Livogiva 20 mikrogramm/80 mikroliter oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Livogiva 20 mikrogramm/80 mikroliter oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mikrogramm teriparatidot* tartalmaz 80 mikroliteres adagonként. 675 mikrogramm (milliliterenként 250 mikrogramm) teriparatidot tartalmaz 2,7 ml-es előretöltött injekciós tollanként. *A teriparatid vagyis rhPTH(1-34), amelyet a P. fluorescens baktérium által, rekombináns DNS technológiával állítanak elő, azonos az endogén humán parathormon 34 N-terminális aminosav-szekvenciájával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Színtelen, átlátszó oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Livogiva felnőttek számára javallott. Fokozott törési kockázattal rendelkező postmenopausában lévő nők, valamint férfiak osteoporosisának kezelése (lásd 5.1 pont). Postmenopausában lévő nőknél a vertebralis és nem vertebralis törések incidenciáját szignifikánsan csökkenti, a combnyaktörések incidenciáját csökkentő hatása nem bizonyított. Hosszan tartó, szisztémás glükokortikoid-kezeléshez társuló osteoporosis kezelése fokozott törési kockázattal rendelkező nőknél és férfiaknál (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Livogiva ajánlott dózisa napi 1-szer 20 mikrogramm. A Livogiva-kezelés maximális teljes időtartama 24 hónap legyen (lásd 4.4 pont). A 24 hónapos Livogiva-kezelést a beteg élete során nem szabad megismételni. A betegeket kalcium- és D-vitamin-pótlásban kell részesíteni, ha a táplálékkal történő bevitel nem megfelelő. A Livogiva-kezelés leállítását után a többi osteoporosis elleni terápia folytatható.

Különleges betegcsoportok Idősek Életkor miatti dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A teriparatidot tilos súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.3 pont). Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a teriparatid elővigyázatossággal alkalmazható (lásd 4.4 pont). Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség különös elővigyázatosságra. Májkárosodás Nincs adat a készítmény májkárosodás esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.3 pont), ezért a teriparatidot óvatosan kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők illetve olyan fiatal felnőttek, akiknek az epiphysisei nem záródtak A teriparatid biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A teriparatid nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél (18 évesnél fiatalabbak) vagy olyan fiatal felnőtteknél, akiknek az epiphysisei nem záródtak. Az alkalmazás módja A Livogiva-t naponta egyszer kell alkalmazni, a comb vagy a has területén, subcutan injekció formájában. A betegeknek meg kell tanítani az injekció beadásának helyes technikáját (lásd 6.6 pont). Az injekciós toll helyes alkalmazására vonatkozó utasításokat illetően lásd még a használati útmutatót.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

•	terhesség és szoptatás (lásd 4.4 és 4.6 pont);
•	a kezelés kezdete előtt fennálló hypercalcaemia;
•	súlyos vesekárosodás;
•	a primer osteoporosison vagy glükokortikoid-kezelés által kiváltott osteoporosison kívüli egyéb

metabolikus csontbetegségek (köztük hyperparathyreosis és a csontok Paget-kórja);

•	a plazma alkalikus foszfatáz-szintjének ismeretlen etiológiájú emelkedése;
•	a csontozat előzetes külső besugárzásos vagy implantációs sugárkezelése;
•	a csontrendszert érintő malignus folyamatok vagy csontmetastasis esetén teriparatid-kezelés

nem alkalmazható.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Szérum és vizelet kalciumszintje Normocalcaemiás betegek esetében teriparatid injekció alkalmazását követően a szérum kalciumszintjének enyhe, átmeneti növekedését figyelték meg. A szérum kalciumszintje az egyes teriparatid dózisok beadását követően 4 - 6 óra múlva érte el maximumát és 16 - 24 óra múlva tért vissza a kiindulási tartományba. Ezért amennyiben szérum kalciumszintjének meghatározására vérmintát vesznek, a vérvétel az utolsó Livogiva injekció beadását követően legalább 16 óra múlva kell történjen. A kezelés alatt a kalciumszint rutinszerű ellenőrzése nem szükséges.

