Lifmior 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

LIFMIOR 25mg por és oldószer oldatos injekcióhoz t

n

s

25mg etanercept injekciós üvegenként. g

e

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelyet mkínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiávael. Az etanercept, a humán tumor nekrózis faktor-2receptor (TNFR2/p75) extracelluláris liygandkötő doménjéből és a humán IgG1Fc doménjéből kialakított kiméra dimerizált terméke.l Az Fc komponens tartalmazza az emberi IgG1 kapocsrégióját, a CH2és CH régiókat, de nem tartaélmazza a CH régiót. 3 d 1

a 6 e ktivitása l,7x10 egység/mg. g

A n

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

3 a

. GYÓGYSZERFORMA t

P a

or és oldószer oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz).z

A por fehér színű. Az oldószer tiszta, színtelen fohlyadék.

a

4 b

. KLINIKAI JELLEMZŐK m

4 lo

.1 Terápiás javallatok

a

Rheumatoid arthritis rg A LIFMIOR metotrexáttoal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos reumaszerű ízületi gyulladás kezelésére javallottfe lnfőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (disease-modifying arntirheumatic drugs) -beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) –hatása nem volt megfeleelő.

z

A s

LIFMIOyR önmagában is alkalmazható a metotrexátra való túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotregxáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

yLIFMIOR olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik gsúlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

LIFMIOR, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának mértékét és javítja a fizikai funkciót.

Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarthritis (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív) és kiterjedt oligoarthritis kezelésére gyermekek és serdülők esetében 2éves kortól, akiknél a metotrexát kezelés eredménytelennek bizonyult, vagy intolerancia miatt nem adható.

Arthritis psoriatica kezelésére 12éves kortól olyan serdülőknél, akiknél a metotrexát-kezelésre adott válaszreakció nem volt megfelelő, vagy akik intoleránsnak bizonyultak a metotrexátra.

Enthesitis asszociált arthritis kezelésére 12éves kortólolyanserdülőknél, akiknél a szokásos kezelésre adott válaszreakció nem volt megfelelő, vagy akik arra intoleránsnak bizonyultak.

A LIFMIOR hatását 2évnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták.

Arthritis psoriatica t Aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőttekben, ha az előzetesen alkalmazott n bázisterápiás gyógyszerek hatása nem volt megfelelő. A LIFMIOR kimutathatóan javítja az arthritis ű psoriaticában szenvedő betegek fizikai funkcióit, valamint radiológiailag dokumentálhatóan csökkenti z a preiferiális ízületi károsodás mértékét a betegség poliarticularis szimmetrikus altípusaiban szenvedső betegek esetében. g

A e

xiális spondyloarthritis m Spondylitis ankylopoetica (AS) e Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akliyk nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára. é

Non-radiológiai axiális spondyloarthritis e Súlyos, non-radiológiaiaxiális spondyloarthritisben szenvedő felnőttek kgezelésére, akiknél jelen vannak a gyulladás objektív jelei, például az emelkedett C-reaktív prontein szint (CRP)vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal látható evidencia (MR), és nem meutattak megfelelő választ a

n i

emszteroid gyulladáscsökkentőkre(NSAIDs). l

Plakkos psoriasis a Felnőttkori, közepesen súlyos, ill. súlyos plakkos psorziasis kezelésére, azon esetben, ha más szisztémás terápiára beleértve a ciklosporint, metotrexátot és psoralen +UV-A fény (PUVA) alkalmazását nem reagált, vagy az kontraindik áhlt volt, vagy a beteg nem tolerálta (lásd 5.1 pont).

G a

yermekkori plakkos psoriasis b Krónikus, súlyos plakkos psoriasis kezmelésére gyermekeknél és serdülőknél 6éves kortól azon esetben, ha más szisztémás terápia ovagy fényterápia nem volt megfelelő, vagy a beteg nem tolerálta.

l

4.2 Adagolás és alkalmazása

Csak olyan szakorvos javoasolhatja a LIFMIOR-t, illetve gondozhatja a LIFMIOR terápiában részesülő beteget, aki a rheumat ofid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a radriológiai elváltozásokkal nem járó axiális spondyloarthritis, a plakkos psoriasis, illetve a gyermekekori plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal

r z

endelkezik. sA LIFMIOR-ral kezelt betegeknek egy beteginformációs adatlapot kell kapniuk.

A y

LIFMgIOR 10mg-os, 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kapható.

dyagolás

g

A Rheumatoid arthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg LIFMIOR. Heti egy alkalommal 50mg LIFMIOR is adható, mely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica és radiológiai elváltozásokkal nem járó axiális spondyloarthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg LIFMIOR.

A rendelkezésre álló adatok fenti indikációk mindegyikénél arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés megkezdését követő 12héten belül jelentkezik. Alaposan meg kell fontolni a kezelés folytatását olyan betegnél, akinél a válasz nem jelenik meg ebben az időintervallumban.

Plakkos psoriasis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg LIFMIOR. Alternatívaként heti két alkalommal 50mg adható legfeljebb 12hétig, amelyet követően, ha szükséges, hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg dózis adandó. A LIFMIOR-kezelést a remisszió eléréséig legfeljebb 24hétigkell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24 hétnél tovább tartó t folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1 pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, n akik 12hét után sem mutatnak javulást. Ha a LIFMIOR-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás ű útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25mg vagy heti egyszer 50mg legyen. z

M e

áj-és vesekárosodás m Nem szükséges a dózis változtatása.

e

A terápiás dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és az adagoléás megegyezik a 18-64éves betegekével. d

e

Gyermekek és serdülők g

n

Juvenilis idiopathiás arthritis e z ajánlott adag 0,4mg/testtömegkg (dózisonként legfeljebb 25lmg LIFMIOR) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájában úgy, hogy a dtóazisok között mindig 3-4 nap teljen el, vagy 0,8mg/ testtömegkg (dózisonként legfeljebb 50mga) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4hónap utázn nem mutatnak választ.

A o

10mg-os injekciós üveg kiszerelés megfelelő bhb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél töarténő alkalmazásra.

K b

ét-hároméves korú gyermekek körében formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor betegregiszterből származó, korlátozomtt számú biztonságossági adat arra utal, hogy a biztonságossági profil 2-3éves korú gyermekeknéll ohasonló, mint amit felnőtteknél és 4éves vagy annál idősebb gyermekeknél tapasztaltak heti a0,8mg/ttkg subcutan beadott dózis mellett (lásd 5.1pont).

Általánosságban véve a LoIFMIOR-nak 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nfincs releváns alkalmazása.

r

Gyermekkori plakekos psoriasis (6éves korban és a fölött) Az ajánlott adazg 0,8mg/testtömegkg (dózisonként legfeljebb 50mg) heti egyszeri alkalmazása

l s

egfeljebb y24héten keresztül. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem mutatnagk javulást.

H ó

ay a LIFMIOR-raltörténő újbóli kezelés javallott, akkor a fenti kezelési időtartamra vonatkozó gútmutatást kell követni. A dózisnak 0,8mg/testtömegkg-nak (dózisonként legfeljebb 50mg) kell lennie, hetente egyszer.

A

Általánosságban véve a LIFMIOR-nak 6évesnél fiatalabbgyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A LIFMIOR-t subcutan injekció formájában kell beadni. A LIFMIOR oldatos injekcióhoz való port alkalmazás előtt 1ml oldószerben kell feloldani (lásd 6.6pont).

A LIFMIOR injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Utasítások a LIFMIOR injekció elkészítésére és beadására”.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata. t

n

N ű

em kezdhető LIFMIOR-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn ideértve a z krónikus, illetve helyi infekciókat is. s

4 g

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések e

A m

biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott gyógysz erek kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen rögzíteni kell a beteg dokumentációjában (vagy fel kell jegyezni abban). ly

Infekciók d A betegeknél a LIFMIOR-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezeelés befejezése után vizsgálni kell az infekciók meglétét, figyelembe véve, hogy az etanercepgt átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 70óra (7órától 300óráig terjedően). n

e

S i

úlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista inflekciókat, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek at aLIFMIOR alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumaok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gzombafertőzéseket és más opportunista infekciókat nem ismerték fel, ami a megfelelő kezeloés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél infekciók keresésekor figyelembe khell venni a releváns opportunista infekció (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázaatát.

zok a betegek, akiknél a LIFMIOR-kezelés mellett friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetébemn a LIFMIOR terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. A LIFMIOR hatásosságát ésbiztonsálgoosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak a LIFMIOR terápiaát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések firgygelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzéseokre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis r LIFMIOR-ral kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist észaz extrapulmonális tuberkulózist.

s

A y

LIFMgIOR-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („láteóns”) tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kóyrtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba gtuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden A betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a beteginformációs adatlapon. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell az ál-negatív tuberkulin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

megfelelőtuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben a LIFMIOR-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben a LIFMIOR-kezelés során vagy a kezelés után tuberkulózisra utaló jelek/tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás/súlyvesztés, hőemelkedés) jelentkeznek, kérjen orvosi segítséget.

HepatitisB reaktiválódása A korábban hepatitisBvírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük t LIFMIOR-t kapó betegeknél a hepatitisBreaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyan n jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitisB. A ű LIFMIOR-kezelésmegkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. Azoknál a z betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív, hepatitisB kezelésében jártas s orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek LIFMIOR-ral történő g kezelése során, akikkorábban HBV-vel fertőződtek. Ezeknél a betegeknéla terápia alatt végige, majd több hétig a terápia befejezése után isfigyelemmel kell kísérni az aktív HBV-fertőzés jeleimnek és tüneteinek kialakulását.Nem áll rendelkezésre elegendő adat a HBV-vel fertőződött bete gek antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiáról. Azoknál a ebetegeknél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, a LIFMIOR-t le kell állítani, és hatékony antivirálliys terápiát és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. é

HepatitisC súlyosbodása e LIFMIOR-ral kezelt betegek esetében a hepatitisC súlyosbodásáról számgoltak be. A LIFMIOR-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisnében hepatitis C szerepel.

e

E i

gyidejű kezelés anakinrával l A LIFMIOR-ral és az anakinrával történő egyidejű kezelés tfoakozza a súlyos fertőzések és a neutropenia kockázatát a LIFMIOR monoterápiához képaest. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így a LIFMIOR és az anakinra komzbinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 és 4.8 pont). o

Egyidejű kezelés abatacepttel a Klinikai vizsgálatokban az abatacept és LIbFMIOR egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlomtt (lásd4.5pont).

Allergiás reakciók a A LIFMIOR adásával kapcrsoglatosan jelentenek allergiás reakciókat. Az allergiás reakciók között szerepel angioödéma és ocsalánkiütés, valamint előfordultak súlyos reakciók. Amennyiben súlyos allergiás vagy anaphy lafxiás reakciót észlelnek, a LIFMIOR használatát azonnal fel kell függeszteni, és a megfelelő kezeléstr kell alkalmazni.

e

Immunszuprsesszió TNF-antagyonista terápia során, így LIFMIOR-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve ag cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőózésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szeynvedő, LIFMIOR-ral kezelt 49 felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak gbizonyítékot a késői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

A

Két juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő beteg esetében varicella infekció és asepticus meningitis jelei és tünetei jelentkeztek, amelyek szövődménymentesen meggyógyultak. Varicella fertőzésnek különösen kitett betegek esetében a LIFMIOR-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a profilaktikus varicella zoster immunglobulin kezelést.

A LIFMIOR biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

Szolid és haematopoieticus malignitások (kivéve a bőrrákot) A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és a tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.8 pont).

A TNF-gátlókkal végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult t elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben n részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a ű forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és z leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid s arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozottaktivitású gyulladásos betegségügk van. e

J m

elenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia v agy más haematopoieticus vagy szolid malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója enem zárható ki. Körültekintéssel kell eljárni a TNF-gátlókkal végzett terápia elkezdésének megfontloylásakor, ha a beteg kórtörténetében malignus betegség szerepel, illetve malignus betegség fellépésété követően a terápia folytatásának megfontolásakor. d

e

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük LIFMIgOR-ral kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiataln felnőtteknél (22 éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus betegségek kialakulásáról s zeámoltak be. Az esetek körülbelül

f i

elében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignlitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszutpapresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem azárható ki malignitások kialakulásának kockázata. z

B o

őrrák h Melanoticus és amelanoticus bőrrákot (non-maelanoma skin cancer –NMSC) jelentettek TNFantagonistával, köztük LIFMIOR-ral kezeblt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően LIFMIOR-ral kezelt betegeknél rendkívül ritka esetekben Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnélm, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkezőknél.

A klinikai vizsgálatok eredményaeit együttesen vizsgálva több esetben forult elő amelanoticus bőrrák a LIFMIOR-t kapó betegeknérlg, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél. o

Védőoltások r Élő oltóanyag neme adható LIFMIOR-ral egyidőben. Nem áll rendelkezésre adat LIFMIOR-ral kezelt betegeknek adoztt élő oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy ettős-vaky, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt bgetegek közül 184 a 4.héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebbeón a vizsgálatban a legtöbb LIFMIOR-ral kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pnyeumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek gegyüttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt a LIFMIOR-ral nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

A

Autoantitest képződés A LIFMIOR terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

beteg azonnal forduljon orvosához, ha vérképeltérésre vagy fertőzésre utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés, sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni, beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén a LIFMIOR-kezelést fel kell függeszteni.

Neurológiai megbetegedések A LIFMIOR-kezelés során ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain- Barré szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek t LIFMIOR-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF antagonistákkal n sclerosis multiplexben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának ű fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozásban, ill. azok esetében, z akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulására, a neurológiai vizsgálatot iss figyelembe véve, az előny/kockázat alapos mérlegelése után lehet LIFMIOR-kezelést indítani. g

ombinációs terápia m Egy, két évig tartó rheumatoid arthritises betegek körében végzett kontrollos klinikai vizs gálatban a LIFMIOR és a metotrexát kombinációja nem eredményezett a biztonságosságot érintőe, nem várt eseményt, és a LIFMIOR biztonságossági profilja metotrexáttal kombinációban advlya megegyezett a LIFMIOR-, illetve metotrexát monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban jeélentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszútávú klinikai vizsgálatok folyamdatban vannak. A LIFMIOR és más bázisterápiás készítmények (DMARD) kombinációjánake hosszú távú biztonságossága nem igazolt. g

n

A LIFMIOR alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fotoit erápiával kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban. l

Vese-és májkárosodás a Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2 pont) szerint nem szzükséges a terápiás dózis megváltoztatása vesevagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanaokkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. h

P a

angásos szívelégtelenség (congestiv szívbelégtelenség) A pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniuk a LIFMIOR alkalmazásakor.m Egyes posztmarketing jelentések a LIFMIOR-t kapó betegeknél a pangásos szívelégtelenség rosszalbobodásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azok nélkül. Ritkán (<0,1%) beaszámoltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, köztük olyan betegeknél jelregntkező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbeteogedés. Ezeknek a betegeknek egy része 50évesnél fiatalabb volt. A hatásosság hiánya mia tft idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely a LIFMIOR-nak a pangásos szívelégtrelenség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy a LIFMIOR-ral kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pazngásos szívelégtelenség romlására.

s

A y

lkohoglos hepatitis Egy IóI. fázisú, randomizált, placebo kontrollos vizsgálatban 48 kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyyos vagy súlyos alkoholoshepatitisben szenvedő beteget kezeltek LIFMIOR-ral vagy placebóval. A gLIFMIOR nem volt hatásos, és a LIFMIOR-ral kezelet betegeknél 6hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. A kezelőorvosnak fokozott elővigyzatossággal kell a LIFMIOR-t alkalmaznia A olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek.

a különböző típusú, nem bőrhöz kapcsolódó malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. A LIFMIOR nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére.

Hypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél Diabetes miatt kezelt betegeknél a LIFMIOR-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igényelte.

Speciális populációk

Idősek t

R n

heumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban végzett III. fázisú ű vizsgálatokban összességébennem volt különbség a LIFMIOR-t kapó 65 évesnél idősebb betegek és a z fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos s fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és külgönös figyelmet kell fordítani az infekciók előfordulására. e

G m

yermekek és serdülők

e

Védőoltások ly Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a gyermekgyógyászati betegek részére –éösszhangban az aktuális immunizálási szabályokkal –a szükséges védőoltásokat a LIFMIOR dterápia bevezetése előtt adják be (lásd fentebb a Védőoltások című részt). e

g

Gyulladásos bélbetegség (inflammatory bowel disease –IBD) és uveintis juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt betegeknél e

J i

uvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek LIFMIOR-klezelése során IBD és uveitis eseteket jelentettek (lásd 4.8pont). ta

4 a

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciózk

E o

A LIFMIOR-ral és anakinrával kezelt felnőtta betegek esetében a súlyos fertőző betegségek magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak LIFMIObR-ral, illetve csak anakinrával kezelt betegeknél (korábbi adatok).

m

Ezen túlmenően egy kettős-vak, pllaocebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben a LIFMIOR-ral és anakinrávalkezelt felnőtt betegaek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia magasabb rátájrátg figyelték meg, mint a csak LIFMIOR terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). A LIFMIORo és anakinra kombináció nem nyújtott fokozottklinikai előnyöket, így alkalmazása nem aján loftt.

r

Egyidejű kezelés eabatacepttel Klinikai vizsgázlatokban az abatacept és LIFMIOR egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos

m s

ellékhatáysok előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyökget, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.4 pont).

E ó

gyyidejű kezelés szulfaszalazinnal gAbban a klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és LIFMIOR-t is kaptak, a kombinációt kapó csoportban az átlagos fehérvérsejtszám statisztikailag A szignifikánsan alacsonyabb volt a csak LIFMIOR-t vagy csak szulfaszalazint kapó csoporthoz viszonyítva. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. A szulfaszalazinnal kombinált kezelés mérelgelésekor az orvosnak elővigyázatosnak kell lennie.

Nincs interakció A klinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak gyógyszerkölcsönhatást glükokortikoidokkal, szalicilátokkal (kivéve a szulfaszalazint), nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID), fájdalomcsillapítókkal és metotrexáttal sem. Lásd a 4.4 pont vakcinációval kapcsolatos tanácsait.

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek meg kell fontolniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását annak érdekében, hogy a LIFMIOR-kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követő három hétig t elkerüljék a teherbe esést. n

T ű

erhesség z A patkányokon és nyulakon végzett fejlődés-toxicitási vizsgálatok nem mutattak etanerceptnek s tulajdonítható magzat-vagy újszülött-károsító hatást. Az etanerceptnek a terhesség kimenetelére g kifejtett hatásait két obszervációs kohorszvizsgálatban tanulmányozták. Az egyik obszervációse vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős születési rendellenességek azonm terhességek esetében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanerceptet kapott (n=370), össze hasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott sem etanerceptet, sem egyéeb TNF-antagonistát (n=164) (korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jellyentős születési rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jeélentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nemd észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező keisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy másik obszervációs, több orgszágot felölelő regisztervizsgálatban, amelyben a terhesség első 90 napja során etanenrcepttel kezelt nőknél(n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél(n=3497) hasonlították ös szee a terhesség nemkívánatos imeneteleinek kockázatát, nem figyelték meg a jelentős születlési rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=1,22, 95%-os CI: 0,79–1t,9a0; korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58- 1,60 ország, anyai betegség, paritás, anyai életkor és a tearhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez avizsgálat a minorszületési rezndellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben bekövetkező fertőzések kocokázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a terhesség alatt etanercep thtel kezelt nők hoztak világra. Terhesség alatt a LIFMIOR csak akkor alkalmazható, ha az egayértelműen szükséges.

z etanercept átjut a placentán, és a terhesség alatt LIFMIOR-ral kezelt nőbetegek gyermekeinek szérumában kimutatható volt az etanermcept. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert, de a gyermekek azonban fokozott fertőzésveszélynleok lehetnek kitéve. Általában nem javasolt élő vakcinát adni a csecsemőknek az anya utolsó LaIFMIOR adagjának beadásától számított 16héten belül.

Szoptatás o A beszámolók szerint sfubcutan alkalmazás után az etanercept kiválasztódik a humán anyatejbe. Laktáló patkányokbarn subcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött sezérumában is. Mivel az immunglobulinok, sok gyógyszerrel egyetemben, kiválasztódhatnzak az emberi anyatejbe, ezért a LIFMIOR alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a zoptatást yfüggesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermegkre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

T ó

eyrmékenység gNem áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri-és postnatalis toxicitásával, az etanercept fertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

A

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Akészítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint például a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mint például a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések és bőrfertőzések), allergiás reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz.

A LIFMIOR esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint a LIFMIOR, t befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a n daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés LIFMIOR-ral kezelt 100 betegből kevesebb, mint ű 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. A z LIFMIOR alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőráksot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma). g

S e

úlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Ezek közé tartozmnak a pancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka esetei. Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demielinizációs elváltozásokat figyeltek meg a LIFMIOR alkalmazásae mellett. Ritkán lupust, lupussal társuló elváltozásokat és vasculitist jelentettek. ly

mellékhatások táblázatos felsorolása d A mellékhatások alábbi listája a felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok eredményein és a posztmarketing tapasztalatokon alapul. g

n

A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági s oerrend (az adott mellékhatást

f i

eltehetően megtapasztaló betegek száma) szerint kerülnek felsolrolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100-<t1a/10); nem gyakori(≥1/1000-<1/100); ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nema ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). z

S o

zervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakhori Ritka Nagyon A gyakoriság

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

≥1/10 –<1/10 a <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

b álló adatokból

m nem

állapítható

lo meg)

Fertőző Infekció a Súlyos infekció Tuberkulózis, A hepatitisB betegségek és (köztük g (köztük pneumonia, opportunista infekció reaktiválódása, parazita- felső légúti r cellulitis, bakteriális (beleértve az invazív listeria fertőzések infekció, o arthritis, szepszis és gomba-, protozoon-, bronchitis , f parazitafertőzés)* bakteriális, atípusos

cystitis,r	mycobacterialis,
bőr e	vírusos fertőzéseket
inzfekció)*	és a legionellát)*

Jó-, s Amelanoticus Malignus melanoma Merkel-sejtes rosszindulatú ésy bőrrák* (lásd (lásd4.4 pont), carcinoma (lásd nem g 4.4pont) limfoma, leukaemia, 4.4pont) meghatáróozott daganyatok (beleértve a c isgztákat és polipokat is) AVérképzőszervi Thrombocytopenia, Pancytopenia* Aplasticus Haematophagiá és anaemia, anaemia* s histiocytosis nyirokrendszeri leukopenia, (makrofág betegségek neutropenia aktivációs szindróma)* Immunrendszeri Allergiás Vasculitis (beleértve Súlyos allergiás/ Dermatomyositis betegségek reakciók (lásd az antineutrophil anaphylaxiás tüneteinek „A bőr és a cytoplasma-antitest reakciók (többek rosszabbodása bőr alatti pozitív vasculitist között angioödéma, szövetek is) bronchospasmus),

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

álló adatokból

nem

állapítható

betegségei” sarcoidosis című részt), autoantitest képződés* t Idegrendszeri A központi n betegségek idegrendszer demyelinisatiós ű eseményei, amelyek z sclerosis multiplexre s vagy helyi g demyelinisatióra (pl. e látóideg-gyulladás és myelitis m transversalis) utalnak e (lásd 4.4pont), y perifériás l demyelinisatiós é események, beleértve d a Guillain–Barré e szindrómát, a g krónikus gyulladásos demyelinisantiós polyneu reopathiát és a multlifiocalis motoros naeuropathiát is (lásd t4.4pont), görcsök Szembetegségek Uveitis, scleritis a Szívbetegségek Pangásos z Újonnan megjelenő

szívelégtelensoég	pangásos
súlyosbodáhsa (lásd	szívelégtelenség (lásd
4.4pont)	4.4pont)

Légzőrendszeri, a Interstitialis mellkasi és b tüdőbetegség mediastinalis (beleértve a betegségek m pneumonitist és lo atüdőfibrózist is)* Máj-és Emelkedett Autoimmun epebetegségek a májenzimszint* hepatitis* A bőr és a bőr Vriszgketés, Angioödéma, Stevens-Johnson Toxikus alatti szövet okiütés psoriasis (beleértve szindróma, cutan epidermális betegségei f az új előfordulást vasculitis (beleértve a nekrolízis r vagy állapotromlást hypersensitivitas e és a pustularis vasculitist), erythema z formát is, multiforme, lichenoid elsődlegesen a reakciók s tenyéren és a y talpon), g csalánkiütés, ó psoriasis-szerű y kiütés A cgsont-és Cutan lupus iz omrendszer, erythematosus, Avalamint a subacut cutan lupus kötőszövet erythematosus, lupusbetegségei szerű szindróma Általános Az Láz

tünetek, az	injekció
alkalmazás	beadási
helyén fellépő	helyének
reakciók	reakciói

(köztük vérzés,

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

álló adatokból

nem

állapítható

véraláfutás , erythema, viszketés, fájdalom, t duzzanat)* n *Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt.

E z

gyes kiválasztott mellékhatások leírása s

M g

alignitások és lymphoproliferatív kórképek e A megközelítően 6 évig tartó vizsgálatok során a 4114 LIFMIOR-ral kezelt, köztük 2évig aktív kontrollos vizsgálatban 231LIFMIOR-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthr itmises beteg között 129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez aze arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 2ly40 LIFMIOR-ral kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőéleg 2évigtartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malignitás kialakulásáról számoltadk be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351 spondylitis ankylopoeticában szenvedeő betegből 6 LIFMIOR-ral kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. A LIFMIOR-ral kettősg-vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711 plakkons psoriasisos betegből álló csoportban 30 malignus betegséget és 43 amelanoticus bőrrákot je lentettek.

Klinikai vizsgálatok során összesen 18 lymphomás megbetetgaedést jelentettek egy 7416 rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopaoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket LIFMIOR-ral kezeltek. z

A o

posztmarketing időszak során különböző malighnitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lás d 4.4 pont).

a

z injekció beadásának helyén jelentkező reakciók A LIFMIOR-ral kezelt rheumás betegmek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy a LIFMIOR-ral kezelt betegelko esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidenciája szignifikánsan magaasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebo kezelésben (9%) részesültek. Az injekció beadgása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időrtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást követő helyi reakció nem igényelt kefzoelést a LIFMIOR csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokrál is készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néháney beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beazdási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók áltaslában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

y

lakkóos psoriasisban szenvedő betegek körében végzett kontrollos vizsgálatokban a kezelés első 12yhetében a LIFMIOR-ral kezelt betegek kb.13,6%-ánál alakult ki helyi reakció azinjekció gbeadásának helyén, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 3,4%-kal. A Súlyos fertőzések A placebo-kontrollos vizsgálatok nem mutattak magasabb incidenciát a súlyos infekciók (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum kezelést igénylő események) esetében. A LIFMIOR-ral maximum 48hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés.

A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak LIFMIOR, csak metotrexát, vagy LIFMIOR és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a súlyos infekciók gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy a LIFMIOR kombinációja metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat együtt.

A plakkos psoriasis miatt LIFMIOR-ral és placebóval kezelt betegek infekció rátája között nem mutattak ki különbséget a maximum 24hétig tartó placebo-kontrollos vizsgálatokban. A LIFMIOR-ral kezelt betegek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis, gastroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcus okozta fascitis, myositis, t szeptikus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős-vak és nyílt elrendezésű arthritis psoriatica n vizsgálatokban egy LIFMIOR-ral kezelt beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést (pneumoniát). ű

A z

LIFMIOR-kezelés kapcsánleírtak súlyos és fatális infekciókat. A jelentett patogének baktériumoks, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány a LIFMIOR g terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, earra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónmikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben a LIFMIOR -kezelés fokozhatja a betegek mortalitását. e

A LIFMIOR-ral kapcsolatban opportunista infekciókat jelentettek, beleértve az iénvazív gomba-, parazita-(köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterdális (köztük Listeriaés Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatoekból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciók teljes incidenciája 0,09% volt a g15402, LIFMIOR-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06esemény/100betegév volnt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista infekciók körülbelül fie le invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzéseket között a Canldida, a Pneumocystis, az Aspergillus és a Histoplasmaszerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél otpaportunista infekció alakult ki,a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gomabafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kiemenetelű jelentett eset többsége Pneumocystispneuzmoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betoegeknél történt (lásd 4.4pont).

Autoantitestek a A felnőtt betegeken a kezelés során különbböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinukleáris antitest titer (ANA) a vizmsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt a LIFMIOR-ral kezelt (11%), mint al oplacebo csoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a vizsgált időtartam alatat a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén rmgagasabb volt a LIFMIOR csoportban (15%), mint a placebo csoportban (4%). A kettősszálú DNSo-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-ben is gyakrabban észlelték a fLIFMIOR-ral kezelt csoportban (3%), mint a placebo csoportban (0%). Az antikardiolipin antitersteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt a LIFMIOR-ral kezelt, mint a placebo cseoportban. A hosszú távú LIFMIOR terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nzem ismert.

s

R y

itkán oglyan köztük rheumatoid faktor pozitív betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és bioópszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal koympatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

g

A Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka”). A kontrollos klinikai vizsgálatokban

azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt („nem gyakori”). Vannak interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló posztmarketing jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt.

Egyidejű kezelésanakinrával Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek LIFMIOR és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések rátája magasabb volt, mint a csak LIFMIOR-ral kezelt betegek esetében, és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút n 3 t eutrofilszám<1000mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a n hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5pont). ű

E z

melkedett májenzimszintek s Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt g figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának arányea) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátmot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban azoknál a betegekné l, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az emelkedett májenziemszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”). ly

utoimmun hepatitis d Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyeelembe véve, az autoimmun hepatitis előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0g,02% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („rintka” gyakoriság). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg eita nercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az autoimmun hepatitis gyakorisága (incidenciájánlak aránya) 0,24% volt („nem gyakori” gyakoriság). ta

G a

yermekek és serdülők z

N o

emkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arth rhitis miatt kezelt gyermeknél Általában a mellékhatások juvenilis idiopathaiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azok előfordulási gyakoriságát illetőben megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal. A felnőttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra.

m

A 2-18éves korú, juvenilis idiopatlhoiás arthritisben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett fertőzések általábaan enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermrgekgyógyászati populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos mellékhatásokat jelentettoek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely marad vfánytünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyriségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I-estípusúe diabetes mellitust, lágyrész-és posztoperatív sebfertőzést.

z

gy, 4 és 1y7év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69gyergmek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (nyílt vizsgálat), és a fóertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia 12hónapját beyfejező 58 betegben. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a LIFMIOR gterápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult. Számos mellékhatás azonban gyakrabban fordult elő a 69 A juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3hónapon át kaptak LIFMIOR-t, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs szindrómát.

