Litalir 500 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Litalir 500 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

500 mg hidroxikarbamidot tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

40,1 mg laktózt (monohidrát formájában) és 11,7 mg nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

Mindkét felén fekete „CHP 500” jelzéssel ellátott átlátszatlan, zöld/rózsaszín kemény zselatinkapszulába töltött, 600 mg töltettömegű, fehér színű, szagtalan, finom por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

fej-nyaki (kivéve ajkak) laphámsejtes carcinoma, sugárterápiával kombinálva,

krónikus myeloid leukaemia (előkezelési szakasz és palliatív terápia),

thromboemboliás szövődmények kialakulása szempontjából nagy rizikójú polycythaemia vera,

thromboemboliás szövődmények kialakulása szempontjából nagy rizikójú essentialis thrombocythaemia.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az adagolást a beteg tényleges vagy ideális testtömege alapján kell megállapítani, attól függően, melyik kisebb.

Hidroxikarbamid egyidejű adása egyéb myelosuppressiv gyógyszerekkel adagolásmódosítást igényelhet (lásd 4.5 pont).

Szolid tumorok

Intermittáló terápia

80 mg/ttkg per os, harmadnaponta, egy dózisban bevéve.

Folyamatos terápia

20-30 mg/ttkg, per os, naponta egy dózisban bevéve.

Az intermittáló adagolási rend előnyösebb lehet a csökkent toxicitás miatt (csontvelő-depresszió).

Egyidejű sugárterápia

(Fej-nyaki carcinoma)

80 mg/ttkg per os, harmadnaponta, egy dózisban bevéve.

A gyógyszer adását legalább 7 nappal a sugárterápia előtt el kell kezdeni, folytatni a radioterápia során, majd azt követően korlátlan ideig, feltéve, ha a beteg megfelelő megfigyelés alatt marad és szokatlan vagy súlyos toxicitás nem jelentkezik.

Krónikus myeloid leukaemia

Folyamatos terápia

20-30 mg/ttkg, per os, naponta egy dózisban bevéve.

A kezelés hatásosságát 6 hetes adagolás után lehet megállapítani. Megfelelő klinikai válasz esetén a terápiát korlátlan ideig tovább kell folytatni. A kezelést meg kell szakítani, ha a fehérvérsejtszám 2500 sejt/mm3 vagy a thrombocytaszám 100 000 sejt/mm3 alá süllyed. Ilyen esetben a sejtszámot 3 nap után újra meg kell határozni. Ha a sejtszám elfogadható szintre emelkedik, a terápia újraindítható. A haematopoesis rendeződése általában gyors. Ha a Litalir és a sugárterápia kombinált alkalmazásakor a rendeződés elhúzódik, a sugárterápia is felfüggeszthető. Az anaemia – még ha súlyos is – rendezhető a Litalir‑kezelés megszakítása nélkül.

Essentialis thrombocythaemia

15 mg/ttkg, per os, naponta egy dózisban bevéve. A dózist úgy kell beállítani, hogy a vérsejtszámok ezután megfelelően kontrolláltak legyenek.

A Litalir‑kezelést folytatni kell, kivéve ha a thrombocyta- és/vagy fehérvérsejtszámot már nem lehet megfelelően beállítani, vagy nyilvánvaló rezisztencia vagy intolerancia áll fenn.

Polycythaemia vera

15‑20 mg/ttkg, per os, naponta egy dózisban bevéve. A dózis beállítását addig kell folytatni, amíg a vérsejtszámok megfelelő kontrollját el nem érik.

A legtöbb beteg esetében ez a napi 500–1000 mg‑os dózis alkalmazásával érhető el. A Litalir-kezelést folytatni kell, kivéve ha nem tudják elérni a fehérvérsejt- és/vagy a thrombocytaszám megfelelő mértékű kontrollját, vagy nyilvánvaló rezisztencia vagy intolerancia áll fenn. Javasolt 6-8 hetente ellenőrizni a teljes vérképet.

