél (0,5%) 3. fokú volt az elégtelen mellékvese működés. Az elégtelen mellékvese működés az 1281 betegből egy betegnél (<0,1%) vezetett a cemiplimab végleges leállításához. A 6 betegnél az elégtelen mellékvese működés kialakulásáig eltelt idő mediánja 7,5 hónap volt (tartomány: 4,2 hónap – 18,3 hónap), és a fennállás medián időtartama 2,9 hónap (tartomány: 22 nap – 6,1 hónap) volt. A 6 beteg közül 2-t (33,3%) kezeltek nagy dózisú kortikoszteroidokkal. Az elégtelen mellékvese működés a 6 beteg közül 1-nél (16,7%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig. Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 7-nél (0,5%) jelentkezett immunmediált hypophysitis, köztük 3 betegnél (0,2%) 3. fokú volt az immunmediált hypophysitis. A hypophysitis az 1281 betegből 1 betegnél (<0,1%) vezetett a cemiplimab végleges leállításához. A 7 betegnél a hypophysitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 7,4 hónap volt (tartomány: 2,5 hónap–10,4 hónap), és a hypophysitis fennállásának medián időtartama 2,7 hónap volt (tartomány: 9 nap–34,9 hónap). A 7 beteg közül 3-at (42,9%) kezeltek nagy dózisú kortikoszteroidokkal. A hypophysitis a 7 beteg közül 1-nél (14,3%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig. Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 1-nél (<0,1%) jelentkezett más okkal nem magyarázható 1-es típusú diabetes mellitus (4. fokú).

Bőrrel kapcsolatos, immunmediált mellékhatások Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 24-nél (1,9%) jelentkeztek bőrrel kapcsolatos, immunmediált mellékhatások, köztük 11 betegnél (0,9%) 3. fokúak voltak a bőrrel kapcsolatos, immunmediált mellékhatások. A bőrrel kapcsolatos, immunmediált mellékhatások az 1281 betegből 3-nál (0,2%) vezettek a cemiplimab végleges leállításához. A bőrrel kapcsolatos, immunmediált mellékhatásokban szenvedő 24 betegnél a kialakulásig eltelt idő mediánja 2,0 hónap volt (tartomány: 2 nap–17 hónap), és a fennállás medián időtartama 2,9 hónap volt (tartomány: 8 nap–38,8 hónap). A 24 beteg közül 17, bőrrel kapcsolatos, immunmediált mellékhatásokban szenvedő beteg (70,8%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 10 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap–2,9 hónap). A bőrreakció a 24 beteg közül 17-nél (70,8%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig. Immunmediált nephritis Az 1281, cemiplimabot kapó betegből 9-nél (0,7%) jelentkezett immunmediált nephritis, köztük 1 betegnél (<0,1%) 5. fokú, 1 betegnél (<0,1%) 3. fokú volt az immunmediált nephritis. Az immunmediált nephritis 1281 betegből 2-nél (0,2%) vezetett a cemiplimab végleges leállításához. A 9, immunmediált nephritisben szenvedő betegnél a kialakulásig eltelt idő mediánja 2,1 hónap volt (tartomány: 14 nap–12,5 hónap), és a fennállás medián időtartama 1,5 hónap volt (tartomány: 9 nap– 5,5 hónap). A 9 beteg közül 6, immunmediált nephritises beteg (66,7%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 18 napos medián időtartamig (tartomány: 3 nap–1,3 hónap). A nephritis az 9 beteg közül 7 betegnél (77,8%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig. Egyéb immunmediált mellékhatások A következő klinikailag szignifikáns, 1% alatti incidenciájú, immunmediált mellékhatások (hacsak másképp nem definiálták) jelentkeztek, a cemiplimabbal monoterápiában kezelt 1281 betegnél. Ha máshogy nem jelölték, akkor az események 3. vagy alacsonyabb fokúak voltak: Idegrendszeri betegségek és tünetek: asepticus meningitis, paraneopláziás encephalomyelitis (5. fokú), krónikus, gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathia, encephalitis, myasthenia a gravis, perifériás neuropathia b c

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: myocarditis (5. fokú), pericarditis

Immunrendszeri betegségek és tünetek: immunthrombocytopaenia

d

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: arthralgia (1,2%), arthritis ,

e izomgyengeség, myalgia, myositis (4. fokú), polymyalgia rheumatica, Sjögren-szindróma

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: pruritus

f

Szembetegségek és szemészeti tünetek: keratitis, uveitis (4. fokú)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: stomatitis, immunmediált gastritis, pancreatitis (4. fokú) a. köztük neuritis, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia és polyneuropathia. b. köztük autoimmun myocarditis, immunmediált myocarditis és myocarditis. c. köztük autoimmun pericarditis és pericarditis. d. köztük arthritis, immunmediált arthritis és polyarthritis. e. köztük myositis és dermatomyositis. f. az összesített adatállományon kívüli klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatás. A klinikai vizsgálatok során a következő további immunmediált mellékhatások jelentkeztek a cemiplimabbal kombinált terápiában kezelt betegeknél: vasculitis, Guillain–Barré-szindróma, központi idegrendszeri gyulladás és meningitis (4. fokú), az előfordulási gyakoriság mindegyik esetében ritka volt. Az immunellenőrzőpont-gátlók csoportjára jellemző hatások Más immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett kezelések során a következő mellékhatásokról számoltak be, amelyek a cemiplimab-kezelés során is előfordulhatnak: cöliákia, exokrin hasnyálmirigyelégtelenség. Infúzióval összefüggő reakciók Az cemiplimabot monoterápiában kapó 1281 betegből 94-nél (7,3%) jelentkeztek infúzióval összefüggő reakciók, köztük 2 betegnél (0,2%) 3. fokúak vagy 4. fokúak voltak. Az infúzióval összefüggő reakció 1 betegnél (<0,1%) vezetett a cemiplimab végleges leállításához. Az infúzióhoz

köthető reakció gyakori tünetei a hányinger, a láz és a hányás. Az infúzió kiváltotta reakció 94 betegből 93-nál (98,9%) szűnt meg az adatgyűjtés lezárásának időpontjáig. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, a cemiplimabnál is fennáll az immunogenitás lehetősége. A klinikai vizsgálatok során a cemiplimabot kapó 1029 beteg körülbelül 2,1%-ánál termelődtek antitestek a kezelés alatt, és körülbelül 0,3%-a mutatott tartós antitest választ. Nem mutattak ki neutralizáló antitesteket. Nem bizonyították, hogy az cemiplimab elleni antitestek termelődése módosítja a farmakokinetikai vagy biztonságossági profilt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén szorosan ellenőrizni kell a betegeknél a mellékhatások okozta jeleket és tüneteket, és megfelelő tüneti kezelést kell indítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, PD-1/PD-L1- (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) inhibitorok, ATC-kód: L01FF06 Hatásmechanizmus A cemiplimab egy teljes egészében humán immunglobulin G4 (IgG4) monoklonális antitest, ami a programozott sejthalál receptor-1-hez (programmed cell death-1, PD-1) kötődik, és gátolja annak ligandjaival, a PD-L1-gyel és a PD-L2-vel való kölcsönhatást. A PD-1 kölcsönhatása a ligandjaival, a PD-L1-gyel és a PD-L2-vel, amiket az antigénprezentáló sejtek expresszálnak és a tumor mikrokörnyezetben a tumor- és/vagy egyéb sejtek is expresszálhatnak, olyan T-sejt funkciók gátlását eredményezi, mint a proliferáció, a citokinszekréció és a citotoxikus aktivitás. A cemiplimab a PD-1nek a PD-L1- és PD-L2-ligandokhoz való kötődésének gátlásán keresztül fokozza a T-sejtválaszokat, köztük a tumorellenes válaszokat is. Klinikai hatásosság és biztonságosság CSCC Előrehaladott CSCC A cemiplimab hatásosságát és biztonságosságát olyan mCSCC-ben (nodalis vagy távoli) vagy laCSCC-ben szenvedő betegeknél vizsgálták az R2810-ONC-1540 klinikai vizsgálatban (1540. számú vizsgálat), akik nem voltak alkalmasak műtéti vagy sugárkezelésre. A 1540. számú vizsgálat egy olyan, II. fázisú, nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amibe 193, mCSCC-ben vagy laCSCC-ben szenvedő beteget vontak be 1–3 csoportba, a kombinált medián utánkövetési idő pedig összesen 15,7 hónap volt. A medián utánkövetési idő 18,5 hónap volt a kéthetente 3 mg/ttkg dózist kapó mCSCC (1. csoport), 15,5 hónap a kéthetente 3 mg/ttkg dózist kapó laCSCC (2. csoport), és 17,3 hónap a háromhetente 350 mg-ot kapó mCSCC csoportban (3. csoport). Egy további kohorszban a 165, előrehaladott CSCC-ben (mCSCC vagy laCSCC) szenvedő, háromhetente 350 mg dózist kapó betegnél a medián utánkövetési idő 8,7 hónap volt (6. csoport).