Vannak a LIFMIOR-ral kezelt, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel kapcsolatos, gyulladásos bélbetegségről és uveitisről szóló, a forgalomba hozatalt követően összegyűjtött adatokon alapuló jelentések, köztük nagyon kis számú olyan eset is, ami a kezelés újraindításakor ismételt előfordulást jelez (lásd 4.4pont).

Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél Egy 48 hetes, 4 és 17év közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek. t

F n

eltételezett mellékhatások bejelentése ű A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez z fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessesn kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokatg a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül. e

4 m

.9 Túladagolás

e

A rheumatoid arthritises betegeken végzett klinikai vizsgálatok során dózis2korlátozlóy toxicitást nem figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intra2vénásan adott 32mg/m LIFMéIOR telítődózis volt, amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m dózisú kezelés követett. Edgy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2 alkalommal 62mg LIFeMIOR-t adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. A LIFMIOR-nak ningcs ismert antidotuma.

n

e

5 i

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK l

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok a

F z

armakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, toumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód: L04AB01. h

A a

tumor nekrózis faktor (TNF) a rheumatobidarthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű cytokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékában és psomriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica esetén a betegek szérumában és sylnovialis szöveteiben. Arthritis psoriatica és psoriasisos plakkok esetében a betegek synoviumban mért TNF-szintje szintén emelkedett. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük ar gT-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban noem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelsz ífni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxringyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek aze 55kilodaltonos (p55) és a 75kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mizndkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis

f s

ormában yis. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

A g

tumóor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk a syejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ.A szolúbilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF gkötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc régió fúziós A elemként valóbeépítése a dimer receptorba hosszabb szérum-felezési időt biztosít.

Hatásmechanizmus A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula

(pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Ez a rész négy,randomizált,kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegeken, egy , arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy,spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegeken, egy, non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három,juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeken végzett vizsgálat eredményeiről számol be. t

R n

heumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek ű A LIFMIOR hatásosságát randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokkal z igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegen végezték, akiket s korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD:disease modifying antirheumatic g drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. A betegek egyik része 10mg, másike része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6 egymást kmövető hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rá tájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felheasználásával történt. ly

z ACR20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6.hónap végén magasabbak voldtak a LIFMIOR, mint a placebo csoportban (ACR20: LIFMIOR 62% és 59%, placebo 23% és 11%e a 3. és a 6.hónapra; ACR50: LIFMIOR 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6. hónapra; gp<0.01 LIFMIOR vs. placebo minden időpontban mind az ACR20, mind az ACR50 válaszok eseténben).

e

H i

árom és hat hónap után a LIFMIOR-ral kezeltek mintegy 15%l-ában tapasztaltak ACR70 választ, míg a placebo csoportban ez a szám kevesebb, mint 5% voltt.a A LIFMIOR terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után általában 1-2héten belül megmutaatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10mgz-os adaggal elért eredmény a 25mg és a placebo közé esett. A LIFMIOR az ACR kritériumok összeso elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitásá th mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő paraméterek mint pl. a reggeli ízületi merevsaég esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questbionnaire –HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állmapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében javulást észleltek a harmadik és a lhoatodik hónapra a LIFMIOR csoport betegeinél a kontrollhoz képest. a

A LIFMIOR-kezelés felfoüggesztése után az arthritis tünetei általában egy hónapon belül visszatértek. Egy nyílt vizsgálat ere dfményei szerint a LIFMIOR-kezelés maximum 24hónapos szünet után való újraindítása ugyanolryan válaszokat eredményezett, mint azon betegek esetében, akik megszakítás nélküli kezelésbene részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10évigtartó nyílt vizsgálatokbanz megszakítás nélküli LIFMIOR-kezelés mellett.

s

A y

LIFMgIOR és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktív-kontrollos vizsgálat amelynek elsődóleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3év időtartam) szenvedő felnőttbeteg bevonásával, akik még gsoha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24hónapon A keresztül kaptak 10mg vagy 25mg LIFMIOR-t, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8hete alattheti 7,5mg-ról heti 20mg-ra nőttek, majd maximum 24hónapon keresztül folytatódtak. A 25mg-os LIFMIOR esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25mg-os LIFMIOR-ral történő kezelés 12 hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2.évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowing –JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24.hónapban került sor. A 10mg-os LIFMIOR adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25mg-os LIFMIOR szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.-hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25mg-os LIFMIOR között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja. t

R n

adiológiai progresszió: LIFMIOR vs. metotrexát összehasonlítása <3éve fennálló rheumatoid ű

arthritisben szenvedő betegek esetében z

s

g

2

Months

2.5

2.2

Months

1.3

2.0 1.5

ly 1.3

1.2

0.9

1.0

0 .9

0.8

0.6*

0.6

0.4*

0.4

0.5

TSS

Erosions

JSN

0.0li ta

TSS

Erosions

JSN

MTXa

LIzFMIOR25

*o

hp < 0.05

a

E b

gy másik aktív kontrollos, kettős-vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progrmessziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak LIFMIOR-ral (hetente kétszer 25mlog), csak metotrexáttal (hetente 7,5-20mg, medián dózis 20mg) és LIFMIOR metotrexát kombinácaióval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan legalágbb 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő válaszrt adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rhefuomatoid arthritisben szenvedett.

r

A LIFMIOR-metoetrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmzagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50, ACR70 vyálaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredméngyeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után a LIFMóIOR-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit, összehasonlítva a LIFMIOR moynoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

g

A

Klinikai hatékonysági eredmények a 12.hónapban: a LIFMIOR vs. metotrexát

vs. LIFMIOR+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja,

maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

LIFMIOR + Végpont Metotrexát LIFMIOR Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231)

ACR Válaszok

†, ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% † t , ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% † n , ACR 70 16,7% 22,0% 39,8% ű

D z

AS s

Kiindulásbi 5,5 5,7 5,5 g pontszám e †, Pbontszám az 52. 3,0 3,0 2,3 m héten R c †, e emisszió 14% 18% 37% y

l

HAQ é

Alapállapot 1,7 1,7 d1,8 5 e †,

hét 1,1 1,0 g 0,8

a: Azok a betegek, akik nem vettek részt végig a 12 hónaposviznsgálatban, nem számítanak válaszadóknak. e b: A DAS értékek átlagértékek. li c: A remisszió definíciója: DAS <1,6. a Páronkénti összehasonlítás p-értékei: †=p < 0,05 a LtIFMIOR + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és =p < 0,05 a LIFMIOR + maetotrexát vs. LIFMIOR

ö z

sszehasonlítására. o

A h

radiológiai progresszió a 12.hónapban a LIF MIOR csoportban szignifikánsan kisebb volt, mint a metotrexát csoportban, míg a radiológiai proagresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (lásd az alábbi értékeket).

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

betegek esetében (12.havi eredmények)

t

n

z

s

g

e

m

e

g

n

e

lényeges előnyeit összehasonlítva a LIFMIOR és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még a LIFMIOR monoterápia szignifikáns emlőnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24.hónap eltelte után. lo

E a

gy olyan vizsgálatban, amreglyikben mindazon betegek progresszióját figyelembe vették, akik a vizsgálatból valamilyen ooknál fogva kiestek, a progresszió (TSS változás0,5) nélküli betegek

mint a LIFMIOR és ra metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%;p<0,05).Szignifikáns különbség mutatkeozott a LIFMIOR és a metotrexát csoportok között is (p<0,05). Azok között a

A g

A LIFMIOR hatékonyságát egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték

változott, ésbetegségük aktív szakaszban volt (3 duzzadt és 3 érzékeny ízület) a következő formák

arthritisesbetegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót kaptak hetente kétszer, bőr alá, 6hónapon át. A kettős-vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük volt egy t hosszútávú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban valórészvételre, melynek teljes időtartama n legfeljebb két évig terjedt. ű

A z

klinikai válaszok az ACR20, 50 és 70 terápiás választ elérő betegek százalékában, valamint a s Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC)-ban javulást mutatott betegek százalékában kerültegk megadásra. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: e

A m

rthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai

placebo-kontrollos vizsgálatban e

B y

etegek (%) a l Placebo LIFMIORé Arthritis psoriatica terápiás n=104 N=1d01 válasz e

g

n

ACR 20 e b

hónap 15 i 59b
hónap 13 l 50

ACR 50 a b

hónap z 4 38

o b

hónap 4 37

ACR 70 a b

hónap b 0 11c
hónap m 1 9

PsARC

a b

hónap 31 72

g b

hónarp 23 70

a: 2f5o mg LIFMIOR heti 2 alkalommal, sc. br: p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo ec: p < 0,01, LIFMIOR vs. placebo

A z

LIFMIORs-kezelést kapó arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében a klinikai válasz már az első vizsgáylat idején (4.hét) nyilvánvaló volt, és a kezelés 6hónapja alatt fennmaradt. A LIFMIOR a betegség aktivitásának minden paraméterében szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p<0,001), és a teráópiás válaszok hasonlóak voltak, akár kapott egyidejűleg metotrexát-terápiát a beteg, akár nem. Azy arthritis psoriaticában szenvedő betegek életminőségét minden vizsgálat alkalmával a HAQ gmozgáskorlátozottsági indexével mérték. A LIFMIOR-ral kezelt betegek mozgáskorlátozottsági index A pontszáma minden vizsgálati időpontban szignifikánsan jobb volt, mint a placebo csoportban mért érték (p<0,001).

progrediál, a LIFMIOR-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS változás≤0,5) 12hónap után, összehasonlítva a placebo-csoporttal (73% vs. 47%,

p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, a LIFMIOR

idő (n=104) (n=101) t

1 n

hónap 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a ű

SE=standard hiba. z

p=0,0001. s

g

A LIFMIOR-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős-vak periódusban, ése ez a pozitív hatás a legfeljebb 2évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt. m A vizsgált betegek alacsony száma miatt a LIFMIOR hatékonyságát illetően spondylities

a y

nkylopoetica-szerű psoriaticus arthropathiák és arthritis psoriatica mutiláló formájlában nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték. é

Nem végeztek vizsgálatokat arthritis psoriaticában szenvedő betegek hetgi egyszeri 50mg-os dózissal történő kezelésével. Ezen betegpopuláció esetében a heti egyszeri adangolás bizonyított hatékonyságát a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeken végzett vizsgáleatok adataira alapozták.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek A LIFMIOR hatékonyságát spondylitis ankylopoeticában 3t randomizált, kettős-vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben a LIFMIOR 25mg hetente kétszera történő adagolását placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik közüzl 203 főt kezeltek LIFMIOR-ral. A legnagyobb vizsgálatba (n=277) olyan 18 és 70éves kor közötoti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális anhalóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartam ésa intenzitása szerint 30, valamint 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább mégb kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagosm VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosinog Spondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikloszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerincegészéare kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138betegnerk g6hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25mg LIFMIOR-t (a rheumatoid arthritisbenf sozenvedő betegeken végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá. r

A e

hatékonyságz elsődleges fokmérője (ASAS20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (as betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább hyáromban bekövetkezett 20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romolhagtott. Az ASAS50 és 70 fokmérők ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-óos javulást mutatják.

y

gA placebóhoz képest a LIFMIOR terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel A szignifikánsan javult az ASAS20, az ASAS50 és az ASAS70.

A spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

Placebo LIFMIOR Spondylitis ankylopoetica n=139 n=138 terápiás válasz ASAS 20 a

a 3 hónap 27 60a t 6 hónap 23 58 n

ASAS 50 a z 2 hét 7 24a s 3 hónap 13 45a g 6 hónap 10 42 e

ASAS 70 b m 2 hét 2 12b e 3 hónap 7 29b ly 6 hónap 5 28 é

a: p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo d

e

b: p=0,002, LIFMIOR vs. placebo g

A n

LIFMIOR-t kapó, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeek között a kezelésre adott klinikai válasz az első kontroll (2hét) időpontjában nyilvánvaló volt, ésl ai kezelés 6hónapja alatt mindvégig fennmaradt. Függetlenül attól, hogy a vizsgálat megkezdésekaor a beteg kapott-e egyidejűleg egyéb kezelést vagy sem, a terápiás válasz a betegeknél hasonló vtolt.

a

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámúz spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

E h

gy negyedik, 356 aktív spondylitis ankylopoet icában szenvedő beteg bevonásával végzett, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az 50mg LIFMIOR (két 25mg-os sc. injekció) hetente egyszer történő adagolásának biztonságosbságát és hatékonyságát értékelték, összehasonlítva a 25mg-os LIFMIOR hetente kétszer tömrténőadagolásával. A heti egyszer adott 50mg, valamint a heti kétszer adott 25mg biztonságossálgoi és hatékonysági profilja hasonló volt.

N a

on-radiológiai axiális spongdyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek A LIFMIOR hatékonyságátr a non-radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis –nr-AfxoSpa) szenvedő betegek körében értékelték egy randomizált, 12hetes, kettős-vak, placebo-rko ntrollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215felnőtt betegen (18-49évesek) végezték (módosított, kezeelési szándék szerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akikz teljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek megs az AS módosított New York-i feltételeinek). Továbbá követelmény volt, hogy a betegek nem megfyelelő választ mutattak legalább két NSAID gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat. A kettős-vgak szakaszban a betegek hetente 50mg LIFMIOR-t vagy placebót kaptak 12héten keresztül. Azelósődleges hatásossági végpont(ASAS40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban muytatott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős-vak szakasz után nyílt

ge

lrendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50mg LIFMIOR-t további A legfeljebb 92hétig. Asacroiliacalis ízületről és a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12.,valamint a 104. héten.

ASAS40, az ASAS20 és az ASAS5/6 pontszámokban. Szignifikáns javulást tapasztaltak az ASAS

Hatékonysági válasz a placebo-kontrollos nr-AxSpa vizsgálatban:a végpontokat elérő betegek

a: p<0,001, b: p<0,01, c: p<0,05, a LIFMIOR ésa placebo között s

g

e

A g

a

észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a keozelés 2éve alatt.Az egészséggel összefüggő

észlelhető, az axialis spondylarthropathia bmódosított New York Radiological Grade kritériumok

megfelelő dózisával e légséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

r

A e

LIFMIOR haztékonyságát más szisztémás terápiákhoz képest , közepes vagy súlyos psoriasisban (akik reagáltsak más szisztémás terápiára) még nem értékelték olyan vizsgálatokban, melyek

beytegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz, a kiindulási értékhez képest a Psoriasis gArea and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12. héten.

z első egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akik testfelületének legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg LIFMIOR-t (n=57) illetve kétszer placebót (n=55) kapó csoportokba.

A második vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, az első vizsgálattal

ill. hetente kétszer 50mg-os dózisokban alkalmazták 6 egymást követő hónapon át. A kettős-vak

LIFMIOR-dózis valamelyikét kapták. Tizenkét hetes kezelést követően a placebo-csoport tagjai vak elrendezésben LIFMIOR-kezelést kaptak (hetente kétszer 25mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő

kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át, hetente kétszer 25mg vagy

kétszer 25mg LIFMIOR-kezelésben részesült, további 24hétig. n

A m

szignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítvae (p<0,0001). A

eredményeit azalábbi táblázat mutatja. d

e

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsggálatban

vizsgálat 3. vizsgálat n 4. vizsgálat

L e

csakne r m tiszta 5 34*fo39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 a placebróv al összehasonlításban

A 2. és 4. vizsgáelatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti

placebo-csoportz hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg LIFMIOR-t kapott a 13. héttől a 24. hétig. s

Dermatoylogist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A “tiszta vagy

g LIFMIOR-kezelésben részesült plakkos psoriasisosbetegek körében a placebo-kezeléshez képest

A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24. héten a legalább

A harmadik vizsgálatban a heti kétszer 50mg-os csoportba randomizált betegek többsége (77%) 36héten keresztül megtartotta a PASI75 szerint elért javulást , bár 12hét után a LIFMIOR dózisát heti kétszer 25mg-ra csökkentették. Azok a betegek, akik heti kétszer 25mg LIFMIOR-t kaptak a

agasabb volt a 12.héten (38%) a placebo-csoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a ű

H g

a rövidebb távú vizsgálatokéval.

e

Egy klinikai vizsgálatok adataialapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, lay kezelés

n

A z

betegeknél2%, psoriasisos betegeknél7%b, gyermekkori psoriasisban szenvedő betegeknél 9,7% és

m

s

A idiopathiás arthritis legkülönbözőbb megjelenési formában (polyarthritis,oligoarticularis arthritis,

négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére azACR Pedi 30 kritériumot

ők alkottáka vizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 LIFMIOR-ral ű

a LIFMIOR csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, mímg a placebo

e

E y

gy nyílt, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálatban a fenti vizsgálatban részt vettl gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabbé életkor 4év)

g

A n

LIFMIOR monoterápia (n=103), a LIFMIOR-metotrexát kombeináció (n=294) vagy ametotrexát

Egy másik nyílt, egykaros vizsgálatban 60, kite rjhedt oligoarthritisben szenvedő beteg (15beteg 2-4éves volt, 23beteg 5-11éves volt és 22baeteg 12-17éves volt), 38enthesitis asszociált arthritisben

tekintetében. A biztonságosságia profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek

em történtek vizsgál atok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos LIFMIOR kezelésnek azoknál ar juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik a LIFMIOR-terápia

e e

lső 3hónapjábzan nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmányozsására sem, hogy hogyan reagálnának a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek a hosszútáyvú LIFMIOR-kezelés abbahagyására vagy a javasolt dózis csökkentésére.

korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően

hatékonysági válasz (pl.PASI75), mint placebóra randomizáltnál.

a sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”,n (%) 56 (53%) 14 (13%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment. t

p < 0,0001 placebóval összehasonlítva. n

A z

LIFMIOR-t kapott további 24héten át. A nyílt elrendezésű periódusban megfigyelt válaszok g

beteg esetében tapasztaltak visszaesést (aPASI75 válasz elvesztése) összehasonlítva aezokkal, akiket LIFMIOR-rarandomizáltak újra. A kezelés folytatása esetén a hatás a 48.hétig fenlnymaradt.

kiterjesztésében értékelték. A LIFMIOR-ravonatkozó hosszútávú tapnasztalatok általában hasonlóak

A a

maximális szérumkoncentrácgió egészséges önkéntesek esetében 1,65±0,66μg/ml, a görbe alatti terület 235±96,6μg•h/ml rvolt.

A

2,6mg/l Cms-értéket, 1,4mg/l C -értéket és 316mg•h/l részleges AUC-értéket mutattak. Egy

clearence értéke körülbelül 0,066l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel

farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, valamint a spondylitis ankylopoeticában és plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetébenhasonló volt.

vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept

n

Idősek e

G z

69 poliarticularis lefolyásújuvenilis idiopabthiás arthitisben szenvedő 4-17év közötti gyermeket vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4mg LIFMIOR/tesstömeg-kilogramm dózis mellett 3hónapon

clearence-ével összehasonlírtvga. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek

r

0 s

gyermóekkori plakkos psoriasisbanszenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak,

g0,4mg/testtömegkg, legfeljebb heti 50mg-os dózisú etanercept kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik

A LIFMIOR toxikológiai vizsgálatai során nem találtak nyilvánvaló dózislimitáló vagy célszervi

LIFMIOR karcinogenitására fertilitásra, postnatalis toxicitására vonatkozó standard vizsgálatok a neutralizáló antitestek rágcsálókban való termelődése miatt nem történtek.

Egereknek és patkányoknak bőr alá adott egyszeri 2000mg/kg, illetve intravénásan adott egyszeri 1000mg/kg dózis nem bizonyult letálisnak, és nem járt jelentős toxikus tünetekkel. A cynomolgus majmoknak 4 vagy 26 egymást követő héten át folyamatosan heti két alkalommal bőr alá adott 15mg/kg dózisú –ami az AUC-alapú szérumkoncentráció tekintetében 27-szerese volt annak, ami emberben az ajánlott 25mg-os dózis után mérhető –LIFMIOR-kezelés során nem mutatkozott dóziskorlátozó vagy célszervi toxicitás.

n

P s

or g Mannit (E421) e Szacharóz m Trometamol

e

Oldószer ly Injekcióhoz való víz é

6.2 Inkompatibilitások e

g

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a készítmény nem keverhetőn más gyógyszerkészítménnyel.

e

6 i

.3 Felhasználhatósági időtartam l

4év. a

A z

feloldást követően felhasználásra kész állapotbano a kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 25°C hőmérsékleten tárolva 6órán keresztül bizonyít ohtt. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítménya nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti tárolás idejéért és a tárolás körülményeiértb a felhasználó a felelős, és ez normális esetben legfeljebb 25C-os hőmérsékleten történő tárolás mellett nem lehet hosszabb, mint 6óra, kivéve, ha a feloldás ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus kmörülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előíraások

Hűtőszekrényben (2ºC-8oºC) tárolandó. Nem fagyasztható!

A LIFMIOR legfeljerbb 25C-os hőmérsékleten egyetlen alkalommal és legfeljebb 4 hétig tárolható, ami után nem lzehet újra hűteni. A LIFMIOR-t meg kell semmisíteni, ha a hűtőszekrényből történő kivétel után 4s héten belül nem kerül felhasználásra.

A y

feloldgott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6 ó

.5y Csomagolás típusa és kiszerelése

g

A Átlátszó injekciós üveg (4ml, I.típusú üveg) gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható műanyag védőkoronggal lezárva. A LIFMIOR-t injekcióhoz valóvízzel előretöltött fecskendővel forgalmazzák. A fecskendők I.típusú üvegből készültek. A doboz 4db, 8db vagy 24db injekciós üveg LIFMIOR-t; 4db, 8db vagy 24db előretöltött oldószeres fecskendőt; 4db, 8db vagy 24db tűt; 4db, 8db vagy 24db injekciós üveg feltétet és 8db, 16db vagy 48db alkoholos törlőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások A LIFMIOR-t használat előtt 1ml injekcióhoz való vízzel kell oldani, és subcutan kell beadni. A LIFMIOR nem tartalmaz antibakteriális konzervánst, ezért az injekcióhoz való vízzel elkészített oldatokat a lehető leghamarabb, a feloldástól számított 6órán belül fel kell használni. Az oldatnak átlátszónak és színtelennek vagy halványsárg/halványbarna színűnek kell lennie, szemcse, pehely, részecske nélkül. Kevés fehér hab maradhat az injekciós üvegben, ez normális. Nem használható a t LIFMIOR, ha a teljes pormennyiség nem oldódik fel 10percen belül. Ha ez előfordul, kezdje újra egy n másik injekciós üveggel. ű

A z

LIFMIOR injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a s betegtájékoztató 7. pontjában, „UTASÍTÁSOK A LIFMIOR INJEKCIÓ ELKÉSZÍTÉSÉRE ÉS g BEADÁSÁRA”. e

B m

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógysz erekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani. e

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA d

e

Pfizer Europe MA EEIG g Boulevard de la Plaine 17 n 1050 Bruxelles e

B i

elgium l

8 a

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLzY SZÁMA

E o

U/1/16/1165/002 h EU/1/16/1165/003 a EU/1/16/1165/004 b

m

9. A FORGALOMBA HOZAlToALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK

/MEGÚJÍTÁSÁNAK DaÁTUMA

A forgalomba hozatali enogedély első kiadásának dátuma: 2017. február 13. A forgalomba hozatal i fengedély legutóbbi megújításának dátuma: {ÉÉÉÉ. hónap NN.}

r

e

10. A SZÖVzEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

s

{ y

ÉÉÉÉ.g hónap NN.}

ygyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján g(http://www.ema.europa.eu/) található.

A

információk gyors azonosítását.Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek

LIFMIOR 25mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben t LIFMIOR 50mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben n

2 z

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL s

g

25mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben e 25mg etanercept előretöltött fecskendőnként. m 50mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben e

5 y

0mg etanercept előretöltött fecskendőnként. l

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehédrje, amelyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNSg technológiával. Az etanercept, a humán tumor nekrózis faktor-2receptor (TNFR2/p75) enxtracelluláris ligandkötő doménjéből és a humán IgG1Fc doménjéből kialakított kiméra dimeerizált terméke. Az Fc komponens tartalmazza az emberi IgG1 kapocsrégióját, a CH2és CH3régiókia t, de nem tartalmazza a CH1régiót. Az etanercept 934 aminosavból álló 150kilodalton molekulatöml egű fehérje. Az etanercept specifikus a 6 a ktivitása l,7x10 egység/mg. t

A a

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

3. GYÓGYSZERFORMA a

O b

ldatos injekció. m

A lo

z oldat átlátszó és színtelenvagy halványsárga/halványbarna színű.

a

4. KLINIKAI JELfLoEMZŐK

4 r

.1 Terápiás jeavallatok

R z

heumatoid sarthritis A LIFMIOyR metotrexáttal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos reumaszerű ízületi gyulladás kezelésgére javallottfelnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (diseasemodiófying antirheumatic drugs) –beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) –hatása nem volt meygfelelő.

g

A A LIFMIOR önmagában is alkalmazható a metotrexátra való túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotrexáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

A LIFMIOR olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

A LIFMIOR, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának mértékét és javítja a fizikai funkciót.

Enthesitis asszociált arthritis kezelésére 12éves kortólolyanserdülőknél, akiknél a szokásos kezelésre t adott válaszreakció nem volt megfelelő, vagy akik arra intoleránsnak bizonyultak. n

LIFMIOR hatását 2évnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták. z

A s

rthritis psoriatica g Aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőttekben, ha az előzetesen alkalmazott e bázisterápiás gyógyszerek hatása nem volt megfelelő. A LIFMIOR kimutathatóan javítja amz arthritis psoriaticában szenvedő betegek fizikai funkcióit, valamint radiológiailag dokumentálható an csökkenti a preiferiális ízületi károsodás mértékét a betegség poliarticularis szimmetrikus altípuseaiban szenvedő betegek esetében. ly

xiális spondyloarthritis d

e

Spondylitis ankylopoetica (AS) g Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek knezelésére, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos terápiára. e

Non-radiológiai axiális spondyloarthritis ta Súlyos, non-radiológiaiaxiális spondyloarthritisben szenavedő felnőttek kezelésére, akiknél jelen vannak a gyulladás objektív jelei, például az emelkedeztt C-reaktív protein szint (CRP)vagy mágneses rezonancia képalkotó vizsgálattal látható evidencia o(MR), és nem mutattak megfelelő választ a nemszteroid gyulladáscsökkentőkre(NSAIDs). h

P a

lakkos psoriasis b Felnőttkori közepesen súlyos, ill. súlyos plakkos psoriasis kezelésére azon esetben, ha más szisztémás terápiára beleértve a ciklosporint, mmetotrexátot és psoralen + UV-A fény (PUVA) alkalmazását  nem reagált, vagy az kontraindikállto volt, vagy a beteg nem tolerálta (lásd 5.1 pont).

a

Gyermekkori plakkos psorirasgis Krónikus, súlyos plakkoos psoriasis kezelésére gyermekeknél és serdülőknél 6éves kortól azon esetben, ha más sziszt éfmás terápia vagy fényterápia nem volt megfelelő, vagy a beteg nem tolerálta.

r

4.2 Adagolás ées alkalmazás

z

C s

sak olyany szakorvos javasolhatja a LIFMIOR-t, illetve gondozhatja a LIFMIOR-terápiában részesülő beteget,g aki a rheumatoid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankyólopoetica, a non-radiológiai axiális spondyloarthritis, a plakkos psoriasis, illetve a gyermekkori playkkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. A gLIFMIOR-ral kezelt betegeknek egy beteginformációs adatlapot kell kapniuk.

LIFMIOR 10mg-os, 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kapható.

Adagolás

Rheumatoid arthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg LIFMIOR. Heti egy alkalommal 50mg LIFMIOR is adható, mely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica ésnon-radiológiaiaxiális spondyloarthritisAz ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg LIFMIOR.

Plakkos psoriasis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommaladott 50mg LIFMIOR. t Alternatívaként heti két alkalommal 50mg adható legfeljebb 12hétig, amelyet követően, ha n szükséges, hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg dózis adandó. A LIFMIOR-kezelést a ű remisszió eléréséig, legfeljebb 24hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24 hétnél tovább tartó z folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, s akik 12hét után sem mutatnak javulást. Ha a LIFMIOR-kezelés újraindítása szükséges, a fenti tergápiás útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25mg vagy heti egyszer 50mg legyen. e

e

Máj-és vesekárosodás ly Nem szükséges a dózis változtatása. é

Idősek e A terápiás dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és azg adagolásmegegyezik a 18-64éves betegekével. n

e

A LIFMIOR adagolása gyermekkorú betegek számára a testttaömegtől függ. A 62,5kg-nál kisebb testtömegű betegek adagját a por és oldószer oldatos injeakcióhoz vagy a por oldatos injekcióhoz készítmény alkalmazásával mg/ttkg alapján számolva zpontosan kell meghatározni (lásd lentebb az indikációk szerinti adagolást). A 62,5kg-os vagy azot meghaladó testtömegű betegek adagját a fix dózist tartalmazó előretöltött fecskendőből vagy helőretöltött injekciós tollból lehet beadni.

J a

uvenilis idiopathiás arthritis b Az ajánlott adag 0,4mg/testtömegkg (dózisonként legfeljebb LIFMIOR) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájában úgy, hogmy a dózisok között mindig 3-4nap teljen el, vagy 0,8mg/testtömegkg (dózisonkéntl loegfeljebb 50mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeaknél, akik 4hónap után nem mutatnak választ

A 10mg-os injekciós üvoeg kiszerelés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25kg-nál kisebb testtö mfegű gyermekeknél történő alkalmazásra.

r

Két-hároméves keorú gyermekek körében formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor betegregiszterbzől származó, korlátozott számú biztonságossági adat arra utal, hogy a biztonságossági rofil 2-3yéves korú gyermekeknél hasonló, mint amit felnőtteknél és 4éves vagy annál idősebb gyermegkeknél tapasztaltak heti 0,8mg/ttkg subcutan beadott dózis mellett (lásd 5.1pont).

Á ó

lytalánosságban véve a LIFMIOR-nak 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás garthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

A Gyermekkori plakkos psoriasis (6éves korban és a fölött) Az ajánlott adag 0,8mg/testtömegkg (dózisonként legfeljebb 50mg) heti egyszeri alkalmazása legfeljebb 24héten keresztül. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem mutatnak javulást.

Ha a LIFMIOR-raltörténő újbóli kezelés javallott, akkor a fenti kezelési időtartamra vonatkozó útmutatást kell követni. A dózisnak 0,8mg/testtömegkg-nak (dózisonként legfeljebb 50mg) kell lennie, hetente egyszer.

Általánosságban véve a LIFMIOR-nak 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja A LIFMIOR-t subcutan injekció formájában kell beadni (lásd 6.6pont).