Adagolás módosítása

Egyidejű myelosuppressiv kezelés, illetve sugárterápia

Hidroxikarbamid és egyéb myelosuppressiv gyógyszerek egyidejű alkalmazása a dózisok módosítását igényelheti (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők

A Litalir biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Idősek

Mivel az idősebb betegek érzékenyebbek lehetnek a hidroxikarbamid hatásával szemben, csökkentett dózis alkalmazására lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

Minthogy a készítmény renalisan eliminálódik, vesekárosodás esetén a dózis csökkentése megfontolandó (lásd 4.4 pont). A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt.

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre olyan speciális adatok, melyek útmutatást nyújtanának a májkárosodásban szenvedő betegek esetében történő dózismódosításhoz.

A hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.4 pont).

Az alkalmazás módja

A kapszulát összerágás nélkül, folyadékkal kell bevenni. A beteg kérésére vagy nyelési nehézség esetén a kapszula tartalma egy pohár vízbe szórható, de a dózist azonnal be kell venni.

A kapszula semleges vivőanyagokat is tartalmaz, melyek vízben esetleg nem oldódnak fel, ezért az oldat felszínén úsznak.

Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy a gyógyszer méreg, amelyet óvatossággal kell kezelni: a por nem kerülhet bőrre és nyálkahártyára, és a kapszula felnyitása során ügyelni kell, hogy a beteg a port ne lélegezze be.

A gyógyszer kezelésével kapcsolatos óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Fennálló csontvelő-depresszió (például leukopenia: fehérvérsejtszám: <2500/mm3; thrombocytopenia: thrombocytaszám <100 000/mm3) vagy súlyos anaemia.

Szoptatás alatt a Litalir alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Csontvelő-depresszió

Csontvelő-depresszió fennállása esetén a terápiát nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). A hidroxikarbamid csontvelő-depressziót okozhat, melynek a leukopenia általában az első és leggyakoribb tünete. Thrombocytopenia és anaemia kevésbé gyakori és ritkán figyelhető meg előzetes leukopenia nélkül. A csontvelő-depresszió valószínűbb azon betegek esetében, akik korábban sugárterápiában vagy citotoxikus kemoterápiában részesültek. A gyógyszer ilyen betegeknek csak elővigyázatossággal adható (lásd 4.5 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendeződése gyors, ha a hidroxikarbamid-kezelést felfüggesztik.

Posztirradiációs erythema

Hidroxikarbamid adásakor a korábban sugárterápiában részesült betegeknél a posztirradiációs erythema fellángolhat.

Gyomorműködési zavarok és mucositis a kombinált sugárterápia következtében

A kombinációs kezelés következtében fellépő jelentős gyomorirritáció, például hányinger, hányás és anorexia általában a Litalir-kezelés megszakításával kontrollálható.

A besugárzás helyén a nyálkahártya-gyulladásból származó fájdalom vagy diszkomfortérzés (mucositis) helyi érzéstelenítőkkel vagy per os adott fájdalomcsillapítókkal rendszerint kezelhető. Ha a reakció súlyos, a hidroxikarbamid-kezelés átmenetileg felfüggeszthető. Ha a reakció nagyon súlyos, akkor emellett egy időre az adott dózisú besugárzás is elhalasztható.

Anaemia

Myeloproliferativ betegség miatt hidroxikarbamiddal kezelt betegeknél haemolyticus anaemia előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos anaemia alakul ki, laborvizsgálatokat kell végezni a haemolysis vonatkozásában is. Ha haemolyticus anaemiát diagnosztizálnak, akkor a hidroxikarbamid-kezelést le kell állítani.

A súlyos anaemiát rendezni kell a kezelés megkezdése előtt.

Erythrocyta-rendellenességek: megaloblastos erytropoesis, mely önkorlátozó, gyakran megfigyelhető a terápia kezdetén. A morfológiai elváltozás hasonlít az anaemia perniciosához, de nincs összefüggésben B12-vitamin- vagy folsavhiánnyal. A macrocytosis elfedheti az esetleg kialakuló folsavhiányt, ezért a szérumfolsavszint rendszeres meghatározása ajánlott.