A teriparatid kismértékben fokozhatja a vizelettel történő kalciumürülést, de a hypercalciuria incidenciája a klinikai vizsgálatokban nem különbözött a placebocsoportban megfigyelt értékektől. Urolithiasis A teriparatid injekció alkalmazását nem vizsgálták aktív urolithiasis esetén. A Livogiva óvatosan alkalmazható aktív, ill. közelmúltbeli urolithiasis esetén, mert az állapot exacerbatioját okozhatja. Orthostaticus hypotensio A teriparatiddal végzett rövid időtartamú klinikai vizsgálatokban, izolált esetekben átmeneti orthostaticus hypotensiót észleltek. Ez az esemény jellemzően az injekció beadását követő 4 órán belül jelentkezett és néhány perc, ill. néhány óra múlva spontán megszűnt. Amennyiben transiens orthostaticus hypotensio jelentkezett, ez az első néhány dózis beadásakor történt, a hypotensiót a betegek lefektetése mérsékelte és az esemény nem gátolta meg a kezelés folytatását. Vesekárosodás Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén óvatosság szükséges (lásd 4.2 pont). Fiatalabb felnőtt populáció Fiatalabb felnőtt populációban, beleértve a premenopausában lévő nőket, korlátozott a tapasztalat (lásd 5.1 pont). Ebben a populációban csak akkor szabad elkezdeni a kezelést, ha a kezelés előnye egyértelműen felülmúlja a kockázatokat. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Livogiva alkalmazásának ideje alatt. Amennyiben a beteg terhes lesz, a Livogiva alkalmazását abba kell hagyni. A kezelés időtartama Patkányokon végzett vizsgálatokban, a teriparatid hosszú időtartamú alkalmazása során osteosarcoma fokozott előfordulását észlelték (lásd 5.3 pont). Amíg újabb klinikai adatok nem állnak rendelkezésre, a kezelés ajánlott 24 hónapos időtartamát nem szabad túllépni. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy vizsgálatban 15 egészséges önkéntesnek adtak naponta digoxint a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig, és az egyszeri teriparatid dózis nem változtatta meg a digoxin szívre gyakorolt hatásait. Azonban sporadikus esetismertetések szerint a hypercalcaemia hajlamosíthat a digitálisz-toxicitás kialakulására. Mivel a teriparatid átmenetileg emeli a szérum kalciumszintjét, a Livogiva-t a digitáliszt szedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. Farmakodinámiás interakciós vizsgálatokban tanulmányozták a teriparatid és a hidroklorotiazid együttes alkalmazását. Klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást nem észleltek. Raloxifén, vagy hormonpótló terápia egyidejű alkalmazása a teriparatiddal nem módosította a teriparatid hatását a szérum és a vizelet kalciumszintjére, vagy a klinikai nemkívánatos eseményekre.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nőknél Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Livogiva alkalmazásának ideje alatt. Amennyiben a beteg terhes lesz, a Livogiva alkalmazását abba kell hagyni. Terhesség Terhesség alatt a Livogiva alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Szoptatás ideje alatt a Livogiva alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem ismert, hogy a teriparatid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Termékenység Nyulakon végzett vizsgálatokban reproduktív toxicitást észleltek (lásd 5.3 pont). A teriparatid humán magzati fejlődésre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Embernél a potenciális kockázat nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Livogiva nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes betegek esetében átmeneti orthostaticus hypotensiót, ill. szédülést figyeltek meg. Ezeknek a betegeknek mindaddig tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől, ill. a gépek kezelésétől, amíg a tünetek el nem múlnak.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A teriparatiddal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger, a végtagfájdalom, a fejfájás és a szédülés volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A teriparatid klinikai vizsgálataiban résztvevő betegek közül, a teriparatiddal kezeltek 82,8%-a, míg a placebóval kezeltek 84,5%-a jelentett legalább egy nemkívánatos eseményt. Az osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően a teriparatid alkalmazásával kapcsolatban észlelt mellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze. A mellékhatások osztályozása a következő megállapodás szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

1. táblázat: Mellékhatások

MedDRA szervrendszeri osztály Gyakoriság Mellékhatások

Vérképzőszervi- és nyirokrendszeri Gyakori Anaemia

betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Gyakori Hypercholesterinaemia

