Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Azegészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Litfulo 50mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
50mg ritlecitinibnek megfelelő ritlecitinib-tozilátot tartalmaz kemény kapszulánként.
Ismert hatású segédanyag(ok)
21,27mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula (kapszula).
Átlátszatlan, körülbelül 16mm hosszú és 6mm széles kemény kapszula, melynek alsó része sárga, felső része kék, az alsó rész feketével nyomtatott „RCB50”, a felső rész pedig „Pfizer” felirattal van ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Litfulo súlyos alopecia areata kezelésére javallott felnőttek, valamint12éves és idősebb gyermekek és serdülők részére(lásd 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést alopecia areata diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt egészségügyi szakembernek kell kezdeményeznie és felügyelnie.
Adagolás
A javasolt dózis naponta egyszer 50mg.
A kezelés előnyeit és kockázatait rendszeres időközönként, egyénre szabottan újra kell értékelni.
Meg kell fontolni a kezelés leállítását azon betegeknél, akiknél nincs jele terápiás előnynek 36hét után.
Laboratóriumi paraméterek monitorozása
1.táblázat Mért laboratóriumi értékek és monitorozási iránymutatások
Mért Monitorozási iránymutatások Teendő
laboratóriumi
értékek
Thrombocyta-szám A kezelést le kell állítani, ha a thrombocyta-szám A kezelés megkezdése előtt, 4héttel a 3 3 <50×10 /mm. kezelés megkezdése után, ezután pedig a Lymphocyta-szám A kezelést meg kell szakítani, betegkezelési rutinnak megfelelően. 3 3 ha az ALC <0,5×10 /mm , és csak akkor kezdhetőújra, amikor az ALC ismét meghaladja ezt az értéket. Rövidítés: ALC = abszolút lymphocyta-szám
A kezelés megkezdése A ritlecitinib-kezelés nem kezdhető meg olyan betegek esetén, akiknél az abszolút lymphocyta-szám 3 3 3 3 (ALC) <0,5×10 /mm vagy a thrombocyta-szám <100×10 /mm (lásd 4.4pont).
A kezelés megszakítása vagy leállítása Ha a betegnél súlyos fertőzés vagy opportunista fertőzés alakul ki, a fertőzés kontrollálásáig a ritlecitinib adását fel kell függeszteni (lásd 4.4pont).
Szükség lehet a kezelés megszakítására vagy leállítására az 1.táblázatban jelzett, kóros hematológiai értékek kezeléséig.
Ha szükséges a kezelés felfüggesztése, a kezelés 6hétnél rövidebb ideig tartó átmeneti megszakítása esetén a visszanőtt hajszálak jelentős mértékű kihullásának kockázata alacsony.
Kihagyott dózisok Ha a beteg kihagy egy dózist, fel kell hívni a figyelmét, hogy vegye be azt a lehető leghamarabb, kivéve,ha már csak kevesebb mint 8óra van hátra a következő dózis előtt, ebben az esetben a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott dózist. Ezt követően az adagolást a szokott időben kell folytatni.
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont).
A ritlecitinibet nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő vagy vesetranszplantáción átesett betegek esetén, ezért alkalmazása ezen betegeknél nemajánlott.
Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe (Child–PughA) vagy közepesen súlyos (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont). A ritlecitinib ellenjavallt súlyos (Child– PughC) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).
Idősek Nincs szükség dózismódosításra ≥65éves betegeknél. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a ≥65éves betegekkel kapcsolatban.
Gyermekek és serdülők Nincs szükség dózismódosításra 12 és <18év közötti gyermekeknél és serdülőknél.
A Litfulo biztonságosságát és hatásosságát 12évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazásmódja
Oralis alkalmazásra.
A Litfulo-t naponta egyszer kell bevenni étkezés közben vagyattól függetlenül.
A kapszulákat egészben kell lenyelni, nemszabad összetörni, részekre osztani vagy összerágni, mert az ilyen bevételi módokat nem vizsgálták a klinikai vizsgálatokban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
| | Aktív, súlyos fertőzések, beleértve a tuberculosist (tbc-t) (lásd 4.4pont). |
| | Súlyos májkárosodás (lásd 4.2pont). |
| | Terhesség és szoptatás (lásd 4.6pont). |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Súlyos fertőzések
A ritlecitinibet kapó betegeknél jelentettek súlyos fertőzéseket. A leggyakoribb súlyos fertőzés az appendicitis, a COVID–19-fertőzés (beleértve a tüdőgyulladást) és a sepsis volt. Aktív, súlyos fertőzésben szenvedőbetegeknél tilos megkezdeni a ritlecitinib-kezelést (lásd 4.3pont).
Mérlegelni kell a kezelés kockázatait és előnyeit azon betegeknél:
| | akik krónikus vagy kiújuló fertőzésben szenvednek; |
| | akik tuberculosis-(tbc) fertőzés kockázatának voltak kitéve; |
| | akik anamnézisében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel; |
| | akik endémiás tbc-s vagy mycosisos területen éltek vagy oda utaztak, valamint |
| | akiknek olyan alapbetegségük van, amely fertőzésre hajlamosít. |
A betegeketszorosan monitorozni kell a fertőzések jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetébena ritlecitinib-kezelés alatt és után. Ha a betegnél súlyos fertőzés vagy opportunista fertőzés alakul ki, a kezelést meg kell szakítani. Azon betegeknél, akiknél a ritlecitinib-kezelés alatt új fertőzés lép fel, szükséges az immunkompromittált betegekesetén megfelelő azonnali és teljes körű diagnosztikai vizsgálatok elvégzése, majd megfelelő antimikrobiális terápiátkell kezdeni, és a beteg állapotát szorosan monitorozni kell. A kezelés megszakítása esetén a ritlecitinib alkalmazása a fertőzés sikeres kontrollálása után folytatható.
Mivel az idősek és a cukorbetegek körében általában nagyobb a fertőzések incidenciája, az idősek és a cukorbetegek kezelése során körültekintőenkell eljárni, és különös figyelmet kell fordítani a fertőzések előfordulására.