A hidroxikarbamid késleltetheti a vas plazmaclearance-ét és csökkentheti az erythrocyták vas-utilizációjának mértékét, de az erythrocyták élettartamát nem befolyásolja.

A bőrerek toxikus eredetű gyulladása

A bőrerek toxikus eredetű gyulladása – beleértve a vascularis ulceratiót és gangraenát – a myeloproliferativ betegségben szenvedők hidroxikarbamid-kezelése során fordult elő. A bőrerek toxikus eredetű gyulladásáról azoknál a betegeknél számoltak be leggyakrabban, akiknek az anamnézisében interferon-kezelés szerepelt, vagy akik aktuálisan kaptak interferon‑kezelést.

Myeloproliferativ betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a bőr vascularis ulceratiója kialakul, – a potenciálisan súlyos klinikai kimenetel miatt – a hidroxikarbamid adását fel kell függeszteni, és az indokoltságnak megfelelően alternatív sejtredukciós gyógyszer adását kell kezdeményezni.

Másodlagos rosszindulatú daganatok

Myeloproliferativ betegségek – mint polycythaemia vera és thrombocythaemia – miatt hosszú távú hidroxikarbamid‑kezelésben részesülő betegeknél másodlagos leukaemiát jelentettek. Nem ismert, hogy a másodlagos leukaemiát kiváltó hatás a hidroxikarbamidnak vagy a beteg alapbetegségének tulajdonítható-e. Hosszú távú hidroxikarbamid-kezelésben részesülő betegeknél bőrdaganatokról számoltak be. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy védjék bőrüket a napsugárzástól. Ezenkívül a hidroxikarbamid-kezelés során és annak leállítása után is rendszeresen vizsgálják át saját bőrfelületüket, a rutinszerű kontrollvizsgálatok során pedig szűrésszerűen keresni kell a másodlagos rosszindulatú daganatok jeleit. Bőrdaganat vagy epithelialis dysplasia diagnózisa esetén fontolóra kell venni más kezelési módokat. Ilyen esetekben a folyamatos dermatológiai megfigyelésnek folytatódnia kell a hidroxikarbamid-kezelés leállítása után is.

Légzőrendszeri betegségek

A myeloproliferatív daganat miatt kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegségről, pl. tüdőfibrózisról, tüdőinfiltrációról, pneumonitisről, valamint alveolitisről/allergiás alveolitisről számoltak be, és ezek halálos kimenetelűek lehetnek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, köhögés, légszomj vagy más légzőszervi tünet jelentkezik, szoros monitorozásra, kivizsgálásra és kezelésre van szükség. Úgy tűnik, hogy a hidroxikarbamid-kezelés azonnali leállítása és kortikoszteroid alkalmazása megszünteti a légzőszervi eseményeket (lásd 4.8 pont).

HIV-fertőzés

Halálos és nem halálos kimenetelű hasnyálmirigy-gyulladás egyaránt előfordult olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik didanozin, vagy didanozin–sztavudin, és hidroxikarbamid kombinációs kezelést kaptak. Hidroxikarbamiddal és antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt, HIV-fertőzött betegek körében végzett forgalmazás utáni vizsgálatokban májtoxicitást és halálhoz vezető májelégtelenséget jelentettek. Halálos kimenetelű májbetegséget gyakrabban jelentettek olyan betegek esetén, akiket hidroxikarbamid, didanozin és sztavudin kombinációjával kezeltek. Ezt a kombinációt kerülni kell.

Perifériás neuropathiát – amely néhány esetben súlyos volt – jelentettek olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket antiretrovirális gyógyszerek, köztük didanozin, vagy didanozin–sztavudin, és hidroxikarbamid kombinációjával kezeltek (lásd 4.8 pont).

Élő kórokozót tartalmazó védőoltások

A hidroxikarbamid és az élő vírust tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása lehetővé teheti a vakcinában lévő vírus szaporodását, és/vagy felerősítheti a vakcinában lévő vírus okozta mellékhatásokat, mert a normál védekező mechanizmusokat a hidroxikarbamid legyengítheti. A hidroxikarbamid-kezelés alatt álló beteg élővírus-vakcinával történő oltása súlyos fertőzéshez vezethet. A beteg vakcinára adott antitestválasza gyengülhet. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazását kerülni kell, és egyénre szabott szakorvosi tanácsot kell kérni (lásd 4.5 pont).

