Livmarli 19 mg/ml belsőleges oldat alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

9,5 mg maralixibatot tartalmaz milliliterenként maralixibat-klorid formájában. Ismert hatású segédanyag(ok): A belsőleges oldat milliliterenként 364,5 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat. Tiszta, színtelen-halványsárga színű folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Livmarli az alábbiak kezelésére javallott:

cholestasis következtében fellépő viszketés Alagille-szindrómában (ALGS) szenvedő,

2 hónapos, vagy idősebb betegeknél,

progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis (PFIC) 3 hónapos, vagy idősebb betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Livmarli-kezelést a cholestaticus májbetegségekben szenvedő betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete alatt kell elkezdeni. Az összes testtömegre vonatkozó dózis a maralixibat bázis formájára vonatkozik. Alagille-szindróma (ALGS) Az ajánlott céldózis 380 µg/ttkg naponta egyszer. A kezdő dózis 190 µg/ttkg naponta egyszer, amelyet egy hét után naponta egyszer 380 µg/ttkg-ra kell emelni. Az 1. táblázat bemutatja, hogy az egyes testtömegtartományokon belül hány ml oldat az alkalmazandó dózis. Rossz tolerálhatóság esetén megfontolandó a dózis naponta 380 µg/ttkg-ról naponta 190 µg/ttkg-ra történő csökkentése, illetve a kezelés megszakítása is. A tolerálhatóság függvényében megkísérelhető a dózisok újbóli emelése. A maximális ajánlott napi dózistérfogat 70 kg-nál nagyobb testtömegű betegek számára 3 ml (28,5 mg).

1. táblázat: Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat: Egyedi dózistérfogat a beteg testtömege

alapján: ALGS

1–7. nap A 8. naptól kezdődően

(190 µg/ttkg naponta egyszer) (380 µg/ttkg naponta egyszer)

A beteg

testtömege

9,5 mg/ml oldat: 9,5 mg/ml oldat:

(kg)

Térfogat naponta Szájfecskendő Térfogat naponta Szájfecskendő egyszer mérete (ml) egyszer mérete (ml) (ml) (ml) 5–6 0,1 0,2 7–9 0,15 0,3 0,5 10–12 0,2 0,45 13–15 0,3 0,5 0,6 16–19 0,35 0,7 1 20–24 0,45 0,9 25–29 0,5 1 30–34 0,6 1,25 35–39 0,7 1,5 1 40–49 0,9 1,75 3 50–59 1 2,25 60–69 1,25 2,5 3

70 vagy nagyobb 1,5 3

Progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis (PFIC) A kezdő dózis 285 µg/ttkg naponta egyszer, amelyet 1-2 hét után naponta kétszer 285 µg/ttkg-ra lehet emelni (reggel és este). 1-2 hét után a dózist naponta kétszer 570 µg/ttkg-ra lehet emelni, ha az klinikailag javallott és a beteg tolerálja. A 2. táblázat bemutatja, hogy az egyes testtömegtartományokon belül hány ml oldat az alkalmazandó dózis. Rossz tolerálhatóság esetén megfontolandó a dóziscsökkentés, illetve a kezelés megszakítása is. A tolerálhatóság függvényében megkísérelhető a dózisok újbóli emelése. A maximális ajánlott napi dózis 50 kg-nál nagyobb testtömegű betegek számára 6 ml (57 mg).

2. táblázat: Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat: Egyedi dózistérfogat a beteg testtömege

alapján: PFIC

285 µg/ttkg 570 µg/ttkg

(naponta egyszer, majd naponta (naponta kétszer, ha a beteg

kétszer) tolerálja)

A beteg

9,5 mg/ml oldat:

testtömege

Térfogat naponta 9,5 mg/ml oldat: (kg) Szájfecskendő Szájfecskendő egyszer vagy Térfogat naponta mérete (ml) mérete (ml) naponta kétszer kétszer (ml) (ml) 3 0,1 0,2 4 0,1 0,25 5 0,15 0,3 0,5 6–7 0,2 0,4 0,5 8–9 0,25 0,5 10–12 0,35 0,6 13–15 0,4 0,8 1 16–19 0,5 1

285 µg/ttkg 570 µg/ttkg

(naponta egyszer, majd naponta (naponta kétszer, ha a beteg

kétszer) tolerálja)

A beteg

9,5 mg/ml oldat:

testtömege

Térfogat naponta 9,5 mg/ml oldat: (kg) Szájfecskendő Szájfecskendő egyszer vagy Térfogat naponta mérete (ml) mérete (ml) naponta kétszer kétszer (ml) (ml) 20–24 0,6 1,25 25–29 0,8 1 1,5 30–34 0,9 2 35–39 1,25 2,25 40–49 1,25 2,75 3 50–59 1,5 3 3 60–69 2 3 70–79 2,25 3

80 vagy nagyobb 2,5 3

Azoknál a betegeknél, akiknél 3 havi folyamatos, mindennapi maralixibat-kezelést követően nem állapítható meg a kezelés előnye, alternatív kezelést kell mérlegelni. Kihagyott dózis Ha kimarad egy dózis, az adott dózist ki kell hagyni és az eredeti rend szerint kell folytatni az adagolást a következő ütemezett adaggal. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A maralixibatot nem vizsgálták vesekárosodással élő vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő, hemodialízisben részesülő betegeknél. A maralixibat plazmakoncentrációja minimális és a renalis kiválasztódása elhanyagolható (lásd 5.2 pont). ALGS: Nincs szükség dózismódosításra. PFIC: A Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat maximális ajánlott napi dózisa közepes fokú vesekárosodással (kreatinin-clearance: CrCl ≥ 30 és < 60 ml/min) élő betegeknél napi kétszer 285 µg/ttkg annak propilénglikol-tartalma miatt. A Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat nem alkalmazható PFIC és súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance: CrCl < 30 ml/min) esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont). Májkárosodás A maralixibatot nem vizsgálták kielégítően májkárosodással élő betegeknél. ALGS: A minimális felszívódás miatt nem szükséges a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ugyanakkor szoros monitorozás ajánlott azoknál a betegeknél, akik végstádiumú májbetegségben szenvednek vagy akiknek a betegsége dekompenzálttá progrediált. PFIC: A Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat maximális ajánlott napi dózisa közepes fokú májkárosodással élő betegeknél napi kétszer 285 µg/ttkg annak propilénglikol-tartalma miatt. A Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat nem alkalmazható PFIC és súlyos májkárosodás esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Livmarli biztonságosságát és hatásosságát 2 hónaposnál fiatalabb ALGS-ben szenvedő és 3 hónaposnál fiatalabb PFIC-ben szenvedő csecsemők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban olvasható, és nem tehető adagolási javaslat ezen korcsoportokra vonatkozóan. ALGS (≥ 2 hónapos korban): Nincs szükség dózismódosításra.

PFIC (≥ 3 hónapos korban): A Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat maximális ajánlott napi dózisa 5 év alatti PFIC betegeknél napi kétszer 285 µg/ttkg annak propilénglikol-tartalma miatt (lásd 4.4 pont). Különleges figyelmet kell szentelni a Livmarli dózisának pontos kiszámítására (figyelembe véve a különböző hatáserősségeket, a szájfecskendők eltérő méreteit és a különböző adagolási ajánlásokat) és az adagolási utasítások pontos átadására a gondozóknak és betegeknek, hogy minimális legyen a hibás adagolás és a túladagolás kockázata. Az alkalmazás módja A Livmarli-t szájon át, szájfecskendővel adja be a gondozó vagy maga a beteg, a reggeli étkezés előtt (legfeljebb 30 perccel) vagy étkezés közben a napi egyszeri adagolás esetén, vagy pedig reggel és este a napi kétszeri adagolás esetén. A Livmarli beadás előtti, közvetlenül ételbe vagy italba keverését nem vizsgálták, ezért ez kerülendő. Minden tartály Livmarli-hoz háromféle nagyságú (0,5 ml, 1 ml és 3 ml) szájfecskendő tartozik. Az

és a 2. táblázat bemutatja, hogy az egyes testtömegtartományokon belül melyik szájfecskendőt kell

használni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodással és/vagy vesekárosodással élő PFIC betegek, a Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat propilénglikol segédanyaga miatti toxicitás lehetséges kockázata miatt (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A maralixibat az ilealis epesavtranszporter (IBAT) gátlásával, valamint az epesavak enterohepatikus körforgásának befolyásolásával fejti ki hatását. Ennélfogva a gastrointestinalis motilitást, illetve az epesavak enterohepatikus körforgását – beleértve az epesók transzportját az epekapillárisokba – megzavaró állapotok, gyógyszerek vagy műtéti eljárások csökkenthetik a maralixibat hatásosságát. Ebből az okból kifolyólag a PFIC2-ben szenvedő betegek, akiknél teljesen hiányzik vagy csökkent az epesó-export pumpa (BSEP) fehérje működése (azaz a BSEP3 altípusú PCIF2-ben szenvedő betegek) várhatóan nem reagálnak a maralixibatra. A hasmenést nagyon gyakori mellékhatásként jelentették maralixibat szedésekor (4.8 pont). A hasmenés kiszáradáshoz vezethet. A betegeket rendszeresen monitorozni kell, hogy megfelelően hidaráltak maradjanak hasmenéses epizódok során. Klinikai vizsgálatokban nem tanulmányoztak olyan krónikus hasmenésben szenvedő betegeket, akiknél intravénás folyadékpótlásra vagy táplálásra volt szükség. A GPT és a GOT aktivitásának erősödését figyelték meg néhány maralixibatot kapó betegnél (4.8 pont). A betegek májfunkciós vizsgálatainak eredményeit a maralixibat-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt is monitorozni kell. A zsírban oldódó vitaminok (A-, D-, E-vitamin) és a nemzetközi normalizált arány (INR) meghatározása minden betegnél ajánlott a Livmarli megkezdése előtt, a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelő monitorozás mellett. Zsírban oldódó vitaminok hiányának diagnózisa esetén kiegészítő kezelés alkalmazását kell elrendelni. A károsodott anyagcserével rendelkező és/vagy a propilénglikol-kiválasztási képességében károsodott PFIC betegeknél (például akik máj- és/vagy vesekárosodásban szenvedő, vagy < 5 éves betegek) magasabb a propilénglikol-toxicitás kialakulásának kockázata, amikor magas dózisban kapnak

Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldatot. Az ilyen betegeknél a Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat csökkent dózisát kell alkalmazni (lásd 4.2 pont és 4.4 pont „A propilénglikol és a toxicitás lehetséges kockázata”); a súlyos máj és/vagy vesekárosodásban szenvedő PFIC betegeket nem szabad Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldattal kezelni (lásd 4.3 pont). Ismert hatású segédanyagok Propilénglikol és a toxicitás lehetséges kockázata Ez a gyógyszer 364,5 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz milliliterenként. ALGS: Napi egyszer 380 µg/ttkg Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat dózis alkalmazása legfeljebb napi 17 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót eredményez. PFIC: Napi egyszer 285 µg/ttkg Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat dózis alkalmazása legfeljebb napi 26 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót eredményez, és napi egyszer 570 µg/ttkg Livmarli 9,5 mg/ml belsőleges oldat dózis alkalmazása legfeljebb napi 50 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót eredményez. Az összes gyógyszerből és táplálékkiegészítőből, beleértve a Livmarli belsőleges oldatot is, származó teljes propilénglikol-mennyiséget figyelembe kell venni a propilénglikol-toxicitás lehetséges kockázatának felmérésekor, különösen azon betegeknél, akiknél csökkent a propilénglikol metabolizálásának vagy kiválasztásának képessége (például 5 év alatti betegek, illetve a vese- vagy májkárosodásban szenvedők) (lásd 4.2 és 4.3 pont). Az alkohol-dehidrogenáz valamely szubsztrátjával, például etil-alkohollal történő együttes alkalmazás fokozhatja a propilénglikol által jelentett toxicitás kockázatát. A lehetséges propilénglikol-toxicitással összefüggő nemkívánatos események közé tartoznak például az alábbiak: hyperosmolaritás (tejsavas acidosissal vagy anélkül), vesefunkciós zavart (akut tubularis necrosis), akut veseelégtelenség; cardiotoxicitás (arrhythmia, hypotensio); központi idegrendszeri depresszió (depresszió, kóma, görcsrohamok), légzésdepresszió, dyspnoea; májdiszfunkció; haemolyticus reakció (intravascularis haemolysis) és haemoglobinuria; illetve több szervendszerit érintő diszfunkció. A betegeknél monitorozni kell a lehetséges propilénglikol-toxicitás jeleit és tüneteit. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A maralixibat in vitro vizsgálatok alapján az OATP2B1 inhibitora. Nem zárható ki, hogy az OATP2B1 gastrointesinalis traktusban bekövetkező gátlásának hatására csökken az OATP2B1 szubsztrátjainak (például a fluvasztatin vagy a rozuvasztatin) orális felszívódása. Szükség esetén megfontolandó az OATP2B1-szubsztrátok monitorozása.