Tuberculosis A betegeknéla ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt tbc-szűrővizsgálatot kell végezni. Tilos ritlecitinibet adni aktív tbc-fertőzésben szenvedő betegeknek (lásd 4.3pont). A ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt el kell kezdeni a tbc-ellenes kezelést azon betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizáltak látens tbc-fertőzést, vagy akik korábban nem kezelt látens tbc-fertőzéssel élnek. Negatív látens-tbc-vizsgálatieredményűbetegeknél a magas kockázatú betegek esetén a ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt így is megfontolandó a tbc elleni kezelés, illetve a ritlecitinib-kezelés során megfontolandó a tbc-fertőzés magas kockázatának kitett betegek szűrővizsgálata.
Vírusreaktiváció Beszámoltak vírusreaktiváció–beleértve a herpes-vírus (pl. herpes zoster) reaktivációját –eseteiről (lásd 4.8pont). Ha egy betegnél herpes zoster alakul ki, megfontolandó a kezelés ideiglenes felfüggesztése addig, amíg az epizód meg nem szűnik.
A ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt szűrővizsgálatotkell végezni vírusos hepatitisrea klinikai irányelveknek megfelelően. A ritlecitinibbel végzett vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknélhepatitisB vagyC vírus általi fertőzésbizonyítéka állt fenn. A ritlecitinib-kezelés során ajánlott a vírusos hepatitis reaktivációjának klinikai irányelveknek megfelelő monitorozása. Reaktiváció bizonyítéka esetén konzultálni kell egy hepatológussal.
Malignitás (beleértve a nemmelanoma típusú bőrdaganatot)
A ritlecitinibet kapó betegeknél malignitásokról, többek között nem melanoma típusú bőrdaganatról (non-melanoma skin cancer, NMSC) számoltak be.
Nem ismert, hogy a szelektív JAK3-gátlás összefügghet-e a Janus-kináz (JAK) –azon belül elsősorban a JAK1 és JAK2 –gátlásán alapuló mellékhatásokkal. A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovasculariskockázati tényezővel érintettrheumatoid arthritises (RA) betegek körében végzett nagy, randomizált, aktív kontrollosvizsgálatában a tumornekrózis-faktor-(TNF) gátlókhoz képest a tofacitinib alkalmazása esetén a rosszindulatú daganatok, különösen a tüdőrák, a lymphoma és az NMSC nagyobb gyakoriságátfigyelték meg.
Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre aritlecitinib-expozíció és a malignitásokkialakulása között fennálló lehetséges kapcsolat felmérésére. A hosszú távú biztonságossági értékelés folyamatban van. A kezelés megkezdése vagy folytatása előtt mérlegelni kell a ritlecitinib-kezelés kockázatait és előnyeit az olyan betegeknél, akik –a sikeresen kezelt NMSC-n vagy méhnyakrákon kívül más – ismert malignitásban szenvednek.
Javasolt rendszeres bőrvizsgálatot végezni az olyan betegeknél, akiknél fokozott a bőrdaganat kialakulásának kockázata.
Súlyos nemkívánatos cardiovascularisesemények (MACE), mélyvénás thrombosis (DVT) és tüdőembolia (PE)
Ritlecitinibet kapó betegeknél vénás és artériás thromboembolia, köztük MACEeseteiről számoltak be.
Nem ismert, hogy a szelektív JAK3-gátlás összefügghet-e a Janus-kináz (JAK) –azon belül elsősorban a JAK1 és JAK2 –gátlásán alapuló mellékhatásokkal. A tofacitinib (egy másik JAK-gátló) 50éves vagy idősebb, legalább egy további cardiovasculariskockázati tényezővel érintettRA-betegek körében végzett nagy, randomizált, aktív kontrollosvizsgálatában a TNF-gátlókhoz képest a tofacitinibalkalmazásaesetén aMACE (amelynek meghatározása:cardiovascularishalálozás, a nemhalálos szívinfarktus és a nem halálos stroke)magasabb arányát, valamint a vénás thromboemboliák –beleértve a DVT és a PE eseteit–dózisfüggően magasabb gyakoriságátfigyelték meg.
A ritlecitinib hosszú távú biztonságossági értékelése folyamatban van.A ritlecitinib körültekintően alkalmazandóa thromboembolia ismert kockázati tényezőivel élő betegeknél. Thromboemboliás esemény gyanúja esetén abetegnél a ritlecitinib alkalmazásának leállítása és azonnali újraértékelése javasolt. A ritlecitinib-kezelés kockázatait és előnyeit a betegeknél a terápia megkezdése előtt mérlegelni kell.
Neurológiai események
A ritlecitinibhez kapcsolódó axonális dystrophiát figyeltek meg Beagle kutyákkal végzett krónikus
toxicitási vizsgálatokban (lásd 5.3pont). A ritlecitinib-kezelést abba kell hagyni olyan esetekben, amikor megmagyarázhatatlan neurológiai tünetek jelentkeznek.
Kóros hematológiai eredmények
Ritlecitinib-kezelés esetén a lymphocyta-és thrombocyta-szám csökkenését észlelték (lásd 4.8pont). A ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt el kell végezni az ALC és thrombocyta-szám mérését. A 3 3 ritlecitinib-kezelés nem kezdhető meg olyan betegek esetén, akiknél az ALC <0,5×10 /mm vagy a 3 3 thrombocyta-szám <100×10 /mm . A ritlecitinib-kezelés megkezdése után az ALC és a thrombocyta-szám eltérései esetén a kezelés megszakítása vagy leállítása javasolt (lásd 4.2pont). Az ALC és thrombocyta-szám mérése a ritlecitinib-kezelés megkezdése után 4héttel, majd a betegkezelési rutinnak megfelelően javasolt.
Védőoltások
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a ritlecitinibet kapó betegeknél a védőoltásokra adott választ illetően. A kezelés során vagy közvetlenül azt megelőzően kerülendő az élő attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása. A ritlecitinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a betegeknél az immunizációk naprakész elvégzése, beleértve a profilaktikus herpes zoster védőoltást, az érvényes immunizálási irányelveknek megfelelően.