4 n

.3 Ellenjavallatok ű

A z

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni s túlérzékenység. g

S e

zepszis vagy szepszis kockázata. m Nem kezdhető LIFMIOR-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn –ideértve a krónikus, illetve helyi infekciókat is. ly

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézdkedések

e

A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében ag beadott gyógyszerek kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen rögzíteni kelnl a beteg dokumentációjában (vagy fel kell jegyezni abban). e

Infekciók ta A betegeknél a LIFMIOR-kezelés megkezdése előtt, a keazelés alatt és a kezelés befejezése után vizsgálni kell az infekciók meglétét, figyelembe véve,z hogy az etanercept átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 70óra (7órától 300óráig terjedőeno).

Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist aés opportunista infekciókat, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellbosist jelentettek a LIFMIOR alkalmazása kapcsán (lásd 4.8 pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetbemn, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista infekciókat nem ismerték fel, ami lao megfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél infekciók kereséseakor figyelembe kell venni a releváns opportunista infekció (pl. az endémiás mycosisok expozrícgiójának) kockázatát.

A o

zok a betegek, akikn éfl a LIFMIOR-kezelés mellett friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos frertőzések esetében a LIFMIOR terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. A LIFMIOR hatásoseságát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak a zLIFMIOR terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónyikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, melyhajlamossá teheti a beteget gtovábbi fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

T ó

uyberkulózis gLIFMIOR-ral kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

A

A LIFMIOR-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a beteginformációs adatlapon. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell az ál-negatív tuberkulin

bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyosbetegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

Aktív tuberkulózis diagnózis esetén nem kezdhető LIFMIOR-kezelés. Inatkív („látens”) tuberkulózis diagnózis esetén a LIFMIOR-kezelés megkezdése előtt a látens tuberkulózist kezelését el kezdeni a megfelelő tuberkulózis-ellenes terápiával, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Ebben az esetben a LIFMIOR-terápia előny-kockázat arányát igen körültekintően mérlegelni kell.

Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy amennyiben a LIFMIOR-kezelés során vagy a kezelés t után tuberkulózisra utaló jelek/tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás/súlyvesztés, hőemelkedés) n jelentkeznek, kérjen orvosi segítséget. ű

epatitisB reaktiválódása s A korábban hepatitisBvírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük g LIFMIOR-t kapó betegeknél a hepatitisBreaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyane jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitimsB. A LIFMIOR-kezelésmegkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. Azokná l a betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív, hepatitisB kezeléséeben jártas orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek LIFMIOlRy-ral történő kezelése során, akikkorábban HBV-vel fertőződtek. Ezeknél a betegeknéla teráépia alatt végig, majd több hétig a terápia befejezése után isfigyelemmel kell kísérni az aktív HBV-dfertőzés jeleinek és tüneteinek kialakulását.Nem áll rendelkezésre elegendő adat a HBV-vel fertőződött betegek antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiárgól. Azoknál a betegeknél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, a LIFMIOR-t le kell állítani, és haténkony antivirális terápiát és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. e

HepatitisC súlyosbodása ta LIFMIOR-ral kezelt betegek esetében a hepatitisC súlyoasbodásáról számoltak be. A LIFMIOR-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknezk az anamnézisében hepatitis C szerepel.

E o

A LIFMIOR-ral és az anakinrával történő egayidejű kezelés fokozza a súlyos fertőzések és a neutropenia kockázatát a LIFMIOR monobterápiához képest. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így a LIFMIOR és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 és 4.8 pont). m

Egyidejű kezelés abatacepttel a Klinikai vizsgálatokban az rabgatacept és LIFMIOR egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előforduláosának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalm azfása nem ajánlott (lásd4.5pont).

r

Allergiás reakcióke A LIFMIOR adzásával kapcsolatosan jelentenek allergiás reakciókat. Az allergiás reakciók között zerepel anygioödéma és csalánkiütés, valamint előfordultak súlyos reakciók. Amennyiben súlyos allergiágs vagy anaphylaxiás reakciót észlelnek, a LIFMIOR használatát azonnal fel kell függeszteni, és a meógfelelő kezelést kell alkalmazni.

gz előretöltött fecskendő tűvédője latexet (száraz, természetes gumi) tartalmaz, amely túlérzékenységi reakciókat okozhat, ha olyan személy fogja meg a tűt vagy olyan személy kapja az injekciót, aki A ismerten vagy valószínűleg latex allergiás.

Immunszupresszió TNF-antagonista terápia során, így LIFMIOR-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben szenvedő, LIFMIOR-ral kezelt 49 felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak

bizonyítékot akésői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

A LIFMIOR biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem t vizsgálták. n

alignitások és lymphoproliferatív kórképek z

zolid és haematopoeticus malignitások (kivéve a bőrrákot) g A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és a tüdőcarcinoemát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.8 pont). m A TNF-gátlókkal végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonlbyan ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a éTNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásánadk eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, heogy a lymphoma és leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbegk azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivnitásúgyulladásos betegségük van. e

Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegetkanél a lymphoma, leukaemia vagy más haematopoieticus vagy szolid malignus betegségek kialaakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. Körültekintéssel kell eljárni aTNF-gátlókkal végzett tzerápia elkezdésének megfontolásakor, ha a beteg kórtörténetében malignus betegség szerepel, illetve omalignus betegség fellépését követően a terápia folytatásának megfontolásakor. h

A a

forgalomba hozatalt követő időszakban bTNF-gátlókkal, köztük LIFMIOR-ral kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus mbetegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A töblboi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermregkeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata. o

Bőrrák r Melanoticus és a emelanoticus bőrrákot (non-melanoma skin cancer –NMSC) jelentettek TNFantagonistával,z köztük LIFMIOR-ral kezelt betegeknél. A forgalomba hozatalt követően LIFMIOR-ral ezelt beteygeknél rendkívül ritka esetekben Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsggálat javasolt minden betegnél, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkezőknél.

yklinikai vizsgálatok eredményeit együttesen vizsgálva több esetben forult elő amelanoticus bőrrák a gLIFMIOR-t kapó betegeknél, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél.

A

Védőoltások Élő oltóanyag nem adható LIFMIOR-ral egyidőben. Nem áll rendelkezésre adat LIFMIOR-ral kezelt betegeknek adott élő oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek közül 184 a 4.héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb LIFMIOR-ral kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek

együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt a LIFMIOR-ral nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Autoantitest képződés A LIFMIOR terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

Hematológiai reakciók LIFMIOR-ral kezelt betegekben ritkán pancytopenia, igen ritkán aplasticus anaemia (esetenként fatális kimenetellel) fordult elő. Ha az anamnézisben vérképeltérés szerepel, a LIFMIOR-kezelést különös t körültekintéssel kell folytatni. Fel kell hívni a betegek vagy szülők/gondozók figyelmét arra, hogy a n beteg azonnal forduljon orvosához, ha vérképeltérésre vagy fertőzésre utaló jeleket és tüneteket észlel ű (pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés, sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni, z beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén a LIFMIOR-kezelést fel kell függesztesni.

N g

eurológiai megbetegedések e A LIFMIOR-kezelés során ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztmek (lásd 4.8pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köz tük Guillain- Barré szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisaetiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexbenl syzenvedő betegek LIFMIOR-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNéF antagonistákkal sclerosis multiplexben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban a betegségd aktivitásának fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozáseban, ill. azok esetében, akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulásárag, a neurológiai vizsgálatot is figyelembe véve, az előny/kockázat alapos mérlegelése után lehet LIFnMIOR-kezelést indítani.

e

K i

ombinációs terápia l Egy két évig tartó rheumatoid arthritises betegek körében vtégazett kontrollos klinikai vizsgálatban a LIFMIOR és a metotrexát kombinációja nem eredményeazett a biztonságosságot érintő, nem várt eseményt, és a LIFMIOR biztonságossági profilja metzotrexáttal kombinációban adva megegyezett a LIFMIOR-, illetve metotrexát monoterápiával végzoett klinikai vizsgálatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszút áhvú klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. A LIFMIOR és más bázisterápiás készítményeka (DMARD) kombinációjának hosszú távú biztonságossága nem igazolt. b

A LIFMIOR alkalmazását egyéb sziszmtémás kezeléssel vagy fototerápiával kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban. lo

a

Vese-és májkárosodás rg Farmakokinetikai adatoko (lásd 5.2 pont) szerint nem szükséges a terápiás dózis megváltoztatása vesevagy májkárosodásban fszenvedők esetében, ugyanakkor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. r

e

Pangásos szívezlégtelenség (congestiv szívelégtelenség) A pangásoys szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniugk a LIFMIOR alkalmazásakor. Egyes posztmarketing jelentések a LIFMIOR-t kapó betegeknél a panógásos szívelégtelenség rosszabbodásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azoyk nélkül. Ritkán (<0,1%) beszámoltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, gköztük olyan betegeknél jelentkező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbetegedés. Ezeknek a betegeknek egy része 50évesnél fiatalabb volt. A A hatásosság hiánya miatt idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely a LIFMIOR-nak a pangásos szívelégtelenség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy a LIFMIOR-ral kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangásos szívelégtelenség romlására.

Alkoholos hepatitis Egy,II. fázisú, randomizált, placebo kontrollos vizsgálatban 48 kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek LIFMIOR-ral vagy placebóval. A

LIFMIOR nem volt hatásos, és a LIFMIOR-ral kezelet betegeknél 6hónap után jelentősen magasabb volt a halálozási arány. A kezelőorvosnak fokozott elővigyzatossággal kell a LIFMIOR-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek.

Wegener-granulomatosis Egy,placebo-kontrollos vizsgálat szerint, ahol 89 felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25hónapig (medián időtartam) LIFMIOR-ral is kezeltek, a LIFMIOR nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik LIFMIOR-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt t a különböző típusú, nem bőrhöz kapcsolódó malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport n esetében. A LIFMIOR nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére. ű

ypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél s Diabetes miatt kezelt betegeknél a LIFMIOR-terápia megkezdésétkövetően hypoglykaemiáról g számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igéneyelte.

e

Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban évégzett III. fázisú vizsgálatokban összességébennem volt különbség a LIFMIOR-t kapó 65 évesdnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatoes események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekingtéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani az infekciók előfordulására. n

e

Védőoltások a Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a gyermekgyógzyászati betegek részére –összhangban az aktuális immunizálási szabályokkal –a szükséges voédőoltásokat a LIFMIOR terápia bevezetése előtt adják be (lásd fentebb a Védőoltások című rész t)h.

G a

yulladásos bélbetegség (inflammatory bobwel disease –IBD) és uveitis juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt betegeknél Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvmedő betegek LIFMIOR-kezelése során IBD és uveitis eseteket jelentettek (lásd 4.8pont). lo

a

4.5 Gyógyszerkölcsönhartgások és egyéb interakciók

E o

gyidejű kezelés anak ifnrával A LIFMIOR-ral és arnakinrával kezelt felnőtt betegek esetében a súlyos fertőző betegségek magasabb rátáját figyelték meeg, mint a csak LIFMIOR-ral, illetve csak anakinrával kezelt betegeknél (korábbi adatok). z

s

E y

zen túglmenően egy,kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben a LIFMIOR-ral és anakóinrával kezeltfelnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neyutropenia magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak LIFMIOR terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 gés 4.8 pont). A LIFMIOR és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott.

A

Egyidejű kezelés abatacepttel Klinikai vizsgálatokban az abatacept és LIFMIOR egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal Abban a klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és

LIFMIOR-t is kaptak, a kombinációt kapó csoportban az átlagos fehérvérsejtszám statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a csak LIFMIOR-t vagy csak szulfaszalazint kapó csoporthoz viszonyítva. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. A szulfaszalazinnal kombinált kezelés mérelgelésekor az orvosnak elővigyázatosnak kell lennie.

Nincs interakció A klinikai vizsgálatok során nem tapasztaltak gyógyszerkölcsönhatást glükokortikoidokkal, szalicilátokkal (kivéve a szulfaszalazint), nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID), fájdalomcsillapítókkal és metotrexáttal sem. Lásd a 4.4 pont vakcinációval kapcsolatos tanácsait. t

N n

em figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, ű digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban. z

4 s

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

F e

ogamzóképes nők m Fogamzóképes nőknek meg kell fontolniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását ann ak érdekében, hogy a LIFMIOR kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követő hárome hétig elkerüljék a teherbe esést. ly

T é

erhesség d A patkányokon és nyulakonvégzett fejlődés-toxicitási vizsgálatok nem muetattak etanerceptnek tulajdonítható magzat-vagy újszülött-károsító hatást. Az etanerceptnek ag terhesség kimenetelére kifejtett hatásait két obszervációs kohorszvizsgálatban tanulmányoztánk. Az egyik obszervációs vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős születé sei rendellenességek azon terhességek

e i

setében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanercepltet kapott (n=370), összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott tseam etanerceptet, sem egyéb TNF-antagonistát (n=164) (korrigált esélyhányados 2,4a, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelentős születési rendellenességek típusai megfeleltek az általános popuzlációban leggyakrabban jelentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességeko típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a ter hehsség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy amásik obszervációs, több országot felölelő regisztervizsgálatban, amelyben a terhessébg első 90 napja során etanercepttel kezelt nőknél(n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél(n=3497) hasonlították össze a terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyemlték meg a jelentős születési rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=lo1,22, 95%-os CI: 0,79–1,90; korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58- 1,60 ország, anyai betegség, paraitás, anyai életkor és a terhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez a virzsgálat a minorszületési rendellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben obekövetkező fertőzések kockázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a fterhesség alatt etanercepttel kezelt nők hoztak világra. Terhesség alatt a LIFMIOR csak akkorr alkalmazható, ha az egyértelműen szükséges.

e

Az etanercept áztjut a placentán, és a terhesség alatt LIFMIOR-ral kezelt nőbetegek gyermekeinek zérumábayn kimutatható volt az etanercept. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert, de a gyermekek azonbang fokozott fertőzésveszélynek lehetnek kitéve. Általában nem javasolt élő vakcinát adni a csecsóemőknek az anya utolsó LIFMIOR adagjának beadásától számított 16héten belül.

Sy

gzoptatás A beszámolók szerint subcutan alkalmazás után az etanercept kiválasztódik a humán anyatejbe. A Laktáló patkányokban subcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött szérumában is. Mivel az immunglobulinok, sok gyógyszerrel egyetemben, kiválasztódhatnak az emberi anyatejbe, ezért a LIFMIOR alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri-és postnatalis toxicitásával, az etanercept

fertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása t

A n

leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint például ű a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mint z például a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések és bőrfertőzések), allergiás s reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz. g

A e

LIFMIOR esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint a LIFmMIOR, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekk el és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés LIFMIOR-ral kezelt 100 betegbőel kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szeplsyzist jelentettek. A LIFMIOR alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, béeleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma). d

e

Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettegk. Ezek közé tartoznak a pancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka esetein.Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demielinizációs elváltozásokat figyeltek meg a L IFeMIOR alkalmazása mellett. Ritkán

l i

upust, lupussal társuló elváltozásokat és vasculitist jelentettek.l

A mellékhatások táblázatos felsorolása a A mellékhatások alábbi listája a felnőtteknél végzett kzlinikai vizsgálatok eredményein és a posztmarketing tapasztalatokon alapul. o

A szervrendszer-osztályokon belül a mellékhaatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást feltehetően megtapasztaló betegek száma)b szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100-<1/10); nem gyakori(≥1/1000-<1/100); ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyon ritkma(<1/10000) ); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). lo

S a

zervrendszer Nagyon Gryagkori Nem gyakori Ritka Nagyon A gyakoriság

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

≥1/10 fo–<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

r álló adatokból

nem

e állapítható

z meg)

Fertőző sInfekció Súlyos infekció Tuberkulózis, A hepatitisB betegségek és y (köztük (köztük pneumonia, opportunista infekció reaktiválódása, parazita- g felső légúti cellulitis, bakteriális (beleértve az invazív listeria fertőzéseók infekció, arthritis, szepszis és gomba-, protozoon-, y bronchitis, parazitafertőzés)* bakteriális, atípusos g cystitis, mycobacterialis, bőr vírusos fertőzéseket A infekció)* és a legionellát)*

Jó-,	Amelanoticus	Malignus melanoma	Merkel-sejtes
rosszindulatú és	bőrrák* (lásd	(lásd 4.4pont),	carcinoma (lásd
nem	4.4pont)	limfoma, leukaemia	4.4pont)

meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

álló adatokból

nem

állapítható

Vérképzőszervi Thrombocytopenia, Pancytopenia* Aplasticus Haematophagiá és anaemia, anaemia* s histiocytosis nyirokrendszeri leukopenia, (makrofág betegségek neutropenia aktivációs t szindróma)* n Immunrendszeri Allergiás Vasculitis (beleértve Súlyos allergiás/ Dermatomyositis betegségek reakciók (lásd az antineutrophil anaphylaxiás tüneteinek ű „A bőr és a cytoplasma-antitest reakciók (többek rosszabbodásza bőr alatti pozitív vasculitist között angioödéma, s szövetek is) bronchospasmus), g betegségei” sarcoidosis e című részt), autoantitest m képződés* e Idegrendszeri A központi y betegségek idegrendszer l demyelinisatiós é eseményei, amelyek d sclerosis multiplexere vagy helyi g demyelinisatióra (pl. látóideg-gyunlladás és myelitis e translviersalis) utalnak (laásd 4.4pont), tperifériás ademyelinisatiós z események, beleértve o a Guillain–Barré h szindrómát, a krónikus gyulladásos a demyelinisatiós b polyneuropathiát és a multifocalis motoros m neuropathiát (lásd o 4.4pont), görcsök Szembetegségek l Uveitis, scleritis Szívbetegségek a Pangásos Újonnan megjelenő rg szívelégtelenség pangásos szívsúlyosbodása (lásd elégtelenség (lásd fo 4.4pont) 4.4pont) Légzőrendszeri, r Interstitialis mellkasi és e tüdőbetegség mediastinalis (beleértve a betegségek z pneumonitist és s a tüdőfibrózist is)* Máj-és y Emelkedett Autoimmun epebetegséggek májenzimszint* hepatitis* A bőr és óa bőr Viszketés, Angioödéma, Stevens-Johnson Toxikus alatti syzövet kiütés psoriasis (beleértve szindróma, cutan epidermális betgegségei az új előfordulást vasculitis (beleértve a nekrolízis vagy állapotromlást hypersensitivitas A és a pustularis, vasculitist), erythema elsődlegesen a multiforme, lichenoid tenyéren és a talpon reakciók előforduló formát), csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

álló adatokból

nem

állapítható

A csont-és	Cutan lupus
izomrendszer,	erythematosus,subac
valamint a	ut cutan lupus

kötőszövet erythematosus, lupus- t betegségei szerű szindróma n Általános Az Láz tünetek, az injekció ű alkalmazás beadási z helyén fellépő helyének s reakciók reakciói g (köztük e vérzés, véraláfutás m , erythema, e viszketés, y fájdalom, l duzzanat)* é *Lásd alább, az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása című részt. d

E e

gyes kiválasztott mellékhatások leírása g

M n

alignitások és lymphoproliferatív kórképek e A megközelítően 6évig tartó vizsgálatok során a 4114 LIFMIOlRi-ral kezelt, köztük 2évig aktív kontrollos vizsgálatban 231LIFMIOR-metotrexát kombinácaióval kezelt rheumatoid arthritises beteg között 129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus btetegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapjaán várható értékeknek. A 240LIFMIOR-ral

k z

ezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonáosával készült, és megközelítőleg 2évig tartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malighnitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351 spondyliti s ankylopoeticában szenvedő betegből 6LIFMIOR-ral kezelt beteg esetében számoltak be malignitáasról. ALIFMIOR-ral kettős-vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711 plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30 malignus betegséget és m43 amelanoticus bőrrákot jelentettek.

K lo

linikai vizsgálatok során összeasen 18lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416 rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticgában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket LIFMIOR-ral kezeltrek.

A posztmarketing idrő szak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, valamint a lympheomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4 pont).

A z

z injekció bseadásának helyén jelentkező reakciók A LIFMIOyR-ral kezelt rheumás betegek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy a LgIFMIOR-ralkezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidóenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebo kezelésben (9%)

ry

gészesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást követő helyi A reakció nem igényelt kezelést a LIFMIOR-csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegek körében végzett kontrollos vizsgálatokban a kezelés első 12hetében a LIFMIOR-ral kezelt betegek kb.13,6%-ánál alakult ki helyi reakció az injekció beadásának helyén, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 3,4%-kal.

Súlyos fertőzések A placebo-kontrollos vizsgálatok nem mutattak magasabb incidenciát a súlyos infekciók (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum kezelést igénylő események) esetében. A LIFMIOR-ral maximum 48hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia, bronchitis, bursitis, t cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, n herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, ű szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés. z A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak LIFMIOR, csak metotrexát, vagy s LIFMIOR és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a súlyos infekciók gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy a LIFMIOR kombinációja e metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat együtt. m A plakkos psoriasis miatt LIFMIOR-ral és placebóval kezelt betegek infekció rátája köezött nem mutattak ki különbséget a maximum 24hétig tartó placebo-kontrollos vizsgálatokblayn. A LIFMIOR-ral kezelt betegek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis,é gastroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcusdokozta fascitis, myositis, szeptikus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős-vak és nyílt elrendezésű arethritis psoriatica vizsgálatokban egy LIFMIOR-ral kezelt beteg esetében jelentettek súlyogs fertőzést (pneumoniát).

n

A LIFMIOR-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális infekciókat. Ae jelentett patogének baktériumok,

m i

ycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. lEzek közül néhány a LIFMIOR terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatotida arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásosa szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 poznt). Igazolt szepszisben a LIFMIOR-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását. o

A LIFMIOR-ral kapcsolatban opportunista inafekciókat jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita-(köztük protozoon-), vírusos (köbztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeriaés Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciómk teljes incidenciája 0,09% volt a 15402, LIFMIOR-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált alráony 0,06esemény/100betegév volt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opaportunista infekciók körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invrazgív gombafertőzésekközött a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillusés a Histoplasmaszerepelt.o Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista infekció alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek tföbb mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kiemenetelű jelentetrt eset többsége Pneumocystispneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésbene és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4pont).

z

A s

utoantiteystek A felnőgtt betegeken a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoaóntitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az anytinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt a gLIFMIOR-ral kezelt (11%), mint a placebo csoportban (5%). Azoknak a betegeknek az aránya, A akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt a LIFMIOR csoportban (15%), mint a placebo csoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-ben is gyakrabban észlelték a LIFMIOR-ral kezelt csoportban (3%), minta placebo csoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt a LIFMIOR-ral kezelt, mint a placebo csoportban. A hosszú távú LIFMIOR terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyanköztük rheumatoid faktor pozitív –betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupus-szerű szindrómával vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség t Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az n interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan ű betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka”). A kontrollos klinikai vizsgálatokban z azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az s interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt („nem gyakori”). g Vannak interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló e posztmarketing jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. m Egyidejű kezelés anakinrával e Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek LIFlMyIOR és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések rátája magasabb volt, mint a csak LIFMIOR-ral ékezelt betegek eset3ében, és a betegek 2%-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolútd neutrofilszám<1000 mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely ae hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont). g

n

Emelkedett májenzimszintek e z etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szaklaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulásit gayakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik eagyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vakz szakaszaiban, azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben iso részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának arány ah) 4,18% volt („gyakori”).

A a

utoimmun hepatitis b Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az autoimmun hepatitis előfordulási gyakmorisága (incidenciájának aránya) 0,02% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidleojűleg nem kaptak metotrexátot („ritka” gyakoriság). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknála a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az autoimmun rhegpatitis gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,24% volt („nem gyakori” gyakoriság). o

e

Nemkívánatos hzatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél ltalában ya mellékhatások juvenilisidiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azgok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal. A felnőóttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra.

g 2-18éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok A során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermekgyógyászati populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos mellékhatásokat jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely maradványtünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I-estípusú diabetes mellitust, lágyrész-és posztoperatív sebfertőzést.

Egy, 4 és 17év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (nyílt vizsgálat),

és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia 12hónapját befejező 58 betegben. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a LIFMIOR terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult. Számos mellékhatás azonban gyakrabban fordult elő a 69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3hónapon át kaptak LIFMIOR-t, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs t

s n

zindrómát. ű

V z

annak a LIFMIOR-ral kezelt, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel kapcsolatos, gyulladásos s bélbetegségről és uveitisről szóló, a forgalomba hozatalt követően összegyűjtött adatokon alapulóg jelentések, köztük nagyon kis számú olyan eset is, ami a kezelés újraindításakor ismételt előforedulást jelez (lásd 4.4pont). m Nemkívánatos hatások plakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél e Egy,48 hetes, 4 és 17év közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezleylt beteggel végzett vizsgálatban a jelentett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, melyekéet a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.d

e

Feltételezett mellékhatások bejelentése g A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhnatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját foelyamatosan figyelemmel lehessen ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsékl be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálhatóelérhetőségek vtalamelyikén keresztül.

4 a

.9 Túladagolás z

A o

rheumatoid arthritises betegeken végzett klin ikhai vizsgálatok során dózis2korlátozó toxicitást nem figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis aaz intra2vénásan adott 32mg/m LIFMIOR telítődózis volt, amelyet heti két alkalommal bőr alá adott b16mg/m dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2 alkalommal 62mg LIFMIOR-t adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. A LIFMIOR-nak nincs ismert antidotuma.

a

5. FARMAKOLÓGIArI gTULAJDONSÁGOK

5 o

.1 Farmakodinám ifás tulajdonságok

r

Farmakoterápiás cesoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód:L04AzB01.

s

A y

tumogr nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghóatározó szerepű cytokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szeynvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica gesetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Arthritis psoriatica és psoriasisos plakkok esetében a betegek synoviumban mért TNF-szintje szintén emelkedett. Plakkos psoriasisban a A gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55kilodaltonos (p55) és a 75kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis formában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

A tumor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk a sejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ. A szolúbilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF kötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc régió fúziós elemként való beépítése a dimer receptorba hosszabb szérum-felezési időt biztosít.

Hatásmechanizmus A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, t gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF n sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a ű celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula z (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNFs indukál vagy regulál. g

linikai hatásosság és biztonságosság m Ez a rész négy,randomizált, kontrollos, rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek en, egy , arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeken, egy,spondylitis ankylopoeticában sezenvedő felnőtt betegeken, egy, non-radiológiai axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegleyken, négy, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken, három,juvenilis idiopathiás arthritisbené, valamint egy, gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeken végzett vizsgálat eredmdényeiről számol be.

e

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek g A LIFMIOR hatásosságát randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollosn klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedői f elnőtt betegen végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD:l disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. At abetegek egyik része 10mg, másik része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr aláa, heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálateredményeinek, azazz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt. h

A a

z ACR20 és 50 válaszok mind a 3., minbd a 6.hónap végén magasabbak voltak a LIFMIOR, mint a placebo csoportban (ACR20: LIFMIOR 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6. hónapra; ACR50: LIFMIOR 41% és 40%, placmebo 8% és 5% a 3. és 6.hónapra; p<0,01 LIFMIORvs. placebo minden időpontban mind az ACRl2o0, mind az ACR50 válaszok esetében).

a

Három és hat hónap után a rLgIFMIOR-ral kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR70 választ, míg a placebo csoportbaon ez a szám kevesebb, mint 5% volt. A LIFMIOR terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után fáltalában 1-2héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3hónapon belül. A vrálasz dózisarányos volt. A 10mg-os adaggal elért eredmény a 25mg és a placebo közé esett. A LIFeMIOR az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgyminzt arheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő aramétereyk mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelőg kérdőív (Health Assesment Questionnaire –HAQ) a beteg funkcionáliskárosodásának mértéókét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében gjavulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra a LIFMIOR csoport betegeinél a kontrollhoz képest.

A

A LIFMIOR-kezelés felfüggesztése után az arthritis tünetei általában egy hónapon belül visszatértek. Egy nyílt vizsgálat eredményei szerint a LIFMIOR-kezelés maximum 24hónapos szünet után való újraindítása ugyanolyan válaszokat eredményezett, mint azon betegek esetében, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10évigtartó nyílt vizsgálatokban megszakítás nélküli LIFMIOR-kezelés mellett.