A következő betegségek bármelyikében szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból: szisztémás immunszuppresszív kezelést igénylő autoimmun betegség 5 éven belül; kórtörténetben szereplő szolid szervátültetés; kórtörténetben szereplő pneumonitis az utóbbi 5 évben; korábbi PD-1/PD-L1inhibitorral vagy más, az immunrendszert gátló gyógyszerrel történő kezelés; kezelést igénylő aktív fertőzés, köztük ismert humán immundeficiencia-vírus (HIV) fertőzés vagy aktív, hepatitis B-vírusvagy hepatitis C-vírus-fertőzés; krónikus lymphoid leukaemia (chronic lymphocytic leukaemia, CLL); agyi metastasisok vagy a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥2 teljesítménystátusz-pontszám. Az 1540. számú vizsgálatban a betegeket a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig, vagy a tervezett kezelés befejezéséig [3 mg/ttkg kéthetente 96 hétig (1. és

1. csoport), vagy 350 mg háromhetente 54 hétig (3. csoport)] kezelték intravénás cemiplimabbal. Ha a

lokálisan előrehaladott betegségben szenvedő betegek megfelelő választ mutattak a kezelésre, a kuratív célú műtét megengedett volt. A tumorválaszt rendre 8 vagy 9 hetente értékelték (a kéthetente 3 mg/kg-ot és a háromhetente 350 mg-ot kapó betegeknél). Az 1540. számú vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a független központi értékeléssel megállapított objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt. A mCSCC-ben szenvedő betegeknél, akiknél nem volt látható külső célelváltozás, az ORR-t a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST 1.1) alapján határozták meg. Külsőleg is látható célléziók esetén (laCSCC és mCSCC), az ORR-t, a radiológiai adatok (RECIST 1.1) és a digitális képek (WHO kritériumok) független értékeléséből álló kompozit végpont alapján határozták meg a betegeknél. A fő másodlagos végpont a válasz időtartama (duration of response, DOR) volt a független központi értékelés alapján. Egyéb másodlagos végpont volt még többek között az ORR és a DOR a vizsgáló értékelése alapján, valamint a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) a független központi értékelés vagy a vizsgáló értékelése alapján, a teljes túlélés (overall survival, OS) és a teljes válaszarány (complete response rate, CR) a független központi értékelés alapján, és az EORTC QLQ-C30 kérdőívben (European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire Core 30) szereplő betegek által jelentett a kimenetelben észlelt eredmények változása. Az 1540. számú vizsgálat 1–3. csoportjában szereplő, előrehaladott CSCC-ben szenvedő 193 beteg adatainak hatásossági elemzésében 115 szenvedett mCSCC-ben és 78 szenvedett laCSCC-ben. A medián életkor 72 év volt (tartomány: 38–96): 78 beteg (40,4%) volt 75 éves vagy idősebb, 66 beteg (34,2%) volt 65 éves vagy idősebb és 75 évesnél fiatalabb, és 49 beteg (25,4%) volt 65 évesnél fiatalabb. Összesen 161 beteg (83,4%) volt férfi, és 187 beteg (96,9%) volt fehérbőrű, az ECOG PS 0 (44,6%) és 1 (55,4%) volt. A betegek 33,7%-a kapott korábban legalább 1 szisztémás daganatellenes kezelést, a betegek 81,3%-a esett át korábban műtéten daganat miatt, és a betegek 67,9%-a részesült korábban sugárkezelésben. Az mCSCC-ben szenvedő betegek 76,5%-ának voltak távoli metasztázisai, 22,6%-ának pedig csak nodalis metasztázisai voltak. A hatásossági eredményeket az 1540. számú vizsgálat (1–3. csoport) végső elemzése alapján a

1. táblázat mutatja.

3. táblázat: Hatásossági eredmények – 1540. számú vizsgálat – metasztatikus CSCC adagolási

csoportok szerint, lokálisan előrehaladott CSCC

Hatásossági végpontok mCSCC laCSCC mCSCC

cemiplimab: cemiplimab: cemiplimab:

3 mg/ttkg kéthetente 3 mg/ttkg kéthetente 350 mg háromhetente

(1. csoport) (2. csoport) (3. csoport)

(N=59) (N=78) (N=56)

ICR ICR ICR

Megerősített objektív

a

válaszarány (ORR)

ORR 50,8% 44,9% 46,4% ORR 95%-os CI (37,5; 64,1) (33,6; 56,6) (33,0; 60,3) b Teljes válasz (CR) 20,3% 12,8% 19,6%

Hatásossági végpontok mCSCC laCSCC mCSCC

cemiplimab: cemiplimab: cemiplimab:

3 mg/ttkg kéthetente 3 mg/ttkg kéthetente 350 mg háromhetente

(1. csoport) (2. csoport) (3. csoport)

(N=59) (N=78) (N=56)

ICR ICR ICR Részleges válasz (partial 30,5% 32,1% 26,8% response, PR) Stabil betegség (SB) 15,3% 34,6% 14,3% Progresszív betegség 16,9% 12,8% 25,0% (PB)

A válasz időtartama

(DOR)

c Medián (hónap) NR 41,9 41,3 (95%-os CI) (20,7; NE) (20,5; 54,6) (40,8; 46,3) Tartomány (hónap) 2,8–38,9 1,9–54,6 4,2–46,3 Betegek, akiknél a 93,3% 88,6% 96,2% DOR ≥6 hónap, %-ban

A válasz kialakulásáig

eltelt idő (time to response,

TTR)

Medián (hónap) 1,9 2,1 2,1 tartomány (min:max) (1,7; 21,8) (1,8; 8,8) (2,0; 22,8)

Progressziómentes túlélés

a, c

(PFS)

6 hónap 66,4% 72,4% 60,7% (95%-os CI) (52,5; 77,1) (60,1; 81,5) (46,7; 72,1) 12 hónap 53,8% 60,8% 53,4% (95%-os CI) (40,0; 65,8) (47,8; 71,5) (39,5; 65,4)

a, c

Teljes túlélés (OS)