Idősek
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a ≥65éves betegekkel kapcsolatban. A ≥65éves betegeknél az életkor kockázati tényezőnek számít az alacsonyabb ALC szempontjából.
Ismert hatású segédanyagok
Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek lehetséges hatása a ritlecitinib farmakokinetikájára
Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazol többszöri200mg-os dózisának együttes alkalmazása körülbelül 15%-kal növelte a ritlecitinib koncentráció-idő görbe alatti területének(area under curve, AUCinf) értékét. Ez nem tekinthető klinikailag jelentősnek, ezért a ritlecitinib CYP3A-inhibitorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra.
A CYP enzimek erős induktorának számító rifampicin többszöri600mg-os dózisának együttes alkalmazása körülbelül 44%-kal csökkentette a ritlecitinib AUCinf-értékét. Ez nem tekinthető klinikailag jelentősnek, ezért a ritlecitinib CYP-induktorokkal való együttes alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra.
A ritlecitinib lehetséges hatásaegyéb gyógyszerek farmakokinetikájára
A naponta egyszeri 200mg ritlecitinib többszörös dózisa a CYP3A4-szubsztrát midazolám AUCinfértékétkörülbelül 2,7-szeresére, illetveCmax-értékétkörülbelül 1,8-szeresére növelte. A ritlecitinib a CYP3A közepesen erős inhibitora; emiatt körültekintően kell eljárni a ritlecitinib és a CYP3Aszubsztrátok (pl. kinidin, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, pimozid) egyidejű alkalmazása esetén akkor, amikor a közepes mértékű koncentrációváltozás súlyos mellékhatásokat okozhat. Figyelembe kell venni a CYP3A-szubsztrátra (pl. kolchicin, everolimusz, takrolimusz, szirolimusz) vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat.
A naponta egyszeri 200mg ritlecitinib többszörös dózisa a CYP1A2-szubsztrát koffein AUCinf-értékét körülbelül 2,7-szeresére, illetve Cmax-értékét körülbelül 1,1-szeresére növelte. A ritlecitinib a CYP1A2 közepesen erős inhibitora; emiatt körültekintően kell eljárni a ritlecitinib és a CYP1A2 egyéb szubsztrátjainak (pl. tizanidin) egyidejű alkalmazása esetén azon esetekben, ahol a közepes mértékű koncentrációváltozás súlyos mellékhatásokat okozhat. Figyelembe kell venni a CYP1A2-szubsztrátra (pl. teofillin, pirfenidon) vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat.
A ritlecitinib egyszeri 400mg-os dózisának együttes alkalmazása a szumatriptán (a szerveskationtranszporter [OCT]1 szubsztrátja)AUCinf-értékét körülbelül 1,3–1,5-szeresére növelte az önmagában alkalmazott szumatriptán-dózishoz képest. A szumatriptán-expozíció emelkedése klinikailag nemjelentős. Körültekintően kell eljárni a ritlecitinib és OCT1-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén azon esetekben, ahol kis mértékű koncentrációváltozás súlyos mellékhatásokat okozhat.
A ritlecitinib nem okozott klinikailag jelentős változásokat a szájon át szedhető fogamzásgátlók (pl. etinilösztradiol vagy levonorgesztrel), a CYP2B6-szubsztrátok (pl. efavirenz), a CYP2C-szubsztrátok (pl. tolbutamid) vagy a P1B1 szervesanion-transzporter (OATP1B1), az emlőrákrezisztencia-fehérje (breast cancer resistant protein, BCRP) és az OAT3 (pl. rozuvasztatin) szubsztrátjainak expozíciójában.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
A ritlecitinib alkalmazása nem ajánlott olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A fogamzóképes nőknekhatékony fogamzásgátlást kellalkalmazniuka kezelés alatt, valamint a Litfulo utolsó dózisát követően még 1hónapig.
Terhesség
A ritlecitinib terhes nőknél történő alkalmazásárólnincsenek adatok,vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkalvégzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A ritlecitinib nagy dózisban alkalmazva teratogén volt patkányoknálés nyulaknál(lásd 5.3pont). A Litfulo ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3pont).
Szoptatás
A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatoka ritlecitinib kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe(lásd 5.3pont).Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.ALitfulo alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3pont).
Termékenység
A ritlecitinib emberi termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. Patkányok esetén nem volt megfigyelhető a termékenységre gyakorolt hatás klinikailag jelentős expozíciókesetén (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Litfulo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (9,2%), acne (6,2%), felső légúti fertőzések (6,2%), urticaria (4,6%), bőrkiütés (3,8%), folliculitis (3,1%) és szédülés (2,3%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Összesen 1630beteget kezeltek ritlecitinibbel, ami 3751betegévnek megfelelő expozíciót jelentett. Három placebokontrollos vizsgálatot (130résztvevő naponta egyszer 50mgritlecitinibet és 213résztvevő placebót kapott) vontak össze a kezelés megkezdésétől legfeljebb 24hétigalkalmazott ritlecitinibbiztonságosságának értékeléséhez a placebóval összehasonlítva.
Az alopecia areata placebokontrollos vizsgálataiban megfigyelt mellékhatásokat a 2.táblázat sorolja fel szervrendszerenként és gyakoriságonként, az alábbi kategóriákat alkalmazva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100); ritka (≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása a súlyosság szerint csökkenő sorrendben történik.