Folyadékbevitel

A beteget tájékoztatni kell a megfelelő folyadékbevitel fenntartásáról.

Máj- és vesekárosodás

A kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a vérképet, valamint a máj- és veseműködést. A máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatban korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre, ezért elővigyázatosság ajánlott, különösen a kezelés kezdetén (lásd 4.2 pont).

Idősek

Mivel idősebb betegek érzékenyebbek lehetnek a hidroxikarbamid hatásával szemben, csökkentett dózis alkalmazására lehet szükség.

Fogamzásgátlás

A DNS-szintézist befolyásoló gyógyszerek (mint a Litalir) potenciálisan mutagének lehetnek, és ezt a lehetőséget figyelembe kell venni, mielőtt ilyen gyógyszert alkalmaznának gyermekvállalást tervező férfiaknál és nőknél. Ezért a kezelés alatt álló férfiaknak a gyermeknemzés elkerülése és biztonságos fogamzásgátlás használata javasolt a terápia alatt és legalább három hónapig azt követően. Tájékoztatni kell a betegeket a terápia megkezdése előtti spermakonzerválás lehetőségéről.

Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a hidroxikarbamid-kezelés alatt (lásd 4.6 pont).

Interferencia a folyamatos glükózmonitorozó rendszerekkel

A hidroxikarbamid hatására bizonyos folyamatos glükózmonitorozó (CGM) rendszerek szenzorai tévesen a valósnál magasabb glükózszintet mérhetnek, ami hypoglykaemiához vezethet, ha az inzulin adagolásakor a szenzor által mért glükózszinteket veszik alapul.

Ha a CGM-rendszert hidroxikarbamiddal végzett kezeléssel egyidejűleg kell használni, konzultáljon a CGM-rendszert felíró orvossal arról, hogy fontolóra kell-e venni másik megfelelő glükózszint-monitorozó módszer alkalmazását.

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz‑galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

Ez a gyógyszer 11,7 mg nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,6%-ának felnőtteknél.

A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb myelosuppressiv gyógyszerek, illetve sugárterápia

Hidroxikarbamid és egyéb myelosuppressiv gyógyszerek vagy sugárterápia egyidejű alkalmazása a csontvelő-depresszió, gyomorirritáció, mucositis és más mellékhatások valószínűségét fokozza (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Előzetes vagy egyidejű sugárterápia hatására az erythema súlyosbodása jelentkezhet.

Húgysavürítők

Mivel a hidroxikarbamid fokozhatja a szérumhúgysavszintet, a húgysavürítő dózisát esetleg módosítani kell.

A vizsgálatokban a hidroxikarbamid, valamint a karbamid, a húgysav és a tejsav meghatározásánál használt enzimek (ureáz, urikáz, laktát-dehidrogenáz) között analitikai interferencia mutatkozott, ami tévesen emelkedett értékeket mutatott a fentiek meghatározásakor a hidroxikarbamiddal kezelt betegek esetében.

Citarabin

In vitro vizsgálatokban hidroxikarbamiddal kezelt sejtekben a citarabin és a fluoropirimidinek citotoxicitása fokozódott. Még nem ismert, hogy ezen interakció a klinikumban szinergikus toxicitáshoz vezetne, illetve a citarabin dózisának módosítását igényelné.

HIV-fertőzés – antivirális gyógyszerek (didanozin, sztavudin stb.)

Halálos és nem halálos kimenetelű hasnyálmirigy-gyulladás egyaránt előfordult olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket didanozin, sztavudin és hidroxikarbamid kombinációjával kezeltek.

A hidroxikarbamiddal és antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-fertőzött betegek körében végzett forgalmazás utáni vizsgálatokban májtoxicitást és halálhoz vezető májelégtelenséget jelentettek. Halálos kimenetelű májbetegséget gyakrabban jelentettek olyan betegek esetén, akiket hidroxikarbamid, didanozin és sztavudin kombinációjával kezeltek. Ezt a kombinációt kerülni kell.