és tünetek

Nem gyakori 2,76 mmol/l feletti hypercalcaemia, hyperuricaemia

Ritka 3,25 mmol/l feletti hypercalcaemia

Pszichiátriai kórképek Gyakori Depresszió

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés, fejfájás, ischias, syncope

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Gyakori Vertigo

betegségei és tünetei

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Gyakori Palpitatio

tünetek

Nem gyakori Tachycardia

Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypotensio

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Dyspnoe

mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori Emphysema

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger, hányás, hiatus hernia, gastrooesophagealis reflux betegség Nem gyakori Aranyeres csomók

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Gyakori Fokozott verejtékezés

tünetei

A csont- és izomrendszer, valamint a Nagyon gyakori Végtagfájdalom

kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori Izomgörcsök

Nem gyakori Myalgia, arthralgia, hátizmok görcse/fájdalma* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Vizelet-inkontinencia, polyuria, sürgető vizelési inger, nephrolithiasis Ritka Veseelégtelenség/vesekárosodás

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori Fáradtság, mellkasi fájdalom,

fellépő reakciók asthenia, enyhe és átmeneti panaszok az injekció beadásának helyén, mint fájdalom, duzzanat, erythema, helyi véraláfutás, viszketés és kisfokú vérzés. Nem gyakori Erythema az injekció beadásának helyén, az injekció beadásának helyén jelentkező reakció Ritka Lehetséges allergiás események rövid idővel az injekció beadása után: acut dyspnoe, orofacialis oedema, generalizált urticaria, mellkasi fájdalom, oedema (főként perifériás) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Nem gyakori Testtömeg-gyarapodás, szívzörej, eredményei alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése

• A hátizmok erős görcsét vagy fájdalmát jelentették az injekció beadását követő percekben.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A klinikai vizsgálatok során a következő olyan reakciókat jelentették, melyek gyakorisága ≥1%-ban eltért a placebocsoportétól: vertigo, hányinger, végtagfájdalom, szédülés, depresszió, dyspnoe. A teriparatid növeli a szérum-húgysavszintjét. A klinikai vizsgálatokban a teriparatiddal kezelt betegek 2,8%-ánál alakult ki a normálérték felső határát meghaladó szérum-húgysavszint, ezzel szemben a placebóval kezelt betegek 0,7%-ánál. Mindazonáltal a hyperurikaemia nem növelte a köszvényes, arthralgiás, ill. urolithiasisos esetek számát. Az egyéb teriparatid tartalmú gyógyszerekhez hasonlóan ennél a készítménynél és megfigyelték gyógyszer elleni antitestek kialakulását. Nem találtak bizonyítékot túlérzékenységi, ill. allergiás reakciók kialakulására, továbbá a szérum kalciumszintjére és a csont ásványianyag sűrűségre (Bone Mineral Density, BMD) gyakorolt hatásokra. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek A teriparatidot 100 mikrogrammig terjedő egyszeri, és 60 mikrogramm/nap-ig terjedő ismétlődő dózisokban alkalmazták 6 héten át. A túladagolás várható hatásai közé tartozik a késői hypercalcaemia és az orthostaticus hypotensio kialakulásának kockázata. Hányinger, hányás, szédülés és fejfájás szintén előfordulhat. Túladagolással kapcsolatos tapasztalatok a forgalomba hozatalt követő spontán jelentések alapján A forgalomba hozatalt követő spontán jelentések között előfordultak olyan esetek, amikor tévedésből a teriparatid injekciós toll teljes tartalma (legfeljebb 800 mikrogramm) beadásra került egyszeri adagban. A jelentett átmeneti tünetek közé tartozott a hányinger, gyengeség/levertség és hypotensio. Néhány esetben a túladagolás következményeként nem jelentkezett nemkívánatos esemény. Halálos kimenetelű túladagolásról nem érkezett jelentés. A túladagolás kezelése A teriparatidnak nincs specifikus antidotuma. A gyanított túladagolási esetek kezelésének magában kell foglalnia a Livogiva alkalmazásának átmeneti felfüggesztését, a szérum kalciumkoncentrációjának monitorozását és a megfelelő szupportív kezelési intézkedések, pl. folyadékpótlás alkalmazását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Kalcium homeostasis, parathyreoid hormonok és analógjaik, ATC kód: H05AA02. A Livogiva hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus

Az endogén, 84 aminosavat tartalmazó parathormon (PTH) a csontokban és a vesében a kalcium- és foszfátanyagcsere fő szabályozója. A teriparatid (rhPTH(1-34)) az endogén humán parathormon aktív fragmentuma (1-34 aminosav). A PTH élettani hatásai közé tartozik a csontképződés stimulálása a csontképző sejtekre (osteoblastokra) gyakorolt közvetlen hatások, továbbá a kalcium tápcsatornából való felszívódásának közvetett fokozása, valamint a kalcium tubularis reabszorpciójának és a vese foszfát-kiválasztásának növelése révén. Farmakodinámiás hatások A teriparatid az osteoporosis kezelésére szolgáló, a csontképződést elősegítő hatóanyag. A teriparatid csontrendszerre gyakorolt hatásai a szisztémás expozíció jellegétől függenek. A teriparatid napi egyszeri alkalmazása az osteoblast aktivitásnak az osteoclast aktivitáshoz képest preferenciális serkentése révén fokozza az új csontszövet appozícióját a trabecularis és a corticalis csontok felszínén. Klinikai hatásosság és biztonságosság Kockázati tényezők Azon nők és férfiak azonosításának érdekében, akiknél fokozott az osteoporoticus törések kockázata, és akik számára hasznos lehet a kezelés, figyelembe kell venni a független kockázati tényezőket: pl. alacsony BMD, életkor, korábbi törések, a családi anamnézisben szereplő csípőtáji törések, felgyorsult csontanyagcsere (turnover) és alacsony testtömegindex. Glükokortikoid által okozott osteoporosisban szenvedő, premenopausában lévő nőket akkor kell fokozott törési kockázatúnak tekinteni, ha gyakori törésük van, vagy a kockázati tényezőiknek olyan kombinációja áll fenn, ami fokozott törési kockázathoz vezet (pl. alacsony csontsűrűség [pl. T-core ≤ −2], hosszan tartó, nagydózisú glükokortikoid-kezelés [pl. ≥ 7,5 mg/nap legalább 6 hónapon át], az alapbetegség nagymértékű aktivitása, alacsony nemi hormon szintek). Postmenopausalis osteoporosis A pivotális vizsgálatban 1637 postmenopausalis életkorú nő vett részt (átlagos életkoruk 69,5 év). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 90%-ának már volt egy vagy több csigolyatörése és a csigolya 2 BMD átlagosan 0,82 g/cm volt (ami T-score = - 2,6 SD-nek felel meg) volt. Minden beteg számára 1000 mg/nap dózisú kalcium- és legalább 400 NE/nap dózisú D-vitamin-kezelést biztosítottak. A teriparatiddal maximum 24 hónapig (median érték 19 hónap) végzett kezelések a törési kockázat statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatják (2. táblázat). Ahhoz, hogy egy vagy több új csigolyatörést meg lehessen előzni, 11 nőt kellett 19 hónapon (medián érték) át kezelni.

2. táblázat: A törések incidenciája postmenopausalis nők körében

Placebo Teriparatid Relatív kockázat (N = 544) (%) (N = 541) (%) (95%-os CI) vs. placebo a b Új csigolyatörés (≥ 1) 14,3 5,0 0,35 (0,22; 0,55) a b Többszörös csigolyatörés (≥ 2) 4,9 1,1 0,23 (0,09; 0,60) d Nem vertebralis osteoporotikus 5,5% 2,6% 0,47 c (0,25; 0,87) törések d A legfontosabb nem vertebralis 3,9% 1,5% 0,38 c osteoporotikus törések (csípő, radius, (0,17; 0,86) humerus, bordák és medence) Rövidítések: N=azon betegek száma, akiket az egyes kezelési csoportokba randomizáltak; CI = konfidenciaintervallum a A csigolyatörések incidenciáját 448, placebóval és 444, teriparatiddal kezelt beteg esetében mérték fel, akiknél a kezelés kezdetén és a követés során gerincröntgen-felvétel készült.