A LIFMIOR és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktív-kontrollos vizsgálat amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24hónapon keresztül kaptak 10mg vagy 25mg LIFMIOR-t, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8hete alatt heti 7,5mg-ról heti 20mg-ra nőttek, majd maximum 24hónapon keresztül folytatódtak. A 25mg-os LIFMIOR esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot t mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25mg-os LIFMIOR-ral történő kezelés n 12hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél ű kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2.évében is megmaradt. z

s

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TgTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Jeoint Space Narrowing –JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábmak röntgenfelvételeinek leolvasására az a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24.hónapban került sor. A 10mg-os LIFMIOR adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukteurális

k y

árosodásra, mint a 25mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25mg-ols LIFMIOR szignifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.hónapban.é A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a d25mg-os LIFMIOR között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja. e

g

R n

adiológiai progresszió: LIFMIOR vs. metotrexát összehasonelítása <3éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek eis etében

l

1

	12	Months							a 2.5 z	2.2		24	Months
1.3								a	o h 2.0 1.5				1.3
							b				1.2
			0.9						1.0						0.9
	0.8					m								0
					o									.6*		0.6
				0.4*	l0.4		0.4
				a					0.5
TSS		foErosions	g r			JSN			0.0	TSS		Erosions			JSN
									M
	r								LTX

e IFMIOR25 mg

z *

s p < 0.05

y

E g

gy móásik aktív kontrollos, kettős-vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, bizytonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak gLIFMIOR-ral (hetente kétszer 25mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5-20mg, medián dózis 20mg) és A LIFMIOR metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan, legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó beteg vett részt, aki minimum 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

A LIFMIOR metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50, ACR70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után a

LIFMIOR-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit, összehasonlítva a LIFMIOR monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatékonysági eredmények a 12.hónapban: a LIFMIOR vs. metotrexát

vs. LIFMIOR+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja,

maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

LIFMIOR + Végpont Metotrexát LIFMIOR Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231) t

A a n

CR Válaszok † ű

, ACR 20 58,8% 65,5% 74,5% † z , ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% † s , ACR 70 16,7% 22,0% 39,89% g

e

DAS m

Kiindulási 5,5 5,7 5,5 p b e ontszám † y P , l ontszám az 52. 3,0 3,0 2,3 h b é éten R c d †, emisszió 14% 18% e37%

H g

AQ n

Alapállapot 1,7 1,7 e 1,8† ,

hét 1,1 1,0 li 0,8

a: Azok a betegek, akik nem vettek részt végig a 12hóanapos vizsgálatban, nem számítanak válaszadóknak. t b: A DAS értékek átlagértékek. a c: A remisszió definíciója: DAS <1,6. z Páronkénti összehasonlítás p-értékei: †=p < o0,05 a LIFMIOR + metotrexát vs.

m h

etotrexát összehasonlítására és =p < 0 ,05 a LIFMIOR + metotrexát vs. LIFMIOR összehasonlítására. a

b

A radiológiai progresszió a 12.hónapbman a LIFMIOR csoportban szignifikánsan kisebb volt, mint a metotrexát csoportban, míg a radiolloógiai progresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (láasd az alábbi értékeket).

r

e

z

s

y

g

y

g

A

betegek esetében (12.havi eredmények)

t

n

z

s

g

e

m

e

g

n

e

jelentős előnyeit összehasonlítva a LIFMIOR-és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még a LIFMIOR monoterápia jelentőselőnymeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24.hónap eltelte után. lo

E a

gy,olyan vizsgálatban, amreglyikben mindazon betegek progresszióját figyelembe vették, akik a vizsgálatból valamilyen ooknál fogva kiestek, a progresszió (TSS változás0,5) nélküli betegek

mint a LIFMIOR és ra metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%;p<0,05). Szignifikáns különbség mutatkeozott a LIFMIOR és a metotrexát csoportok között is (p<0,05). Azok között a

A g

A LIFMIOR hatékonyságát egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték

változott, ésbetegségük aktív szakaszban volt (3 duzzadt és 3 érzékeny ízület) a következő formák

A z

A m

rthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai placebo-kontrollos vizsgálatban

Betegek (%) e P a y lacebo LIFMIOR l Arthritis psoriatica terápiás n=104 n=101 é válasz d

e

A g

CR 20

hónap 15 e59b
hónap 13 i 50

l

A a

CR 50 t b

hónap 4 a 38b
hónap 4 z 37

ACR 70 h b

hónap a 0 11c
hónap b 1 9

P m

sARC o b

hónap l 31 72

a b

hónap g 23 70

a: 25mg LIFMrIOR heti 2 alkalommal, sc. b: p < 0,00f1o, LIFMIOR vs. placebo c: p < 0r,0 1, LIFMIOR vs. placebo

A LIFMIOR-kezzelést kapó arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében a klinikai válasz már az első vizsgálast idején (4.hét) nyilvánvaló volt, és a kezelés 6hónapja alatt fennmaradt. A LIFMIOR a betegség ayktivitásának minden paraméterében szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p<0,001), és a terápigás válaszok hasonlóak voltak, akár kapott egyidejűleg metotrexát-terápiát a beteg, akár nem. Az aróthritis psoriaticában szenvedő betegek életminőségét minden vizsgálat alkalmával a HAQ moyzgáskorlátozottsági indexével mérték. A LIFMIOR-ral kezelt betegek mozgáskorlátozottsági index gpontszáma minden vizsgálati időpontban szignifikánsan jobb volt, mint a placebo csoportban mért A érték (p<0,001).

progrediál, a LIFMIOR-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akik nem mutattak progressziót (TSS változás≤0,5) 12hónap után, összehasonlítva a placebo-csoporttal (73% vs. 47%, p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, a LIFMIOR

Idő (n=104) (n=101)

1 t

hónap 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a n

SE=standard hiba. ű

p=0,0001. z

s

A LIFMIOR-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős-vak periódusban, és ezg a pozitív hatás a legfeljebb 2évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt. e

A m

vizsgált betegek alacsony száma miatt a LIFMIOR hatékonyságát illetően spondylities ankylopoetica-szerű psoriaticus arthropathiák és arthritis psoriatica mutiláló formájáyban nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték. l

Nem végeztek vizsgálatokat arthritis psoriaticában szenvedő betegek heti egydszeri 50mg-os dózissal történő kezelésével. Ezen betegpopuláció esetében a heti egyszeri adagoláse bizonyított hatékonyságát

a g

spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeken végzett vizsgálatonk adataira alapozták.

S e

pondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek i A LIFMIOR hatékonyságát spondylitis ankylopoeticában 3 ranldomizált, kettős-vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben a LIFMIOR 25mg hetente kétszer tötraténő adagolását placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg kerültbevonásra, akik közül 2a03 főt kezeltek LIFMIOR-ral. A legnagyobb vizsgálatba (n=277) olyan 18 és 70éves kor közötti bzetegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuális analoóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartam és in tehnzitása szerint 30, valamint 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalább még kaettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlagos VAbS értéke;és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosing Smpondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy kortikooszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egészérel kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138betegnek 6haónapon keresztül hetente kétszer adtak 25mg LIFMIOR-t (a rheumatoid arthritisben szernvgedő betegeken végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőralá. fo

A r

hatékonyság elesődleges fokmérője (ASAS20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter (a beztegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalább hárosmban bekövetkezett 20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romolhatoytt. Az ASAS50 és 70 fokmérők az ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70%-osg javulást mutatják.

A yplacebóhoz képest a LIFMIOR terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel gszignifikánsan javult az ASAS20, az ASAS50 és az ASAS70.

A

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

Spondylitis ankylopoetica Placebo LIFMIOR terápiás válasz n=139 n=138 ASAS20 a

a 3 hónap 27 60 a 6 hónap 23 58 t

ASAS 50 n 2 a ű hét 7 24a z 3 hónap 13 45a s 6 hónap 10 42 g

e

ASAS 70 2 b m hét 2 12b 3 hónap 7 29b e 6 hónap 5 28 ly

a: p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo é b: p=0,002, LIFMIOR vs. placebo e

A g

LIFMIOR-t kapó, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek knözött a kezelésre adott klinikai válasz az első kontroll (2hét) időpontjában nyilvánvaló volt, és a keezelés 6hónapja alatt mindvégig fennmaradt. Függetlenül attól, hogy a vizsgálat megkezdésekorl ai beteg kapott-e egyidejűleg egyéb kezelést vagy sem, a terápiás válasz a betegeknél hasonló voalt.

t

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámú spaondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

z

E o

gy negyedik, 356 aktív spondylitis ankylopoetichában szenvedő beteg bevonásával végzett, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az 5 0mg LIFMIOR (két 25mg-os sc. injekció) hetente egyszer történő adagolásának biztonságosságaát és hatékonyságát értékelték, összehasonlítva a 25mg-os LIFMIOR hetente kétszer történbő adagolásával. A heti egyszer adott 50mg, valamint a heti kétszer adott 25mg biztonságossági éms hatékonysági profilja hasonló volt.

N lo

on-radiológiai axiális spondylaoarthritisben szenvedő felnőtt betegek A LIFMIOR hatékonyságát ag non-radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis –nr-AxSpra) szenvedő betegek körében értékelték egy randomizált, 12hetes, kettős-vak, placebo-konftorollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215felnőtt betegen (18-49évesek) végezték (módosított, kezelésri s zándék szerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akik teeljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek meg azz AS módosított New York-i feltételeinek). Továbbá követelmény volt, hogy abetegek nem megfeleslő választ mutattak legalább két NSAID gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat. A kettős-vaky szakaszban a betegek hetente 50mg LIFMIOR-t vagy placebót kaptak 12héten keresztül. Azelsőgdleges hatásossági végpont(ASAS40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban mutaótott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős-vak szakasz után nyílt elryendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50mg LIFMIOR-t további

gl

egfeljebb 92hétig. A sacroiliacalis ízületről és a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a A gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12.,valamint a 104. héten.

ASAS40, az ASAS20és az ASAS5/6 pontszámokban. Szignifikáns javulást tapasztaltak az ASAS

Hatékonysági válasz a placebo-kontrollos nr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek

a: p<0,001, b: p<0,01, c: p<0,05, a LIFMIOR és a placebo között s

g

e

A g

a

észlelhető volt a klinikai válasz, és fennmaradt a keozelés 2éve alatt.Az egészséggel összefüggő

észlelhető, az axialis spondylarthropathia bmódosított New York Radiological Grade kritériumok

megfelelő dózisával e légséges ideig kezeltekahhoz, hogy megítélhessék a választ.

r

A e

LIFMIOR haztékonyságát más szisztémás terápiákhoz képest, közepes vagy súlyos psoriasisban (akik reagáltsak más szisztémás terápiára) még nem értékelték olyan vizsgálatokban, melyek

beytegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz a kiindulási értékhez képest a Psoriasis gArea and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12.héten.

z első vizsgálat egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akik a testfelületének legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg LIFMIOR-t (n=57) illetve kétszer placebót (n=55) kapó csoportokba.

A második vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisos betegetértékeltek, az első vizsgálattal

ill. hetente kétszer 50mg-os dózisokban alkalmazták, 6 egymást követő hónapon át. A kettős-vak

LIFMIOR-dózis valamelyikét kapták. Tizenkéthetes kezelést követően a placebo-csoporttagjai vak elrendezésben LIFMIOR-kezelést kaptak (hetente kétszer 25mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő

kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át, hetente kétszer 25mg vagy

kétszer 25mg LIFMIOR-kezelésben részesült, további 24hétig. n

A m

szignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítvae (p<0,0001). A

eredményeit az alábbi táblázat mutatja. d

e

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. gvizsgálatban

vizsgálat -3. vizsgálat n 4. vizsgálat

L e

csaknem r tiszta 5 34f*o39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 a placebórv al összehasonlításban a A 2. és 4. vizsgeálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti placebo-csoportz hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg LIFMIOR-t kapott a 13. héttől a 24. hétig s

Dermatoylogist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A „tiszta vagy

g LIFMIOR-kezelésben részesült plakkos psoriasisos betegek körében a placebo-kezeléshez képest

A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24.héten a legalább

A harmadik vizsgálatban a heti kétszer 50mg-os csoportba randomizált betegek többsége (77%) 36héten keresztül megtartotta a PASI75 szerint elért javulást, bár 12hét után a LIFMIOR dózisát heti kétszer 25mg-ra csökkentették. Azok a betegek, akikheti kétszer 25mg LIFMIOR-t kaptak a

agasabb volt a 12.héten (38%) a placebo-csoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a ű

H g

a rövidebb távú vizsgálatokéval.

e

Egy klinikai vizsgálatok adatai alapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, lay kezelés

n

A z

betegeknél2%, psoriasisos betegeknél7%b, gyermekkori psoriasisbanszenvedő betegeknél 9,7% és

m

s

A idiopathiás arthritis legkülönbözőbb megjelenési formában (polyarthritis, oligoarticularis arthritis,

négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére az ACR Pedi 30 kritériumot

ők alkották a vizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 LIFMIOR-ral ű

a LIFMIOR csoportban további javulást mutatott a harmadik és a hetedik hónap között, mímg a placebo

e

E y

gy,nyílt, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálatban a fenti vizsgálatban részt vetlt gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabbé életkor 4év)

g

A n

LIFMIOR monoterápia (n=103), a LIFMIOR-metotrexát kombeináció (n=294) vagy a metotrexát

Egy másik,nyílt, egykaros vizsgálatban 60, kite rhjedt oligoarthritisben szenvedő beteg (15beteg 2-4éves volt, 23beteg 5-11éves volt és 22baeteg 12-17éves volt), 38enthesitis asszociált arthritisben

tekintetében. A biztonságosságia profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek

em történtek vizsgál atok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos LIFMIOR-kezelésnerk azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik a

L e

IFMIOR terápzia első 3hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmsányozására sem, hogy hogyan reagálnának a juvenilis idiopathiás arthritisbenszenvedő betegek a yhosszútávú LIFMIOR-kezelés abbahagyására vagy a javasolt dózis csökkentésére.

korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nemmegfeleleően

hatékonysági válasz (pl.PASI75), mintplacebóra randomizáltnál.

a sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”, n (%) 56 (53%) 14 (13%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment t

p < 0,0001 placebóval összehasonlítva n

A z

LIFMIOR-t kapott további 24héten át. A nyílt elrendezésű periódusban megfigyelt válaszok g

beteg esetében tapasztaltak visszaesést (a PASI75 válasz elvesztése) összehasonlítva aezokkal, akiket LIFMIOR-re randomizáltak újra. A kezelés folytatása esetén a hatás a 48.hétig fenlnymaradt.

kiterjesztésében értékeltékA LIFMIOR-re vonatkozóhosszútávú tapansztalatok általában hasonlóak

A a

maximális szérumkoncentrácgió egészséges önkéntesek esetében 1,65±0,66 μg/ml, a görbe alatti terület 235±96,6 μg•h/ml rvolt.

A

2,6mg/l Cms-értéket, 1,4mg/l C -értéket és 316mg•h/l részleges AUC-értéket mutattak. Egy,

clearence értéke körülbelül 0,066l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel

farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, valamint a spondylitis ankylopoeticában és plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt.

vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept

n

Idősek e

G z

69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopabthiás arthitisben szenvedő 4-17év közötti gyermeket vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4mg LIFMIOR/tesstömeg-kilogramm dózis mellett 3hónapon

clearence-ével összehasonlírtvga. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek

r

0 s

gyermóekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak,

g0,4mg/testtömegkg, legfeljebb heti 50mg-os dózisú etanercept kezelésben részesültek). Ezekaz átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik

A LIFMIOR toxikológiai vizsgálatai során nemtaláltak nyilvánvaló dózislimitáló vagy célszervi

LIFMIOR karcinogenitására, fertilitásra, postnatalis toxicitására vonatkozó standard vizsgálatok a neutralizálóantitestek rágcsálókban való termelődése miatt nem történtek.

n

zacharóz g Nátrium-klorid e L-arginin hidroklorid m Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát e Injekcióhoz való víz ly

6.2 Inkompatibilitások d

e

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a készítmény nem keverhető mgás gyógyszerkészítménnyel.

n

6.3 Felhasználhatósági időtartam e

30hónap. ta

6 a

.4 Különleges tárolási előírások z

H o

űtőszekrényben (2ºC-8ºC) tárolandó. h Nem fagyasztható! a

LIFMIOR legfeljebb 25C-os hőmérsékleten egyetlen alkalommal és legfeljebb 4 hétig tárolható, ami után nem lehet újra hűteni. A LIFmMIOR-t meg kell semmisíteni, ha a hűtőszekrényből történő kivétel után 4 héten belül nem kerülol felhasználásra.

a

A fénytől való védelem érdrekgében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.

6 fo

.5 Csomagolás típ usa és kiszerelése

r

25mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Átlátszó üveg fzecskendő (I.típusú üveg) rozsdamentes acél tűvel, tűvédő gumisapkával és műanyag

d s

ugattyúvayl. A dobogz 4db, 8db vagy 24db előretöltött fecskendő LIFMIOR-t és 4 db, 8 db vagy 24db alkoholos törlőót tartalmaz. A tűvédő száraz, természetes gumit (latex) tartalmaz (lásd 4.4 pont). Nem feltétlenül miyndegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

g

A 50mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Átlátszó üveg fecskendő (I-estípusú üveg) rozsdamentes acél tűvel, tűvédő gumisapkával és műanyag dugattyúval. A doboz 2 db, 4 dbvagy 12db előretöltött fecskendő LIFMIOR-t és 2 db, 4 dbvagy 12 db alkoholos törlőkendőt tartalmaz. Az injekciós tűn lévő védősapka száraz, természetes gumit (latex) tartalmaz (lásd 4.4 pont). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Beadás előtt meg kell várni, míg a LIFMIOR egyszerhasználatos, előretöltött fecskendő szobahőmérsékletre melegszik (körülbelül 15-30perc). A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig, míg az előretöltött fecskendő el nem éri a szobahőmérsékletet. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak,és színtelennek vagy halványsárga/halványbarna színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket.

A beadásra vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „Utasítások a t

L n

IFMIOR injekció előkészítésére és beadására”. ű

B z

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre s vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani. g

e

7 m

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

e

Pfizer Europe MA EEIG ly Boulevard de la Plaine 17 é 1050 Bruxelles d Belgium e

g

n

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA e

25mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben ta EU/1/16/1165/005 a EU/1/16/1165/006 z EU/1/16/1165/007 o

50mg oldatos injekció előretöltött fecskendőaben EU/1/16/1165/008 b EU/1/16/1165/009 EU/1/16/1165/010 m

a

9. A FORGALOMBAr HgOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNoAK DÁTUMA

A forgalomba hozatarli engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 13. A forgalomba hozeatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: {ÉÉÉÉ. hónap NN.}

z

s

1 y

0. Ag SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ ó

ÉyÉÉÉ. hónap NN.}

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján A (http://www.ema.europa.eu/) található.

LIFMIOR 50mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban t

n

s

50mg etanercept előretöltött injekciós tollanként. g

e

Az etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, amelye t mkínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiávael. Az etanercept, a humán tumor nekrózis faktor-2receptor (TNFR2/p75) extracelluláris liygandkötő doménjéből és a humán IgG1Fc doménjéből kialakított kiméra dimerizált terméke.l Az Fc komponens tartalmazza az emberi IgG1 kapocsrégióját, a CH és CH régiókat, de nemtartaélmazza a CH régiót. 2 3 d 1

a 6 e ktivitása l,7x10 egység/mg. g

A n

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

3 a

. GYÓGYSZERFORMA t

a

Oldatos injekció. z

Az oldat átlátszó és színtelen vagy halványsárga /halványbarna színű.

a

b

4. KLINIKAI JELLEMZŐK m

4 lo

.1 Terápiás javallatok a

R g

heumatoid arthritis r A LIFMIOR metotrexáfttoal kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos reumaszerű ízületi gyulladás kezelésére javallottfre lnőtteknél, abban az esetben, ha az egyéb bázisterápiás készítmények (diseasemodifying antirheeumatic drugs) –beleértve a metotrexátot is (ha nem ellenjavallt) –hatása nem volt megfelelő. z

A s

LIFMIOyR önmagában is alkalmazható a metotrexátra való túlérzékenység esetén, vagy akkor, ha a metotregxáttal való folyamatos kezelés nem alkalmas.

A yLIFMIOR olyan, korábbi metotrexát kezelésben nem részesült felnőttek esetében is javallott, akik gsúlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvednek.

LIFMIOR, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, bizonyítottan lassítja a röntgennel is mérhető ízületi károsodás folyamatának mértékét és javítja a fizikai funkciót.

Enthesitis asszociált arthritis kezelésére 12éves kortólolyanserdülőknél, akiknél a szokásos kezelésre adott válaszreakció nem volt megfelelő, vagy akik arra intoleránsnak bizonyultak.

A LIFMIOR hatását 2évnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták.

Arthritis psoriatica t Aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőttekben, ha az előzetesen alkalmazott n bázisterápiás gyógyszerek hatása nem volt megfelelő. A LIFMIOR kimutathatóan javítja az arthritis ű psoriaticában szenvedő betegek fizikai funkcióit, valamint radiológiailag dokumentálhatóan csökkenti z a perifériás ízületi károsodás mértékét a betegség poliarticularis szimmetrikus altípusaiban szenvedős betegek esetében. g

A e

xiális spondyloarthritis m Spondylitis ankylopoetica (AS) e Olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére, akliyk nem megfelelően reagáltak a hagyományos terápiára. é

n i

emszteroid gyulladáscsökkentőkre(NSAIDs). l

Plakkos psoriasis a Felnőttkori, közepesen súlyos, ill. súlyos plakkos psorziasis kezelésére, azon esetben, ha más szisztémás terápiára beleértve a ciklosporint, metotrexátot és psoralen + UV-A fény (PUVA) alkalmazását nem reagált, vagy az kontraindik áhlt volt, vagy a beteg nem tolerálta (lásd az 5.1 pont).

G a

yermekkori plakkos psoriasis b Krónikus, súlyos plakkos psoriasis kezmelésére gyermekeknél és serdülőknél6éves kortól azon esetben, ha más szisztémás terápia ovagy fényterápia nem volt megfelelő, vagy a beteg nem tolerálta.

l

4.2 Adagolás és alkalmazása

Csak olyan szakorvos javoasolhatja a LIFMIOR-t, illetve gondozhatja a LIFMIOR terápiában részesülő beteget, aki a rheumat ofid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a nonr-radiológiai axiális spondyloarthritis, a plakkos psoriasis, illetve a gyermekkori plakkos psoriasis ediagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. A

L z

IFMIOR-rasl kezelt betegeknek egy beteginformációs adatlapot kell kapniuk.

A y

LIFMgIOR előretöltött injekciós toll 50mg-os hatáserősségben kapható. A LIFMIOR egyéb kiszeórelései 10mg-os, 25mg-os és 50mg-os hatáserősségben kaphatók.

y

gAdagolás

AR

heumatoid arthritis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg LIFMIOR. Heti egy alkalommal 50mg LIFMIOR is adható, mely biztonságosnak és hatékonynak bizonyult (lásd 5.1 pont).

Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica ésnon-radiológiaiaxiális spondyloarthritisAz ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg LIFMIOR.

Plakkos psoriasis Az ajánlott dózis heti két alkalommal adott 25mg vagy heti egy alkalommal adott 50mg LIFMIOR. Alternatívaként heti két alkalommal 50mg adható legfeljebb 12hétig, amelyet követően, ha szükséges, hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg dózis adandó. A LIFMIOR-kezelést a remisszió eléréséig legfeljebb 24hétig kell folytatni. Néhány felnőtt betegnél 24 hétnél tovább tartó t folyamatos kezelés lehet megfelelő (lásd 5.1 pont). A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, n akik 12hét után sem mutatnak javulást. Ha a LIFMIOR-kezelés újraindítása szükséges, a fenti terápiás ű útmutatót kell követni. A dózis heti kétszer 25mg vagy heti egyszer 50mg legyen. z

M e

áj-és vesekárosodás m Nem szükséges a dózis változtatása.

e

A terápiás dózison nem szükséges változtatni, az alkalmazás módja és az adagoléás megegyezik a 18-64éves betegekével. d

e

Gyermekek és serdülők g A LIFMIOR adagolása gyermekkorú betegek számára a testtömegtől nfügg. A 62,5kg-nál kisebb testtömegű betegek adagját a por és oldószer oldatos injekcióhoz veagy a por oldatos injekcióhoz észítmény alkalmazásával mg/ttkg alapján számolva pontosanl kell meghatározni (lásd lentebb az indikációk szerinti adagolást). A 62,5kg-os vagy azt meghatladó testtömegű betegek adagját a fix dózist tartalmazó előretöltött fecskendőből vagy előretölatött injekciós tollból lehet beadni.

J z

uvenilis idiopathiás arthritis o Az ajánlott adag 0,4mg/testtömegkg (dózisonk énht legfeljebb 25mg LIFMIOR) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájábaan úgy, hogy a dózisok között mindig 3-4nap teljen el, vagy 0,8mg/testtömegkg (dózisonként lebgfeljebb 50mg) hetente egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4hónap után nem mutatnak választ.

m

A 10mg-os injekciós üveg kiszerelloés megfelelőbb lehet juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 25kg-nál kisebb testtömegű gyaermekeknél történő alkalmazásra.

Két-hároméves korú gyeormekek körében formális klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor betegregiszterből szár mfazó, korlátozott számú biztonságossági adat arra utal, hogy a biztonságossági profil 2-3éves korú rgyermekeknél hasonló, mint amit felnőtteknél és 4éves vagy annál idősebb gyermekeknél tapeasztaltak heti 0,8mg/ttkg subcutan beadott dózis mellett (lásd 5.1pont).

z

ltalánossyágban véve a LIFMIOR-nak 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritisg indikációban nincs releváns alkalmazása.

G ó

yyermekkori plakkos psoriasis (6éves korban és a fölött) gAz ajánlott adag 0,8mg/testtömegkg (dózisonként legfeljebb 50mg) heti egyszeri alkalmazása legfeljebb 24héten keresztül. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem A mutatnak javulást.

Általánosságban véve a LIFMIOR-nak 6évesnél fiatalabbgyermekek esetében plakkos psoriasis indikációban nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A LIFMIOR-t subcutan injekció formájában kell beadni (lásd 6.6pont).

A LIFMIOR injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „A MYCLIC előretöltött injekciós toll használata a LIFMIOR injekció beadására”.

4.3 Ellenjavallatok t

n

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni z túlérzékenység. s

S g

zepszis vagy szepszis kockázata. e

N m

em kezdhető LIFMIOR-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn ideé rtve a krónikus, illetve helyi infekciókat is. e

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkeédések

A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott gyógyszerek kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen rögzíteni kell agbeteg dokumentációjában (vagy fel kell jegyezni abban). n

e

nfekciók l A betegeknél a LIFMIOR-kezelés megkezdése előtt, a kezetléas alatt és a kezelés befejezése után vizsgálni kell az infekciók meglétét, figyelembe véve, hoagy az etanercept átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 70óra (7órától 300óráig terjedően).z

Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és ophportunista infekciókat, köztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosaist jelentettek a LIFMIOR alkalmazása kapcsán (lásd 4.8pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumbok, mycobacteriumok, gombák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gombafertőzéseket és más opportunista infekciókat nem ismerték fel, ami a mmegfelelő kezelés kései elkezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél infekciók keresésekolro figyelembe kell venni a releváns opportunistainfekció (pl. az endémiás mycosisok expozíciójaának) kockázatát.

Azok a betegek, akiknél oa LIFMIOR-kezelés mellett friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fer tfőzések esetében a LIFMIOR terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. A LIFMIOR hatásossárgát és biztonságosságát krónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak a LIeFMIOR terápiát alaposan mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fzertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a

b s

eteget tovyábbi fertőzésekre, ilyen például az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

T g

ubeórkulózis LIyFMIOR-ral kezelt betegeknél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris gtuberkulózist és az extrapulmonális tuberkulózist.

LIFMIOR-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberkulózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberkulózissal a beteg, valamint a korábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a beteginformációs adatlapon. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell az ál-negatív tuberkulin

bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos személyeknél.

E o

r

gz előretöltött injekciós toll tűvédő kupakja latexet (száraz, természetes gumi) tartalmaz, amely túlérzékenységi reakciókat okozhat, ha olyan személy fogja meg a tűt vagy olyan személy kapja az A injekciót, aki ismerten vagy valószínűleg latex allergiás.

bizonyítékot a késői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

A LIFMIOR biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem t vizsgálták. n

alignitások és lymphoproliferatív kórképek z

zolid és haematopoieticus malignitások (kivéve a bőrrákot) g A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és a tüdőcarcinoemát, valamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.8 pont). m A TNF-gátlókkal végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonlbyan ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a éTNF-gátló kezelésben részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásánadk eseteit jelentették a forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, heogy a lymphoma és leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbegk azok a rheumatoid arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivnitású gyulladásos betegségük van. e

Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegetkanél a lymphoma, leukaemia vagy más haematopoieticus vagy szolid malignus betegségek kialaakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. Körültekintéssel kell eljárni a TNF-gátlókkal végzett tzerápia elkezdésének megfontolásakor, ha a beteg kórtörténetében malignus betegség szerepel, illetve omalignus betegség fellépését követően a terápia folytatásának megfontolásakor. h

A a

forgalomba hozatalt követő időszakban bTNF-gátlókkal, köztük LIFMIOR-ral kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus mbetegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A töblboi esetben különböző malignitások alakultak ki, beleértve olyan ritka malignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszuppresszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermregkeknél és serdülőknél nem zárható ki malignitások kialakulásának kockázata. o

A

Védőoltások Élő oltóanyag nem adható LIFMIOR-ral egyidőben. Nem áll rendelkezésre adat LIFMIOR-ral kezelt betegeknek adott élő oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy, kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek közül 184 a 4.héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben a vizsgálatban a legtöbb LIFMIOR-ral kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneumococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek

együttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt a LIFMIOR-ral nem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

Autoantitest képződés A LIFMIOR-terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

N g

e

K i

ombinációs terápia l Egy, két évig tartó rheumatoid arthritises betegek körében vtéagzett kontrollos klinikai vizsgálatban a LIFMIOR és a metotrexát kombinációja nem eredményeazett a biztonságosságot érintő, nem várt eseményt, és a LIFMIOR biztonságossági profilja metzotrexáttal kombinációban adva megegyezett a LIFMIOR, illetve metotrexát monoterápiával végzeott klinikai vizsgálatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszút áhvú klinikai vizsgálatok folyamatban vannak. A LIFMIOR és más bázisterápiás készítményeka (DMARD) kombinációjának hosszú távú biztonságossága nem igazolt. b

A LIFMIOR alkalmazását egyéb sziszmtémás kezeléssel vagy fototerápiával való kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban. lo

a

e

Pangásos szívezlégtelenség (congestiv szívelégtelenség) A pangásoys szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniugk a LIFMIOR alkalmazásakor. Egyes posztmarketing jelentések a LIFMIOR-t kapó betegeknél a panógásos szívelégtelenség rosszabbodásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azoyk nélkül. Ritkán (<0,1%) beszámoltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, gköztük olyan betegeknél jelentkező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbetegedés. Ezeknek a betegeknek egyrésze 50évesnél fiatalabb volt. A A hatásosság hiánya miatt idő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely a LIFMIOR-nak a pangásos szívelégtelenség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének adatai arra utalnak, hogy a LIFMIOR-ral kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangásos szívelégtelenség romlására.

Alkoholos hepatitis Egy,II. fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 48, kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek LIFMIOR-ral vagy placebóval. A

Wegener-granulomatosis Egy placebo-kontrollos vizsgálat szerint, ahol 89 felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25hónapig (medián időtartam) LIFMIOR-ral is kezeltek, a LIFMIOR nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik LIFMIOR-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt t a különböző típusú, nem bőrhöz kapcsolódó malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport n esetében. A LIFMIOR nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére. ű

ypoglykaemia diabetes miatt kezelt betegeknél s Diabetes miatt kezelt betegeknél a LIFMIOR-terápia megkezdését követően hypoglykaemiáról g számoltak be, ami az ilyen betegek egy részénél az antidiabetikum adagjának csökkentését igéneyelte.

e

Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban évégzett III. fázisú vizsgálatokban összességébennem volt különbség a LIFMIOR-t kapó 65évesdnél idősebb betegek és a fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatoes események és a súlyos fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekingtéssel kell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani az infekciók előfordulására. n

e

G a

a

4.5 Gyógyszerkölcsönhartgások és egyéb interakciók

E o

s

E y

zen túglmenően egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben a LIFMIOR-ral és anakóinrával kezelt felnőtt betegek metotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neyutropenia magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak LIFMIOR terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 gés 4.8pont). A LIFMIOR és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott.

A

Egyidejű kezelés abatacepttel Klinikai vizsgálatokban az abatacept és LIFMIOR egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozottklinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont).