In vitro vizsgálatok alapján a maralixibat egyúttal CYP3A4-gátló is. A CYP3A4-szubsztrátok (például midazolám, szimvasztatin) plazmaszintjének emelkedését ennélfogva nem lehet kizárni, ilyen vegyületek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság ajánlott.

Nincsen arra vonatkozó ismeretünk, hogy a maralixibat gátolna vagy indukálna egyéb citokróm P450enzimeket a betegeknél; ennélfogva a maralixibat előreláthatólag nem befolyásolja az együttesen alkalmazott gyógyszerek sorsát a szervezetben ezen mechanizmusok által.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A maralixibat terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek alapján a készítménynek nincs közvetlen vagy közvetett károsító hatása a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Előreláthatólag nem lépnek fel a magzatot érintő hatások a terhesség során, ugyanis a maralixibat szisztémás expozíciója elhanyagolható. A Livmarli alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Előreláthatólag nem lépnek fel az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő hatások, ugyanis a szoptató nők maralixibat-expozíciója elhanyagolható. A propilénglikol tartalma miatt, a lehetőség szerint elővigyázatosságból kerülni kell a Livmarli belsőleges oldat alkalmazását szoptatás alatt. Termékenység Nincsenek klinikai adatok a maralixibat termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek alapján a készítménynek nincs semmilyen közvetlen vagy közvetett hatása a termékenységre vagy a reprodukcióra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Livmarli nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

elrendezésű, hosszú távú utánkövetési vizsgálatban (MRX-800; az expozíció teljes időtartama legfeljebb 7 év volt). A 12 hónaposnál fiatalabbak korcsoportjában 17 ALGS-ben szenvedő és 10 PFIC-ben szenvedő beteget kezeltek a maralixibat javasolt dózisával (lásd 5.1 pont). A 3. táblázat bemutatja az ezen elemzéseken jelentett mellékhatásokat. A maralixibattal kezelt betegeknél fellépő mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosított felsorolása alább olvasható. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: ALGS-ben és PFIC-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Hasmenés Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori tünetek Abdominalis fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve A GPT és a GOT szintjének Gyakori tünetek megemelkedése Egyes kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása Mindegyik jelentett hasmenéses esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt; 1 ALGS betegnél számoltak be abdominalis fájdalomról súlyos mellékhatásként. A hasmenés és abdominalis fájdalom mellékhatások egyike sem volt súlyos kimenetelű. Az esetek többségében a hasmenés és az abdominalis fájdalom a kezelés első hónapja során alakult ki. A hasmenés és az abdominalis fájdalom epizódok fennállásának medián időtartama ALGS és PFIC esetén is kevesebb mint 1 hét volt. A hasmenés és az abdominalis fájdalom előfordulását illetően nem figyeltek meg dózis–válasz összefüggést. A gastrointestinalis mellékhatások miatt 4 betegnél (4,7%) került sor kezelésmegszakításra vagy dóziscsökkentésre az ALGS betegek között és 3 betegnél (6,4%) a PFIC betegek között, ami hatására enyhültek vagy elmúltak a mellékhatások. Egy PFIC beteg (2,1%) hagyta abba a kezelést enyhe hasmenés miatt, és egyetlen más beteg sem hagyta abba a Livmarli alkalmazását gastrointestinalis mellékhatások miatt. Ha a hasmenés és/vagy abdominalis fájdalom továbbra is fennáll, és egyéb okkal nem magyarázható, fontolóra kell venni a dóziscsökkentést vagy a kezelés megszakítását. A kiszáradást ellenőrizni kell, és szükség esetén haladéktalanul kezelni kell. A Livmarli adagolásának megszakítása esetén a Livmarli alkalmazása újrakezdhető a beteg által tolerált szinten, amennyiben javul a hasmenés vagy az abdominalis fájdalom (lásd 4.2 pont). A GOT és GPT szintjének emelkedése, ami részben együtt járt a bilirubinszint emelkedésével, többségében átmeneti és enyhe vagy mérsékelt intenzitású volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: epe- és májbetegségek gyógyszerei, az epebetegségek egyéb terápiás készítményei. ATC kód: A05AX04 Hatásmechanizmus A maralixibat az ilealis epesavtranszporter (IBAT) minimálisan felszívódó, reverzibilis, potens, szelektív inhibitora. A maralixibat lokálisan fejti ki hatását a csípőbél distalis részén: csökkenti az epesavak újrafelvételét és fokozza az epesavak ürülését a vastagbélen keresztül, ezzel pedig csökkenti az epesavak szérumkoncentrációját. Klinikai hatásosság ALGS esetén A maralixibat hatásosságát ALGS-ben szenvedő betegeknél egy 48 hetes vizsgálat során tanulmányozták, amelynek része volt egy 18 hetes, nyílt elrendezésű hatóanyag-bevezetési időszak, egy 4 hetes kettős vak, randomizált elvonási időszak, valamint egy hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses időszak. A vizsgálatba 31 cholestasissal és pruritussal járó ALGS-ben szenvedő beteget választottak be, és a betegek 90,3%-a kapott legalább egy gyógyszert a viszketés csökkentésére a vizsgálatba való belépéskor (a betegek 74,2%-a kapott rifampicint és 80,6%-uk kapott urzodezoxikólsavat). E gyógyszerek egyidejű alkalmazása engedélyezett volt a vizsgálat során, a dózist azonban nem volt szabad módosítani az első 22 hétben. Az összes betegnél a JAGGED1 mutáció okozta az ALGS-t. A kizárási feltételek a következők voltak: az enterohepatikus körforgás műtéti megszakítása, a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását – beleértve az epesavak metabolizmusát a bélben – megzavaró bármilyen állapot az anamnézisben vagy aktuális fennállása, valamint intravénás folyadékpótlást vagy táplálást igénylő krónikus hasmenés. A kiindulási 5 hetes dózisnövelési időszak után a betegek nyílt elrendezésben naponta egyszer 380 µg/ttkg maralixibat-kezelésben részesültek 13 hétig; két beteg hagyta abba a kezelést ezen 18 hetes nyílt elrendezésű, bevezető kezelés során. A nyílt elrendezésű bevezető szakaszt teljesítő 29 beteg ezután véletlen besorolás alapján vagy folytatta a maralixibat-kezelést, vagy pedig megegyező kinézetű placebót kapott (n = 16 placebo, n = 13 maralixibat) a 4 hetes kettős vak, randomizált elvonási időszak során, amelyre a 19–22. héten került sor. Mind a 29 beteg teljesítette a vak elrendezésű, randomizált elvonási időszakot; ezt követően minden beteg naponta egyszer 380 µg/ttkg maralixibatot kapott nyílt elrendezésben, legfeljebb 48 hétig. A placebóról átállított betegeknél a kiindulási dózisnöveléshez hasonló séma szerint emelték a dózist.

A randomizált betegek medián életkora 5 év volt (tartomány: 1–15 év) és 66%-uk fiú volt. A máj vizsgálati paramétereinek kiindulási átlaga (szórás [SD]) a következő volt: sz(érum epesav (sBA) szint: 280 (213) mikromol/l, glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT): 158 (68) E/l, gluta(mmáiktr-opmiroulv/l)á ttranszamináz (GPT): 179 (112) E/l, gamma-glutamil-transzferáz (GGT): 498 (399) E/l, összbilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl. Szérum epesavak (sBA) Az sBA statisztikailag szignifikáns átlagos (SD) csökkenését figyelték meg a 18. héten [88 (120) mikromol/l] és a 48. héten [96 (166,6) mikromol/l], amikor a betegek maralixibatot kaptak. A placebokontrollos időszak végén a legkisebb négyzetek átlagának (SE) statisztikailag szignifikáns különbségét igazolták a maralixibat és a placebo között az sBA 18. héttől a 22. hétig bekövetkezett változását illetően [‑114 (48,0) mikromol/l; p = 0,025]. Amikor a placebocsoport az elvonási időszak végeztével folytatta a maralixibat-kezelést, az sBA a maralixibat-kezelés során korábban megfigyelt szintre csökkent (lásd 1. ábra).

1. ábra: A kiindulási sBA átlagos változása (± SE) a 48. hétig, minden betegnél

Placebokontrollos elvonás

MRX kontra PBO, 18–

hét, p = 0,0254

MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)

Hét BL N

Változás a kiinduláshoz képest, ** p < 0,01,  p < 0,001 MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standard hiba; BL = kiindulás Viszketés A viszketés súlyosságát a teljes populációban (n = 31) értékelték; a súlyosságot az ItchRO(Obs) (a viszketés megfigyelő által értékelt kimenetele) pontszámmal határozták meg. Az ItchRO pontszám a gondozók által kitöltött, validált, 0-tól 4-ig terjedő skála (0: nincs, 4: nagyon súlyos), amelyen az 1,0 pontot elérő vagy meghaladó változásokat tekintették klinikailag jelentősnek. Meghatározták a viszketés súlyosságának változását a maralixibattal kezelt és a placebóval kezelt résztvevők között a randomizált elvonási időszak során, valamint a kiindulástól a 18. hétig és a 48. hétig bekövetkezett változásokat. Az ItchRO (Obs) kiindulási átlagpontszáma 2,9 volt. A maralixibatot kapó betegeknél az ItchRO(Obs) klinikailag számottevő változása és statisztikailag szignifikáns csökkenése igazolódott: utóbbi –1,7 pont volt a kiindulástól a 18. hétig, illetve –1,6 pont volt a kiindulástól a 48. hétig. A placebokontrollos, randomizált elvonási időszak során a maralixibatot kapó betegeknél fennmaradt a viszketés csökkenése, míg a placebocsoport tagjainál visszaállt a viszketés kiindulási pontszáma. A maralixibat és a placebo közötti, legkisebb négyzetek átlagával (SE) kifejezett különbsége a pruritus

héttől a 22. hétig bekövetkezett változását illetően (–1,5 [0,3]; 95%-os CI: –2,1-tól –0,8-ig;

p < 0,0001; lásd 2. ábra) statisztikailag szignifikáns volt. A maralixibat folytatása után a

placebocsoport betegeinél ismét javult a viszketés állapota a 28. hétre. A maralixibatot kapó betegeknél akár 48 héten keresztül igazoltan fennmaradt a pruritus csökkenése.