b p ≤ 0,001 a placebóhoz viszonyítva c A combnyaktörések incidenciájának szignifikáns csökkenése nem bizonyított. d p ≤ 0,025 a placebóhoz viszonyítva A 19 hónapos (medián érték) kezelést követően a csont ásványianyag-sűrűsége (BMD) az ágyéki csigolyákban 9%-kal és a csípőben 4%-kal nőtt a placebóhoz képest (p<0,001). A kezelést követő eljárás: a teriparatid-kezelést követően a pivotális vizsgálatban résztvevők közül 1262 postmenopausában lévő nőt vontak be utánkövető vizsgálatba. E vizsgálat elsődleges célja a teriparatiddal kapcsolatos gyógyszerbiztonsági adatok szolgáltatása volt. A megfigyelési időszak alatt egyéb osteoporosis terápiák alkalmazása megengedett volt és a csigolyatörések további értékelésére került sor. A teriparatid-kezelést követő, 18 hónapos (medián érték) időszak során a placebocsoporthoz képest 41%-kal (p = 0,004) kevesebb volt a legalább 1 új csigolyatörést szenvedett betegek száma. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban 503 olyan postmenopausában lévő nőt kezeltek teriparatiddal legfeljebb 24 hónapig, akik súlyos osteoporosisban szenvedtek és az előző 3 év során fragilitásos törésük volt (83%-uk kapott korábban osteoporosis kezelésére egyéb terápiát). A 24. hónapra az ágyéki gerincszakasz, a teljes csípő és a combnyak BMD a kiindulási értékhez képest átlagosan 10,5%, 2,6%, illetve 3,9%-kal nőtt. A BMD a 18. és a 24. hónap között átlagosan 1,4%, 1,2%, illetve 1,6%-kal nőtt az ágyéki gerincszakasz, a teljes csípő illetve a combnyak területére vonatkozóan. Egy IV. fázisú, 24 hónapos, randomizált, kettős vak, komparátor-kontrollos vizsgálatban 1360, postmenopausában lévő, diagnosztizált osteoporosisban szenvedő nőt vontak be. 680 beteget teriparatid-kezelésre, 680-at pedig heti 35 mg orális rizedronát-kezelésre randomizáltak. A vizsgálat megkezdésekor a nők átlagos életkora 72,1 év, illetve a korábbi csigolyatörések számának medián értéke 2 volt. A betegek 57,9%-a korábban biszfoszfonát-kezelésben részesült, és 18,8%-uk a vizsgálat ideje alatt egyidejűleg glükokortikoidot is kapott. A 24 hónapos utánkövetési időszakban 1013 beteg (74,5%) vett végig részt. A glükokortikoid átlagos (medián) kumulatív dózisa 474,3 (66,2) mg volt a teriparatid-karon, és 898,0 (100,0) mg a rizedronát-karon. Az átlagos (medián) D-vitamin-bevitel 1433 NE/nap (1400 NE/nap) volt a teriparatid-karon, és 1191 NE/nap (900 NE/nap) a rizedronátkaron. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés kezdetén és az utánkövetési időszakban gerincröntgenvizsgálat történt, az új csigolyatörések incidenciája 28/516 (5,4%) volt teriparatid-kezelés esetén, és 64/553 (12,0%) a rizedronát-kezelés mellett. A relatív kockázat (95%-os CI) = 0,44 (0,29-0,68), p <0,0001 volt. Az összes klinikai törés (klinikai csigolya- és nem vertebralis törések) kumulatív incidenciája 4,8% volt a teriparatiddal, és 9,8% a rizedronáttal kezelt betegeknél. A relatív hazárd (95%-os CI) = 0,48 (0,32-0,74), p=0,0009 volt. Férfi osteoporosis A férfiaknál végzett vizsgálatba 437 hypogonadalis (definíció szerint alacsony reggeli szabad tesztoszteron- vagy emelkedett FSH-, vagy LH-szint) vagy idiopátiás osteoporosisos beteget (átlagéletkor: 58,7 év) vontak be. A vizsgálat megkezdésekor gerinc és combnyak BMD átlagos T-score-ja -2,2 SD, illetve -2,1 SD volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 35%-ának volt csigolyatörése és 59%-nak nem vertebralis törése. Minden beteg számára 1000 mg/nap dózisú kalcium és legalább 400 NE/nap dózisú D-vitamin-kezelést biztosítottak. A vizsgálat 3. hónapjára az ágyéki gerincszakaszban mért BMD szignifikánsan növekedett. A 12. hónapot követően az aktív kezelésben részesülők BMD-je a placebocsoporthoz képest az ágyéki gerincszakaszban 5%-kal, míg a teljes csípőben 1%-kal emelkedett. A törések előfordulására nem mutattak ki szignifikáns hatást. Glükokortikoid által okozott osteoporosis A teriparatid hatásosságát olyan férfiaknál és nőknél (N=428), akik hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezelésben részesültek (5 mg vagy nagyobb dózisú prednizon-ekvivalens, legalább 3 hónapon át), egy 36 hónapos, randomizált, kettős vak, komparátor-kontrollos (10 mg alendronát