Egyidejű kezelés szulfaszalazinnal Abban a klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és

N n

em figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, ű digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban. z

4 s

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

F e

T é

erhesség d A patkányokon ésnyulakon végzett fejlődés-toxicitási vizsgálatok nem muetattak etanerceptnek tulajdonítható magzat-vagy újszülött-károsító hatást. Az etanerceptnek ag terhesség kimenetelére kifejtett hatásait két obszervációs kohorszvizsgálatban tanulmányoztánk. Az egyik obszervációs vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős születé sei rendellenességek azon terhességek

e i

setében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanercepltet kapott (n=370), összehasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott tseam etanerceptet, sem egyéb TNF-antagonistát (n=164) (korrigált esélyhányados 2,4a, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelentős születési rendellenességek típusai megfeleltek az általános popuzlációban leggyakrabban jelentetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességeko típusai tekintetében. Nem észlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a ter hehsség során bekövetkező kisfokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy amásik obszervációs, több országot felölelő regisztervizsgálatban, amelyben a terhessébg első 90 napja során etanercepttel kezelt nőknél(n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél(n=3497) hasonlították össze a terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyemlték meg a jelentős születési rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=lo1,22, 95%-os CI: 0,79–1,90; korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58- 1,60 ország, anyai betegség, paraitás, anyai életkor és a terhesség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva).Ez a virzsgálat a minorszületési rendellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben obekövetkező fertőzések kockázatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a fterhesség alatt etanercepttel kezelt nők hoztak világra. Terhesség alatt a LIFMIOR csak akkorr alkalmazható, ha az egyértelműen szükséges.

e

Sy

Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri-és postnatalis toxicitásával, az etanercept fertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások t

n

biztonságossági profil összefoglalása z A leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint példásul a szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mintg például a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések és bőrfertőzések), allergiáse reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz. m A LIFMIOR esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint a eLIFMIOR, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőlzyésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés LIFMIOR-ral kezelt 100 beétegből kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket éds szepszist jelentettek. A LIFMIOR alkalmazása mellett különböző malignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma). g

n

Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jel enetettek. Ezek közé tartoznak a

p i

ancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka lesetei.Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demielinizációs elváltozásokat figyeltek mtega a LIFMIOR alkalmazása mellett. Ritkán lupust, lupussal társuló elváltozásokat és vasculitist jelenatettek.

A z

mellékhatások táblázatos felsorolása o A mellékhatások alábbi listája a felnőtteknél vé ghzett klinikai vizsgálatok eredményein és a posztmarketing tapasztalatokon alapul. a

szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást feltehetően megtapasztaló betegek száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori(≥l1o/10); gyakori(≥1/100-<1/10); nem gyakori(≥1/1000-<1/100); ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyaon ritka(<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). rg

S o

zervrendszer Nagyon f Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon A gyakoriság

gyakorri ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

≥1/1e0 –<1/10 <1/1000 <1/10000 rendelkezésre

z álló adatokból

s nem

y állapítható

g meg)

Fertőző ó	Infekció	Súlyos infekció	Tuberkulózis,	A hepatitisB
betegsyégek és	(köztük	(köztük pneumonia,	opportunista infekció	reaktiválódása,
parazita-	felső légúti	cellulitis, bakteriális	(beleértve az invazív	listeria

fe rgtőzések infekció, arthritis, szepszis és gomba-, protozoon-, bronchitis, parazitafertőzés)* bakteriális, atípusos A cystitis, mycobacterialis, bőr vírusos fertőzéseket infekció)* és a legionellát)*

Jó-,	Amelanoticus	Malignus melanoma	Merkel-sejtes
rosszindulatú és	bőrrák* (lásd	(lásd4.4 pont),	carcinoma (lásd
nem	4.4pont)	limfoma, leukaemia	4.4pont)

meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

álló adatokból

nem

állapítható

polipokat is) Vérképzőszervi Thrombocytopenia, , Pancytopenia* Aplasticus Haematophagiá és anaemia, anaemia* s histiocytosis nyirokrendszeri leukopenia, (makrofág t betegségek neutropenia aktivációs n szindróma)* Immunrendszeri Allergiás Vasculitis (beleértve Súlyosallergiás/ ű betegségek reakciók (lásd az antineutrophil anaphylaxiás Dermatomyozsitis „A bőr és a cytoplasma-antitest reakciók (többek tüneteineks bőr alatti pozitív vasculitist között angioödéma, rosszabgbodása szövetek is) bronchospasmus), e betegségei” sarcoidosis című részt), m autoantitest e képződés* y Idegrendszeri A központi l betegségek idegrendszer é demyelinisatiós d eseményei, amelyek sclerosis multipglexre vagy helyi n demyelinisatióra (pl. látóideg -egyulladás és myellitiis traansversalis) utalnak t(lásd 4.4pont), aperifériás z demyelinisatiós o események, beleértve h a Guillain–Barré szindrómát, a a krónikus gyulladásos b demyelinisatiós polyneuropathiát és a m multifocalis motoros lo neuropathiát (lásd 4.4pont), görcsök Szembetegségek a Uveitis, scleritis Szívbetegségek rg Pangásos szív- Újonnan megjelenő elégtelenség pangásos fo súlyosbodása (lásd szívelégtelenség (lásd r 4.4pont) 4.4pont) Légzőrendszeri, e Interstitialis mellkasi és z tüdőbetegség mediastinalis (beleértve a betegségek s pneumonitist és y a tüdőfibrózist is)* Máj-és g Emelkedett Autoimmun epebetegóségek májenzimszint* hepatitis* A bőr yés a bőr Viszketés, Angioödéma, Stevens-Johnson Toxikus a lagtti szövet kiütés psoriasis (beleértve szindróma, cutan epidermális betegségei az új előfordulást vasculitis (beleértve a nekrolízis A vagy állapotromlást hypersensitivitas

és a pustularis,	vasculitist), erythema
elsődlegesen	multiforme, lichenoid
atenyéren és a	reakciók

talpon előforduló formát), csalánkiütés, psoriasis-szerű kiütés

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

álló adatokból

nem

állapítható

A csont-és	Cutan lupus
izomrendszer,	erythematosus,subac
valamint a	ut cutan lupus

E e

gyes kiválasztott mellékhatások leírása g

M n

k z

ezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteget bevoonásával készült, és megközelítőleg 2évig tartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malighnitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351 spondyliti s ankylopoeticában szenvedő betegből 6 LIFMIOR-ral kezelt beteg esetében számoltak be malignitáasról.A LIFMIOR-ral kettős-vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711 plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30 malignus betegséget és m43 amelanoticus bőrrákot jelentettek.

K lo

linikai vizsgálatok során összeasen 18 lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416 rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticgában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket LIFMIOR-ral kezeltrek.

A posztmarketing idrő szak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, valamint a lympheomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4 pont).

A z

z injekció bseadásának helyén jelentkező reakciók A LIFMIOyR-ral kezelt rheumás betegek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata azt mutatta, hogy a LgIFMIOR-ral kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók incidóenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebo kezelésben (9%)

ry

gészesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást követő helyi A reakció nem igényelt kezelést a LIFMIOR csoportban, akiket mégis gyógyszeres kezelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet a legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő helyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszeres kezelést.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegek körében végzett kontrollos vizsgálatokban a kezelés első 12hetében a LIFMIOR-ral kezelt betegek kb.13,6%-ánál alakult ki helyi reakció azinjekció

beadásának helyén, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 3,4%-kal.

Súlyos fertőzések A placebo-kontrollos vizsgálatok a LIFMIOR esetében nem mutattak magasabb incidenciát a súlyos infekciók (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás antibiotikum kezelést igénylő események) esetében. A LIFMIOR-ral maximum 48hónapig kezelt rheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (különböző helyeken), bacteriaemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, t pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitis, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti n fertőzés, vasculitis és sebfertőzés. A kétéves aktív kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek csak ű LIFMIOR, csak metotrexát, vagy LIFMIOR és metotrexát kombinációs kezelésben részesültek, a z súlyos infekciók gyakorisága az egyes csoportokban hasonló volt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, s hogy a LIFMIOR kombinációja metotrexáttal a fertőzések gyakoriságának emelkedésével járhat g együtt. e

A m

plakkos psoriasis miatt LIFMIOR-ral és placebóval kezelt betegek infekció rátája közö tt nem mutattak ki különbséget a maximum 24hétig tartó placebo-kontrollos vizsgálatokban. eA LIFMIOR-ral kezelt betegek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis, galsytroenteritis, pneumonia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcus okéozta fascitis, myositis, szeptikus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős-vak és nyílt elrendezésű arthrditis psoriatica vizsgálatokban egy LIFMIOR-ral kezelt beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést (pneumoniát).

g

A LIFMIOR-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális infekciókat. A jenlentett patogének baktériumok, mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Eiz ek közül néhány a LIFMIOR terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arlthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos sztívaelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4pont)a. Igazolt szepszisben a LIFMIOR-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását. z

A o

LIFMIOR-ral kapcsolatban opportunista infe khciókat jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita-(köztük protozoon-), vírusos (köztüak herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeriaés Legionella) és atípusos mycobacterialis febrtőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciók teljes incidenciája 0,09% volt a 15402, LIFMIOR-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált aránym 0,06esemény/100betegév volt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett oppolrotunista infekciók körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazíva gombafertőzésekközött a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillusés a Histoplasmaszerepelt. Azrogknál a betegeknél, akiknél opportunista infekció alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek töobb mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kiemenetelű jelentett e sfet többsége Pneumocystispneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben érs aspergillosisban szenvedőbetegeknél történt (lásd 4.4pont).

e

Autoantitestekz

A s

felnőtt byetegeken a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek autoantigtestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az antinóukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt a LIyFMIOR-ral kezelt(11%), mint a placebo csoportban(5%). Azoknak a betegeknek az aránya, gakiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-elleni antitest A titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt a LIFMIOR csoportban (15%), mint a placebo csoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-ben is gyakrabban észlelték a LIFMIOR-ral kezelt csoportban (3%), mint a placebo csoportban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt a LIFMIOR-ral kezelt, mint a placebo csoportban. A hosszú távú LIFMIOR terápia hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert.

Ritkán olyan köztük rheumatoid faktor pozitív betegekről érkeztek jelentések, akik a klinikai kép és biopszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutan lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket termeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról és aplasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Interstitialis tüdőbetegség t Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az n interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan ű betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka”). A kontrollos klinikai vizsgálatokban z azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az s interstitialis tüdőbetegség gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt („nem gyakori”). g Vannak interstitialis tüdőbetegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló e posztmarketing jelentések, melyek némelyike halálos kimenetelű volt. m Egyidejű kezelés anakinrával e Azon vizsgálatokban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek LIFlMyIOR és anakinra kezelésben, a súlyos fertőzések rátája magasabb volt, mint a csak LIFMIOR-ral ékezelt betegek esetében, és a betegek 2%3-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolútd neutrofilszám<1000mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakuelt ki cellulitis, amely a hospitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont). g

n

Emelkedett májenzimszintek e z etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szaklaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulásit gayakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik eagyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori). Az olyan kontrollos klinikai vizsgálatok kettzős vak szakaszaiban, azoknál a betegeknél, akik -egyídejűleg etanercept-és metotrexá-tkezelésben ios részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának arány ah) 4,18% volt („gyakori”).

A a

e

Nemkívánatos hzatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél ltalában ya mellékhatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azgok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal. A felnőóttektől való eltérések és más speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra.

g 2-18éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel folytatott klinikai vizsgálatok A során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak a járóbeteg-ellátásban a gyermekgyógyászati populációban általában előforduló fertőzésekhez. Súlyos mellékhatásokat jelentettek, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely maradványtünet nélkül gyógyult (lásd még 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, streptococcus A okozta szeptikus sokkot, I-estípusú diabetes mellitust, lágyrész-és posztoperatív sebfertőzést.

Egy, 4 és 17év közötti korú,juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett vizsgálatban 69gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja alatt (nyílt vizsgálat),

és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kiterjesztéses terápia12hónapját befejező 58 betegben. A mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a LIFMIOR terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult. Számos mellékhatás azonban gyakrabban fordult elő a 69 juvenilis idiopathiás arthritises beteg esetében, akik 3hónapon át kaptak LIFMIOR-t, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises beteg körében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0esemény/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74esemény/betegév).

Juvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálatok során 4 esetben jelentettek makrofág aktivációs t

s n

zindrómát. ű

V z

e

4 a

.9 Túladagolás z

A o

rheumatoid arthritises betegeken végzett klin ikhai vizsgálatok során dózis2korlátozó toxicitást nem figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis aaz intra2vénásan adott 32mg/m LIFMIOR telítődózis volt, amelyet heti két alkalommal bőr alá adott b16mg/m dózisú kezelés követett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2 alkalommal 62mgLIFMIOR-t adott önmagának bőr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. A LIFMIOR-nak nincs ismert antidotuma.

a

5. FARMAKOLÓGIArI gTULAJDONSÁGOK

5 o

.1 Farmakodinám ifás tulajdonságok

r

Farmakoterápiás cesoport: Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód:L04AzB01.

s

A y

tumogr nekrózis faktor (TNF) a rheumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghóatározó szerepű cytokin. A TNF szintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szeynvedők ízületi folyadékában és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica gesetén a betegek szérumában és synovialis szöveteiben. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, köztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a A kórfolyamatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A TNF és a lymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnek: ezek az 55 kilodaltonos (p55) és a 75 kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFR-ok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis formában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

Hatásmechanizmus A rheumatoid arthritises és spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg ízületeiben, valamint a plakkos psoriasisos betegek bőrében zajló patológiás folyamatok zömét a TNF által szabályozott, t gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF n sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a ű celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula z (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNFs indukál vagy regulál. g

e

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek g A LIFMIOR hatásosságát randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollosn klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234 rheumatoid arthritisben szenvedői f elnőtt betegen végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD:l disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. At abetegek egyik része 10mg, másik része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr aláa heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azazz a betegség százalékos javulási rátájának értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt. h

A a

z ACR20 és 50 válaszok mind a 3., minbd a 6.hónap végén magasabbak voltak a LIFMIOR, mint a placebo csoportban (ACR20: LIFMIOR 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6.hónapra; ACR50: LIFMIOR 41% és 40%, placmebo 8% és 5% a 3. és 6.hónapra; p<0.01 LIFMIOR vs. placebo minden időpontban mind az ACRl2o0, mind az ACR50 válaszok esetében).

a

Három és hat hónap után a rLgIFMIOR-ral kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR70 választ, míg a placebo csoportbaon ez a szám kevesebb, mint 5% volt. A LIFMIOR terápia klinikai hatása a kezelés elkezdése után fáltalában 1-2héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett 3hónapon belül. A vrálasz dózisarányos volt. A 10mg-os adaggal elért eredmény a 25mg és a placebo közé esett. A LIFeMIOR az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz képest, úgyminzt a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplő aramétereyk mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állapotot értékelőg kérdőív (Health Assesment Questionnaire –HAQ) a beteg funkcionális károsodásának mértéókét,általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes paraméterében gjavulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra a LIFMIOR csoport betegeinél a kontrollhoz képest.

A

A LIFMIOR-kezelés felfüggesztése után az arthritis tünetei általában egy hónapon belül visszatértek. Egy,nyílt vizsgálat eredményei szerint a LIFMIOR-kezelés maximum 24hónapos szünet után való újraindítása ugyanolyanválaszokat eredményezett, mint azon betegek esetében, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek maximum 10évigtartó nyílt vizsgálatokban megszakítás nélküli LIFMIOR-kezelés mellett.

A LIFMIOR és a metotrexát hatásosságát egy randomizált, aktív-kontrollos vizsgálat amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kiértékelések szolgáltak hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3év időtartam) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A betegek heti két alkalommal, legfeljebb 24hónapon keresztül kaptak 10mg vagy 25mg LIFMIOR-t, bőr alá adott injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8hete alatt heti 7,5mg-ról heti 20mg-ra nőttek, majd maximum 24hónapon keresztül folytatódtak. A 25mg-os LIFMIOR esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás ideértve a hatás megjelenésének kezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot t mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25mg-os LIFMIOR-ral történő kezelés n 12hónap elteltével jelentős javulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél ű kisebb) ért el. Ez az előny a vizsgálat 2.évében is megmaradt. z

s

Ennél a vizsgálatnál a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TgTS (Total Sharp Score), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési peontszám (JSN) változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelvételeinek leolvmasására az a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24.hónapban került sor. A 10mg-os LIFMIOR adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsodásra, mint a 25mg-oes dózis. Az

e y

róziós pontszámok tekintetében a 25mg-os LIFMIOR szignifikánsan jobb volt a mletotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.hónapban. A TSS és a JSN tekintetében statisztikailag neémvolt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25mg-os LIFMIOR között. Az eredményeket az dalábbi ábra mutatja.

e

Radiológiaii progresszió: LIFMIOR vs. metotrexát összehasonlításag <3éve fennálló rheumatoid

a n

rthritisben szenvedő betegek eseteében

	1									a
		2 Months							2 t .5 a		2.2		24	Months
1.3									z o 2.0 h 1.5			1		1.3
								a				.2
	0		0.9				b		1.0							0.9
	.8
						m									0.6*		0.6
				0.4*	o	0.4	0.4		0.5
					l
TSS		Erorsions	g	a		JSN			0.0		TSS		Erosions			JSN
		o							M
		f							LTX

r IFMIOR25 mg

e *p < 0.05

z

gy másiky,aktív kontrollos, kettős-vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hatásosságot, biztonsággosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejűleg indított csak LIFMóIOR-ral (hetente kétszer 25mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5-20mg, medián dózis 20mg) és LIyFMIOR metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében. A gvizsgálatban 682 olyan legalább 1, nem metotrexát DMARD (disease-modifying antirheumatoid drug) A szerre nem kielégítő választ adó felnőtt beteg vett részt, aki minimum 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett.

A LIFMIOR-metotrexát kombinációs terápiás csoportba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonlítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50, ACR70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám javulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugyancsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után a LIFMIOR-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeges előnyeit összehasonlítva a LIFMIOR monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

Klinikai hatékonysági eredmények a 12.hónapban: a LIFMIOR vs. metotrexát

vs. LIFMIOR+metotrexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja,

maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

LIFMIOR + Végpont Metotrexát LIFMIOR Metotrexát (n=228) (n=223) (n=231)

ACR Válaszok

A †, t CR 20 58,8% 65,5% 74,5% † n , ACR 50 36,4% 43,0% 63,2% † ű , ACR 70 16,79% 22,0% 39,8% z

s

DAS g

Kiindulási 5,5 5,7 5,5 e b pontszám † m P , ontszám az 52. 3,0 3,0 2,3 h b e éten R c †l,y emisszió 14% 18% 37%

H d

AQ e

Alapállapot 1,7 1,7 1,8 5 g †,

hét 1,1 1,0 n 0,8

a: Azok a betegek, akik nem vettek részt végig a 12 hónapos evizsgálatban, nem számítanak válaszadóknak. li b: A DAS értékek átlagértékek. a c: A remisszió definíciója: DAS <1,6. t Páronkénti összehasonlítás p-értékei: †=p < 0,05 a LIFMIOR + metotrexát vs. metotrexát

ö z

sszehasonlítására és =p < 0,05 a LIFMIORo + metotrexát vs. LIFMIOR összehasonlítására. h A radiológiai progresszió a 12.hónapban a LaIFMIOR csoportban szignifikánsan kisebb volt, mint a metotrexát csoportban, míg a radiológiai pbrogresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb volt bármely monoterápiánál (lásd az malábbi értékeket).

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

betegek esetében (12. havi eredmények)

t

n

z

s

g

e

m

e

g

n

e

lényeges előnyeit összehasonlítva a LIFMIOR monoterápiával és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még a LIFMIOR monoterámpia szignifikáns előnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24.hónap elteltel oután.

E a

mint a LIFMIOR és ra metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%; p<0,05). Szignifikáns különbség mutatkeozott a LIFMIOR és ametotrexát csoportok között is (p<0,05). Azok között a

A g

adagolási rend biztonságossági és hatékonysági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8.héten hasonló volt; a 16.héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között. Az egyszeri 50mg/ml-es LIFMIOR injekció és két szimultán adott 25mg/ml-es injekció bioekvivalensnek tekinthető volt.

A LIFMIOR hatékonyságát egy,randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték

változott, és betegségük aktív szakaszban volt (3 duzzadt és 3 érzékeny ízület) a következő formák

arthritises betegek körében végzett dóziskereső vizsgálatok eredményei alapján), vagy placebót t kaptak, hetente kétszer, bőralá, 6hónapon át. A kettős-vak vizsgálat végén a betegeknek lehetőségük n volt egy hosszútávú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban való részvételre, melynek teljes ű időtartama legfeljebb két évig terjedt. z

s

A klinikai válaszok az ACR20, 50 és 70 terápiás választ elérő betegek százalékában, valamint a g Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC)-ban javulást mutatott betegek százalékában kerüeltek megadásra. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: m

A e

rthritis psoriaticában szenvedő betegek terápiás válaszai y

placebo-kontrollos vizsgálatban l

Betegek (%) é P da lacebo LIFMeIOR Arthritis psoriatica terápiás n=104 ng=101 válasz n

A e

CR 20 li b

hónap 15 59

a b

hónap 13t 50

a

ACR 50 z

o b

hónap 4 38

h b

hónap 4 37

A a

CR 70 b b

hónap m 0 11c
hónap o 1 9

l

PsARC a

g b

hónarp 31 72b
fhoónap 23 70

ar: 25 mg LIFMIOR heti 2 alkalommal, sc. eb: p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo z c: p < 0,01, LIFMIOR vs. Placebo

A s

LIFMIOyRkezelést kapó arthritispsoriaticában szenvedő betegek körében a klinikai válasz már az első vizgsgálat idején (4.hét) nyilvánvaló volt, és a kezelés 6hónapja alatt fennmaradt. A LIFMIOR a betegóség aktivitásának minden paraméterében szignifikánsan jobb volt, mint a placebo (p <0,001), és a tyerápiás válaszok hasonlóak voltak, akár kapott egyidejűleg metotrexát-terápiát a beteg, akár nem. gAz arthritis psoriaticában szenvedő betegek életminőségét minden vizsgálat alkalmával a HAQ A mozgáskorlátozottsági indexével mérték. A LIFMIOR-ral kezelt betegek mozgáskorlátozottsági index pontszáma minden vizsgálati időpontban szignifikánsan jobb volt, mint a placebo csoportban mért érték (p<0,001).

progrediál, a LIFMIOR-csoportban magasabb volt azon betegek aránya, akiknem mutattak

progressziót (TSS változás≤0,5) 12hónap után, összehasonlítva a placebo-csoporttal (73% vs. 47%, p≤0,001). Azoknál a betegeknél, akik a második évben is folytatták a kezelést, a LIFMIOR

i t

dő (n=104) (n=101) n

1 ű

hónap 1,00 (0,29) -0,03 (0,09)a z

SE=standard hiba. s

p=0,0001. g

e

A LIFMIOR-kezelés javulást eredményezett a fizikai funkciókban a kettős-vak periódusbamn, és ez a pozitív hatás a legfeljebb 2évig tartó hosszabb távú kiterjesztés során is fennmaradt.

e

A y

vizsgált betegek alacsony száma miatt a LIFMIOR hatékonyságát illetően spondlylitis ankylopoetica-szerű psoriaticus arthropathiák és arthritis psoriatica mutiláló forméájában nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték. d

e

N g

em végeztek vizsgálatokat arthritis psoriaticában szenvedő betegek nheti egyszeri 50mg-os dózissal történő kezelésével. Ezen betegpopuláció esetében a heti egyszeri aedagolás bizonyított hatékonyságát a spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeken végzett vizsgi álatok adataira alapozták.

l

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőtt betegek ta A LIFMIOR hatékonyságát spondylitis ankylopoeticábana 3 randomizált, kettős-vak vizsgálat alapján értékelték, melyekben a LIFMIOR 25mg hetente kétszer történő adagolását a placebóval hasonlították össze. Összesen 401 beteg került bevonásra, akik köozül 203 főt kezeltek LIFMIOR-ral. A legnagyobb vizsgálatba (n=277) olyan 18 és 70éves kor k özhötti betegek kerültek bevonásra, akiknek aktív spondylitis ankylopoeticájuk volt, és a vizuálais analóg skálával (VAS) meghatározott pontszámuk a reggeli ízületi merevség átlagos időtartamba és intenzitása szerint 30, valamint 30 VAS pontszám a következő 3 paraméter közül legalábbm még kettő esetén: a beteg véleménye általános állapotáról; az éjszakai és a teljes hátfájdalom átlaogos VAS értéke; és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index (Bath Ankylosilng Spondylits Functional Index [BASFI]) 10 kérdésének átlaga. A DMARD-ot, NSAID-t vagy koratikoszteroidot kapó betegek változatlan adagban tovább szedhették gyógyszereiket. A gerinc egrégszére kiterjedő ankylosis esetén a beteget nem válogatták be a vizsgálatba. A 138betefgonek 6hónapon keresztül hetente kétszer adtak 25mg LIFMIOR-t (a rheumatoid arthritisbre n szenvedő betegeken végzett dóziskereső vizsgálatok alapján) vagy placebót bőr alá. e

A z

hatékonysság elsődleges fokmérője (ASAS20) a 4 Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS) paraméter y(a betegnek az állapotáról alkotott általános véleménye, hátfájás, BASFI és gyulladás) közül legalábbg háromban bekövetkezett 20%-os javulás volt, miközben a fennmaradó paraméter nem romoólhatott. Az ASAS50 és 70 fokmérők az ugyanezen kritériumokban bekövetkezett 50%-os, illetve 70y%-os javulást mutatják.

g

A A placebóhoz képest a LIFMIOR terápia esetén már a kezelés megkezdése után két héttel szignifikánsan javult az ASAS20, az ASAS50 és az ASAS70.

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek terápiás

Placebo LIFMIOR Spondylitis ankylopoetica n=139 n=138 terápiás válasz ASAS 20 a

a 3 hónap 27 60a t 6 hónap 23 58 n

ASAS 50 a z 2 hét 7 24a s 3 hónap 13 45a g 6 hónap 10 42 e

ASAS 70 b m 2 hét 2 12b e 3 hónap 7 29b ly 6 hónap 5 28 é

a: p < 0,001, LIFMIOR vs. placebo d

e

b: p=0,002, LIFMIOR vs. placebo g

A n

LIFMIOR-t kapó, spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegeek között a kezelésre adott klinikai válasz már az első kontroll (2hét) időpontjában nyilvánvaló vollti, és a kezelés 6hónapja alatt mindvégig fennmaradt. Függetlenül attól, hogy a vizsgálat maegkezdésekora beteg kapott-e egyidejűleg egyéb kezelést vagy sem, a terápiás válasz a betegeknél hasonló volt.

a

Hasonló eredmények születtek a 2, kisebb betegszámúz spondylitis ankylopoetica vizsgálatban is.

E h

gy negyedik, 356 aktív spondylitis ankylopoet icában szenvedő beteg bevonásával végzett, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban az 50mg LIFMIOR (két 25mg-os sc. injekció) hetente egyszer történő adagolásának biztonságosbságát és hatékonyságát értékelték, összehasonlítva a 25mg-os LIFMIOR hetente kétszer tömrténő adagolásával. A heti egyszer adott 50mg, valamint a heti kétszer adott 25mg biztonságossálgoi és hatékonysági profilja hasonló volt.

N a

on-radiológiai axiális spongdyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek A LIFMIOR hatékonyságátr a non-radiológiai axiális spondyloarthritisben (non-radiographic axial spondyloarthritis –nr-AfxoSpa) szenvedő betegek körében értékelték egy randomizált, 12hetes, kettős-vak, placebo-rko ntrollos vizsgálatban. A vizsgálatot 215felnőtt betegen (18-49évesek) végezték (módosított,kezeelési szándék szerinti populáció), akik aktív nr-AxSpa-ban szenvedtek (definíció: azok a betegek, akikz teljesítik az ASAS axiális spondyloarthritisre vonatkozó besorolási feltételeit, de nem felelnek megs az AS módosított New York-i feltételeinek). Továbbá követelmény volt, hogy a betegek nem megfyelelő választ mutattak legalább két NSAID gyógyszerre, vagy nem tolerálták azokat. A kettős-vgak szakaszban a betegek hetente 50mg LIFMIOR-t vagy placebót kaptak 12héten keresztül. Azelósődleges hatásossági végpont(ASAS40) az ASAS négy paramétere közül legalább háromban muytatott 40%-os javulás és a negyedikben a rosszabbodás hiánya volt. A kettős-vak szakasz után nyílt

g i

elrendezésű szakasz következett, amelyben minden beteg kapott hetente 50mg LIFMIOR-t tovább A legfeljebb 92hétig. A sacroiliacalis ízületről és a gerincről készített MR-felvételeken értékelték a gyulladást a vizsgálat kezdetekor és a 12.,valamint a 104. héten.

ASAS40, az ASAS20 és az ASAS5/6 pontszámokban. Szignifikáns javulást tapasztaltak az ASAS

Hatékonysági válasz a placebo-kontrollosnr-AxSpa vizsgálatban: a végpontokat elérő betegek

a: p<0,001, b: p<0,01, c: p<0,05, a LIFMIOR és a placebo között s

g

e

A g

a

észlelhető volt a klinikaiválasz, és fennmaradt a keozelés 2éve alatt.Az egészséggel összefüggő

észlelhető, az axialis spondylarthropathia mbódosított New York Radiological Grade kritériumok

megfelelő dózisával e légséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ.

r

A e

LIFMIOR haztékonyságát más szisztémás terápiákhoz képest , közepes vagy súlyos psoriasisban ( akik reagáltask más szisztémás terápiára ) még nem értékelték olyan vizsgálatokban, melyek

beytegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz, a kiindulási értékhez képest a Psoriasis gArea and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12.héten.

z első,egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakkos psoriasisos betegeken, akik testfelületének legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Száztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg LIFMIOR-t (n=57) illetve kétszer placebót (n=55) kapó csoportokba.