2. ábra: Az ItchRO(Obs) heti átlagos reggeli súlyossági pontszámának időbeli változása a

kiinduláshoz képest randomizált kezelési csoportonként, a 48. hétig, valamennyi

betegnél

Placebokontrollos elvonás

MRX kontra PBO, 18–

hét, p < 0,0001

MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)

Hét BL N Változás a kiinduláshoz képest, ‡ p < 0,0001 MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standard hiba; BL = kiindulás A maralixibat-kezelés során a koleszterinszint és a xanthoma súlyosságának különböző mértékű javulása volt megfigyelhető. A maralixibat hatásmechanizmusa az epesavak újrafelvételének megakadályozására várhatóan minden korcsoportban hasonló. A 12 hónaposnál fiatalabb ALGS-ben szenvedő betegek körében hatásosságra vonatkozó bizonyítékok korlátozottan állnak rendelkezésre. Egy nyílt, egykaros vizsgálatban 8, 2-10 hónapos ALGS-ben szenvedő betegnél a viszketés klinikai viszketési skála (Clinician Scratch Scale, CSS) (ahol 0 = nincs és 4 = a bőr nyilvánvaló roncsolódása, vérzése és hegesedése) alapján értékelt változása a 13. héten átlagosan (SD; medián; tartomány) –0,2 (1,91; –1,0; –3,0–3,0) és az sBA átlagértéke (SD; medián; tartomány) –88,91 µmol/l (113,348; –53,65; –306,1–14,4) volt. Két betegnél tapasztalták mind a viszketés, mind az sBA javulását. Klinikai hatásosság PFIC esetén A maralixibat hatásosságát egy 26 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (MRX-502) értékelték. Kilencvenhárom beteget vontak be, akik a dokumentáció alapján – intrahepaticus cholestasis fennálló pruritussal, kóros májfunkciós vizsgálati eredményekkel és/vagy progresszív májbetegség bizonyítékával – PFIC-diagnózissal rendelkeztek és > 12 hónapos és < 18 éves közötti életkorúak voltak. A betegeket genotipizálták a PFIC típusának meghatározásához. A tartós viszketés meghatározás szerint > 6 hónap időtartam volt, amelyben az átlagos ItchRO[Obs] viszketési pontszám legalább 1,5 volt a kiindulást megelőző 4 hétben. A dekompenzált cirrhosissal, illetve gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát és kiválasztását befolyásoló betegséggel – beleértve a belek epesó-metabolizmusát és intravénás folyadék- vagy tápanyagpótlást igénylő krónikus hasmenéssel – rendelkező betegeket kizárták. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 570 µg/ttkg maralixibatra (n = 47) vagy szájon át adott placebóra (n = 46) naponta kétszer, 26 hétig alkalmazva, egy kezdeti 4-6 hetes dóziseszkalációs időszakot tartva, amelyben kezdésként napi kétszer 142 µg/ttkg dózist alkalmaztak. A 26 hetes vizsgálati időszakot a beteget 92,5%-a fejezte be (maralixibat: 44/47 és placebo: 42/46), és 7-en

hagyták abba a vizsgálatot (4-en visszavonták a beleegyezést, illetve 1 esetben enyhe hasmenés nemkívánatos esemény, 1 májátültetés és 1 bSzeétreugms eépgesparvo (gµmreosl/sl)z ió miatt). A pivotális vizsgálatot teljesítő betegek alkalmasak voltak egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba (MRX-503) való bevonásra. A pivotális vizsgálat hatásossági végpontjai magában foglalták a viszketés súlyosságának, a szérum epesavszintek, a májfunkciós vizsgálati eredmények és a növekedés változásait. A hatásossági végpontokat a két allélos PFIC-t okozó variánsoknak megfelelő genetikai teszteredménnyel rendelkező betegeknél értékelték (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. A lányok többségben voltak (53,1%), és az átlagéletkor 4,6 év volt az 1 és 15 év közötti tartományban. A legtöbb beteg stabil dózisban kapott kezelésként urzodezoxikólsavat (89,1%) vagy rifampicint (51,6%) a kiinduláskor. A máj tesztparamétereinek kiindulási középértéke (szórása [SD]) az alábbiak szerint alakult: szérum epesavszint: 263 (143) μmol/l, GOT: 113 (82) E/l, GPT: 107 (87) E/l, illetve összbilirubin: 69,8 (70,1) µmol/l, direkt bilirubin: 50,6 (52,4) µmol/l. Az átlagos kiindulási reggeli ItchRO[Obs] viszketési súlyossági pontszám középértéke (SD) 2,8 (0,87) volt. Nem figyeltek meg jelentőséggel bíró különbséget a kezelési csoportok között a kiindulási jellemzőkben vagy a betegségparaméterekben. Szérum epesavak (sBA) Az összes szérum epesavszintek változásának középértéke a maralixibat és a placebo kezelési csoportok között a kiindulástól a 18., 22. és 26. heti átlagokig statisztikailag szignifikáns volt a legkisebb négyzetek placebóhoz képesti átlagos változásával kifejezve, melynek értéke –160 µmol/l (95%-os CI: -220,8, –100,0) volt (3. ábra).

3. ábra: A megfigyelt átlagos szérum epesavszint időbeli változása a PFIC1, 2, 3,4 és 6 esetén

(MRX-502 vizsgálat)

Hét

BL = kiindulás; Wk = hét. A megfigyelt értékek vannak megjelenítve. A bemutatott statisztikák a 18., 22. és 26. heti átlagok, amelyben egyenlően súlyozták az ismételt méréses kevert modellből (MMRM) kapott 3 egyedi vizitspecifikus becslés átlagát; ebben függő változó volt a kiinduláshoz képest mért változás és rögzített kategóriahatás volt a kezelési csoport, a PFIC típusa, az elemzési vizit és vizitenkénti kezelés interakció, továbbá folyamatos rögzített kovariáns volt a kiindulási pontszám és kiindulási vizitenkénti pontszám interakció. A legkisebb négyzetek átlagos becslése és a 95%-os konfidenciaintervallum is látható. A szérum epesav válaszadók százalékos aránya 45,5% volt a maralixibatot kapó résztvevőknél és 6,5% volt a placebót kapóknál, a különbség (95%-os CI) 39,0% (16,5% – 58,2%). A szérum epesav válaszadók a meghatározás szerint azok a résztvevők voltak, akik átlagos sBA-szintje < 102 µmol/l

volt (akkor, ha a kiindulási sBA szintje ≥ 102 µmol/l volt) VAGY ≥ 75% átlagos csökkenést mutatott a kiindulástól. A válasz meghatározása céljából a 18., 22. és 26. heti átlagos sBA-értéket haszMnáeglftiágkye. lt ItchRO(Obs) pontszám Viszketés A maralixibat különbséget mutatott a maralixibat és a placebo kezelési csoportok között a reggeli ItchRO(Obs) átlagos súlyossági pontszámában a kiindulás és a 15–26. hét között, a legkisebb négyzetek placebóhoz képesti átlagos változásával kifejezve, melynek értéke –1,200 (95%-os CI: -1,727, –0,674) volt (4. ábra).

4. ábra: A megfigyelt heti átlagos reggeli viszketési pontszám időbeli változása a PFIC1, 2,

3,4 és 6 esetén (MRX-502 vizsgálat)

Hét

BL = kiindulás; Wk = hét. A megfigyelt értékek vannak megjelenítve. A bemutatott statisztikák a 15–18., 19–22. és 23–

heti időszakra vonatkozó átlagok, amelyben egyenlően súlyozták az ismételt méréses kevert modellből (MMRM) kapott

3 egyedi vizitspecifikus becslés átlagát; ebben függő változó volt a kiinduláshoz képest mért változás és rögzített kategóriahatás volt a kezelési csoport, a PFIC típusa, az elemzési vizit és vizitenkénti kezelés interakció, továbbá folyamatos rögzített kovariáns volt a kiindulási pontszám és kiindulási vizitenkénti pontszám interakció. A legkisebb négyzetek átlagos becslése és a 95%-os konfidenciaintervallum is látható. A 4. táblázat bemutatja a maralixibat és a placebo ItchRO(Obs) eredményeinek összehasonlítási eredményeit.

4. táblázat: A viszketési választ adók aránya (MRX-502 vizsgálat)

Válaszadó típusa Maralixibat Placebo

Kategória (n = 33) (n = 31)

ItchRO(Obs)-válaszadók; átlagpontszám ≤ 1 VAGY változás a kiindulástól ≤ –1,0 Válaszadó (%) 63,6 25,8 p-érték kontra placebo különbség (95%-os CI) 0,0023 37,8 (11,3, 59,4) A maralixibat és a placebo kezelési csoportot összehasonlító p-értéket a Barnard-féle egzakt próbával számították ki. A 95%-os egzakt konfidenciaintervallumok egy pontstatisztikán alapulnak. A feltáró elemzések hangsúlyosabb csökkenést (javulást) mutattak az átlagos alvászavar pontszámban a maralixibat kezelési csoportban a placebóhoz képest. A feltáró elemzések javulást mutattak a bilirubinszintben a maralixibat-kezelés alatt (5. táblázat). A kóros kiindulási összbilirubin szintek a

hétre a maralixibatot kapó betegek 40%-ánál (10/25) normalizálódtak, míg a placebót kapó

betegek 0%-ánál (0/18). Hangsúlyosabb emelkedést (javulást) figyeltek meg a testtömeg

z‑pontszámban a maralixibat kezelési csoportban a placebóhoz képest (legkisebb négyzetek placebóhoz képesti átlagos változása 0,227 [95%-os CI: 0,012, 0,442]) (5. táblázat).

5. táblázat: Májfunkciós vizsgálati eredmények és növekedési paraméterek a maralixibat és a

placebo összehasonlításában a 26 hetes kezelési időszakban, a PFIC betegek körében

a pivotális vizsgálatban (MRX-502 feltáró elemzések).