2.táblázat Mellékhatások
Szervrendszer Gyakori Nem gyakori
Fertőző betegségek és Herpes zoster parazitafertőzések Folliculitis Felső légúti fertőzések Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Acne betegségei és tünetei Urticaria Bőrkiütés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Kreatin-foszfokináz Csökkent thrombocyta-szám eredményei emelkedett vérszintje Csökkent lymphocyta-szám Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-(GPT [ALAT]) szint (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó – a ˃3×ULN –mértékben) Emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz- (GOT [ASAT]) szint a (˃3×ULN)
- Tartalmazza a laboratóriumiértékekmonitorozása során észlelt változásokat.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések A placebokontrollos vizsgálatokban összességében a legfeljebb 24hétig placebót kapóbetegek 31%ánál (80,35/100betegév) és alegfeljebb 24hétig50mg ritlecitinibbel kezelt betegek 33%-ánál (74,53/100betegév) jelentettek fertőzéseket. Az AA-I vizsgálatban összességébena legfeljebb48hétig50mg-os vagy nagyobb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek 51%-ánál (89,32/100betegév) jelentettek fertőzéseket.
Az integrált biztonságossági elemzés során –beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is –ritlecitinib-kezelésben részesült összes beteg közül az 50mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek összesen 56,3%-ánál (45,3/100betegév) jelentettek fertőzéseket. A legtöbb fertőzés súlyossága enyhevagy közepesen súlyosvolt.
A placebokontrollos vizsgálatokban a herpeszoster-fertőzéssel összefüggő mellékhatásokról beszámoló betegek aránya az 50mg ritlecitinibet szedő csoportban 1,5% volt, míg a placebocsoportban 0%. Egyik herpes zosterhez köthetőesemény sem volt súlyos; 1betegnél, aki 200mg/50mg ritlecitinibet kapott (naponta egyszer 200mg 4héten keresztül, majd naponta egyszer 50mg), varicella zoster vírusfertőzés lépett fel, amely az opportunista fertőzés (multidermatomális herpes zoster)kritériumainak megfelelt. Az AA-I vizsgálatbanalegfeljebb48hétig a ritlecitinib 50mg-os vagy annál magasabb dózisával kezelt betegek 2,3%-a (2,61/100betegév) jelentett herpeszoster-fertőzést. Az integrált biztonságossági elemzésben a ritlecitinibbel kezelt összes beteg körében (beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is) a herpes zoster előfordulási gyakorisága 1,05/100betegév volt az 50mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegeknél.
A placebokontrollos vizsgálatokban nem jelentettek súlyos fertőzéseket alegfeljebb 24hétigplacebót kapóvagy 50mg ritlecitinibbel kezelt betegeknél. A 200mg/50mg ritlecitinibbel kezelt betegeknél a súlyos fertőzések arányaés gyakorisága0,9% volt (2,66/100betegév). Az AA-I vizsgálatban a legfeljebb 48hétig50mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek 0,8%-ánál (0,86/100betegév) jelentettek súlyos fertőzéseket. Az integrált biztonságossági elemzésben – beleértve a hosszú távú vizsgálatot és a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is –az 50mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt összes beteg körében a súlyos fertőzések aránya és gyakorisága 1,3% (0,57/100betegév) volt.
Opportunista fertőzések A placebokontrollos vizsgálatokban 200mg/50mg ritlecitinibbel kezelt betegek közül 1betegnél (0,50/100betegév), az AA-I vizsgálatban legfeljebb 48hétig kezelt betegek közül egynél sem, az integrált biztonságossági elemzésben 50mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek közül (beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot) pedig 4betegnél (0,12/100betegév) jelentettek opportunista multidermatomális herpes zoster-fertőzést. Az opportunista herpes zoster-fertőzések esetei enyhék vagy közepesen súlyosak voltak.
Csökkent lymphocyta-szám A placebokontrollos vizsgálatokban legfeljebb 24hétig, illetve az AA-I vizsgálatban legfeljebb 48hétig tartó ritlecitinib-kezelés a lymphocyta-szám csökkenésével járt. A lymphocyta-számra gyakorolt hatás maximuma 4héten belül jelentkezett, majd a kezelés folytatásával a lymphocyta-szám alacsonyabb szinten stabilizálódott.Az integrált biztonságossági elemzésben –beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is –az 50mg-os ritlecitinibbel kezelt összes 3 3 beteg közül 3résztvevőnél (0,2%) mértekigazoltanALC <0,5×10 /mm értéket.
Csökkent thrombocyta-szám A placebokontrollos vizsgálatokban legfeljebb 24hétig, illetve az AA-I vizsgálatban legfeljebb 48hétig tartó ritlecitinib-kezelés a thrombocyta-szám csökkenésével járt. A thrombocyta-számra gyakorolt hatás maximuma 4héten belül jelentkezett, ami után a thrombocyta-szám a kezelés folytatásával alacsonyabb szinten stabilizálódott.Az integrált biztonságossági elemzésben –beleértve a hosszú távú vizsgálatot és egy, a vitiligo kapcsán végzett vizsgálatot is –az 50mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt összes beteg közül 2betegnél (0,1%) mértekigazoltan 3 3 <100×10 /mm thrombocyta-számot.
Kreatin-foszfokináz-szint (CPK) emelkedése A placebokontrollos vizsgálatokbanalegfeljebb24hétig50mg ritlecitinibbel kezelt betegek közül 2betegnél (1,5%) jelentették a vér CPK-szintjének emelkedését. Az AA-I vizsgálatban a legfeljebb 48hétig 50mg-os vagy annál nagyobb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek 3,8%-ánál jelentették a vér CPK-szintjének emelkedését. A normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN) >5× mértékben meghaladó CPK-emelkedést a placebót kapóbetegek közül 2-nél (0,9%) és az 50mg ritlecitinibbel kezelt betegek közül 5-nél (3,9%) jelentettek. Az AA-I vizsgálatban legfeljebb 48hétig 50mg-os vagy annál nagyobb dózisú ritlecitinibbel kezelt betegek 6,6%-ánál jelentettek >5×ULN
mértékű CPK-emelkedést. A legtöbb szintemelkedés átmeneti volt,és egyiksem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Emelkedetttranszaminázszint A placebokontrollos vizsgálatokban a legfeljebb24hétig 50mg-os vagy annál magasabb dózisú ritlecitinibbel kezelt3betegnél(0,9%)jelentettek >3×ULN mértékű GPT-szint-emelkedést, illetve 2betegnél(0,6%) jelentettek >3×ULN mértékű GOT-szint-emelkedést. A legtöbb szintemelkedés átmeneti volt, és egyik sem vezetett a kezelés abbahagyásához.