12 hónap 81,3% 91,8% 72,5% (95%-os CI) (68,7; 89,2) (82,6; 96,2) (58,6; 82,5) CI: konfidenciaintervallum (Confidence interval); ICR: független központi értékelés (Independent Central Review); NR: nem érték el (not reached); NE: nem értékelhető (not evaluable). a. Az utánkövetés medián időtartama rendre 18,5; 15,5; és 17,3 hónap volt az 1., a 2., és a 3. csoportban. b. Kizárólag azokat a betegeket vonták be, akiknél a korábbi bőrérintettség teljesen meggyógyult; az 1540 számú vizsgálatban a laCSCC-ben szenvedő betegeknél a teljes terápiás válasz megerősítéséhez biopsziára volt szükség. c. Kaplan-Meier-féle becslés alapján. Hatásosság és PD-L1-státusz Klinikai aktivitást a tumor PD-L1 expressziós státuszától függetlenül megfigyeltek. A magas kockázatú CSCC adjuváns kezelése A C-POST vizsgálatban, amely egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, a cemiplimab hatásosságát olyan CSCC-ben szenvedő betegek adjuváns kezelésében értékelték, akiknél a műtét és a sugárkezelés után magas volt a kiújulás kockázata. A vizsgálati résztvevőknél a nodális jellemzők (extracapszuláris kiterjedtés vagy ≥3 érintett nyirokcsomó) és/vagy a nem nodális jellemzők (tranzit metasztázisok, T4 lézió, perineurális invázió vagy helyileg kiújuló tumor ≥1 további nemkívánatos jellemzővel) miatt magas volt a kiújulás kockázata, és a randomizálástól számított 2–10 héten belül fejezték be az adjuváns sugárkezelést. A következő betegségek bármelyikében szenvedőket kizárták a vizsgálatból: szisztémás immunszuppresszív kezelést igénylő autoimmun betegség 5 éven belül; kórtörténetben szereplő szolidszerv-átültetés; korábbi allogén vagy autológ őssejttranszplantáció; nem kontrollált humán immundeficiencia vírus-, hepatitis B-vírus- vagy hepatitis C-vírus-fertőzés; vagy a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥2 teljesítménystátusz-pontszám.

A CLL-ben szenvedő betegek akkor voltak bevonhatók, ha 6 hónapon belül nem igényeltek szisztémás kezelést a CLL-re. A C-POST vizsgálatban 415 beteget randomizáltak 1:1 arányban cemiplimab- (N=209) vagy placebo- (N=206) kezelésre. Az 1. részben 334 beteget jelöltek ki 350 mg cemiplimab (N=171) vagy placebo (N=163) intravénás alkalmazására háromhetente 12 héten át, majd 700 mg cemiplimab vagy placebo intravénás alkalmazására hathetente további 36 héten át, és 81 beteget jelöltek ki 350 mg cemiplimab (N=38) vagy placebo (N=43) intravénás alkalmazására háromhetente legfeljebb 48 héten át. A kezelés a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan mértékű toxicitási reakciókig vagy legfeljebb 48 hétig folytatódott. A vizsgálat 2. részében, amely nyílt és opcionális volt, azok a betegek, akiknél a vizsgálat során bármikor a betegség kiújult, és a placebo karban voltak, lehetőséget kaptak arra, hogy ezt követően háromhetente intravénásan 350 mg cemiplimab-kezelést kapjanak. Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség kiújulása ≥3 hónappal a tervezett cemiplimab-kezelés 48. hete után jelentkezett, és a cemiplimab-karon voltak, lehetőség volt arra, hogy háromhetente 350 mg cemiplimabot kapjanak intravénásan. A betegeket a 2. részben legfeljebb 96 hétig kezelték. Az elsődleges végpont a betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) volt, amely a meghatározás szerint a randomizálástól a betegség vizsgáló által dokumentált első kiújulásáig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálig eltelt idő. Képalkotó vizsgálatokat végeztek minden 12 hetes ciklus végén a 48 hét alatt. Az utánkövetési időszakban a képalkotást négyhavonta végezték a tervezett utánkövetés első 2 évében, majd ezt követően 6 havonta a kiújulásig. A vizsgálati populáció jellemzői: 71 éves medián életkor (tartomány: 33–95); 83,9% férfi; 91,1% fehérbőrű, 3,1% ázsiai; 63,6% ECOG PS 0 és 36,4% ECOG PS 1 volt. A tumor helye a fej és a nyak (head and neck, HN) volt a betegek 82,7%-ánál, és nem HN a betegek 17,3%-ánál. A magas kockázat formája a betegek 58,3%-ánál nodális, a betegek 41,7%-ánál pedig kizárólag nem nodális volt. A C-POST vizsgálat hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra mutatja.

4. táblázat: A C-POST vizsgálat hatásossági eredményei magas kockázatú CSCC-ben az

adjuváns elrendezésben – elsődleges elemzés

a

Hatásossági végpontok Cemiplimab Placebo

N=209 N=206

Betegségmentes túlélés (Disease Free Survival, DFS)

Események száma, n (%) 24 (11,5%) 65 (31,6%)

A betegség kiújulása, n (%) 18 (8,6%) 61 (29,6%)

b Halálesetek száma (%) 6 (2,9%) 4 (1,9%)

Medián (95%-os CI) c NR (NE, NE) 49,4 (48,5; NE) hónapokban

d Relatív hazárd (95%-os CI) 0,32 (0,20; 0,51)

e p-érték <0,0001

CI: konfidenciaintervallum; NE: nem értékelhető; NR: nem érték el (adatzárás: 2024. október 4.) a. Az utánkövetés medián időtartama: cemiplimab: 24,5 hónap; placebo: 23,8 hónap b. Halálok, amelyeket a vizsgáló megítélése szerint DFS eseménynek tekintettek; nem tartalmazza azokat a halálozásokat, amelyek korábbi kiújulás után következtek be. c. Kaplan–Meier-féle becslés alapján d. Stratifikált arányos hazárd modell alapján e. Kétoldalas p-érték alapján A frissített elemzés időpontjában (adatzárás: 2025. április 7.), 29 (13,9%) DFS eseményről számoltak be a cemiplimab-csoportban és 68 (33,0%) DFS eseményről a placebocsoportban, a cemiplimabcsoportban 31 hónapos, a placebocsoportban pedig 30 hónapos medián utánkövetéskor (HR: 0,35;

95%-os CI: 0,23; 0,55). Az OS-eredmények nem voltak érettek az előre meghatározott elsődleges elemzés időpontjában.

1. ábra: DFS a C-POST vizsgálatban magas kockázatú CSCC-ben adjuváns környezetben –

a

frissített elemzés

a. A frissített elemzés alapján (az adatzárás dátuma: 2025. április 7.) BCC A cemiplimab hatásosságát és biztonságosságát olyan laBCC-ben vagy mBCC-ben szenvedő betegeknél vizsgálták az 1620. számú vizsgálatban, akik korábbi HHI-kezelés során progrediáltak, intoleranciát mutattak, vagy (exkluzív vagy kezelési szünetekkel végzett) HHI-terápia mellett 9 hónap elteltével legfeljebb a betegség stabilizálását (SB) sikerült elérni. Az 1620. számú vizsgálat egy nyílt, multicentrikus, nem randomizált vizsgálat volt. A következő betegségek bármelyikében szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból: szisztémás immunszuppresszív kezelést igénylő autoimmun betegség 5 éven belül; kórtörténetben szereplő szolid szervátültetés; korábbi PD-1/PD-L1-inhibitorral vagy más, az immunellenőrző-pont-gátló gyógyszerrel történő kezelés; humán immundeficiencia vírus, hepatitis B-vírus- vagy hepatitis C-vírus-fertőzés; vagy a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥2 teljesítménystátusz-pontszám. A vizsgálatban a betegek 350 mg intravénás cemiplimabot kaptak háromhetente 5 kilenchetes ciklusban, majd 4 tizenkét hetes ciklusban, legfeljebb 93 hétig. A kezelés a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan mértékű toxicitási reakciókig vagy a tervezett kezelés végéig folytatódott. A tumorválaszt az első 5 ciklusban 9 hetente, a 6–9. ciklusban pedig 12 hetente értékelték. A vizsgálat fő hatásossági végpontjai a független központi értékeléssel (ICR) megállapított objektív válaszarány (ORR), valamint a válasz időtartama (DOR) voltak. Fő másodlagos végpont volt az ORR és a DOR a vizsgáló értékelése (IA) alapján, a progressziómentes túlélés (PFS), a teljes túlélés (OS) és a teljes válaszarány (CR) független központi értékelés alapján, valamint a válasz kialakulásáig eltelt idő (TTR). Az mBCC-ben szenvedő betegeknél, akiknél nem volt látható külső célelváltozás, az ORR-t a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST 1.1) alapján határozták meg. Külsőleg is látható célléziók esetén (laBCC vagy mBCC), az ORR-t, a radiológiai adatok (RECIST 1.1) és a digitális képek (WHO kritériumok) független értékeléséből álló kompozit végpont alapján határozták meg a betegeknél. Az 1620. számú vizsgálatban szereplő 138, előrehaladott BCC-s betegből 84 szenvedett laBCC-ben és 54 szenvedett mBCC-ben.