Hatásossági végpont Placebo Maralixibat

(n = 31) (n = 33)

Glutamát-piruvát-transzamináz (E/l)

Kiindulás (középérték [SE]) 127,3 (18,68) 87,8 (10,77) LS átlagos változása a BL-től [SE] 18–26. hétre –7,0 (11,13) 9,7 (10,36) LS átlagos különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) 16,6 (–13,31, 46,60)

Glutamát-oxálacetát-aminotranszferáz (E/l)

Kiindulás (középérték [SE]) 129,8 (18,12) 96,9 (9,57) LS átlagos változása a BL-től [SE] 18–26. hétre –0,4 (14,91) 13,6 (14,05) LS átlagos különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) 14,1 (–26,57, 54,69)

Összbilirubin (mol/l)

Kiindulás (középérték [SE]) 69,1 (13,69) 70,4 (11,32) LS átlagos változása a BL-től [SE] 18–26. hétre 15,9 (12,37) –18,3 (11,65) LS átlagos különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) –34,3 (–68,06, –0,46)

Direkt bilirubin (mol/l)

Kiindulás (középérték [SE]) 50,2 (10,28) 50,9 (8,40) LS átlagos változása a BL-től [SE] 18–26. hétre 13,5 (9,52) –12,9 (8,97) LS átlagos különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) –26,4 (–52,46, –0,26)

Magasság z-pontszám

Kiindulás (középérték [SE]) –2,06 (0,27) –2,08 (0,23) LS átlagos változása a BL-től [SE] 18–26. hétre –0,13 (0,09) 0,08 (0,09) LS átlagos különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) 0,21 (–0,04, 0,5)

Testtömeg z-pontszám

Kiindulás (középérték [SE]) –1,28 (0,24) –1,75 (0,23) LS átlagos változása a BL-től [SE] 18–26. hétre 0,12 (0,08) 0,35 (0,07) LS átlagos különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) 0,23 (0,01, 0,4) SE = standard hiba; LS = legkisebb négyzetek; CI = konfidenciaintervallum; BL = kiindulás. A kiindulási értékek megfigyelt értékek. A legkisebb négyzetes átlagértékek a 18., 22. és 26. heti átlagok, amelyben egyenlően súlyozták az ismételt méréses kevert modellből (MMRM) kapott 3 egyedi vizitspecifikus becslés átlagát; ebben függő változó volt a kiinduláshoz képest mért változás és rögzített kategóriahatás volt a kezelési csoport, a PFIC típusa, az elemzési vizit és vizitenkénti kezelés interakció, továbbá folyamatos rögzített kovariáns volt a kiindulási pontszám és kiindulási vizitenkénti pontszám interakció. A pivotális vizsgálat (MRX-502) 64 betege közül, akik genetikai vizsgálati eredménye megfelelt a két allélos PFIC-t okozó variánsoknak, 57-et vontak be egy időközi elemzésbe a folyamatban lévő nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatból (MRX-503). A maralixibattal végzett kezelésük medián időtartama 47,3 hét (tartomány: 4,1 hét – 119,4 hét) volt. A maralixibat esetén fennmaradt a kezelés hatása a szérum-epesavszintet és -bilirubinszintet, valamint a viszketést illetően. A magassági és testtömeg z‑pontszámok tovább javultak. Egy nyílt elrendezésű, egykaros biztonságossági vizsgálatban (MRX-801) 10 beteg körében, akik 1 és 11 hónap közötti életkorúak voltak és PFIC-ben szenvedtek (nem volt feltétel az aktív viszketés), a

hétre egyes betegeknél megfigyelték az sBA, összbilirubin és direkt bilirubin szintjének

csökkenését. Két beteg a viszketésben is javulást tapasztalt.

Kivételes körülmények Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A maralixibat támadáspontja a vékonybél lumenében található, vagyis a maralixibatnak nem kell megjelennie a plazmában, a plazmaszintnek nincs jelentősége a hatásosságot illetően. A maralixibat minimális mértékben szívódik fel, a plazmakoncentrációja gyakran a kimutatási határérték (0,25 ng/ml) alatt marad a terápiás adagolási szinteken belüli egyszeri vagy többszöri alkalmazást követően. A becsült abszolút biohasznosulás < 1%. Étel hatása A maralixibat felszívódása viszonylag magasabb éhomi állapotban alkalmazva, és az étel hatásai miatt nincs szükség a dózis módosítására. A maralixibat bevehető étkezés előtt (legfeljebb 30 perccel) vagy étkezés közben (lásd 4.2 pont). Eloszlás A maralixibat nagy mértékben (91%-ban) kötődik a humán plazmához in vitro. 14 Egy klinikai ADME vizsgálatban [ C]-jelölésű maralixibat beadása esetén a keringésben megjelenő radioaktivitás egyetlen időpontban sem érte el a kimutatási határértéket. A maralixibat látszólag nem halmozódik fel. Biotranszformáció Nem észleltek metabolitokat a plazmában, továbbá a maralixibat a gastrointestinalis traktusban is csak minimálisan metabolizálódik. Elimináció A maralixibat elsősorban a széklettel ürül változatlan formában. A beadott dózis 0,066%-a választódik ki a vizelettel. Különleges betegcsoportok Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket a maralixibat farmakokinetikájában életkor, nem vagy rassz szerint. Májkárosodás A maralixibat klinikai vizsgálataiban bizonyos mértékű májkárosodásban szenvedő ALGS-es és PFIC-s betegek vettek részt. A betegek többségénél a betegségből kifolyólag fennállt valamilyen mértékű májkárosodás az NCI‑ODWG klasszifikáció szerint. Jelenleg azonban nem tisztázott, hogy ez a besorolás alkalmazható-e epepangásos betegségben a vegyület farmakokinetikájára kifejtett hatás előrejelzésére. A maralixibat minimális mértékben szívódik fel, állatkísérletes adatok alapján pedig a nagyon alacsony plazmaszintért nem a máj first pass-hatása, hanem a csekély felszívódás felelős. A maralixibat plazmaszintje nem emelkedett olyan betegeknél, akiknél az NCI‑ODWG szerinti májkárosodás állt fenn. Ugyanakkor a maralixibat farmakokinetikáját nem vizsgálták szisztematikusan Child–Pugh-besorolás szerint osztályozott betegeknél (cirrhosisos és dekompenzáció jeleit mutató betegeknél).

Vesekárosodás A maralixibat farmakokinetikáját nem tanulmányozták károsodott veseműködésű betegeknél, köztük ESRD-ben szenvedő vagy hemodialízissel kezelt betegeknél. A vesekárosodás azonban várhatólag nem befolyásolja a maralixibat farmakokinetikáját a csekély szisztémás expozíció és a vizelettel történő kiválasztás hiánya miatt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A farmakológiai biztonságossági, másodlagos farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, termékenységi, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási, valamint fiatal állatokkal végzett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

propilénglikol (E1520) dinátrium-edetát szukralóz szőlő ízanyag tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap. Első felbontás után A tartály első felbontása után a gyógyszer 30 °C alatt tárolandó és 130 napon belül fel kell használni. 130 nap elteltével vagy a lejárati idő lejártával, attól függően, hogy melyik következik be előbb, a fel nem használt gyógyszert akkor is meg kell semmisíteni, ha még nem fogyott el teljesen.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer felbontása után alkalmazandó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

30 ml belsőleges oldatot tartalmazó borostyánszínű PET tartályban, amely előre beépített LDPE adapterrel és szivacsbélést tartalmazó gyermekzáras HDPE záróelemmel van ellátva. Kiszerelés: Dobozonként egy 30 ml oldatot tartalmazó tartályt és három, többszöri, per os felhasználásra szánt fecskendőt (0,5 ml-es, 1 ml-es és 3 ml-es) tartalmaz a következő beosztással:

0,5 ml-es polipropilén fecskendő fehér dugattyúval: számozás 0,1 ml-enként, nagy vonal

0,05 ml-enként és kis vonal 0,01 ml-enként.

1 ml-es polipropilén fecskendő fehér dugattyúval: számozás 0,1 ml-enként.
3 ml-es polipropilén fecskendő fehér dugattyúval: számozás 0,5 ml-enként, vonalak 0,25 ml-

enként 0,5 ml és 3 ml között.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A vízzel kiöblített és a levegőn megszárított szájfecskendő 130 napig újra felhasználható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amszterdam, Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1704/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. december 9

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Livmarli 19 mg/ml belsőleges oldat

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

19 mg maralixibatot tartalmaz milliliterenként maralixibat-klorid formájában. Ismert hatású segédanyag(ok): A belsőleges oldat milliliterenként 364,5 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges oldat. Tiszta, színtelen-halványsárga színű folyadék.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Livmarli az alábbiak kezelésére javallott:

cholestasis következtében fellépő viszketés Alagille-szindrómában (ALGS) szenvedő,

2 hónapos, vagy idősebb betegeknél,

progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis (PFIC) 3 hónapos, vagy idősebb betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

1. táblázat: Livmarli 19 mg/ml belsőleges oldat: Egyedi dózistérfogat a beteg testtömege

alapján: ALGS

1–7. nap A 8. naptól kezdődően

(190 µg/ttkg naponta egyszer) (380 µg/ttkg naponta egyszer)

A beteg

testtömege

19 mg/ml oldat: 19 mg/ml oldat:

(kg)

Térfogat naponta Szájfecskendő Térfogat naponta Szájfecskendő egyszer mérete (ml) egyszer mérete (ml) (ml) (ml)

5	0,05	0,1
6	0,06	0,12
7	0,07	0,14
8	0,08	0,16
9	0,09	0,18

10–11 0,1 0,2 0,5 12–13 0,12 0,25 14–16 0,15 0,3 0,5

17–18	0,17	0,35
19–22	0,2	0,4
23–27	0,25	0,5
28–32	0,3	0,6
33–37	0,35	0,7

38–42 0,4 0,8 1

43–49	0,45	0,9
50–56	0,5	1,0
57–69	0,6	1,25

1 3

70 vagy nagyobb 0,7 1,5

Progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis (PFIC) A kezdő dózis 285 µg/ttkg naponta egyszer, amelyet 1-2 hét után naponta kétszer 285 µg/ttkg-ra lehet emelni (reggel és este). 1-2 hét után a dózist naponta kétszer 570 µg/ttkg-ra lehet emelni, ha az klinikailag javallott és a beteg tolerálja. A 2. táblázat bemutatja, hogy az egyes testtömegtartományokon belül hány ml oldat az alkalmazandó dózis. Rossz tolerálhatóság esetén megfontolandó a dóziscsökkentés, illetve a kezelés megszakítása is. A tolerálhatóság függvényében megkísérelhető a dózisok újbóli emelése. A maximális ajánlott napi dózis 49 kg-nál nagyobb testtömegű betegek számára 3 ml (57 mg).

2. táblázat: Livmarli 19 mg/ml belsőleges oldat: Egyedi dózistérfogat a beteg testtömege alapján:

PFIC

285 µg/ttkg 570 µg/ttkg

(naponta egyszer, majd naponta (naponta kétszer, ha a beteg

kétszer) tolerálja)

A beteg

19 mg/ml oldat:

testtömege

Térfogat naponta 19 mg/ml oldat: (kg) Szájfecskendő Szájfecskendő egyszer vagy Térfogat naponta mérete (ml) mérete (ml) naponta kétszer kétszer (ml) (ml) 3 0,04 0,09 0,5 0,5 4 0,06 0,12

285 µg/ttkg 570 µg/ttkg

(naponta egyszer, majd naponta (naponta kétszer, ha a beteg

kétszer) tolerálja)

A beteg

19 mg/ml oldat:

testtömege

Térfogat naponta 19 mg/ml oldat: (kg) Szájfecskendő Szájfecskendő egyszer vagy Térfogat naponta mérete (ml) mérete (ml) naponta kétszer kétszer (ml) (ml)