A második vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisos beteget értékeltek, az első vizsgálattal

ill. hetente kétszer 50mg-os dózisokban alkalmazták 6 egymást követő hónapon át. A kettős-vak

kritériumoknak feleltek meg. Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át hetente kétszer 25mg vagy

kétszer 25mg LIFMIOR-kezelésben részesült további 24hétig. n

A m

szignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) akontroll-csoporthoz (2%) viszonyítvae (p<0,0001). A

eredményeit az alábbi táblázat mutatja. d

e

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgáglatban

vizsgálat 3. vizsgálat n 4. vizsgálat

L e

csaknem r tiszta 5 34f*o39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p 0,0001 a placebórv al összehasonlításban a A 2. és 4. vizsgáleatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóval, mert az eredeti placebo-csoport zhetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg LIFMIOR-t kapott a 13. héttől a 24. hétig s

Dermatoylogist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általános Értékelés). A “tiszta vagy

g LIFMIOR-kezelésben részesült plakkos psoriasisos betegek körében a placebo-kezeléshez képest

A második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet is volt, amelynek során a 24.héten a legalább

A harmadik vizsgálatban a heti kétszer 50mg-os csoportba randomizált betegek többsége(77%) 36héten keresztül megtartotta a PASI75 szerint elért javulást, bár 12hét után a LIFMIOR dózisát heti kétszer 25mg-ra csökkentették. Azok a betegek, akik heti kétszer 25mg LIFMIOR-t kaptak a

agasabb volt a 12.héten(38%) a placebo-csoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a ű

H g

a rövidebb távú vizsgálatokéval.

e

Egy klinikai vizsgálatok adatai alapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, lay kezelés

n

A z

betegeknél2%, psoriasisos betegeknél7%b, gyermekkori psoriasisban szenvedő betegeknél 9,7% és

m

s

A idiopathiás arthritis legkülönbözőbb megjelenési formában (polyarthritis, oligoarticularis arthritis,

négy hónapra, és vizsgálták a betegség fellángolását. A javulás mérésére az ACR Pedi 30 kritériumot

ők alkották avizsgálat második szakaszának beteganyagát. A második szakaszban a 25 LIFMIOR-ral ű

a LIFMIOR csoportban további javulástmutatott a harmadik és a hetedik hónap között, mímg a placebo

e

E y

gy,nyílt, biztonságossági kiterjesztéses vizsgálatban a fenti vizsgálatban részt vetlt gyermekgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában alegalacsonyabbé életkor 4év)

g

A n

LIFMIOR monoterápia (n=103), a LIFMIOR-metotrexát kombeináció (n=294) vagy a metotrexát

tekintetében. A biztonságosságia profil megegyezett azzal, mint amit másJIA vizsgálatokban figyeltek

em történtek vizsgál atok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos LIFMIORkezelésnerkazoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik a

L e

IFMIOR terápzia első 3hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat annak tanulmsányozására sem, hogy hogyan reagálnának a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek a yhosszútávú LIFMIOR-kezelés abbahagyására vagy a javasolt dózis csökkentésére.

korábban fényterápiát vagy szisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően

hatékonysági válasz (pl.PASI75), mint placebóra randomizáltnál.

a sPGA „nincs bőrtünet” vagy „minimális”, n (%) 56 (53%) 14 (13%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment t

p < 0,0001 placebóval összehasonlítva n

A z

LIFMIOR-t kapott további24héten át. A nyílt elrendezésű periódusban megfigyelt válaszok g

kiterjesztésében értékeltékA LIFMIOR-re vonatkozó hosszútávú tapansztalatok általában hasonlóak

A a

maximális szérumkoncentrácgió egészséges önkéntesek esetében 1,65±0,66μg/ml, a görbe alatti terület 235±96,6μg•h/ml rvolt.

A

2,6mg/l Cms-értéket, 1,4mg/l C -értéket és 316mg•h/l részleges AUC-értéket mutattak. Egy

clearence értéke körülbelül 0,066l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel

farmakokinetikája a rheumatoid arthritises, spondylitis ankylopoeticában, valamint plakkos psoriasisban szenvedő betegek esetében hasonló volt.

vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept

n

Idősek e

G z

69 poliarticularis lefolyású juvenilis idiopabthiás arthitisben szenvedő 4-17év közötti gyermeket vizsgáltak heti kétszer alkalmazott 0,4 mgLIFMIOR/tesstömeg-kilogramm dózis mellett 3hónapon

clearence-ével összehasonlírtvga. A dózisszimuláció azt sugallja,hogy míg az idősebb gyermekek

r

0 s

gyermóekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél mért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak,

A LIFMIOR toxikológiai vizsgálatai során nem találtak nyilvánvaló dózislimitáló vagy célszervi

LIFMIOR karcinogenitására, fertilitásra, postnatalis toxicitására vonatkozó standard vizsgálatok a neutralizáló antitestek rágcsálókban való termelődése miatt nem történtek.

Egereknek és patkányoknak bőr alá adott egyszeri 2000mg/kg, illetve intravénásan adott egyszeri 1000mg/kg dózis nem bizonyult letálisnak, és nem járt jelentős toxikus tünetekkel. A cynomolgus majmoknak 4 vagy 26 egymást követő héten át folyamatosan heti két alkalommal bőr alá adott 15mg/kg dózisú –ami az AUC-alapú szérumkoncentráció tekintetében 27-szerese volt annak, ami emberben az ajánlott 25mg-os dózis után mérhető –LIFMIOR-kezelés soránnem mutatkozott dóziskorlátozó vagy célszervi toxicitás.

n

zacharóz g Nátium-klorid e L-arginin hidroklorid m Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát e Injekcióhoz való víz ly

6.2 Inkompatibilitások d

e

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a készítmény nem keverhető mgás gyógyszerkészítménnyel.

n

6.3 Felhasználhatósági időtartam e

30hónap. ta

6 a

.4 Különleges tárolási előírások z

H o

űtőszekrényben (2ºC-8ºC) tárolandó. h Nem fagyasztható! a

a

A fénytől való védelem érdrekgében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában.

6 fo

.5 Csomagolás típ usa és kiszerelése

r

Előretöltött injekceiós toll (MYCIC), mely egy LIFMIOR előretöltött injekciós fecskendőt tartalmaz. Az injekciós tozllban lévő előretöltött fecskendő átlátszó üvegből készült (I.típusú üveg), 27 G-s

r s

ozsdamenytes acél tűvel, tűvédő gumisapkával és műanyag dugattyúval. Az injekciós toll tűjén lévő védősapgka száraz, természetes gumit (a latex egy derivátuma) tartalmaz. Lásd 4.4 pont.

ydoboz 2, 4 vagy 12db előretöltött injekciós toll LIFMIOR-t és 2, 4 vagy 12 db alkoholos gtörlőkendőt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A6

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások Beadás előtt meg kell várni, míg a LIFMIOR egyszerhasználatos, előretöltött injekciós toll szobahőmérsékletre melegszik (körülbelül 15-30perc). A tűvédőt nem szabad eltávolítani mindaddig, míg az előretöltött injekciós toll el nem éri a szobahőmérsékletet. Az ellenőrző ablakon keresztül szemügyre véve az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak,és színtelennek vagy

halványsárga/halványbarna színűnek kell lennie, és tartalmazhat kis méretű, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskéket.

A LIFMIOR injekció beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „A MYCLIC előretöltött injekciós toll használata a LIFMIOR injekció beadására”.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

t

7 n

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ű

P z

fizer Europe MA EEIG s Boulevard de la Plaine 17 g 1050Bruxelles e Belgium m

e

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA ly

E é

U/1/16/1165/011 d EU/1/16/1165/012 e EU/1/16/1165/013 g

n

e

9 i

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ lKIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA ta

A a

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátumza: 2017. február13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújítáosának dátuma: {ÉÉÉÉ. hónap NN.}

1 a

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEKb DÁTUMA

{ÉÉÉÉ. hónap NN.} m

A gyógyszerről részletes informaáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eur/)g található.

r

e

z

s

y

g

y

g

A

LIFMIOR 10mg por és oldószer oldatos injekcióhoz gyermekgyógyászati alkalmazásra t

n

s

10mg etanercept injekciós üvegenként. A feloldást követően az oldat 10mg/ml etanerceptet g tartalmaz. e

A m

z etanercept egy humán tumor nekrózis faktor receptor (p75) Fc fúziós fehérje, ameleyet kínai hörcsög ovarium-sejtek felhasználásával állítanak elő rekombináns DNS technológiáyval. Az etanercept, a humán tumor nekrózis faktor-2receptor (TNFR2/p75) extracelluláris ligandkötő doménjéből és a humán IgG1Fc doménjéből kialakított kiméra dimerizált termdéke. Az Fc komponens tartalmazza az emberi IgG1 kapocsrégióját, a CH2és CH3régiókat, de nem tartalmazza a CH1régiót.

a 6 g ktivitása l,7x10 egység/mg. n

A e

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. li

3. GYÓGYSZERFORMA a

z

Por és oldószer oldatos injekcióhoz (por injekcióhooz).

A por fehér színű. Az oldószer tiszta, színtelean folyadék.

b

4 m

. KLINIKAI JELLEMZŐKo

l

4 a

.1 Terápiás javallatok g

J r

uvenilis idiopathiás arfthoritis Polyarthritis (rheumrat oid faktor pozitív vagy negatív) és kiterjedt oligoarthritis kezelésére gyermekek és serdülők esetébeen 2éves kortól, akiknél a metotrexát kezelés eredménytelennek bizonyult, vagy intolerancia mizatt nem adható.

A s

rthritis pysoriatica kezelésére 12éves kortól olyan serdülőknél, akiknél a metotrexát-kezelésre adott válaszregakció nem volt megfelelő, vagy akik intoleránsnak bizonyultak a metotrexátra.

Enythesitis asszociált arthritis kezelésére 12éves kortólolyanserdülőknél, akiknél a szokásos kezelésre gadott válaszreakció nem volt megfelelő, vagy akik arra intoleránsnak bizonyultak.

LIFMIOR hatását 2évnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták.

Gyermekkori plakkos psoriasis Krónikus, súlyos plakkos psoriasis kezelésére gyermekeknél és serdülőknél 6éves kortól azon esetben, ha más szisztémás terápia vagy fényterápia nem volt megfelelő, vagy a beteg nem tolerálta.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Csak olyan szakorvos javasolhatja a LIFMIOR-t, illetve gondozhatja a LIFMIOR terápiában részesülő beteget, aki a rheumatoid arthritis, a juvenilis idiopathiás arthritis, illetve a gyermekkori plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik. A LIFMIOR-ral kezelt betegeknek egy beteginformációs adatlapot kell kapniuk.

Adagolás

Speciális populációk t

n

áj-és vesekárosodás z Nem szükséges a dózis változtatása. s

G g

yermekek és serdülők e

A m

10mg-os kiszerelést azoknál a gyermekkorú betegeknél kell alkalmazni, akiknek 10m g-os vagy annál kisebb dózist rendelt az orvos. Minden egyes LIFMIOR 10mg-os injekciós üvege kizárólag egyetlen gyermeknél történő egyszeri alkalmazásra való, és az injekcós üvegben talláylható maradékot meg kell semmisíteni. é

Juvenilis idiopathiás arthritis e Az ajánlott adag 0,4mg/testtömegkg (dózisonként legfeljebb 25mg LIFgMIOR) heti kétszeri alkalmazása bőr alá adott injekció formájában úgy, hogy a dózisok könzött mindig 3-4nap teljen el, vagy 0,8mg/ testtömegkg (dózisonként legfeljebb 50mg) hetentie egyszer. A kezelés abbahagyása megfontolandó azoknál a betegeknél, akik 4hónap után nem mlutatnak választ.

Két-hároméves korú gyermekek körében formális klinikaai vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor betegregiszterből származó, korlátozott számú biztonszágossági adat arra utal, hogy a biztonságossági profil 2-3éves korú gyermekeknél hasonló, mint amoit felnőtteknél és 4éves vagy annál idősebb gyermekeknél tapasztaltak heti 0,8mg/ttkg sub cuhtan beadott dózis mellett (lásd 5.1pont).

Á a

ltalánosságban véve a LIFMIOR-nak 2ébvesnél fiatalabb gyermekek esetében juvenilis idiopathiás arthritis indikációban nincs releváns alkalmazása.

m

Gyermekkori plakkos psoriasis (6léoves korban és a fölött) Az ajánlott adag 0,8mg/testtömaegkg (dózisonként legfeljebb 50mg) heti egyszeri alkalmazása legfeljebb 24héten keresztürlg. A kezelést be kell fejezni azoknál a betegeknél, akik 12hét után sem mutatnak javulást. o

Ha a LIFMIOR-ral trörténő újbóli kezelés javallott, akkor a fenti kezelési időtartamra vonatkozó útmutatást kell köevetni. A dózisnak 0,8mg/testtömegkg-nak (dózisonként legfeljebb 50mg) kell lennie, hetentezegyszer.

s

Á y

ltalánogsságban véve a LIFMIOR-nak 6évesnél fiatalabb gyermekek esetében plakkos psoriasis indikóációban nincs releváns alkalmazása.

gz alkalmazás módja

A A LIFMIOR-t subcutan injekció formájában kell beadni. A LIFMIOR oldatos injekcióhoz való port alkalmazás előtt 1ml oldószerben kell feloldani (lásd 6.6pont).

A LIFMIOR injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7.pontjában, „Utasítások a LIFMIOR injekció elkészítésére és beadására”.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szepszis vagy szepszis kockázata.

Nem kezdhető LIFMIOR-kezelés olyan betegeknél, akiknél aktív fertőzés áll fenn ideértve a krónikus, illetve helyi infekciókat is. t

4 n

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések ű

A z

biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott gyógyszerek s kereskedelmi nevét és gyártási tételszámát egyértelműen rögzíteni kell a beteg dokumentációjábagn (vagy fel kell jegyezni abban). e

I m

nfekciók A betegeknél a LIFMIOR-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejeezése után vizsgálni kell az infekciók meglétét, figyelembe véve, hogy az etanercept átlagos elliyminációs felezési ideje körülbelül 70óra (7órától 300óráig terjedően). é

Súlyos fertőzéseket, szepszist, tuberkulózist és opportunista infekciókat, köeztük invazív gombafertőzéseket, listeriosist és legionellosist jelentettek a LIFMIOR aglkalmazása kapcsán (lásd a4.8pont). Ezeket a fertőzéseket baktériumok, mycobacteriumok, gomnbák, vírusok és paraziták (köztük protozoonok) okozták. Néhány esetben, különösen a gom beafertőzéseket és más opportunista

i i

nfekciókat nem ismerték fel, ami a megfelelő kezelés kései elklezdéséhez, és olykor halálhoz vezetett. A betegeknél infekciók keresésekor figyelembe kell venni at areleváns opportunista infekció (pl. az endémiás mycosisok expozíciójának) kockázatát. a

A z

zok a betegek, akiknél a LIFMIOR-kezelés melletot friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést igényelnek. Súlyos fertőzések esetében a LIFM IOhR terápiát haladéktalanul meg kell szakítani. A LIFMIOR hatásosságát és biztonságosságát karónikus fertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az orvosnak a LIFMIOR terápiát alaposanb mérlegelnie kell olyan betegek esetében, akiknél rekurrens vagy krónikus fertőzések figyelhetők meg, vagy olyan alapbetegség esetén, mely hajlamossá teheti a beteget további fertőzésekre, ilyen pélmdául az előrehaladott vagy rosszul beállított diabetes mellitus.

Tuberkulózis a LIFMIOR-ral kezelt betegerkgnél aktív tuberkulózisos eseteket jelentettek, beleértve a miliáris tuberkulózist és az extrapoulmonális tuberkulózist.

A LIFMIOR-kezelésr megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberkuelózis meglétét. A kivizsgálásnak ki kell terjednie arra, hogy a beteg személyes kórtörténetébenz szerepel-e tuberkulózis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba

t s

uberkulózyissal a beteg, valamint akorábbi és/vagy jelenlegi immunszuppresszív terápiára. Minden betegnégl megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen, elvégzése szüksóéges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt ezen vizsgálati eredmények feltüntetése a beyteginformációs adatlapon. A felírást végző orvosokat figyelmeztetni kell az ál-negatív tuberkulin gbőrteszt-eredmények lehetséges kockázatára, különösen súlyos betegségben szenvedő vagy A immunhiányos személyeknél.

HepatitisB reaktiválódása A korábban hepatitisBvírussal (HBV) fertőződött, és egyidejűleg TNF-antagonistákat, köztük LIFMIOR-t kapó betegeknél a hepatitisBreaktiválódását jelentették. Ezek között voltak olyan jelentések is, ahol anti-HBc pozitív, de HBsAg negatív betegeknél reaktiválódott a hepatitisB. A LIFMIOR-kezelésmegkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a HBV-fertőzést. Azoknál a t betegeknél, akiknél a HBV-fertőzés vizsgálati eredménye pozitív,hepatitisB kezelésében jártas n orvossal történő konzultáció javasolt. Óvatosság szükséges olyan betegek LIFMIOR-ral történő ű kezelése során, akikkorábban HBV-vel fertőződtek. Ezeknél a betegeknéla terápia alatt végig, majd z több hétig a terápia befejezéseután isfigyelemmel kell kísérni az aktív HBV-fertőzés jeleinek és s tüneteinek kialakulását.Nem áll rendelkezésre elegendő adat a HBV-vel fertőződött betegek g antivirális kezelésével párhuzamosan folytatott TNF-antagonista terápiáról. Azoknál a betegekenél, akiknél kialakul a HBV-fertőzés, a LIFMIOR-t le kell állítani, és hatékony antivirális terápmiát és megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

e

HepatitisC súlyosbodása ly LIFMIOR-ral kezelt betegek esetében a hepatitisC súlyosbodásáról számoltak bée. A LIFMIOR-t óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepdatitis C szerepel.

e

Egyidejű kezelés anakinrával g A LIFMIOR-ral és az anakinrával történő egyidejű kezelés fokozza a nsúlyos fertőzések és a neutropenia kockázatát a LIFMIOR monoterápiához képest. Ez a keombináció nem nyújtott fokozott linikai előnyöket, így a LIFMIOR és az anakinra kombinált allkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 és 4.8 pont). ta

E a

gyidejű kezelés abatacepttel z Klinikai vizsgálatokban az abatacept és LIFMIOR eogyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. E z ha kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott (lásda4.5pont).

llergiás reakciók A LIFMIOR adásával kapcsolatosan jmelentenek allergiás reakciókat. Az allergiás reakciók között szerepel angioödéma és csalánkiütléos, valamint előfordultak súlyos reakciók. Amennyiben súlyos allergiás vagy anaphylaxiás reakaciót észlelnek, a LIFMIOR használatát azonnal fel kell függeszteni, és a megfelelő kezelést kell alrkaglmazni.

I o

mmunszupresszió f TNF-antagonista terrápia során, így LIFMIOR-kezelésnél lehetséges, hogy a TNF gyulladást közvetítő, illetve a cellularise immunválaszt moduláló szerepe miatt a kezelés hatással van a szervezet fertőzésekkel ézs malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Rheumatoid arthritisben zenvedő, yLIFMIOR-ral kezelt 49felnőtt beteg esetében végzett vizsgálat során nem találtak bizonyígtékot a késői típusú hypersensitivitas, valamint az immunglobulinok szintjének csökkenésére, továbóbá az effektor sejtpopuláció számának változására.

Ky

gét, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő beteg esetében varicella infekció és asepticus meningitis jelei és tünetei jelentkeztek, amelyek szövődménymentesen meggyógyultak. Varicella A fertőzésnek különösen kitett betegek esetében a LIFMIOR-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a profilaktikus varicella zoster immunglobulin kezelést.

A LIFMIOR biztonságosságát és hatásosságát immunszuprimált állapotban lévő betegek esetében nem vizsgálták.

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek

A TNF-gátlókkal végzett, kontrollált klinikai vizsgálatok során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő, és a placebóval kezelt betegek utánkövetése is rövidebb ideig tartott, mint a TNF-gátló kezelésben t részesülő betegeké. TNF-gátlókkal kezelt betegeknél leukaemia kialakulásának eseteit jelentették a n forgalomba hozatalt követő időszakban. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és ű leukaemia kialakulásának szempontjából alapvetően veszélyeztetettebbek azok a rheumatoid z arthritisben szenvedő betegek, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük s van. g

J e

elenlegi ismereteink szerint a TNF-gátlókkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vamgy más haematopoieticus vagy szolid malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. Körültekintéssel kell eljárni a TNF-gátlókkal végzett terápia elkezdésének megfontoláseakor, ha a beteg kórtörténetében malignus betegség szerepel, illetve malignus betegség fellépését kölvyetően a terápia folytatásának megfontolásakor. é

A forgalomba hozatalt követő időszakban TNF-gátlókkal, köztük LIFMIORe-ral kezelt (a kezelés megkezdése ≤18éves életkorban) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal feglnőtteknél (22 éves korig) – olykor halálos kimenetelű –malignus betegségek kialakulásáról számnoltak be. Az esetek körülbelül felében lymphoma lépett fel. A többi esetben különböző malignitá seok alakultak ki, beleértve olyan

r i

itkamalignus betegségeket is, amik tipikusan az immunszupprlesszióval állnak összefüggésben. TNF-gátlókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zártható ki malignitások kialakulásának kockázata. a

B z

őrrák o Melanoticus és a melanoticus bőrrákot (non-me lahnoma skincancer –NMSC) jelentettek TNFantagonistával, köztük LIFMIOR-ral kezelt baetegeknél. A forgalomba hozatalt követően LIFMIOR-ral kezelt betegeknél rendkívül ritka esetekbebn Merkel-sejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkezőknél.

m

A LIFMIOR-ral végzett klinikai vlizosgálatok eredményeit együttesen vizsgálva több esetben forult elő amelanoticus bőrrák a LIFMIORa-t kapó betegeknél, mint a kontroll-csoportban, különösen a psoriasis miatt kezelt betegeknél. rg

V o

édőoltások f Élő oltóanyag nem ardható LIFMIOR-ral egyidőben. Nem áll rendelkezésre adat LIFMIOR-ral kezelt betegeknek adott eélő oltóanyag által közvetett módon okozott fertőzéssel kapcsolatban. Egy kettős-vak, placzebo-kontrollos, randomizált klinikai vizsgálatban az arthritis psoriaticában szenvedő

f s

elnőtt betyegek közül 184 a 4.héten egy multivalens pneumococcus poliszacharid vakcinát is kapott. Ebben ag vizsgálatban a legtöbb LIFMIOR-ral kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg képes volt a pneuómococcus poliszacharid vakcina elleni hatékony B-sejtes immunválasz kifejtésére, de a titerek egyyüttesen kissé alacsonyabbak voltak, és néhány beteg esetében a titer kétszerese volt a LIFMIOR-ral gnem kezelt betegekéhez viszonyítva. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.

A Autoantitest képződés A LIFMIOR terápia autoimmun autoantitestek képződését eredményezheti (lásd 4.8 pont).

(pl. állandó láz, torokgyulladás, vérzés, sápadtság). Az ilyen beteget sürgősen ki kell vizsgálni, beleértve a teljes vérképet is. Vérképeltérés fennállása esetén a LIFMIOR-kezelést fel kell függeszteni.

Neurológiai megbetegedések A LIFMIOR-kezelés során ritkán központi idegrendszeri demyelinisatiós elváltozást jeleztek (lásd 4.8pont). Ezen felül ritkán perifériás demyelinisatiós polyneuropathiákat jelentettek (köztük Guillain- Barré szindrómát, krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiát, demyelinisatiós polyneuropathiát és multifocalis motoros neuropathiát). Bár sclerosis multiplexben szenvedő betegek LIFMIOR-kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokat nem végeztek, más TNF antagonistákkal t sclerosis multiplexben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban a betegség aktivitásának n fokozódását tapasztalták. Korábbi vagy meglévő demyelinisatiós elváltozásban, ill. azok esetében, ű akiknek fokozott kockázatuk van demyelinisatiós betegség kialakulására, a neurológiai vizsgálatot is z figyelembe véve, az előny/kockázat alapos mérlegelése után lehet LIFMIOR-kezelést indítani. s

K g

ombinációs terápia e Egy két évig tartó rheumatoid arthritises felnőtt betegek körében végzett kontrollos klinikami vizsgálatban, a LIFMIOR és a metotrexát kombinációja nem eredményezett a biztonságo sságot érintő nem várt eseményt, és a LIFMIOR biztonságossági profilja metotrexáttal kombinációbean adva megegyezett a LIFMIOR-, illetve metotrexát monoterápiával végzett klinikai vizsgláylatokban jelentettekkel. A kombináció biztonságosságát bizonyító hosszútávú klinikai vizésgálatok folyamatban vannak. A LIFMIOR és más bázisterápiás készítmények (DMARD) kombinádciójának hosszú távú biztonságossága nem igazolt. e

g

A LIFMIOR alkalmazását egyéb szisztémás kezeléssel vagy fototerápniával kombinációban nem tanulmányozták psoriasisban. e

Vese-és májkárosodás ta Farmakokinetikai adatok (lásd 5.2 pont) szerint nem szükaséges a terápiás dózis megváltoztatása vesevagy májkárosodásban szenvedők esetében, ugyanakkzor ilyen betegeknél kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. o

Pangásos szívelégtelenség (congestiv szíveléagtelenség) A pangásos szívelégtelenségben szenvedőb betegek esetében az orvosoknak körültekintően kell eljárniuk a LIFMIOR alkalmazásakor. Egyes posztmarketing jelentések a LIFMIOR-t kapó betegeknél a pangásos szívelégtelenség rosszabbomdásáról számoltak be, azonosítható kiváltó tényezőkkel vagy azok nélkül. Ritkán (<0,1%) beszálmooltak a pangásos szívelégtelenség új eseteinek kialakulásáról, köztük olyan betegeknél jelentkaező pangásos szívelégtelenségről, akiknél nem volt ismert korábbi cardiovascularis megbetegerdgés. Ezeknek a betegeknek egy része 50évesnél fiatalabb volt. A hatásosság hiánya miatt oidő előtt fejeződött be az a két nagy klinikai vizsgálat, amely a LIFMIOR-nak a pangásos szívelégtel efnség kezelésére irányuló alkalmazását értékelte. Bár nem bizonyított, de a két vizsgálat egyikének radatai arra utalnak, hogy a LIFMIOR-ral kezelt betegeknél lehetséges tendencia mutatkozik a pangeásos szívelégtelenség romlására.

z

A s

lkoholosy hepatitis Egy, II.g fázisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban 48, kórházi kezelés alatt álló, közepesen súlyoós vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvedő beteget kezeltek LIFMIOR-ral vagy placebóval. A LIyFMIOR nem volt hatásos, és a LIFMIOR-ral kezelet betegeknél 6hónap után jelentősen magasabb gvolt a halálozási arány. A kezelőorvosnak fokozott elővigyzatossággal kell a LIFMIOR-t alkalmaznia olyan betegeknél, akik közepesen súlyos vagy súlyos alkoholos hepatitisben szenvednek.

A

Wegener-granulomatosis Egy placebo-kontrollos vizsgálat szerint, ahol 89 felnőtt beteget az alapkezelés mellett (amely magába foglalta a ciklofoszfamidot vagy metotrexátot és glükokortikoidokat) 25hónapig (medián időtartam) LIFMIOR-ral is kezeltek, a LIFMIOR nem bizonyult hatásosnak a Wegener-granulomatosis kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik LIFMIOR-kezelésben részesültek, lényegesen magasabb volt a különböző típusú, nem bőrhöz kapcsolódó malignitások előfordulása, mint a kontroll-csoport esetében. A LIFMIOR nem javasolt a Wegener-granulomatosis kezelésére.

Speciális populációk

Idősek Rheumatod arthritisben, arthiritis psoriaticaban és spondylitis ankylopoeticaban végzett III. fázisú t vizsgálatokban összességébennem volt különbség a LIFMIOR-t kapó 65 évesnél idősebb betegek és a n fiatalabb betegek között a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos ű fertőzések tekintetében. Ugyanakkor idős betegek kezelésekor körültekintéssel kell eljárni, és különös z figyelmet kell fordítani az infekciók előfordulására. s

G g

yermekek és serdülők e

V m

édőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a gyermekgyógyászati betegek részére –összhaengban az aktuális immunizálási szabályokkal –a szükséges védőoltásokat a LIFMIOR terápilay bevezetése előtt adják be (lásd fentebb a Védőoltások című részt). é

Gyulladásos bélbetegség (inflammatory bowel disease –IBD) és uveitis juveenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt betegeknél g Juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek LIFMIOR-kezelésne során IBD és uveitis eseteket jelentettek (lásd 4.8pont). e

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók ta

E a

gyidejű kezelés anakinrával z A LIFMIOR-ral és anakinrával kezelt felnőtt betegeok esetében a súlyos fertőző betegségek magasabb rátáját figyelték meg, mint a csak LIFMIOR-ral , hilletve csak anakinrával kezelt betegeknél (korábbi adatok). a

E b

zen túlmenően egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben a LIFMIOR-ral és anakinrával kezelt felnőtt betegek metmotrexát alapkezelést is kaptak, a súlyos fertőzések (7%) és a neutropenia magasabb rátáját figyelloték meg, mint a csak LIFMIOR terápiát kapó betegeknél (lásd 4.4 és 4.8pont). A LIFMIOR és anakinra kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így alkalmazása nem ajánlott. rg

E o

gyidejű kezelés abat acfepttel Klinikai vizsgálatokrban az abatacept és LIFMIOR egyidejű alkalmazása megnövelte a súlyos mellékhatások előefordulásának gyakoriságát. Ez a kombináció nem nyújtott fokozott klinikai előnyöket, így zalkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont).

s

E y

gyidejgű kezelés szulfaszalazinnal Abbaón a klinikai vizsgálatban, melyben a felnőtt betegek meghatározott dózisú szulfaszalazint és LIyFMIOR-t is kaptak, a kombinációt kapó csoportban az átlagos fehérvérsejtszám statisztikailag gszignifikánsan alacsonyabb volt a csak LIFMIOR-t vagy csak szulfaszalazint kapó csoporthoz viszonyítva. Ezen kölcsönhatás klinikai jelentősége nem ismert. A szulfaszalazinnal kombinált kezelés A mérelgelésekor az orvosnak elővigyázatosnak kell lennie.

Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai gyógyszer-interakciót a metotrexáttal, digoxinnal vagy warfarinnal végzett vizsgálatokban.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek meg kell fontolniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását annak érdekében, hogy a LIFMIOR kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését követő három hétig elkerüljék a teherbe esést. t

T n

erhesség ű A patkányokon és nyulakon végzett fejlődés-toxicitási vizsgálatok nem mutattak etanerceptnek z tulajdonítható magzat-vagy újszülött-károsító hatást. Az etanerceptnek a terhesség kimenetelére s kifejtett hatásait két obszervációs kohorszvizsgálatban tanulmányozták. Az egyik obszervációs g vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordultak elő jelentős születési rendellenességek azon terhességek esetében, amelyekben az anya az első trimeszter alatt etanerceptet kapott (n=370), összehmasonlítva mindazon terhességekkel, amelyekben az anya nem kapott sem etanerceptet, sem egyéb TNF-antagonistát (n=164)(korrigált esélyhányados 2,4, 95%-os CI: 1,0–5,5). A jelenetős születési rendellenességek típusai megfeleltek az általános populációban leggyakrabban jelelnytetteknek, nem azonosítottak konkrét mintázatot a rendellenességek típusai tekintetében. Nem éészlelték a spontán vetélés, a halvaszületés, a koraszülés vagy a terhesség során bekövetkező kisfdokú malformatio előfordulási gyakoriságának változását. Egy másik obszervációs, több orszeágot felölelő regisztervizsgálatban, amelyben a terhesség első 90 napja soránetanercegpttel kezelt nőknél(n=425) és nem biológiai szerrel kezelt nőknél(n=3497) hasonlították össze an terhesség nemkívánatos kimeneteleinek kockázatát, nem figyelték meg a jelentős születéisi rendellenességek fokozott kockázatát (esélyhányados [OR]=1,22, 95%-os CI: 0,79–1,90;l korrigált OR=0,96, 95%-os CI: 0,58- 1,60 ország, anyai betegség, paritás, anyai életkor és a terhetsaség korai szakaszában való dohányzás alapján korrigálva). Ez a vizsgálat a minorszületési rendaellenességek, a koraszülés, a halvaszületés, illetve az első életévben bekövetkező fertőzések kockázzatának emelkedését sem mutatta azoknál a csecsemőknél, akiket a terhesség alatt etanercepttel okezelt nők hoztak világra. Terhesség alatt a LIFMIOR csak akkor alkalmazható, ha az egyé rthelműen szükséges.