A laBCC-csoportban a medián életkor 70,0 év volt (tartomány: 42–89): 31 beteg (37%) volt 65 évesnél fiatalabb, és 53 beteg (63%) volt 65 éves vagy idősebb. Összesen 56 beteg (67%) volt férfi, és 57 beteg (68%) volt fehér bőrű, az ECOG PS 0 (61%) és 1 (39%) volt. A betegek 83%-a esett át korábban legalább 1 műtéten daganat miatt, a betegek 35%-ának korábban több mint 3 műtétje volt daganat miatt (medián: 3 műtét, tartomány 1–43), és a betegek 50%-a részesült korábban legalább egyszer sugárkezelésben (RT) (medián: 1 RT, tartomány 1–6). Az mBCC-csoportban a medián életkor 63,5 év volt (tartomány: 38–90): 27 beteg (50%) volt 65 évesnél fiatalabb, és 27 beteg (50%) volt 65 éves vagy idősebb. Összesen 38 beteg (70%) volt férfi, és 47 beteg (87%) volt fehér bőrű, az ECOG PS 0 (67%) és 1 (33%) volt. A betegek 85%-a esett át korábban legalább 1 műtéten daganat miatt, a betegek 28%-ának korábban több mint 3 műtétje volt daganat miatt (medián: 2,0 műtét, tartomány 1–8), és a betegek 59%-a részesült korábban legalább egyszer sugárkezelésben (RT) (medián: 1 RT, tartomány: 1–4). A vizsgálatban részt vevő 138 beteg közül korábban mindenkit kezeltek HHI-vel, és 12%-ot (16/138) vismodegibbel és sonidegibbel (különálló terápiás vonalak keretében). A 84 laBCC-beteg közül 71% (60/84) a betegség progressziója, 38% (32/84) intolerancia és 2% (2/84) kizárólag a hatás hiánya miatt hagyta abba a HHI-terápiát. Az 54 mBCC-beteg közül 76% (41/54) a betegség progressziója, 33% (18/54) intolerancia és 6% (3/54) kizárólag a hatás hiánya miatt hagyta abba a HHI-terápiát. A vizsgálóorvosok az egyes betegeknél több okot is megjelölhettek a korábbi HHI-terápia leállításának okaként. A vizsgálat hatásossági eredményeit az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat: Hatásossági eredmények a lokálisan előrehaladott és metasztatikus BCC-ben az

1620. számú vizsgálatban

Hatásossági végpontok laBCC mBCC

cemiplimab 350 mg cemiplimab 350 mg

háromhetente háromhetente

N=84 N=54

ICR

a, b, c

Igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR)

Megerősített objektív 27 (32,1%) 12 (22,2%) válaszarány (ORR: CR + PR) (22,4; 43,2) (12,0; 35,6) (95%-os CI) d Teljes válaszarány (CR) 6 (7,1%) 1 (1,9%)

(95%-os CI)	(2,7; 14,9)	(0,0; 9,9)
Részleges válaszarány (PR)	21 (25,0%)	11 (20,4%)
Progresszív betegség (PB)	9 (10,7%)	16 (29,6%)

A válasz időtartama (DOR) N=27 választ mutató N=12 választ mutató e Medián (hónap) NR 16,7 (95%-os CI) (15,5; NE) (9,8; NE) Tartomány (megfigyelt) (hónap) 2,1–36,8+ 9,0–25,8+ Betegek, akiknél a 88,5% 100,0% e DOR ≥6 hónap, %-ban (68,4; 96,1) (100; 100) (95%-os CI) A válasz kialakulásáig eltelt idő N=27 választ mutató N=12 választ mutató

(TTR)

Medián (hónap) 4,3 3,1 (tartomány) (2,1–21,4) (2,0–10,5) CI: konfidenciaintervallum; +: A végső értékeléskor folyamatban lévőt jelöli; ICR: független központi értékelés; NR: nem érték el; NE: nem értékelhető a. Az utánkövetés medián időtartama: laBCC: 15,9 hónap, mBCC: 8,4 hónap. b. Beleértve 2 laBCC-beteget, akik kizárólag azzal teljesítették a bevonás feltételeit, hogy betegségük legjobb esetben stabil volt 9 hónap HHI-terápia után. A független központi értékeléssel megállapított BOR 1 betegre stabil betegség (SB), és 1 betegre nem értékelhető (NE) volt. c. Beleértve 3 mBCC-beteget, akik kizárólag azzal teljesítették a bevonás feltételeit, hogy betegségük legjobb esetben stabil volt 9 hónap HHI-terápia után. A független központi értékelés szerint megállapított

BOR 1 betegre részleges válasz (PR), és 2 betegre stabil betegség (SB) volt. d. Az 1620. számú vizsgálatban részt vevő, lokálisan előrehaladott BCC-ben szenvedő betegeknél a teljes terápiás válasz megerősítéséhez biopsziára volt szükség. e. Kaplan-Meier-féle becslés alapján. Hatásosság és PD-L1-státusz Klinikai aktivitást, a tumor PD-L1 expressziós státuszától függetlenül megfigyeltek. NSCLC Az NSCLC elsővonalbeli kezelése cemiplimab-monoterápiával A cemiplimab hatásosságát és biztonságosságát az 1624. számú nyílt, multicentrikus, randomizált vizsgálatban platina tartalmú kemoterápiával összevetésben vizsgálták, olyan lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akik definitív sugárkezelésre nem voltak alkalmasak, vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedtek, és a daganat PD-L1-et expresszált ≥50%-os expresszáló tumorsejt arány mellett a PD-L1 IHC 22C3 pharmDx teszttel meghatározva. A vizsgálatba összesen 710 beteget vontak be. A vizsgálatból kizárták az EGFR, ALK vagy ROS1 genomikus tumoraberrációval rendelkező betegeket, és a következő jellemzők bármelyikével rendelkező betegeket: Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) ≥2 teljesítménystátusz-pontszám; szisztémás immunszuppresszív kezelést igénylő, kontrollálatlan fertőzés, hepatitis B- vagy hepatitis Cvírussal, vagy HIV-vel; korábbi interstitialis tüdőbetegség; nem dohányzó előélet; szisztémás immunszuppresszív kezelést igénylő autoimmun betegség 2 éven belül. Az agyi metasztázisokkal kezelt betegek beválogathatók voltak, ha megfelelő kezelésen estek át, és a beválogatás előtt legalább 2 héttel neurológiai szempontból visszatértek a kiindulási szintre. Az állapot stabilizálódását és a kezelés hatásosságát radiológiai vizsgálatokkal nem kellett megerősíteni a belépéshez. A randomizációt a szövettani eredmények (laphámsejtes és nem laphámsejtes), valamint földrajzi régiók (Európa, Ázsia, a világ többi része) alapján stratifikálták. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták 3 hetente legfeljebb 108 hétig 350 mg intravénás cemiplimabot kapó csoportba, vagy a vizsgálatot végző választása alapján a következő platina tartalmú, 4–6 ciklusos kemoterápiás kezelésekre: paklitaxel + ciszplatin vagy karboplatin; vagy gemcitabin + ciszplatin vagy karboplatin; vagy pemetrexed + ciszplatin vagy karboplatin opcionális pemetrexed fenntartó kezeléssel követve (utóbbi kezelési rend laphámsejtes NSCLC esetén nem volt javallott). A betegeket a betegség RECIST 1.1 szerinti progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve legfeljebb 108 hétig kezelték cemiplimabbal. Ha cemiplimab-kezelés esetén független központi értékeléssel (independent review committee, IRC) megállapították a betegség RECIST 1.1 szerinti progresszióját, a cemiplimabbal való kezelés ezt követően is folytatódhatott további 4 szövettanilag specifikus kemoterápiás ciklussal a betegség további progressziójáig. Ha kemoterápiás kezelés esetén független központi értékeléssel megállapították a betegség RECIST 1.1 szerinti progresszióját, a kezelés cemiplimabbal folytatódhatott a betegség további progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, illetve legfeljebb 108 hétig. A 203 kemoterápiára randomizált beteg közül, akiknél a független központi értékelés RECIST 1.1 szerinti betegségprogressziót állapított meg, 150 beteg (73,9%) tért át cemiplimab-kezelésre. A tumorstátuszt 9 hetente értékelték. Az elsődleges hatásossági végpont mutatói a teljes túlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) voltak, amelyeket az alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (IRC) állapított meg a RECIST 1.1 verziója alapján. A fő másodlagos hatásossági végpont mutatója az objektív válaszarány (ORR) volt. A beválogatott 710 beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a medián életkor 63 év volt (45% volt 65 éves vagy idősebb), 85% volt férfi, 86% volt fehér bőrű, az ECOG teljesítménystátusz pontszáma 0 (27%) és 1 (73%) volt, és a betegek 12%-ának a kórtörténetében szerepelt agyi metasztázis. A betegségjellemzők a következők voltak: lokálisan előrehaladott (16%), metasztatikus (84%), laphámsejtes (44%) és nem laphámsejtes (56%).

A vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást igazolt a kemoterápiával összehasonlítva a cemiplimabra randomizált betegeknél a teljes túlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) tekintetében. A vizsgálat hatásossági eredményeit a 6. táblázat, a 2. ábra és a 3. ábra tartalmazza.

6. táblázat: Az 1624. számú vizsgálat hatásossági eredményei nem kissejtes tüdőcarcinomában

a

Hatásossági végpontok Cemiplimab Kemoterápia 350 mg háromhetente N=354 N=356

Teljes túlélés (OS)

Halálesetek száma (%) 108 (30,3) 141 (39,8) b Mediánérték hónapokban 22,1 (17,7; NE) 14,3 (11,7; 19,2) (95%-os CI) c Relatív hazárd (95%-os CI) 0,68 (0,53; 0,87) d p-érték 0,0022 b OS arány a 12. hónapban (95%-os CI) 70% (64; 75) 56% (49; 62)

Progressziómentes túlélés

(PFS)

Események száma (%) 201 (56,5) 262 (74,0) b Mediánérték hónapokban (95%-os CI) 6,2 (4,5; 8,3) 5,6 (4,5; 6,1) c Relatív hazárd (95%-os CI) 0,59 (0,49; 0,72) b PFS arány a 12. hónapban (95%-os CI) 38% (32; 44) 7% (4; 11)

Objektív válaszarány (%)

e

(ORR)

ORR (95%-os CI) 36,5 (31,5; 41,8) 20,6 (16,5; 25,2) Teljes válasz 3,1 0,8 Részleges válasz 33,4 19,8 Válasz időtartama (DOR) N=130 választ mutató N=73 választ mutató b Mediánérték hónapokban 21,0 6,0 Tartomány hónapokban (1,9+; 23,3+) (1,3+; 16,5+) Betegek, akiknél a DOR ≥6 hónap, 69% 41% %-ban CI: konfidenciaintervallum; NE: nem értékelhető; +: A végső értékeléskor folyamatban lévőt jelöli a. Az utánkövetés medián időtartama: cemiplimab: 13,1 hónap, kemoterápia: 13,1 hónap. b. Kaplan–Meier-féle becslés alapján. c. Stratifikált arányos hazárd modell alapján. d. Kétoldalas p-érték alapján. e. A pontos Clopper–Pearson-féle konfidenciaintervallum alapján.

2. ábra: Teljes túlélés NSCLC-ben – 1624. számú vizsgálat

3. ábra: Progressziómentes túlélés NSCLC-ben – 1624. számú vizsgálat

Az NSCLC elsővonalbeli kezelése cemiplimab+platina alapú kemoterápia kombinációval

A cemiplimab és a platina alapú kemoterápia kombinációjának hatásosságát és biztonságosságát a 16113. számú, randomizált, multicentrikus, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték 466 olyan betegnél, akik lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvedtek, és nem voltak alkalmasak definitív radiokemoterápiára vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedtek, függetlenül a daganat PD-L1 expressziós státuszától, és akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést metasztatikus NSCLC-re. Kizárólag az EGFR, ALK vagy ROS1 genetikai mutációk vizsgálatának elvégzése volt kötelező a 16113. számú vizsgálatban való részvételhez. Az EGFR, ALK vagy ROS1 genetikai mutációval bírók, a szisztémás immunszuppresszáns kezelést igénylő betegek, valamint azok, akik aktív hepatitis B- vagy hepatitis C-fertőzésben nem kontrollált HIV-fertőzésben szenvedtek, vagy a szisztémás kezelést igénylő, fennálló vagy a közelmúltban fennállt autoimmun betegségben szenvedők nem voltak alkalmasak a vizsgálatra. Azok a betegek, akiknek anamnézisében agyi metasztázis szerepelt, akkor voltak bevonhatók a vizsgálatba, ha megfelelő kezelést kaptak, és a neurológiai státuszuk rendeződött legalább 2 héttel a randomizálás előtt. A stabil státuszt vagy a terápiás választ nem volt szükséges radiológiai vizsgálattal igazolni. A randomizálást a szövettan (laphámsejtes vagy nem laphámsejtes) és a PD-L1 expressziós státusz (<1% vs. 1–49% vs. ≥50%) szerint, VENTANA PD-L1- (SP263) teszt alapján rétegezték. A betegeket intravénás cemiplimab (háromhetente 350 mg 108 hétig) + platina alapú kemoterápiás (háromhetente 4 cikluson át) kezelésre vagy intravénás placebo (háromhetente 108 hétig) + platina alapú kemoterápiás (háromhetente 4 cikluson át) kezelésre randomizálták (2:1 arányban). A cemiplimab- vagy a placebokezelést a RECIST 1.1 alapján meghatározott betegségprogresszióig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, vagy legfeljebb 108 hétig folytatták. A kemoterápiát 4 cikluson át alkalmazták, majd ezután pemetrexed fenntartó kezelést alkalmaztak a klinikai indikációnak megfelelően vagy a RECIST 1.1 alapján meghatározott betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A 16113. vizsgálatban alkalmazott kemoterápia karboplatin vagy ciszplatin volt paklitaxellel vagy pemetrexeddel kombinációban, kötelező fenntartó pemetrexed kezelési renddel. A tumorstátuszt a 9. héttől kezdve 9 hetente értékelték az 1. évben, majd az 55. héttől kezdve 12 hetente a 2. évben. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpontok pedig a vizsgálati besorolást nem ismerő, központi értékelők által a RECIST 1.1 alapján meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarány (ORR) voltak. A 466 betegből 327-nél (70%) mutatták ki a tumor PD-L1-expresszióját (a tumorsejtek ≥1%-ában). Közülük 217 beteg volt a cemiplimab+kemoterápia-kombinációt kapó csoportban, 110 beteg pedig a placebót+kemoterápiát kapó csoportban. A tumorsejtek ≥1%-ában PD-L1-et expresszáló daganatban szenvedő 327 betegnél a kiindulási jellemzők a következők voltak: medián életkor 62 év (38%-uk volt 65 éves vagy idősebb), 83% férfi, 87% fehérbőrű, az ECOG teljesítménystátusz 16%-uknál 0, míg 83%-uknál 1 volt, 6%-uk anamnézisében szerepelt agyi metasztázis; a betegek 51%-a aktív dohányos volt, 34%-a dohányzott korábban és 15%-a sosem dohányzott (kevesebb mint 100 cigarettát szívott el életében). A betegség (14%-uknál) lokálisan előrehaladott, (86%-uknál) metasztatikus, (45%-uknál) laphámsejtes szövettani típusú, és (55%-uknál) nem laphámsejtes szövettani típusú volt. A 16,4 hónapos medián utánkövetési időnél elvégzett teljes populációra vonatkozó elsődleges elemzés alapján a vizsgálat a cemiplimab+kemoterápia kombinációra randomizált betegek teljes túlélésének statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a placebo+kemoterápia kombinációra randomizált betegekhez képest. A tumorsejtek ≥1%-ában PD-L1-et expresszáló daganatban szenvedő betegekre vonatkozó hatásossági eredményeket a 7. táblázat, valamint a 4. és 5. ábra mutatja.