Perifériás neuropathiát – amely néhány esetben súlyos volt – jelentettek olyan HIV-fertőzött betegeknél, akiket antiretrovirális gyógyszerek, köztük didanozin, vagy didanozin–sztavudin, és hidroxikarbamid kombinációjával kezeltek (lásd 4.8 pont).

Interferon

Megnőtt a toxikus vasculitis kockázata azoknál a betegeknél, akik előzetes vagy egyidejű interferon‑kezelésben részesültek. Myeloproliferativ betegségben szenvedő betegeknél, akiknél a bőr vascularis ulceratiója kialakul – a potenciálisan súlyos klinikai kimenetel miatt – a hidroxikarbamid adását fel kell függeszteni és a javallatnak megfelelően alternatív sejtredukciós gyógyszer adását kell kezdeményezni.

Élő vírust tartalmazó védőoltások

Fokozott a halálos kimenetelű szisztémás vakcinációs betegség kockázata élő kórokozót tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása esetén. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása immunszupprimált betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A Litalir terhes nőnek adva magzatkárosodást okozhat, és sok állatfaj kísérleti modelljén ismerten teratogén.

Terhes nők körében jól kontrollált vizsgálatokat még nem végeztek. Ha a beteg terhessége során Litalir-t kap, vagy a Litalir szedése során esik teherbe, a magzatot fenyegető kockázatra figyelmeztetni kell. Szakmai konzultáció lehetőségével kell élni, és fontolóra kell venni a gondos nyomonkövetést megfelelő klinikai és ultrahangvizsgálatokkal.

Fogamzóképes nőknek tanácsolni kell, hogy a gyógyszer szedése során ne essenek teherbe.

Szoptatás

A hidroxikarbamid kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőnél súlyos mellékhatásokat okozhat, a szoptatást vagy a gyógyszerszedést fel kell függeszteni, figyelembe véve a gyógyszer fontosságát az anya számára (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Férfiaknál ritkán reverzibilis azoo- vagy oligospermiát figyeltek meg. A férfi betegeket tájékoztatni kell a terápia megkezdése előtti spermakonzerválás lehetőségéről.

A hidroxikarbamid genotoxikus lehet. Ezért, ha a nőbeteg a hidroxikarbamid-kezelés után gyermeket szeretne, szakmai konzultáció ajánlott. A terápiában részesülő férfiaknak tanácsos biztonságos fogamzásgátló módszereket alkalmazniuk a terápia alatt és legalább három hónapig azt követően (lásd 4.4 pont). A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a terápia alatt és legalább 6 hónapig azt követően.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gyógyszer járművezetésre vagy a gépek kezelésére gyakorolt hatását még nem vizsgálták. Mivel a gyógyszer álmosságot okozhat, és más neurológiai hatással is rendelkezik (lásd 4.8 pont), hátrányosan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az alábbi táblázat a mellékhatásokat szervrendszerenként és előfordulási gyakoriság szerint sorolja fel, a következő gyakorisági kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1 A bőrerek toxikus eredetű gyulladása – beleértve a vascularis ulceratiót és gangraenát – a myeloproliferativ betegségben szenvedőknél fordult elő hidroxikarbamid-kezelés esetén. A bőrerek toxikus eredetű gyulladásának kockázata fokozott azoknál a betegeknél, akik előzőleg vagy egyidejűleg interferon-kezelésben részesülnek.

2 Előzetes sugárterápiát követő hidroxikarbamid-kezelés súlyosbíthatja a mucositist. Az előzőleg besugárzott szöveteknél az erythema és hiperpigmentáció kiújulását okozhatja. Erythema, bőr- és körömatrófia, bőrhámlás, lila színű papulák, alopecia, dermatomyositis-szerű bőrelváltozások, actinicus keratosis, bőrdaganat (laphámsejtes carcinoma, bazálsejtes carcinoma) bőrfekélyek (főleg lábszárfekély), viszketés, valamint a bőr és a köröm hiperpigmentációja volt megfigyelhető néhány izolált esetben, részben évekkel a hosszú távú hidroxikarbamid-kezelés után.