5	0,08	0,15
6	0,09	0,18
7	0,1	0,2
8	0,12	0,25
9	0,14	0,25

10–12	0,15	0,3
13–15	0,2	0,4
16–19	0,25	0,5
20–23	0,3	0,6
24–29	0,4	0,8

30–34	0,45	0,9
35–39	0,5	1,0
40–48	0,6	1,2
49–59	0,8	1,5

1 60–69 0,9 1,5 3 70–78 1,0 1,5

79 vagy nagyobb 1,25 3 1,5

Azoknál a betegeknél, akiknél 3 havi folyamatos, mindennapi maralixibat-kezelést követően nem állapítható meg a kezelés előnye, alternatív kezelést kell mérlegelni. Kihagyott dózis Ha kimarad egy dózis, az adott dózist ki kell hagyni és az eredeti rend szerint kell folytatni az adagolást a következő ütemezett adaggal. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A maralixibatot nem vizsgálták vesekárosodással élő vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő, hemodialízisben részesülő betegeknél. A maralixibat plazmakoncentrációja minimális és a renalis kiválasztódása elhanyagolható (lásd 5.2 pont). Nincs szükség dózismódosításra vesekárosodással élő betegeknél. A propilénglikol-tartalom miatt azonban óvatosságra van szükség a PFIC-el és súlyos vesekárosodással élő (kreatinin-clearance: CrCl < 30 ml/min) betegek esetén (lásd 4.4 pont). Májkárosodás A maralixibatot nem vizsgálták kielégítően májkárosodással élő betegeknél. ALGS: A minimális felszívódás miatt nem szükséges a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ugyanakkor szoros monitorozás ajánlott azoknál a betegeknél, akik végstádiumú májbetegségben szenvednek vagy akiknek a betegsége dekompenzálttá progrediált (lásd 4.4 pont). PFIC: Nincs szükség dózismódosításra enyhe és közepes fokú májkárosodással élő betegeknél. Közepes fokú májkárosodással élő betegek esetén a Livmarli-t körültekintéssel kell alkalmazni. A dekompenzáció kockázatának kitett betegeket szoros megfigyelés alatt ajánlott tartani. A Livmarli nem alkalmazható PFIC-vel és súlyos májkárosodással élő betegek esetén, mivel a biztonságosság és a hatásosság nem bizonyított ebben a populációban (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 pont). A Livmarli biztonságosságát és hatásosságát 2 hónaposnál fiatalabb ALGS-ben szenvedő és 3 hónaposnál fiatalabb PFIC-ben szenvedő csecsemők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban olvasható, és nem tehető adagolási javaslat ezen korcsoportokra vonatkozóan. Különleges figyelmet kell szentelni a Livmarli dózisának pontos kiszámítására (figyelembe véve a különböző hatáserősségeket, a szájfecskendők eltérő méreteit és a különböző adagolási ajánlásokat) és az adagolási utasítások pontos átadására a gondozóknak és betegeknek, hogy minimális legyen a hibás adagolás és a túladagolás kockázata. Az alkalmazás módja A Livmarli-t szájon át, szájfecskendővel adja be a gondozó vagy maga a beteg, a reggeli étkezés előtt (legfeljebb 30 perccel) vagy étkezés közben a napi egyszeri adagolás esetén, vagy pedig reggel és este a napi kétszeri adagolás esetén. A Livmarli beadás előtti, közvetlenül ételbe vagy italba keverését nem vizsgálták, ezért ez kerülendő. Minden tartály Livmarli-hoz háromféle nagyságú (0,5 ml, 1 ml és 3 ml) szájfecskendő tartozik. Az

és a 2. táblázat bemutatja, hogy az egyes testtömegtartományokon belül melyik szájfecskendőt kell

használni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodással élő PFIC betegek (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ismert hatású segédanyagok Propilénglikol és a toxicitás lehetséges kockázata Ez a gyógyszer 364,5 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz milliliterenként. ALGS: Napi egyszer 380 µg/ttkg Livmarli 19 mg/ml belsőleges oldat dózis alkalmazása legfeljebb napi 9 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót eredményez. PFIC: Napi egyszer 285 µg/ttkg Livmarli 19 mg/ml belsőleges oldat dózis alkalmazása legfeljebb napi 13 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót eredményez, és napi egyszer 570 µg/ttkg Livmarli 19 mg/ml belsőleges oldat dózis alkalmazása legfeljebb napi 24 mg/ttkg propilénglikol-expozíciót eredményez. Az összes gyógyszerből és táplálékkiegészítőből, beleértve a Livmarli belsőleges oldatot is, származó teljes propilénglikol-mennyiséget figyelembe kell venni a propilénglikol-toxicitás lehetséges kockázatának felmérésekor, különösen azon betegeknél, akiknél csökkent a propilénglikol metabolizálásának vagy kiválasztásának képessége (például 5 év alatti betegek, illetve a vese- vagy májkárosodásban szenvedők) (lásd 4.2 és 4.3 pont). Az alkohol-dehidrogenáz valamely szubsztrátjával, például etil-alkohollal történő együttes alkalmazás fokozhatja a propilénglikol által jelentett toxicitás kockázatát. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az epesavak felszívódását gátló maralixibatot nem vizsgálták teljeskörűen az urzodezoxikólsav (UDCA) epesavval szembeni interakciós potenciálját illetően. A maralixibat minimális mértékben szívódik fel, nem metabolizálódik szignifikánsan, továbbá nem szubsztrátja hatóanyag-transzportereknek; ennélfogva nem ismert olyan együttesen alkalmazott másik gyógyszer, amely befolyásolná a maralixibat sorsát a szervezetben. Nincsen arra vonatkozó ismeretünk, hogy a maralixibat gátolna vagy indukálna egyéb citokróm P450enzimeket a betegeknél; ennélfogva a maralixibat előreláthatólag nem befolyásolja az együttesen alkalmazott gyógyszerek sorsát a szervezetben ezen mechanizmusok által.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Szoptatás Előreláthatólag nem lépnek fel az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő hatások, ugyanis a szoptató nők maralixibat-expozíciója elhanyagolható. A propilénglikol tartalma miatt, a lehetőség szerint elővigyázatosságból kerülni kell a Livmarli belsőleges oldat alkalmazását szoptatás alatt. Termékenység Nincsenek klinikai adatok a maralixibat termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek alapján a készítménynek nincs semmilyen közvetlen vagy közvetett hatása a termékenységre vagy a reprodukcióra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Livmarli nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Több mint 280, epepangásos májbetegségben szenvedő, 1 hónapos és 24 éves közötti életkorú beteget kezeltek maralixibattal a vakosított és nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban, köztük 94 ALGS-es beteget legfeljebb 5 éven keresztül, és 134 PFIC-s beteget legfeljebb 7 éven keresztül. A maralixibat biztonságossági profilja minden indikációban és korcsoportban konzisztens volt. A 12 hónaposnál idősebb ALGS-es és PFIC-s betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatás a hasmenés volt (36,0%, illetve 27,7%), amelyet az abdominalis fájdalom követett (29,1%, illetve 6,4%). A 12 hónaposnál fiatalabb ALGS-es és PFIC-s betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatás a hasmenés (20,0%, illetve 23,5%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása ALGS esetén a maralixibat biztonságossági profilja 5 klinikai vizsgálat adatainak összesített elemzésén alapszik, amelyekben 1 és 17 éves közötti életkorú (medián: 5 év) betegek (n = 86) vettek részt. Az expozíció medián időtartama 2,5 év volt (tartomány: 1 nap és 5,5 év között). PFIC esetén a biztonságossági profil elsődlegesen a pivotális kettős vak, placebokontrollos PFIC vizsgálat és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat adatain alapul (n = 93, 88 beteget kezeltek a maralixibat javasolt dózisával). A maralixibattal kezelt betegek életkora 1 és 17 év között volt (medián: 4 év); az expozíció medián időtartama 83,5 hét (tartomány: 1,7–177,1 hét) volt. A hosszútávú biztonságosságra vonatkozó további bizonyítékokat a maralixibat alacsony dózisáról gyűjtötték (napi ≥ 266 µg/ttkg) egy II. fázisú klinikai vizsgálatban (LUM001-501) és egy nyílt elrendezésű, hosszú távú utánkövetési vizsgálatban (MRX-800; az expozíció teljes időtartama legfeljebb 7 év volt). A 12 hónaposnál fiatalabbak korcsoportjában 17 ALGS-ben szenvedő és 10 PFIC-ben szenvedő beteget kezeltek a maralixibat javasolt dózisával (lásd 5.1 pont). A 3. táblázat bemutatja az ezen elemzéseken jelentett mellékhatásokat. A maralixibattal kezelt betegeknél fellépő mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosított felsorolása alább olvasható. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: ALGS-ben és PFIC-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Hasmenés Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori tünetek Abdominalis fájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve A GPT és a GOT szintjének Gyakori tünetek megemelkedése Egyes kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása Mindegyik jelentett hasmenéses esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt; 1 ALGS betegnél számoltak be abdominalis fájdalomról súlyos mellékhatásként. A hasmenés és abdominalis fájdalom mellékhatások egyike sem volt súlyos kimenetelű. Az esetek többségében a hasmenés és az abdominalis fájdalom a kezelés első hónapja során alakult ki. A hasmenés és az abdominalis fájdalom epizódok fennállásának medián időtartama ALGS és PFIC esetén is kevesebb mint 1 hét volt. A hasmenés és az abdominalis fájdalom előfordulását illetően nem figyeltek meg dózis–válasz összefüggést. A gastrointestinalis mellékhatások miatt 4 betegnél (4,7%) került sor kezelésmegszakításra vagy dóziscsökkentésre az ALGS betegek között és 3 betegnél (6,4%) a PFIC betegek között, ami hatására enyhültek vagy elmúltak a mellékhatások. Egy PFIC beteg (2,1%) hagyta abba a kezelést enyhe hasmenés miatt, és egyetlen más beteg sem hagyta abba a Livmarli alkalmazását gastrointestinalis mellékhatások miatt. Ha a hasmenés és/vagy abdominalis fájdalom továbbra is fennáll, és egyéb okkal nem magyarázható, fontolóra kell venni a dóziscsökkentést vagy a kezelés megszakítását. A kiszáradást ellenőrizni kell, és szükség esetén haladéktalanul kezelni kell. A Livmarli adagolásának megszakítása esetén a Livmarli alkalmazása újrakezdhető a beteg által tolerált szinten, amennyiben javul a hasmenés vagy az abdominalis fájdalom (lásd 4.2 pont). A GOT és GPT szintjének emelkedése, ami részben együtt járt a bilirubinszint emelkedésével, többségében átmeneti és enyhe vagy mérsékelt intenzitású volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A maralixibat minimális mértékben szívódik fel a gastrointestinalis traktusból, a túladagolás pedig várhatólag nem eredményezi a hatóanyag magas plazmaszintjét. Egészséges felnőtteknél bármilyen következmény nélkül alkalmaztak 500 mg-ig terjedő, az ajánlottat körülbelül 18‑szorosan meghaladó egyszeri dózisokat. A Livmarli propilénglikolt tartalmaz; a túladagolása a propilénglikol túladagolásával járhat, különösen, ha más, propilénglikolt tartalmazó gyógyszerekkel együtt alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A lehetséges propilénglikol-toxicitással összefüggő nemkívánatos események közé tartoznak például az alábbiak: hyperosmolaritás (tejsavas acidosissal vagy anélkül), vesefunkciós zavart (akut tubularis necrosis), akut veseelégtelenség; cardiotoxicitás (arrhythmia, hypotensio); központi idegrendszeri depresszió (depresszió, kóma, görcsrohamok), légzésdepresszió, dyspnoe; májdiszfunkció; haemolyticus reakció (intravascularis haemolysis) és haemoglobinuria; illetve több szervendszert érintő diszfunkció. A betegeknél monitorozni kell a lehetséges propilénglikol-toxicitás jeleit és tüneteit. Túladagolás esetén általános támogató intézkedéseket kell tenni, a beteget pedig monitorozni kell a propilénglikol-toxicitás jeleire és tüneteire irányulóan. Túladagolás esetén a propilénglikol dialízissel távolítható el a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

különbségét igazolták a maralixibat és a placebo között az sBA 18. héttől a 22. hétig bekövetkezett változását illetően [‑114 (48,0) mikromol/l; p = 0,025]. Amikor a placebocsoport az elvonási időszak végeztével folytatta a maralixibat-kezelést, az sBA a maralixibat-kezelés során korábban megfigyelt ( szintre csökkent (lásd 1. ábra). (mikromol/l)

1. ábra: A kiindulási sBA átlagos változása (± SE) a 48. hétig, minden betegnél

Placebokontrollos elvonás

MRX kontra PBO, 18–

hét, p = 0,0254

MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)

Hét BL N

héttől a 22. hétig bekövetkezett változását illetően (–1,5 [0,3]; 95%-os CI: –2,1-tól –0,8-ig;

p < 0,0001; lásd 2. ábra) statisztikailag szignifikáns volt. A maralixibat folytatása után a placebocsoport betegeinél ismét javult a viszketés állapota a 28. hétre. A maralixibatot kapó betegeknél akár 48 héten keresztül igazoltan fennmaradt a pruritus csökkenése.