7. táblázat: A 16113. számú vizsgálat hatásossági eredményei nem kissejtes

tüdőcarcinomában (a tumorsejtek ≥1%-ában PD-L1-et expresszáló

a

daganatban szenvedő betegek)

a Cemiplimab+kemoterápia Placebo+kemoterápia

Végpontok

N=217 N=110

Teljes túlélés (OS)

Halálesetek száma (%) 78 (35,9) 55 (50,0) b Mediánérték hónapokban (95%-os CI) 21,9 (17,3; NE) 12,6 (10,3; 16,4) c Relatív hazárd (95%-os CI) 0,55 (0,39; 0,78)

Progressziómentes túlélés (PFS)

Események száma (%) 134 (61,8) 86 (78,2) b Mediánérték hónapokban (95%-os CI) 8,5 (6,7; 10,7) 5,5 (4,3; 6,2) c Relatív hazárd (95%-os CI) 0,48 (0,36; 0,63)

Objektív válaszarány (%) (ORR)

d ORR (95%-os CI) 47,9 (41,1; 54,8) 22,7 (15,3; 31,7) Teljes válasz- (CR) arány 2,8 0 Részleges válasz- (PR) arány 45,2 22,7

A válasz időtartama (DOR)

b Mediánérték hónapokban (tartomány) 15,6 (1,7; 18,7+) 4,9 (1,9; 18,8+) CI: konfidenciaintervallum; NE: nem értékelhető; +: Folyamatban lévő válasz (az adatbázis lezárásának dátuma: 2021. június 14.) a. Az utánkövetés medián időtartama: cemiplimab+kemoterápia: 15,9 hónap; placebo+kemoterápia: 16,1 hónap. b. Kaplan–Meier-féle becslés alapján. c. Stratifikált arányos hazárd modell alapján. d. A pontos Clopper–Pearson-féle konfidenciaintervallum alapján. Az előre meghatározott végső elemzéskor, 27,9 hónapos medián utánkövetési időnél, a tumorsejtek ≥1%-ában PD-L1-et expresszáló daganatban szenvedő, cemiplimab+kemoterápia kombinációs kezelésre randomizált betegek továbbra is klinikailag jelentős előnyt mutattak a túlélés és a progressziómentes túlélés tekintetében, a kizárólag kemoterápiával kezelt betegekhez képest.

4. ábra: Teljes túlélés NSCLC-ben (a tumorsejtek ≥1%-ában PD-L1-et expresszáló

a

daganatban szenvedő betegeknél) – 16113. számú vizsgálat – (végső elemzés)

1. A

teljes túlélésre vonatkozó végső elemzés alapján (az adatbázis lezárásának dátuma: 2022. június 14.)

5. ábra: Progressziómentes túlélés NSCLC-ben (a tumorsejtek ≥1%-ában PD-L1-et

expresszáló daganatban szenvedő betegeknél) – 16113. számú vizsgálat – (végső

a

elemzés)

a. A progressziómentes túlélésre vonatkozó végső elemzés alapján (az adatbázis lezárásának dátuma: 2022. június 14.) Méhnyakrák A cemiplimab hatásosságát és biztonságosságát értékelték önmagában vagy bevacizumabbal kombinációban alkalmazva az 1676. számú, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban, rekurrens vagy metasztatikus méhnyakrákban szenvedő olyan betegeknél, akiknél a betegség a platina alapú kemoterápia alkalmazása alatt vagy után progrediált. A betegeket a PD-L1 tumorexpressziós státuszuktól függetlenül bevonták a vizsgálatba. A vizsgálatból kizárták azokat az autoimmun betegségben szenvedő betegeket, akik 5 éven belül szisztémás immunszuppresszánskezelést igényeltek, vagy korábban PD-1/PD-L1 elleni kezelést kaptak. A hatásossági elemzésnél a földrajzi régiót (Észak-Amerika, Ázsia, a világ többi része) és a szövettant [laphámsejtes hisztológia (SCC), adenocarcinoma / adenosquamosus hisztológia (AC)] használták rétegzési tényezőként. A randomizálást az alapján is rétegezték, hogy a betegek kaptak-e korábban bevacizumab-kezelést, valamint, hogy milyen az ECOG teljesítménystátuszuk. A betegeket (1:1 arányban) randomizálták vagy 3 hetente 350 mg dózisban alkalmazott intravénás cemiplimabkezelésre vagy a vizsgálóorvos döntése alapján a következő intravénás kemoterápiás kezelések egyikére: pemetrexed, topotekán, irinotekán, gemcitabin, vagy vinorelbin. A kezelést legfeljebb 96 hétig folytatták. A kezelést a betegség progressziójáig, az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig vagy a tervezett kezelés befejezéséig alkalmazták. A tumorvizsgálatokat az első 24 hétben 6 hetente, majd ezt követően 12 hetente végeztek. Az elsődleges hatásossági végpont az SCC-ben megfigyelt OS majd utána a teljes populációban megfigyelt OS volt. A másodlagos hatásossági végpontokok közé a PFS, a RECIST 1.1 alapján meghatározott ORR, és a vizsgálóorvos értékelés alapján megállapított DOR

tartozott. A betegek medián életkora 51 év volt (22–87 év). 63% volt fehérbőrű, 29% ázsiai, 3,5% pedig feketebőrű. 49%-uk kapott korábban bevacizumab-kezelést, 47%-uknál 0, 53%-uknál pedig 1 volt az ECOG PS. 78%-uk SCC-ben, 22%-uk AC-ben, 94%-uk pedig metasztatikus betegségben szenvedett. A rekurrens vagy metasztatikus betegségben szenvedők 57%-a kapott 1, 43%-a pedig több mint 1 korábbi kezelési vonalat. Az utánkövetés medián időtartama a teljes populációnál az elsődleges elemzés során 18,2 hónap volt. A cemiplimab alkalmazásakor a kemoterápiával összehasonlítva az OS statisztikailag szignifikáns javulását mutatták ki az SCC-ben szenvedő betegeknél és a teljes populációnál is. A hatásossági eredményeket a 8. táblázat, a 6. ábra és a 7. ábra tartalmazza.