3 A hidroxikarbamid-kezelés alatt megaloblastosis fordulhat elő, mely nem reagál folsav- és B12‑vitamin‑kezelésre.

4 A csontvelő‑depresszió a kezelés abbahagyásakor megszűnik; a hidroxikarbamid dózislimitáló toxicitása a csontvelő‑depresszió.

5 Myeloproliferativ betegségek, úgy mint polycythaemia vera és thrombocythaemia esetén, hosszú távú hidroxikarbamid-kezelésben részesülő betegeknél másodlagos leukaemiát jelentettek. Jelenleg nem ismert, hogy a másodlagos leukaemiát kiváltó hatás a hidroxikarbamidnak vagy a beteg alapbetegségének tulajdonítható-e. A hidroxikarbamid késleltetheti a vas plazmaclearance-ét és csökkentheti az erythrocytákban a vas utilizációjának mértékét, de az erythrocyták élettartamát nem befolyásolja.

6 A hidroxikarbamid és együttes sugárterápia miatt okozott súlyos gastricus stressz tünetei (hányinger, hányás, anorexia) kontrollálhatók a hidroxikarbamid‑kezelés ideiglenes megszakításával. A gastrointestinalis mellékhatások gyakoriak, de ritkán igényelnek dóziscsökkentést vagy a terápia felfüggesztését.

7 Halálos és nem halálos kimenetelű hasnyálmirigy-gyulladást és hepatotoxicitást jelentettek azoknál a HIV‑fertőzött betegeknél, akik antiretrovirális gyógyszerek, főleg didanozin–sztavudin, és hidroxikarbamid kombinációját kapták.

8 A didanozinnal, sztavudinnal és indinavirral kombinált hidroxikarbamid‑kezelést kapó betegeknél a CD4‑sejtszám medián csökkenése körülbelül 100/mm3 volt.

Hiperszenzitivitás

Gyógyszer okozta láz

Számos esetben jelentettek kórházi kezelést igénylő magas lázat (>39 °C) gastrointestinalis, tüdő, vázizomrendszeri, hepatobiliaris, dermatológiai vagy cardiovascularis tünetekkel egyidejűleg. A tünet jellemzően a gyógyszer alkalmazásának kezdetét követő 6 héten belül jelentkezett, és a hidroxikarbamid abbahagyása után azonnal megszűnt. Az ismételt alkalmazást követően a láz 24 órán belül újra megjelent.

Egyéb

Maculopapularis kiütés, erythema az arcon, perifériás erythema, bőrfekélyesedés és dermatomyositis-szerű bőrelváltozások. Néhány betegnél a Litalir-ral történő többéves, hosszú távú napi fenntartó terápia esetében hyperpigmentációt, körömpigmentációt, erythemát, bőr- és körömsorvadást, hámlást, lila színű papulákat és alopeciát figyeltek meg.

Sugárterápiával kombinált Litalir-kezelés

A hidroxikarbamid és a sugárterápia egyidejű alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások hasonlóak voltak a hidroxikarbamid-monoterápiánál megfigyeltekhez, elsősorban csontvelő-depresszió (leukopenia és anaemia) és gyomorirritáció fordult elő. Szinte minden adekvát hidroxikarbamid + sugárterápia kombinációs kezelésben részesülő betegnél kialakul leukopenia. Csökkent thrombocytaszám (<100 000/mm3) ritkán fordult elő, leggyakrabban kifejezett leukopeniával együtt jelentkezett.