Gyermekek és serdülők
Összesen 181gyermeket és serdülőt (12és <18év között) vontak be az alopecia areata ritlecitinibbel végzett vizsgálataiba.
A gyermekeknél és serdülőknélmegfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt populációnál megfigyeltnél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A placebokontrollos vizsgálatokban a ritlecitinibet legfeljebb egyetlen, szájon át adott 800mg-os dózisban és 14napon át, naponta egyszer szájon át adott 400mg-os dózisban alkalmazták. Nemazonosítottak specifikus toxicitást. Túladagolás esetén javasolt a betegmonitorozásaa mellékhatások jelei és tünetei tekintetében(lásd 4.8pont). A ritlecitinib-túladagolásesetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. A kezelésnek tüneti támogató kezelésnek kell lennie.
Az egészséges felnőtt önkénteseknek szájon át adott legfeljebb egyszer 800mg-osdózis farmakokinetikai (PK) adatai alapján az alkalmazottdózis többmint 90%-a várhatóan 48órán belül eliminálódik.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, Janus-kináz-(JAK-) inhibitorok, ATC kód: L04AF08
Hatásmechanizmus
A ritlecitinib irreverzibilisen és szelektíven gátolja a Janus-kináz (JAK) 3 és a hepatocelluláris carcinomában expresszálódó tirozinkináz (TEC) enzimcsaládot az adenozin-trifoszfát (ATP) kötőhely blokkolása által.Sejtvizsgálatokban a ritlecitinib specifikusan gátolja aközös γlánccal rendelkező citokinek (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 és IL-21) jelátvitelét a JAK3-függő közös γláncú receptorokon keresztül. Emellett a ritlecitinib gátolja a TEC kinázcsaládot, ami az NK-sejtek és a CD8+ T-sejtek csökkent citolitikus aktivitását eredményezi.
A JAK3 és a TEC család által mediált jelátviteli utak részt vesznek az alopecia areata patogenezisében, bár a teljes patofiziológia még nem ismert.
Farmakodinámiás hatások
Lymphocyta-alcsoportok Az alopecia areatában szenvedő betegeknéla ritlecitinib-kezelés az abszolút lymphocyta-szint, valamint a T-lymphocyták (CD3) és a T-lymphocyta-alcsoportok (CD4 és CD8) szintjének dózisfüggő, korai csökkenésével járt. A kezdeti csökkenés után a szintek részben helyreálltak és a 48.hétig stabilakmaradtak. A B-limfociták (CD19) esetében egyik kezelési csoportban sem figyeltek meg változást. Az NK-sejtek (CD16/56) esetében dózisfüggő, korai csökkenést tapasztaltak, amely a 48.hétig stabil maradt az alacsonyabb szinten.
Immunglobulinok Az alopeciaareatában szenvedő betegeknél a ritlecitinib-kezelés a 48.hétig nem járt az immunglobulin (Ig)G, IgM vagy IgA szintjének klinikailag jelentős változásával, ami a szisztémás humorális immunszuppresszió hiányára utal.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A ritlecitinib hatásosságát és biztonságosságát egy kulcsfontosságú (pivotális), randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban (AA-I vizsgálat) értékelték 12éves vagy annál idősebb, ≥50%-os fejbőrt érintő hajhullással járó alopecia areatában (beleértve az alopecia totalist és az alopecia universalist) szenvedő betegeknél. Ebben a vizsgálatban a ritlecitinibre adott dózisfüggő választ is értékelték. A vizsgálat kezelési időszaka egy 24hetes placebokontrollos szakaszból és egy 24hetes kiterjesztési szakaszbólállt. Az AA-I vizsgálatban összesen 718beteget vizsgáltak, akiket a következő kezelési rendek egyikére randomizáltak a 48hetes vizsgálati időszakra: 1) 4héten keresztül naponta egyszer 200mgritlecitinib, majd 44héten keresztül naponta egyszer 50mg; 2) 4héten keresztül naponta egyszer 200mg, majd 44héten keresztül naponta egyszer 30mg; 3) 48héten keresztül naponta egyszer 50mg; 4) 48héten keresztül naponta egyszer 30mg; 5) 48héten keresztül naponta egyszer 10mg; 6) 24héten keresztül placebo, majd 4héten keresztül naponta egyszer 200mg, majd 20héten keresztül naponta egyszer 50mg; vagy 7) 24héten keresztül placebo, majd 24héten keresztül 50mg.
A vizsgálatban elsődleges kimenetelként azon vizsgálati alanyok arányát értékelték, akiknéla 24.héten a SALT (Severity of Alopecia Tool, az alopecia súlyosságát mérő skála) pontszám≤10 volt (a fejbőr 90%-os vagy annál nagyobb arányú hajasfedettsége). Emellett a vizsgálatban másodlagos kimenetelként a 24.héten értékelték a beteg általános állapotának változását mérő skálával(Patient’s Global Impression of Change, PGI-C)mért választ, továbbá másodlagos kimenetelként ugyancsak értékelték a 24.héten a≤20-as SALT pontszámot (a fejbőr 80%-os vagy annál nagyobb arányú hajas fedettsége) és a szemöldök és/vagy szempillák újranövekedésének javulását a 24.héten.
Kiindulási jellemzők Az AA-I vizsgálatban 12éves vagy annál idősebb férfi és női betegeket vizsgáltak. Minden betegnek ≥50%-os (SALT-pontszám ≥50) fejbőrt érintő hajhullással jellemezhető areata alopeciája volt, az előző 6hónapon belül a terminális hajnövekedésre utaló bizonyítékok nélkül; a hajhullás jelenlegi epizódja ≤10éve tartott, és a hajhullásnak nem volt más ismert oka (pl. androgén alopecia).