8. táblázat: Hatásossági eredmények méhnyakrákban – 1676. számú vizsgálat

Laphámsejtes hisztológia (SCC) Teljes populáció

(N=477) (N=608)

350 mg kemoterápia 350 mg kemoterápia

Hatásossági cemiplimab (n=238) cemiplimab (n=304)

végpontok 3 hetente 3 hetente

(n=239) (n=304)

a

Teljes túlélés (OS)

Halálesetek 143 (59,8%) 161 (67,6%) 184 (60,5%) 211 (69,4%) száma (%) Mediánérték 11,1 8,8 12,0 8,5 hónapokban b (9,2; 13,4) (7,6; 9,8) (10,3; 13;5) (7,5; 9,6) (95%-os CI) Relatív hazárd c 0,73 0,69 (95%-os CI) (0,58; 0,91) (0,56; 0,84)

d p-érték 0,00306 0,00011

a

Progressziómentes túlélés (PFS)

Események 197 (82,4%) 214 (89,9%) 253 (83,2%) 269 (88,5%) száma (%) Mediánérték 2,8 2,9 2,8 2,9 hónapokban b (2,6; 4,0) (2,7; 3,9) (2,6; 3,9) (2,7; 3,4) (95%-os CI) Relatív hazárd c 0,71 (0,58; 0,86) 0,75 (0,62; 0,89) (95%-os CI) d p-érték 0,00026 0,00048

a

Objektív válaszarány (ORR) (%)

ORR 17,6 6,7 16,4 6,3 e (95%-os CI) (13,0; 23,0) (3,9; 10,7) (12,5; 21,1) (3,8; 9,6)

Válasz

időtartama N=42 N=16 N=50 N=19 a

(DOR)

Mediánérték b 16,4 6,9 16,4 6,9 hónapokban (12,4; NE) (4,2; 7,7) (12,4; NE) (5,1; 7,7) (95%-os CI) a. Az utánkövetés medián időtartama: 18,2 hónap (az adatgyűjtés lezárásának időpontja 2021. január 4. volt). b. Kaplan–Meier-féle becslés alapján. c. Hisztológia és földrajzi régió alapján rétegzett arányos hazárd modell alapján. d. Egyoldalas p-érték rétegzett arányos hazárd modell alapján (cemiplimab vs. kemoterápia). e. A pontos Clopper–Pearson-féle konfidenciaintervallum alapján.

Egy, a teljes túlélésre vonatkozó, frissített elemzésben (az adatgyűjtés lezárásának időpontja 2022. január 4.), amelyet 30,2 hónapos medián utánkövetési időnél végeztek, a cemiplimab továbbra is előnyösnek bizonyult a túlélés tekintetében a kemoterápiával összehasonlítva (relatív hazárd: 0,66, 95%-os CI [0,55; 0,79]) (lásd 6. ábra).

6. ábra: Teljes túlélés méhnyakrákban az 1676. számú vizsgálatban – teljes populáció

a

(frissített elemzés)

a. Egy, a teljes túlélésre vonatkozó, frissített elemzés eredményei alapján, amelyet egy évvel az elsődleges elemzés után végeztek.

7. ábra: Progressziómentes túlélés méhnyakrákban az 1676. számú vizsgálatban – teljes

populáció (elsődleges elemzés)

Alcsoportelemzések Egy, a teljes túlélésre vonatkozó, a szövettan alapján vizsgált, frissített, feltáró jellegű elemzésben, a relatív hazárd az SCC-csoportban 0,69 (95%-os CI: 0,56; 0,85), az AC-csoportban pedig 0,55 (95%-os CI: 0,36; 0,81) volt. Egy feltáró jellegű alcsoportelemzést végeztek a túlélésre vonatkozóan egy klinikai vizsgálati próbával (VENTANA PD-L1 SP263 próba) kimutatott PD-L1 tumorsejt-expressziós státusz meghatározásával. A 608 beválasztott beteg 42%-ának esetében álltak rendelkezésre minták, amelyeknél vizsgálták a PD-L1 státuszt. E minták között 64% volt PD-L1 ≥1%, 36% pedig PD-L1 <1%. A teljes túlélésre vonatkozó, frissített, feltáró jellegű elemzésben, 30,2 hónapos medián utánkövetés alatt, a relatív hazárd a PD-L1 ≥1%-ot mutató csoportban 0,70 (95%-os CI: 0,48; 1,01) volt, a PD-L1 <1%-ot mutató csoportban pedig 0,85 (95%-os CI: 0,53; 1,36). Idősek Monoterápia A klinikai vizsgálatok során cemiplimab-monoterápiát kapó 1281 betegből 52,2% (669/1281) volt 65 évesnél fiatalabb, 25,9% (332/1281) volt 65 éves vagy idősebb, de 75 évesnél fiatalabb, és 21,9% (280/1281) volt 75 éves vagy idősebb. A hatásosság tekintetében az idősebb betegek és a fiatalabb betegek között nem találtak különbséget. A megfigyelt trendek alapján úgy tűnik, hogy a cemiplimab-monoterápiás kezelés esetén, a 65 éves vagy idősebb betegek között nagyobb gyakorisággal fordult elő súlyos nemkívánatos esemény és a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyása, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél.

Kombinációs kezelés A klinikai vizsgálatok során cemiplimab+kemoterápia kombinációt kapó 312 betegből 59% (184/312) volt 65 évesnél fiatalabb, 35,3% (110/312) volt 65 éves vagy idősebb, de 75 évesnél fiatalabb, és 5,8% (18/312) volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosság és a hatásosság tekintetében a cemiplimab+platina alapú kemoterápia kombinációval kezelt idősebb és fiatalabb betegek között nem találtak különbséget. Gyermekek és serdülők A cemiplimab hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját 57 gyermek korú és fiatal felnőtt betegnél értékelték az 1690. számú vizsgálatban, akiknél visszaeső vagy refrakter, szolid és CNStumor, újonnan diagnosztizált diffúz intrinzikus pontinglioma (DIPG), újonnan diagnosztizált magas fokú glióma (HGG) vagy visszatérő HGG volt jelen. A nyílt, multicentrikus vizsgálat két fázisból állt, az I. fázisból és a hatásossági fázisból, amiket párhuzamosan végeztek. Az I. fázisban a cemiplimab-monoterápia biztonságosságát és farmakokinetikáját 25 (18 évesnél fiatalabb) betegnél vizsgálták: 8 relapszált vagy refrakter szolid tumorban és 17 relapszált vagy refrakter CNS-tumorban szenvedő betegnél. Tizenhat szolid vagy CNS-tumorban szenvedő beteg kéthetente 3 mg/ttkg cemiplimab-dózist, 9 CNS-tumorban szenvedő beteg pedig kéthetente 4,5 mg/ttkg cemiplimab-dózist kapott. A hatásossági fázisban a cemiplimab és a sugárterápia kombinációjának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 32 (3–25 éves), CNS-tumorban szenvedő betegnél: 11 betegnél újonnan diagnosztizált DIPG, 12 betegnél újonnan diagnosztizált HGG és 9 betegnél visszatérő HGG esetében. Minden 12 éves vagy idősebb beteg 3 mg/ttkg dózisú cemiplimabot kapott kéthetente, a 3 évet betöltött és 12 évesnél fiatalabb betegek pedig 4,5 mg/ttkg dózist kaptak kéthetente. A cemiplimabot 30 perces intravénás infúzió formájában adták be. A cemiplimab és a sugárterápia kombinációjának hatásosságát a vizsgált populációkban nem állapították meg, mivel a teljes túlélés vagy a progressziómentes túlélés javulását nem sikerült kimutatni a korábbi adatokhoz képest. Új kockázatokat vagy biztonságossági jeleket nem azonosítottak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A koncentrációra vonatkozó adatokat 1063, különböző szolid tumorban szenvedő, cemiplimabot intravénásan kapó betegnél gyűjtötték, és ezeket az adatokat együtt vizsgálták egy populáció farmakokinetikai analízisben. A háromhetente 350 mg-os dózisnál a cemiplimab átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációja a 59 mg/l-es Cmélyponti- és az infúzió beadásának végén mért 171 mg/l-es Cmax-értékek közötti tartományban volt. A dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 4 hónapnyi kezelést követően állt be. A szolid tumorban szenvedő betegeknél a háromhetente 350 mg és a kéthetente 3 mg/ttkg dózisok esetén, a dinamikus egyensúlyi állapotban a cemiplimab-expozíció hasonló volt. A magas kockázatú CSCC-ben szenvedő betegeknél az átlagos szimulált koncentrációkat egy frissített, populációs PK-modell és adagolási rendenként 1000 virtuális beteg segítségével hozták létre. Ezeknél a betegeknél, háromhetente 350 mg dózisnál 12 hétig, majd hathetente 700 mg dózisnál 36 további hétig az egyensúlyi állapotban mért átlagos cemiplimab-koncentrációk 52,5 mg/l Cmélyponti-érték és 233 mg/l koncentráció az infúzió végén (Cmax) és háromhetente 350 mg dózisnál 48 hétig az egyensúlyi állapotban mért átlagos cemiplimab-koncentrációk 66,3 mg/l Cmélyponti-érték és 154 mg/l infúzió végén (Cmax) mért koncentráció között voltak.