2. ábra: Az ItchRO(Obs) heti átlagos reggeli súlyossági pontszámának időbeli változása a

kiinduláshoz képest randomizált kezelési csoportonként, a 48. hétig, valamennyi

betegnél

Placebokontrollos elvonás

MRX kontra PBO, 18–

hét, p < 0,0001

MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)

betegek alkalmasak voltak egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba (MRX-503) való Szérum epesav (µmol/l) bevonásra. A pivotális vizsgálat hatásossági végpontjai magában foglalták a viszketés súlyosságának, a szérum epesavszintek, a májfunkciós vizsgálati eredmények és a növekedés változásait. A hatásossági végpontokat a két allélos PFIC-t okozó variánsoknak megfelelő genetikai teszteredménnyel rendelkező betegeknél értékelték (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. A lányok többségben voltak (53,1%), és az átlagéletkor 4,6 év volt az 1 és 15 év közötti tartományban. A legtöbb beteg stabil dózisban kapott kezelésként urzodezoxikólsavat (89,1%) vagy rifampicint (51,6%) a kiinduláskor. A máj tesztparamétereinek kiindulási középértéke (szórása [SD]) az alábbiak szerint alakult: szérum epesavszint: 263 (143) μmol/l, GOT: 113 (82) E/l, GPT: 107 (87) E/l, illetve összbilirubin: 69,8 (70,1) µmol/l, direkt bilirubin: 50,6 (52,4) µmol/l. Az átlagos kiindulási reggeli ItchRO[Obs] viszketési súlyossági pontszám középértéke (SD) 2,8 (0,87) volt. Nem figyeltek meg jelentőséggel bíró különbséget a kezelési csoportok között a kiindulási jellemzőkben vagy a betegségparaméterekben. Szérum epesavak (sBA) Az összes szérum epesavszintek változásának középértéke a maralixibat és a placebo kezelési csoportok között a kiindulástól a 18., 22. és 26. heti átlagokig statisztikailag szignifikáns volt a legkisebb négyzetek placebóhoz képesti átlagos változásával kifejezve, melynek értéke –160 µmol/l (95%-os CI: -220,8, –100,0) volt (3. ábra).

3. ábra: A megfigyelt átlagos szérum epesavszint időbeli változása a PFIC1, 2, 3,4 és 6 esetén

(MRX-502 vizsgálat)

Hét

Viszketés Megfigyelt ItchRO(Obs) pontszám A maralixibat különbséget mutatott a maralixibat és a placebo kezelési csoportok között a reggeli ItchRO(Obs) átlagos súlyossági pontszámában a kiindulás és a 15–26. hét között, a legkisebb négyzetek placebóhoz képesti átlagos változásával kifejezve, melynek értéke –1,200 (95%-os CI: -1,727, –0,674) volt (4. ábra).

4. ábra: A megfigyelt heti átlagos reggeli viszketési pontszám időbeli változása a PFIC1, 2,

3,4 és 6 esetén (MRX-502 vizsgálat)

Hét

BL = kiindulás; Wk = hét. A megfigyelt értékek vannak megjelenítve. A bemutatott statisztikák a 15–18., 19–22. és 23–

heti időszakra vonatkozó átlagok, amelyben egyenlően súlyozták az ismételt méréses kevert modellből (MMRM) kapott

4. táblázat: A viszketési választ adók aránya (MRX-502 vizsgálat)

Válaszadó típusa Maralixibat Placebo

Kategória (n = 33) (n = 31)

hétre a maralixibatot kapó betegek 40%-ánál (10/25) normalizálódtak, míg a placebót kapó

betegek 0%-ánál (0/18). Hangsúlyosabb emelkedést (javulást) figyeltek meg a testtömeg z‑pontszámban a maralixibat kezelési csoportban a placebóhoz képest (legkisebb négyzetek placebóhoz képesti átlagos változása 0,227 [95%-os CI: 0,012, 0,442]) (5. táblázat).

5. táblázat: Májfunkciós vizsgálati eredmények és növekedési paraméterek a maralixibat és a

placebo összehasonlításában a 26 hetes kezelési időszakban, a PFIC betegek körében

a pivotális vizsgálatban (MRX-502 feltáró elemzések).

Hatásossági végpont Placebo Maralixibat

(n = 31) (n = 33)

Glutamát-piruvát-transzamináz (E/l)

Glutamát-oxálacetát-aminotranszferáz (E/l)

Összbilirubin (mol/l)

Direkt bilirubin (mol/l)

Magasság z-pontszám

Testtömeg z-pontszám

hétre egyes betegeknél megfigyelték az sBA, összbilirubin és direkt bilirubin szintjének

csökkenését. Két beteg a viszketésben is javulást tapasztalt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

propilénglikol (E1520) dinátrium-edetát szukralóz szőlő ízanyag tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. Első felbontás után A tartály első felbontása után a gyógyszer 30 °C alatt tárolandó és 130 napon belül fel kell használni. 130 nap elteltével vagy a lejárati idő lejártával, attól függően, hogy melyik következik be előbb, a fel nem használt gyógyszert akkor is meg kell semmisíteni, ha még nem fogyott el teljesen.

0,5 ml-es polipropilén fecskendő fehér dugattyúval: számozás 0,1 ml-enként, nagy vonal

0,05 ml-enként és kis vonal 0,01 ml-enként.

1 ml-es polipropilén fecskendő fehér dugattyúval: számozás 0,1 ml-enként.

3 ml-es polipropilén fecskendő fehér dugattyúval: számozás 0,5 ml-enként, vonalak 0,25 ml-

enként 0,5 ml és 3 ml között.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amszterdam, Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1704/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. december 9

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Livmarli 10 mg tabletta Livmarli 15 mg tabletta Livmarli 20 mg tabletta Livmarli 30 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Livmarli 10 mg tabletta 10 mg maralixibatot tartalmaz tablettánként maralixibat-klorid formájában. Ismert hatású segédanyag 24,97 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Livmarli 15 mg tabletta 15 mg maralixibatot tartalmaz tablettánként maralixibat-klorid formájában. Ismert hatású segédanyag 37,46 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Livmarli 20 mg tabletta 20 mg maralixibatot tartalmaz tablettánként maralixibat-klorid formájában. Ismert hatású segédanyag 49,94 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. Livmarli 30 mg tabletta 30 mg maralixibatot tartalmaz tablettánként maralixibat-klorid formájában. Ismert hatású segédanyag 74,91 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta. Livmarli 10 mg tabletta Fehér vagy törtfehér színű, kerek, 6,35 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „MRX”, másik oldalán „10” mélynyomással.

Livmarli 15 mg tabletta Fehér vagy törtfehér színű, ovális, 4,75 mm × 10,50 mm méretű tabletta, egyik oldalán „MRX”, másik oldalán „15” mélynyomással. Livmarli 20 mg tabletta Fehér vagy törtfehér színű, kerek, 8,00 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „MRX”, másik oldalán „20” mélynyomással. Livmarli 30 mg tabletta Fehér vagy törtfehér színű, kerek, 9,20 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „MRX”, másik oldalán „30” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Livmarli tabletta az alábbiak kezelésére javallott 12 éves vagy idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél:

cholestasis következtében fellépő viszketés Alagille-szindrómában (ALGS) szenvedő

betegeknél,

progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis (PFIC).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Livmarli-kezelést a cholestaticus májbetegségekben szenvedő betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete alatt kell elkezdeni. Az összes testtömegre vonatkozó dózis a maralixibat bázis formájára vonatkozik. Az olyan betegek számára, akik nem tudják lenyelni a tablettát (pl. gastrointestinalis szondát használnak vagy fiatalabb korú gyermekek), a Livmarli belsőleges oldat áll rendelkezésre. A titrálás során javasolt a Livmarli belsőleges oldat alkalmazása. Alagille-szindróma (ALGS) Az ajánlott céldózis 380 µg/ttkg naponta egyszer. A kezdő dózis 190 µg/ttkg naponta egyszer, amelyet egy hét után naponta egyszer 380 µg/ttkg-ra kell emelni. Az 1. táblázat bemutatja az egyes testtömegtartományokon belül alkalmazandó dózist. Rossz tolerálhatóság esetén megfontolandó a dózis naponta 380 µg/ttkg-ról naponta 190 µg/ttkg-ra történő csökkentése, illetve a kezelés megszakítása is. A tolerálhatóság függvényében megkísérelhető a dózisok újbóli emelése. A maximális ajánlott napi dózis 66 kg-nál nagyobb testtömegű betegek számára 30 mg.

1. táblázat: Egyedi dózis a beteg testtömege alapján: ALGS

A beteg testtömege 1–7. nap A 8. naptól kezdődően

(kg) (190 µg/ttkg naponta egyszer) (380 µg/ttkg naponta egyszer)

33–43 15 mg 44–55 20 mg A Livmarli belsőleges oldat alkalmazandó 56–65 25 mg 66 vagy nagyobb 30 mg Progresszív familiáris intrahepaticus cholestasis (PFIC) A kezdő dózis 285 µg/ttkg naponta egyszer, amelyet 1-2 hét után naponta kétszer 285 µg/ttkg-ra lehet emelni (reggel és este). 1-2 hét után a dózist naponta kétszer 570 µg/ttkg-ra lehet emelni, ha az klinikailag javallott és a beteg tolerálja. A 2. táblázat bemutatja az egyes testtömeg-tartományokon

belül alkalmazandó dózist. Rossz tolerálhatóság esetén megfontolandó a dóziscsökkentés, illetve a kezelés megszakítása is. A tolerálhatóság függvényében megkísérelhető a dózisok újbóli emelése. A maximális ajánlott napi dózis 44 kg-nál nagyobb testtömegű betegek számára 60 mg.