A hidroxikarbamid és a sugárterápia kombinációja bizonyos, a sugárterápia mint önmagában alkalmazott kezelés során gyakran megfigyelt mellékhatások – például a gyomorbántalmak és a mucositis – exacerbatióját okozhatja.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A terápiás dózis többszörösével kezelt betegeknél akut mucocutan toxicitást figyeltek meg. Fájdalmat, lila színű erythemát, tenyér- és talpödémát (melyet hámlás követ), a bőr súlyos generalizált hiperpigmentációját, és súlyos, akut stomatitist észleltek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC-kód: L01X X05

Daganatos megbetegedések

A hidroxikarbamid antineoplasztikus hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. Patkány és humán szövetkultúrán végzett vizsgálatok támasztják alá azt az elméletet, mely szerint a hidroxikarbamid a DNS‑szintézis azonnali gátlását eredményezi azáltal, hogy ribonukleotid‑reduktáz‑gátlóként hat, de nem interferál sem a fehérje-, sem a ribonukleinsav-szintézissel.

A sugárterápia potenciálása

Három feltételezés létezik a sugárterápia-potenciálás hatásmechanizmusára vonatkozóan fej-nyaki laphámsejtes (epidermoid) carcinomában. Kínaihörcsög-sejten végzett in vitro vizsgálatok szerint a hidroxikarbamid letális a normálisan radiorezisztens S-fázisú sejtekre, és a sejtciklus más sejteit is G1 vagy pre-DNS-szintézis stádiumban tartja, melyben a sejtek a legérzékenyebbek a sugárzásra. A harmadik hatásmechanizmus-teória HeLa sejteken végzett in vitro vizsgálatokon alapszik. Úgy tűnik, a hidroxikarbamid a DNS-szintézis gátlásával gátolja a sugárterápiával károsított, de el nem pusztított sejtek normál reparációját, így csökkenti túlélési arányukat. Az RNS- és fehérjeszintézisben nincs változás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Per os adagolás után ember esetében gyorsan felszívódik a gyomor-bél rendszerből. A plazma-csúcskoncentrációt a per os beadás után 1‑4 órával éri el. A dózist növelve nem arányosan nagyobb plazma-csúcskoncentrációt és plazmakoncentráció–idő görbe alatti területet (AUC) figyeltek meg. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy az étkezés befolyásolja-e a hidroxikarbamid abszorpcióját.

Eloszlás

A hidroxikarbamid gyorsan és széleskörűen eloszlik a testben, a feltételezett eloszlási térfogata a teljes víztérhez hasonló. A plazma/ascites folyadékarány 2:1 és 7,5:1 között változik. A hidroxikarbamid leukocytákban és erythrocytákban feldúsul, átjut a vér–agy gáton is.

Biotranszformáció

A per os dózis legalább 50%-a metabolikus utakon konvertálódik, de ezeket nem írták le pontosan. Az egyik út valószínűleg a telíthető májmetabolizmus. Egy másik, mellékes folyamatban egy bélbaktérium-eredetű ureáz a hidroxikarbamidot acetohidroxaminsavvá bontja.

Elimináció

A hidroxikarbamid vesekiürülési sebességét embernél nagy valószínűséggel elsőrendű kinetika jellemzi. Tumoros betegek esetében a veseelimináció a beadott dózis 30-55%-át tette ki.

Különleges betegcsoportok

Nincs adat arra vonatkozóan, hogy a gyermek- és serdülőkor, az időskor, a nem vagy a rassz különbséget okozna a farmakokinetikai adatokban.

Vesekárosodás

Mivel az elimináció útja renalis, vesebetegek esetében a dóziscsökkentés megfontolandó.

Májkárosodás

Nem állnak rendelkezésre olyan speciális adatok, melyek útmutatást nyújtanának a dózismódosításhoz májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikológia

Akut toxikológiai vizsgálatokban a hidroxikarbamid orális LD50-értéke egérnél 7330 mg/ttkg, patkányoknál 5780 mg/ttkg volt. Szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatokban patkányoknál a legegyértelműbb patológiai eltérés a látszólag dózisfüggő enyhe – közepesen súlyos csontvelő-hypoplasia, tüdőpangás és tüdőinfiltrátumok voltak.

A legmagasabb dózisszinteknél (1260 mg/ttkg/nap 37 napig majd 2520 mg/ttkg/nap 40 napig) hereatrófia jelentkezett, miközben a spermatogenesis megszűnt. Számos állatnál májsejtkárosodást észleltek zsíros elfajulással. Kutyák esetében, az alacsonyabb dózisszinteket kivéve, általában enyhe–kifejezett csontvelő‑depresszió volt jellemző.