Az összes kezelési csoportban a betegek 62,1%-a volt nő, 68,0%-a volt fehérbőrű, 25,9%-a volt ázsiai és 3,8%-a volt feketebőrű vagy afroamerikai beteg. A betegek átlagéletkora 33,7év volt, többségük (85,4%) felnőtt (≥18éves) volt. Összesen 105 (14,6%) 12és <18éves kor közötti beteget és 20 (2,8%) 65éves vagy annál idősebb beteget választottak be. Az átlagos (szórás, SD) kiindulási abszolút SALT-pontszám88,3 (16,87) és 93,0 (11,50) között volt a kezelési csoportokban; a kiinduláskor alopecia totalis/alopecia universalis nélküli betegek körében az átlagos SALT-pontszám 78,3 és 87,0 között volt. A kezelési csoportokban a kiinduláskor a betegek többségének rendellenes volt a szemöldöke (83,0%) és a szempillái(74,7%). Az alopecia areata diagnózisa óta eltelt idő mediánja 6,9év, az alopecia areata aktuális epizódjának mediánja pedig 2,5év volt. A randomizálást az alopecia totalis/alopecia universalis státusz alapján rétegezték; a betegek 46%-át a kiinduláskor100-as SALTpontszám alapján alopecia totalis/alopecia universalis kategóriába sorolták.
Klinikai válasz A 24.hétre a placebóhoz képest az 50mg ritlecitinibbel kezelt betegek jelentősen nagyobb aránya ért el SALT ≤10 szintű választ(3.táblázat). A SALT ≤10 válasz aránya az 50mg ritlecitinib esetében tovább nőtt a 48.hétre (1.ábra).
A 24.hétre a placebóhoz képest az 50mg ritlecitinibbel kezelt betegek jelentősen nagyobb aránya ért el a beteg általános állapotának változását mérő skálával(PGI-C)mértválaszt(3.táblázat), és a 48.hétre ez az arány tovább nőtt (1.ábra).
A 24.hétre a placebóhoz képest az 50mg ritlecitinibbelkezeltbetegek jelentősen nagyobb aránya ért el SALT ≤20 szintű választ(3.táblázat). A SALT ≤20 válaszarány a 48.hétre tovább nőtt.
A szemöldök és/vagy szempilla újranövekedésében is javulást tapasztaltak a 24.hétre(3.táblázat) azon 50mg ritlecitinibbel kezelt betegek körében, akiknél kiinduláskor aszemöldök és/vagy a szempilla rendellenes volt, és a 48.hétre további növekedést tapasztaltak.
A kezelés 24.héten megfigyelt hatásai az alcsoportokban (életkor, nem, rassz, földrajzi régió, testtömeg, a betegség diagnózisa óta eltelt időtartam, a jelenlegi epizód időtartama, korábbi farmakológiai kezelés) összhangban voltak a teljes vizsgálati populációban elért eredményekkel. A kezelés 24.héten megfigyelt hatásai az alopecia totalis/alopecia universalis alcsoportban csekélyebbek voltak a nemalopecia totalis/nemalopecia universalis alcsoporthoz képest. A kezelés 24.héten megfigyelt hatásai a 12 és <18év közöttigyermekeknél ésserdülőknél összhangban voltak a teljes vizsgálati populációban elért eredményekkel.
3.táblázat A ritlecitinib hatásossági eredményeia 24.héten
Végpont 50mg ritlecitinib Placebo Eltérés a
naponta egyszer (N=131) placebótól
(N=130) Választ (95%-os CI)
Választ mutatók %-a mutatók %-a
a,b SALT ≤10 válasz 13,4 1,5 11,9 (5,4; 18,3) b,c PGI-C-válasz 49,2 9,2 40,0 (28,9;51,1) d,e SALT ≤20 válasz 23,0 1,6 21,4 (13,4;29,5) f EBA-válasz 29,0 4,7 24,3 (14,8;34,5) g ELA-válasz 28,9 5,2 23,7 (13,6;34,5) Rövidítések: EBA=szemöldök-értékelés; ELA= szempilla-értékelés; CI=konfidenciaintervallum; N=teljes betegszám; PGI-C=a beteg általános állapotának változását mérő skála; SALT =az alopecia súlyosságát mérő skála
- A SALT ≤10 választ mutatók olyan betegek voltak, akiknél a fejbőr hajhullásának mértéke ≤10% volt. A
SALT-pontszám 0 és 100közötti érték, 0=nincs hajhullás a fejbőrön, 100=teljes kopaszság.
- Statisztikailag szignifikáns, a multiplicitásra korrigálással.
- A PGI-C-választ mutatók olyan betegek voltak, akik „közepes mértékben javult” vagy „nagymértékben
javult” pontszámot kaptak a „nagymértékben javult” és a „nagymértékben romlott” közötti 7pontos skála alapján.
- A SALT ≤20 választ mutatók olyan betegek voltak, akiknél a fejbőr hajhullásának mértéke ≤20% volt. A
SALT-pontszám 0 és 100közötti érték, 0=nincs hajhullás a fejbőrön, 100=teljes kopaszság.
- Statisztikailag szignifikáns.
- Az EBA-válasz a kiindulási értékhez képest legalább 2fokozatú javulás vagy normál EBA-pontszám egy
4pontos skálán a kiinduláskor rendellenes szemöldökűbetegek esetén.
- Az ELA-válasz a kiindulási értékhez képest legalább 2fokozatú javulás vagy normál ELA-pontszám egy
4pontos skálán a kiinduláskor rendellenes szempillájúbetegek esetén.
1.ábra. SALT ≤10 válasz és PGI-C-válasz a 48.hétig
Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; N=teljes betegszám; PGI-C=a beteg általános állapotának változását mérő skála; SALT =az alopecia súlyosságát mérő skála
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a ritlecitinibvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően alopeciaareata kezelése indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A ritlecitinib abszolút orális biohasznosulása körülbelül 64%. A jelölt hatóanyag szájon át és intravénásan történő alkalmazását követően a jelölt specieszek vizeletből való relatív visszanyerhetősége (oralis/intravénás) körülbelül 89% volt, ami nagy felszívódó frakciót (fa) jelez. A plazma-csúcskoncentráció többszöri szájon át adott dózist követően 1órán belül kialakult. Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a ritlecitinib felszívódásának mértékére, mivel a magas zsírtartalmú étkezés kb. 32%-kal csökkentette a ritlecitinib Cmax-értékét és kb. 11%-kal növelte az AUCinf-értékét. Placebokontrollos vizsgálatokban a ritlecitinibet étkezéstől függetlenül alkalmazták (lásd 4.2pont).