naponta) vizsgálat 18 hónapos kezdeti szakasza igazolta. A vizsgálat kezdetekor a betegek 28%-ának volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. Minden beteg számára napi 1000 mg dózisban kalciumot és napi 800 NE dózisban D-vitamint biztosítottak. A glükokortikoid által okozott osteoporosisban szenvedő betegek vizsgálatába postmenopausában lévő nőket (N=277), premenopausában lévő nőket (N=67) és férfiakat (N=83) vontak be. A vizsgálat kezdetekor a postmenopausában lévő nők átlagos életkora 61 év, az ágyéki csigolya BMD átlagos T-score -2,7 SD volt, az átlagos prednizolon-ekvivalens dózis 7,5 mg/nap volt és 34%-uknak volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. A premenopausában lévő nők átlagos életkora 37 év, az ágyéki csigolya BMD átlagos T-score -2,5 SD volt, az átlagos prednizolon-ekvivalens dózis 10 mg/nap volt és 9%-uknak volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. A férfiak átlagos életkora 57 év, az ágyéki csigolya BMD átlagos T-score -2,2 SD volt, az átlagos prednizolon-ekvivalens dózis 10 mg/nap volt, és 24%-uknak volt egy vagy több, röntgenvizsgálattal igazolt csigolyatörése. A betegek 69%-a fejezte be a 18 hónapos kezdeti szakaszt. A 18 hónapos végpontnál a teriparatid szignifikánsan növelte az ágyéki gerinc BMD-t (7,2%) az alendronáthoz képest (3,4%) (p<0,001). A teriparatid növelte a teljes csípő BMD-t (3,6%) az alendronáthoz képest (2,2%) (p<0,01), valamint növelte a combnyak (3,7%) BMD-t az alendronáthoz képest (2,1%) (p<0,05). Teriparatiddal kezelt betegeknél a 18. és 24. hónap között az ágyéki gerinc, a teljes csípő és a combnyak BMD további 1,7%-kal, 0,9%-kal illetve 0,4%-kal nőtt. A 36. hónapban a 169 alendronáttal és 173 teriparatiddal kezelt beteg gerincröntgen-felvételének elemzése szerint az alendronát-csoportban 13 betegnél (7,7%), míg a teriparatid-csoportban 3 betegnél (1,7%) fordult elő új csigolyatörés (p=0,01). Ezenfelül az alendronát-csoportban 214 beteg közül 15 betegnél (7,0%), míg a teriparatid-csoportban 214 beteg közül 16 betegnél (7,5%) fordult elő nem vertebralis törés (p=0,84). A premenopausában lévő nőknél a BMD növekedése a kiindulási értéktől a 18 hónapos végpontig szignifikánsan nagyobb volt a teriparatid-csoportban az alendronát-csoporthoz képest, úgy az ágyéki gerincen (4,2% versus −1,9%; p<0,001), mint a teljes csípőn (3,8% versus 0,9%; p=0,005). Mindazonáltal a törések előfordulására gyakorolt hatás nem volt szignifikáns.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás A megoszlási térfogat kb. 1,7 l/ttkg. A teriparatid plazma felezési ideje subcutan alkalmazás mellett mintegy 1 óra, amely tükrözi a beadás helyéről történő felszívódáshoz szükséges időt is. Biotranszformáció A teriparatid metabolizmusára, ill. exkréciójára vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek, de a parathormon perifériás metabolizmusa valószínűleg főként a májban és a vesében történik. Elimináció A teriparatid hepaticus és extrahepaticus clearance-szel eliminálódik (nőknél megközelítőleg 62 l/óra, férfiaknál 94 l/óra). Idősek A teriparatid farmakokinetikájában nem tapasztaltak életkorfüggő különbségeket (31 és 81 éves kor között). Életkorral kapcsolatos dózismódosításra nincs szükség.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A teriparatid a szokásos standard vizsgálatok alapján nem genotoxikus. Patkányok, egerek és nyulak