Magasabb dózisszinteknél (140–420 mg vagy 140–1260 mg/ttkg/hét hetente 3 vagy 7 napig 12 héten keresztül) növekedési retardációt, enyhén emelkedett vércukorszintet, máj- és lép‑haemosiderosist találtak. Reverzibilis spermatogenesis-gátlást is leírtak. Majmoknál csontvelő-depressziót, a lép limfoid atrófiáját, valamint a vékony- és vastagbél epithelium degeneratív elváltozásait találták. Nagyobb, gyakran letális dózisoknál (400–800 mg/ttkg/nap 7-15 napig) vérzés és pangás volt megfigyelhető a tüdőben, az agyban és a húgyútakban. A klinikumban alkalmazottnál nagyobb dózissal kezelt néhány laboratóriumi állatfaj esetében szívfrekvencia- és vérnyomásváltozást, orthostaticus hypotensiót, elektrokardiogram-változásokat, enyhe haemolysist és/vagy methemoglobinaemiát figyeltek meg.

Carcinogenesis, mutagenesis, fertilitáscsökkenés

A hidroxikarbamid karcinogén potenciáljának értékelésére hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. A DNS-szintézist befolyásoló gyógyszerek, mint a Litalir potenciálisan mutagének lehetnek, és ezt a lehetőséget figyelembe kell venni mielőtt gyermekvállalást tervező férfiaknál és nőknél alkalmaznák.

Patkányok esetében a Litalir nagy dózisban adva aspermatogenesist okozott. Kutyáknál magas dózisszinteknél a spermatogenesis reverzibilis leállását figyelték meg.

A hidroxikarbamid kétséget kizáróan genotoxikus és feltételezhetően több fajra nézve is karcinogén, ami a karcinogenitás kockázatával jár az emberre nézve is.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

magnézium-sztearát;

vízmentes citromsav;

vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát;

laktóz-monohidrát.

Kapszulahéj:

indigókármin (E132);

sárga vas-oxid (E172);

titán-dioxid (E171);

eritrozin (E 127);

zselatin;

fekete jelölőfesték: OPACODE S-1 277002 [propilénglikol, fekete vas-oxid (E172), sellak].

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A kupakot mindig szorosan vissza kell zárni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 db kapszula, garanciazáras alumínium kupakkal lezárt, III-as típusú, pamut vattabetétet tartalmazó barna színű üvegbe töltve, dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A citosztatikumokat mindig óvatossággal kell kezelni. Pontosan be kell tartani a citosztatikumok megfelelő kezelésére vonatkozó eljárások menetét. Kezelés alatt értendő a klinikai környezetben, gyógyszertárakban, raktárhelyiségekben, valamint az otthoni ápolási környezetben végzett minden olyan tevékenység, amely magában foglalja a gyógyszer kezelését, ideértve a kicsomagolást és ellenőrzést, a létesítményen belüli szállítást, valamint a dózis előkészítését és beadását is. A személyzet terhes tagjai nem kezelhetik ezt a gyógyszert. A Litalir gyermekektől és háziállatoktól elzárva tartandó. A Litalir-t nem szedő személyeknek nem szabad érintkezésbe kerülniük a gyógyszerrel. Minden esetben óvintézkedéseket kell tenni az érintkezés megelőzése érdekében, például kesztyűt kell viselni, valamint az ilyen készítmények kezelése előtt és után mindig kezet kell mosni szappannal és vízzel. A kapszula tartalmát nem szabad belélegezni, illetve az nem kerülhet bőrre és nyálkahártyára. Ha a por kiszóródik, azonnal fel kell törölni megnedvesített, eldobható törlőkendővel, és az üres kapszulákhoz hasonlóan lezárt tartályban a hulladékgyűjtőbe kell dobni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (két keresztes)

Osztályozás: II./2 csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

OGYI-T-1878/01

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1992. május 18.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. január 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. január 29.