Invitroa ritlecitinib a P-glikoprotein (P-gp) és a BCRP szubsztrátja. Mivel azonban a ritlecitinib jelentős frakciója felszívódik (fa) ésminda Cmax, mind pedig az AUC dózisarányosan nő(20–200mg egyszeridózis-tartomány), a P-gp és a BCRP várhatóan nem gyakorol jelentős hatást a ritlecitinib felszívódására.
Eloszlás
Intravénás beadást követően a ritlecitinib eloszlási térfogata körülbelül 74l. A keringő ritlecitinib körülbelül 14%-a plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz kötődik. A ritlecitinib vér/plazma eloszlási aránya 1,62. A ritlecitinib kovalens inhibitor, amelyről kimutatták, hogy olyan célterületen kívülifehérjékhez kötődik, mint a MAP2K7, DOCK10, albumin, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 és UGT1A4, amelyek közül néhánynak klinikai jelentősége lehet a gyógyszerkölcsönhatásokban (lásd 4.5pont).
Biotranszformáció
A ritlecitinib metabolizmusát a glutation-S-transzferáz (GST: citoszolikus GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1, és az eikozanoid-és glutationmetabolizmusban részt vevő mikroszomális membránkötött fehérje [MAPEG]1/2/3) és CYP enzimek (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 és CYP2C9) több izoformája mediálja, és egyetlen útvonal sem járul hozzá 25%-nál nagyobb mértékben a clearence-hez. Ezért a szelektív metabolikus útvonalakat gátló gyógyszerek valószínűleg nem befolyásolják a ritlecitinib
szisztémás expozícióját. A specifikus transzporterinhibitorok vélhetően nem okoznak klinikailag releváns változásokat a ritlecitinib biohasznosulásában.
Egy radioaktívan jelöltritlecitinibbel végzetthumán vizsgálatban a ritlecitinib volt a legnagyobb mennyiségben jelen lévő keringő speciesz (a keringő radioaktivitás 30,4%-a) szájon át történő adagolást követően, egy jelentős cisztein-konjugált metabolit, az M2 (16,5%) mellett, amely farmakológiailag inaktív.
Elimináció
A ritlecitinib elsődlegesen metabolikus clearance mechanizmusok által eliminálódik, a dózis körülbelül 4%-a távozik változatlan formában a vizelettel. A ritlecitinib radioaktívan jelölt dózisának körülbelül 66%-a a vizelettel és 20%-a a széklettelürül.Többszöri szájon át történő adagolást követően adinamikusegyensúlyi állapotot a nem stacionárius farmakokinetika miatt megközelítőleg a 4.napon érték el. Adinamikusegyensúlyi állapotra jellemző farmakokinetikai paraméterek–AUCtau és Cmax–200mg-ig megközelítőleg dózisarányosan emelkedtek; az átlagos terminális felezésiidő 1,3–2,3óra között volt.
Különleges betegcsoportok
Testtömeg, nem, genotípus, rassz és életkor A testtömegnek, nemnek, GST P1, M1 és T1 genotípusnak, rassznak és életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a ritlecitinib-expozícióra.
Gyermekek és serdülők (≥12–<18évesek) A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem volt klinikailag releváns különbség a ritlecitinib expozíciójában a gyermekeknél és serdülőknél a felnőtt betegekhez képest.
Gyermekek (<12évesek) A ritlecitinibfarmakokinetikai jellemzőit 12évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem állapították meg.
Vesekárosodás
A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] <30ml/perc) az AUC24körülbelül 55%-kal, illetvea Cmaxkörülbelül44%-kal volt magasabb, mint a normál vesefunkciójú résztvevőknél. Ezt a populációs farmakokinetikai elemzés is megerősítette. Ezek a különbségek nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. A ritlecitinibet nem vizsgálták enyhe (eGFR: 60 és <90ml/perc közötti) vagy közepesen súlyos (eGFR: 30 és <60ml/perc közötti) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén kapott eredmények alapján azonban nem várható a ritlecitinib-expozíció klinikailag jelentős növekedése ezen betegeknél. Az eGFR és a résztvevők veseműködési státuszának besorolása az MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, étrend módosítása vesebetegségben) képlet segítségével történt.
A fenti szempontok alapján enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A ritlecitinibet nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben(ESRD)szenvedő betegekés vesetranszplantáción átesett betegek esetén (lásd 4.2pont).
Májkárosodás
A közepesen súlyos (Child–PughB) májkárosodásban szenvedő betegeknél a ritlecitinib AUC24értéke 18,5%-kal nőtt a normál májfunkciójú résztvevőkhöz képest. A ritlecitinibet nem vizsgálták enyhe (Child–PughA) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén kapott eredmények alapján azonban nem várható a ritlecitinib-expozíció klinikailag jelentős növekedése ezen betegeknél. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy
közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőbetegeknél (lásd 4.2pont). A ritlecitinibet nem vizsgálták súlyos (Child–PughC) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Általános toxicitás
Csökkent lymphocyta-számot és az immun-és haematolymphopoieticus rendszer szerveinekés szöveteinek csökkent lymphoid cellularitását figyelték meg nemklinikai toxicitási vizsgálatokban, amelyek a ritlecitinib farmakológiai tulajdonságainak (JAK3/TEC-gátlás) voltak tulajdoníthatók.