Felszívódás A cemiplimab intravénásan alkalmazandó, így a biohasznosulása teljes. Eloszlás A cemiplimab elsődlegesen az érrendszerben oszlik el, dinamikus egyensúlyi állapotban mért eloszlási térfogata (Vss) 5,9 liter. A medián Tmax a 30 perces infúzió végén jelentkezik. Biotranszformáció Mivel a cemiplimab egy fehérje, specifikus anyagcsere vizsgálatokat nem végeztek. A cemiplimab várhatóan peptidekre és aminosavakra bomlik le. Elimináció A cemiplimab clearance-e a kéthetente 1–10 mg/ttkg dózisoknál lineáris. A cemiplimab clearance-e az első dózis után körülbelül 0,25 l/nap. A teljes clearance idővel körülbelül 11%-kal csökken, így a dinamikus egyensúlyi állapotban (steady-state) mért clearance-e (CLss) 0,22 l/nap; a clearance csökkenését nem tekintik klinikailag relevánsnak. Az egy adagolási intervallumon belüli átlagos felezési idő dinamikus egyensúlyi állapotban 22 nap. Linearitás/nonlinearitás A kéthetente 1 mg/ttkg és 10 mg/ttkg közötti cemiplimab adagolási rend esetében, lineáris és dózisarányos farmakokinetikát figyeltek meg, mely a szisztémás célmediált útvonal telítődésére utal. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy az alábbi tényezőknek nincs klinikailag szignifikáns hatásuk a cemiplimab expozícióra: életkor, nem, testtömeg, rassz, daganattípus, albuminszint, vesekárosodás és enyhe–közepesen súlyos májkárosodás. Gyermekek és serdülők A farmakokinetikát gyermek- és serdülő korú betegek körében egy frissített populációs PK-modell alapján becsülték meg, ami 1227, intravénás cemiplimab-monoterápiában részesült, különböző szolid tumorban szenvedő felnőtt PK-adatait tartalmazza, összevonva 55, 1 és 24 éves kor közötti gyermekés serdülő korú, valamint fiatal felnőtt beteg PK-adataival, akik cemiplimabot kaptak intravénásan 3 mg/ttkg vagy 4,5 mg/ttkg dózisban kéthetente, sugárkezeléssel vagy anélkül. A gyermek- és serdülő korú betegek expozíciója hasonló volt a háromhetente 350 mg cemiplimabot intravénásan kapó felnőttekéhez, míg a 12 évesnél fiatalabb, kéthetente 4,5 mg/ttkg-ot kapó gyermek- és serdülő korú betegeknél valamivel magasabb expozíciót tapasztaltak. Összességében a legalacsonyabb előre jelzett medián Cmélyponti,ss- és a legmagasabb Cmax,ss-értékek az összes gyermek- és serdülő korú beteg esetében a háromhetente 350 mg cemiplimabot intravénásan kapó felnőtt betegek esetében megfigyelt tartományon belül voltak. Vesekárosodás A vesekárosodás cemiplimab expozícióra gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai elemzés során értékelték enyhe (kreatinin-clearance 60–89 ml/perc; n=396), közepes (kreatinin-clearance 30– 59 ml/perc; n=166), vagy súlyos (kreatinin-clearance 15–29 ml/perc; n=7) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nem találtak klinikailag jelentős különbséget a cemiplimab expozíció tekintetében a vesekárosodásban szenvedő betegek, és a normál veseműködésű betegek között. A cemiplimabot 21 ml/perc alatti kreatinin-clearance-ű betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A májkárosodás cemiplimab expozícióra gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai elemzés során értékelték. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (n=22) (összbilirubin [TB] a normál érték felső határának 1,0–1,5-szerese, és bármekkora glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) érték mellett) és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (n=3) (összbilirubin [TB] a normál érték felső határának 1,5–3-szorosa, és bármekkora glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) érték mellett) nem találtak klinikailag jelentős különbséget a cemiplimab expozíció tekintetében a normál májműködésű betegekkel összehasonlítva. Az cemiplimabot súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs elegendő adat ahhoz,

hogy adagolási ajánlatot lehessen adni (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A cemiplimab karcinogén, illetve genotoxikus potenciáljának értékelésére vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. A cemiplimabbal állatkísérletes reproduktív vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.6 pont). Ahogy arról a szakirodalomban is beszámoltak, a PD-1/PD-L1 jelátviteli út, az immuntolerancia fenntartásával szerepet játszik a terhesség fenntartásában, és vizsgálatok kimutatták, hogy a PD-1 receptor gátlása a terhesség korai megszakadásához vezet. Spontán vetélések és/vagy magzatfelszívódások emelkedését mutatták ki, korlátozott PD-L1-expressziót mutató állatoknál (knock-out vagy anti-PD-1/PD-L1 monoklonális antitestek jelenléte), mind egereknél, mind majmoknál. Ezen állatfajok esetében a foeto-maternalis kapcsolat hasonló az emberéhez.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát Szacharóz L-prolin Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsorolt gyógyszereket.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 4 év. Felbontás után Felbontás után a készítményt azonnal hígítani kell, és infúzióban be kell adni (a gyógyszer beadása előtti hígításra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban). Az infúzió elkészítése után Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatos infúziót azonnal fel kell használni. Ha a hígított oldatot nem azonnal adják be, a használat közbeni tárolási idő és a felhasználás előtti feltételek a felhasználó felelőssége. A felhasználás közbeni kémiai és fizikai stabilitás az alábbiak szerint bizonyított:

• szobahőmérsékleten, legfeljebb 25 °C-on, az infúzió elkészítésétől számítva az infúzió

beadásának végéig, legfeljebb 8 órán át. Vagy

• hűtőszekrényben, 2 °C–8 °C-on, az infúzió elkészítésétől számítva az infúzió beadásának

végéig, legfeljebb 10 napon át. A felhasználás előtt várja meg, amíg a hígított oldat szobahőmérsékletűre melegszik. Nem fagyasztható!

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan injekciós üveg Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A LIBTAYO egy, szürke, FluroTec bevonatú klorobutil dugóval és lepattintható kupakkal lezárt, 10 ml-es, átlátszó, 1. típusú injekciós üvegben kerül forgalomba. Dobozonként 1 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a

készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Elkészítés és beadás

• Az injekciós üveget az alkalmazás előtt ránézéssel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e benne

szilárd részecskék vagy elszíneződés. A LIBTAYO tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga oldat, mely nyomokban áttetsző vagy fehér színű szemcséket tartalmazhat.

• Az injekciós üveget ki kell dobni, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy szilárd részecskéket

tartalmaz az áttetsző vagy fehér színű szemcsék nyomain felül.

• Ne rázza az injekciós üveget.
• Szívjon fel 7 ml-t (350 mg) a LIBTAYO injekciós üvegből és fecskendezze át egy 9 mg/ml

(0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldatot vagy 50 mg/ml (5%-os) glükóz injekciós oldatot tartalmazó intravénás infúziós zsákba. Óvatosan forgatva keverje el az oldatot. Ne rázza fel az oldatot. A hígított oldat végső koncentrációja 1 mg/ml és 20 mg/ml között kell, hogy legyen. A 700 mg-os dózisokhoz 2 injekciós üveget használjon.

• A LIBTAYO-t intravénás infúzióban adják be 30 percen át, steril, pirogénmentes, alacsony

fehérjekötő képességű, szerelékbe épített vagy a szerelékhez csatlakoztatható szűrő alkalmazásával (0,2–5 mikrométeres pórusméret).

• Nem adható be más gyógyszerekkel együtt, azonos infúziós szereléken át.

A LIBTAYO kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Regeneron Ireland Designated Activity Company (DAC) One Warrington Place Dublin 2, D02 HH27 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1376/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. július 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.