A a

z etanercept átjut a placentán, és a terhesbség alatt LIFMIOR-ral kezelt nőbetegek gyermekeinek szérumában kimutatható volt az etanercept. Ennek a klinikai jelentősége nem ismert, de a gyermekek azonban fokozott fertőzésveszélynek lmehetnekkitéve. Általában nem javasolt élő vakcinát adni a csecsemőknek az anya utolsó LIFMloIOR adagjának beadásától számított 16héten belül.

a

Szoptatás rg A beszámolók szerint suobcutan alkalmazás után az etanercept kiválasztódik a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban sfubcutan beadás után az etanercept kiválasztódott az anyatejbe, és kimutatható volt az újszülött szérumában is. Mivel az immunglobulinok, sok gyógyszerrel egyetemben, kiválasztódhatnake az emberi anyatejbe, ezért a LIFMIOR alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függzesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a

g s

yermekrey nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

T g

ermóékenység Neym áll rendelkezésre preklinikai adat az etanercept peri-és postnatalistoxicitásával, az etanercept gfertilitásra és az általános reprodukciós képességre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

A 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Gyermekekés serdülők Nemkívánatos hatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél Általában a mellékhatások juvenilis idiopathiás arthritis miatt kezelt gyermekeknél mind azok típusát, mind azok előfordulási gyakoriságát illetően megegyeznek a felnőtteknél leírt mellékhatásokkal (lásd alább, Nemkívánatos hatások, mellékhatások felnőtt betegeknél). A felnőttektől való eltérések és más t speciális megfontolások a következőkben kerülnek összefoglalásra. n

2-18éves korú, juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálat z során jelentett fertőzések általában enyhe vagy közepesen súlyos lefolyásúak, és hasonlóak voltak azs egyéb kezelésben részesülő populáció esetében tapasztaltakkal. Súlyos mellékhatásokat jelentettegk, beleértve az asepticus meningitis jeleivel és tüneteivel járó varicella fertőzést, amely másodlageos következmények nélkül gyógyult (lásd 4.4 pont), appendicitist, gastroenteritist, m depressziót/személyiségzavart, bőrfekélyt, oesophagitist/gastritist, A-csoportú Streptococ cus okozta szeptikus sokkot, I-es típusú diabetes mellitust, lágyrész-és posztoperatív sebfertőzést.e

Egy, 4 és 17év közötti korú, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel végzett véizsgálatban 69 gyermek közül 43 esetén (62%) észleltek fertőzést a vizsgálat három hónapja dalatt (1. rész, nyílt vizsgálat), és a fertőzések gyakorisága és súlyossága hasonló volt a nyílt kieterjesztéses terápia 12hónapját befejező 58 betegben. Az összes mellékhatás típusa és előfogrdulási gyakorisága hasonló volt a LIFMIOR terápia mellett rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteken észlelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások többsége enyhének bizonyult . eSzámos mellékhatás azonban

g i

yakrabban fordult elő a 69 juvenilis idiopathiás arthritises betelg esetében, akik 3 hónapon át kaptak LIFMIOR-t, mint a 349 felnőtt rheumatoid arthritises betegt kaörében. Ezek közé tartozott a fejfájás (19%, 1,7esemény/betegév), émelygés (9%, 1,0eseménay/betegév), hasi fájdalom (19%, 0,74esemény/betegév) és a hányás (13%, 0,74eseménzy/betegév).

J o

uvenilis idiopathiás arthritis klinikai vizsgálato kh során 4 esetben jelentettekmakrofág aktivációs szindrómát. a

V b

annak a LIFMIOR-ral kezelt, juvenilis idiopathiás arthritises betegekkel kapcsolatos, gyulladásos bélbetegségről és uveitisről szóló, a fomrgalomba hozatalt követően összegyűjtött adatokon alapuló jelentések, köztük nagyon kis számloú olyan eset is, ami a kezelés újraindításakor ismételt előfordulást jelez (lásd 4.4pont). a

Nemkívánatos hatások polakkos psoriasis miatt kezelt gyermekeknél Egy 48 hetes, 4 és 17 éfv közötti korú, 211 gyermekkori plakkos psoriasis miatt kezelt beteggel végzett vizsgálatban a jelentrett mellékhatások hasonlóak voltak azokhoz, melyeket a korábban leírt, plakkos psoriasis miatt keezelt felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek.

z

F s

elnőtt poypuláció

N g

emókívánatos hatások felnőtteknél A yleggyakrabbanjelentett mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (mint például ga szúrás helyén jelentkező fájdalom, duzzanat, viszketés, kivörösödés és vérzés), fertőzések (mint például a felső légúti fertőzések, bronchitis, húgyhólyag fertőzések ésbőrfertőzések), allergiás A reakciók, autoantitestek kialakulása, viszketés és láz.

A LIFMIOR esetén súlyos mellékhatásokat is jelentettek. A TNF-antagonisták, mint a LIFMIOR, befolyásolják az immunrendszert és alkalmazásuk befolyásolhatja a szervezet fertőzésekkel és a daganatokkal szembeni védekezését. Súlyos fertőzés LIFMIOR-ral kezelt 100 betegből kevesebb, mint 1-nél jelentkezik. Halálos kimenetelű és az életet veszélyeztető fertőzéseket és szepszist jelentettek. A LIFMIOR alkalmazása mellett különbözőmalignus daganatokat is jelentettek, beleértve az emlőrákot, a tüdőrákot, a bőrrákot és a nyirokcsomók daganatait (lymphoma).

Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Ezek közé tartoznak a pancytopenia ritka esetei és az aplasticus anaemia nagyon ritka esetei. Ritkán centrális és nagyon ritkán perifériás demielinizációs elváltozásokat figyeltek meg a LIFMIOR alkalmazása mellett. Ritkán lupust, lupussal társuló elváltozásokat és vasculitist jelentettek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások alábbi listája a felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatok eredményein és a posztmarketing tapasztalatokon alapul. t

A n

szervrendszer-osztályokon belül a mellékhatások gyakorisági sorrend (az adott mellékhatást ű feltehetőenmegtapasztaló betegek száma) szerint kerülnek felsorolásra a következő kategóriák z alkalmazásával: nagyon gyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100-<1/10); nem gyakori(≥1/1000-<1/100); s ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból gnem állapítható meg). e

zervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon A gyakoriság

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka e nem ismert (a

≥1/10 –<1/10 <1/1000 <1/l1y0000 rendelkezésre

álló adatokból

é nem

d állapítható

e meg)

Fertőző	Infekció	Súlyos infekció	Tuberkulózis, g	A hepatitisB
betegségek és	(köztük	(köztük pneumonia,	opportunistan infekció	reaktiválódása,
parazita-	felső légúti	cellulitis, bakteriális	(beleértvee az invazív	listeria

fertőzések infekció, arthritis, szepszis és gombai- , protozoon-, bronchitis, parazitafertőzés)* baktelriális, atípusos cystitis, tmaycobacterialis, bőr vírusos fertőzéseket infekció)* aés a legionellát)* Jó-, Amelanoticus z Malignus melanoma Merkel-sejtes rosszindulatú és bőrrák* (lásd o (lásd4.4pont), carcinoma (lásd nem 4.4pont) h limfoma, leukaemia 4.4pont) meghatározott daganatok a (beleértve a b cisztákat és m polipokat is) Vérképzőszervi lo Thrombocytopenia, Pancytopenia* Aplasticus Haematophagiá és a anaemia, anaemia* s histiocytosis nyirokrendszeri g leukopenia, (makrofág betegségek r neutropenia aktivációs † o szindróma) Immunrendszeri f Allergiás Vasculitis (beleértve Súlyos allergiás/ betegségek r reakciók (lásd az antineutrophil anaphylaxiás Dermatomyositis e „A bőr és a cytoplasma-antitest reakciók (többek tüneteinek z bőr alatti pozitív vasculitist között angioödéma, rosszabbodása s szövetek is) bronchospasmus), y betegségei” sarcoidosis g című részt), ó autoantitest y képződés* Idegrendszeri A központi b etgegségek idegrendszer demyelinisatiós A eseményei, amelyek sclerosis multiplexre vagy helyi demyelinisatióra (pl. látóideg-gyulladás és myelitis transversalis) utalnak (lásd 4.4pont), perifériás demyelinisatiós

gyakori ≥1/100 ≥1/1000 –<1/100 ≥1/10000 – ritka nem ismert (a

álló adatokból

nem

állapítható

események, beleértve a Guillain–Barré szindrómát, a krónikus gyulladásos t demyelinisatiós n polyneuropathiát és a multifocalis ű motoros neuropathiát z (lásd 4.4pont), s görcsök g Szembetegségek Uveitis, scleritis e Szívbetegségek Pangásos szív Újonnan megjelenő elégtelenség pangásos szív m súlyosbodása (lásd elégtelenség (lásd e 4.4pont) 4.4pont) y Légzőrendszeri, Interstitialis l mellkasi és tüdőbetegség é mediastinalis (beleértve a d betegségek pneumonitist és e a tüdőfibrózist igs)* Máj-és Emelkedett Autoimmun n epebetegségek májenzimszint* hepatitis* A bőr és a bőr Viszketés, Angioödéma, Stevens -Jeohnson Toxikus alatti szövet kiütés psoriasis (beleértve szindlrióma, cutan epidermális betegségei az új előfordulást vaasculitis (beleértve a nekrolízis vagy állapotromlást thypersensitivitas és a pustularis, avasculitist), erythema elsődlegesen a z multiforme, lichenoid tenyéren és a toalpon reakciók előforduló hformát), csalánkiü tés, psoriaasis-szerű kiübtés A csont-és Cutan lupus izomrendszer, m erythematosus,subac valamint a lo ut cutan lupus kötőszövet erythematosus, lupusbetegségei a szerű szindróma Általános Az Lárzg tünetek, az injekció o alkalmazás beadási f helyén fellépő helyénerk reakciók reakeciói (kzöztük svérzés, y véraláfutás , erythema, g viszketés, ó fájdalom, y duzzanat)*

gE

A gyes kiválasztott mellékhatások leírása

Malignitások és lymphoproliferatív kórképek A megközelítően 6évig tartó vizsgálatok során a 4114 LIFMIOR-ral kezelt, köztük 2évig aktív kontrollos vizsgálatban 231LIFMIOR-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritises beteg között 129 esetben észlelték különféle típusú, új malignus betegség kifejlődését. Ez az arány és incidencia megfelel a populációs vizsgálatok adatai alapján várható értékeknek. A 240LIFMIOR-ral kezelt arthritis psoriaticában szenvedő beteg bevonásával készült, és megközelítőleg 2évig tartó klinikai vizsgálatok eredményei összesen 2 malignitás kialakulásáról számoltak be. A több mint két

évig tartó klinikai vizsgálatoknál 351 spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből 6LIFMIOR-ral kezelt beteg esetében számoltak be malignitásról. A LIFMIOR-ral kettős-vak és nyílt elrendezésű vizsgálatokban 2,5évig terjedő időtartamban kezelt, egy 2711 plakkos psoriasisos betegből álló csoportban 30 malignus betegséget és 43 amelanoticus bőrrákot jelentettek.

Klinikai vizsgálatok során összesen 18 lymphomás megbetegedést jelentettek egy 7416 rheumatoid arthritisben, arthritis psoriaticában és spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegből álló csoportban, akiket LIFMIOR-ral kezeltek.

A posztmarketing időszak során különböző malignitásokról (ideértve az emlő-és tüdőcarcinomát, t

v n

alamint a lymphomát) érkeztek jelentések (lásd 4.4 pont). ű

A z

z injekció beadásának helyén jelentkező reakciók s A LIFMIOR-ral kezelt rheumás betegek és a placebo terápia összehasonlító vizsgálata azt mutattag, hogy a LIFMIOR-ral kezelt betegek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező reakcióek incidenciája szignifikánsan magasabb volt (36%), mint azoknál, akik placebo kezelésben (m9%) részesültek. Az injekció beadása során észlelt reakciók rendszerint a kezelés első hónapjá ban jelentkeztek. Az átlagos időtartam hozzávetőlegesen 3-5nap volt. A legtöbb beadást köevető helyi reakció nem igényelt kezelést a LIFMIOR csoportban, akiket mégis gyógyszeres kelzyelésnek vetettek alá, többségében lokális készítményeket, mint kortikoszteroidot vagy orális antihéisztaminokat kaptak. Ezen kívül, néhány beteg esetében bőrreakció-memória jelentkezett, melyet ad legújabb beadási hely és egy korábbi beadási hely területén szimultán jelentkező beadást követő heleyi reakció jellemez. Ezek a reakciók általában átmenetinek bizonyultak, és nem igényeltek gyógyszegres kezelést.

n

Plakkos psoriasisban szenvedő betegek körében végzett kontrollo s evizsgálatokban a kezelés első

1 i

2hetében a LIFMIOR-ral kezelt betegek kb.13,6%-ánál alakullt ki helyi reakció az injekció beadásának helyén, szemben a placebóval kezelt betegeknétl amegfigyelt 3,4%-kal.

S a

úlyos fertőzések z A placebo-kontrollos vizsgálatok nem mutattak magoasabb incidenciát a súlyos infekciók (halálos, életveszélyes, kórházi ápolást vagy intravénás a nhtibiotikum kezelést igénylő események) esetében. A LIFMIOR-ral maximum 48 hónapig kezelt raheumatoid arthritises betegek 6,3%-ánál lépett fel súlyos fertőzés. Ezek közé tartoztak: tályog (külöbnböző helyeken), bacteriaemia, bronchitis, bursitis, cellulitis, cholecystitis, diarrhoea, diverticulitis, endocarditis (feltételezett), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, lábszárfekély, szájfertőzmés, osteomyelitis, otitis, peritonitis, pneumonia, pyelonephritis, szepszis, septicus arthritis, sinusitilso, bőrfertőzés, bőrfekély, húgyúti fertőzés, vasculitis és sebfertőzés. A kétéves aktív kontrollos vizsgaálatban, ahol a betegek csak LIFMIOR, csak metotrexát, vagy LIFMIOR és metotrexát kormgbinációs kezelésben részesültek, a súlyos infekciók gyakorisága az egyes csoportokban hasonló voolt. Mindazonáltal nem lehet kizárni, hogy a LIFMIOR kombinációja metotrexáttal a fertőzé sfek gyakoriságának emelkedésével járhat együtt.

r

A plakkos psoriaseis miatt LIFMIOR-ral és placebóval kezelt betegek infekció rátája között nem mutattak ki külzönbséget a maximum 24hétig tartó placebo-kontrollos vizsgálatokban. A LIFMIOR-ral ezelt beteygek esetében megfigyelt súlyos fertőzések között előfordult cellulitis, gastroenteritis, pneumognia, cholecystitis, osteomyelitis, gastritis, appendicitis, Streptococcus okozta fascitis, myositis, szeptóikus sokk, diverticulitis és tályog. A kettős-vak és nyílt elrendezésű arthritis psoriatica vizysgálatokban egy LIFMIOR-ral kezelt beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést (pneumoniát).

LIFMIOR-kezelés kapcsán leírtak súlyos és fatális infekciókat. A jelentett patogének baktériumok, A mycobaktériumok (tuberculosis is), vírusok és gombák voltak. Ezek közül néhány a LIFMIOR terápia kezdetét követő néhány héten belül jelentkezett a rheumatoid arthritis mellett fennálló, arra hajlamosító betegségben (pl. diabetes mellitus, pangásos szívelégtelenség, aktív vagy krónikus fertőzések a kórtörténetben) szenvedőkön (lásd 4.4 pont). Igazolt szepszisben a LIFMIOR-kezelés fokozhatja a betegek mortalitását.

A LIFMIOR-ral kapcsolatban opportunista infekciókat jelentettek, beleértve az invazív gomba-, parazita-(köztük protozoon-), vírusos (köztük herpes zoster), valamint bakterális (köztük Listeriaés

Legionella) és atípusos mycobacterialis fertőzéseket is. Klinikai vizsgálatokból származó összesített adatok szerint az opportunista infekciók teljes incidenciája 0,09% volt a 15402, LIFMIOR-t kapó betegnél. Az expozíció-korrigált arány 0,06esemény/100betegév volt. Posztmarketing tapasztalatok alapján a világszerte jelentett opportunista infekciók körülbelül fele invazív gombafertőzés volt. A leggyakrabban jelentett invazív gombafertőzésekközött a Candida, a Pneumocystis, az Aspergillusés a Histoplasmaszerepelt. Azoknál a betegeknél, akiknél opportunista infekció alakult ki, a halálos kimenetelért az esetek több mint a felében az invazív gombafertőzések tehetők felelőssé. A halálos kiemenetelű jelentett eset többsége Pneumocystispneumoniás, aspecifikus szisztémás gombafertőzésben és aspergillosisban szenvedő betegeknél történt (lásd 4.4pont). t

A n

utoantitestek ű A felnőtt betegeken a kezelés során különböző időpontokban szerológiai vizsgálatokat végeztek z autoantitestek kimutatására. Azoknak a rheumatoid arthritises betegeknek az aránya, akiknél az s antinukleáris antitest titer (ANA) a vizsgált periódus alatt vált pozitívvá (1:40) magasabb volt a g LIFMIOR-ral kezelt (11%), mint a placebo csoportban (5%). Azoknak a betegeknek az arányae, akiknél a vizsgált időtartam alatt a radioimmunassay-vel meghatározott kettősszálú DNS-emlleni antitest titer pozitívvá vált, szintén magasabb volt a LIFMIOR csoportban (15%), mint a placebo csoportban (4%). A kettősszálú DNS-elleni antitest titer pozitívvá válását Crithidia luciliaeassay-eben is gyakrabban észlelték a LIFMIOR-ral kezelt csoportban (3%), mint a placebo csopolrytban (0%). Az antikardiolipin antitesteket termelő betegek aránya hasonlóan magasabb volt a LéIFMIOR-ral kezelt, mint a placebo csoportban. A hosszú távú LIFMIOR terápia hatása az autoimmdun betegségek kialakulására nem ismert. e

g

Ritkán olyan köztük rheumatoid faktor pozitív betegekről érkeztenk jelentések, akik a klinikai kép

é e

s biopszia alapján lupus-szerű szindrómával, vagy szubakut cutia n lupusszal, illetve discoid lupusszal kompatibilis bőrkiütésekkel összefüggésben egyéb antitesteket ltermeltek.

Pancytopenia és aplasticus anaemia a Egyes posztmarketing jelentések pancytopeniáról és apzlasticus anaemiáról számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). o

Interstitialis tüdőbetegség a Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatbaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az interstitialis tüdőbetegség gyakoriságam (incidenciájának aránya) 0,06% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem koaptak metotrexátot („ritka”). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknála betegeknél, akik egyidejlűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az interstitialis tüdőbetegség gyakoarisága (incidenciájának aránya) 0,47% volt („nem gyakori”). Vannak interstitialis tüdőbertegségről (beleértve a pneumonitist és a tüdőfibrózist) szóló posztmarketing jelentéseok, melyek némelyike halálos kimenetelű volt.

Egyidejű kezelésanarkinrával Azon vizsgálatokeban, amelyekben a felnőtt betegek párhuzamosan részesültek LIFMIOR és anakinra

k z

ezelésben, as súlyos fertőzések rátája magasabbvolt, mint a csak LIFMIOR-ral kezelt betegek esetében, éys a betegek 2%3-a (3/139) esetében alakult ki neutropenia (abszolút neutrofiglszám<1000mm ). A neutropenia idején egy beteg esetében alakult ki cellulitis, amely a hospóitalizációt követően rendeződött (lásd 4.4 és 4.5 pont).

y

gEmelkedett májenzimszintek A Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálatainak kettős vak szakaszaiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,54% voltaz etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („nem gyakori”). A kontrollos klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszaiban, azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és a metotrexát kezelésben is részesültek, az emelkedett májenzimszint előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 4,18% volt („gyakori”).

Autoimmun hepatitis Az etanercept kontrollos klinikai vizsgálataiban, valamennyi indikációt figyelembe véve, az autoimmun hepatitis előfordulási gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,02% volt az etanerceptet kapó olyan betegeknél, akik egyidejűleg nem kaptak metotrexátot („ritka” gyakoriság). A kontrollos klinikai vizsgálatokban azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg etanercept-és metotrexát-kezelésben is részesültek, az autoimmun hepatitis gyakorisága (incidenciájának aránya) 0,24% volt („nem gyakori” gyakoriság).

Gyermekekés serdülők t

n

L ű

ásd fentebb, A biztonságossági profil összefoglalása című részt. z

F s

eltételezett mellékhatások bejelentése g A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmeml lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékha tásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül. e

4.9 Túladagolás é

A rheumatoid arthritises betegeken végzett klinikai vizsgálatok során dózise2korlátozó toxicitást nem figyeltek meg. A legnagyobb vizsgált dózis az intra2vénásan adott 32mgg/m LIFMIOR telítődózis volt, amelyet heti két alkalommal bőr alá adott 16mg/m dózisú kezelés könvetett. Egy rheumatoid arthritises beteg tévedésből 3héten keresztül heti 2 alkalommal 6 2emg LIFMIOR-t adott önmagának

b i

őr alá, és nem tapasztalt semmilyen mellékhatást. A LIFMIORl-nak nincs ismert antidotuma.

5 a

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK z

5 o

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok h

F a

armakoterápiás csoport: Immunszuppresbszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α) inhibitorok, ATC kód:L04AB01.

m

A tumor nekrózis faktor (TNF) a rlhoeumatoid arthritis során kialakuló gyulladásos folyamatban meghatározó szerepű cytokin. Aa TNFszintjét egyaránt magasabbnak találták az arthritis psoriaticában szenvedők ízületi folyadékárbgan és psoriasisos plakkjaiban, csakúgy, mint spondylitis ankylopoetica esetén a betegek szérumáoban és synovialis szöveteiben. Arthritis psoriatica és psoriasisosplakkok esetében a betegek syn ofviumban mért TNF-szintje szintén emelkedett. Plakkos psoriasisban a gyulladásos sejtek, kröztük a T-sejtek infiltrációja a psoriasisos laesiókban emelkedett TNF-szintekhez vezet a kórfolyameatban nem érintett bőrben mérhető szintekhez képest. Az etanercept kompetitíve gátolja a TNF szejtfelszíni receptorokon való kötődését, és ezáltal gátolja a TNF biológiai aktivitását. A

T s

NF és a lyymphotoxin gyulladásos cytokinek, amelyek két különböző sejtfelszíni receptorhoz kötődnegk: ezek az 55kilodaltonos (p55) és a 75kilodaltonos (p75) tumor nekrózis faktor receptorok (TNFóRok). Mindkét TNFR létezik természetes körülmények között membránhoz kötött és szolúbilis forymában is. A szolúbilis TNFR-okról feltételezik, hogy a TNF biológiai aktivitását szabályozzák.

tumor nekrózis faktor és a lymphotoxin elsősorban homotrimerként létezik, és biológiai aktivitásuk A a sejtfelszíni TNFR-ok keresztkötéseitől függ. A szolúbilis receptor dimérek, mint az etanercept TNF kötő affinitása nagyobb, mint a monomer receptoroké, ezért valószínűleg kompetitíve erősebben gátolja a TNF sejtfelszíni receptorokhoz kötődését. Emellett az immunglobulin Fc régió fúziós elemként való beépítése a dimer receptorba hosszabb szérum-felezési időt biztosít.

gyulladást serkentő molekulahálózat közvetíti. Az etanercept hatásmechanizmusának lényegét a TNF sejtfelszíni receptoron (TNFR-en) való kötődésének kompetitív gátlása jelenti. Ennek következtében a celluláris válasz kivédésével a TNF biológiailag inaktív lesz. Az etanercept számos olyan molekula (pl. cytokinek, adhéziós molekulák, proteázok) biológiai hatását is befolyásolhatja, amelyeket a TNF indukál vagy regulál.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Ez a rész három, juvenilis idiopathiás arthritisben végzett vizsgálat, egy gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedőbetegeken végzett vizsgálat, négy rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt t betegeken végzett, és négy plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeken végzett vizsgálat n eredményeiről számol be. ű

G z

yermekekés serdülők s

J g

uvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek betegek e A LIFMIOR terápia hatásosságát és biztonságosságát két szakaszból álló vizsgálatban értémkelték 69, poliarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek esetén, akikn él a juvenilis idiopathiás arthritis legkülönbözőbb megjelenési formában (polyarthritis, oligoarticulaeris arthritis, szisztémás megjelenés) jelentkezett. Olyan 4-17 éves, mérsékelt vagy nagy aktivitálsyú poliarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegek kerültek beválasztásra, akik aékorábbi metotrexát terápiára nem reagáltak, vagy azt nem tolerálták. A betegek napi egyszeri nemd szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) és/vagy prednizolon (<0,2 mg/kg/nap vagy meaximum 10mg/nap) stabil dózisát nem változtatták. Az első szakasz során mindenbeteg 0,4mg/kgg (maximum 25mg/dózis) LIFMIOR injekciót kapott heti két alkalommal, bőr alá. A vizsgálatokn második részében, a 90.napon klinikai választ mutató betegek random módon továbbra is LIFMI OeR-t vagy innentől placebót kaptak

t i

ovábbi négy hónapon át, és vizsgálták a betegség fellángolásátl. A terápiás válasz mérésére az ACR Pedi 30 kritériumot alkalmazták. A javulás meghatározása, thaogy az alábbi 6 JRA paraméterből legalább 330%-os javulását mutatott, miközben ezen 6a JRA paraméterből egynél több nem romlott30%-ot meghaladó mértékben. A vizsgált vázltozók: a gyulladt ízületek száma, a mozgáskorlátozottság mértéke, az orvos, illetve a beoteg/szülő véleménye a beteg általános állapotáról, funkcionális értékelés, a vörösvértest-süllyedés mhértéke. A betegség fellángolásának meghatározása, hogy a 6 JRA változóból 330%-os romlásta mutatott, miközben ezen 6 JRA paraméterből egynél nem több mutatott 30%-os javulást, és a betegnek legalább két gyulladt ízülete is volt.

A m

vizsgálat első szakaszában a 69 boetegből 51(74%) esetében mutatkozott klinikai válasz a kezelésre, ők léptek a második szakaszba. A lmásodik szakaszban a 25 LIFMIOR-ral kezelt betegből 6(24%), a 26 főből álló placebocsoportbóal pedig 20 esetben(77%) észlelték a betegség fellángolását (p=0,007). A vizsgálat 2. szakaszának rkegzdetétől a LIFMIOR-csoportban a betegség fellángolásáig eltelt medián idő≥116nap, míg a plfaocebo-csoportban 28nap volt. Azon betegek, akik a 90.napon klinikai választ mutattak és a vizsgála t második szakaszába léptek, egy része a LIFMIOR-csoportban további javulást mutatott a harmadikr és a hetedik hónap között, míg a placebo-csoportban ezt a javulást nem

t e

apasztalták. z

gy nyílt, ybiztonságossági kiterjesztéses vizsgálatban a fenti vizsgálatban részt vett gyermegkgyógyászati betegek közül 58 (a bevonás időpontjában a legalacsonyabb életkor 4év) továbóbra is kapott LIFMIOR-t, maximum 10évig. A hosszútávú expozíció nem növelte a súlyos neymkívánatos események és súlyos infekciók arányát.

g

A A LIFMIOR monoterápia (n=103), a LIFMIOR-metotrexát kombináció (n=294) vagy a metotrexát monoterápia (n=197) hosszútávú biztonságosságát legfeljebb 3évig tanulmányozták egy 594, 2-18éves juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermek adatait tartalmazó regiszter alapján. A gyermekek közül 39 2-3éves korú volt. Összességében gyakrabban jelentettek infekciókat etanercepttel kezelt betegeknél, mint a metotrexát monoterápiával kezelteknél (3,8% vs. 2%), és az etanercept alkalmazásával társuló infekciók súlyosabb természetűek voltak.

Egy másik nyílt, egykaros vizsgálatban 60, kiterjedt oligoarthritisben szenvedő beteg (15beteg 2-4éves volt, 23beteg 5-11éves volt és 22beteg 12-17éves volt), 38enthesitis asszociált arthritisben

szenvedő beteg (12-17évesek) és 29arthritis psoriaticaban szenvedő beteg (12-17évesek) kapott 0,8mg/testtömegkg LIFMIOR-t (dózisonként legfeljebb 50mg) hetente egyszer, 12héten keresztül. A JIA minden altípusában a betegek többsége elérte az ACR Pedi30 kritériumokat, és klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok (a nyomásérzékeny ízületek száma és az orvos általános értékelése) tekintetében. A biztonságossági profil megegyezett azzal, mint amit más JIA vizsgálatokban figyeltek meg.

Nem történtek vizsgálatok arra vonatkozóan, hogy milyen hatásai lennének a folytatólagos LIFMIOR-kezelésnek azoknál a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél, akik a t LIFMIOR terápia első 3hónapjában nem reagáltak a kezelésre. Nem végeztek továbbá vizsgálatokat n annak tanulmányozására sem, hogy hogyan reagálnának a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő ű betegek a hosszútávú LIFMIOR-kezelés abbahagyására vagy a javasolt dózis csökkentésére. z

P s

lakkos psoriasisban szenvedő gyermek betegek g A LIFMIOR hatásosságát egy randomizált, kettős-vak, placebo kontrollos vizsgálatban 211, 4 eés 17év közötti korú, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban (a következők szerint meghatámrozva: sPGA≥3, BSA≥10%, PASI ≥12) szenvedő gyermek betegen vizsgálták. A beválasztott betegek korábban fényterápiát vagyszisztémás kezelést kaptak, vagy lokális kezelésre nem megfeleleően reagáltak. ly

betegek 0,8mg/testtömegkg (legfeljebb 50mg) LIFMIOR-t vagy placebót dkaptak hetente egyszer 12héten keresztül. A 12.héten több LIFMIOR-re randomizált betegnél volet megfigyelhető pozitív hatékonysági válasz (pl.PASI75), mint placebóra randomizáltnál. g

n

Gyermekkori plakkos psoriasis eredmé neyek a 12.héten

Li

lIFMIOR

0,8tamg/testtömegkg

ahetente egyszer Placebo

z (N=106)a (N=105)

PASI 75, n (%) o 60 (57%)a 12 (11%) PASI 50, n (%) h 79 (75%) 24 (23%)

s a a PGA „nincs bőrtünet” vagy „minimálbis”, n (%) 56 (53%) 14 (13%) Rövidítések: sPGA-statikus Physician Global Assessment

p < 0,0001 placebóval összehamsonlítva

A 12hetes kettős-vak kezelési paeriódus után minden beteg 0,8mg/testtömegkg (legfeljebb 50mg) LIFMIOR-t kapott további 2g4héten át. A nyílt elrendezésű periódusban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak ahhoz, mirnt amit a kettős-vak periódus során figyeltek meg.