2. táblázat: Egyedi dózis a beteg testtömege alapján: PFIC

A beteg testtömege 285 µg/ttkg-os adagolás 570 µg/ttkg-os adagolás

(kg) naponta egyszer vagy naponta kétszer naponta kétszer

33–36 20 mg A Livmarli belsőleges oldat 37–43 25 mg alkalmazandó 44 vagy nagyobb 30 mg Azoknál a betegeknél, akiknél 3 havi folyamatos, mindennapi maralixibat-kezelést követően nem állapítható meg a kezelés előnye, alternatív kezelést kell mérlegelni. Kihagyott dózis Ha kimarad egy dózis, az adott dózist ki kell hagyni és az eredeti rend szerint kell folytatni az adagolást a következő ütemezett adaggal. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A maralixibatot nem vizsgálták vesekárosodással élő vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő, hemodialízisben részesülő betegeknél. A maralixibat felszívódása minimális, plazmakoncentrációja alacsony és elhanyagolható a renalis kiválasztódása (lásd 5.2 pont). Nincs szükség dózismódosításra a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás A maralixibatot nem vizsgálták kielégítően májkárosodással élő betegeknél. ALGS: A minimális felszívódás miatt nem szükséges a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ugyanakkor szoros monitorozás ajánlott azoknál a betegeknél, akik végstádiumú májbetegségben szenvednek vagy akiknek a betegsége dekompenzálttá progrediált. PFIC: Nincs szükség dózismódosításra az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Szoros monitorozás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a dekompenzálttá progrediálás kockázata. A Livmarli nem alkalmazható PFIC-ben és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a biztonságosságot és a hatásosságot ennél a populációnál nem igazolták (lásd 4.3 és 4.4 pontok). Gyermekek és serdülők A Livmarli tabletta nem javasolt 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Serdülőknél nincs szükség dózismódosításra. Az alkalmazás módja A Livmarli tablettát szájon át alkalmazzák a reggeli étkezés előtt 30 perccel a napi egyszeri adagolás esetén, vagy pedig reggel és este a napi kétszeri adagolás esetén.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodásban szenvedő, PFIC-s betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A maralixibat az ilealis epesavtranszporter (IBAT) gátlásával, valamint az epesavak enterohepatikus körforgásának befolyásolásával fejti ki hatását. Ennélfogva a gastrointestinalis motilitást, illetve az epesavak enterohepatikus körforgását – beleértve az epesók transzportját az epekapillárisokba – megzavaró állapotok, gyógyszerek vagy műtéti eljárások csökkenthetik a maralixibat hatásosságát. Ebből az okból kifolyólag a PFIC2-ben szenvedő betegek, akiknél teljesen hiányzik vagy csökkent az epesó-export pumpa (BSEP) fehérje működése (azaz a BSEP3 altípusú PCIF2-ben szenvedő betegek) várhatóan nem reagálnak a maralixibatra. A hasmenést nagyon gyakori mellékhatásként jelentették maralixibat szedésekor (4.8 pont). A hasmenés kiszáradáshoz vezethet. A betegeket rendszeresen monitorozni kell, hogy megfelelően hidaráltak maradjanak hasmenéses epizódok során. Klinikai vizsgálatokban nem tanulmányoztak olyan krónikus hasmenésben szenvedő betegeket, akiknél intravénás folyadékpótlásra vagy táplálásra volt szükség. A GPT és a GOT aktivitásának erősödését figyelték meg néhány maralixibatot kapó betegnél (4.8 pont). A betegek májfunkciós vizsgálatainak eredményeit a maralixibat-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt is monitorozni kell. Klinikai vizsgálatokban nem tanulmányoztak súlyos vagy végstádiumú májkárosodásban szenvedő betegeket (lásd 4.2, 4.3 és 5.1 pontok). A zsírban oldódó vitaminok (A-, D-, E-vitamin) és a nemzetközi normalizált arány (INR) meghatározása minden betegnél ajánlott a Livmarli megkezdése előtt, a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelő monitorozás mellett. Zsírban oldódó vitaminok hiányának diagnózisa esetén kiegészítő kezelés alkalmazását kell elrendelni. Livmarli belsőleges oldatról Livmarli tablettára történő áttéréskor a hatásosságot a jelek és a tünetek alapján (pl. viszketés súlyossága, epesavak szintje a szérumban és egyéb májfunkciós paraméterek) kell monitorozni, és a beteget vissza kell állítani a Livmarli belsőleges oldatra, ha a hatásosság nem megtartott. Ismert hatású segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az epesavak felszívódását gátló maralixibatot nem vizsgálták teljeskörűen az urzodezoxikólsav (UDCA) epesavval szembeni interakciós potenciálját illetően.

A maralixibat minimális mértékben szívódik fel, nem metabolizálódik szignifikánsan, továbbá nem szubsztrátja hatóanyag-transzportereknek; ennélfogva nem ismert olyan együttesen alkalmazott másik gyógyszer, amely befolyásolná a maralixibat sorsát a szervezetben. Nincsen arra vonatkozó ismeretünk, hogy a maralixibat gátolna vagy indukálna egyéb citokróm P450enzimeket a betegeknél; ennélfogva a maralixibat előreláthatólag nem befolyásolja az együttesen alkalmazott gyógyszerek sorsát a szervezetben ezen mechanizmusok által.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A maralixibat terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek alapján a készítménynek nincs közvetlen vagy közvetett károsító hatása a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Előreláthatólag nem lépnek fel a magzatot érintő hatások a terhesség során, ugyanis a maralixibat szisztémás expozíciója elhanyagolható. A Livmarli alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Előreláthatólag nem lépnek fel az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő hatások, ugyanis a szoptató nők maralixibat-expozíciója elhanyagolható. A Livmarli alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nincsenek klinikai adatok a maralixibat termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek alapján a készítménynek nincs semmilyen közvetlen vagy közvetett hatása a termékenységre vagy a reprodukcióra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Livmarli nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Több mint 280, epepangásos májbetegségben szenvedő, 1 hónapos és 24 éves közötti életkorú beteget kezeltek maralixibat belsőleges oldattal a vakosított és nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban, köztük 94 ALGS-es beteget legfeljebb 5 éven keresztül, és 134 PFIC-s beteget legfeljebb 7 éven keresztül. A maralixibat biztonságossági profilja minden indikációban és korcsoportban konzisztens volt. A 12 hónaposnál idősebb ALGS-es és PFIC-s betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatás a hasmenés volt (36,0%, illetve 27,7%), amelyet az abdominalis fájdalom követett (29,1%, illetve 6,4%). A 12 hónaposnál fiatalabb ALGS-es és PFIC-s betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatás szintén a hasmenés (20,0%, illetve 23,5%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása ALGS esetén a maralixibat biztonságossági profilja 5 klinikai vizsgálat adatainak összesített elemzésén alapszik, amelyekben 1 és 17 éves közötti életkorú (medián: 5 év) betegek (n = 86) vettek részt. Az expozíció medián időtartama 2,5 év volt (tartomány: 1 nap és 5,5 év között). PFIC esetén a biztonságossági profil elsődlegesen a pivotális kettős vak, placebokontrollos PFIC vizsgálat és a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat adatain alapul (n = 93, 88 beteget kezeltek a

maralixibat javasolt dózisával). A maralixibattal kezelt betegek életkora 1 és 17 év között volt (medián: 4 év); az expozíció medián időtartama 83,5 hét (tartomány: 1,7–177,1 hét) volt. A hosszútávú biztonságosságra vonatkozó további bizonyítékokat a maralixibat alacsony dózisáról gyűjtötték (napi ≥ 266 µg/ttkg) egy II. fázisú klinikai vizsgálatban (LUM001-501) és egy nyílt elrendezésű, hosszú távú utánkövetési vizsgálatban (MRX-800; az expozíció teljes időtartama legfeljebb 7 év volt). A 12 hónaposnál fiatalabbak korcsoportjában 17 ALGS-ben szenvedő és 10 PFIC-ben szenvedő beteget kezeltek a maralixibat javasolt dózisával (lásd 5.1 pont). A 3. táblázat bemutatja az ezen elemzéseken jelentett mellékhatásokat. A maralixibattal kezelt betegeknél fellépő mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosított felsorolása alább olvasható. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: ALGS-ben és PFIC-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Hasmenés Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori tünetek Abdominalis fájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve A GPT és a GOT szintjének Gyakori tünetek megemelkedése Egyes kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása Mindegyik jelentett hasmenéses esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt; 1 ALGS betegnél számoltak be abdominalis fájdalomról súlyos mellékhatásként. A hasmenés és abdominalis fájdalom mellékhatások egyike sem volt súlyos kimenetelű. Az esetek többségében a hasmenés és az abdominalis fájdalom a kezelés első hónapja során alakult ki. A hasmenés és az abdominalis fájdalom epizódok fennállásának medián időtartama ALGS és PFIC esetén is kevesebb mint 1 hét volt. A hasmenés és az abdominalis fájdalom előfordulását illetően nem figyeltek meg dózis–válasz összefüggést. A gastrointestinalis mellékhatások miatt 4 betegnél (4,7%) került sor kezelésmegszakításra vagy dóziscsökkentésre az ALGS betegek között és 3 betegnél (6,4%) a PFIC betegek között, ami hatására enyhültek vagy elmúltak a mellékhatások. Egy PFIC beteg (2,1%) hagyta abba a kezelést enyhe hasmenés miatt, és egyetlen más beteg sem hagyta abba a Livmarli alkalmazását gastrointestinalis mellékhatások miatt. Ha a hasmenés és/vagy abdominalis fájdalom továbbra is fennáll, és egyéb okkal nem magyarázható, fontolóra kell venni a dóziscsökkentést vagy a kezelés megszakítását. A kiszáradást ellenőrizni kell, és szükség esetén haladéktalanul kezelni kell. A Livmarli adagolásának megszakítása esetén a Livmarli alkalmazása újrakezdhető a beteg által tolerált szinten, amennyiben javul a hasmenés vagy az abdominalis fájdalom (lásd 4.2 pont). A GOT és GPT szintjének emelkedése, ami részben együtt járt a bilirubinszint emelkedésével, többségében átmeneti és enyhe vagy mérsékelt intenzitású volt. A maralixibat belsőleges oldatot és a maralixibat tabletta gyógyszerformát összehasonlító klinikai vizsgálatban nem állapítottak meg új mellékhatásokat a 100 mg Livmarli tablettával kezelt egészséges önkénteseknél. A maralixibat tabletta gyógyszerforma biztonságossági profilja hasonló a maralixibat belsőleges oldat gyógyszerforma ismert biztonságossági profiljához (lásd 5.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

randomizált elvonási időszak során, amelyre a 19–22. héten került sor. Mind a 29 beteg teljesítette a vak elrendezésű, randomizált elvonási időszakot; ezt követően minden beteg naponta egyszer 380 µg/ttkg maralixibatot kapott nyílt elrendezésben, legfeljebb 4(8 hétig. A placebóról átállított betegeknél a kiindulási dózisnöveléshez hasonló séma szerint emelték a (dmóizkriostm. ol/l) A randomizált betegek medián életkora 5 év volt (tartomány: 1–15 év) és 66%-uk fiú volt. A máj vizsgálati paramétereinek kiindulási átlaga (szórás [SD]) a következő volt: szérum epesav (sBA) szint: 280 (213) mikromol/l, glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT): 158 (68) E/l, glutamát-piruváttranszamináz (GPT): 179 (112) E/l, gamma-glutamil-transzferáz (GGT): 498 (399) E/l, összbilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl. Szérum epesavak (sBA) Az sBA statisztikailag szignifikáns átlagos (SD) csökkenését figyelték meg a 18. héten [88 (120) mikromol/l] és a 48. héten [96 (166,6) mikromol/l], amikor a betegek maralixibatot kaptak. A placebokontrollos időszak végén a legkisebb négyzetek átlagának (SE) statisztikailag szignifikáns különbségét igazolták a maralixibat és a placebo között az sBA 18. héttől a 22. hétig bekövetkezett változását illetően [-114 (48,0) mikromol/l; p = 0,025]. Amikor a placebocsoport az elvonási időszak végeztével folytatta a maralixibat-kezelést, az sBA a maralixibat-kezelés során korábban megfigyelt szintre csökkent (lásd 1. ábra).