esetében nem fejtett ki teratogén hatást. Nem észleltek említésre méltó hatást a napi 30-1000 μg/ttkg teriparatid-kezelésben részesülő vemhes patkányoknál vagy egereknél. Mindazonáltal, vemhes nyulaknál a magzat felszívódása és az alom méretének csökkenése fordult elő napi 3-100 μg/ttkg dózis adagolása mellett. A nyulaknál észlelt embriotoxicitás azzal lehet kapcsolatos, hogy a PTH-nak a szérum kalciumionszintjére gyakorolt hatására a nyúl jóval nagyobb érzékenységet mutat, mint a rágcsálók. A csaknem egész élettartamuk alatt naponta teriparatid injekciókkal kezelt patkányok esetében dózisfüggő módon túlzott csontképződést és az osteosarcoma incidenciájának fokozódását figyelték meg, amely mögött legnagyobb valószínűséggel epigenetikus mechanizmus állt. A teriparatid patkányban nem fokozta semmilyen más típusú neoplázia incidenciáját. Az ember és a patkány csontozat fiziológiájának különbségei miatt a fenti adatok klinikai relevanciája feltehetően csekély. Ovariectomizált majmokban sem a 18 hónapos kezelést alatt, sem a terápia leállítása utáni három éves utánkövetési időszak alatt nem észleltek csonttumorokat. Ezen felül a klinikai vizsgálatokban, ill. a kezelési időszak utáni követéses vizsgálatokban nem figyeltek meg osteosarcomát. Állatvizsgálatokban kimutatták, hogy a nagymértékben csökkent hepatikus véráramlás csökkenti a PTH expozícióját a fő lebontási hely (a Kupffer sejtek) vonatkozásában, és ezáltal csökken a PTH (1-84) clearance is.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

tömény ecetsav nátrium-acetát-trihidrát mannit metakrezol injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év A felhasználás alatti kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitást, 2-8°C közötti hőmérsékleten 28 napon át igazolták. Felnyitás után a gyógyszer maximum 28 napon át, 2°C – 8°C közötti hőmérsékleten tárolható. Ettől eltérő felhasználás közbeni tárolási idő és tárolási körülmény esetén a felelősség az alkalmazót terheli.

6.4 Különleges tárolási előírások

Mindig hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó. Használat után az injekciós tollat azonnal vissza kell tenni a hűtőszekrénybe. Nem fagyasztható. Ne tárolja az injekciós tollat felhelyezett injekciós tűvel együtt. Az injekciós tollat használat után a fénytől való védelem érdekében mindig úgy kell tárolni, hogy a fehér kupak rajta van.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2,7 ml oldat egyik végén brómbutil gumidugattyúval, másik oldalán rollnizott kétrétegű kombinált záróelemmel (poliizoprén/brómbutil gumi/laminált alumínium fedőkupak) ellátott szilikonos, I. típusú üveg patronban. A patron az injekciós toll szerves, nem cserélhető része. Az injekciós toll átlátszó patrontartóból, a patrontartót fedő fehér védőkupakból, valamint egy fekete injekciós gombbal ellátott injektor testből áll. A Livogiva 1, ill. 3 előretöltött injekciós tollat tartalmazó kiszerelésben kapható. Minden előretöltött injekciós toll 28 db 20 mikrogrammos dózist (80 mikroliterenként) tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Minden injekciós tollat csak egy beteg használhat. Minden injekcióhoz új, steril tűt kell használni. A gyógyszerhez nincsenek injekciós tűk csomagolva. Az injekciós tollhoz az inzulinos tollhoz való tűk használhatók. A Livogiva injekciós tollat minden egyes használatot követően vissza kell tenni a hűtőszekrénybe. A Livogiva nem használható, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmaz. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Theramex Ireland Limited 3rd Floor Kilmore House, Park Lane, Spencer Dock DO1 YE64 Dublin 1 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1462/001-002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.