A

randomizált megvronásos periódusban a placebóra újrarandomizált betegek között jelentősen több beteg esetében tapeasztaltak visszaesést (a PASI75 válasz elvesztése) összehasonlítva azokkal, akiket LIFMIOR-re razndomizáltak újra. A kezelés folytatása esetén a hatás a 48.hétig fennmaradt.

s

A heti egyyszer 0,8mg/ttkg (legfeljebb 50mg) dózisban alkalmazott LIFMIOR hosszú távú

b g

iztoónságosságát és hatásosságát a fent részletezett 48hetes vizsgálaton kívül egy 181plakkos psoyriasisos gyermekgyógyászati beteggel, legfeljebb két éven át folytatott nyílt elrendezésű vizsgálat gkiterjesztésében értékelték. A LIFMIOR-ravonatkozó hosszútávú tapasztalatok általában hasonlóak voltak, mint az eredeti, 48hetes vizsgálatban, és nem tártak fel semmilyen új biztonságossági adatot.

A

Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek ALIFMIOR hatásosságát randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokkal igazolták. A vizsgálatokat 234rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegen végezték, akiket korábban legalább egy, de legfeljebb 4 bázisterápiás (DMARD: disease modifying antirheumatic drugs) gyógyszerrel kíséreltek meg kezelni –sikertelenül. A betegek egyik része 10mg, másik része 25mg, a harmadik része placebo injekciót kapott bőr alá heti két alkalommal, 6 egymást követő hónapon át. A kontrollos vizsgálat eredményeinek, azaz a betegség százalékos javulási rátájának

értékelése az ACR (American College of Rheumatology) által javasolt kritériumok felhasználásával történt.

Az ACR20 és 50 válaszok mind a 3., mind a 6.hónap végén magasabbak voltak a LIFMIOR, mint a placebo csoportban (ACR20: LIFMIOR 62% és 59%, placebo 23% és 11% a 3. és a 6.hónapra; ACR50: LIFMIOR 41% és 40%, placebo 8% és 5% a 3. és 6. hónapra; p<0,01 LIFMIOR vs. placebo minden időpontban mind az ACR20, mind az ACR50 válaszok esetében).

Három és hat hónap után a LIFMIOR-ral kezeltek mintegy 15%-ában tapasztaltak ACR70 választ, t míg a placebo csoportban ez a szám kevesebb, mint 5% volt. A LIFMIOR terápia klinikai hatása a n kezelés elkezdése után általában 1-2héten belül megmutatkozott, de szinte mindig jelentkezett ű 3hónapon belül. A válasz dózisarányos volt. A 10mg-os adaggal elért eredmény a 25mg és a placeboz közé esett. A LIFMIOR az ACR kritériumok összes elemében szignifikáns jobb volt a placebóhoz s képest, úgymint a rheumatoid arthritis aktivitását mérő, az ACR kritériumok között nem szereplőg paraméterek mint pl. a reggeli ízületi merevség esetén. A háromhavonta kitöltött egészségi állaepotot értékelő kérdőív (Health Assesment Questionnaire –HAQ) a beteg funkcionális károsodásmának mértékét, általános erőnlétét, mentális állapotát, általános egészségi állapotát, továbbá az ízületi gyulladással kapcsolatos egészségi állapotát külön vizsgálja. A kérdőív minden egyes eparaméterében javulást észleltek a harmadik és a hatodik hónapra a LIFMIOR csoport betegeinél al ykontrollhoz képest. é

A LIFMIOR-kezelés felfüggesztése után az arthritis tünetei általában egy heónapon belül visszatértek. Egy nyílt vizsgálat eredményei szerint a LIFMIOR-kezelés maximum 24ghónapos szünet után való újraindítása ugyanolyan válaszokat eredményezett, mint azon betegekn esetében, akik megszakítás nélküli kezelésben részesültek. Állandó tartós válaszokat észleltek emaximum 10évigtartó nyílt

v i

izsgálatokban megszakítás nélküli LIFMIOR-kezelés mellett. l

A LIFMIOR és a metotrexát hatásosságát egy randomizáalt, aktív-kontrollos vizsgálat amelynek elsődleges végpontjaként vak elrendezésű radiológiai kziértékelések szolgáltak hasonlította össze 632 olyan, aktív rheumatoid arthritisben (<3év időtartaom) szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akik még soha nem részesültek metotrexát kezelésben. A bhetegek heti két alkalommal, legfeljebb 24hónapon keresztül kaptak 10mg vagy 25mg LIFMIOaR-t, subcutan (sc.) injekció formájában. A metotrexát adagok a vizsgálat első 8hete alatt heti 7,5bmg-ról heti 20mg-ra nőttek, majd maximum 24hónapon keresztül folytatódtak. A 25mg-os LIFmMIOR esetében a két héten belül megfigyelhető klinikai javulás ideértve a hatás megjelenésének koezdetét is hasonló volt az előző vizsgálatokban látottakhoz, és 24hónapon keresztül is fennmaradlt. Kiinduláskor a betegek közepes fokú mozgáskorlátozottságot mutattak, ami 1,4-1,5 HAQ átlagpontszámot jelent. A 25mg-os LIFMIOR-ral történő kezelés 12hónap elteltével jelentősr jgavulást hozott, a betegek kb.44%-a normál HAQ pontszámot (0,5-nél kisebb) ért el. Ez az előnoy a vizsgálat 2.évében is megmaradt.

Ennél a vizsgálatnálr a strukturális ízületi károsodás mérése radiológiai lelet alapján történt, és a TTS (Total Sharp Sczore), illetve az azt alkotó eróziós pontszám (Erosions) és ízületi rés szűkülési (Joint Space Narrowsing –JSN) pontszám változásaként került megadásra. A kezek/csuklók és lábak röntgenfelyvételeinek leolvasására a vizsgálat megkezdésekor, valamint a 6., a 12. és a 24.hónapban került sgor. A 10mg-os LIFMIOR adag következetesen kisebb hatást gyakorolt a strukturális károsóodásra, mint a 25mg-os dózis. Az eróziós pontszámok tekintetében a 25mg-os LIFMIOR sziygnifikánsan jobb volt a metotrexátnál mind a 12., mind pedig a 24.hónapban. A TSS és a JSN gtekintetében statisztikailag nem volt szignifikáns különbség a metotrexát és a 25mg-os LIFMIOR A között. Az eredményeket az alábbi ábra mutatja.

Radiológiai progresszió: LIFMIOR vs. metotrexát összehasonlítása <3éve fennálló rheumatoid

arthritisben szenvedő betegek esetében

	12	Months					2.5	2.2		24	Months
1.3							2.0 1.5				1.3
									1.2
			0.9				1.0						0.9
	0.8											0
												.6*		0.6
				0.4*	0.4	0.4	0.5
															s
TSS		Erosions			JSN		0.0	TSS		Erosions			JSN		g e
							MTX							m

LIFMIOR25 mg e

*p < 0.05 ly

E é

gy másik aktív kontrollos, kettős-vak, randomizált vizsgálatban a klinikai hadtásosságot, biztonságosságot és radiográfiai progressziót hasonlították össze az egyidejeűleg indított csak LIFMIOR-ral (hetente kétszer 25mg), csak metotrexáttal (hetente 7,5-20gmg, medián dózis 20mg) és LIFMIOR-metotrexát kombinációval kezelt rheumatoid arthritisben snzenvedő betegek esetében. A vizsgálatban 682 olyan, legalább 1, nem metotrexát DMARD (dis ease-modifying antirheumatoid drug) szerre nem kielégítő választ adó beteg vett részt, aki minilmium 6hónapja, maximum 20éve (medián 5év) aktív rheumatoid arthritisben szenvedett. ta

A a

LIFMIOR-metotrexát kombinációs terápiás csoportzba tartozó betegek esetében, a bármelyik gyógyszert önmagában kapó csoporttal összehasonloítva, szignifikánsan magasabb ACR20, ACR50, ACR70 válaszokat és DAS és HAQ pontszám jahvulást tapasztaltak, mind a 24., mind az 52.héten (az eredményeket az alábbi táblázat mutatja). Ugya ncsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után a LIFMIOR-

m a

etotrexát kombinációval történő kezelésb lényeges előnyeit, összehasonlítva a LIFMIOR monoterápiával és a metotrexát monoterápiával.

m

Klinikai hatékonysági erleodmények a 12.hónapban: a LIFMIOR vs. metotrexát

vs. LIFMIOR+metotarexát kombináció összehasonlítása minimum 6hónapja,

maximum 20égve rheumatoid arthritisben szenvedő betegek esetében

r LIFMIOR +

o M

Végpont f etotrexát LIFMIOR Metotrexát r (n=228) (n=223) (n=231)

e a

ACR Vázlaszok

As †, yCR 20 58,8% 65,5% 74,5% † , gACR 50 36,4% 43,0% 63,2% † , ó ACR 70 16,7% 22,0% 39,89%

y

g DAS b

Alappontszám 5,5 5,7 5,5 A P †, ontszám az 3,0 3,0 2,3 b

héten

c †,

Remisszió 14% 18% 37%

HAQ

Alapállapot 1,7 1,7 1,8 †,

hét 1,1 1,0 0,8

a: Azok a betegek, akik nem vettek részt végig a 12 hónapos vizsgálatban, nem számítanak válaszadóknak. b: A DAS értékek átlagértékek. c: A remisszió definíciója: DAS <1,6. Páronkénti összehasonlítás p-értékei: †=p < 0,05 a LIFMIOR + metotrexát vs. metotrexát összehasonlítására és =p < 0,05 a LIFMIOR + metotrexát vs. LIFMIOR összehasonlítására.

A radiológiai progresszió a 12.hónapban a LIFMIOR csoportban szignifikánsan kisebb volt, mint a t metotrexát csoportban, míg a radiológiai progresszió késleltetésében a kombináció szignifikánsan jobb n voltbármely monoterápiánál (lásd az alábbi értékeket). ű

R z

adiológiai progresszió: a LIFMIOR vs. metotrexát vs. LIFMIOR+metotrexát kombinációs

összehasonlítása minimum 6hónapja, maximum 20éve rheumatoid arthritisben szenvedgő

betegek esetében (12.havi eredmények) e

m

e

g

n

e

a

z

a

b

m

a

Po

áfronkénti összehasonlítás p-értékei: *=p < 0,05 a LIFMIOR vs. rmetotrexát összehasonlítására, †=p < 0,05 a LIFMIOR + metotrexát e vs. metotrexát összehasonlítására és =p < 0,05 a LIFMIOR + z metotrexát vs. LIFMIOR összehasonlítására.

s

U y

gyancgsak vizsgálták a 24.hónap eltelte után a LIFMIOR-metotrexát kombinációval történő kezelés lényeóges előnyeit összehasonlítva a LIFMIOR és a metotrexát monoterápiával. Vizsgálták még a LIyFMIOR monoterápia szignifikáns előnyeit összehasonlítva a metotrexát monoterápiával a 24.hónap geltelte után.

AE

gy olyan vizsgálatban, amelyikben mindazon betegek progresszióját figyelembe vették, akik a vizsgálatból valamilyen oknál fogva kiestek, a progresszió (TSS változás0,5) nélküli betegek százalékos aránya a 24.hónapban a LIFMIOR-metotrexát kombinációs csoportban magasabb volt, mint a LIFMIOR és a metotrexát csoportokban (sorrendben 62%, 50% és 36%;p<0,05). Szignifikáns különbség mutatkozott a LIFMIOR és a metotrexát csoportok között is (p<0,05). Azok között a betegekközött, akik végig részt vettek a 24hónapos vizsgálatban, a progresszió nélküli betegek aránya sorrendben 78%, 70% és 61% volt.

A heti egy alkalommal adott 50mg LIFMIOR (két 25mg-os s.c. injekció) biztonságosságát és hatékonyságát egy 420 aktív RA-benszenvedő betegen végzett, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban 53 beteg placebót, 214 beteg heti egyszeri alkalommal 50mg LIFMIOR-t és 153 beteg pedig heti két alkalommal 25mg LIFMIOR-t kapott. A kétféle LIFMIOR adagolási rend biztonságossági és hatékonysági profilja a RA jeleire és tüneteire kifejtett hatás tekintetében a 8.héten hasonló volt; a 16.héten az adatok nem voltak összehasonlíthatóak a kétféle adagolási séma között.

Plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek t A LIFMIOR a 4.1.pontban meghatározott betegek számára ajánlott. A „betegek, akik nem reagáltak” n azokat jelenti az adott betegcsoportban, akik nem adtak kielégítő terápiás választ (PASI<50 vagy PGA ű nem elég jó), vagy a kezelés alatt romlott az állapotuk, és akiket a három fő, szisztémás kezelés z megfelelő dózisával elégséges ideig kezeltek ahhoz, hogy megítélhessék a választ. s

A g

LIFMIOR hatékonyságát más szisztémás terápiákhoz képest , közepes vagy súlyos psoriasiesban ( akik reagáltak más szisztémás terápiára ) még nem értékelték olyan vizsgálatokban, melyemk közvetlenül hasonlítanák a LIFMIOR-t egyéb szisztémás kezelésekhez. Amit vizsgáltak, a LIFMIOR biztonságossága és hatékonysága, négy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizesgálatban. Az elsődleges hatékonysági végpont mind a négy vizsgálatban, mindegyik kezelési csolpyortban azon betegek aránya volt, akik 75-ös PASI értéket értek el (azaz, a kiindulási értékhezé képest a Psoriasis Area and Severity Index pontokban legalább 75%-os javulást mutattak) a 12.dhéten.

e

Az első egy II.fázisú vizsgálat volt aktív, de klinikailag stabil plakk psogriasisos betegeken, akik testfelületének legalább 10%-a érintett volt, és elmúltak 18évesek. Sznáztizenkét (112) beteget randomizáltak a 24héten keresztül kétszer 25mg LIFMIOR-t (n= e57) illetve kétszer placebót

( i

n=55) kapó csoportokba. l

A második vizsgálatban 652 krónikus plakkos psoriasisoas beteget értékeltek, az első vizsgálattal megegyező beválasztási kritériumokkal, de kiegészítvez a kiinduláskor legalább 10-es PASI (psoriasis area and severity index) értékkel. A LIFMIOR-t hetoente egyszer 25mg-os, hetente kétszer 25mg-os, ill. hetente kétszer 50mg-os dózisokban alkalm ahzták 6 egymást követő hónapon át. A kettős-vak kezelési időszak első 12hetében a betegek vaagy placebo-kezelésben részesültek, vagy a fenti három LIFMIOR-dózis valamelyikét kapták. Tizebnkét hetes kezelést követően a placebo-csoport tagjai vak elrendezésben LIFMIOR-kezelést kaptak (hetente kétszer 25mg-ot). Az aktív kezelésben részesülő betegek 24héten át kapták azt a dózismt, amelyere a randomizálás alkalmával sorolták be őket.

A harmadik vizsgálatban 583 beateg vett részt, akik a második vizsgálattal azonos beválogatási kritériumoknak feleltek merg.g Ebben a vizsgálatban a betegek 12héten át, hetente kétszer 25mg vagy 50mg LIFMIOR-t, ill. polacebo-kezelést kaptak, majd minden beteg nyílt elrendezésben hetente kétszer 25mg LIFMIO fR-kezelésben részesült, további 24hétig.

r

A negyedik vizsgeálat 142beteget értékelt, és hasonló beválogatási kritériumai voltak, mint a második és harmadik svizsgálatnak. Ebben a vizsgálatban a betegek hetente egyszer 50mg LIFMIOR-t vagy placebót kyaptak 12héten keresztül, majd ezt követően minden beteg hetente egyszer 50mg LIFMIOgR-t kapott további 12héten át, nyílt elrendezésben.

zy első vizsgálatban a LIFMIOR-ral kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya gszignifikánsan nagyobb volt a 12.héten (30%) a kontroll-csoporthoz (2%) viszonyítva (p<0,0001). A 24.héten a LIFMIOR-ral kezelt csoportban a betegek 56%-a érte el a PASI75 értéket összehasonlítva A a placébóval kezelt betegek 5%-os arányával. A második, harmadik és negyedik vizsgálat fő eredményeit az alábbi táblázat mutatja.

Psoriasisos betegek terápiás válasza a 2., a 3. és a 4. vizsgálatban

2.vizsgálat 3.vizsgálat 4.vizsgálat LIFMIOR LIFMIOR LIFMIOR 25mg 50mg 25mg 50mg 50mg 50mg hetente hetente hetente hetente hetente hetente Placebo kétszer kétszer Placebo kétszer kétszer Placebo egyszer egyszer n=166 n= n= n= n= n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90 a Terápiás 12. hét 162 162 164 164 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 12. hét 24. hét válasz 12. 24. 12. 24. a h a t (%) hét hét hét ét n PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 ű PASI 7b5 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71z DSGA, s

t g

iszta e vagy csaknem m tiszta 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 e39* 64 *p 0,0001 a placebóval összehasonlításban ly

A 2. és 4. vizsgálatban nem végeztek statisztikai összehasonlítást a placebóvaél, mert az eredeti

placebo-csoport hetente kétszer 25mg vagy hetente egyszer 50mg LIFMIdOR-t kapott a 13. héttől a

hétig e
Dermatologist Static Global Assessment (Bőrgyógyász Statikus Általágnos Értékelés). A “tiszta vagy

csaknem tiszta” definíciója 0 vagy 1 a 0-tól 5-ig terjedő skálán. n

A e

LIFMIOR-kezelésben részesült plakkos psoriasisos betegek klöirében a placebo-kezeléshez képest szignifikáns terápiás válaszok az első felülvizsgálat (2.hét) iadején észlelhetőek voltak, és fennmaradtak a kezelés 24hete alatt. t

a

A z

második vizsgálatban gyógyszerterápiás szünet iso volt, amelynek során a 24.héten a legalább 50%os PASI javulást mutató betegek kezelését leállíthották. A leállított kezelésű betegek körében figyelték a recidiva előfordulását (PASI150% a kiindu lási értékhez képest) és a relapsus bekövetkeztének időpontját (definíció: a kiindulási értékről a 2a4.héten megfigyelt értékben elért javulás legalább

f b

elének elvesztése). A gyógyszeres kezelés szüneteltetése idején a psoriasis tünetei fokozatosan kiújultak és a relapsusig eltelt időtartam középértéke 3hónap volt. Nem figyelték meg a betegség rebound fellángolását, és nem jelelnotettek psoriasissal összefüggő súlyos mellékhatást sem. Voltak megfigyelések, melyek alátámaasztották a LIFMIOR-ral való ismételt kezelés jótékony hatását azokban a betegekben, akik már elsőrge is jól reagáltak a kezelésre.

r

A harmadik vizsgálatbafno a heti kétszer 50-mg-os csoportba randomizált betegek többsége (77%) 36 héten keresztül megtra rtotta a PASI75 szerint elért javulást, bár 12hét után a LIFMIOR dózisát heti kétszer 25mg-ra ecsökkentették. Azok a betegek, akik heti kétszer 25mg LIFMIOR-t kaptak a vizsgálat soránz végig, a PASI75 válaszban folyamatos javulást mutattak a 12. és 36.hét között.

s

A negyediyk vizsgálatban a LIFMIOR-ral kezelt csoportban a PASI75 választ adó betegek aránya

m g

agaósabb volt a 12.héten (38%) a placebo-csoporthoz viszonyítva (2%) (p<0,0001). Azoknál a beytegeknél, akik a vizsgálat teljes ideje alatt heti egyszer 50mg LIFMIOR-t kaptak, a válaszadás ghatékonysága további 71%-os javulást mutatott, elérve ezzel PASI75-t a 24.héten. A Hosszútávú (34 hónapig terjedő időtartamú) nyílt elrendezésű vizsgálatokban, ahol a LIFMIOR-t megszakítás nélkül adták, a klinikai válaszok megmaradtak, és a biztonságosság összehasonlítható volt a rövidebb távú vizsgálatokéval.

Egy klinikai vizsgálat adatai alapján készült analízis nem tárt fel egyetlen olyan, a kezelés megkezdésekor meglévő jellemző tulajdonságot sem, amely segíthetné a klinikusokat a legmegfelelőbb adagolási lehetőség (megszakított vagy folyamatos) kiválasztásában. Ennek

következtében a megszakított vagy folyamatos terápia közötti választásnak az orvos döntésén, valamint a beteg egyéni igényein kell alapulnia.

LIFMIOR elleni antitestek Néhány etanercepttel kezelt beteg szérumában etanercept elleni antitestekettaláltak. Egyik antitest sem volt neutralizáló, és általában átmeneti jellegűek voltak. Úgy tűnik, nincs összefüggés az antitestek kialakulása és a klinikai válasz vagy a mellékhatások között.

A klinikai vizsgálatok során az etanercept elfogadott dózisával legfeljebb 12hónapig kezelt t betegeknél az etanercept elleni anitestek kumulatív aránya a rheumatoid arthritises betegeknélkb.6%, n arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél7,5%, spondylitis ankylopoeticában szenvedő ű betegeknél2%, psoriasisos betegeknél7%, gyermekkori psoriasisban szenvedő betegeknél 9,7% és z juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél4,8% volt. s

A g

hogy az várható volt, az idővel nő azon betegek aránya, akik etanercept elleni antitesteket teremeltek a hosszútávú vizsgálatoksorán (3,5évig terjedő időtartam). Az átmeneti jellegből fakadóamn azonban az egyes vizsgálati időpontokban mért antitest-arány a rheumatoid arthritisben és psoriasi sban szenvedő betegeknél általában kevesebb volt, mint7%. e

Egy hosszútávú psoriasis vizsgálat során, melyben a betegek hetente kétszer 50még-ot kaptak 96héten át, az antitest képződés előfordulási gyakorisága minden vizsgálati időpontband legfeljebb kb.9%-ig terjedt. e

g

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok n

e

z etanercept szérumszintet enzimhez kötött immunszorbens vlizsgálat (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay -ELISA) módszerrel határozták megt,a mely az eredeti molekulák mellett a bomlástermékeket is kimutatja. a

S z

peciális populációk o

Vesekárosodás a Bár jelzett etanercept betegeknek és önkénbteseknek történő beadását követően a radioaktivitás a vizelettel eliminálódik, akut veseelégtelenség esetén nem figyeltek meg magasabb etanercept koncentrációkat. Vesekárosodásban a mdózis megváltoztatása nem szükséges.

Májkárosodás a Akut májelégtelenségben szregnvedő betegeknél nem figyeltek meg magasabb etanercept szérumkoncentrációt. Máojkárosodásban a dózis megváltoztatása nem szükséges.

e

Juvenilis idiopazthiás arthritisben szenvedő gyermekek

6 s

9 poliartiycularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthitisben szenvedő 4-17 év közötti gyermeket vizsgáltgak heti kétszer alkalmazott 0,4mg LIFMIOR/testtömeg-kilogramm dózis mellett, 3hónapon keresóztül. A szérumkoncentráció profilok hasonlóak voltak a rheumatoid arthritisben szenvedő felynőtteknél észleltekhez. A legfiatalabb (4éves) gyermeknél csökkent clearence-t (a testtömegre gnormalizálva emelkedett clearance-t) észleltek az idősebb gyermekek (12éves), illetve a felnőttek clearence-ével összehasonlítva. A dózisszimuláció azt sugallja, hogy míg az idősebb gyermekek A (10-17év) szérumszintjei a felnőttekéhez közelállók lesznek, addig a fiatalabb gyermekeké észrevehetően alacsonyabb lesz.

Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek Gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegek (4-17éves korúak) 48hétig hetente egyszer 0,8mg/testtömegkg (legfeljebb heti 50mg-os dózis) etanerceptet kaptak. Az átlagos steady state szérum maradékkoncentrációk 1,6 és 2,1mcg/ml között voltak a 12., 24. és 48.héten. Ezek a gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknélmért átlagkoncentrációk hasonlóak voltak,

mint amiket a juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél figyeltek meg (hetente kétszer 0,4mg/testtömegkg, legfeljebb heti 50mg-os dózisú etanercept kezelésben részesültek). Ezek az átlagkoncentrációk hasonlóak voltak, mint a plakkos psoriasis miatt kezelt felnőtt betegeknél, akik hetente kétszer 25mg etanercept kezelésben részesültek.

Felnőttek

Felszívódás Az etanercept a bőr alá történő beadás helyéről lassan szívódik fel. Legnagyobb koncentrációját a t vérben az egyszeri beadást követő 48óra múlva éri el. A gyógyszer abszolút biohasznosulása 76%-os. n Heti kétszeri dózis adásával a steady-state szérumkoncentráció várhatóan kb. kétszerese annak, mint ű ami 1dózissal érhető el. 25mg LIFMIOR bőr alá adott injekció egyszeri beadását követően az átlagosz maximális szérumkoncentráció egészséges önkéntesek esetében 1,65±0,66μg/ml, a görbe alatti s terület 235±96,6μg•h/ml volt. g

A e

kezelt RA-s betegekben a dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagos szérumkoncentráció profilok a heti egyszer adott 50mg LIFMIOR esetében (n=21)2,4mg/l Cmax-értéket, 1,2 mg/l Cminértéket és 297mg•h/l részleges AUC-értéket, a heti kétszer adott 25mg LIFMIOR eseteében (n=16) 2,6mg/l C -értéket, 1,4mg/l C -értéketés 316mg•h/l részleges AUC-értéket myutattak. Egy max min l egészséges önkéntesekkel végzett nyílt, egydózisos, két kezelési sémájú, keresztéezett elrendezésű vizsgálatban az egyszeri 50mg/ml etanercept injekció és a két, egyidejűleg adott 25mg/ml etanercept injekció bioekvivalensnek bizonyult. e

g

Spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek esetében a populácións farmakokinetikai analízissel végzett vizsgálat szerint az etanercept steady state AUC-érték a h etei egyszer adott 50mg LIFMIOR

( i

n=154) esetén 466μgh/ml, és a heti kétszer adott 25mg esetlén (n=148) 474μgh/ml volt.

Eloszlás a Az etanercept koncentráció/idő görbe leírásához biexpzonenciális görbe szükséges. A centrális megoszlási térfogat 7,6l, míg a steady state állapotboan mért megoszlási térfogat 10,4l.

Elimináció a Az etanercept lassan ürül ki a szervezetbőbl. Felezési ideje hosszú, hozzávetőlegesen 70óra. A clearence értéke körülbelül 0,066l/h rheumatoid arthritises betegek esetében, ami valamivel alacsonyabb, mint az egészséges önkémntesekben mért 0,11l/h. Ezen kívül a LIFMIOR farmakokinetikája a rheumatoid arltohritises, valamint a spondylitis ankylopoeticában és plakkos psoriasisban szenvedő betegek easetében hasonló volt. Nem találtak farmakokinetirkgai különbséget a férfiak és a nők között.

L o

inearitás f Dózisarányosságot frormálisan nem vizsgáltak, de a clearance a dózistartomány egészében látszólag nem telítődik. e

z

5 s

.3 A pryeklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

A g

LIóFMIOR toxikológiai vizsgálatai során nem találtak nyilvánvaló dózislimitáló vagy célszervi toxyikus reakciót. Invitroés invivovizsgálatsorozatok szerint a LIFMIOR nem genotoxikus. A gLIFMIOR karcinogenitására, fertilitásra, postnatalis toxicitására vonatkozó standard vizsgálatok a A neutralizáló antitestek rágcsálókban való termelődésemiatt nem történtek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por Mannit (E421) Szacharóz Trometamol t

O n

ldószer ű Injekcióhoz való víz z

6 s

.2 Inkompatibilitások g

ompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a készítmény nem keverhető más gyógyszerkészmítménnyel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam e

3év. é

Mikrobiológiai szempontból a feloldott gyógyszert azonnal fel kell használeni. A feloldást követően felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 25°C alatti hgőmérsékleten tárolva6órán keresztül bizonyított. n

e

6 i

.4 Különleges tárolási előírások l

Hűtőszekrényben (2ºC-8ºC) tárolandó. Nem fagyaszthatóa!

A z

LIFMIOR legfeljebb 25C-os hőmérsékleten egyoetlen alkalommal és legfeljebb 4 hétig tárolható, ami után nem lehet újra hűteni. A LIFMIOR-t m ehg kell semmisíteni, ha a hűtőszekrényből történő kivétel után 4 héten belül nem kerül felhasznaálásra.

feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3pontban.

m

6 o

.5 Csomagolás típusa és kiszelrelése

a

Átlátszó injekciós üveg (4mrgl,I.típusú üveg) gumidugóval, alumínium kupakkal és lepattintható műanyag védőkoronggalo lezárva. A LIFMIOR-t injekcióhoz való vízzel előretöltött fecskendővel forgalmazzák. A fecsk efndők I.típusú üvegből készültek.

r

4db injekciós üveg LIFMIOR, 4db injekcióhoz való vizet tartalmazó előretöltött fecskendő, 4db tű, 4db injekciós üzveg feltét és 8db alkoholos törlőkendő dobozonként.

s

6 y

.6 Ag készítmény megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a

ókészítmény kezelésével kapcsolatos információk

g készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások A A LIFMIOR-t használat előtt 1ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani, és subcutan kell beadni. Az oldatnak átlátszónak és színtelennek vagy halványsárga/halványbarna színűnek kell lennie, szemcse, pehely, részecske nélkül. Kevés fehér hab maradhat az injekciós üvegben, ez normális. Nem használható a LIFMIOR, ha a teljes pormennyiség nem oldódik fel 10percen belül. Ha ez előfordul, kezdje újra egy másik injekciós üveggel.

A LIFMIOR injekció elkészítésére és beadására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztató 7. pontjában, „UTASÍTÁSOK A LIFMIOR INJEKCIÓ ELKÉSZÍTÉSÉRE ÉS BEADÁSÁRA”.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 t 1050 Bruxelles n Belgium ű

z

8 s

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA g

E e

U/1/16/1165/001 m

e

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / ly

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA é

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 13.e A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: {ÉÉÉgÉ. hónap NN.}

n

e

1 i

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA l

{ÉÉÉÉ. hónap NN.} a

A z

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyoógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. h

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.