1. ábra: A kiindulási sBA átlagos változása (± SE) a 48. hétig, minden betegnél

Placebokontrollos elvonás

MRX kontra PBO, 18–

hét, p = 0,0254

MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)

Hét BL N

A maralixibat és a placebo közötti, legkisebb négyzetek átlagával (SE) kifejezett különbsége a pruritus

héttől a 22. hétig bekövetkezett változását illetően (–1,5 [0,3]; 95%-os CI: –2,1-tól –0,8-ig;

2. ábra: Az ItchRO(Obs) heti átlagos reggeli súlyossági pontszámának időbeli változása a

kiinduláshoz képest randomizált kezelési csoportonként, a 48. hétig, valamennyi

betegnél

Placebokontrollos elvonás

MRX kontra PBO, 18–

hét, p < 0,0001

MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)

intrahepaticus cholestasis fennálló pruritussal, kóros májfunkciós vizsgálati eredményekkel és/vagy

progresszív májbetegség bizonyítékával – PFIC-diagnózissal rendelkeztek és > 12 hónapos és < 18 éves közötti életkorúak voltak. A betegeket genotipizálták a PFIC típusának meghatározásához. A tartós viszketés meghatározás szerint > 6 hónap időtartam volt, amelyben az átlagos ItchRO[Obs] viszketési pontszám legalább 1,5 volt a kiindulást megelőző 4 hétben. A dekompenzált cirrhosissal, illetve gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát és kiválasztását befolyásoló betegséggel – beleértve a belek epesó-metabolizmusát és intravénás folyadék- vagy tápanyagpótlást igénylő krónikus hasmenéssel – rendelkező betegeket kizárták.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták 570 µg/ttkg maralixibatra (n = 47) vagy szájon át adott Szérum epesav (µmol/l) placebóra (n = 46) naponta kétszer, 26 hétig alkalmazva, egy kezdeti 4-6 hetes dóziseszkalációs időszakot tartva, amelyben kezdésként napi kétszer 142 µg/ttkg dózist alkalmaztak. A 26 hetes vizsgálati időszakot a beteget 92,5%-a fejezte be (maralixibat: 44/47 és placebo: 42/46), és 7-en hagyták abba a vizsgálatot (4-en visszavonták a beleegyezést, illetve 1 esetben enyhe hasmenés nemkívánatos esemény, 1 májátültetés és 1 betegségprogresszió miatt). A pivotális vizsgálatot teljesítő betegek alkalmasak voltak egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba (MRX-503) való bevonásra. A pivotális vizsgálat hatásossági végpontjai magában foglalták a viszketés súlyosságának, a szérum epesavszintek, a májfunkciós vizsgálati eredmények és a növekedés változásait. A hatásossági végpontokat a két allélos PFIC-t okozó variánsoknak megfelelő genetikai teszteredménnyel rendelkező betegeknél értékelték (n = 64): ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9; TJP2 (PFIC4) n = 7; MYO5B (PFIC 6) n = 4. A lányok többségben voltak (53,1%), és az átlagéletkor 4,6 év volt az 1 és 15 év közötti tartományban. A legtöbb beteg stabil dózisban kapott kezelésként urzodezoxikólsavat (89,1%) vagy rifampicint (51,6%) a kiinduláskor. A máj tesztparamétereinek kiindulási középértéke (szórása [SD]) az alábbiak szerint alakult: szérum epesavszint: 263 (143) μmol/l, GOT: 113 (82) E/l, GPT: 107 (87) E/l, illetve összbilirubin: 69,8 (70,1) µmol/l, direkt bilirubin: 50,6 (52,4) µmol/l. Az átlagos kiindulási reggeli ItchRO[Obs] viszketési súlyossági pontszám középértéke (SD) 2,8 (0,87) volt. Nem figyeltek meg jelentőséggel bíró különbséget a kezelési csoportok között a kiindulási jellemzőkben vagy a betegségparaméterekben. Szérum epesavak (sBA) Az összes szérum epesavszintek változásának középértéke a maralixibat és a placebo kezelési csoportok között a kiindulástól a 18., 22. és 26. heti átlagokig statisztikailag szignifikáns volt a legkisebb négyzetek placebóhoz képesti átlagos változásával kifejezve, melynek értéke –160 µmol/l (95%-os CI: -220,8, –100,0) volt (3. ábra).

3. ábra: A megfigyelt átlagos szérum epesavszint időbeli változása a PFIC1, 2, 3,4 és 6 esetén

(MRX-502 vizsgálat)

Hét

A szérum epesav válaszadók százalékos aránya 45,5% volt a maralixibatot kapó rMésezgtfivgeyevlőt IktcnhéRlO é(Osb s) pontszám 6,5% volt a placebót kapóknál, a különbség (95%-os CI) 39,0% (16,5% – 58,2%). A szérum epesav válaszadók a meghatározás szerint azok a résztvevők voltak, akik átlagos sBA-szintje < 102 µmol/l volt (akkor, ha a kiindulási sBA szintje ≥ 102 µmol/l volt) VAGY ≥ 75% átlagos csökkenést mutatott a kiindulástól. A válasz meghatározása céljából a 18., 22. és 26. heti átlagos sBA-értéket használták. Viszketés A maralixibat különbséget mutatott a maralixibat és a placebo kezelési csoportok között a reggeli ItchRO(Obs) átlagos súlyossági pontszámában a kiindulás és a 15–26. hét között, a legkisebb négyzetek placebóhoz képesti átlagos változásával kifejezve, melynek értéke –1,200 (95%-os CI: -1,727, –0,674) volt (4. ábra).

4. ábra: A megfigyelt heti átlagos reggeli viszketési pontszám időbeli változása a PFIC1, 2,

3,4 és 6 esetén (MRX-502 vizsgálat)

Hét

BL = kiindulás; Wk = hét. A megfigyelt értékek vannak megjelenítve. A bemutatott statisztikák a 15–18., 19–22. és 23–

heti időszakra vonatkozó átlagok, amelyben egyenlően súlyozták az ismételt méréses kevert modellből (MMRM) kapott

4. táblázat: A viszketési választ adók aránya (MRX-502 vizsgálat)

Válaszadó típusa Maralixibat Placebo

Kategória (n = 33) (n = 31)

bilirubinszintben a maralixibat-kezelés alatt (5. táblázat). A kóros kiindulási összbilirubin szintek a

hétre a maralixibatot kapó betegek 40%-ánál (10/25) normalizálódtak, míg a placebót kapó

betegek 0%-ánál (0/18). Hangsúlyosabb emelkedést (javulást) figyeltek meg a testtömeg z-pontszámban a maralixibat kezelési csoportban a placebóhoz képest (legkisebb négyzetek placebóhoz képesti átlagos változása 0,227 [95%-os CI: 0,012, 0,442]) (5. táblázat).

5. táblázat: Májfunkciós vizsgálati eredmények és növekedési paraméterek a maralixibat és a

placebo összehasonlításában a 26 hetes kezelési időszakban, a PFIC betegek körében

a pivotális vizsgálatban (MRX-502 feltáró elemzések).

Hatásossági végpont Placebo Maralixibat

(n = 31) (n = 33)

Glutamát-piruvát-transzamináz (E/l)

Glutamát-oxálacetát-aminotranszferáz (E/l)

Összbilirubin (mol/l)

Direkt bilirubin (mol/l)

Magasság z-pontszám

Testtömeg z-pontszám

Egy nyílt elrendezésű, egykaros biztonságossági vizsgálatban (MRX-801) 10 beteg körében, akik 1 és 11 hónap közötti életkorúak voltak és PFIC-ben szenvedtek (nem volt feltétel az aktív viszketés), a

hétre egyes betegeknél megfigyelték az sBA, összbilirubin és direkt bilirubin szintjének

csökkenését. Két beteg a viszketésben is javulást tapasztalt. Kivételes körülmények Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A maralixibat minimális mértékben szívódik fel, a plazmakoncentrációja gyakran a kimutatási határérték (0,25 ng/ml) alatt marad a terápiás adagolási szinteken belüli egyszeri vagy többszöri alkalmazást követően. A becsült abszolút biohasznosulás < 1%. A Livmarli tabletta Livmarli 9,5 mg belsőleges oldathoz viszonyított biohasznosulását egy, egészséges önkéntesekkel (n = 14) végzett vizsgálatban értékelték. Éhomi körülmények között a Livmarli tabletta terápiásnál magasabb, egyszeri 100 mg-os dózisa 23%-kal alacsonyabb biohasznosulást (AUCinf) eredményezett a Livmarli 9,5 mg belsőleges oldathoz viszonyítva. A lokális hatásmechanizmusa miatt a maralixibat hatásosságához nem szükséges, hogy szisztémásan hozzáférhető legyen. Étel hatása A maralixibat felszívódása viszonylag magasabb éhomi állapotban alkalmazva, és az étel hatásai miatt nincs szükség a dózis módosítására. A Livmarli tablettát ugyanakkor étkezés előtt 30 perccel kell bevenni, hogy az étel in vivo kioldódásra gyakorolt hatását elkerüljük (lásd 4.2 pont). Eloszlás A maralixibat nagy mértékben (91%-ban) kötődik a humán plazmához in vitro. 14 Egy klinikai ADME vizsgálatban [ C]-jelölésű maralixibat beadása esetén a keringésben megjelenő radioaktivitás egyetlen időpontban sem érte el a kimutatási határértéket. A maralixibat látszólag nem halmozódik fel. Biotranszformáció Nem észleltek metabolitokat a plazmában, továbbá a maralixibat a gastrointestinalis traktusban is csak minimálisan metabolizálódik. Elimináció A maralixibat elsősorban a széklettel ürül változatlan formában. A beadott dózis 0,066%-a választódik ki a vizelettel. Különleges betegcsoportok Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket a maralixibat farmakokinetikájában életkor, nem vagy rassz szerint. Májkárosodás A maralixibat klinikai vizsgálataiban bizonyos mértékű májkárosodásban szenvedő ALGS-es és PFIC-s betegek vettek részt. A betegek többségénél a betegségből kifolyólag fennállt valamilyen mértékű májkárosodás az NCI-ODWG klasszifikáció szerint. Jelenleg azonban nem tisztázott, hogy ez

a besorolás alkalmazható-e epepangásos betegségben a vegyület farmakokinetikájára kifejtett hatás előrejelzésére. A maralixibat minimális mértékben szívódik fel, állatkísérletes adatok alapján pedig a nagyon alacsony plazmaszintért nem a máj first pass-hatása, hanem a csekély felszívódás felelős. A maralixibat plazmaszintje nem emelkedett olyan betegeknél, akiknél az NCI-ODWG szerinti májkárosodás állt fenn. Ugyanakkor a maralixibat farmakokinetikáját nem vizsgálták szisztematikusan Child–Pugh-besorolás szerint osztályozott betegeknél (cirrhosisos és dekompenzáció jeleit mutató betegeknél). Vesekárosodás A maralixibat farmakokinetikáját nem tanulmányozták károsodott veseműködésű betegeknél, köztük ESRD-ben szenvedő vagy hemodialízissel kezelt betegeknél. A vesekárosodás azonban várhatólag nem befolyásolja a maralixibat farmakokinetikáját a csekély szisztémás expozíció és a vizelettel történő kiválasztás hiánya miatt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460) kroszpovidon (A-típus) (E1202) szilícium-dioxid (E551) I-es típusú glicerin-disztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

30 db tablettát tartalmazó, gyermekbiztonsági kupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amszterdam, Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/22/1704/003 EU/1/22/1704/004 EU/1/22/1704/005 EU/1/22/1704/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. december 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.