A ritlecitinib krónikus adagolásaBeaglekutyáknak axonális dystrophia kialakulásához vezetett a napi 50mg-mal kezelt betegeknél (a szabad hatóanyagAUC24-értéke alapján)várt expozíció legalább 7,4szeresének megfelelő szisztémás expozíció mellett. Az axonális dystrophia feltehetően a célponton kívüli neuronális fehérjékhez való kötődéssel függ össze. Nem ismert, hogy alacsonyabb szisztémás expozíció mellett előfordult-e axonális dystrophia kutyáknál. A napi 50mg-mal kezelt betegeknél várt expozíció 33-szorosának megfelelőszisztémás expozíció mellett (a szabad hatóanyagAUC24-értéke alapján) az axonális dystrophia neurológiai hallásvesztésseljárt. Bár ezek a vizsgálati eredmények a ritlecitinib adagolásának abbahagyása után kutyáknál reverzibilisnekbizonyultak, a krónikus adagolási rendben a betegeketfenyegetőkockázatot nem lehet teljesen kizárni (lásd 4.4pont).
Genotoxicitás
A ritlecitinib nem volt mutagén a bakteriális mutagenitási (Ames-) tesztben. A ritlecitinib nemaneugenikus vagy klasztogén a szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 130-szorosának megfelelő expozíció esetén, az in vivopatkánycsontvelő mikronukleuszteszt eredményei alapján.
Karcinogenitás
6hónapos Tg.rasH2egereknél, amelyeknek a szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 11szeresének megfelelő expozícióbanadtak ritlecitinibet, nem észleltek daganatképző hatásra utaló jeleket. Egy 2éves, patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban a szabad hatóanyag AUCértéke alapján az MRHD 29-szeresének megfelelő ritlecitinib-expozíció esetén nőstény patkányoknál jóindulatú thymomák, hím patkányoknál pedig jóindulatú follicularis pajzsmirigy-adenomák nagyobb incidenciájátészlelték. Ilyen ritlecitinib-expozíció mellett nem zárható ki a rosszindulatú thymomák nagyobb incidenciája a nőstény patkányoknál.A szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 6,3-szeresének megfelelő ritlecitinib-expozíció esetén nem észlelteka ritlecitinib-kezeléssel összefüggőthymomákat vagy follicularis pajzsmirigy-adenomákat.
Reproduktív és fejlődési toxicitás
A ritlecitinib nem volt hatással a nőstény patkányok termékenységére a szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 55-szörösének megfelelő expozíció esetén. A szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 55-szörösének megfelelő expozíció mellett a hím patkányok termékenységére gyakorolt hatásokat mértek (nagyobb preimplantációs veszteség, ami a beágyazódási helyek alacsonyabb számát és ennek megfelelően alacsonyabb alomméretet okozott a ritlecitinibbel kezelt hímekkel párosított, ritlecitinibet korábban nem kapó nőstényeknél). A szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 14-szeresének megfelelő expozíció esetén nem észleltek a hímek termékenységére vonatkozó hatást. A patkányokon végzett termékenységi vizsgálatban semmilyen dózis esetén nem észleltek a spermatogenezisre (spermiumszám, spermiumtermelés sebessége, motilitás és morfológia) kifejtett hatást.
Egy vemhes patkányokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban a ritlecitinib szájon át történő adása a vemhesség 6–17.napján a magzati csontváz rendellenességeit és eltéréseit, valamint alacsonyabb magzati testtömeget okozott a szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 49-szeresét meghaladó vagy azzal egyenlő expozíció esetén (lásd 4.3pont). A szabad hatóanyag AUC-
értéke alapján az MRHD 16-szorosának megfelelő expozíció esetén nemtapasztaltak az embryofoetalis fejlődésre kifejtett hatást.
Egy vemhes nyulakon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban a ritlecitinib szájon át történő adása a vemhesség 7–19.napján a magzati átlagos testtömeg csökkenését, valamint a visceralis rendellenességek és a csontváz-rendellenességek és -eltérések nagyobb incidenciáját okozta a szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 55-szörösének megfelelő expozíció esetén (lásd 4.3pont). A szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 12-szorosának megfelelő expozíció esetén nemtapasztaltak embryofoetalis hatást.
Egy patkányokon végzett, pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatban a ritlecitinib szájon át történő adása a vemhesség 6.napjától a szoptatás 20.napjáig fejlődési toxicitást okozott, amely alacsonyabb postnatalis túlélést, az utódok kisebb testtömegét és másodlagos fejlődési elmaradását okozta a szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 41-szeresének megfelelő expozíció esetén (lásd 4.3pont). Az F1 generáció tenyésztett nőstényeinél a szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 41szeresének megfelelő expozíció esetén alacsonyabb átlagos sárgatestszámot mutattak ki. A szabad hatóanyag AUC-értéke alapján az MRHD 14-szeresének megfelelő expozíció esetén nem tapasztaltak a pre-és postnatalis fejlődésre kifejtett hatást.
Egy fiatal patkányokon végzetttoxicitási vizsgálatban a ritlecitinib születés utáni 10.naptól a 60.napig tartó szájon át történő adása (ami az emberi csecsemőkortól a serdülőkorig tartó életkornak feleltethető meg) nem járt az idegrendszerrevagy csontvázragyakorolt hatásokkal.
Szoptatás
A ritlecitinib szoptató patkányoknak történő beadását követően a ritlecitinib koncentrációja a tejben idővel magasabb volt, mint a plazmában; a tej/plazma átlagos AUC-aránya 2,2 volt (lásd 4.3pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kemény kapszula tartalma
mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszpovidon glicerin-dibehenát
Keménykapszula-héj
hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) brillantkék FCF (E133)
Jelölőfesték
sellak propilénglikol tömény ammóniaoldat fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.Afénytől való védelem érdekébenaz eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
28db kemény kapszuláttartalmazó,nedvességmegkötő szilikagél betéttel ellátott, polipropilén kupakkallezárt nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály.
10db kemény kapszulát tartalmazó OPA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás. Minden csomag30 vagy 90kemény kapszulát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
PfizerEurope MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1755/001 EU/1/23/1755/002 EU/1/23/1755/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.